ES2559764T3 - Complejos de tecnecio-dipiridina, y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Abstract

Un complejo que comprende un radionúclido y un compuesto representado por A:**Fórmula** en donde R representa H, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, tioalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, acilo, aminoacilo, hidroxiacilo, tioacilo, -CO2H, -(CH2)dR80, o un radical de aminoácido; en donde dicho radionúclido es tecnecio o renio; R80 representa independientemente para cada ocurrencia carboxaldehído, carboxilato, carboxamido, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amonio, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, policiclilo, aminoácido, péptido, sacárido, ácido ribonucleico, ácido (desoxi) ribonucleico, o ligando para un receptor acoplado a proteína G; y d es un entero en el rango 0 a 12 inclusive.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

[M(CO)3(L1a)], [M(CO)3(L1b)]-y [M(CO)3(L1C)]+ para diferentes aplicaciones. La síntesis de ligandos representativa se detalla a continuación para L1c-Boc y L2d-Boc, que ilustra la metodología directa y fácil.

lisina ε-derivada, L1

imagen6

Lisina α-derivada, L2

imagen7

Análogos BFC con base en alanina, L3

imagen8

Análogos BFC con base en aminoalanina, L4

imagen9

Análogos BFC de ácidos bis amino, L5

imagen10

Esquema 3: Los quelados bifuncionales con base en aminoácido de este estudio

En esta etapa, se puede explotar la síntesis en fase sólida convencional para preparar el conjugado de péptido.

15 Bodansky, M., Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag: Berlin, 1984; y Bodansky, M.; Bodansky, A., The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag: Berlin, 1984. La cadena de péptido se puede construir utilizando protocolos FMOC y se finaliza con un grupo protector BOC. El quelante bifuncional (BFC) ahora se puede introducir para proporcionar un diseño BFC de péptido pendiente. Alternativamente, los BFC con base en ácido bis amino se pueden incorporar en la secuencia de péptidos para proporcionar una variante del concepto de diseño integrado

20 (Esquema 4).

7

5

10

15

20

25

30

imagen11

Esquema 4. Integración del quelato bifuncional en la secuencia de péptidos

Se han preparado ligandos bifuncionales L1a-L2d, L3a, L4a y L5a y están actualmente bajo investigación los conjugados de péptidos para MLF y para -NlcFNlcY de L1a-L2d.

Síntesis de análogos de renio para caracterización estructural

Muchas de las propiedades de los metales tecnecio y renio Grupo VII son similares. Se anticipa que los metales demostrarán química de reacción similar, lo cual es a menudo el caso para la química de tiol, nitrógeno, fosfina y oxo de estos dos metales. Del mismo modo, el perrenato y pertecnetato tienen comportamientos de reacción muy similares. Rose, D. J., Maresca, K. P., Nicholson, T., Davison, A., Jones, A. G., Babich, J., Fischman, A., Graham, W., DeBord, J. R. D., Zubieta, J. “Synthesis and Characterization of Organohydrazine Complexes of Technetium, Rhenium, and Molybdenum with the {M(η1-HxNNR)(η2-HyNNR)} Core and Their Relationship to Radiolabeled Organohydrazine-Derivatized Chemotactic Peptides with Diagnostic Applications” Inorg. Chem. (1998) 37: 27012716. Las reducciones similares de las especies M(VII) oxo por SnCl2 permiten una fácil sustitución del renio no radioactivo como modelo para el tecnecio-99m medicinalmente útil, que utiliza rutinariamente estaño reducido 99mTc. Sintetizar los complejos de renio-dipiridinometilamina proporcionan una ruta fácil para caracterizar estructuralmente los productos. Los productos caracterizados pueden, a su vez, conducir al desarrollo de nuevos derivados Tc-DPMA con base en la presencia o ausencia de una característica estructural observada en los datos de renio. La relación periódica entre Tc y Re indica que los radiofármacos de Tc-99m se pueden diseñar al modelar complejos. Nicholson, T., Cook, J., Davison, A., Rose, D. J., Maresca K. P., Zubieta, J. A., Jones, A. G. “The synthesis arid characterization of [MCl3(N=NC5H4NH)(HN=NC5H4N)] from [MO4]-(where M = Re, Tc) organodiazenido, organodiazene-chelate complexes” Inorg. Chim. Acta (1996) 252:421-426. La química de coordinación con {Re(CO)3(H2O)3+} ha producido una serie de derivados que incluyen el compuesto modelo de [Re(CO)3 (L1a-gly)] (4), mostrado en la Figura 3.

Núcleo Re(V)-oxo

La síntesis de análogos de renio sigue la química establecida del sistema N2S2 en la formación de complejos de renio-oxo estables, neutros. Davison A, Jones AG, Orvig C, et al: “A new class of oxotechnetium (5+) chelate complexes containing a TcON2S2 core” Inorg. Chem. 20: 1629-1631, 1981; Kung HF, Guo Y-Z, Mach RH, et al: “New Tc-99 complexes based on N2S2 ligands” J. Nucl. Med. 27: 1051, 1986 (abstr.); Kung HF, Molnar M, Billings J, et al: “Synthesis and biodistribution of neutral lipid-soluble Tc-99m complexes that cross the blood-brain barrier” J. Nucl. Med. 25:326-332, 1984; y Kung HF, Yu CC, Billings J, et al: “Síntesis de new bis(aminoethanethiol) (BAT) derivatives: Possible ligands for 99mTc brain imaging agents” J. Med. Chem. 28:1280-1284, 1985. Nuestro sistema N3, con tres donantes de nitrógeno forma un complejo de metal predecible con una carga neta total de cero. La

8

5

15

25

35

45

55

síntesis de los complejos de Re(III) se lleva a cabo al hacer reaccionar [TBA][ReOBr4 (OPPh3)] con el ligando apropiado en la relación de 1:1.2 en 10 mL de metanol y tres equivalentes de NEt3 como base. La reacción se deja a reflujo durante aproximadamente 1/2 hora. Después de enfriar, los productos de reacción se pueden purificar utilizando una pequeña columna que utiliza el método establecido por Spies y compañeros de trabajo. Spies, H:, Fietz, T., Glaser, M., Pietzsch, H.-J., Johannsen, B. In “Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine 3”, Nicollini, M., Bandoli, G., Mazzi, U., eds., Padova, Italy, 1995, 4, 243. Alternativamente, el material de partida de renio (V) [ReOCl3(PPh3)2] se pueden emplear como el material de partida de renio potencial. Este material versátil ha demostrado éxito en el pasado para tratamiento con átomos donantes de nitrógeno y azufre. Maresca, K. P., Femia,

F. J., Bonavia, G. H., Babich, J. W., Zubieta, J. “Cationic comples of the '3+1' oxorhenium-thiolate complexes” Inorganic Chemistry Acta (2000) 297:98-105; y Maresca, K. P., Rose, D. J., Zubieta, J. “Synthesis and charaterization of a binuclear rhenium nitropyrazole” Inorganica Chimica Acta (1997) 260:83-88. Los complejos de renio-DPMA sintetizados se han ejecutado a través de una columna de HPLC para propósitos de separación y purificación siguiendo los procedimientos descritos para los complejos de tecnecio. Los complejos luego se analizaron mediante análisis elemental, espectroscopia infrarroja, espectroscopia de masas, y espectroscopía de RMN.

Núcleo Re(I)(CO)3+

El sistema Re(I)(CO)3+ exhibe química de reacción similar a aquella del núcleo Tc-99m tricarbonilo. El uso de [Net4]2[ReBr3 (CO)3], como material de partida lleva a la fácil formación del núcleo fac-Re(CO)3(L)3. El [Net4]2[ReBr3(CO)3] se deriva fácilmente de [ReBr(CO)5]. La síntesis de los complejos de Re(I) se ha logrado al hacer reaccionar [Net4]2[ReBr3(CO)3] con el ligando DPMA apropiado en la relación de 1:1.2 en 10 mL de H2O y tres equivalentes de NEt3 como base. La reacción se permite calentar a 80° C durante 4 horas. Después de enfriar, los productos de reacción se purifican utilizando una pequeña columna que utiliza el método establecido por Alberto y compañeros de trabajo Spies, H., Fietz, T., Glaser, M., Pietzsch, H.-J., Johannsen, B. In “Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine 3”, Nicollini, M., Bandoli, G., Mazzi, U., eds., Padova, Italia, 1995, 4, 243. Este material versátil ha demostrado éxito en el pasado para tratar con átomos de donantes de nitrógeno y oxígeno. Los complejos de renio-DPMA sintetizados luego se realizaron a través de una columna de HPLC para propósitos de separación y purificación, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para los complejos de tecnecio. A continuación, los complejos se analizaron mediante: análisis elemental, espectroscopía de infrarrojos, espectroscopia de masas, y espectroscopía de RMN.

La estabilidad y la solidez de los complejos de tecnecio-di(piridina) se evalúa utilizando exposiciones con cisteína e histidina. Específicamente, los experimentos se realizaron utilizando [99mTc(CO)3 (dipiridinometilamina)]+1. Se encuentra que el complejo es estable frente a concentraciones relativamente elevadas de estos aminoácidos. Por ejemplo, los análisis de HPLC no mostraron ningún cambio significativo en los componentes cuando se incuba una solución acuosa del complejo con cisteína durante 18 horas a 37 C a pH 7.4.

También hemos explorado ampliamente la síntesis y uso como ligandos para tricarbonilos de metal, por ejemplo, tricarbonilos de Re y Tc, versiones protegidas y no protegidas de [ε-{N,N-di(piridil-2-metil)} α-(Fmoc)lisina] (Fmoc-DpK). La elección de DpK tridentado para la exploración de un solo quelato de aminoácido se basa en RCP y RCY excelente, y el potencial para preparar equipos de radiofármacos. La piridina-2-metilamina se deriva fácilmente en el aminoácido. Los resultados de biodistribución mostraron que él [99mTc(CO)3(DpK)] tiene rápida depuración en sangre %ID/g = 0.6 a 5 minutos a %ID/g = 0.07 por 30 minutos.

Este método permite la creación de colecciones que contienen el núcleo {M (CO)3}1+. Hemos comenzado a definir el destino biológico de los complejos 99mTc-dipiridina, lo que nos permite comparar una serie de futuros análogos tridentados. El marcado de dipiridina procede con alto rendimiento y es estable a un exceso de exposiciones a histidina y cisteína durante más de 18 horas. Los estudios de biodistribución mostraron acumulación importante solo en riñón e hígado, en los primeros puntos de tiempo. La actividad disminuida en todos los tejidos como una función del tiempo, excepto en el tracto GI, que aumenta con el tiempo. Estos experimentos sugieren que la dipiridina es una tecnología que permite el potencial para el marcado de biomoléculas importantes.

Definiciones

Por conveniencia, se agrupan aquí determinados términos empleados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.

El término “heteroátomo” como se utiliza aquí significa un átomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio.

El término “grupo aceptor de electrones” se reconoce en la técnica, y denota la tendencia de un sustituyente para atraer electrones de valencia de los átomos vecinos, es decir, el sustituyente es electronegativo con respecto a los átomos vecinos. Una cuantificación del nivel de capacidad de aceptar electrones es dada por la constante sigma

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Hammett (σ). Este constante bien conocida se describe en muchas referencias, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, Nueva York, (edición de 1977) pp. 251-259. Los valores constantes de Hammett son generalmente negativos para los grupos donantes de electrones (σ[P] = -0.66 para NH2) y positiva para los grupos aceptores de electrones (σ[P] = 0.78 para un grupo nitro), σ[P] indica sustitución para. Los grupos aceptores de electrones de ejemplo incluyen nitro, acilo, formilo, sulfonilo, trifluorometilo, ciano, cloruro, y similares. Grupos donantes de electrones de ejemplo incluyen amino, metoxi, y similares.

El término “alquilo” se refiere a el radical de grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclico), grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo, y grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo. En realizaciones preferidas, un alquilo de cadena recta o cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C1-C30 para cadena recta, C3-C30 para cadena ramificada), y más preferiblemente 20 o menos. Del mismo modo, los cicloalquilos preferidos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo.

A menos que el número de carbonos se especifique de otra manera, “alquilo inferior” como se utiliza aquí significa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene desde uno hasta diez carbonos, más preferiblemente desde uno hasta seis átomos de carbono en su estructura principal. Del mismo modo, “alquenilo inferior” y “alquinilo inferior” tienen longitudes de cadena similares. Los grupos alquilo preferidos son alquilos inferiores. En realizaciones preferidas, un sustituyente designado aquí como alquilo es un alquilo inferior.

El término “aralquilo”, como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático).

Los términos “alquenilo” y “alquinilo” se refieren a análogos de grupos alifáticos no saturados en longitud y posible sustitución para los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen por lo menos un enlace doble o triple respectivamente.

El término “arilo” como se utiliza aquí incluye grupos aromáticos de único anillo de 5, 6 y 7 miembros que pueden incluir desde cero hasta cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, naftaleno, antraceno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo también se pueden denominar como “aril heterociclos” o “heteroaromáticos”. El anillo aromático, se puede sustituir en una o más posiciones de anillo con dichos sustituyentes como se describió anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterocíclico, unidades estructurales aromáticas o heteroaromáticas, -CF3, -CN, o similares. El término “arilo” también incluye sistemas de anillo policíclico que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son “anillos fusionados”) en donde por lo menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos.

Los términos orto, meta y para aplican a bencenos 1,2-, 1,3-y 1,4-disustituidos, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1,2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos.

Los términos “heterociclilo” o “grupo heterocíclico” se refieren a estructuras de anillo de 3 a 10 miembros, más preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos también pueden ser policiclos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, azetidina, azepina, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazmo, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazan, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. el anillo heterocíclico puede ser sustituido en una o más posiciones con dichos sustituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, ainido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, una unidad estructural aromática o heteroaromática, -CF3, -CN, o similares.

Los términos “policiclilo” o “grupo policíclico” se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son “anillos fusionados”. Los anillos que se unen a través de átomos no adecentes se denominan anillos “puenteados”. Cada uno de los anillos del policiclo pueden ser sustituidos con dichos sustituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo; sililo,

10

imagen12

imagen13

El término “sulfonilamino” se reconoce en la técnica e incluye una unidad estructural que se puede representar por la fórmula general:

imagen14

El término “sulfamoilo” se reconoce en la técnica e incluye una unidad estructural que se puede representar por la fórmula general:

imagen15

El término “sulfonilo”, como se utiliza aquí, se refiere a una unidad estructural que se puede representar por la fórmula general:

imagen16

en la que R44 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo.

El término “sulfóxido” como se utiliza aquí, se refiere a una unidad estructural que se puede representar por la fórmula general:

imagen17

15

en la que R44 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo, o arilo.

Un “selenoalquilo”, se refiere a un grupo alquilo que tiene un grupo seleno sustituido unido al mismo. “éteres seleno” de ejemplo que pueden estar sustituidos en el alquilo se seleccionan de uno de -Se-alquilo, -Se-alquenilo, -Se20 alquinilo, y -Se-(CH2)m-R7, m y R7 se definieron anteriormente.

Se pueden hacer sustituciones análogas a los grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos, iminoalquenilos, iminoalquinilos, tioalquenilos, tioalquinilos, alquenilos o alquinilos sustituidos con carbonilo.

Como se utiliza aquí, la definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, etc., cuando se produce más de una 25 vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en la misma estructura en otros lugares.

Se entenderá que “sustitución” o “sustituido con” incluye la condición implícita de que dicha sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución resulta en un compuesto

13

imagen18

imagen19

imagen20

imagen21

imagen22

imagen23

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

fabricación de microesferas para el suministro de fármacos, como se describe, por ejemplo, por Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 35, 755-774 (1988), y P. Deasy, in Microencapsulation and Related Drug Processes, pp. 61-193 (Dekker, 1984). La selección de un método depende de las propiedades del fármaco y elección del polímero, así como el tamaño, morfología externa, y grado de cristalinidad deseada, como se discute, por ejemplo, en Benita et al., J. Pharm. Sci. 73, 1721-1724 (1984), Jalil and Nixon, J. Microencapsulation, 7,297-325 (1990), and Mathiowitz et al., Scanning Microscopy 4, 329-340 (1990).

En la evaporación del solvente, descrito, por ejemplo, en Mathiowitz et al., (1990), Benita, y Patente Estadounidense No. 4,272,398 otorgada a Jaffe, el polímero se disuelve en un solvente orgánico volátil. El fármaco, ya sea en forma soluble o en partículas, se agrega a la solución de polímero y la mezcla se suspende en una fase acuosa que contiene un agente de superficie activa tal como poli(alcohol vinílico). La emulsión resultante se agita hasta que la mayoría de los solventes orgánicos se evapora, dejando microesferas sólidas. Se pueden obtener microesferas de diferentes tamaños (1-1000 micrones) y morfologías por este método, que es útil para polímeros no lábiles.

Las técnicas de coacervación/ separación de fase se han utilizado para encapsular ambos materiales de núcleo sólidos y líquidos con diversos recubrimientos poliméricos. Las Patentes Estadounidenses Nos. 2,730,456, 2,730,457, y 2,800,457 otorgadas a Green y Schleichter, describen, por ejemplo sistemas de recubrimiento de gelatina y gelatina-acacia (goma árabe). La coacervación simple emplea un único coloide (por ejemplo, gelatina en agua) e involucra la eliminación del agua asociada de todo el coloide disperso mediante agentes con una mayor afinidad al agua, tales como alcoholes y sales. La coacervación compleja emplea más de un coloide, y la separación procede principalmente por la carga de neutralización de los coloides que transportan cargas opuestas en lugar de mediante deshidratación. También se puede inducir coacervación utilizando vehículos no acuosos, como se describe en, por ejemplo Nakano et al., Int. J. Pharm, 4, 29-298 (1980).

Se pueden preparar microesferas de hidrogel hechas de polímeros de tipo gel tales como alginato o polifosfazenos u otros polímeros dicarboxílicos al disolver el polímero en una solución acuosa, suspender el material que se va a incorporar en la mezcla, y extrudir la mezcla de polímero a través de un dispositivo que forma microgotas, equipado con un chorro de gas nitrógeno. Las microesferas resultantes caen en un baño de agitación lenta, de endurecimiento iónico, como se ilustra, por ejemplo, por Salib, et al., Pharmazeutische Industrie 40-11A, 1230 (1978). La ventaja de este sistema es la capacidad de modificar adicionalmente la superficie de las microesferas al recubrirlas con polímeros policatiónicos (tales como polilisina) después de fabricación, como se describe, por ejemplo, por Lim et al,

J. Pharm Sci. 70, 351-354 (1981). El tamaño de partícula de las microesferas depende del tamaño de la extrusora, así como los índices de flujo de polímero y gas.

Ejemplos de polímeros que se pueden utilizar incluyen poliamidas, policarbonatos, polialquilenos y derivados de los mismos que incluyen, polialquilenglicoles, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílicos, que incluyen poli(metacrilato de metilo), poli (metacrilato de etilo), poli (metacrilato de butilo), poli (metacrilato de isobutilo), poli (metacrilato de hexilo), poli (metacrilato de isodecilo), poli (metacrilato de laurilo), poli (metacrilato de fenilo), poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo), poli (acrilato de isobutilo), y poli (acrilato de octadecilo), polímeros de polivinilo que incluyen alcoholes de polivinilo, éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo, poli (acetato de vinilo) y polivinilpirrolidona, poliglicólidos, polisiloxanos, poliuretanos y copolímeros de los mismos, celulosas que incluyen celulosa de alquilo, celulosas de hidroxialquilo, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, nitro celulosas, metil celulosa, etil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxi-propil metil celulosa, hidroxibutil metil celulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboxiletil celulosa, triacetato de celulosa, y sal de sodio de sulfato de celulosa, polipropileno, polietilenos, que incluyen poli (etilenglicol), poli (óxido de etileno) y poli (tereftalato de etileno), y poliestireno. Ejemplos de polímeros biodegradables incluyen polímeros sintéticos tales como polímeros de ácido láctico y ácido glicólico, polianhídridos, poli(orto) ésteres, poliuretanos, poli(ácido Bútico), poli (ácido valérico), y poli (lactidacocaprolactona), y polímeros naturales tales como alginato y otros polisacáridos que incluyen dextrano y celulosa, colágeno, derivados químicos de los mismos (sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo, alquilo, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones, y otras modificaciones hechas rutinariamente por los expertos en la técnica), albúmina y otras proteínas hidrófilas, zeína y otras prolaminas y proteínas hidrofóbicas, copolímeros y mezclas de los mismos. En general, estos materiales se degradan ya sea mediante hidrólisis enzimática o exposición al agua in vivo, por erosión de superficie o voluminosa.

Polímeros bioadhesivos de particular interés incluyen hidrogeles bioerosionables descritos por H. S. Sawhney, C P., Pathak and J. A. Hubbell in Macromolecules, 1993, 26, 581-587, ácidos polihialurónicos, caseína, gelatina, glutina, polianhídridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosano, poli (metacrilatos de metilo), poli (metacrilatos de etilo), poli (metacrilato de butilo), poli (metacrilato de isobutilo), poli (metacrilato de hexilo), poli (metacrilato de isodecilo), poli (metacrilato de laurilo), poli (metacrilato de fenilo), poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo), poli (acrilato de isobutilo), y poli (acrilato de octadecilo).

Un diluyente utilizado en una composición de la presente invención puede ser uno o más compuestos que son capaces de densificar el principio activo para dar la masa deseada. Los diluyentes preferidos son fosfatos minerales tales como fosfatos de calcio; azúcares tales como lactosa hidratada o anhidra, o manitol; y celulosa o derivados de

20

imagen24

imagen25

imagen26

imagen27

imagen28

imagen29

imagen30

imagen31

imagen32

imagen33

imagen34

imagen35

imagen36

imagen37

imagen38

Claims (1)

1. imagen1

   imagen2