CN1972718B

CN1972718B - 锝-和铼-双（杂芳基）络合物，及其使用方法

Info

Publication number: CN1972718B
Application number: CN2005800110621A
Authority: CN
Inventors: J·巴比奇; K·P·马雷斯卡; J·F·小克洛瑙格
Original assignee: Molecular Insight Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Molecular Insight Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-02-12
Filing date: 2005-02-14
Publication date: 2011-05-25
Anticipated expiration: 2025-02-14
Also published as: CN1972718A; CN1972719A

Abstract

本发明一个方面涉及放射性核素与不同杂芳基配体，例如咪唑基和吡啶基配体的络合物，以及它们在适于多种临床诊断和治疗应用的放射性药物中的用途。本发明的另一个方面涉及形成上述络合物一部分的咪唑基和吡啶基配体。还描述了放射性核素络合物的制备方法。本发明的另一个方面涉及基于通过固相合成方法衍生的适于与小肽共轭的赖氨酸，丙氨酸和双氨基酸的咪唑基和吡啶基配体。另外，本发明涉及使用本发明的络合物使哺乳动物部位成像的方法。

Description

锝-和铼-双(杂芳基)络合物，及其使用方法

相关申请

本申请是2003年3月11日提交的，美国申请序列号第10/386,403的部分延续；其要求2002年3月11日提交的美国临时专利申请序列号第60/363,142的优先权。本申请还要求2004年2月12日提交的美国临时专利申请序列号第60/543,986；以及2004年4月29日提交的美国临时专利申请序列号第60/566,635的优先权。特此将全部内容引入作为参考。

发明背景

由于它们的成分放射性核素的物理性质，放射性药物可用作诊断或治疗剂。因此，它们的应用并不是基于其本身的任何药理作用。大多数临床使用的这类药物与发射γ射线的核素结合的诊断剂，由于其配位的配体的物理，代谢或生化性质，在静脉注射后其可定位于特定的器官。所得的影像可以反映出器官的结构或功能。借助于检测放射性分子发射的电离辐射分布的γ照相机获得这些影像。

在放射成像中，放射性标记是发射γ射线的放射性核素，并且可用γ-射线检测相机对放射性示踪剂进行定位(这种方法通常称为γ闪烁照相术)。成像部位是可检测的，因为可选择将放射性示踪剂定位于病理部位(称为阳性造影(positive contrast))；可选地，可特别地选择将放射性示踪剂不定位于这样的病理部位(称为阴性造影(negativecontras)。

目前在核医学领域中实施的许多方法涉及提供主要器官和肿瘤内血流(灌流)诊断影像的放射性药物。这些放射性药物在所研究器官内的区域性摄取与血流量成比例；高血流量的区域将显示出最高的放射性药物浓度，而流量小或无血流的区域则具有相对较低的浓度。诊断影像所显示的这些区域性差异在鉴别灌流不足的区域中是有益的，但是不能提供明显地低灌流区域内的组织的代谢状态信息。

众所周知在肿瘤块内肿瘤经常具有缺氧区域。当肿瘤快速增殖时这些结果与肿瘤的脉管系统的扩散不匹配。优先在缺氧区域定位的放射性药物可用于提供在肿瘤诊断和治疗处理中有用的影像，如Champman所提议，“Measurement of Tumor Hypoxia by Invasive andNon-Invasive Procedures--A Review of Recent Clinical Studies”，Radiother.Oncol.，20(S1)，13-19(1991)。此外，在肿瘤缺氧区域内定位的，但是可用具有适宜的α-或β-放射的放射性核素标记的化合物可用于体内的肿瘤放射治疗。在大脑或心脏内，缺氧通常伴随由例如动脉阻塞或增加的需求的组合和血流量不足引起的偶发局部缺血(ischemic episode)。

然而，常规临床使用的许多放射性核素是不理想的。例如，发射阳电子的同位素(例如¹⁸F)是由回旋加速器产生，并且寿命短，因此需要在单独的部位或区域进行同位素制备，放射性化学合成，和诊断成像。基于发射阳电子的同位素的的方法成本是很高，并且这些中心在全世界非常少。而¹²³I-放射性药物可以与广泛使用的γ照相机成像系统一起使用，¹²³I具有13小时的半衰期(其限制了基于这种同位素的放射性药物的分布)并且制造昂贵。³H标记的硝基咪唑不适合于体内的临床成像，并且仅能用于基础研究。

在人体内最佳的放射成像必须考虑很多因素。为了使检测效率最大化，优选发射100至200keV范围γ能量的放射性核素。为了使患者吸收的辐射剂量最小化，放射性核素的物理半衰期应与成像方法允许的一样短。为了在任何一天和一天中的任何时候进行检查，在临床部位总是具有可利用的放射性核素源是有利的。

已知放射成像可使用多种放射性核素，包括Ga-67，Tc-99m，In-111，I-123，和I-131。优选的适于医学成像的放射性同位素是Tc-99m。其140keV的γ-光量子对于与广泛使用的γ照相机一起使用是理想的。它具有短的(6小时)半衰期，当考虑患者的放射剂量时这是希望的。Tc-99m可以容易地以相对低的成本通过商品化的⁹⁹Mo/Tc-99m发生器系统得到。因而，全世界实施的所有放射性核素成像研究中有80％使用Tc-99m。通常参见Reedijk J.“Medicinal Applicationsof heavy-metal compounds”Curr.Opin.Chem.Biol.(1999)3(2)：236-240；和Hom，R.K.，Katzenellenbogen，J.A.“Technetium-99m-labeledreceptor-specific small-molecule radiopharmaceuticals”Nuc.Med.和Biol.(1997)24：485-498。这些优点，加上单光子发射计算体层摄影照相机对于Tc-99m的140keV能量是最优化的事实，清楚地表明了Tc-99m标记的显像剂的优越性。

最近，开发出一种新的Tc(I)标记系统。Aberto，R.，Schibli，R.，Egli，A.，Schubiger，A.P.，Abram，U.，Kaden，T.A.“A NovelOrganometallic Aqua Complex of Technetium for the Labeling ofBiomolecules：Synthesis of[⁹⁹mTc(OH₂)₃(CO)₃]⁺from[⁹⁹mTcO₄]-inAqueous Solution and Its Reaction with a Bifunctional Ligand”J.Am.Chem.Soc.(1998)120：7987-7988；和Alberto，R.，Schibli，R.，Daniela，A.，Schubiger，A.P.，Abram，U.，Abram，S.，Kaden，T.A.“Application of technetium and rhenium carbonyl chemistry to nuclearmedicine--Preparation of[Net₄]₂[TcCl₃(CO)₃]from[NBu₄][TcO₄]and structure of[NEt₄][Tc₂(u-Cl)₃(CO)₆]；structures of the modelcomplexes [NEt₄] [Re₂(u-OEt)₂(u-OAc) (CO)₆] and [ReBr({-CH₂S(CH₂)₂Cl}₂(CO)₃]”Transition Met.Chem.(1997)22：597-601。这种系统具有有机金属Tc(I)的羰基化学性质的优有点。重要地，已经阐明了[^99mTc(OH₂)₃(CO)₃]⁺的化学性质，并将其简化至一点，其中该方法是常规的并且对当前使用的Tc(V)化学性质来说提供了一种实用的备选方法。与高反应性的Tc(V)-氧中心相反，其中Tc(V)-氧中心化学性质有时是不可预知的并且包括标记物提纯步骤，而Tc(I)方法提供了有吸引力的标记备选方法。然而，与Tc(V)-氧中心不同，Tc(I)(CO)₃ ⁺中心由于三个羰基的存在限制了Tc可利用的可能的配位几何结构(coordination geometry)的数量。环绕金属中心的羰基配体的正面排列(facial arrangement)还对剩余的三个位置的结合的可能性造成了空间限制。

而且，[^99mTc(OH₂)₃(CO)₃]⁺络合物可以容易地在1个大气压的一氧化碳(CO)下在盐水中进行制备。部分地由于金属中心d⁶电子的排列，对水和空气稳定的Tc(I)络合物是高度惰性的Tc(I)络合物类(Tc(I)complexes)的实际的前体。如已经所指出的，有机金属三(水合)离子的制备简单并且容易，便于操作和形成产物。已经证明取代的不稳定的H₂O配体可使Tc(CO)₃ ⁺中心完整。与常规使用的Tc(V)-氧中心体系相比，稳定的中心具有更小和更低极性的附加优点。在生物学有关的系统中这种特性是有利的，其中金属中心的加成会影响化合物的尺寸，形状，和潜在的生物活性。

虽然当前在锝结合中使用了不同的螯合剂，但是所有这些示踪剂具有一种或多种导致它们不太理想的缺点：HYNIC需要共配体(coligand)；MAG3仅可与Tc(V)-氧物种一起使用；EDTA/DTPA主要与Tc(V)-氧一起使用并且它保留标记的能力很弱。因此，需要另外的锝-99m螯合剂。新的显示出快速，有效的标记并且对Tc(V)-氧和Tc(I)-三羰基中心显示出优秀的标记保留能力的不使用共配体的放射标记的螯合剂作为生物学有关分子的潜在螯合剂对于临床评价是有吸引力的候选者。

发明概述

通常，本发明涉及放射性核素与杂芳基配体，例如咪唑基和吡啶基配体的络合物，以及它们在适于多种临床诊断和治疗应用的放射性药物中的用途。本发明的另一个方面涉及，例如，形成上述络合物一部分的咪唑基和吡啶基配体。还描述了放射性核素络合物的制备方法。本发明的另一个方面涉及，例如，基于通过固相合成方法衍生的适于与小肽共轭的赖氨酸，丙氨酸和双氨基酸的咪唑基和吡啶基配体。另外，本发明涉及使用本发明的络合物使哺乳动物部位成像的方法。

根据下文的说明，附图和权利要求本发明的这些实施方案，其它实施方案，以及它们的特征和特性将是显而易见的。

附图简述

图1描述了[Tc(CO)₃(L3a)]的结构。

图2描述了[ReCl₃(L3a-乙酯)]的结构。

图3描述了[Re(CO)₃(Lla-甘油)]的结构。

图4描述了生物分布研究的结果。

发明详述

1.概况

已经开发了基于杂芳基胺，例如二(咪唑基甲基)胺(DIMA)和二(吡啶甲基)胺(DPMA)的衍生作用的一类放射性核素螯合剂。本文详细描述了作为双功能螯合剂的新的放射性二甲基咪唑和二甲基吡啶衍生物的合成，放射性标记，铼模型(rhenium modeling)，以及测试，该双功能螯合剂显示出对Tc-99m高度的亲合力，并且被衍生为评估从感染到癌症诊断的多种生物过程的生化探针。锝-99m标记的螯合物的结构特征已经被最优化，如此开发的试剂对于标记Tc(V)-氧和Tc(I)-三羰基中心显示出高的标记率，优良的保持力和通用性。本发明络合物的标记不需要共配体。排除了对共配体的需要显著地简化了本发明的标记过程。

本发明的一方面涉及二(咪唑基甲基)胺(DIMA)及其类似物作为放射性核素的三齿配体或更高齿配体的用途。该配体表现出了与Tc(I)-三羰基中心快速结合的显著能力。特别地，中性配体可以使用三个或更多的氮作为螯合金属中心的供体。

在环中由于第二个杂原子的存在咪唑环系可进行广泛的衍生化。该特征增加了络合物的亲油性和分子大小，对血流剂(blood flowagent)有益的特性。大鼠体内的初步结果显示了在心脏具有高浓度的累积，在血液，肺和肝脏具有低浓度的累积。

2.四类螯合物

以下定义了四类咪唑和苯并咪唑螯合物。基于本公开内容，本领域的普通技术人员将能够预见其它种类的咪唑螯合物，因此显然本公开内容包括所有这些螯合物。每个列举的种类可用于形成阳离子金属络合物，在某些情况形成中性金属络合物，这取决于所使用的金属。令人感兴趣的金属包括：对于核医学应用来说是，锝(Tc-99m)，铼(Re-188，Re-186)，镓(Ga-68)，铜(Cu-62，Cu-64)，对于MRI应用来说，是gadolinum，铁(Fe³⁺和Fe²⁺)和锰。分类如下：

I类：三齿的二-咪唑(二-苯并咪唑)胺。

该三齿类的螯合物通过调节R₂的亲脂性来提供螯合物的亲油适应性。可改变R₁以提供配位阴离子分子来改变络合物电荷，并且其还可以是生物学上有关的分子。

II类：六齿的四-咪唑(四-苯并咪唑)二胺。

I类的这种“二聚物”的扩展提供了六配位。

III类：六齿二-咪唑(二-苯并咪唑)二-取代二胺。

这类与II类相似，因为它是六齿，但对于净电荷它提供了更多灵活性，可通过选择非咪唑臂，R₃来调节净电荷。可以独立地改变R₃以引入阴离子配位基团，例如羧酸盐(carboxylate)取代基，硫醇盐(thiolate)取代基，或酚取代基。中性配位体，例如吡啶，也可以用作R₃。在这类中，R₂可用于调节亲油性，R₃可用于调节电荷。如果与非配位基团，例如醚，烷基芳基，或芳烷基一起使用，R₃也可以用于调节亲油性。R₃可以相同或不同。

IV类：六-和八-配位聚咪唑(聚苯并咪唑)三胺。

这类提供了六-配位或八-配位。通过选择非咪唑臂R₃和R₁可以获得关于净电荷的适应性。可以改变R₃和R₁以引入阴离子配位基团，例如羧酸盐取代基，硫醇盐取代基，或酚取代基。，还可以使用中性配位体，例如吡啶，或将其与适于需要的净配位体电荷的阴离子配体混合。通过R₂，R₃和R₁可以调节亲油性，这取决于需要的电荷。如果与非配位基团，例如醚，烷基芳基，或芳烷基一起使用，R₃和R₁也可以用于调节亲油性。R₃和R₁还可以是生物学上有关的分子。

在一个实施方案中，基本结构是在三胺主链上的二-咪唑。最简单的实施方案是五-配位配体，其中R₃不是配位基团。最高的配位是8，其中R₃和R₁含有配位基团。配体电荷为-3至零。表1总结了可由IV类螯合物获得的可能的螯合方式和性质。

表1.IV类螯合物的可能螯合方式和性质总结

化合物	“咪唑”基团	N(脂肪族)	其它配位基团	潜在的配位	潜在的配体电荷
						a	2	3	1	6	-1至0
b	2	3	2	7	-2至0
						c	2	3	3	8	-3至0
d	3	3	0	6	0
						e	3	3	2	8	-2至0
f	4	3	0	7	0
						g	4	3	1	8	-1至0
h	5	3	0	8	0

3.放射性核素配体

本发明的一方面涉及二(咪唑甲基)胺作为放射性核素三齿配体的用途。该配体显示出与Tc(V)-氧中心和Tc(I)-三羰基中心快速结合的显著能力。特别地，中性配体可以使用三个或更多的氮作为螯合金属中心的供体。

此外，生物学上有关的分子，例如，肽或DAT配体，可以共价连接至配体的中心氮上而不会妨碍配体螯合放射性核素的能力。下图描述了该实施方案，其中R表示生物学上有关的分子。

基于这些配体的螯合剂可以用作中性，即不带电的适于Tc(V)-氧中心和Tc(I)-三羰基中心的三齿(N-N-N)供体。然而，还可以制备阳离子或阴离子配体，例如，取决于与上述结构中的中心氮结合的基团的电荷。另外，以下显示了与与Tc(I)-三羰基中心一起使用的不同种类的配体。某些实例在以下列出。

本发明的另一个方面涉及开发新的Tc-99m标记的类似物，以及对它们作为心肌血流显像剂的潜力进行评价(例如，在大鼠中对作为潜在的心脏显像剂进行研究)。支持这些研究的理论是螯合物在生理学的pH是小的，亲脂的和潜在的阳离子，所有的这些都是有效的血流剂的特性。

当设计螯合的-Tc-99m标记的药物时主要关注的是在载体分子中的Tc-配体的内含物不应该彻底地改变载体的生物学行为。参见Hom，R.K.，Katzenellenbogen，J.A.“Technetium-99m-labeledreceptor-specific small-molecule radiopharmaceuticals：recentdevelopments and encouraging results”Nuc.Med.and Biol.(1997)24：485-498。在这些标记方法中，螯合的放射性核素通过远离受体-结合部位的下垂链(pending chain)与生物分子结合。这种设计的优点包括了改变下垂链的长度和位置的能力，以及改变螯合部分的能力。通过采用这些想法，技术人员可以快速地合成出一系列可被不同生物分子功能化的通用螯合剂。图1描述了不同衍生物的合成。

图1.不同衍生物的合成(Z是杂环或酯)

这项工作引导着由氨基酸构成的双功能螯合剂的设计，以便于提供一种用于Tc(I)有效配位的供体组(donor set)，以及与肽单元连接的连接基团。这种配体设计的意义在于可以开发作为直接引入常规固相肽合成的反应物的双功能螯合剂，因此利用了由SPPS所提供的在纯度，成本，规模和设计上的相当多的优点。

在初步研究中，通过以下描述的方法制备有关的丙氨酸衍生物(双-2-吡啶基甲基氨基-乙基羧酸，L3a)。L3a[Tc(CO)3(L3a)]的Tc(I)络合物以几乎定量的收率进行制备，具有铼(IV)-三氯中心[ReCl₃(L3a-乙酯)]的稀有材料也是以几乎定量的收率进行制备。容易的制备这些模型化合物提示可以开发由简单氨基酸或双氨基酸衍生的双功能的螯合剂家族，通过适宜的处理配体供电子基团可以提供中性，阳离子或阴离子的Tc(I)络合物。

本发明的一个目标是通过固相合成法开发基于喹啉或异喹啉和/或衍生自氨基酸或双氨基酸的适于与小肽共轭的双功能螯合剂家族。为了实现这个目标，将赖氨酸，丙氨酸，氨基丙氨酸和一系列的双氨基酸进行修饰以引入三齿螯合末端，以及利用固相合成与小肽共轭的末端。该系链(tether)的最佳设计仍在研究中。在某些实施方案中，本发明涉及氨基酸，例如，α-氨基酸，其具有适于放射性核素，例如锝的共价连接的的双功能螯合剂。例如，本发明涉及图2表示的化合物，其中R表示共价系链(covalent tether)，例如，在赖氨酸中，在α-氨基酸的α碳和适于放射性核素的本发明双功能的螯合剂之间的亚丁基连接物。氨基酸，例如图2中那些具有适于放射性核素的双功能螯合剂的氨基酸可以用于在任何的寡肽，多肽或蛋白质的合成，包括自动蛋白质合成的方法中代替天然氨基酸。

图2.具有双功能螯合剂的氨基酸

4.双功能螯合物的设计与合成

由Jaouen发明的适于靶向特定生物分子的功能化和标记的“有机金属途径”，在最近几年中受到了相当多的关注。Salmain，M.；Gunn，M.；Gorfe，A.；Top，S.；Jaouen，G.Biocoztjugate Chem.1993，4，425。特别地，就减少它们络合物的尺寸和动力学惰性而言，Tc(I)-和Re(I)-三羰基络合物是适于标记受体急需的(avid)的生物分子的理想候选者。{M(CO)₃}⁺¹中心对氮和氧供体配体显示出特别的亲合力，并且形成了具有一般形式[M(CO)₃(N_XO_3-x)]的这样的三齿的N，O供体配体的牢固的螯合物，其中N_xO_3-x是三齿螯合剂。这样的观察对于我们的适于肽标记的双功能螯合物的设计提供了概念上的起点。

如以下图3所述，某些双功能螯合物衍生自赖氨酸，丙氨酸，氨基丙氨酸或双-氨基酸。由于可容易地改变供电子基团和氨基酸主链的特性，可分别将适于^99mTc配位和肽共轭的螯合剂和连接物末端最佳化。此外，通过修改螯合的供电子基团的特性，可以制备适合于不同应用的一般形式[M(CO)₃(L1a)]，[M(CO)₃(L1b)]^-和[M(CO)₃(L1c)]⁺的中性，阴离子和阳离子螯合物。以下详述了适于L1c-Boc和L2d-Boc的代表性配体的合成，说明了直接和容易的方法。此外，Het的任何实例可以是在以下图3和4中没有清楚地描述的咪唑基部分或其它杂芳基部分(例如喹啉，异喹啉，苯并咪唑，等等)。

图3.制备单-，二-和混合的烷基化的SAACs，Lx的一般合成流程图。该方法适合于任何氨基酸或氨基酸类似物。

ε-衍生赖氨酸，L1

α-衍生赖氨酸，L2

基于丙氨酸的BFC类似物，L3

基于氨基丙氨酸的BFC类似物，L4

基于双氨基酸的BFC类似物，L5

图4.本研究的基于氨基酸的双功能螯合物

在这个步骤，可以使用常规的固相合成来制备肽共轭物。Bodansky，M.，Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag：Berlin，1984；和Bodansky，M.；Bodansky，A.，The Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag：Berlin，1984。可以使用FMOC方案(protocol)来构建肽链并使用BOC保护基团将肽链加帽(capped)。现在可以引入双功能螯合剂(BFC)以提供下垂(pendant)的肽-BFC的设计。可选地，可将基于双氨基酸的BFCs引入肽序列中以提供整体设计概念的变型(图5)。

图5.将双功能螯合物引入肽序列。

5.用于结构表征的铼类似物的合成

VII族金属锝和铼的许多特性是相似的。可以预见这类金属将会显示出相似的化学反应性质，其经常是这两种金属的硫醇，氮，膦和氧的化学性质。同样地，高铼酸盐和高锝酸盐具有极相似的反应行为。Rose，D.J.，Maresca，K.P.，Nicholson，T.，Davison，A.，Jones，A.G.，Babich，J.，Fischman，A.，Graham，W.，DeBord，J.R.D.，Zubieta，J.“Synthesis and Characterizationof OrganoliydrazineComplexes of Technetium，Rhenium，and Molybdenum with the{M(I-HxNNR)(P2-HyNNR)}Core and Their Relatiohship toRadiolabeledOrganoliydrazine-Derivatized Chemotactic Peptides withDiagnostic Applications”Inorg.Chem.(1998)37：2701-2716。类似的通过SnCl₂还原M(VII)氧物种使作为医用的锝-99m的模型的非放射性铼容易被取代，医用的锝-99m通常使用锡还原的^99mTc。铼-二咪唑基甲基胺和铼-二吡啶甲基胺的络合物的合成提供了鉴定产物结构的简便方法。依次地，鉴定的产物根据在铼数据中观察到的结构特征的存在与否可以导致开发新的Tc-DIMA和Tc-DPMA衍生物。Tc和Re之间的周期关系表明可以通过模仿相似的铼螯合物设计Tc-99m放射性药物。Nicholson，T.，Cook，J.，Davison，A.，Rose，D.J.，Maresca K.P.，Zubieta，J.A.，Jones，A.G.“The synthesisandcharacterization of[MCl₃(N＝NC₅H₄NH)(HN＝NC₅H₄N)]from[MO₄]-(where M＝Re，Tc)organodiazenido，organodiazene-chelatecomplexes”Inorg.Chim.Acta(1996)252：421-426。{Re(CO)₃(H₂O)₃}+的配位化学已经制备出很多衍生物，包括模型化合物[Re(CO)₃(L1a-gly)](4)，如图3所示。

Re(V)-氧中心

在形成稳定的，中性的，铼-氧螯合物中，按照已建立的N₂S₂系统的化学反应来合成铼的类似物。Davison A，Jones AG，OrvigC，等：“A new class of oxotechnetium(5+)chelate complexes containing aTcON₂S₂ core”Inorg.Chem.20：1629-1631，1981；Kung HF，Guo Y-Z，Mach RH，等：“New Tc-99 complexes based on N₂S₂ ligands”J.Nucl.Med.271051，1986(摘要)；Kung HF，Molnar M，Billings J，等：“Synthesis and biodistribution of neutral lipid-soluble Tc-99mcomplexes that cross the blood-brainbarrier”J.Nucl.Med.25：326-332，1984；和Kung HF，Yu CC，Billings J，等：“Synthesis of newbis(aminoethanethiol)(BAT)derivatives：Possible ligands for^99mTc brainimaging agents”J.Med.Chem.28：1280-1284，1985。本发明的N₃系统，和三个氮供体形成了可预知的总的净电荷为零的金属络合物。在10mL甲醇中并以三当量的NEt₃作为碱将[TBA][ReOBr₄(OPPh₃)与适当的配体以1∶1.2的比例进行反应来合成Re(III)螯合物。将反应物回流大约1/2小时。冷却后，使用由Spies和其同事建立的方法使用小柱将反应产物进行纯化。Spies，H.，Fietz，T.，Glaser，M.，Pietzsch，H.-J.，Johannsen，B.“Technetium and Rhenium in Chemistry andNuclear Medicine 3”，Nicollini，M.，Bandoli，G.，Mazzi，U.，eds.，Padova，Italy，1995，4，243。可选地，铼(V)的起始物料[ReOCl₃(PPh₃)₂]可以用作可能的铼的起始物料。在过去已经证明这种通用的擦料对于处理氮和硫供电子原子是成功的。Maresca，K.P.，Femia，F.J.，Bonavia，G.H.，Babich，J.W.，Zubieta，J.“Cationic comples of the‘3+1’oxorhenium-thiolate complexes”Inorganic Chemistry Acta(2000)297：98-105；和Maresca，K.P.，Rose，D.J.，Zubieta，J.“Synthesisand charaterization of a binuclear rhenium nitropyrazole”InorganicaChimica Acta(1997)260：83-88。将合成的铼-DIMA和铼-DPMA络合物按锝络合物所述的方法流经HPLC柱进行分离和纯化。然后通过元素分析，红外光谱，质谱，和NMR波谱法对络合物进行分析。

Re(I)(CO)₃ ⁺中心

Re(I)(CO)₃ ⁺系统显示出与Tc-99m三羰基中心类似的化学反应性质。使用[NEt₄]₂[ReBr₃(CO)₃]作为起始物料使得fac-Re(CO)₃(L)₃中心容易形成。[NEt₄]₂[ReBr₃(CO)₃]可容易地由[ReBr(CO)₅]获得。在10mL甲醇中并以三当量的NEt₃作为碱将[NEt₄]₂[ReBr₃(CO)₃]与适当的DIMA或DPMA配体以1∶1.2的比例进行反应来合成Re(I)络合物。将反应物在80-130℃加热4小时。冷却后，使用由Alberto和其同事建立的方法使用小柱将反应产物进行纯化。Spies，H.，Fietz，T.，Glaser，M.，Pietzsch，H.-J.，Johannsen，B.“Technetium and Rhenium inChemistry and Nuclear Medicine 3”，Nicollini，M.，Bandoli，G.，Mazzi，U.，eds.，Padova，Italy，1995，4，243。在过去已经证明这种通用的起始物料对于处理氮和硫供电子是成功的。然后按前文所述的锝螯合物方法将合成的铼-DIMA和铼-DPMA络合物流经HPLC柱进行分离和纯化。接下来，通过元素分析，红外光谱，质谱，和NMR波谱法对络合物进行分析。

使用游离半胱氨酸和组氨酸攻击对锝-二(吡啶)络合物的稳定性和稳固性进行评价。具体地说，该试验使用[^99mTc(CO)₃(二吡啶基甲基胺)]⁺¹进行。发现该络合物在这些相对高浓度的氨基酸存在时是稳定的。例如，HPLC分析表明当将螯合物的水溶液与半胱氨酸在pH7.4在37℃下保温18个小时后组分没有发生显著变化。

还对作为适于金属三羰基，例如，Re和Tc三羰基的配体的，保护和未保护的[ε-{N，N-二(吡啶-2-甲基)}a-(9-芴甲氧羰基)赖氨酸](Fmoc-DpK)的合成和使用进行了研究。基于优良的RCP和RCY，以及制备放射性药物试剂盒的可能性选择适于使用单一氨基酸螯合物的三齿DpK。吡啶-2-甲胺可很容易地衍生为氨基酸。生物分布结果显示[^99mTc(Co)₃(DpK)]快速血液清除率为：从在5分钟为％ID/g＝0.6到30分钟为％ID/g＝0.07。

该方法能够产生含有{M(Co)3}¹⁺中心的文库(library)。我们已经开始对^99mTc-二吡啶路合物螯合物的生物学命运，这使得我们可将一系列未来的三齿类似物进行比较。二吡啶标记以高的收率进行，并且对于过量的组氨酸和半胱氨酸攻击可稳定18个小时以上。生物分布研究显示在早期的时间点仅主要在肾脏和肝脏积聚。除在胃肠道中活性随时间增加外，在所有组织中活性的减少为时间的函数。这些试验提示了二吡啶是一种潜在的实现重要生物分子标记的技术。

6.定义

为了方便，在进一步描述本发明之前，在这里收集了在说明书，实施例，和附加的权利要求中使用的某些术语。

本文所用的冠词“a”和“an”指一种或一种以上(即至少一种)冠词的语法对象。例如，“一种(an)元素”指一种元素或一种以上的元素。

开放意义上(open sense)的包括在内中(in the inclusive)使用的术语“包含(comprise)”和“包含(comprising)”指可包括另外的元素。

本文所用术语“包括”指“包括但不局限于”。“包括”和“包括但不局限于”可互换使用。

当在本文使用时，术语“亲脂基团”和“亲脂部分”指相对于极性或含水环境对非极性或非水环境具有更高亲和力的基团，部分或取代基。例如，Merriam Webster的在线字典将“亲脂的”定义为“对脂质(如脂肪)具有亲和力”。典型的亲脂性部分包括脂肪族烃基，例如，烷基，芳族烃，和长链酰基；当组成的碳原子的数目增加时它们的亲油性都会增加。通常，在常规的辛醇/水分配系数测定试验中，对于特定的化合物增加亲脂部分将会增加该化合物对辛醇的亲合力；该试验用于测量化合物的相对疏水性(亲脂性)和亲水性。

术语“路易斯碱”和“路易斯碱”是本领域公认的，一般指在某些反应条件下能够提供一对电子的化学部分。根据路易斯碱和金属离子的特性，在某些络合物中可将路易斯碱描绘成提供单一电子，但是在很多场合，最好将路易斯碱理解为两个电子的供体。路易斯碱部分的实例包括不带电的化合物例如醇，硫醇，和胺，以及带电的部分例如醇盐，硫醇盐，负碳离子，以及多种其它的有机阴离子。在某些实例中，路易斯碱可以由单一原子组成，例如氧化物(O₂)。在某些，较少的通常情况中，路易斯碱或配体可以是带正电荷的。当路易斯碱与金属离子配位时，其通常称为配体。本文将对本发明相关的配体作进一步描述。

术语“配体”是本领域公认的，指以某种方式与其他物种相互作用的物种。在一个实例中，配体可以是能够与路易斯酸形成配位键的路易斯碱。在其它的实例中，配体是经常与金属离子形成配位键的有机物种。当与金属离子配位时，配体可以具有本领域技术技术人员熟知的多种结合方式，包括，例如，末端结合(如，与单一的金属离子结合)和桥接(如，路易斯碱的一个原子与一个以上的金属离子结合)。

术语“螯合剂”是本领域公认的，指给金属离子提供两个或更多可利用的未共享的电子对的分子，通常是有机分子，并且通常是路易斯碱。金属离子通常通过两个或更多以上的电子对与螯合剂配位。术语“二齿螯合剂”，“三齿螯合剂”，和“四齿螯合剂”是本领域公认的，指同时给被螯合剂配位的金属离子分别提供两个，三个，和四个可利用的电子对的螯合剂。通常，螯合剂的电子对与单一的金属离子形成配位键；然而，在某些实例中，螯合剂可以与一个以上的金属离子以多种可能的结合方式形成配位键。

术语“配位”是本领域公认的，指这样的相互作用，即一个多电子对供体与一个金属离子配位键合(为“配合”)。

术语“络合物”是本领域公认的，和指由能够独立存在的一个或多个富电子和缺电子分子或原子与能够独立存在的一个或多个缺电子分子或原子结合形成的化合物。

当在本文使用时，术语“系链(tether)”是本领域公认的，指金属离子中心和另外的化学部分之间的化学连接部分。

术语“氨基酸”是本领域公认的，指所有的天然或合成的化合物，其中化合物包括氨基官能团和酸官能团，包括氨基酸类拟物和衍生物。

术语“杂原子”是本领域公认的，指除碳或氢之外的任意元素原子。例证性的杂原子包括硼，氮，氧，磷，硫和硒。

术语“烷基”是本领域公认的，包括饱和的脂肪族基团，包括直链烷基，支链烷基，环烷(脂环)基，烷基取代的环烷基，环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链上具有大约30个或更少的碳原子(例如，C₁-C₃₀的直链，C₃-C₃₀的支链)，可选地，有大约20个或更少的碳原子。同样地，环烷基在它们的环状结构上具有大约3个至大约10个碳原子，可选地在环状结构上有大约5，6或7个的碳原子。

除非另外说明碳的数目，如上定义“低级烷基”指烷基，但是在其主链结构上具有一个至大约十个，可选地具有一个至大约六个碳原子。同样地，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。

术语“芳烷基”是本领域公认的，指由芳基(例如芳基或杂芳基)取代的烷基。

术语“烯基”和“炔基”是本领域公认的，指具有与上述烷基相似长度和可能的取代的不饱和的脂肪族基团类似物，但是分别含有至少一个双键或三键。

术语“芳基”是本领域公认的，指包括零至四个杂原子的5-，6-和7-元单环芳基，例如，苯，萘，蒽，芘，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，唑，噻唑，三唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基还可称为“芳杂环”或“杂芳族”。可用如上所述的这样的取代基，例如，卤素，叠氮化物，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硝基，巯基，亚胺基，氨基，磷酸盐，亚膦酸盐，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，磺酰氨基，酮，醛，酯，杂环，芳族或杂芳族部分，-CF₃，-CN等在一个或多个环位置对芳环进行取代。术语“芳基”还包括具有两个或更多环的多环环系，其中两个或更多碳原子为两个相邻的环所共有(该环是“稠环”)，其中至少一个环是芳香族，例如，另一个环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环。

术语邻位，间位和对位是本领域公认的，分别指1，2-，1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称1，2-二甲苯和邻-二甲苯是同义的。

术语“杂环基”，“杂芳基”，或“杂环基团”是本领域公认的，指3-至大约10-元的环状结构，可选地是3-至大约7-元环，其环状结构包括一个至四个杂原子。杂环还可以是多个环。杂环基团包括，例如，噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，异苯并呋喃，氧萘，吨，吩噻，吡咯，咪唑，吡唑，异噻唑，异

唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲嗪，异吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘啶，喹

啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，嘧啶，邻二氮菲，吩嗪，吩砒嗪，吩噻嗪，呋咱，吩

嗪，吡咯烷，氧杂戊环(oxolane)，硫杂戊环(thiolane)，恶唑，哌啶，哌嗪，吗啉，内酯，内酰胺例如β-丙内酰胺(azetidinones)和吡咯烷酮(pyrrolidinone)，磺内酰胺(sultam)，磺内酯(sultone)等。可用如上所述的这样的取代基，例如，卤素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚胺基，氨基，磷酸盐，亚膦酸盐，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，酮，醛，酯，杂环，芳族或杂芳族部分，-CF₃，-CN等在一个或多个环位置对杂环进行取代。

术语“多环基”或“多环基团”是本领域公认的，指其中的两个或多个碳为两个相邻环所共有的两个或多个环(例如，环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环)，例如该环是“稠环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥”环。可用如上所述的这样的取代基，例如，卤素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚胺基，氨基，磷酸盐，亚膦酸盐，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，酮，醛，酯，杂环，芳族或杂芳族部分，-CF₃，-CN等对多环中的每个环进行取代。

术语“碳环”是本领域公认的，指环上每个原子均为碳的芳环或非芳香环。

术语“硝基”是本领域公认的，指-NO₂；术语“卤素”是本领域公认的，指-F，-Cl，-Br或-I；术语“巯基”是本领域公认的，指-SH；术语“羟基”指-OH；术语“磺酰基”是本领域公认的，指-SO₂-。“卤化物”指相应的卤素阴离子，“类卤化物”在“AdvancedInorganic Chemistry”560中由Cotton和Wilkinson提出定义。

术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，指未取代和取代的胺，例如，可由以下通式表示的部分：

其中R50，R51和R52各自独立地表示氢，烷基，烯基，-(CH₂)_m-R61，或R50和R51，与它们连接的N原子连接成环状结构中具有4至8个原子的完整杂环。R61表示芳基，环烷基，环烯基，杂环或多环；m是零或1至8内的整数。在其它的实施方案中，R50和R51(和任选的R52)各自独立地表示氢，烷基，烯基，或-(CH₂)_m-R61。因此，如上所定义，术语“烷基胺”包括具有与其连接的取代或未取代烷基的胺基，例如，R50和R51至少一个是烷基。

术语“酰氨基(acylamino)”是本领域公认的，指可由以下通式表示的部分：

其中R50如上定义，R54表示氢，烷基，烯基或-(CH₂)_m-R61，其中m和R61如上定义。

术语“酰胺基(amido)”本领域公认为氨基取代的羰基，包括可由以下通式表示的部分：

其中R50和R51如上定义。在本发明中酰胺的某些实施方案将不包括不稳定的亚胺。

如上定义，术语“烷硫基”指具有与其连接的硫基的烷基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分表示为-S-烷基，-S-烯基，-S-炔基，和-S-(CH₂)_m-R61，其中m和R61如上定义。代表性的烷硫基包括甲硫基，乙硫基等等。

术语“羧基”是本领域公认的，包括可由以下通式表示的部分：

其中X50是键或表示氧或硫，R55和R56表示氢，烷基，烯基，-(CH₂)_m-R61或药学上可接受的盐，R56表示氢，烷基，烯基或-(CH₂)_m-R61，其中m和R61如上定义。X50是氧，R55或R56不是氢时，该式表示“酯”。X50是氧，R55如上定义时，该部分在本文称为羧基，特别地当R55是氢时，通式表示“羧酸”。X50是氧，R56是氢时，通式表示“甲酸酯”。通常，用硫代替上述通式中的氧原子后，该式表示“硫醇羰基(thiolcarbonyl)”基团。X50是硫，R55或R56不是氢时，该式表示“硫酯”。X50是硫，R55是氢时，该式表示“硫醇羧酸(thiolcarboxylic acid)”。X50是硫，R56是氢时，该式表示“硫醇甲酸酯(thiolformate)”。另一方面，X50是键，R55不是氢时，上式表示“酮”基。X50是键，R55是氢时，上式表示“醛”基。

术语“氨基甲酰基”指-O(C＝O)NRR′，其中R和R′独立地是H，脂肪族基团，芳基或杂芳基。

术语“氧代”指羰基氧(＝O)。

术语“肟”和“肟醚”是本领域公认的，指可以由以下通式表示的部分：

其中R75是氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，或-(CH₂)_m-R61。当R是H时，该部分是“肟”；当R是烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，或-(CH₂)_m-R61时，它是“肟醚”。

如上定义术语“烷氧基团(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是本领域公认的，指具有与其连接的氧基的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，使该烷基成醚或类似烷氧基的烷基取代基，例如可由-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-(CH₂)_m-R61表示，其中m和R61如上所述。

术语“磺酸酯”是本领域公认的，指可由以下通式表示的部分：

其中R57是电子对，氢，烷基，环烷基，或芳基。

术语“硫酸酯”是本领域公认的，指可由以下通式表示的部分：

其中R57如上定义的。

术语“亚磺酰氨基”是本领域公认的，包括可由以下通式表示的部分：

其中R50和R56如上定义。

术语“氨磺酰基”是本领域公认的，指可由以下通式表示的部分：

其中R50和R51如上定义。

术语“磺酰基”是本领域公认的，指可由以下通式表示的部分：

其中R58是下列之一：氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳基或杂芳基。

术语“亚砜(sulfoxido)”是本领域公认的，指可由以下通式表示的部分：

其中R58是上述定义的。

术语“磷酰基”是本领域公认的，一般可由以下通式表示：

其中Q50表示S或O，R59表示氢，低级烷基或芳基。

当用于取代例如，烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可由以下通式表示：

其中Q50和R59，各自独立地如上定义，Q51表示O，S或N。当Q50是S时，磷酰基部分是“磷硫酰”。

术语“亚磷酰胺”是本领域公认的，可由以下通式表示：

其中Q51，R50，R51和R59如上定义。

术语“亚膦酰胺(phosphonamidite)”是本领域公认的，可由以下通式表示：

其中Q51，R50，R51和R59是如上定义，R60表示低级烷基或芳基。

可对烯基和炔基进行类似的取代以生成，例如，氨基烯基，氨基炔基，酰氨基烯基，酰氨基炔基，亚胺基烯基，亚胺基炔基，硫代烯基，硫代炔基，羰基取代的烯基或炔基。

当在任何结构中不止一次出现时，规定每个词语例如烷基，m，n等的定义与其在同一结构中别处的定义无关。

术语“硒基烷基(selenoalkyl)”是本领域公认的，指具有与其连接的取代的硒基的烷基。可在烷基上被取代的典型的“硒基醚(selenoether)”可以选自-Se-烷基，-Se-烯基，-Se-炔基，和-Se-(CH₂)_m-R61，m和R61如上定义。

术语triflyl，tosyl，mesyl，and nonaflyl和nonaflyl是本领域公认的，分别指三氟甲基磺酰基，p-甲苯磺酰基，甲磺酰基，和九氟丁基磺酰基。术语triflate，tosylate，mesylate，和nonaflate是本领域公认的，分别地指三氟甲基磺酸酯，p-甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，和九氟丁基磺酸酯酯官能团以及含有上述基团的分子。

缩写Me，Et，Ph，Tf，Nf，Ts，和Ms分别表示甲基，乙基，苯基，三氟甲基磺酰基，九氟丁基磺酰基，p-甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学领域普通技术人员所使用的更为详尽的缩写列表在Journal of Organic Chemistry每卷的第一期上出版；典型地该列表以题名为标准缩写列表的表格的形式提供

本发明组合物所包含的某些化合物可以以特定的几何或立体异构体形式存在。另外，本发明的聚合物还可以是光学活性的。本发明打算将所有这样的化合物，包括顺-和反式-异构体，R-和S-对映异构体，非对映异构体，(D)-异构体，(L)-异构体，及其外消旋混合物，以及其它混合物均包括在本发明范围内。另外的不对称的碳原子可以在取代基例如烷基中存在。本发明意欲包括所有这样的异构体，及其混合物。

例如，如果需要本发明化合物的特定的对映异构体，可通过不对称合成，或通过使用手性助剂进行衍生化来制备，其中将得到的非对映异构体的混合物进行分离并将辅助基团裂解以提供纯化的需要的对映异构体。可选地，当该分子含有碱性官能团，例如氨基，或含有酸性官能团，例如羧基时，其可与适宜的光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，随后通过本领域公知的分步结晶或色谱方法来拆分非对映异构体，随后回收纯化的对映异构体。

应该理解“取代”或“被取代”包括含蓄的条件，即这样的取代与被取代的原子和取代基所允许的化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如，不会通过如重排，环化，消除，或其它反应自发进行转化的化合物。

术语“取代的”还预期包括所有允许的有机化合物的取代基。在宽的方面，允许的取代基包括有机化合物的非环和环状，支链和直链的，碳环和杂环的，芳香族和非芳香族的取代基。例证性的取代基包括，例如，这里上文描述的那些。对于适当的有机化合物允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。为了本发明的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或任何本文描述的满足杂原子化合价的有机化合物的取代基。本发明不打算以任何方式受限于所允许的有机化合物的取代基。

当在本文使用时，短语“保护基”指保护潜在地反应性官能团免于不希望的化学转化的临时取代基。这样的保护基的实例分别包括羧酸酯，醇的甲硅烷基醚，以及醛和酮的缩醛和缩酮。已经对保护基的化学领域进行了综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groupsin Organic Synthesis，3d ed.；Wiley：纽约，1999)。本发明化合物的保护形式包括在本发明的范围内。

为了本发明的目的，根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，67th Ed.，1986-87，封底(inside cover).对化学元素进行鉴别。

7.本发明的化合物和方法

在一个方面，本发明涉及式A的化合物：

其中，每次出现(each occurrence)独立地，

R¹是H，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，硫代烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，氨基酰基，羟基酰基，硫代酰基(thioacyl)，(氨基)烷氧基羰基，(羟基)烷氧基羰基，(氨基)烷基氨基羰基，(羟基)烷基氨基羰基，-CO₂H，-(CH₂)_d-R₈₀，或氨基酸基；

R₈₀是羧醛(carboxaldehyde)，羧酸酯，羧酰氨基(carboxamido)，烷氧基羰基，芳氧基羰基(aryloxycarbonyl)，铵，芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环，多环基(polycyclyl)，氨基酸，肽，糖，核糖核酸，(脱氧)核糖核酸，或G-蛋白-偶联受体的配体；

d是包括0至12在内的整数；

m是包括0至6在内的整数；

n是包括0至6在内的整数；

X是-N(R₂)-，-O-，或-S-；

R选自氢，卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，酰基，酰氧基，酰氨基，甲硅烷氧基(silyloxy)，氨基，硝基，巯基，烷硫基，亚胺基，酰胺基，磷酰基，膦酸酯，磷化氢，羰基，羧基，羧酰胺，酐，甲硅烷基，硫代烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，硒烷基，酮，醛，酯，杂烷基，氰基，胍，脒，缩醛，缩酮，氧化胺，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，叠氮基，氮丙啶，氨甲酰基，环氧化物，异羟肟酸，酰亚胺，肟，氨磺酰，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，和-(CH₂)d-R₈₀；和

R²是氢或亲脂基团。

在某些实施方案中，本发明的化合物由A和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合。

在某些的实施方案中，本发明的化合物由A和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝和铼。

在另一方面，本发明涉及式B的化合物：

其中，每次出现独立地，

R¹是H，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，硫代烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，氨基酰基，羟基酰基，硫代酰基，(氨基)烷氧基羰基，(羟基)烷氧基羰基，(氨基)烷基氨基羰基，(羟基)烷基氨基羰基，-CO₂H，-(CH₂)_d-R₈₀，或氨基酸基；

R₈₀是羧醛，羧酸酯，羧酰氨基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，铵，芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环，多环基，氨基酸，肽，糖，核糖核酸，(脱氧)核糖核酸，或G-蛋白-偶联受体配体；

d是包括0至12在内的整数；

m是包括0至6在内的整数；

n是包括0至6在内的整数；

R选自氢，卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，酰基，酰氧基，酰氨基，甲硅烷氧基，氨基，硝基，巯基，烷硫基，亚胺基，酰胺基，磷酰基，膦酸酯，磷化氢，羰基，羧基，羧酰胺，酐，甲硅烷基，硫代烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，硒烷基，酮，醛，酯，杂烷基，氰基，胍，脒，缩醛，缩酮，氧化胺，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，叠氮基，氮丙啶，氨甲酰基，环氧化物，异羟肟酸，酰亚胺，肟，氨磺酰，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，和-(CH₂)d-R₈₀；和

R²是氢或亲脂基团。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中m是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中m是1；和n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R是氢。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R²是亲脂基团。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R²是醚，芳烷基或烷基芳基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R是氢；和R²是醚，芳烷基或烷基芳基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R是氢；和R²是醚，芳烷基或烷基芳基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R¹是-(CH₂)d-R₈₀。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R是氢；R²是醚，芳烷基或烷基芳基；和R¹是-(CH₂)d-R₈₀。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R是氢；R²是醚，芳烷基或烷基芳基；和R¹是-(CH₂)d-R₈₀；其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R是氢；R²是醚，芳烷基或烷基芳基；和R¹是-(CH₂)d-R₈₀；其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R¹是氨基酸基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R¹是氨基酸基；m是1；和n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R¹是氨基酸基；m是1；n是1；和R²是醚，芳烷基或烷基芳基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R¹是氨基酸基；m是1；n是1；R是氢；和R²是醚，芳烷基或烷基芳基；其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R¹是氨基酸基；m是1；n是1；R是氢；和R²是醚，芳烷基或烷基芳基；其中所述化合物与放射性核素络合；其中所述放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中氨基酸基是-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)CO₂H。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中氨基酸基是-CH(CO₂H)CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中氨基酸基是-CH₂CH₂CO₂H。

在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中氨基酸基是-CH(CO₂H)(CH₂)XCH(NH₂)CO₂H，其中x是包括3至9在内的整数。

在另一方面，本发明涉及式C的化合物：

其中，每次出现独立地，

Z是硫代烷基，羧酸酯，2-(羧基)芳基，2-(羧基)杂芳基，2-(羟基)芳基，2-(羟基)杂芳基，2-(硫醇(thiol))芳基，或2-(硫醇)杂芳基；和

d是包括0至12在内的整数；

m是包括0至6在内的整数；

n是包括0至6在内的整数；

X是-N(R₂)-，-O-，或-S-；

R²是氢或亲脂基团。

在某些实施方案中，本发明的化合物由C和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由C和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

在另一方面，本发明涉及式D的化合物：

其中，每次出现独立地，

Z是硫代烷基，羧酸酯，2-(羧基)芳基，2-(羧基)杂芳基，2-(羟基)芳基，2-(羟基)杂芳基，2-(硫醇)芳基，或2-(硫醇)杂芳基；和

d是包括0至12在内的整数；

m是包括0至6在内的整数；

n是包括0至6在内的整数；和

R选自氢，卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，酰基，酰氧基，酰氨基，甲硅烷氧基，氨基，硝基，巯基，烷硫基，亚胺基，酰胺基，磷酰基，膦酸酯，磷化氢，羰基，羧基，羧酰胺，酐，甲硅烷基，硫代烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，硒烷基，酮，醛，酯，杂烷基，氰基，胍，脒，缩醛，缩酮，氧化胺，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，叠氮基，氮丙啶，氨甲酰基，环氧化物，异羟肟酸，酰亚胺，肟，氨磺酰，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，和-(CH₂)d-R₈₀。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中Z是羧酸酯。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中m是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中m是1；和n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中Z是羧酸酯；m是1；和n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R是氢。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中Z是羧酸酯；m是1；和n是1；和R是氢。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R¹是-(CH₂)d-R₈₀。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中Z是羧酸酯；m是1；和n是1；R是氢；R¹是-(CH₂)d-R₈₀。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中Z是羧酸酯；m是1；和n是1；R是氢；R¹是-(CH₂)d-R₈₀；其中所述化合物与放射性核素络合

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中Z是羧酸酯；m是1；和n是1；R是氢；和R¹是-(CH₂)d-R₈₀；其中所述化合物与放射性核素络合；其中所述放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R¹是氨基酸基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R¹是氨基酸基；m是1；和n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R¹是氨基酸基；m是1；n是1；和R是氢。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R¹是氨基酸基；m是1；n是1；和R是氢；其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R¹是氨基酸基；m是1；n是1；和R是氢；其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中氨基酸基是-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)CO₂H。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中氨基酸基是-CH(CO₂H)CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中氨基酸基是-CH₂CH₂CO₂H。

在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中氨基酸基是-CH(CO₂H)(CH₂)XCH(NH₂)CO₂H，其中x是包括3至9在内的整数。

在另-方面，本发明涉及式E的化合物：

其中，每次出现独立地，

m是包括0至6在内的整数；

n是包括0至6在内的整数；

p是包括1至10在内的整数；

Z是选自-CH₂COOH，烷基，芳基，芳烷基，

和

或

X是-N(R²)-，-O-，或-S-；

R²是氢或亲脂基团；

R是卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，酰基，酰氧基，酰氨基，甲硅烷氧基，氨基，硝基，巯基，烷硫基，亚胺基，氨基，磷酰基，膦酸酯，磷化氢，羰基，羧基，羧酰胺，酐，甲硅烷基，硫代烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，硒烷基，酮，醛，酯，杂烷基，氰基，胍，脒，缩醛，缩酮，氧化胺，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，叠氮基，氮丙啶，氨甲酰基，环氧化物，异羟肟酸，酰亚胺，肟，氨磺酰，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，和-(CH₂)d-R₈₀；

R₈₀是羧醛，羧酸酯，羧酰氨基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，铵，芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环，多环基，氨基酸，肽，糖，核糖核酸，(脱氧)核糖核酸，或G-蛋白-偶联受体配体；和

d是包括0至12在内的整数。

在某些实施方案中，本发明的化合物由E和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由E和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由E和附随的定义来表示，其中L是；R是氢；R²是氢；和Z是烷基。

另一方面，本发明涉及式F的化合物：

其中，每次出现独立地，

或

X是-N(R²)-，-O-，或-S-；

R₂是氢或亲脂基团；

d是包括0至12在内的整数；

m是包括0至6在内的整数；

n是包括0至6在内的整数；

在某些实施方案中，本发明的化合物由F和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由F和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

另一方面，本发明涉及通式G的化合物：

其中，每次出现独立地，

R不存在或存在1或2次；

R₂是氢或亲脂基团；

d是包括0至12在内的整数；

m是包括0至6在内的整数；和

n是包括0至6在内的整数；

在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中m是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中m是1；和n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中R不存在。

在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中R₂是亲脂基团。

在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中R₂是醚，芳基，或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中R不存在；和R₂是醚，芳基，或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；和R₂是醚，芳基，或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；和R₂是醚，芳基，或芳烷基；其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；和R₂是醚，芳基，或芳烷基；其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

在另一方面，本发明涉及通式H的化合物：

其中，每次出现独立地，

或

X是-N(R²)-，-O-，或-S-；

R₂是氢或亲脂基团；

R₃表示包含中性或阴离子路易斯碱，H，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，硫代烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，氨基酰基，羟基酰基，硫代酰基，(氨基)烷氧基羰基，(羟基)烷氧基羰基，(氨基)烷基氨基羰基，(羟基)烷基氨基羰基，-CO₂H，-(CH₂)d-R₈₀，或氨基酸基的部分；

d是包括0至12在内的整数；

m是包括0至6在内的整数；和

n是包括0至6在内的整数；

在某些实施方案中，本发明的化合物由H和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由H和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

另一方面，本发明涉及通式I的化合物：

其中，每次出现独立地，

R不存在或存在1或2次；

R₂是氢或亲脂基团；

d是包括0至12在内的整数；

m是包括0至6在内的整数；和

n是包括0至6在内的整数；

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中m是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中m是1；和n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中R不存在。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中R₂是亲脂基团。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中R₂是醚，芳基，或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中R₃是包含阴离子路易斯碱的部分；

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中R不存在；和R₂是醚，芳基，或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；和R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；和R₂是醚，芳基，或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；和R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；和R₂是醚，芳基，或芳烷基；其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；和R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐；其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；和R₂是醚，芳基，或芳烷基；其中所述的化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由I和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；和R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐；其中该化合物与放射性核素络合，其中该放射性核素是锝或铼。

另一方面，本发明涉及通式J的化合物：

其中，每次出现独立地，

n是包括0至6在内的整数；

m是包括0至6在内的整数；

或

X是-N(R²)-，-O-，或-S-；

R₈₀每次出现独立地表示羧醛，羧酸酯，羧酰氨基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，铵，芳基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环，多环基，氨基酸，肽，糖，核糖核酸，(脱氧)核糖核酸，或G-蛋白-偶联受体配体。

在某些实施方案中，本发明的化合物由J和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由J和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

另一方面，本发明涉及通式K的化合物：

其中，每次出现独立地，

R不存在或存在1或2次；

R₂是H或亲脂基团；

d是包括0至12在内的整数；

m是包括0至6在内的整数；和

n是包括0至6在内的整数；

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中m是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中m是1；和n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R不存在。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₂是亲脂基团。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₂是醚，芳基，或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₃是包含阴离子路易斯碱的部分；

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R不存在；和R₂是醚，芳基，或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；和R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；和R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₁是-(CH₂)d-R₈₀。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；和R₁是-(CH₂)d-R₈₀。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐；和R₁是-(CH₂)d-R₈₀。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；和R₁是-(CH₂)d-R₈₀；其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐；和R₁是-(CH₂)d-R₈₀；其中所述化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；和R₁是-(CH₂)d-R₈₀；其中所述化合物与放射性核素络合，其中放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐；和R₁是-(CH₂)d-R₈₀；其中所述化合物与放射性核素络合，其中放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₁是氨基酸基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₁是氨基酸基；m是1；和n是1。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₁是氨基酸基；m是1；n是1；R不存在；和R₂是醚，芳基，或芳烷基。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₁是氨基酸基；m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；和R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₁是氨基酸基；m是1；n是1；R不存在；和R₂是醚，芳基，或芳烷基；其中该化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₁是氨基酸基；m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；和R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐；其中该化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₁是氨基酸基；m是1；n是1；R不存在；和R₂是醚，芳基，或芳烷基；其中该化合物与放射性核素络合，其中该放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中R₁是氨基酸基；m是1；n是1；R不存在；R₂是醚，芳基，或芳烷基；和R₃是羧酸盐，硫醇盐，或酚盐；其中该化合物与放射性核素络合，其中该放射性核素是锝或铼。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中氨基酸基是-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)CO₂H。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中氨基酸基是-CH(CO₂H)CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中氨基酸基是-CH₂CH₂CO₂H。

在某些实施方案中，本发明的化合物由K和附随的定义来表示，其中氨基酸基是-CH(CO₂H)(CH₂)XCH(NH₂)CO₂H，其中x是包括3至9在内的整数。

在某些实施方案中，本发明涉及一种制剂，包括由A至K和附随的定义表示的化合物，和药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方案中，本发明涉及患者部位成像的方法，包括给患者施用诊断有效量的由A至K表示的化合物，其中该化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明涉及患者部位成像的方法，其中所述患者部位是头部或胸部，包括给患者施用诊断有效量的由A至K表示的化合物，其中该化合物与放射性核素络合。

在某些实施方案中，本发明涉及一种制备结合了由A至K表示的权利要求的化合物的肽共轭物的制备方法，其中使用固相合成技术制备肽共轭物。

可以将以上所述新配体结合至用作放射照相的显像剂的放射性核素络合物中。更进一步地，这些配体或络合物可以与生物活性载体分子，例如，抗体，酶，肽，拟肽(peptidomimetics)激素等共价或非共价连接。在形成放射性核素络合物反应条件下通过将上述配体与含有放射性核素的溶液进行反应来制备本发明的络合物。特别地，如果需要锝试剂，则在形成锝-99m络合物的反应条件下使用高锝酸盐溶液进行反应。然后可通过任何适当的方式，例如蒸发来除去溶剂。然后通过将其在药学上可接受的载体中溶解或混悬制备给患者施用的络合物。

本发明还涉及含有成像足够量的如上所述的放射性核素络合物，和药学上可接受的放射学载体的显像剂。放射学载体应该适于注射或抽吸，例如人血清白蛋白；缓冲水溶液，例如，三(羟甲基)氨基甲烷(及其盐)，磷酸盐，柠檬酸盐，碳酸氢盐等；无菌水；生理盐水；和含有氯化物和或碳酸氢盐或正常血浆阳离子例如钙，钾，钠，和镁的平衡离子溶液。

根据本发明的显像剂在放射学载体中的浓度应该足以提供令人满意的成像，例如，当使用水溶液时，剂量大约是1.0至50毫居里。虽然较长和较短的周期都是可接受的，但是应该施用显像剂以使其在患者体内保持大约1至3小时。因此，可以制备含有1至10mL水溶液的适宜安瓿。

可以以常规的方式进行成像，例如通过注射足够数量的成像组合物来提供充分的成像，然后使用适宜的机器例如γ照相机进行扫描。在某些实施方案中，本发明涉及一种在患者部位成像的方法，包括步骤：给患者施用诊断有效量的与放射性核素的络合的本发明化合物；将所述的患者部位暴露于放射线下；获得所述患者所述部位的影像。在患者部位成像的方法的某些实施方案中，所述患者的所述部位是头部或胸部。

8.药物制剂

在另一方面，本发明提供了包括将治疗有效量的一种或多种上述化合物，与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的药学上可接受的组合物，如下详述，本发明的药物组合物可以特别地配制成固体或液体施用形式，包括适合于以下的那些：(1)口服施用，例如，大剂量药液(水或非水溶液或混悬液)，片剂，例如靶于口腔，舌下，和全身性吸收的那些，大丸剂，粉末，颗粒，应用于舌的糊剂；(2)肠胃外施用，例如，通过皮下，肌内，静脉或硬膜外注射，例如，无菌溶液或混悬液，或持续释放制剂；(3)局部涂敷，例如，涂敷于皮肤的乳膏，软膏，或控制释放糊剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内施用，例如，阴道栓，乳膏或泡沫剂；(5)舌下施用；(6)眼部施用；(7)透皮施用；或(8)鼻腔施用。

当在本文使用时，短语“治疗有效量”指以合理的适用于任何医学治疗的利益/风险比在至少一种动物细胞亚群中有效产生某些需要的治疗效果的化合物，材料，或包括本发明化合物的组合物的量。

在本文使用的短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内，适于使用时与人类和动物组织接触无过度毒性，刺激，过敏反应，或其它问题或并发症的，与合理的利益/风险比相称的那些化合物，材料，组合物，和/或剂型。

当在本文使用时，短语“药学上可接受的载体”指在将主题化合物由身体的一个器官，或部分运送或输送至身体的另一器官或部分中所涉及的材料，组合物或载体，例如液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，或溶剂包封材料。每种载体必须是“可接受的”在意义上是与制剂其他成分相容并且对患者无害。可用作药学上可接受载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素，及其衍生物，例如羧甲纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末西黄蓍胶；(5)麦牙；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油，山梨糖醇，甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯，聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)其它无毒的在药物制剂中使用的相容物质。

本发明的制剂可以部分地基于脂质体。脂质体由环绕水性核心形成外壳的磷脂双层组成。制备给患者施用的脂质体的方法对于本领域那些技术人员是已知的；例如，美国专利第4,798,734号描述了将生物材料包封在脂质体中的方法。将生物材料溶解在水溶液中，加入适宜的磷脂和类脂，如果需要则一起加入表面活性剂。然后根据需要，将该材料透析或超声。G.Gregoriadis，在Biology and Medicine中DrugCarriers的第14章(“liposomes”)，第287-341页(Academic Press，1979)对已知方法进行了综述。

本发明的制剂可以部分地基于聚合微粒。由聚合物或蛋白质形成的微球对于本领域那些技术人员来说也是众所周知的，并可被制成通过胃肠道，例如，如美国专利第4,906,474号，第4,925,673号和第3,625,214号所述。制备微球有很多众所周知的方法，包括溶剂蒸发法和凝聚/相分离法。可以使用任何已开发的制备用于药物递送的微球的方法来制备生物溶蚀的微球，例如，如Mathiowitz等，J.Appl.PolymerSci.35，755-774(1988)，和P.Deasy，Microencapsulation and RelatedDrug Processes，pp.61-193，(Dek ker，1984)所述，将其引入本文作为教导。方法的选择取决于药物特性和所选择的聚合物，以及尺寸，外部形态，和需要的结晶度，例如，如Benita等，J.Pharm.Sci.73，1721-1724(1984)，Jalil和Nixon，J.Microencapsulation，7，297-325(1990)，和Mathiowitz等，Scanning Microscopy 4，329-340(1990)所描述的，将其引入本文作为教导。

例如，在Mathiowitz等，(1990)，Benita，和属于Jaffe的美国专利第4,272,398号描述的溶剂蒸发法中，将聚合物溶解于挥发性有机溶剂中。将可溶的或微粒形式的药物，加到聚合物溶液中，将混合物在含有表面活性剂例如聚(乙烯醇)的水相中混悬。搅拌所得的乳液直至蒸发掉大部分有机溶剂，留下固体微球。通过这种方法可以获得不同大小(1-1000微米)和形态的微球，适用于不稳定的聚合物。

凝聚/相分离技术已经被用于使用不同聚合物包衣包封固体和液体核心材料。例如，属于Green和Schleichter的美国专利第2,730,456号，第2,730,457号，和第2,800,457号描述了明胶和明胶-阿拉伯胶(阿拉伯树胶)包衣系统。单凝聚法使用单一的胶体(例如明胶水溶液)，包括通过使用对水具有较高亲合力的试剂，例如醇和盐除去分散胶体周围的伴生的水。复合凝聚法使用一种以上的胶体，主要通过携带相反电荷的胶体的电荷中和而不是通过脱水来进行分离。还可以使用非水载体来诱发凝聚作用，例如，如Nakano等，Int.J.Pharm，4，29-298(1980)所述。

由凝胶类型的聚合物例如藻酸盐或聚磷腈或其它的二羧基聚合物制备的水凝胶微球可以通过将聚合物溶解在水溶液中，将材料混悬引入混合物中，通过装配有氮气喷嘴的微滴成型装置将聚合物混合物挤出进行制备。将所得的微球注入缓慢搅拌的离子固化浴中，例如，如Salib等，Pharmazeutische Industrie 40-11A，1230(1978)所述，将其引入本文作为教导。该系统的优点是能够在制造后通过使用聚阳离子聚合物(例如聚赖氨酸)对其进行包衣更进一步地修饰微球的表面，例如，如Lim等，J.Pharm Sci.70，351-354(1981)所述。微球粒子大小取决于挤出机型号以及聚合物和气体流速。

可以使用的聚合物的实例包括聚酰胺，聚碳酸酯，聚亚烷基(polyalkylene)及其衍生物，包括聚亚烷基二醇，聚亚烷基氧化物，聚亚烷基对苯二甲酸(terepthalate)，丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物，包括聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸酸异丁酯)，和聚(丙烯酸十八烷基酯)，聚乙烯聚合物包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，聚乙烯酯，聚乙烯卤化物，聚(乙酸乙烯酯)，和聚乙烯吡咯烷酮，聚乙醇酸交酯，聚硅氧烷，聚氨酯及其共聚物，纤维素包括烷基纤维素，羟基烷基纤维素，纤维素醚，纤维素酯，硝酸纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙纤维素，羟丙甲纤维素，羟丁甲纤维素，醋酸纤维素，丙酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，苯二甲酸醋酸纤维素，羧乙基纤维素，三醋酸纤维素，和纤维素硫酸钠盐，聚丙烯，聚乙烯包括聚(乙二醇)，聚(氧化乙烯)，和聚(对苯二甲酸亚乙酯)，和聚苯乙烯。

可生物降解的聚合物的实例包括合成的聚合物例如乳酸和乙醇酸的聚合物，聚酐，聚(邻)酯，聚氨酯，聚(butic acid)，聚(戊酸)，和聚(丙交酯-共己内酯)，和天然的聚合物例如藻酸盐及其它多糖包括葡聚糖和纤维素，胶原质，及其化学衍生物(取代，加入化学基团，例如，烷基，亚烷基，羟基化作用，氧化，以及其它由本领域那些技术人员进行的常规修饰)，白蛋白及其它亲水的蛋白质，玉米蛋白及其它醇溶谷蛋白和疏水的蛋白质，及其共聚物和混合物。通常，这些材料通过酶水解而降解或在体内暴露于水通过表面或骨架溶蚀而降解。

特别令人感兴趣的生物粘附聚合物包括由H.S.Sawhney，C.P.Pathak和J.A.Hubbell在Macromolecules，1993，26，581-587页所述的生物溶蚀性水凝胶，将其引入本文作为教导，聚透明质酸，酪蛋白，明胶，明胶蛋白，聚酐，聚丙烯酸，藻酸盐，壳聚糖，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯基酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)，和聚(丙烯酸十八烷基酯)。

本发明组合物所用的稀释剂可以是一种或多种能够增加有效成分密度以获得所需质量的化合物。优选的稀释剂是无机磷酸盐例如磷酸钙；糖例如水合乳糖或无水乳糖，或甘露醇；纤维素或纤维素衍生物，例如微晶纤维素，淀粉，玉米淀粉或预胶化淀粉。非常特别优选的稀释剂是乳糖一水合物，甘露醇，微晶纤维素和玉米淀粉，可施用它们本身或混合物，例如乳糖一水合物和玉米淀粉的混合物或乳糖一水合物，玉米淀粉和微晶纤维素的混合物。

本发明组合物使用的粘合剂可以是一种或多种能够稠化式(I)的化合物，将其转换为具有更好流动性的更粗糙和更致密的颗粒的化合物。优选的粘合剂是海藻酸或海藻酸钠；纤维素和纤维素衍生物例如羧甲纤维素钠，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙纤维素，羟丙甲纤维素或甲基纤维素，明胶；丙烯酸聚合物；和聚维酮，例如聚维酮K-30；羟丙甲纤维素和聚维酮K-30是非常特别优选的粘合剂。

本发明组合物使用的崩解剂可以是一种或多种当将所制备制剂放于水性介质中时可促进其崩解的化合物。优选的崩解剂是纤维素或纤维素衍生物例如羧甲纤维素钠，交联羧甲纤维素钠，微晶纤维素，纤维素粉末，交聚维酮；预胶化淀粉，淀粉葡糖酸钠，羧甲淀粉钠，或淀粉。交聚维酮，交联羧甲纤维素钠和羧甲基淀粉钠是优选的崩解剂。

本发明组合物使用的抗粘剂可以是一种或多种能够减少制剂粘性，例如防止粘附至金属表面的化合物。优选的抗粘剂是含有硅的化合物，例如二氧化硅或滑石粉。

本发明组合物使用的流动性促进剂可以是一种或多种能够促进所制备制剂流动的化合物。优选的流动性促进剂是含有硅的化合物，例如无水胶体硅或沉淀二氧化硅。

本发明组合物使用的润滑剂可以是一种或多种能够防止与干燥形式的制剂相关问题，例如在压缩或填充时在机器中发生的粘冲和/或卡住(seizing)问题的化合物。优选的润滑剂是脂肪酸或脂肪酸衍生物例如硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，硬脂酸棕榈酸甘油酯，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠，硬脂酰富马酸钠，硬脂酸锌或硬脂酸；氢化植物油，例如氢化蓖麻油；聚亚烷基二醇或聚乙二醇；苯甲酸钠；或滑石粉。根据本发明硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠是优选的。

本发明制剂使用的颜料可以是一种或多种能够给所制备的制剂赋予需要的颜色的化合物。加入颜料例如可以区分含有不同剂量有效成分的制剂。优选的颜料是氧化铁。

如上所述，本发明的化合物的某些实施方案可以含有碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这点上术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物相对无毒的，无机和有机酸加成盐。这些盐可以在施用载体中原位制备或在剂型的制造过程制备，或通过分别将游离碱形式的纯化的本发明化合物与适宜的有机或无机酸反应，并在随后的纯化过程中将形成的盐分离来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，醋酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐(napthylate)，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖醛酸盐，和十二烷基磺酸盐等。(参见，例如，Berge等(1977)“Pharmaceutical salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)

主题化合物的药学上可接受的盐包括该化合物常规的无毒盐或季铵盐，例如，由无毒的有机或无机酸获得的盐。例如，这样的常规无毒盐包括那些由无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等获得的盐；和由有机酸例如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，棕榈酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-邻乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸(ethanedisulfonic)，草酸，异硫氰酸(isothionic acid)等。

在其它的情况中，本发明的化合物可以含有一种或多种酸性官能团，因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况中术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物相对无毒的，无机和有机碱的加成盐。这些盐同样可以在施用载体中原位制备或在剂型制备过程制备，或通过分别将游离酸形式的纯化的本发明化合物与适宜的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，氨，或药学上可接受的有机伯，仲，或叔胺。代表性的的碱金属或碱土金属盐包括锂，钠，钾，钙，镁，和铝盐等。代表性的适合形成碱加成盐的有机胺包括乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪等。(参见，例如，Berge等，supra)

润湿剂，乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂也可以在组合物中存在。

药学上可接受的抗氧剂实例包括：(1)水溶性抗氧剂，例如抗坏血酸，盐酸半胱氨酸，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯，丁羟茴醚(BHA)，二叔丁对甲酚(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸等。

本发明的制剂包括那些适于口服，鼻，局部(包括口腔和舌下)，直肠，阴道和/或肠胃外施用的那些。该制剂可以方便地以单元剂型的形式提供，并可通过药学领域任何众所周知的方法来制备。可以与载体材料组合制备单一剂型的活性成分的量随所治疗的主体，特定的施用方式而变。可以与载体材料组合制备单一剂型的活性成分的量通常是化合物产生治疗效果的数量。通常，在百分之百的范围内，活性成分的量为大约1％到大约99％，优选地为大约5％到大约70％，最优选地大约为10％到大约30％。

在某些实施方案中，本发明的制剂包括选自环糊精，脂质体，胶束成型剂，例如，胆汁酸，和聚合载体，例如，聚酯和聚酐的赋形剂；和本发明的化合物。在某些实施方案中，上述制剂使用了可口服生物利用的本发明化合物。

制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体和，任选地，一种或多种添加剂结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体，或细微的固体载体，或与两者均匀并紧密的结合来制备剂型，然后，如有必要，使产品成型。

适于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊，扁胶囊，丸剂，片剂，锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)，粉末，颗粒，或水性或非水液体的溶液或混悬液，或水包油或油包水的液体乳液，或酏剂或糖浆，或软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂等，每种均包含预定数量的作为活性成分的本发明化合物。本发明的化合物还可以以大丸剂，药糖剂或糊剂来施用。

在本发明口服施用的固体剂型(胶囊，片剂，丸剂，糖锭，粉末，颗粒等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或任何以下的成分：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇，单硬脂酸甘油酯，和非离子型表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和皂土；(9)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，及其混合物；和(10)着色剂混合。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，药物组合物还以包含缓冲剂。使用这样的赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)，以及高分子量的聚乙二醇等还可将相似类型的固体组合物填充在软壳和硬壳明胶胶囊中。

可以通过压制或模制，任选地将一种或多种添加剂一起压制或模制来制备片剂。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙甲纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲纤维素钠)，表面活性剂或分散剂来制备压制片剂。可以通过在适宜的机器中将使用惰性液体润湿的粉末的化合物的混合物模制来制备模制片剂。

可以任选地将本发明药物组合物的片剂，及其它固体剂型，例如糖锭，胶囊，丸剂和颗粒刻线或使用包衣和外壳，例如肠溶衣及其它药物制剂领域众所周知的包衣来制备。还可以将它们进行配制以提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放，例如，改变羟丙甲纤维素的比例以获得需要的释放曲线，使用其它的聚合物基质，脂质体和/或微球。可以将它们配制成速释，例如，冷冻干燥。可将它们灭菌，例如，通过细菌阻留过滤器进行滤过灭菌，或通过以在使用前能在无菌水，或一些其他无菌注射介质中立即溶解的无菌固体组合物形式引入灭菌剂来进行灭菌。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以是仅在胃肠道的某一部分释放活性成分，或是优先地在胃肠道的某一部分释放活性成分的组合物，任选地以延迟方式释放。可使用的植入组合物的实例包括聚合物和蜡。活性成分还可以是微包囊形式，如果适合，具有一种或多中以上所述赋形剂。

本发明化合物的口服液体剂型包括药学上可接受的乳液，微乳，溶液，混悬液，糖浆和酏剂。除活性成分之外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油(特别是，棉籽油，花生油，玉米油，胚油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃甲醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。

除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅助剂例如润湿剂，乳化剂和助悬剂，甜味剂，调味剂，颜料，香料和防腐剂。

混悬液，除活性化合物之外，可以含有助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)，高岭土，琼脂-琼脂和西黄蓍胶及其混合物。

直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可以以栓剂的形式提供，可通过将本发明的一种或多种化合物与一种或多种适宜的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，赋形剂或载体包括，例如，可可脂，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸酯，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔内熔化并释放活性化合物。

适于阴道施用的本发明制剂还包括含有本领域已知的适宜载体的阴道栓，止血塞，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫剂或喷雾剂。

局部或透皮施用的本发明化合物的剂型包括粉末，喷雾剂，软膏剂，糊剂，乳膏，洗液，凝胶剂，溶液，贴片和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体，以及任何可能需要的防腐剂，缓冲剂，或抛射剂混合。

软膏剂，糊剂，乳膏和凝胶剂除本发明的活性化合物之外可以含有，赋形剂例如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，西黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，皂土，硅酸，滑石粉和氧化锌及其混合物。

粉末和喷雾剂除本发明的化合物之外，可以含有赋形剂例如乳糖，滑石粉，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的抛射剂，例如氟氯烷烃和挥发性的未取代烃，例如丁烷和丙烷。

透皮贴片具有给身体提供本发明化合物的控制递送的附加优点。这样的剂型可通过将化合物在适当的介质中溶解或分散来制备。吸收促进剂还可以用于增加化合物穿过皮肤的流量。这样的流量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。

预期眼用制剂，眼用软膏，粉末，溶液等也在本发明的范围内。

适于肠胃外施用的本发明药物组合物包括一种或多种与一种或多种药学上可接受的无菌等渗含水或非水溶液，分散体，混悬液或乳液，或使用前可重建成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末组合的本发明化合物，其可以含有糖，醇，抗氧剂，缓冲剂，抑菌剂，使制剂与预定接收者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。

可在本发明药物组合物中使用的适宜的含水和非水载体的实例可以包括水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，及其适宜的混合物，植物油，例如橄榄油，和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。可以保持适当的流动性，例如通过使用包衣材料，例如卵磷脂来保持，在分散体的情况中通过保持所需的颗粒大小来保持，以及通过使用表面活性剂来保持。

这些组合物还可以含有辅助剂例如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。通过包括不同的抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等来确保防止微生物对主题化合物的作用。理想的，组合物还可以包括等渗剂，例如糖，氯化钠等。另外，可以通过包括延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。

在某些情况中，为了延长药物的作用，希望延缓皮下或肌肉注射的药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。然后该药物的吸收率取决于其溶出速度，而其溶出速度依次取决于晶体大小和晶形。可选地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物在油性载体中溶解或混悬来实现。

可注射的贮库形式可通过在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例，所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。可注射的贮库制剂还可通过将药物包于与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

当本发明的化合物作为药物给人和动物施用时，可以使用其本身或含有例如0.1至99.5％(更优选，0.5至90％)的与药学上可接受载体组合的活性成分。

本发明的制剂可以经口服，肠胃外，局部，或直肠给予。当然它们以适于每种施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊形式施用，通过注射，吸入，洗眼剂，软膏，栓剂等施用，通过注射，输注或吸入施用；通过洗液或软膏局部施用；和通过栓剂直肠施用。优选口服施用。

当在这里使用时，短语“肠胃外的施用”和“经肠胃外施用”是指不同于肠内和局部施用的施用方式，通常通过注射施用，无限制地包括，静脉注射，肌内注射，动脉内注射，鞘内注射，囊内注射，眼眶内注射，心内注射，皮内注射，腹腔内注射，经气管注射，皮下注射，角质层下注射，关节内(intraarticular)，囊下注射，蛛网膜下注射，脊柱内注射和胸骨内注射和输注。

当在这里使用时，短语“全身施用”，“经全身施用”，“外周施用”和“施用于外周”指不同于直接进入中枢神经系统，施用的化合物，药物或其它物质进入患者的身体系统，并因此经过代谢和其它类似的过程，例如，皮下施用。

这些化合物可通过任何适宜的施用途径，包括经口服，鼻，通过例如喷雾，直肠，阴道内，肠胃外，脑池内和局部，如通过粉末，软膏剂或滴剂，包括口腔和舌下给人及其它动物施用以供治疗。

不考虑所选择的施用途径，通过本领域那些技术人员已知的常规方法将可以适宜的水合形式使用的本发明的化合物，和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。

本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化以便于获得有效达到特定的患者，组合物，施用方式所需的治疗反应的活性成分的量，其对于患者是无毒的。

剂量水平的选择取决于多种因素包括所使用的本发明特定化合物，或其酯，盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所使用的特定化合物的排泄或代谢速率，治疗持续时间，与所使用的特定化合物组合的其他化合物和/或物质，所治疗患者的年龄，性别，重量，状况，一般健康，先前的医疗史，以及在医学领域众所周知的类似因素。

本领域具有普通技能的医师或兽医可以容易地确定并开出所需的有效量的药物组合物的处方。例如，医师或兽医可以以低于需要达到预期治疗效果的水平的水平开始在药物组合物中使用的本发明的化合物的剂量，逐渐增加剂量直至达到预期的效果。

通常，本发明化合物适宜的日剂量是化合物有效产生治疗效果的最低剂量的那个量。这样的有效剂量通常要取决于上文所述的因素。通常，当用于表明止痛作用时，给患者静脉，脑室内和皮下注射本发明化合物的剂量在每天每公斤体重大约0.0001到大约100mg的范围内。

如果需要，可将活性化合物的有效日剂量在一整天内按适当间隔以两个，三个，四个，五个，六个或更多的亚剂量来施用，任选地，以单元剂型的形式施用。

虽然本发明的化合物可单独施用，但优选以药物制剂(组合物)的形式施用。

另一个方面，本发明提供了药学上可接受的组合物，其包括治疗有效量的一种或多种与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的主题化合物，如上所述。本发明的药物组合物可以特别地配制成固体或液体施用形式，包括适合于以下的那些：(1)口服施用，例如，大剂量药液(水或非水溶液或混悬液)，片剂，大丸剂，粉末，颗粒，应用于舌的糊剂；(2)肠胃外施用，例如，通过皮下，肌内，静脉，例如，无菌溶液或混悬液；(3)局部涂敷，例如，适用于皮肤，肺，或口腔的乳膏，软膏；(4)阴道内或intravectally施用，例如，阴道栓，乳膏或泡沫剂；(5)舌下施用；(6)眼部施用；(7)透皮施用；或(8)经鼻施用。

从其他药物类推，可以任何合适的方式来配制根据本发明的化合物供人或兽医学施用。

术语“治疗”还意欲包含预防，治疗和治愈。

接受该治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类，特别是人，及其它哺乳动物例如马，牛，猪和羊；通常以及家禽和宠物。

可施用本发明的化合物本身或以与药学上可接受的载体的混合物的形式施用，还可以将本发明的化合物与抗菌剂例如青霉素，头孢菌素，氨基糖甙和糖肽一起施用。因此联合治疗包括以当随后施用活性化合物时第一次施用的活性化合物的治疗效果还没有完全消失的方式连续，同时和单独地施用活性化合物。

9.组合文库

主题化合物很容易适合于建立筛选药物，农用化学品或其它生物学或医学相关的活性或材料相关性质的组合文库。对于本发明来说组合文库可以是按所需性能一起筛选的化学性质上相关的化合物的混合物；所述文库可以为溶液形式或共价连接于固体载体上。在单一反应中制备许多相关化合物极大地减少和简化了需要进行的筛选过程的数量。可以通过常规的方法进行适合的生物学，药物，农用化学品或物理性质的筛选。

可以以不同的浓度建立不同的文库。例如，在组合方法中使用的底物芳基可以根据核心芳基部分而变化，例如，根据环结构而变化，和/或可以相对于其他取代基而变化。

可利用本领域的各种技术产生有机小分子的组合文库。参见，例如，Blondelle等.(1995)Trends Anal.Chem.14：83；属于Affymax的美国专利5,359,115和5,362,899：属于Ellman的美国专利5,288,514：Still等.PCT公报WO 94/08051；Chen等.(1994)JACS 116：2661：Kerr等.(1993)JACS 115：252；PCT公报WO 92/10092，WO 93/09668和WO91/07087；和Lerner等.PCT公报WO 93/20242。因此，可以合成多种具有大约16至1,000,000左右或更多diversomers的文库，并按特定的活性或性质进行筛选。

在一个典型的实施方案中，可以使用适合于在Still等的PCT公报WO 94/08051中描述的技术的主题反应来合成取代的diversomers的文库，例如，通过例如位于底物一个位置的可水解或光解的基团连接至聚合物小球(polymer bead)上。根据Still等的技术，在一组小球上合成文库，每个小球包括一组识别小球上特定diversomer的标记。在一个实施方案中，其特别适于发现酶抑制剂，可将小球分散在渗透膜的表面，通过溶解小球的连接物由小球释放diversomers。Diversomer从每个小球穿过薄膜扩散至试验区域，其中它将与酶试验相互影响。很多组合方法详述如下。

A)直接鉴定(Direct Characterization)

组合化学领域的发展趋势是利用技术例如质谱(MS)的灵敏度，例如，其可用于鉴定毫微微克数量以下的化合物，并直接确定选自组合文库的化合物的化学组成。例如，在难溶载体基质上提供文库，首先可从载体释放离散的化合物群体并通过MS进行鉴定。在其它的实施方案中，作为MS样品制备技术的一部分，这样的MS技术如MALDI可用于从基质中释放化合物，特别是原来使用不稳定的系键将化合物连接至基质。例如，可以在MALDI步骤中照射选自文库的小球以从基质中释放diversomer，并电离diversomer以供MS分析。

B)组合合成

本主题方法的文库可以采用多针文库(multipin library)的形式。简要地，Geysen和co-workers(Geysen等.(1984)PNAS 81：3998-4002)介绍了一种通过在微量滴定板(microtitre plate format)上排列的聚丙烯酸-grafted聚乙烯针(polyethylene pin)上进行平行合成产生化合物文库的方法。使用多中心方法使用Geysen技术每周可合成和筛选数千化合物，并可在许多试验中重复使用系列(tethered)化合物。并且tethered化合物可以在许多试验中重复使用。适合的连接物部分还可以被添加到针(pin)上，以使合成后化合物可以从载体裂解以供进行纯度评价和更进一步地评价(c.f.，Brayl等.Tetrahedron Lett 31：5811-5814；Valerio等.(1991)Anal Biochem 197：168-177；Bray等.(1991)Tetrahedron Lett 32：6163-6166)。

C)分裂-耦合-重组(Divide-Couple-Recombine)

在又一个实施方案中，使用分裂-耦合-重组策略可在一组小球上提供多样化的化合物文库(参见，例如，Houghten(1985)PNAS82：5131-5135；和美国专利4,631,211；5,440,016；5,480,971)。简要地，顾名思义，在每个合成步骤中将简并(degeneracy)引入文库，将小球分成与添加到文库的特定位置的不同取代基的数量相等的不同的组，不同的取代基在不同的反应中被耦合，将小球重新组合成一个组合以进行下一次重复操作。

在一个实施方案中，分裂-耦合-重组策略可以使用首先由Houghten开发的被称为“茶袋”的相似方法进行，其中在密封在多孔聚丙烯袋内的树脂上进行化合物合成(Houghten等.(1986)PNAS82：5131-5135)。通过将袋子放置在适合的反应溶液中使取代基偶联至承载化合物的树脂上，而所有共同的步骤例如洗涤树脂和脱保护在一个反应容器中同时进行。在合成结束时，每个袋子含有单一的化合物。

D)通过光引导空间可定位平行化学合成法的组合文库

通过其在合成底物上的定位来确定化合物特性的组合合成方案被称为空间可定位化学合成。在一个实施方案中，通过控制将化学反应物添加到固体载体的特定部位进行组合过程(Dower等.(1991)Annu Rep Med Chem 26：271-280；Fodor，S.P.A.(1991)Science 251：767；Pirrung等.(1992)美国专利号5,143,854；Jacobs等.(1994)Trends Biotechnol12：19-26)。照相平版印刷术(spatial resolution)的空间分辨率导致微型化。可以通过使用与对光不稳定的保护基的保护/脱保护反应来实施这种技术。

这种技术的关键点在Gallop等.(1994)J Med Chem 37：1233-1251中进行了阐述。通过与对光不稳定的硝基藜芦基氧羰基(NVOC)保护的氨基酸连接物或其它的对光不稳定的连接物的共价连接制备用于耦合的合成底物。使用光来选择性活化用于耦合的特定的合成载体部位。通过光除去对光不稳定的保护基(脱保护)使所选择的区域被活化。活化后，将在氨基末端具有对光不稳定保护基的第一组氨基酸类似物暴露于整个表面。耦合仅在先前步骤中通过光定位的部位发生。反应停止时，洗涤反应板，并再次通过二次掩蔽(second mask)照射底物，活化具有另外的被保护的结构单元的不同部位以供反应。掩蔽的方式和反应物的顺序定义了产物和它们的位置。由于这种方法利用了照相平版印刷术技术，能够合成的化合物的数量仅受限于能够用适当的分辨率定位的合成部位的数量。每个化合物的位置是精确已知的；因此，可以直接评价其与其它分子的相互作用。

在光引导的化学合成中，产物取决于照射的方式和反应物加入顺序。通过改变平版印刷的方式，可以同时合成许多不同组的试验化合物；这种特性使得产生了许多不同的掩蔽策略。

E)编码的组合文库

在又一个实施方案中，本主题的方法使用了具有编码的标记系统的化合物文库。最近鉴定组合文库的活性化合物的改进利用了使用标记的化学标引系统(chemical indexing system)，所述标记可唯一地编码特定的小球经历的反应步骤和由推理得到的其所具有的结构。概念上，这种方法模拟了噬菌体展示文库，其中活性来源于所表达的肽，但是活性肽的结构从相应的基因组DNA序列推断得到。第一个合成的组合文库的编码使用DNA作为编码。已经报道了其它各种编码形式，包括具有可排序的生物寡聚物(例如，寡核苷酸和肽)的编码，具有附加的非可排序的标记的二进制编码。

(1)具有可排序的生物寡聚物的标记：使用寡核苷酸编码组合合成文库的原理在1992(Brenner等.(1992)PNAS 89：5381-5383)进行了描述，并且在第二年出现了这样的文库的实例(Needles等.(1993)PNAS90：10700-10704)。可通过在固体载体上进行一系列交替多轮的肽和寡核苷酸的合成制备由Arg，Gln，Phe，Lys，Val，D-Val和Thr(三个字母的氨基酸代码)的所有组合组成的标称7⁷(＝823，543)种肽的组合文库，Arg，Gln，Phe，Lys，Val，D-Val和Thr中的每种均由特定的二核苷酸(分别是TA，TC，CT，AT，TT，CA和AC)编码。在此项工作中，在小球上的胺结合官能度可特别地通过同时将小球和产生用于寡核苷酸合成的被保护的OH基和用于肽合成的被保护的NH₂基(这里比例为1∶20)的反应物预保温来区分肽或寡核苷酸合成。当完成时，每个标记由69个单体单元组成，14个单元携带编码。将小球结合的文库与荧光标记抗体一起保温，含有强烈发荧光的结合抗体的小球可通过荧光激活细胞分类术(FACS)进行收集。通过PCR将DNA标记扩增并确定序列，合成预期的肽。在这样的技术后，将化合物文库衍生以供在本主题方法中使用，其中寡核苷酸序列的标记可鉴别特定的小球经历的连续组合反应，因此提供了对小球上的化合物特性的鉴定。

寡核苷酸标记的使用允许进行极其灵敏的标记分析。虽然如此，该方法需要仔细选择用于标记和文库成员的交替共合成所需保护基的正交集(orthogonal sets)。而且，标记，特别是磷酸和糖异头键的化学不稳定性，可以限制合成非寡聚物文库所使用的反应物和条件的选择。在最优的实施方案中，该文库使用允许选择性分离用于测定的试验化合物文库成员的连接物。

还使用肽作为适于组合文库的标记分子。本领域描述了两种典型方法，这两种方法均采用了固相的支链连接物，接着交替精心制备编码链和配体链。在第一个方法中(Kerr JM等.(1993)J Am Chem Soc115：2529-2531)，通过使用适于编码链的酸不稳定保护基和适于化合物链的碱不稳定的保护基来实现正交合成。

在可选择的方法中(Nikolaiev等.(1993)Pept Res6：161-170)，使用支链连接物以使编码单元和测试化合物两者均可与树脂上相同的官能团连接。在一个实施方案中，可将可裂解的连接物放在在分支点和小球之间以便于裂解释放含有编码和化合物的分子(Ptek等.(1991)Tetrahedron Lett 32：3891-3894)。在另一个实施方案中，可这样放置可裂解的连接物以使试验化合物可以从小球选择性分离，留下编码。最后的构建体是特别有价值的，因为它可筛选试验化合物而不会潜在的干扰编码基团。本领域肽文库成员和它们相应标记的独立裂解和序列测定的实例已经证实标记能够准确预测肽结构。

(2)非可排序的标记-二进制编码：编码试验化合物文库的可选形式采用一组用作二进制编码的非可排序的电泳标记分子(Ohlmeyer等.(1993)PNAS 90：10922-10926)。代表性的标记是卤代芳香烷基醚，通过电子俘获气相色谱法(ECGC)可以低于毫微微克克的水平以它们的三甲基硅醚的形式对它们进行检测。烷基链长度，以及芳族卤化物取代基的性质和位置的变化允许合成至少40种这样的标记，其中原则上可编码2⁴⁰种(例如，10¹²种以上)不同的分子。在原始报告中(Ohlmeyer等.，supra)标记通过可光裂解O-硝基苯甲基连接物与大约1％的肽文库的可用胺基结合。当制备肽类似物或其它含有胺的分子的组合文库时这种方法是方便的。但是，已经开发了可基本上编码任何组合文库的更通用的系统。这里，通过可光裂解的连接物将化合物与固体载体连接，并且通过经由碳烯插入小球基质中的儿茶酚醚连接物来将标记连接(Nestler等.(1994)J Ors Chem 59：4723-4724)。这种正交连接策略(orthogonal attachment strategy)允许在溶液中选择性分离文库成员以供试验，随后在氧化分离标记组(tag sets)后通过ECGC进行解码。

虽然本领域的几种酰胺连接文库使用了具有与胺基连接的电泳标记的二进制编码，但是将这些标记直接连接到小球基质上使可以在编码的组合文库中制备的结构具有更强的通用性。以此方式连接，标记和它们的连接物与小球基质本身一样几乎是惰性的。已经报道了两种二进制编码的组合文库，其中电泳标记直接连接到固相(Ohlmeyer等.(1995)PNAS92：6027-6031)，并为产生主题化合物文库提供引导。两个文库均使用正交连接策略进行构建，其中文库成员通过光不稳定的连接物连接到固体载体上，标记通过仅通过强氧化可裂解的连接物进行连接。因为文库成员可以重复地部分从固相载体光子洗脱(photoeluted)，因此文库成员可以用于多次试验。连续的光子洗脱(photoelution)还允许很高流通量的反复筛选策略：首先，将多颗小球放在96-孔的微量滴定板上；其次，部分地分离化合物并转移至试验板；第三，金属结合试验鉴别活性孔；第四，将相应的小球各自重排至新的微量滴定板；第五，鉴别单一的活性化合物；第六，将结构解码。

范例

本发明现在进行一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所包括的实施例仅仅为了阐述本发明的某些方面和实施方案，并不意欲限制本发明。

一般的方法和材料-所有的HPLC试验在装备有自动采样器(型号410)，UV-可见光检测器(型号345)，NaI放射检测器，和Prostar泵(型号210)的Varian Prostar HPLC上进行。通过将7mL的三乙胺加至500mLH₂O中来制备pH为2.25的0.05M三乙胺磷酸HPLC溶剂。随后加入4mL磷酸使达到需要的pH 2.25。该溶液用H₂O稀释至1000mL，通过0.22μm的纤维素滤器过滤至1升的HPLC瓶中。将溶液超声处理10分钟脱气。

以Na^99mTcO4的盐水溶液的形式，例如商购的⁹⁹Mo/^99mTc发生器淋洗液(Cardinal Health)的形式使用锝-99m。锝-99m(^99mTc)是γ辐射源(141keV)，半衰期6h。含有^99mTc的溶液总是保存在足够的铅屏蔽后。使用的[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺可从商购获得的Isolink^TM试剂盒(Mallinckrodt)制备。以10％的乙醇/盐水溶液来制备Tc-99m络合物并注射。

动物管理和使用方法与实验动物管理和使用指南和动物福利法案一致。在这个研究项目中使用脊椎动物研究鱼藤酮衍生物的生物分布和药动学并测定在心脏的吸收。使用大鼠(Sprague Dawley，雄性，每只80-100克)进行全身的生物分布研究。在三个时间点5，30，和120分钟对Tc-络合物以及Cardiolite^TM进行评价，每一时间点使用五只动物。为了提供清除率测定的准确统计并解释种内差异有必要使用这个数目的动物。使用新鲜制备的10％乙醇/盐水(0.9％)溶液将产物稀释至-10μCi/100μl。经由大鼠侧尾静脉注入0.1mL体积。在预期的时间点将大鼠断头处死，立即收集血液。全身的生物分布在动物断头后立即进行，采集器官和组织样品并清洗过量的血液，吸干并称重。使用自动NaI流体孔道式计数器测定放射性。将所有组织样品与一等份(analiquot of)的注射剂量一起计数以便于能够计算％注射剂量和每克组织的％注射剂量。数据以％ID/g表示。

实施例1

[N-{乙基-2-二甲氧基}-2-咪唑甲醛]的合成

在氩气下将2-咪唑甲醛(2.0g，0.021mol)放入装备有搅拌器的15mL压力管中。将溶液溶解于2mL的DMF，随后加入碳酸钾(0.50g，3.6mmol)，和溴代乙醛二甲基乙缩醛(03.87g，0.023mmol)。溶液在120℃加热20小时。然后将溶液抽真空至剩余残渣。使用0-10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱，得到1.15g，收率30.1％。¹H NMR(CDCl₃)，300MHz)：3.37(s，6H)，4.47(m，2H)，7.20(s，H)，7.25(s，H)，9.78(s，H)。

实施例2

[N-{乙基-2-二甲氧基}-2-甲基-咪唑-3，4，5-三甲氧基-苯甲基胺]的合成

在氮气下将3，4，5-三甲氧基-苯甲基胺(0.054g，0.027mol)放入装备有搅拌器的100mL圆底烧瓶中。将液体溶解于8mL的二氯乙烷，随后加入[N-{乙基-2-二甲氧基}-2-咪唑甲醛](0.10g，0.054mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(0.127g，0.059mmol)。溶液在室温搅拌18小时。然后将溶液抽真空至剩余残渣。使用0-5％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱，得到0.124g，收率85.5％。¹HNMR((CDCl₃)，300 MHz)：3.21(s，12H)，3.54(s，2H)，3.72(s，4H)，3.80(s，3H)，3.82(s，6H)，3.87(d，4H)，4.20(t，2H)，6.43(s，2H)，6.92(d，2H)。GCMS＝535(M+1)。

实施例3

[N-{乙基-2-二乙氧基}-2-甲基-咪唑-3，4，5-三甲氧基-苯甲基胺]的合成

在氮气下将3，4，5-三甲氧基-苯甲基胺(0.1g，0.508mmol)放入装备有搅拌器的100mL圆底烧瓶中。将液体溶解于8mL的二氯乙烷，随后加入[N-{乙基-2-二乙氧基}-2-咪唑甲醛](0.216g，1.01mmol)，和三乙酰基硼氢化钠(0.237g，1.12mmol)。溶液在室温搅拌18小时。然后将溶液抽真空至剩余残渣。使用0-5％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱，得到0.124g，收率41.3％。¹HNMR((CDCl₃)，300MHz)：1.09(t，12H)，3.25(m，4H)，3.55(m，4H)，3.78(m，4H)，3.80(m，9H)，3.95(d，4H)，4.33(t，2H)，4.65(d，2H)，6.46(s，2H)，6.90(d，2H)，6.97(d，2H)。GCMS 592-593(M：M+1)。

实施例4

[N，N′-{N-乙基-2-二乙氧基}-2-甲基-咪唑}-N，N′-双(2-羟苄基)-乙二胺]的合成

在氮气下将N，N′-双(2-羟苄基)-乙二胺(0.1g，0.367mmol)放入装备有搅拌器的100mL圆底烧瓶中。将固体溶解于8mL的二氯乙烷，随后加入[N-{乙基-2-二乙氧基}-2-咪唑甲醛](0.165g，0.775mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(0.178g，0.845mmol)。溶液在室温搅拌18小时。然后将溶液抽真空至剩余残渣。使用0-20％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过硅胶柱，得到0.049g，收率20.1％。¹HNMR((CDCl₃)，300 MHz)：1.10(t，12H)，2.10(s，8H)，2.77(s，2H)，3.34(m，4H)，3.58(m，4H)，3.77(s，2H)，3.84(d，2H)，4.45(t，2H)，6.72(t，2H)，6.85(m，8H)，6.96(s，2H)，7.13(t，2H)。ES/MS＝666-668：理论值668。

实施例5

[N-乙基-乙氧基-双吡啶-2-甲胺]的合成

将2-二-(甲基吡啶)胺(0.50g，2.51mmol)和1-溴乙基-乙氧基(0.420g，2.76mmol)放入装备有搅拌棒的100mL压力管中。将固体溶解于2mL的干燥DMF中。将碳酸钾(0.05g，0.362mmol)和Net₃(1mL)加至溶液中。溶液在125℃加热4小时。然后抽真空至剩余残渣。使用2％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过硅胶柱。产物洗脱得到黄色油状物(0.568g，83.3％)。¹H NMR(CDCl₃)，300 MHz)：1.12(t，3H)，2.79(t，H)，2.84(s，2H)，2.91(s，2H)，3.39(q，H)，3.52(t，H)，3.87(s，2H)，5.24(s，H)，7.11(t，2H)，7.54(m，2H)，7.60(m，H)，7.97(s，H)，8.47(d，2H).GCMS＝M.W.273。Calc.M.W.＝272。

实施例6

[N-乙基-二甲氧基-双吡啶-2-甲胺]的合成

将双吡啶-2-甲胺(0.50g，2.51mmol)放入装备有搅拌器的15mL压力管中。将溶液溶解于3mL的DMF，2mL的三乙胺中。随后加入碳酸钾(0.10g，0.72mmol)，和2-溴代-1，1-二甲氧基-乙烷(0.47g，2.76mmol)。溶液在110℃加热1小时。然后将溶液抽真空至剩余残渣。使用0-10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使残渣通过HPLC硅胶柱，得到0.25g，收率34.7％。¹H NMR((CDCl₃)，300MHz)：2.77(d，2H)，3.28(s，6H)，3.92(s，4H)，4.53(t，H)，7.12(t，2H)，7.55(d，2H)，7.65(m，2H)，8.51(d，2H)，GC/MS＝288(M+1)。

实施例7

[N-乙基-二乙氧基-双吡啶-2-甲胺]的合成

将双吡啶-2-甲胺(0.50g，2.51mmol)放入装备有搅拌器的15mL压力管中。将溶液溶解于3mL的DMF，2mL的三乙胺中，随后加入碳酸钾(0.10g，0.72mmol)，和2-溴代-1，1-二乙氧基-乙烷(0.54g，2.76mmol)。溶液在130℃加热1小时。然后将溶液抽真空至剩余残渣。使用0-10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱，得到0.51g，收率64.6％。¹H NMR((CDCl₃)，300MHz)：1.14(t，6H)，2.77(d，2H)，3.44(m，2H)，3.59(m，2H)，3.92(s，4H)，4.63(t，H)，7.11(dd，2H)，7.56(d，2H)，7.64(m，2H)，8.48(d，2H)，GC/MS＝316。

实施例8

[N-3，5-二甲氧苄基-双吡啶-2-甲胺]的合成

将2-二-(甲基吡啶)胺(0.50g，2.51mmol)和3，5-二甲氧苄基溴(0.698g，3.02mmol)放入装备有搅拌棒的100ml压力管中。将固体溶解于2mL的干燥DMF中。将碳酸钾(0.05g，0.362mmol)和Net₃(1mL)加至溶液中。溶液在125℃搅拌1.5小时。然后抽真空至剩余残渣。使用2％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过硅胶柱。产物洗脱得到黄色油状物(0.50g，57.1％)。¹H NMR(CDCl₃)，300MHz)：2.83(s，2H)，2.89(s，2H)，3.61(s，2H)，3.74(s，3H)，3.78(s，3H)，6.31(t，H)，6.58(d，2H)，7.09(t，2H)，7.59(m，4H)，8.47(d，2H)。GCMS＝M.W.351。Calc.M.W.＝349。

实施例9

(C₅H₄NCH₂)₂NH的合成

在100mL的圆底烧瓶中放入2-氨基甲基吡啶(2.50g，0.023摩尔)。将该系统在氮气下放置。将固体溶解于20mL的乙腈中随后加入7mL三乙胺。接着加入2-溴甲基吡啶氢溴酸盐(5.80g，0.023摩尔)。将反应混合物在55℃搅拌0.5小时，随后将反应物抽真空至剩余残渣。使用大硅胶柱对混合物进行纯化(10％的甲醇/二氯甲烷)。¹H NMR(CDCl₃，ppm)：2.97(s，H)，3.98(s，4H)，7.15(m，2H)，7.28(m，2H)，7.65(m，2H)，8.55(m，2H)。质谱证明分子量为199。

实施例10

(C₅H₄NCH₂)₃N的合成

在100mL的圆底烧瓶中放入2-氨基甲基吡啶(2.50g，0.023摩尔)。将该系统在氮气下放置。将固体溶解于20mL的乙腈中随后加入7mL三乙胺。接着加入2-溴甲基吡啶氢溴酸盐(5.80g，0.023摩尔)。将反应混合物在55℃搅拌0.5小时，随后将反应物抽真空至剩余残渣。使用大硅胶柱对混合物进行纯化(10％甲醇/二氯甲烷)。¹H NMR(CDCl₃，ppm)：3.98(s，4H)，7.15(m，2H)，7.55(m，2H)，7.65(m，2H)，8.55(m，2H)。质谱证明分子量为291(M+1)。

实施例11

(C₅H₄NCH₂)₂NCH₃的合成

在100mL的圆底烧瓶中放入二吡啶甲基胺DPMA(1.00g，5.03毫摩尔)。将固体溶解于10mL乙腈中随后加入2mL二甲基酰胺。接着加入碘甲烷(0.637g，4.52毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，随后将反应物抽真空至剩余残渣。使用大硅胶柱对混合物进行纯化(10％甲醇/二氯甲烷)。¹H NMR(CDCl₃，ppm)：2.19(s，3H)，3.85(s，4H)，7.15(m，2H)，7.50(d，2H)，7.65(m，2H)，8.55(d，2H)。质谱证明分子量为214(M+1)。

实施例12

(C₅H₄NCH₂NCH₂COOH){(CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₃}的合成

在100mL圆底烧瓶中放入单乙酸吡啶甲基胺(PAMA)(0.30g，1.55毫摩尔)。将固体溶解于10mL乙腈中随后加入5mL二甲基酰胺。接下来，加入2当量的1-氯丙基三乙胺的碘盐(0.815g，3.10毫摩尔)。最后，加入碳酸钾(0.10g，0.724mmol)。反应混合物在130℃加热3小时，随后将反应物抽真空至剩余残渣。使用反相C18柱对混合物进行纯化(99％H₂O/1％CH₃CN)。¹H NMR(CDCl₃，ppm)：2.20(s，2H)，3.05(s，2H)，3.147(s，9H)，3.34(m，2H)，4.28(s，2H)，7.60(d，2H)，7.70(d，2H)，8.1(d，2H)，8.65(d，2H)。

实施例13

(C₅H₄NCH₂NCH₂COOH)(CH₂(CH₂)₁₀COOH)的合成

该化合物使用与(C₅H₄NCH₂NCH₂COOH){(CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₃}合成相同的合成方案进行制备。参见实施例12。¹H NMR(CDCl₃，ppm)：1.25(m，10H)，1.45(s，2H)，1.60(s，2H)，1.75(m，2H)，2.3(m，2H)，2.55(m，2H)，3.63(s，3H)，3.80(s，2H)，7.05(dd，2H)，7.55(d，2H)，7.65(dd，2H)，8.53(d，2H)。

实施例14

(C₅H₄NCH₂)₂N(CH₂COOCH₂CH₃)的合成

该化合物使用与(C₅H₄NCH₂NCH₂COOH){(CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₃}合成相同的合成方案进行制备。参见实施例12。然而，使用DPMA替代PAMA进行使用。¹H NMR(CDCl₃，ppm)：1.25(t，3H)，3.45(s，2H)，3.95(s，4H)，4.15(q，2H)，7.1(m，2H)，7.55(m，4H)，8.53(s，2H)。

实施例15

(双(2-吡啶甲基)氨基)乙酸

将2-氯甲基吡啶盐酸盐(9.2g，8.53mmol)和甘氨酸(2g，26.6mmol)溶解于水(30mL)中并在室温下搅拌5天，间隔地加入5mol NaOH水溶液以维持pH在8-10。使用乙酸乙酯萃取所得的暗红色溶液，使用HCl中和并浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷中，并将不能溶解的氯化钠过滤。从滤液中形成浅黄色的晶体，在真空下收集并干燥。收率(2.87g)(11.2mmol，42％)。¹H NMR(CDCl₃)，300MHz)：3.39(s，2H)，3.98(s，4H)，7.06(t，2H)，7.30(d，2h)，7.56(t，2H)，8.36(d，2H)。¹³C NMR(CD₃OD，300 MHz)：57.36(C，CH₂)，59.77(2C，PyCH₂)，124.77(2CH，Py)，125.15(2CH，Py)，139.00(C，CH₂)，149.76(2CH，Py)，156.10(2C，Py)，173.05(C，CO₂H)。

实施例16

(双(2-吡啶甲基)氨基)丙酸

该化合物通过与如上所述的类似过程合成，除了使用3-氨基丙酸代替甘氨酸之外。从二氯甲烷中收集浅红色的结晶产物。收率(2.74g，10.1mmol，45％)。¹H NMR(CDCl₃)，300 MHz)：2.64(t，2H)，3.03(t，2H)，3.95(s，4H)，7.21(t，2H)，7.38(d，2H)，8.55(t，2H)，8.66(d，2H)。¹³C NMR(CD₃OD，300MHz)：33.15(C，CH₂)，51.90(C，NCH₂)，60.22(2C，PyCH₂)，124.37(2CH，Py)，125.29(2CH，Py)，138.98(2C，Py)，149.72(2CH，Py)，158.50(2C，Py)，176.79(C，CO2H)。

实施例17

乙基-(双(2-吡啶甲基)氨基)乙酸盐

将(双(2-吡啶甲基)氨基)乙酸(1g，3.89mmol)加入饱和的乙醇HCl中(20mL)并回流3h。用三乙胺使反应混合物淬灭并浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。残渣在硅胶柱色谱上使用甲醇∶氯仿(3∶97)进行纯化得到为粘稠液体的乙基-(双(2-吡啶甲基)氨基)乙酸盐。收率(0.910g，3.19mmol，82％)。¹HNMR(CDCl₃)，300MHz)：1.22(t，2H)，3.42(s，2H)，3.97(s，4H)，4.12(q，2H)，7.12(t，2H)，7.53(d，2H)，7.62(t，2H)，8.49(d，2H)。¹³C NMR(CD₃OD，300MHz)：13.99(C，CH₃)，54.67(C，CH₂)，59.70(2C，PyCH₂)，60.21(2C，OCH₂)，121.88(2CH，Py)，122.93(2CH，Py)，136.32(2CH，Py)，148.80(2CH，Py)，158.80(2C，Py)，171.05(C，CO₂H)。

实施例18

乙基-(双(2-吡啶甲基)氨基)丙酸盐

该化合物通过与如上所述的类似过程合成，除了使用(双(2-吡啶甲基)氨基)丙酸替换(双(2-吡啶甲基)氨基)乙酸之外。收集为粘稠液体的产物。收率(1.37g，4.59mmol，83％)。¹H NMR(CDCl₃)，300 MHz)：1.09(t，3H)，2.45(t，2H)，2.84(t，2H)，3.74(s，4H)，3.98(q，2H)，7.03(t，2H)，7.39(d，2H)，7.51(t，2H)，8.48(d，2H)。¹³C NMR(CD₃OD，300MHz)：13.70(C，CH₃)，32.22(C，CH₂)，49.39(C，NCH₂)，59.45(2C，PyCH₂)，59.55(C，OCH₂)，121.47(2CH，Py)，122.42(2CH，Py)，135.82(2CH，Py)，148.40(2CH，Py)，158.91(2C，Py)，171.74(C，CO₂H)。

实施例19

N-α-(叔-丁氧基羰基)-N-ω-双(2-吡啶甲基)-L-赖氨酸的合成(L1c-Boc)

将2-氯甲基吡啶盐酸盐(1.4g，8.53mmol)和N-α-(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸(1g，4.06mmol)溶解于水中并在室温下搅拌5天，间隔地加入5mol dm^-3的NaOH水溶液以维持pH在8-10。使用乙酸乙酯萃取所得的暗红色溶液，然后使用1mol dm^-3的HCl将水相酸化至pH3-4，使用氯仿萃取并浓缩。残渣通过柱色谱使用10％的氯仿甲醇溶液进行纯化得到N-α-(叔-丁氧基羰基)-N-ω-双(2-吡啶甲基)-L-赖氨酸(950mg，55％)。¹H NMR(CDCl₃)，300 MHz)：1.41(s，9H)，1.26-1.62(m，6H)，2.58(t，2H)，3.84(s，4H)，4.24(t，H)，7.15(m，2H)，7.48(d，2H)，7.65(m，2H)，8.53(d，2H)。¹³C NMR(CD₃OD，300 MHz)：24.31(C，CH₂)，26.66(C，CH₂)，28.93(3C，t-Bu)，33.15(C，CH₂)，55.50(C，NCH₂)，60.12(2C，PyCH₂)，80.06(C，NCH)124.34(2C，Py)，125.11(2CH，Py)，138.93(2CH，Py)，149.72(2CH，Py)，157.71(2C，Py)，177.49(C，CO₂H)。

实施例20

N-α-(2-吡啶甲基)-N-ω-(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸(L2d- Boc)的合成

将2-氯甲基吡啶盐酸盐(730mg，4.46mmol)和N-α-(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸(1g，4.06mmol)溶解于水中并在室温下搅拌2天，间隔地加入5mol dm^-3的NaOH水溶液以维持pH在8-10。使用乙酸乙酯萃取所得的暗红色溶液，然后使用1mol dm^-3的HCl将水相酸化至pH6，随后使用氯仿处理，所需产物沉淀出来，将其在真空下过滤并干燥。(670mg，49％)。

实施例21

使用基于Tc(V)-氧中心和Tc(I)(CO)₃L₃中心的标记方法使用Tc-99m标记DIMA和DPMA类似物

Tc(V)-氧中心

通过将10mCi的TcO₄ ^-加至DPMA衍生物的0.9％盐水溶液(200mg/3mL)中来制备获得Tc-99m-标记的DPMA衍生物。将混合物在80℃加热30min。取决于生物学配体，根据需要使用该溶液或使用乙酸乙酯萃取混合物(3，1mL一份)，在硫酸钠上干燥，在N₂下干燥。然后将残渣重新溶于乙醇中(400uL)，经由HPLC通过Vydac C18(5mm，25cm)柱使用甲醇洗脱反应产物来检测纯度。

Tc(I)(CO)₃+中心

Tc(I)羰基的化学性质使得能够使用可选择的方法形成稳定的^99mTc-DIMA和DPMA络合物。使用Tc(I)-三羰基方法完成了锝的标记。使用Isolink^TM试剂盒(Mallinkrodt)很容易形成Tc(I)(CO)₃ ⁺中心。通过将1ml在盐水中的TcO₄ ^-加至Isolink^TM试剂盒中形成[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺起始物料。将溶液在100℃加热30分钟，随后加入120μl的1N HCl中和该溶液。将[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺(200μl)加至在0.2ml甲醇中的适合衍生物中(1mg/ml)并在80℃加热1小时。

使用C18 HPLC对反应产物进行分析，所有络合物显示＞60％的RCP。使用装配有2cm保护柱的Vydac C18柱，25cm×4.6mm柱(孔径5um)进行HPLC分析。溶剂A为0.05M的pH2.5的三乙胺磷酸缓冲液，溶剂B是甲醇。该方法以1ml/分钟的流速在30分钟内进行梯度洗脱。该梯度从3至20分钟由5％B变为100％B。

为了更进-步研究这种标记方法，将Na₂CO₃(0.004g，0.038mmol)，NaBH₄(0.005g，0.13mmol)，和2mg的DPMA衍生物放入小瓶中。接下来，将小瓶密封并用CO冲洗10min。将1mL的在盐水中的Na^99mTcO₄ ^-加至小瓶中。最后将溶液加热至100℃30分钟。冷却后，然后经由HPLC通过Vydac C18(5mm，25cm)柱使用甲醇洗脱反应产物来检测反应物的纯度。

可选地，可以进行‘两容器(two pot)’合成，其中DPMA衍生物是在[^99mTc-(OH₂)₃(CO)₃]⁺形成后加入。冷却后，加入0.3mL 1M的PBS溶液(pH7.4)，形成稳定的[^99mTc(OH₂)₃(CO)₃]⁺。然后将Tc(I)三羰基物种与DPMA衍生物在75℃加热30分钟形成^99mTc-DPMA络合物。然后经由HPLC通过Vydac C18(5mm，25cm)柱使用甲醇洗脱反应产物来检测反应产物纯度。该反应的通用性使得可在理想条件下保持各种敏感的生物学DPMA衍生配体的反应。

实施例22

[Re(CO)₃(N-{乙基-2-甲氧基}-2-甲基-咪唑-3，4，5-三甲氧基-苄胺)]的合成

将[NEt₄]₂[Re(CO)₃(H₂O)₃](0.06g，0.078mmol)和[N-{乙基-2-二甲氧基}-2-甲基-咪唑-3，4，5-三甲氧基-苄胺](0.05g，0.094 mmol)放入具有搅拌棒的100ml压力管中。将固体溶解于2mL的甲醇中。溶液在120℃加热4小时。将溶液抽真空至剩余残渣。使用10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过硅胶柱。产物洗脱得到铼络合物(11.3mg，91.5％)。¹H NMR(CDCl₃)，300MHz)：3.35(s，6H)，3.46(s，6H)，3.87(s，3H)，3.94(m，2H)，3.96(s，6H)，4.40(d，2H)，4.42(m，2H)，4.59(s，2H)，5.21(dd，2H)，5.86(d，2H)，6.72(d，2H)，6.82(s，2H)，6.89(d，2H)。LC/MS＝M.W.803。Calc.M.W.＝803。

实施例23

[Re(CO)₃(N-{乙基-2-二乙氧基}-2-甲基-咪唑-3，4，5-三甲氧基-苄胺]的合成

将[NEt₄]₂[Re(CO)₃(H₂O)₃](0.014g，0.018mmol)和[N-{乙基-2-二乙氧基}-2-甲基-咪唑-3，4，5-三甲氧基-苄胺](0.013g，0.022mmol)放入具有搅拌棒的100ml压力管中。将固体溶解于2mL的甲醇中。溶液在110℃加热4个小时。将溶液抽真空至剩余残渣。使用10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过硅胶柱。产物洗脱得到铼络合物(16mg，44.6％)。¹H NMR(CDCl₃)，300MHz)：1.21(m，12H)，3.39(m，4H)，3.66(m，4H)，3.82(d，4H)，3.96(s，9H)，4.41(d，2H)，4.58(s，4H)，5.11(dd，2H)，5.9(d，2H)，6.75(d，2H)，6.86(s，2H)，6.90(d，2H)。LC/MS＝M.W.860。Calc.M.W.＝860。

实施例24

[Cu({N，N′-{N-乙基-2-二乙氧基}-2-甲基-咪唑}-N，N′-双(2 -羟基苄基)-乙二胺}]的合成

将CuCl₂(0.004g，0.0027mmol)放入装配有搅拌棒的100ml压力管中。将固体溶解于2mL的甲醇中，随后加入胺(0.02g，0.03mmol)。溶液在105℃加热2小时。然后将溶液抽真空至剩余残渣。使用0-10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过硅胶柱。得到0.005g，收率25.3％。ES/MS＝726-728：理论值727。

实施例25

[Re(CO)₃(N-3，5-二甲氧苄基-双吡啶-2-甲胺)]的合成

将[NEt₄]₂[Re(CO)₃(H₂O)₃](0.015g，0.019mmol)和2-二(甲基吡啶)胺-N-3，5-二甲氧苄基(KM08-121)(0.0068g，0.019mmol)放入装配有搅拌棒的100ml压力管中。将固体溶解于5mL甲醇中。溶液在130℃加热3小时。溶液抽真空至剩余残渣。使用10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过硅胶柱。产物洗脱得到铼络合物(11.3mg，91.5％)。¹HNMR(CDCl₃)，300 MHz)：1.17(s，H)，1.56(s，3H)，3.47(d，H)，3.87(s，3H)，4.64(m，2H)，5.73(d，2H)，6.59(t，H)，6.75(d，H)，7.16(t，2H)，7.31(m，H)，7.80(t，2H)，7.95(d，2H)，8.62(d，2H)。LC/MS＝M.W.620。Calc.M.W.＝619。

实施例26

[Re(CO)₃(N-乙基-乙氧基-双吡啶-2-甲胺)]的合成

将[NEt₄]₂[Re(CO)₃(H₂O)₃](0.04g，0.052mmol)和2-二(甲基吡啶)胺-N-乙基乙氧基(KM08-131)(0.014g，0.052mmol)放入装配有搅拌棒的100ml压力管中。固体溶解于5mL甲醇中。溶液在130℃加热2小时。溶液抽真空至剩余残渣。使用10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过硅胶柱。产物洗脱得到铼络合物(8mg，28.6％)。¹HNMR(CDCl₃)，300MHz)：1.25(t，3H)，3.72(d，2H)，3.97(t，2H)，4.05(t，2H)，4.55(d，2H)，6.10(d，2H)，7.18(t，2H)，7.80(t，2H)，7.95(d，2H)，8.62(d，2H)。LC/MS＝M.W.542.3 Calc.M.W.＝542.2。

实施例27

ReCl₃{(C₅H₄NCH₂)₂N(CH₂COOCH₂CH₃)}的合成

向在1mL的氯仿中[ReOCl₃(PPh₃)₂](0.0822g，0.0986mmol)溶液中滴加过量的在1mL的氯仿中二吡啶甲胺乙酸乙酯。溶液保持橄榄绿直至加入三乙胺(0.08mL，0.574mmol)，随后其随产物沉淀立即由橄榄绿变成森林绿。溶液搅拌另外30分钟，然后蒸发至变干。通过延缓戊烷向在二氯甲烷中的化合物溶液的扩散使X射线性质晶体(X-rayquality crystal)生长。¹H NMR(CDCl₃，ppm)：1.25(t，3H)，3.45(s，2H)，3.95(s，4H)，4.15(q，2H)，7.1(m，2H)，7.55(m，4H)，8.53(s，2H)。

实施例28

ReCO₂{(C₅H₄NCH₂)₂NH₂)Br}的合成

使用[NEt₄]₂[ReBr₃(CO)₃]作为起始物料，使得易于形成fac-Re(CO)₃(L)₃中心。可容易地由[ReBr(CO)₅]衍生获得[NEt₄]₂[ReBr₃(CO)₃]。Re(I)络合物的合成是通过在10mLH₂O中使[NEt₄]₂[ReBr₃(CO)₃]与适宜的吡啶-2-甲胺以1∶2的比例进行反应来完成。将反应物在80℃加热3小时。冷却后，使用小硅胶柱使用95％二氯甲烷5％甲醇对反应产物进行纯化。通过延缓戊烷向在二氯甲烷中的化合物溶液的扩散使X射线性质晶体生长。

实施例29

[Re(CO)₃{(2-C₅H₄NCH₂)₂}N-CH₃]的合成

Re(I)络合物的合成是在10mLH₂O中通过使[NEt₄]₂[ReBr₃(CO)₃]与适宜的吡啶-2-甲胺以1∶2的比例反应来完成。反应混合物在80℃加热3个小时。冷却后，使用小硅胶柱使用二氯甲烷(95％)/甲醇(5％)作为洗脱剂对反应产物进行纯化。ESMSm/z＝484(观测值)。

实施例30

[{N，N-二(吡啶-2-甲基}N-丁基-邻苯二甲酰亚胺]及Tc-99m标记的[{N，N-二(吡啶-2-甲基}N-丁基-邻苯二甲酰亚胺]的合成

在100mL压力管中在2mL DMF中将二吡啶甲胺(0.5g，2.51mmol)和N-(4-溴丁基)-邻苯二甲酰亚胺(0.85g，3.02mmol)混合。将碳酸钾(0.05g)加至溶液中。混合物在120℃加热1小时。将反应混合物抽真空至剩余残渣。该残渣使用甲醇-二氯甲烷通过硅胶垫对残渣进行纯化，获得产物，收率41％。¹H NMR(CDCl₃)：1.57(m)，2.54(m)，2.85(s)，2.93(s)，3.58(m)，3.76(s)，7.09(m)，7.52(d)，7.61(m)，7.68(m)，7.80(m)，7.99(d)，8.44(d)。

在100℃将在0.5mL(1mg/mL)甲醇中的[^99mTc(CO)₃(H₂O)₃]⁺与[{N，N-二(吡啶-2-甲基)}N-丁基-邻苯二甲酰亚胺加热60分钟。经由C18 HPLC分析，表明纯度＞99％RCY。在20.8分钟使用甲醇洗脱产物。HPLC分析通过使用装配有2cm保护柱的Supelco C18柱，25cm×4.6mm柱(孔径5μm)，使用溶剂A＝pH为2.5的0.05M三乙胺磷酸缓冲液，溶剂B＝甲醇来进行。所使用的方法为梯度5-95％B，以1ml/分钟持续30分钟。该梯度从3至20分钟由5％变为95％。在攻击试验中，HPLC纯化的产物被证明在37℃在pH7.2的PBS中的10 mM半胱氨酸或组氨酸中20小时没有降解。

实施例31

1.合成

(a)[ε-{N，N-二(吡啶-2-亚甲基)}-L-赖氨酸的制备。在100ml圆底烧瓶中放入[ε-{N，N-(C₅H₄N-2-CH₂)₂}-α-(9-芴甲氧羰基)-L-赖氨酸](0.070g，0.177mmoles)和等摩尔量的4-二甲胺基吡啶。将固体溶解于5ml的DMF和1ml的甲醇中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。最后，使用大硅胶柱将反应物进行纯化(20％甲醇/二氯甲烷)。¹H NMR(CDCl₃)：1.30(m，2H)，2.25(m，2H)，3.04(m，2H)，3.14(s，9H)，3.20(m，2H)，4.31(s，2H)，7.72(t，2H)，7.80(d，2H)，8.24(t，2H)，8.64(d，2H)。

(b)[ε-{N，N-二(噻唑-2-亚甲基)}-L-赖氨酸的制备。在100ml圆底烧瓶中放入[ε-{N，N-(C₃H₂NS-2-CH₂)₂}-α-(9-芴甲氧羰基)-L-赖氨酸](0.050g，0.089mmoles)和等摩尔量的4-二甲胺基吡啶。将固体溶解于5ml的DMF和lml的甲醇中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。最后，使用大硅胶柱将反应物进行纯化(0-40％甲醇/二氯甲烷)。¹H NMR(D₂O)：1.35(m，2H)，1.61(m，2H)，1.81(m，2H)，2.63(t，2H)，3.69(t，H)，4.09(s，4H)，7.57(d，2H)，7.73(d，2H)。

(c)[ε-{N-(吡啶-2-亚甲基)N-(乙酸)}-L-赖氨酸的制备。在100ml圆底烧瓶中放入[ε-{N-(C₅H₄N-2-CH₂)-N-(CH₂COOH)}-α-(9-芴甲氧羰基)-L-赖氨酸](0.070g，0.177mmoles)和4ml三氟乙酸。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。溶液使用氮气吹干。最后，使用大硅胶柱将反应物进行纯化(0-40％甲醇/二氯甲烷)。¹H NMR(CDCl₃)：¹H NMR(d6-DMSO)：1.39(m，2H)，1.62(m，2H)，1.75(m，2H)，3.01(m，2H)，3.87(m，2H)，4.40(d，2H)，7.47(m，H)，7.56(d，H)，7.92(m，H)，8.15(s，2H)，8.62(d，H)，9.17(s，H)。

实施例32

9-芴甲氧羰基-DpK的铜络合物的合成

[CuCl{η³-ε-[(N，N-二(吡啶-2-甲基)]

α(9-芴甲氧羰基)赖氨酸}]向在10mL甲醇中的CuCl₂溶液中加入过量的9-芴甲氧羰基保护的二吡啶赖氨酸(Fmoc-DpK)。该溶液在100ml密封的压力管中于150℃加热3个小时。一旦反应完成就将溶液冷却并抽真空至剩余残渣。该残渣溶解于二氯甲烷中并使用醚进行分层。12小时后形成暗绿-蓝色油状物。将该油状物送出进行ES/MS，结果观察到的质量为648-650，与[CuCl(DpK)]络合物一致。使用Waters C18 sep pak使用10％乙醇/H₂O对油状产物进行纯化。纯化的产物重60mg，收率81％。进行¹H NMR(CDCl₃，300mhz，ppm)：1.23(m)，3.71(d)，3.83(m)，4.19(m)，4.35(s)，7.13(m)，7.26(m)，7.35(m)，7.46(m)，7.51(m)，7.61(m)，7.72(m)，8.51(s)。HPLC分析在装配有2cm保护柱的Vydac C18柱，25cm×4.6mm柱(5μm孔径)，使用溶剂A＝H₂O+0.1％TFAB＝CH₃CN+0.1％TFA来进行。所使用的方法为梯度5-95％B，以1ml/分钟持续30分钟。该梯度从3至22分钟由15％变为80％。产物在19.3和19.6分钟流出两个峰(DpK配体的外消旋混合物)。

[⁶⁴CuCl{η³-ε-[(N，N-二(吡啶-2-甲基)]α(9-芴甲氧羰基)赖氨酸}]

在70℃将在0.5mL(100μg/mL)甲醇中的⁶⁴CuCl₂与9-芴甲氧羰基保护的二吡啶赖氨酸(Fmoc-DpK)加热20分钟。经由C18 HPLC对纯度进行分析，纯度显示＞85％RCY。产物在19.8分钟流出。

实施例33

动物研究(预示)

使用脊椎动物研究放射性核素结合的喹啉和异喹啉衍生物的生物分布和药动学并测定在心脏的吸收。使用大鼠(Sprague Dawley，雄性，每只80-100克)进行全身的生物分布研究。在三个时间点5，30，和120分钟对Tc-络合物以及Cardiolite^TM进行评价，每一时间点使用五只动物。为了提供清除率测定的准确统计并解释种内差异有必要使用这个数目的动物。使用新鲜制备的10％乙醇/盐水(0.9％)溶液将产物稀释至-10μCi/100μl。经由大鼠侧尾静脉注入0.1mL体积。在预期的时间点将大鼠断头处死，立即收集血液。全身的生物分布在动物断头后立即进行，采発集器官和组织样品并洗去过量的血液，吸干并称重。使用自动NaI流体孔道式计数器测定放射性。将所有组织样品与一等份的注射剂量一起计数以便于能够计算％注射剂量和每克组织的％注射剂量。

参见Boschi，A.等.Synthesis and Biological Evaluation ofMonocationic Asymmetric 99mTc-Nitride Heterocomplexes ShowingHigh Heart Uptake and Improved Imaging Properties.J.Nucl.Med.(2003)44：806-814。

实施例34

本发明Tc-99m-杂芳基化合物的生物分布(预示)

本发明的Tc-99m结合的化合物的生物分布在雄性大鼠(Spra-gue Dawley，n＝5/时间点，-180克)中进行研究。将在盐水中的该化合物经由尾部静脉注入(例如，10μCi/100μl)。在注射后5，30，60和120分钟将动物处死并测量分布，例如，血液，心脏，肺，肝脏，肾，和胃肠道。结果如图4所示。

实施例35

心脏显像剂(预示)

使用脊椎动物(例如，大鼠)进行新的锝络合物的生物分布和药动学研究并测定在心脏的吸收。将大鼠(Sprague Dawley，雄性，每只80-100克)用于全身生物分布研究。在两个时间点，例如，5和60分钟对化合物进行评价，每个时间点四只动物。使用这个数目的动物提供了清除率测定的准确统计并可解释种内差异。

实施例36

1.乙基[(2-吡啶甲基)-2-(1-甲基咪唑甲基)]氨基乙酸盐(L¹⁰Et)。

向在80mL甲醇中的1-甲基咪唑-2-醛(5g，45.1mmol)溶液中缓慢加入在20mL甲醇中的2-吡啶甲基胺(4.88g，45.1mmol)溶液，将溶液搅拌2小时。此时，反应物完全消耗。将NaBH4(1.7g，45.1mmol)分次加至反应混合物中，将溶液搅拌另外3小时，随后蒸发溶液至变干，使用氯仿萃取残渣并浓缩。将该残渣溶解于无水二甲基酰胺中(40mL)。在氩气氛下将碳酸钾(7.53g，45.1mmol)和溴乙酸乙酯(6.23g，45.1mmol)加至溶液中。在氩气下将所得混悬液避光并30℃搅拌32h。过滤反应混合物，并将滤液蒸发至变干。将所得的红色油状物通过硅胶柱色谱使用MeOH/CHCl₃(5∶95)溶液进行纯化得到7.80g产物。收率：60％。¹HNMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：8.33(d，J)4.2Hz，1H，PyH)，7.67(t，J)7.5Hz，1H，PyH)，7.36(d，J)8.1Hz，1H，PyH)，7.18(t，J)6.9Hz，1H，PyH)，6.89(d，J)1.2Hz，1H，ImH)，6.71(d，J)1.2Hz，1H，ImH)，3.86(s，2H，PyCH₂)，3.83(s，2H，ImCH₂)，3.58(s，3H，NCH₃)，3.22(s，2H，NCH₂)，3.99(q，J)14.4Hz，2H，OCH₂)，1.13(t，J)7.2Hz，3H，CH₃)，¹³C NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：172.23(C，CO₂Et)，159.93(C，Py)，149.72(CH，Py)，146.26(C，Im)，138.69(CH，Py)，127.22(CH，Py)，125.01(CH，Py)，123.99(CH，Im)，123.71(CH，Im)，60.66(C，PyCH₂)，55.54(C，ImCH₂)，51.39(C，NCH₃)，33.56(C，NCH₂)，61.62(C，OCH₂)，14.73(C，CH₃)。

2.[Re(CO)₃(L¹⁰Et)]Br。

向搅拌的在40mL甲醇中的[NEt₄]2[Re(CO)₃Br₃](0.358g，0.465mmol)溶液中加入在4mL甲醇中的L¹⁰Et(0.134g，0.465mmol)溶液，将溶液回流5h。冷却至室温后，过滤溶液并蒸发至变干。残渣溶解于二氯甲烷中并使用己烷仔细分层得到无色的适于X-射线衍射晶体分析法的晶体。收率：82％。Anal.Calcd(found)for Cl₈H₂₀BrN₄O₅Re：C，33.86(33.79)；H，3.16(3.46)；N，8.77(8.69).¹H NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：8.80(d，J)5.4Hz，1H，PyH)，8.04(t，J)6.3Hz，1H，PyH)，7.72(d，J)7.8Hz，1H，PyH)，7.45(t，J)6.6Hz，1H，PyH)，7.14(d，J)1.8Hz，1H，ImH)，7.11(d，J)1.5Hz，1H，ImH)，5.43(d，J)16.2Hz，2H，PyCH₂)，4.85(d，J)11.7Hz，2H，ImCH₂)，4.71(d，J)4.2Hz，2H，NCH₂)，4.33(q，J)14.4Hz，2H，OCH₂)，3.60(s，3H，NCH₃)，1.36(t，J)7.2Hz，3H，CH₃)。¹³C NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：196.91，195.96(fac-Re-CO₃)，170.05(CO₂Et)，160.84(C，Py)，153.92(C，Im)，153.34(CH，Py)，141.72(CH，Py)，128.75(CH，Py)，127.17(CH，Py)，125.66(CH，Im)，125.43(CH，Im)，70.69(C，PyCH₂)，68.67(C，ImCH₂)，63.17(C，NCH₂)，59.15(C，OCH₂)，34.89(C，NCH₃)，14.51(C，CH₃).IR(KBr，v/cm^-1)：2022，1922，1906(v(fac-Re(CO)₃))；1746(v_as(C＝O))，1208(v_sym(C＝O))的酸性基团。

3.乙基[双{2-(1-甲基咪唑甲基)}氨基]乙酸盐(L¹¹Et)。

基于文献方法制备L¹¹Et(Oberhausen，K.J.；Richardson，J.F.；Buchanan，R.M.；Pierce，Q.Polyhedron 1989，8，659；和Chen，S.；Richardson，J.F.；Buchanan，R.MJnorg.Chem.1994，33，2376)，略有改动。

(a)双(2-(1-甲基咪唑)甲基)胺的制备(L¹¹)。在大气压和室温下用10％的披钯木炭将在甲醇中的甲基-2-咪唑甲醛肟溶液(120mL)氢化5天。将催化剂通过Celite过滤，将滤液蒸发得到L¹¹的白色粉末。收率：78％。¹H NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：6.85(d，J)1.2Hz，2H，ImH)，6.70(d，J)1.2Hz，2H，ImH)，3.67(s，4H，ImCH₂)，3.48(s，6H，NCH₃)。¹³C NMR(δ(ppm)，甲醇-d4)：147.71(2C，Im)，127.25(2CH，Im)，123.31(2CH，Im)，45.23(2C，ImCH₂)，33.37(2C，NCH₃)。

(b)L¹¹Et的制备。在氩气氛下将碳酸钾(2.43g，17.56mmol)和溴乙酸乙酯(1.76g，10.54mmol)加至在二甲基甲酰胺中的双(2-(1-甲基咪唑)甲基)胺(L¹¹)(1.8g，8.78mmol)的溶液中。所得的混悬液避光并在室温下搅拌5天。将水加至所得混合物中，使用氯仿对溶液(3×50mL)进行萃取。溶剂蒸发后，将所得的油状物通过硅胶柱色谱使用MeOH/CHCl₃(5∶95)溶液进行纯化得到白色L¹¹Et粉末。收率：1.05g(41％).¹H NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：6.87(d，J)1.2Hz，2H，ImH)，6.79(d，J)1.2Hz，2H，ImH)，4.06(q，J)14.4Hz，2H，OCH₂)，3.75(s，4H，ImCH₂)，3.51(s，6H，NCH₃)，3.35(s，2H，NCH₂CO₂)，1.19(t，J)7.2Hz，3H，CH₃).¹³C NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：172.09(C，CO₂Et)，146.24(2C，Im)，127.17(2CH，Im)，123.79(2CH，Im)，61.73(C，OCH₂)，55.03(2C，ImCH₂)，52.37(2C，NCH₃)，33.24(C，NCH₂)，14.67(C，CH₃)。

4.[Re(CO)₃(L¹¹Et)]

使用与[Re(CO)₃(L¹⁰Et)]相同的方法。收率：66％.Anal.Calcd(found)for C₁₇H₂₁BrN₅O₅Re：C，31.83(31.99)；H，3.30(3.46)；N，10.92(10.93).¹HNMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：7.29(d，J)1.5Hz，2H，ImH)，7.17(d，J)1.5Hz，2H，ImH)，5.29，4.88(dd，J)16.5Hz，4H，ImCH₂)，4.79(s，2H，NCH₂)，4.44(q，J)14.4Hz，2H，OCH₂)，3.86(s，6H，NCH₃)，1.43(t，J)7.2Hz，3H，CH₃).¹³C NMR(δ(ppm)，甲醇-d4)：197.15，195.90(fac-Re(CO)₃)，169.97(C，COOEt)，152.40(2C，Im)，128.58(2CH，Im)，125.26(2CH，Im)，68.77(C，NCH₂)，63.12(C，OCH₂)，61.18(2C，ImCH₂)，35.39(2C，NCH₃)，14.56(C，CH₃).IR(KBr，v/cm^-1)：2022，1922，1901(v(fac-Re(CO)₃))；1743(vas(C＝O))，1212(v5w，(C＝O))的羧酸盐基团。

实施例37

肽的合成和鉴定(预示)

在Advanced Chem Tech 348 Ω Peptide Synthesizer上使用HBTU作为偶联剂来制备肽(Chan，W.C.，White，P.D.FMOC Solid-PhasePeptide Synthesis Peptide Synthesis，A Practical Approach.OxfordUniversity Press：纽约2000；Fields，G.B.，Noble，R.L.(1990)Solid-Phase Peptide Synthesis utilizing 9-fluorenylmethoxycarbonyl aminoacids.Arzt.J.Peptide Proteirt.Res.35，161-214；和Fields，C.G.，Lloyd，D.H.，Macdonald，R.L.，Otteson，K.M.，Noble，R.L.(1991)HBTUActivation for automated Fmoc Solid-Phase Peptide Synthesis.Pept.Res.4，95-101)。将9-芴甲氧羰基保护的螯合物或其有机金属络合物，如溴化物盐，溶解在DMF中并使用超过大约4-倍量的配体使其与增长的肽链偶联。提供完全转化的耦合步骤的持续时间通过曝光从反应混合物到含有茚三酮的溶液获得的树脂样品来确定。在两种情况中，由胺向酰胺完全转化的时间与用于天然氨基酸衍生物的条件一致。因而，改变常规的肽耦合方案是不必要的。使用含有乙二硫醇(EDT，2％)，水(2％)，和三异丙基甲硅烷(TIS，2％)的TFA溶液使肽从树脂裂解。由于甲硫氨酸的存在，排除氧和使用新鲜蒸馏的EDT对于避免硫醚氧化成亚砜(sulfoxide)是必要的。通过与冷醚(cold ether)一起研磨生成了肽TFA盐的沉淀。通过离心收集所得的固体并使用冷醚洗涤。溶解于蒸馏水并冻干后，收集固体的化合物。

参考引用

在本文引用的所有专利和出版物均特此引入作为参考。

同等物

本领域那些技术人员将会认识到，或能够确定仅仅使用了常规试验，本文描述了本发明特定实施方案的许多等价物。以下的权利要求意欲包括这样的等价物。

Claims

1.由A表示的化合物：

其中，每次出现独立地，

R¹是H，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳烷基，CO₂H，或是选自-(CH₂)₅(NH₂)CO₂H、-CH(CO₂H)(CH₂)₄NH₂和-CH(CO₂H)(CH₂)_xCH(NH₂)CO₂H的氨基酸基，其中x是3-9在内的整数；

m是1；

n是1；

L是

X是-N(R²)-，或-S-；

R是氢；和

R²是氢或亲脂基团，

其中：

所述烷基是C₁-C₃₀直链、C₃-C₃₀支链或C₃-C₁₀环烷基；

所述烷氧基是上述定义的烷基，其具有与其连接的氧基；

所述芳基指包括零至四个杂原子的5-，6-和7-元单环芳基；

所述氨基酸指具有氨基官能基和酸官能基的化合物；和

所述亲脂基团是烷基或芳基。

2.权利要求1的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合。

3.权利要求1的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝和铼。

4.由B表示的化合物：

其中，每次出现独立地，

R¹是H，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳烷基，-CO₂H，或是选自-(CH₂)₅(NH₂)CO₂H、-CH(CO₂H)(CH₂)₄NH₂和-CH(CO₂H)(CH₂)_xCH(NH₂)CO₂H的氨基酸基，其中x是3-9在内的整数；

m是包括0至6在内的整数；

n是包括0至6在内的整数；

R是氢；和

R²是氢或亲脂基团，

其中：

所述烷氧基是上述定义的烷基，其具有与其连接的氧基；

所述芳基指包括零至四个杂原子的5-，6-和7-元单环芳基；

所述氨基酸指具有氨基官能基和酸官能基的化合物；

所述亲脂基团是烷基或芳基。

5.权利要求4的化合物，其中所述化合物与放射性核素络合。

6.权利要求4的化合物，其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

7.权利要求4的化合物，其中m是1。

8.权利要求4的化合物，其中n是1。

9.权利要求4的化合物，其中m是1；和n是1。

10.权利要求4的化合物，其中R²是该权利要求所限定的亲脂基团。

11.权利要求4的化合物，其中R²是醚，或R²是该权利要求所限定的芳烷基或烷基芳基。

12.权利要求4的化合物，其中m是1；n是1；R是氢；R²是醚，是R²是该权利要求所限定的芳烷基或烷基芳基。

13.权利要求4的化合物，其中R¹是该权利要求所限定的氨基酸基。

14.权利要求4的化合物，其中R¹是该权利要求所限定的氨基酸基；m是1；和n是1。

15.权利要求4的化合物，其中R¹是该权利要求所限定的氨基酸基；m是1；n是1；和R²是醚，或R²是该权利要求所限定的芳烷基或烷基芳基。

16.权利要求4的化合物，其中R¹是该权利要求所限定的氨基酸基；其中所述化合物与放射性核素络合。

17.权利要求4的化合物，其中R¹是该权利要求所限定的氨基酸基；其中所述化合物与放射性核素络合；其中所述放射性核素是锝或铼。

18.权利要求4的化合物，其中氨基酸基是-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)CO₂H。

19.权利要求4的化合物，其中氨基酸基是-CH(CO₂H)CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂。

20.权利要求4的化合物，其中氨基酸基是-CH(CO₂H)(CH₂)XCH(NH₂)CO₂H，其中x是包括3至9在内的整数。

21.式H的化合物：

其中，每次出现独立地，

L是

X是-N(R²)-；

R是氢；

R²是氢或亲脂基团；

R³是芳烷基；

m是1；和

n是0，

所述芳基指包括零至四个杂原子的5-，6-和7-元单环芳基；和

所述亲脂基团是烷基或芳基。

22.权利要求21的化合物，其中所述化合物与放射性核素络合。

23.权利要求21的化合物，其中所述化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝或铼。

24.一种制剂，包括根据权利要求1-23任一项的化合物，和药学上可接受的赋形剂。

25.权利要求2，3，5，6，16，17，22或23的化合物在制备用于一种患者部位成像的药物中的用途。

26.权利要求25的用途，其中所述患者的所述部位是头部或胸部。

27.一种制备结合了权利要求13-20任一项的化合物的肽共轭物的制备方法，其中使用固相合成技术制备肽共轭物。