CN1972719A - 锝－和铼－双(杂芳基)络合物，及其使用方法 - Google Patents

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CN1972719A CNA2005800110782A CN200580011078A CN1972719A CN 1972719 A CN1972719 A CN 1972719A CN A2005800110782 A CNA2005800110782 A CN A2005800110782A CN 200580011078 A CN200580011078 A CN 200580011078A CN 1972719 A CN1972719 A CN 1972719A
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J·巴比奇
W·C·埃克尔曼
K·P·马雷斯卡
J·W·瓦利安特
J·朱比塔
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Abstract

本发明涉及锝(Tc)和铼(Re)与不同杂芳基配体，例如喹啉基和异喹啉基配体的络合物，以及它们在适于多种临床诊断应用的荧光和放射性成像，以及治疗应用的放射性药物中的用途。本发明的另一个方面涉及形成上述络合物一部分的喹啉基和异喹啉基配体。还描述了锝和铼络合物的制备方法。本发明的另一个方面涉及基于通过固相合成方法衍生的适于与小肽共轭的赖氨酸，丙氨酸和双氨基酸的喹啉基和异喹啉基配体。另外，本发明涉及使用本发明的络合物使哺乳动物部位成像的方法。

Description

锝-和铼-双(杂芳基)络合物，及其使用方法
                   相关申请
本申请是2003年3月11日提交的，美国申请序列号第10/386,403的部分延续；其要求2002年3月11日提交的美国临时专利申请序列号第60/363,142的优先权。本申请还要求2004年2月12日提交的美国临时专利申请序列号第60/543,986；以及2004年4月29日提交的美国临时专利申请序列号第60/566,635的优先权。特此将全部内容引入作为参考。
                   发明背景
由于它们的成分放射性核素的物理性质，放射性药物可用作诊断或治疗剂。因此，它们的应用并不是基于其本身的任何药理作用。大多数临床使用的这类药物是与发射γ射线的核素结合的诊断剂，由于其配位的配体的物理，代谢或生化性质，在静脉注射后其可定位于特定的器官。所得的影像可以反映出器官的结构或功能。借助于检测放射性分子发射的电离辐射分布的γ照相机获得这些影像。
在放射成像中，放射性标记是发射γ射线的放射性核素，并且可用γ-射线检测相机对放射性示踪剂进行定位(这种方法通常称为γ闪烁照相术)。成像部位是可检测的，因为可选择将放射性示踪剂定位于病理部位(称为阳性造影(positive contrast))；可选地，可特别地选择将放射性示踪剂不定位于这样的病理部位(称为阴性造影(negativecontras)。
目前在核医学领域中实施的许多方法涉及提供主要器官和肿瘤内血流(灌流)诊断影像的放射性药物。这些放射性药物在所研究器官内的区域性摄取与血流量成比例；高血流量的区域将显示出最高的放射性药物浓度，而流量小或无血流的区域则具有相对较低的浓度。诊断影像所显示的这些区域性差异在鉴别灌流不足的区域中是有益的，但是不能提供明显地低灌流区域内的组织的代谢状态信息。
众所周知在肿瘤块内肿瘤经常具有缺氧区域。当肿瘤快速增殖时这些结果与肿瘤的脉管系统的扩散不匹配。优先在缺氧区域定位的放射性药物可用于提供在肿瘤诊断和治疗处理中有用的影像，如Champman所提议，“Measurement of Tumor Hypoxia by Invasive andNon-Invasive Procedures--A Review of Recent Clinical Studies”，Radiother.Oncol.，20(S1)，13-19(1991)。此外，在肿瘤缺氧区域内定位的，但是可用具有适宜的α-或β-放射的放射性核素标记的化合物可用于体内的肿瘤放射治疗。在大脑或心脏内，缺氧通常伴随由例如动脉阻塞或增加的需求的组合和血流量不足引起的偶发局部缺血(ischemicepisode)。
然而，常规临床使用的许多放射性核素是不理想的。例如，发射阳电子的同位素(例如18F)是由回旋加速器产生，并且寿命短，因此需要在单独的部位或区域进行同位素制备，放射性化学合成，和诊断成像。基于发射阳电子的同位素的的方法成本是很高，并且这些中心在全世界非常少。而123I-放射性药物可以与广泛使用的γ照相机成像系统一起使用，123I具有13小时的半衰期(其限制了基于这种同位素的放射性药物的分布)并且制造昂贵。3H标记的硝基咪唑不适合于体内的临床成像，并且仅能用于基础研究。
在人体内最佳的放射成像必须考虑很多因素。为了使检测效率最大化，优选发射100至200keV范围γ能量的放射性核素。为了使患者吸收的辐射剂量最小化，放射性核素的物理半衰期应与成像方法允许的一样短。为了在任何一天和一天中的任何时候进行检查，在临床部位总是具有可利用的放射性核素源是有利的。
已知放射成像可使用多种放射性核素，包括Ga-67，Tc-99m，In-111，I-123，和I-131。优选的适于医学成像的放射性同位素是Tc-99m。其140keV的γ-光量子对于与广泛使用的γ照相机一起使用是理想的。它具有短的(6小时)半衰期，当考虑患者的放射剂量时这是希望的。Tc-99m可以容易地以相对低的成本通过商品化的99Mo/Tc-99m发生器系统得到。因而，全世界实施的所有放射性核素成像研究中有80％使用Tc-99m。通常参见Reedijk J.“Medicinal Applications of heavy-metalcompounds”Curr.Opin.Chem.Biol.(1999)3(2)：236-240；和Hom，R.K.，Katzenellenbo-gen，J.A.“Technetium-99m-labeled receptor-specificsmall-molecule radiopharmaceuticals”Nuc.Med.和Biol.(1997)24：485-498.这些优点，加上单光子发射计算体层摄影照相机对于Tc-99m的140keV能量是最优化的事实，清楚地表明了Tc-99m标记的显像剂的优越性。
最近，开发出一种新的Tc(I)标记系统。Aberto，R.，Schibli，R.，Egli，A.，Schubiger，A.P.，Abram，U.，Kaden，T.A.“A Novel Organometallic AquaComplex of Technetium for the Labeling of Biomolecules：Synthesis of[99mTc(OH2)3(CO)3]+from[99mTcO4]-in Aqueous Solution and ItsReaction with a Bifunctional Ligand”J.Am.Chem.Soc.(1998)120：7987-7988；和Alberto，R.，Schibli，R.，Daniela，A.，Schubiger，A.P.，Abram，U.，Abram，S.，Kaden，T.A.“Application of technetium and rhenium carbonylchemistry to nuclear medicine--Preparation of[Net4]2[TcCl3(CO)3]from [NBu4] [TcO4] and structure of [NEt4][Tc2(u-Cl)3(CO)6] ；structures of the model complexes[NEt4][Re2(u-OEt)2(u-OAc)(CO)6]and[ReBr({-CH2S(CH2)2 Cl}2(CO)3]”Transition Met.Chem.(1997)22：597-601。这种系统具有有机金属Tc(I)的羰基化学性质的优点。重要地，已经阐明了[99mTc(OH2)3(CO)3]+的化学性质，并将其简化至一点，其中该方法是常规的并且对当前使用的Tc(V)化学性质来说提供了一种实用的备选方法。与高反应性的Tc(V)-氧中心相反，其中Tc(V)-氧中心化学性质有时是不可预知的并且包括标记物提纯步骤，而Tc(I)方法提供了有吸引力的标记备选方法。然而，与Tc(V)-氧中心不同，Tc(I)(CO)3 +中心由于三个羰基的存在限制了Tc可利用的可能的配位几何结构(coordination geometry)的数量。环绕金属中心的羰基配体的正面排列(facial arrangement)还对剩余的三个位置的结合的可能性造成了空间限制。
而且，[99mTc(OH2)3(CO)3]+络合物可以容易地在1个大气压的一氧化碳(CO)下在盐水中进行制备。部分地由于金属中心d6电子的排列，对水和空气稳定的Tc(I)络合物是高度惰性的Tc(I)络合物类(Tc(I)complexes)的实际的前体。如已经所指出的，有机金属三(水合)离子的制备简单并且容易，便于操作和形成产物。已经证明取代的不稳定的H2O配体可使Tc(CO)3 +中心完整。与常规使用的Tc(V)-氧中心体系相比，稳定的中心具有更小和更低极性的附加优点。在生物学有关的系统中这种特性是有利的，其中金属中心的加成会影响化合物的尺寸，形状，和潜在的生物活性。
虽然当前在锝结合中使用了不同的螯合剂，但是所有这些示踪剂具有一种或多种导致它们不太理想的缺点：HYNIC需要共配体(coligand)；MAG3仅可与Tc(V)-氧物种一起使用；EDTA/DTPA主要与Tc(V)-氧一起使用并且它保留标记的能力很弱。因此，需要另外的锝-99m螯合剂。新的显示出快速，有效的标记并且对Tc(V)-氧和Tc(I)-三羰基中心显示出优秀的标记保留能力的不使用共配体的放射标记的螯合剂作为生物学有关分子的潜在螯合剂对于临床评价是有吸引力的候选者。
如上所讨论，除放射成像外，另一种广泛使用的适于使特定生物过程显像的技术是荧光显微镜术。荧光显微镜术是在体外检查荧光探针生物分布和研究蛋白质运动的动力学的有力工具。这种方法的高空间分辨率使得探针在细胞中能够准确定位(虽然，如上文所阐明的，放射成像在体内能够通过检测具有放射性核素标记的分子的分布来研究分子过程)。可在人或动物中进行非侵入性功能性放射成像研究，在后者的情况中，其经常在商购获得的专门设计用于产生动物高分辨率影像(mm级别)的扫描器上进行。
已经有许多报告，其中可在体内成像研究中使用化合物将放射性核素靶向于特定受体，还有使用荧光探针标记化合物以使可在细胞水平确定生物共轭物的定位，这超出了放射成像技术如正电子发射断层扫描术(PET)和单光子发射计算体层摄影术(SPECT)的分辨率。Gallazzi，F.；Wang，Y.；Jia，F.；Shenoy，N.；Landon，L.A.；Hannink，M.；Lever，S.Z.；Lewis，M.R.″Synthesis of Radiometal-Labeled andFluorescent Cell-Permeating Peptide-PNA Conjugates for Targeting thebcl-2 Proto-oncogene″Bioconjugate Chem.(2003)，14(6)：1083-1095；and(b)Bullok，K.E.；Dyszlewski，M.；Prior，J.L.；Pica，C.M.；Sharma，V.；Piwnica-Worms，D.″Characterization of Novel Histidine-TaggedTat-Peptide Complexes Dual-Labeled with 99mTc-Tricarbonyl andFluorescein for Scintigraphy and Fluorescence  Microscopy″Bioconjugate Chem.(2002)，12：1226。不幸地是，通常的荧光探针和放射性核素辅基的结构显著不同，当比较体外和体内的数据时这会引入潜在的误差原因。最佳的系统是这样的系统，其中荧光和放射性辅基是同分异构。
在诊断医学中由于其理想的核性质，低成本以及广泛的可得性，锝-99m是最广泛使用的放射性核素。有相当数量的不同的临床使用的Tc络合物，包括设计用于使骨转移和心肌功能成像的试剂。在另一方面已经将Re(I)络合物用于制备荧光探针。由于它们的长寿命，偏振发射(polarized emission)和大的斯托克位移(Stoke′s shift)克服了自淬灭的问题，这些络合物特别适合于在体外研究生物学过程。基于两种同族元素的配位化学非常相似的事实，可能设计形成荧光的Re络合物和稳定的99mTc络合物的配体。这样的系统还应该具有与靶向试剂连接的能力，这将使得在荧光显微镜上获得的影像直接与体内的成像研究相关。
                   发明概述
通常，本发明涉及锝(Tc)和铼(Re)与杂芳基配体，例如喹啉基和异喹啉基配体的络合物，以及它们在适于多种临床诊断应用的荧光和放射性成像，以及治疗应用的放射性药物中的用途。本发明的另一个方面涉及形成上述络合物一部分的喹啉基和异喹啉基配体。还描述了锝和铼络合物的制备方法。本发明的另一个方面涉及基于通过固相合成方法衍生的适于与小肽共轭的赖氨酸，丙氨酸和双氨基酸的喹啉基和异喹啉基配体。另外，本发明涉及使用本发明的络合物使哺乳动物部位成像的方法。
                   附图简述
图1描述了某些新的双功能螯合物(L1-L5)。
图2描述了将双功能螯合物结合入肽序列。
图3描述了[Re(CO)3(Lla-甘油)]的结构。
图4描述了以前报道的单氨基酸螯合物(SAAC)1和化合物4的合成。
图5描述了(A)化合物4a的吸收光谱(在5％氯仿95％乙二醇中的40μM溶液)；(B)化合物4a在100％乙二醇(在氮气或空气下)或氯仿(在氮气或空气下)中的发射光谱；(C)作为激发波长函数的4a稳定状态的各向异性；以2nm的增量使用590nm的激发波长进行激发，积分时间为3秒，通频带为5nm。
                   发明详述
1.概况
我们先前描述了一类基于二(咪唑基甲基)胺(DIMA)的衍生作用的一类放射性核素螯合剂，该化合物显示出结合锝的亲合力。参见美国专利申请公报2003/0235843 A1。其中我们特别描述了作为双功能螯合剂的新的放射性二甲基吡啶衍生物的合成，放射性标记，铼模型(rheniummodeling)，以及测试，该双功能螯合剂显示出对Tc-99m高度的亲合力，并且被衍生为评估从感染到癌症诊断的多种生物过程的生化探针。在该发明的一个方面，我们开发了Tc(I)结合配体1(图4).配体1被称为双功能螯合物，能够与{M(CO)3}+1核心形成惰性络合物(其中M是例如Re或99mTc)。
在本文我们描述了其{M(CO)3}+1络合物为荧光的双功能螯合剂的制备。在一个优先的实施方案中，双功能螯合物是M(CO)3-双(异喹啉基)络合物。
本发明的一方面涉及二(异喹啉甲基)胺作为放射性核素的三齿配体的用途。该配体表现出了与Tc(V)-氧和Tc(I)-三羰基中心快速结合的显著能力。特别地，中性配体可以使用全部三个氮作为螯合金属中心的供体。
Figure A20058001107800221
此外，生物学上有关的分子，例如，肽或DAT配体，可以共价连接至配体的中心氮上而不会妨碍配体螯合放射性核素的能力。下图描述了该实施方案，其中R表示生物学上有关的分子。
Figure A20058001107800222
基于这些配体的螯合剂可以用作中性，即不带电的适于Tc(V)-氧中心和Tc(I)-三羰基中心的三齿(N-N-N)供体。然而，还可以制备阳离子或阴离子配体，例如，取决于与上述结构中的中心氮结合的基团的电荷。另外，以下显示了与Tc(I)-三羰基中心一起使用的不同种类的配体。某些实例在以下列出。
Figure A20058001107800231
电荷＝-1    电荷＝-2
Figure A20058001107800232
中性供体    电荷＝-2
本发明的另一个方面涉及开发新的Tc-99m标记的类似物，以及对它们作为心肌血流显像剂的潜力进行评价(例如，在大鼠中对作为潜在的心脏显像剂进行研究)。支持这些研究的理论是螯合物在生理学的pH是小的，亲脂的和潜在的阳离子，所有的这些都是有效的血流剂的特性。
当设计螯合的-Tc-99m标记的药物时主要关注的是在载体分子中的Tc-配体的内含物不应该彻底地改变载体的生物学行为。参见Hom，R.K.，Katzenellenbogen，J.A.“Technetium-99m-labeled receptor-specific small-molecule radiopharmaceuticals：recent developments andencouraging results”Nuc.Med.and Biol.(1997)24：485-498。在这些标记方法中，螯合的放射性核素通过远离受体-结合部位的下垂链(pendingchain)与生物分子结合。这种设计的优点包括了改变下垂链的长度和位置的能力，以及改变螯合部分的能力。通过采用这些想法，技术人员可以快速地合成出一系列可被不同生物分子功能化的通用螯合剂。
图1描述了不同衍生物的合成。
Figure A20058001107800241
图1.不同衍生物的合成(Z是杂环或酯)
这项工作引导着由氨基酸构成的双功能螯合剂的设计，以便于提供一种用于Tc(I)有效配位的供体组(donor set)，以及与肽单元连接的连接基团。这种配体设计的意义在于可以开发作为直接引入常规固相肽合成(SPPS)的反应物的双功能螯合剂，因此利用了由SPPS所提供的在纯度，成本，规模和设计上的相当多的优点。
在初步研究中，通过以下描述的方法制备有关的丙氨酸衍生物(双-2-吡啶基甲基氨基-乙基羧酸，L3a)。L3a[Tc(CO)3(L3a)]的Tc(I)络合物以几乎定量的收率进行制备，具有铼(IV)-三氯中心[ReCl3(L3a-乙酯)]的稀有材料也是以几乎定量的收率进行制备。容易的制备这些模型化合物提示可以开发由简单氨基酸或双氨基酸衍生的双功能螯合剂家族，通过适宜的处理配体供电子基团可以提供中性，阳离子或阴离子的Tc(I)络合物。
本发明的一个目标是通过固相合成法开发基于喹啉或异喹啉和/或衍生自氨基酸或双氨基酸的适于与小肽共轭的双功能螯合剂家族。为了实现这个目标，将赖氨酸，丙氨酸，氨基丙氨酸和一系列的双氨基酸进行修饰以引入三齿螯合末端，以及利用固相合成与小肽共轭的末端。该系链(tether)的最佳设计仍在研究中。在某些实施方案中，本发明涉及氨基酸，例如，α-氨基酸，其具有适于放射性核素，例如锝的共价连接的的双功能螯合剂。例如，本发明涉及图2表示的化合物，其中R表示共价系链(covalent tether)，例如，在赖氨酸中，在α-氨基酸的α碳和适于放射性核素的本发明双功能的螯合剂之间的亚丁基连接物。氨基酸，例如图2中那些具有适于放射性核素的双功能螯合剂的氨基酸可以用于在任何的寡肽，多肽或蛋白质的合成，包括自动蛋白质合成的方法中代替天然氨基酸。
X＝Y＝3-异喹啉基
X＝3-异喹啉基；Y＝CO2H
X＝3-异喹啉基；Y＝2-吡啶基
X＝3-异喹啉基；Y＝2-咪唑基
图2.具有双功能螯合剂的氨基酸
2.双功能螯合物的设计与合成
由Jaouen发明的适于靶向特定生物分子的功能化和标记的“有机金属途径”，在最近几年中受到了相当多的关注。Salmain，M.；Gunn，M.；Gorfe，A.；Top，S.；Jaouen，G.Biocoztjugate Chem.1993，4，425。特别地，就减少它们络合物的尺寸和动力学惰性而言，Tc(I)-和Re(I)-三羰基络合物是适于标记受体急需的(avid)的生物分子的理想候选者。{M(CO)3}+1中心对氮和氧供体配体显示出特别的亲合力，并且形成了具有一般形式[M(CO)3(NXO3-x)]的这样的三齿的N，O供体配体的牢固的螯合物，其中NxO3-x是三齿螯合剂。这样的观察对于我们的适于肽标记的双功能螯合物的设计提供了概念上的起点。
如以下图1所述，某些新型的双功能螯合物(L1-L5)可衍生自赖氨酸，丙氨酸，氨基丙氨酸或双-氨基酸。由于可容易地改变供电子基团和氨基酸主链的特性，可分别将适于99mTc配位和肽共轭的螯合剂和连接物末端最佳化。此外，通过修改螯合的供电子基团的特性，可以制备适合于不同应用的一般形式[M(CO)3(L1a)]，[M(CO)3(L1b)]-，[M(CO)3(L1c)]+和[M(CO)3(L1d)]+的中性，阴离子和阳离子螯合物。参见图1。以下图3详述了具有代表性的配体的合成，说明了直接和容易的方法。
Figure A20058001107800261
R＝a，R1＝b，c，d，e，f
R＝c，R1＝b，d，e，f
图3.制备单-，二-和混合的烷基化的SAACs，Lx的一般合成流程图。该方法适合于任何氨基酸或氨基酸类似物。
可以使用常规的固相合成来制备肽共轭物。Bodansky，M.，Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag：Berlin，1984；和Bodansky，M.；Bodansky，A.，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag：Berlin，1984。可以使用FMOC方案(protocol)来构建肽链并使用BOC保护基团将肽链加帽(capped)(图2)。现在可以引入双功能螯合剂(BFC)以提供下垂的(pendant)肽-BFC的设计。可选地，可将基于双氨基酸的BFCs引入肽序列中以提供整体设计概念的变型。
3.用于结构表征的铼类似物的合成
VII族金属锝和铼的许多特性是相似的。可以预见这类金属将会显示出相似的化学反应性质，其经常是这两种金属的硫醇，氮，膦和氧的化学性质。同样地，高铼酸盐和高锝酸盐具有极相似的反应行为。Rose，D.J.，Maresca，K.P.，Nicholson，T.，Davison，A.，Jones，A.G.，Babich，J.，Fischman，A.，Graham，W.，DeBord，J.R.D.，Zubieta，J.“Synthesisand Characterizationof Organoliydrazine Complexes of Technetium，Rhenium，and Molybdenum with the{M(l-HxNNR)(P2-HyNNR)}Coreand Their Relationship to RadiolabeledOrganoliydrazine-DerivatizedChemotactic Peptides with Diagnostic Applications”Inorg.Chem.(1998)37：2701-2716。类似的通过SnCl2还原M(VII)氧物种使作为医用的锝-99m的模型的非放射性铼容易被取代，医用的锝-99m通常使用锡还原的99mTc。铼-二吡啶基甲基胺的络合物的合成提供了表征产物结构的简便方法。Tc和Re之间的周期关系表明可以通过模仿相似的铼螯合物设计Tc-99m放射性药物。Nicholson，T.，Cook，J.，Davison，A.，Rose，D.J.，Maresca K.P.，Zubieta，J.A.，Jones，A.G.“The synthesisandcharacterization of [MCl3(N＝NC5H4NH)(HN＝NC5H4N)] from [MO4]-(where M＝Re，Tc)organodiazenido，organodiazene-chelate complexes”Inorg.Chim.Acta(1996)252：421-426。{Re(CO)3(H2O)3}+的配位化学已经制备出很多衍生物，包括模型化合物[Re(CO)3(Lla-gly)]，如图3所示。
在形成稳定的，中性的，铼-氧螯合物中，按照已建立的N2S2系统的化学反应来合成铼的类似物。Davison A，Jones AG，Orvig C，等：“A newclass of oxotechnetium(5+)chelate complexes containing a TcON2S2core”Inorg.Chem. 20：1629-1631，1981；Kung HF，Guo Y-Z，Mach RH，等：“New Tc-99 complexes based on N2S2 ligands”J.Nucl.Med. 271051，1986(摘要)；Kung HF，Molnar M，Billings J，等：“Synthesis andbiodistribution of neutral lipid-soluble Tc-99m complexes that cross theblood-brainbarrier”J.Nucl.Med.25：326-332，1984；和Kung HF，YuCC，Billings J，等：“Synthesis of new bis(aminoethane thiol)(BAT)derivatives：Possible ligands for 99mTc brain imaging agents”J.Med.Chem.28：1280-1284，1985.我们的N3系统，和三个氮供体形成了可预知的总的净电荷为零的金属络合物。在10mL甲醇中并以三当量的NEt3作为碱将[TBA][ReOBr4(OPPh3)与适当的配体以1∶1.2的比例进行反应来合成Re(III)螯合物。将反应物回流大约1/2小时。冷却后，使用由Spies和其同事建立的方法使用小柱将反应产物进行纯化。Spies，H.，Fietz，T.，Glaser，M.，Pietzsch，H.-.，Johannsen，B.“Technetium andRhenium in Chemistry and Nuclear Medicine 3”，Nicollini，M.，Bandoli，G.，Mazzi，U.，eds.，Padova，Italy，1995，4，243。可选地，铼(V)的起始物料[ReOCl3(PPh3)2]可以用作可能的铼的起始物料。在过去已经证明这种通用的擦料对于处理氮和硫供电子原子是成功的。Maresca，K.P.，Femia，F.J.，Bonavia，G.H.，Babich，J.W.，Zubieta，J.“Cationic comples ofthe‘3+1’oxorhenium-thiolate complexes”Inorganic Chemistry Acta(2000)297：98-105；和Maresca，K.P.，Rose，D.J.，Zubieta，J.“Synthesis andcharaterization of a binuclear rhenium nitropyrazole”InorganicaChimica Acta(1997)260：83-88。将合成的铼-DPMA络合物按锝络合物所述的方法流经HPLC柱进行分离和纯化。然后通过元素分析，红外光谱，质谱，和NMR波谱法对络合物进行分析。
Re(I)(CO)3 +系统显示出与Tc-99m三羰基中心类似的化学反应性质。使用[NEt4]2[ReBr3(CO)3]作为起始物料使得fac-Re(CO)3(L)3中心容易形成。[NEt4]2[ReBr3(CO)3]可容易地由[ReBr(CO)5]获得。在10mL甲醇中并以三当量的NEt3作为碱将[NEt4]2[ReBr3(CO)3]与适当的DPMA配体以1∶1.2的比例进行反应来合成Re(I)络合物。将反应物在80℃加热4小时。冷却后，使用由Alberto和其同事建立的方法使用小柱将反应产物进行纯化。Spies，H.，Fietz，T.，Glaser，M.，Pietzsch，H.-J.，Johannsen，B.“Techn-etium and Rhenium in Chemistry and NuclearMedicine 3”，Nicollini，M.，Bandoli，G.，Mazzi，U.，eds.，Padova，Italy，1995，4，243。在过去已经证明这种通用的起始物料对于处理氮和硫供电子是成功的。然后按前文所述的锝螯合物方法将合成的铼-DPMA络合物流经HPLC柱进行分离和纯化。接下来，通过元素分析，红外光谱，质谱，和NMR波谱法对络合物进行分析。
4.Tc和Re的荧光SAAC的制备与表征
最近我们报道了为单一氨基酸螯合物(SAAC)的Tc(I)结合配体的合成(1，图4).如本文所示，SAAC可以与{M(CO)3}+1核心形成惰性络合物(M＝Re，99mTc)并且可以引入多肽中如果其为中性氨基酸。为了制备其Re络合物为荧光性的，同时保持了结合99mTc的能力的SAAC型配体，在Na(OAc)3BH存在的情况下，使N-α-9-芴甲氧羰基-L-赖氨酸与异喹啉醛反应得到双功能配体3(图4)。可以以克数量级的数量来制备需要的产物，在经过柱色谱后可以以极好的收率将所需的产物分离。通过使配体3与[NEt4]2[Re(CO)3Br3]反应来合成Re络合物4a。通过柱色谱分离TEA盐形式的络合物。
图5a显示了化合物4a在5％氯仿95％乙二醇中由250至700nm的吸收光谱。在UV-可见光谱的UV和蓝色区域铼化合物具有明显的吸收，在301nm具有峰吸收度。化合物4a的消光系数在301nm为13,200M-1cm-1，在366nm为2250M-1cm-1。使用366nm的激发波长以1nm的的增量由400nm至700nm对发射波长进行监测，积分时间0.25秒，带宽5nm。在空气和氮气下获得在乙二醇和氯仿溶液中的光谱(图5b)。铼探针具有两个明显的跃迁，在425nm和580nm产生峰荧光强度。
为了评价铼探针是否适合于基于偏振化的荧光分析，测量了作为激发波长函数的4a稳定状态的各向异性(图5c)。在100％的乙二醇中制备化合物4a的溶液并冷却至-20℃以延缓荧光分子的旋转运动。在这些条件下荧光各向异性在波长424nm增加至极限各向异性0.35。
作为适于荧光研究的配体的化合物4a具有很多有吸引力的性质。该探针在紫外区域光谱有吸收，在大约585nm具有最大发射，这避免了在生理学研究中由于细胞自体荧光而产生的复杂化。在相似方面，该探针具有极长的寿命，在1-16μs。这对于生理学研究也是有益的因为细胞自体荧光在纳秒时间尺度上发生，因此只要所研究的探针具有足够长的寿命使用time-gating技术就能够减少细胞自体荧光。化合物4a另外的优点是它所显示出的荧光各向异性使得其可用于小分子/细胞受体/或蛋白/蛋白结合研究，其中可以监测作为结合的函数的该探针的旋转移动性(rotational mobility)。化合物4a的一个缺点是量子产量低，其范围为在空气存在的情况下在氯仿中为0.0027至在氮气下在乙二醇中为0.0145。
为了确定SAACQ配体是否形成稳定的99mTc络合物，将化合物3加到[Tc(CO)3(OH2)3]+中，通过将TcO4-加到商购获得的羰基标记试剂盒中来制备[Tc(CO)3(OH2)3]+。能够以高的收率将所需产物4b分离即使该配体的使用量非常少。通过将在PBS缓冲液中的4b与1000倍过量的半胱氨酸和组氨酸这两种不同的样品加热至37℃保温来研究该络合物对于转移螯合的稳定性。24小时后几乎没有降解的迹象，这清楚地表明化合物4a在体内使用的稳定性适当。
如前所述，由于SAACQ配体和SAACQ-Re络合物是氨基酸类似物，使用常规的肽合成器能够将其容易引入肽的任何位置。为了证明这种特征，在fMLF内引入SAACQ和SAACQ-Re络合物；将用于将放射性核素导向甲酰基肽受体的靶向序列作为使感染和炎症部位成像的手段。按照常规的FMOC合成方法使用装载甘氨酸的SASRIN树脂和使用HBTU-HOBt作为偶合剂来制备肽fMLF(SAACQ)Gly(5)和fMLF[(SAACQ-Re(CO)3)+]G(6)。使用常规的裂解鸡尾酒(cleavagecocktail)(94％TFA，2％EDT，2％TIS and 2％water)来将肽分离并使用HPLC将产物纯化。需要进行HPLC纯化这是因为在常规的固相合成条件下已知会产生甲硫氨酸残基。这不是引入SAACQ配体或SAACQ-Re络合物的结果。
通过流式细胞计量术使用荧光素标记的fNLFNTKT作为参照配体来测定5和6对甲酰基肽受体的亲和力。化合物5和6表现出与母靶向药物(parent targeting agent)和fMLF(SAAC)G和fMLF[(SAAC-Re(CO)3)+]G相当的Kd值，为11±3nm和27±13nm。
5.使用方法
我们还广泛研究了作为保护和未保护的[ε-{N，N-二(吡啶-2-甲基)}a-(9-芴甲氧羰基)赖氨酸](Fmoc-DpK)的金属三羰基配体，例如，Re和Tc三羰基的配体用途。基于优良的RCP和RCY，以及制备放射性药物试剂盒的可能性选择适于使用单一氨基酸螯合物的三齿DpK。吡啶-2-甲胺可很容易地衍生为氨基酸。生物分布结果显示[99mTc(CO)3(DpK)]快速血液清除率为：从在5分钟为％ID/g＝0.6到30分钟为％ID/g＝0.07。
该方法能够产生含有{M(CO)3}1+中心的化合物库(library)。我们已经开始对99mTc-双(杂芳基)络合物的生物学命运进行定义，这使得我们可将一系列未来的三齿类似物进行比较。二吡啶标记以高的收率进行，并且对于过量的组氨酸和半胱氨酸攻击可稳定18个小时以上。生物分布研究显示在早期的时间点仅主要在肾脏和肝脏积聚。除在胃肠道中活性随时间增加外，在所有组织中活性的减少为时间的函数。这些试验提示了二吡啶是一种潜在的实现重要生物分子标记的技术。
使用这里报道的方法，实际上可以制备任何具有可用作荧光探针和放射性成像研究示踪剂的合成元的小肽共轭物。体外和体内成像研究直接关联的能力对于建立跨越在孤立的细胞中进行的工作与在活体模型中进行的研究之间的沟壑的桥梁大有帮助。本发明将对生物化学研究，放射性药物和药学发展过程产生重要影响，特别是在后者的领域，体内和体外分子成像中将发挥日益重要的作用。
6.定义
为了方便，在进一步描述本发明之前，这里收集了在说明书，实施例，和附带的权利要求中使用的某些术语。
本文所用的冠词“a”和“an”指一种或一种以上(即至少一种)冠词的语法对象。例如，“一种(an)元素”指一种元素或一种以上的元素。
开放意义上(open sense)的包括在内中(in the inclusive)使用的术语“包含(comprise)”和“包含(comprising)”指可包括另外的元素。
本文所用术语“包括”指“包括但不局限于”。“包括”和“包括但不局限于”可互换使用。
当在本文使用时，术语“亲脂基团”和“亲脂部分”指相对于极性或含水环境对非极性或非水环境具有更高亲和力的基团，部分或取代基。例如，Merriam Webster的在线字典将“亲脂的”定义为“对脂质(如脂肪)具有亲和力”。典型的亲脂性部分包括脂肪族烃基，例如，烷基，芳族烃，和长链酰基；当组成的碳原子的数目增加时它们的亲酯性都会增加。通常，在常规的辛醇/水分配系数测定试验中，对于特定的化合物增加亲脂部分将会增加该化合物对辛醇的亲合力；该试验用于测量化合物的相对疏水性(亲脂性)和亲水性。
术语“路易斯碱”和“路易斯碱”是本领域公认的，一般指在某些反应条件下能够提供一对电子的化学部分。根据路易斯碱和金属离子的特性，在某些络合物中可将路易斯碱描绘成提供单一电子，但是在很多场合，最好将路易斯碱理解为两个电子的供体。路易斯碱部分的实例包括不带电的化合物例如醇，硫醇，和胺，以及带电的部分例如醇盐，硫醇盐，负碳离子，以及多种其它的有机阴离子。在某些实例中，路易斯碱可以由单一原子组成，例如氧化物(O2)。在某些，较少的通常情况中，路易斯碱或配体可以是带正电荷的。当路易斯碱与金属离子配位时，其通常称为配体。本文将对本发明相关的配体作进一步描述。
术语“配体”是本领域公认的，指以某种方式与其他物种相互作用的物种。在一个实例中，配体可以是能够与路易斯酸形成配位键的路易斯碱。在其它的实例中，配体是经常与金属离子形成配位键的有机物种。当与金属离子配位时，配体可以具有本领域技术人员熟知的多种结合方式，包括，例如，末端结合(如，与单一的金属离子结合)和桥接(如，路易斯碱的一个原子与一个以上的金属离子结合)。
术语“螯合剂”是本领域公认的，指给金属离子提供两个或更多可利用的未共享的电子对的分子，通常是有机分子，并且通常是路易斯碱。金属离子通常通过两个或更多以上的电子对与螯合剂配位。术语“二齿螯合剂”，“三齿螯合剂”，和“四齿螯合剂”是本领域公认的，指同时给被螯合剂配位的金属离子分别提供两个，三个，和四个可利用的电子对的螯合剂。通常，螯合剂的电子对与单一的金属离子形成配位键；然而，在某些实例中，螯合剂可以与一个以上的金属离子以多种可能的结合方式形成配位键。
术语“配位”是本领域公认的，指这样的相互作用，即一个多电子对供体与一个金属离子配位键合(为“配合”)。
术语“络合物”是本领域公认的，和指由能够独立存在的一个或多个富电子和缺电子分子或原子与能够独立存在的一个或多个缺电子分子或原子结合形成的化合物。
当在本文使用时，术语“系链(tether)”是本领域公认的，指金属离子中心和另外的化学部分之间的化学连接部分。
术语“氨基酸”是本领域公认的，指所有的天然或合成的化合物，其中化合物包括氨基官能团和酸官能团，包括氨基酸类拟物和衍生物。
术语“杂原子”是本领域公认的，指除碳或氢之外的任意元素原子。例证性的杂原子包括硼，氮，氧，磷，硫和硒。
术语“烷基”是本领域公认的，包括饱和的脂肪族基团，包括直链烷基，支链烷基，环烷(脂环)基，烷基取代的环烷基，环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链上具有大约30个或更少的碳原子(例如，C1-C30的直链，C3-C30的支链)，可选地，有大约20个或更少的碳原子。同样地，环烷基在它们的环状结构上具有大约3个至大约10个碳原子，可选地在环状结构上有大约5，6或7个的碳原子。
除非另外说明碳的数目，“低级烷基”指如上定义的烷基，但是在其主链结构上具有一个至大约十个，可选地具有一个至大约六个碳原子。同样地，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。
术语“芳烷基”是本领域公认的，指由芳基(例如芳基或杂芳基)取代的烷基。
术语“烯基”和“炔基”是本领域公认的，指具有与上述烷基相似长度和可能的取代的不饱和的脂肪族基团类似物，但是分别含有至少一个双键或三键。
术语“芳基”是本领域公认的，指包括零至四个杂原子的5-，6-和7-元单环芳基，例如，苯，萘，蒽，芘，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，恶唑，噻唑，三唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基还可称为“芳杂环”或“杂芳族”。，可用如上所述的这样的取代基，例如，卤素，叠氮化物，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硝基，巯基，亚胺基，氨基，磷酸盐，亚膦酸盐，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，磺酰氨基，酮，醛，酯，杂环，芳族或杂芳族部分，-CF3，-CN等在一个或多个环位置对芳环进行取代。术语“芳基”还包括具有两个或更多环的多环环系，其中两个或更多碳原子为两个相邻的环所共有(该环是“稠环”)，其中至少一个环是芳香族，例如，另一个环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环。
术语 邻位， 间位和 对位是本领域公认的，分别指1，2-，1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名称1，2-二甲苯和邻-二甲苯是同义的。
术语“杂环基”，“杂芳基”，或“杂环基团”是本领域公认的，指3-至大约1O-元的环状结构，可选地是3-至大约7-元环，其环状结构包括一个至四个杂原子。杂环还可以是多环。杂环基团包括，例如，噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，异苯并呋喃，氧萘，吨，吩噻恶，吡咯，咪唑，吡唑，异噻唑，异恶唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲嗪，异吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘啶，喹啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，嘧啶，邻二氮菲，吩嗪，吩砒嗪，吩噻嗪，呋咱，吩恶嗪，吡咯烷，氧杂戊环(oxolane)，硫杂戊环(thiolane)，恶唑，哌啶，哌嗪，吗啉，内酯，内酰胺例如β-丙内酰胺(azetidinones)和吡咯烷酮(pyrrolidinone)，磺内酰胺(sultam)，磺内酯(sultone)等。可用如上所述的这样的取代基，例如，卤素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚胺基，氨基，磷酸盐，亚膦酸盐，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，酮，醛，酯，杂环，芳族或杂芳族部分，-CF3，-CN等在一个或多个位置对杂环进行取代。
术语“多环基”或“多环基团”是本领域公认的，指其中的两个或多个碳为两个相邻环所共有的两个或多个环(例如，环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环)，例如该环是“稠环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥”环。可用如上所述的这样的取代基，例如，卤素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚胺基，氨基，磷酸盐，亚膦酸盐，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，酮，醛，酯，杂环，芳族或杂芳族部分，-CF3，-CN等对多环中的每个环进行取代。
术语“碳环”是本领域公认的，指环上每个原子均为碳的芳环或非芳香环。
术语“硝基”是本领域公认的，指-NO2；术语“卤素”是本领域公认的，指-F，-Cl，-Br或-I；术语“巯基”是本领域公认的，指-SH；术语“羟基”指-OH；术语“磺酰基”是本领域公认的，指-SO2-。“卤化物”指相应的卤素阴离子，“类卤化物”在“Advanced Inorganic Chemistry”560中由Cotton和Wilkinson提出定义。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，指未取代和取代的胺，例如，可由以下通式表示的部分：
Figure A20058001107800341
其中R50，R51和R52各自独立地表示氢，烷基，烯基，-(CH2)m-R61，或R50和R51，与它们连接的N原子连接成环状结构中具有4至8个原子的完整杂环。R61表示芳基，环烷基，环烯基，杂环或多环；m是零或1至8内的整数。在其它的实施方案中，R50和R51(和任选的R52)各自独立地表示氢，烷基，烯基，或-(CH2)m-R61。因此，如上所定义，术语“烷基胺”包括具有与其连接的取代或未取代烷基的胺基，例如，R50和R51至少一个是烷基。
术语“酰氨基“是本领域公认的，指可由以下通式表示的部分：
其中R50如上定义，R54表示氢，烷基，烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。
术语“酰氨基”本领域公认的，为氨基取代的羰基，包括可由以下通式表示的部分：
Figure A20058001107800352
其中R50和R51如上定义。在本发明中酰胺的某些实施方案将不包括不稳定的亚胺。
如上定义，术语“烷硫基”指具有与其连接的硫基的烷基。在某些实施方案中，“烷硫基”部分表示为-S-烷基，-S-烯基，-S-炔基，和-S-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。代表性的烷硫基包括甲硫基，乙硫基等等。
术语“羧基“是本领域公认的，包括可由以下通式表示的部分：
Figure A20058001107800353
其中X50是键或表示氧或硫，R55和R56表示氢，烷基，烯基，-(CH2)m-R61或药学上可接受的盐，R56表示氢，烷基，烯基或-(CH2)m-R61，其中m和R61如上定义。X50是氧，R55或R56不是氢时，该式表示“酯”。X50是氧，R55如上定义时，该部分在本文称为羧基，特别地当R55是氢时，通式表示“羧酸”。X50是氧，R56是氢时，通式表示“甲酸酯”。通常，用硫代替上述通式中的氧原子后，该式表示“硫醇羰基(thiolcarbonyl)”基团。X50是硫，R55或R56不是氢时，该式表示“硫醇酯(thiolester)”。X50是硫，R55是氢时，该式表示“硫醇羧酸(thiolcarboxylic acid)”。 X50是硫，R56是氢时，该式表示“硫醇甲酸酯(thiolformate)”。另一方面，X50是键，R55不是氢时，上式表示“酮”基。X50是键，R55是氢时，上式表示“醛”基。
术语“氨基甲酰基”指-O(C＝O)NRR′，其中R和R′独立地是H，脂肪族基团，芳基或杂芳基。
术语“氧代”指羰基氧(＝O)。
术语“肟”和“肟醚”是本领域公认的，指可以由以下通式表示的部分：
其中R75是氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，或-(CH2)m-R61。当R是H时，该部分是“肟”；当R是烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，芳烷基，或-(CH2)m-R61时，它是“肟醚”。
如上定义术语“烷氧基团(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是本领域公认的，指具有与其连接的氧基的烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，烷基的取代基，其使烷基成为醚，是或类似于烷氧基，例如可由-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-(CH2)m-R61表示，其中m和R61如上所述。
术语“磺酸酯“是本领域公认的，指可由以下通式表示的部分：
Figure A20058001107800371
其中R57是电子对，氢，烷基，环烷基，或芳基。
术语“硫酸酯”是本领域公认的，指可由以下通式表示的部分：
其中R57如上定义的。
术语“亚磺酰氨基”是本领域公认的，包括可由以下通式表示的部分：
其中R50和R56如上定义。
术语“氨磺酰基”是本领域公认的，指可由以下通式表示的部分：
Figure A20058001107800374
其中R50和R51如上定义。
术语“磺酰基”是本领域公认的，指可由以下通式表示的部分：
其中R58是下列之一：氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，杂环，芳基或杂芳基。
术语“亚砜(sulfoxido)”是本领域公认的，指可由以下通式表示的部分：
Figure A20058001107800382
其中R58是上述定义的。
术语“磷酰基“是本领域公认的，一般可由以下通式表示：
其中Q50表示S或O，R59表示氢，低级烷基或芳基。当用于取代例如，烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可由以下通式表示：
Figure A20058001107800384
其中Q50和R59，各自独立地如上定义，Q51表示O，S或N。当Q50是S时，磷酰基部分是“磷硫酰”。
术语“亚磷酰胺”是本领域公认的，可由以下通式表示：
其中Q51，R50，R51和R59如上定义。
术语“亚膦酰胺(phosphonamidite)”是本领域公认的，可由以下通式表示：
其中Q51，R50，R51和R59是如上定义，R60表示低级烷基或芳基。
可对烯基和炔基进行类似的取代以生成，例如，氨基烯基，氨基炔基，酰氨基烯基，酰氨基炔基，亚胺基烯基，亚胺基炔基，硫代烯基，硫代炔基，羰基取代的烯基或炔基。
当在任何结构中不止一次出现时，规定每个词语例如烷基，m，n等的定义与其在同一结构中别处的定义无关。
术语“硒基烷基(selenoalkyl)”是本领域公认的，指具有与其连接的取代的硒基的烷基。可在烷基上被取代的典型的“硒基醚(selenoether)”可以选自-Se-烷基，-Se-烯基，-Se-炔基，和-Se-(CH2)m-R61，m和R61如上定义。
术语triflyl，tosyl，mesyl，和nonaflyl是本领域公认的，分别指三氟甲基磺酰基，p-甲苯磺酰基，甲磺酰基，和九氟丁基磺酰基。术语triflate，tosylate，mesylate，和nonaflate是本领域公认的，分别地指三氟甲基磺酸酯，p-甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，和九氟丁基磺酸酯酯官能团以及含有上述基团的分子。
缩写Me，Et，Ph，Tf，Nf，Ts，和Ms分别表示甲基，乙基，苯基，三氟甲基磺酰基，九氟丁基磺酰基，p-甲苯磺酰基和甲磺酰基。有机化学领域普通技术人员所使用的更为详尽的缩写列表在 Journal of Organic Chemistry每卷的第一期上出版；典型地该列表以题名为 标准缩写列表的表格的形式提供
本发明组合物所包含的某些化合物可以以特定的几何或立体异构体形式存在。另外，本发明的聚合物还可以是光学活性的。本发明打算将所有这样的化合物，包括顺-和反式-异构体，R-和S-对映异构体，非对映异构体，(D)-异构体，(L)-异构体，及其外消旋混合物，以及其它混合物均包括在本发明范围内。另外的不对称的碳原子可以在取代基例如烷基中存在。本发明意欲包括所有这样的异构体，及其混合物。
例如，如果需要本发明化合物的特定的对映异构体，可通过不对称合成，或通过使用手性助剂进行衍生化来制备，其中将得到的非对映异构体的混合物进行分离并将辅助基团裂解以提供纯化的需要的对映异构体。可选地，当该分子含有碱性官能团，例如氨基，或含有酸性官能团，例如羧基时，其可与适宜的光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐，随后通过本领域公知的分步结晶或色谱方法来拆分非对映异构体，随后回收纯化的对映异构体。
应该理解“取代”或“被取代”包括含蓄的条件，即这样的取代与被取代的原子和取代基所允许的化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如，不会通过如重排，环化，消除，或其它反应自发进行转化的化合物。
术语“取代的”还预期包括所有允许的有机化合物的取代基。在广义的方面，允许的取代基包括有机化合物的非环和环状，支链和直链的，碳环和杂环的，芳香族和非芳香族的取代基。例证性的取代基包括，例如，这里上文描述的那些。对于适当的有机化合物允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。为了本发明的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或任何本文描述的满足杂原子化合价的有机化合物的取代基。本发明不打算以任何方式受限于所允许的有机化合物的取代基。
当在本文使用时，短语“保护基”指保护潜在地反应性官能团免于不希望的化学转化的临时取代基。这样的保护基的实例分别包括羧酸酯，醇的甲硅烷基醚，以及醛和酮的缩醛和缩酮。已经对保护基的化学领域进行了综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups inOrganic Synthesis，3d ed.；Wiley：纽约，1999)。本发明化合物的保护形式包括在本发明的范围内。
为了本发明的目的，根据元素周期表，CAS版， Handbook of Chemistry and Physics，67th Ed.，1986-87，封底(inside cover).对化学元素进行鉴别。
7.本发明的化合物及方法
在一方面，本发明涉及式A的化合物：
Figure A20058001107800411
其中
R是H、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基(carboxamido)、烷氧基羰基(alkoxycarbonyl)、芳氧基羰基(aryloxycarbonyl)、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基(Heterocyclyl)、多环基(polycyclyl)、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配体；
d是包括0至12在内的整数；
m是包括0至6在内的整数；
n是包括0至6在内的整数；
每个场合L独立地选自
Figure A20058001107800422
和
Figure A20058001107800423
和
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基(silyloxy)、氨基、硝基、巯基、烷硫基(alkylthio)、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基(selenoalkyl)、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
在某些实施方案中，本发明的化合物由A和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合。
在某些的实施方案中，本发明的化合物由A和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合，其中所述放射性核素是锝和铼。
在一方面，本发明涉及式B的化合物：
Figure A20058001107800424
其中
R是H、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配体；
d是包括0至12在内的整数；
m是包括0至6在内的整数；并且
n是包括0至6在内的整数。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中所述化合物是和放射性核素络合的。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中所述化合物是和放射性核素络合的，所述的放射性核素是锝或铼。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中m是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中n是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中m是1；并且n是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R1是氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；并且R1是氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R是-(CH2)d-R80。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，，其中m是1；n是1；R1是氢；并且R是-(CH2)d-R80。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R1是氢；并且R是-(CH2)d-R80；其中所述的化合物与放射性核素络合。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中m是1；n是1；R1是氢；并且R是-(CH2)d-R80；其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R是氨基酸基团。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R是氨基酸基团；m是1；并且n是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R是氨基酸基团；m是1；n是1；并且R1是氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R是氨基酸基团；m是1；n是1；并且R1是氢，其中所述的化合物与放射性核素络合。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中R是氨基酸基团；m是1；n是1；并且R1是氢，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中氨基酸基团是-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中氨基酸基团是-CH(CO2H)2CH2CH2CH2CHNH2。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中氨基酸基团是CH2CH2CO2H。
在某些实施方案中，本发明的化合物由B和附随的定义来表示，其中氨基酸基团是-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H，其中X是包括3至9在内的整数。
在一方面，本发明涉及式B的化合物：
Figure A20058001107800451
其中
R是-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H；m是1；n是1；R1是氢；所述化合物与放射性核素络合；并且所述放射性核素是锝或铼。
在一方面，本发明涉及式C的化合物：
Figure A20058001107800452
R是H、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖类、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配基；
d是包括0至12在内的整数；
m是包括0至6在内的整数；
n是包括0至6在内的整数。
Z是硫代烷基、羧酸酯、2-(羧基)芳基、2-(羧基)杂芳基、2-(羟基)芳基、2-(羟基)杂芳基、2-(硫醇)芳基或者2-(硫醇)杂芳基；
L选自
Figure A20058001107800462
和 和
的组，并且
R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
在某些实施方案中，本发明的化合物由C和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合。
在某些实施方案中，本发明的化合物由C和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
在一方面，本发明涉及式D的化合物：
其中
R是H、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖类、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配基；
d是包括0至12在内的整数；
m是包括0至6在内的整数；
n是包括0至6在内的整数；
Z是硫代烷基、羧酸酯、2-(羧基)芳基、2-(羧基)杂芳基、2-(羟基)芳基、2-(羟基)杂芳基、2-(硫醇)芳基或者2-(硫醇)杂芳基；并且
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中Z是羧酸酯。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中m是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中n是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中m是1；并且n是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中Z是羧酸酯；m是1；并且n是1。
在某些实施方案中，D本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R1是氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中Z是羧酸酯；m是1；n是1；并且R1是氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R是-(CH2)d-R80。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中Z是羧酸酯；m是1；n是1；R1是氢；并且R是-(CH2)d-R80。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中Z是羧酸酯；m是1；n是1；R1是氢；并且R是-(CH2)d-R80，其中所述的化合物与放射性核素络合。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中Z是羧酸酯；m是1；n是1；R1是氢；并且R是-(CH2)d-R80；其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R是氨基酸基团。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R是氨基酸基团；m是1；并且n是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R是氨基酸基团；m是1；n是1；并且R1是氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R是氨基酸基团；m是1；n是1；并且R1是氢，其中所述的化合物与放射性核素络合。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中R是氨基酸基团；m是1；n是1；并且R1是氢，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中氨基酸基团是-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中氨基酸基团是-CH(CO2H)2CH2CH2CH2CHNH2。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中氨基酸基团是CH2CH2CO2H。
在某些实施方案中，本发明的化合物由D和附随的定义来表示，其中氨基酸基团是-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H，其中X是包括3至9在内的整数。
在一方面，本发明涉及式E的化合物：
其中
m是包括0至6在内的整数；
n是包括0至6在内的整数；
p是包括1至10在内的整数；
Z选自-CH2COOH、烷基、芳基、芳烷基、
Figure A20058001107800492
Figure A20058001107800493
和
L选自
Figure A20058001107800501
Figure A20058001107800502
和
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖类、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配基；
d是包括0至12在内的整数。
在某些实施方案中，本发明的化合物由E和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合。
在某些实施方案中，本发明的化合物由E和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
在某些实施方案中，本发明的化合物由E和附随的定义来表示，其中L是 ；R1是氢；并且Z是烷基。
在一方面，本发明涉及式F的化合物：
Figure A20058001107800511
其中
每个场合M独立地是包括0至6在内的整数；
n是包括0至6在内的整数；
每个场合L独立地选自
Figure A20058001107800512
和
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖类、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配基；
d是包括0至12在内的整数。
在某些实施方案中，本发明的化合物由F和附随的定义来表示，其中m是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由F和附随的定义来表示，其中n是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由F和附随的定义来表示，其中L是
Figure A20058001107800521
；R1是氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物由F和附随的定义来表示，其中L是
Figure A20058001107800522
；R1是氢，m是1；并且n是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由F和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合。
在某些实施方案中，本发明的化合物由F和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
在一方面，本发明涉及式G的化合物：
其中
R是H、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖类、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配基；
d是包括0至12在内的整数；
m是包括0至6在内的整数；
n是包括0至6在内的整数；
L每一个独立地存在，选自包括
Figure A20058001107800531
Figure A20058001107800532
和
Figure A20058001107800533
和
的组，
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中m是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中n是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中R是氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中L是 ；R1是氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中L是 R1是氢，m是1；n是1；并且R是氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合。
在某些实施方案中，本发明的化合物由G和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
在一方面，本发明涉及式H的化合物：
其中
R是H、卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，酰基，酰氧基，酰氨基，甲硅烷氧基，氨基，硝基，巯基，烷硫基，亚胺基，氨基，磷酰基，膦酸酯，磷化氢，羰基，羧基，羧酰胺，酐，甲硅烷基，硫代烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，硒烷基，酮，醛，酯，杂烷基，氰基，胍，脒，缩醛，缩酮，氧化胺，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，叠氮基，氮丙啶，氨甲酰基，环氧化物，异羟肟酸，酰亚胺，肟，氨磺酰，硫代酰胺，硫代氨基甲酸酯，脲，硫脲，和-(CH2)d-R80；
R2表示包含中性或阴离子路易斯碱，H，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，硫代烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，氨基酰基，羟基酰基，硫代酰基，(氨基)烷氧基羰基，(羟基)烷氧基羰基，(氨基)烷基氨基羰基，(羟基)烷基氨基羰基，-CO2H，-(CH2)d-R80，或氨基酸基的部分；
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖类、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配基；
d是包括0至12在内的整数；
m是包括0至6在内的整数；
n是包括0至6在内的整数；
每个场合L独立地选自包括
Figure A20058001107800551
Figure A20058001107800552
和
Figure A20058001107800553
和
的组，
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
在某些实施方案中，本发明的化合物由H和附随的定义来表示，其中m是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由H和附随的定义来表示，其中n是1。
在某些实施方案中，本发明的化合物由H和附随的定义来表示，其中R是氢或-(CH2)d-R80。
在某些实施方案中，本发明的化合物由H和附随的定义来表示，其中R2是包含Lewis碱的部分。
在某些实施方案中，本发明的化合物由H和附随的定义来表示，其中R2是羧酸盐、硫醇盐或酚盐。
在某些实施方案中，本发明的化合物由H和附随的定义来表示，其中L是
Figure A20058001107800561
；R1是氢。
在某些实施方案中，本发明的化合物由H和附随的定义来表示，其中L是 ；R1是氢，m是1；n是1；R是氢或-(CH2)d-R80；并且R2是羧酸盐、硫醇盐或酚盐。
在某些实施方案中，本发明的化合物由H和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合。
在某些实施方案中，本发明的化合物由H和附随的定义来表示，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
在某些实施方案中，本发明涉及一种制剂，包括由A至H和附随的定义表示的化合物，和药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本发明涉及患者部位成像的方法，包括给患者施用诊断有效量的由A至H表示的化合物，其中该化合物与放射性核素络合。
在某些实施方案中，本发明涉及患者部位成像的方法，其中所述患者部位是头部或胸部，包括给患者施用诊断有效量的由A至H表示的化合物，其中该化合物与放射性核素络合。
在某些实施方案中，本发明涉及一种制备结合了由A至H表示的权利要求的化合物的肽共轭物的制备方法，其中使用固相合成技术制备肽共轭物。
可以将以上所述新配体结合至用作放射照相的显像剂的放射性核素络合物中。更进一步地，这些配体或络合物可以与生物活性载体分子，例如，抗体，酶，肽，拟肽(peptidomimetics)，激素等共价或非共价连接。在形成放射性核素络合物反应条件下通过将上述配体与含有放射性核素的溶液进行反应来制备本发明的络合物。特别地，如果需要锝试剂，则在形成锝-99m络合物的反应条件下使用高锝酸盐溶液进行反应。然后可通过任何适当的方式，例如蒸发来除去溶剂。然后通过将其在药学上可接受的载体中溶解或混悬制备给患者施用的络合物。
本发明还涉及含有成像足够量的如上所述的放射性核素络合物，和药学上可接受的放射学载体的显像剂。放射学载体应该适于注射或抽吸，例如人血清白蛋白；缓冲水溶液，例如，三(羟甲基)氨基甲烷(及其盐)，磷酸盐，柠檬酸盐，碳酸氢盐等；无菌水；生理盐水；和含有氯化物和或碳酸氢盐或正常血浆阳离子例如钙，钾，钠，和镁的平衡离子溶液。
根据本发明的显像剂在放射学载体中的浓度应该足以提供令人满意的成像，例如，当使用水溶液时，剂量大约是1.0至50毫居里。虽然较长和较短的周期都是可接受的，但是应该施用显像剂以使其在患者体内保持大约1至3小时。因此，可以制备含有1至10mL水溶液的适宜安瓿。
可以以常规的方式进行成像，例如通过注射足够数量的成像组合物来提供充分的成像，然后使用适宜的机器例如γ照相机进行扫描。在某些实施方案中，本发明涉及一种在患者部位成像的方法，包括步骤：给患者施用诊断有效量的与放射性核素的络合的本发明化合物；将所述的患者部位暴露于放射线下；获得所述患者所述部位的影像。在患者部位成像的方法的某些实施方案中，所述患者的所述部位是头部或胸部。
8.药物制剂
在另一方面，本发明提供了包含将治疗有效量的一种或多种上述化合物，与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的药学上可接受的组合物，如下详述，本发明的药物组合物可以特别地配制成固体或液体施用形式，包括适合于以下的那些：(1)口服施用，例如，大剂量药液(水或非水溶液或混悬液)，片剂，例如靶于口腔，舌下，和全身性吸收的那些，大丸剂，粉末，颗粒，应用于舌的糊剂；(2)肠胃外施用，例如，通过皮下，肌内，静脉或硬膜外注射，例如，无菌溶液或混悬液，或持续释放制剂；(3)局部涂敷，例如，涂敷于皮肤的乳膏，软膏，或控制释放糊剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内施用，例如，阴道栓，乳膏或泡沫剂；(5)舌下施用；(6)眼部施用；(7)透皮施用；或(8)鼻腔施用。
当在本文使用时，短语“治疗有效量”指以合理的适用于任何医学治疗的利益/风险比在至少一种动物细胞亚群中有效产生某些需要的治疗效果的化合物，材料，或包含本发明化合物的组合物的量。
在本文使用的短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内，适于使用时与人类和动物组织接触无过度毒性，刺激，过敏反应，或其它问题或并发症的，与合理的利益/风险比相称的那些化合物，材料，组合物，和/或剂型。
当在本文使用时，短语“药学上可接受的载体”指在将主题化合物由身体的一个器官，或部分运送或输送至身体的另一器官或部分中所涉及的材料，组合物或载体，例如液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，或溶剂包封材料。每种载体必须是“可接受的”在意义上是与制剂其他成分相容并且对患者无害。可用作药学上可接受载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素，及其衍生物，例如羧甲纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末西黄蓍胶；(5)麦牙；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油，山梨糖醇，甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯，聚碳酸酯和/或聚酐；和(22)其它无毒的在药物制剂中使用的相容物质。
本发明的制剂可以部分地基于脂质体。脂质体由环绕水性核心形成外壳的磷脂双层组成。制备给患者施用的脂质体的方法对于本领域那些技术人员是已知的；例如，美国专利第4,798,734号描述了将生物材料包封在脂质体中的方法。将生物材料溶解在水溶液中，加入适宜的磷脂和类脂，如果需要则一起加入表面活性剂。然后根据需要，将该材料透析或超声。G.Gregoriadis，在Biology and Medicine中Drug Carriers的第14章(“liposomes”)，第287-341页(Academic Press，1979)对已知方法进行了综述。
本发明的制剂可以部分地基于聚合微粒。由聚合物或蛋白质形成的微球对于本领域那些技术人员来说也是众所周知的，并可被制成通过胃肠道，例如，如美国专利第4,906,474号，第4,925,673,号和第3,625,214号所述。制备微球有很多众所周知的方法，包括溶剂蒸发法和凝聚/分离法。可以使用任何已开发的制备用于药物递送的微球的方法来制备生物溶蚀的微球，例如，如Mathiowitz等，J.Appl.Polymer Sci.35，755-7741(1988)，和P.Deasy，Microencapsulation and Related DrugProcesses，pp.61-193，(Dek ker，1984)所述，将其引入本文作为教导。方法的选择取决于药物特性和所选择的聚合物，以及尺寸，外部形态，和需要的结晶度，例如，如Benita等，J.Pharm.Sci.73，1721-1724(1984)，Jalil和Nixon，J.Microencapsulation，7，297-325(1990)，和Mathiowitz等，Scanning Microscopy 4，329-340(1990)所描述的，将其引入本文作为教导。
例如，在Mathiowitz等，(1990)，Benita，和属于Jaffe的美国专利第4,272,398号描述的溶剂蒸发法中，将聚合物溶解于挥发性有机溶剂中。将可溶的或微粒形式的药物，加到聚合物溶液中，将混合物在含有表面活性剂例如聚(乙烯醇)的水相中混悬。搅拌所得的乳液直至蒸发掉大部分有机溶剂，留下固体微球。通过这种方法可以获得不同大小(1-1000微米)和形态的微球，适用于不稳定的聚合物。
凝聚/相分离技术已经被用于使用不同聚合物包衣包封固体和液体核心材料。例如，属于Green和Schleichter的美国专利第2,730,456号，第2,730,457号，和第2,800,457号描述了明胶和明胶-阿拉伯胶(阿拉伯树胶)包衣系统。单凝聚法使用单一的胶体(例如明胶水溶液)，包括通过使用对水具有较高亲合力的试剂，例如醇和盐除去分散胶体周围的伴生的水。复合凝聚法使用一种以上的胶体，主要通过携带相反电荷的胶体的电荷中和而不是通过脱水来进行分离。还可以使用非水载体来诱发凝聚作用，例如，如Nakano等，Int.J.Pharm，4，29-298(1980)所述。
由凝胶类型的聚合物例如藻酸盐或聚磷腈或其它的二羧基聚合物制备的水凝胶微球可以通过将聚合物溶解在水溶液中，将材料混悬引入混合物中，通过装配有氮气喷嘴的微滴成型装置将聚合物混合物挤出进行制备。将所得的微球注入缓慢搅拌的离子固化浴中，例如，如Salib等，Pharmazeutische Industrie 40-11A，1230(1978)所述，将其引入本文作为教导。该系统的优点是能够在制造后通过使用聚阳离子聚合物(例如聚赖氨酸)对其进行包衣更进一步地修饰微球的表面，例如，如Lim等，J.Pharm Sci.70，351-354(1981)所述。微球粒子大小取决于挤出机型号以及聚合物和气体流速。
可以使用的聚合物的实例包括聚酰胺，聚碳酸酯，聚亚烷基(polyalkylene)及其衍生物，包括聚亚烷基二醇，聚亚烷基氧化物，聚亚烷基对苯二甲酸(terepthalate)，丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物，包括聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸酸异丁酯)，和聚(丙烯酸十八烷基酯)，聚乙烯聚合物包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，聚乙烯酯，聚乙烯卤化物，聚(乙酸乙烯酯)，和聚乙烯吡咯烷酮，聚乙醇酸交酯，聚硅氧烷，聚氨酯及其共聚物，纤维素包括烷基纤维素，羟基烷基纤维素，纤维素醚，纤维素酯，硝酸纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙纤维素，羟丙甲纤维素，羟丁甲纤维素，醋酸纤维素，丙酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，苯二甲酸醋酸纤维素，羧乙基纤维素，三醋酸纤维素，和纤维素硫酸钠盐，聚丙烯，聚乙烯包括聚(乙二醇)，聚(氧化乙烯)，和聚(对苯二甲酸亚乙酯)，和聚苯乙烯。
可生物降解的聚合物的实例包括合成的聚合物例如乳酸和乙醇酸的聚合物，聚酐，聚(邻)酯，聚氨酯，聚(buric acid)，聚(戊酸)，和聚(丙交酯-共己内酯)，和天然的聚合物例如藻酸盐及其它多糖包括葡聚糖和纤维素，胶原质，及其化学衍生物(取代，加入化学基团，例如，烷基，亚烷基，羟基化作用，氧化，以及其它由本领域那些技术人员进行的常规修饰)，白蛋白及其它亲水的蛋白质，玉米蛋白及其它醇溶谷蛋白和疏水的蛋白质，及其共聚物和混合物。通常，这些材料通过酶水解而降解或在体内暴露于水通过表面或骨架溶蚀而降解。
特别令人感兴趣的生物粘附聚合物包括由H.S.Sawhney，C.P.Pathak和J.A.Hubbell在Macromolecules，1993，26，581-587页所述的生物溶蚀性水凝胶，将其引入本文作为教导，聚透明质酸，酪蛋白，明胶，明胶蛋白，聚酐，聚丙烯酸，藻酸盐，壳聚糖，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸丁酯)，聚(甲基丙烯酸异丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸异癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯基酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸异丙酯)，聚(丙烯酸异丁酯)，和聚(丙烯酸十八烷基酯)。
本发明组合物所用的稀释剂可以是一种或多种能够增加有效成分密度以获得所需质量的化合物。优选的稀释剂是无机磷酸盐例如磷酸钙；糖例如水合乳糖或无水乳糖，或甘露醇；纤维素或纤维素衍生物，例如微晶纤维素，淀粉，玉米淀粉或预胶化淀粉。非常特别优选的稀释剂是乳糖一水合物，甘露醇，微晶纤维素和玉米淀粉，可使用它们本身或混合物，例如乳糖一水合物和玉米淀粉的混合物或乳糖一水合物，玉米淀粉和微晶纤维素的混合物。
本发明组合物使用的粘合剂可以是一种或多种能够稠化式(I)的化合物，将其转换为具有更好流动性的更粗糙和更致密的颗粒的化合物。优选的粘合剂是海藻酸或海藻酸钠；纤维素和纤维素衍生物例如羧甲纤维素钠，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙纤维素，羟丙甲纤维素或甲基纤维素，明胶；丙烯酸聚合物；和聚维酮，例如聚维酮K-30；羟丙甲纤维素和聚维酮K-30是非常特别优选的粘合剂。
本发明组合物使用的崩解剂可以是一种或多种当将所制备制剂放于水性介质中时可促进其崩解的化合物。优选的崩解剂是纤维素或纤维素衍生物例如羧甲纤维素钠，交联羧甲纤维素钠，微晶纤维素，纤维素粉末，交聚维酮；预胶化淀粉，淀粉葡糖酸钠，羧甲淀粉钠，或淀粉。交聚维酮，交联羧甲纤维素钠和羧甲基淀粉钠是优选的崩解剂。
本发明组合物使用的抗粘剂可以是一种或多种能够减少制剂粘性，例如防止粘附至金属表面的化合物。优选的抗粘剂是含有硅的化合物，例如二氧化硅或滑石粉。
本发明组合物使用的流动性促进剂可以是一种或多种能够促进所制备制剂流动的化合物。优选的流动性促进剂是含有硅的化合物，例如无水胶体硅或沉淀二氧化硅。
本发明组合物使用的润滑剂可以是一种或多种能够防止与干燥形式的制剂相关问题，例如在压缩或填充时在机器中发生的粘冲和/或卡住(seizing)问题的化合物。优选的润滑剂是脂肪酸或脂肪酸衍生物例如硬脂酸钙，单硬脂酸甘油酯，硬脂酸棕榈酸甘油酯，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠，硬脂酰富马酸钠，硬脂酸锌或硬脂酸；氢化植物油，例如氢化蓖麻油；聚亚烷基二醇或聚乙二醇；苯甲酸钠；或滑石粉。根据本发明硬脂酸镁或硬脂酰富马酸钠是优选的。
本发明制剂使用的颜料可以是一种或多种能够给所制备的制剂赋予需要的颜色的化合物。加入颜料例如可以区分含有不同剂量有效成分的制剂。优选的颜料是氧化铁。
如上所述，本发明的化合物的某些实施方案可以含有碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这点上术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物相对无毒的，无机和有机酸加成盐。这些盐可以在施用载体中原位制备或在剂型的制造过程制备，或通过分别将游离碱形式的纯化的本发明化合物与适宜的有机或无机酸反应，并在随后的纯化过程中将形成的盐分离来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，醋酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘甲酸盐(napthylate)，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖醛酸盐，和十二烷基磺酸盐等。(参见，例如，Berge等(1977)“Pharmaceutical salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)
主题化合物的药学上可接受的盐包括该化合物常规的无毒盐或季铵盐，例如，由无毒的有机或无机酸获得的盐。例如，这样的常规无毒盐包括那些由无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等获得的盐；和由有机酸例如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，棕榈酸，马来酸，羟基马来酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-邻乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸(ethanedisulfonic)，草酸，异硫氰酸(isothionic acid)酸等获得的盐。
在其它的情况中，本发明的化合物可以含有一种或多种酸性官能团，因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况中术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物相对无毒的，无机和有机碱的加成盐。这些盐同样可以在施用载体中原位制备或在剂型制备过程制备，或通过分别将游离酸形式的纯化的本发明化合物与适宜的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，氨，或药学上可接受的有机伯，仲，或叔胺。代表性的的碱金属或碱土金属盐包括锂，钠，钾，钙，镁，和铝盐等。代表性的适合形成碱加成盐的有机胺包括乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪等。(参见，例如，Berge等，supra)
润湿剂，乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂也可以在组合物中存在。
药学上可接受的抗氧剂实例包括：(1)水溶性抗氧剂，例如抗坏血酸，盐酸半胱氨酸，硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯，丁羟茴醚(BHA)，二叔丁对甲酚(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸等。
本发明的制剂包括那些适于口服，鼻，局部(包括口腔和舌下)，直肠，阴道和/或肠胃外施用的那些。该制剂可以方便地以单元剂型的形式提供，并可通过药学领域任何众所周知的方法来制备。可以与载体材料组合制备单一剂型的活性成分的量随所治疗的主体，特定的施用方式而变。可以与载体材料组合制备单一剂型的活性成分的量通常是化合物产生治疗效果的数量。通常，在百分之百的范围内，活性成分的量为大约1％到大约99％，优选地为大约5％到大约70％，最优选地大约为10％到大约30％。
在某些实施方案中，本发明的制剂包括选自环糊精，脂质体，胶束成型剂，例如，胆汁酸，和聚合载体，例如，聚酯和聚酐的赋形剂；和本发明的化合物。在某些实施方案中，上述制剂使用了可口服生物利用的本发明化合物。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体和，任选地，一种或多种添加剂结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体，或细微的固体载体，或与两者均匀并紧密的结合来制备剂型，然后，如有必要，使产品成型。
适于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊，扁胶囊，丸剂，片剂，锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)，粉末，颗粒，或水性或非水液体的溶液或混悬液，或水包油或油包水的液体乳液，或酏剂或糖浆，或软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂等，每种均包含预定数量的作为活性成分的本发明化合物。本发明的化合物还可以以大丸剂，药糖剂或糊剂来施用。
在本发明口服施用的固体剂型(胶囊，片剂，丸剂，糖锭，粉末，颗粒等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或任何以下的成分：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐，和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇，单硬脂酸甘油酯，和非离子型表面活性剂；(8)吸收剂，例如高岭土和皂土；(9)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，及其混合物；和(10)着色剂混合。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，药物组合物还以包含缓冲剂。使用这样的赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)，以及高分子量的聚乙二醇等还可将相似类型的固体组合物填充在软壳和硬壳明胶胶囊中。
可以通过压制或模制，任选地将一种或多种添加剂一起压制或模制来制备片剂。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙甲纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联羧甲纤维素钠)，表面活性剂或分散剂来制备压制片剂。可以通过在适宜的机器中将使用惰性液体润湿的粉末的化合物的混合物模制来制备模制片剂。
可以任选地将本发明药物组合物的片剂，及其它固体剂型，例如糖锭，胶囊，丸剂和颗粒刻线或使用包衣和外壳，例如肠溶衣及其它药物制剂领域众所周知的包衣来制备。还可以将它们进行配制以提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放，例如，改变羟丙甲纤维素的比例以获得需要的释放曲线，使用其它的聚合物基质，脂质体和/或微球。可以将它们配制成速释，例如，冷冻干燥。可将它们灭菌，例如，通过细菌阻留过滤器进行滤过灭菌，或通过以在使用前能在无菌水，或一些其他无菌注射介质中立即溶解的无菌固体组合物形式引入灭菌剂来进行灭菌。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以是仅在胃肠道的某一部分释放活性成分，或是优先地在胃肠道的某一部分释放活性成分的组合物，任选地以延迟方式释放。可使用的植入组合物的实例包括聚合物和蜡。活性成分还可以是微包囊形式，如果适合，具有一种或多中以上所述赋形剂。
本发明化合物的口服液体剂型包括药学上可接受的乳液，微乳，溶液，混悬液，糖浆和酏剂。除活性成分之外，液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油(特别是，棉籽油，花生油，玉米油，胚油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃甲醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅助剂例如润湿剂，乳化剂和助悬剂，甜味剂，调味剂，颜料，香料和防腐剂。
混悬液，除活性化合物之外，可以含有助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)，高岭土，琼脂-琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可以以栓剂的形式提供，可通过将本发明的一种或多种化合物与一种或多种适宜的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，赋形剂或载体包括，例如，可可脂，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸酯，其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔内熔化并释放活性化合物。
适于阴道施用的本发明制剂还包括含有本领域已知的适宜载体的阴道栓，止血塞，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫剂或喷雾剂。
局部或透皮施用的本发明化合物的剂型包括粉末，喷雾剂，软膏剂，糊剂，乳膏，洗液，凝胶剂，溶液，贴片和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体，以及任何可能需要的防腐剂，缓冲剂，或抛射剂混合。
软膏剂，糊剂，乳膏和凝胶剂除本发明的活性化合物之外可以含有，赋形剂例如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，西黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，皂土，硅酸，滑石粉和氧化锌及其混合物。
粉末和喷雾剂除本发明的化合物之外，可以含有赋形剂例如乳糖，滑石粉，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的抛射剂，例如氟氯烷烃和挥发性的未取代烃，例如丁烷和丙烷。
透皮贴片具有给身体提供本发明化合物的控制递送的附加优点。这样的剂型可通过将化合物在适当的介质中溶解或分散来制备。吸收促进剂还可以用于增加化合物穿过皮肤的流量。这样的流量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
预期眼用制剂，眼用软膏，粉末，溶液等也在本发明的范围内。
适于肠胃外施用的本发明药物组合物包括一种或多种与一种或多种药学上可接受的无菌等渗含水或非水溶液，分散体，混悬液或乳液，或使用前可重建成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末组合的本发明化合物，其可以含有糖，醇，抗氧剂，缓冲剂，抑菌剂，使制剂与预定接收者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可在本发明药物组合物中使用的适宜的含水和非水载体的实例可以包括水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，及其适宜的混合物，植物油，例如橄榄油，和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。可以保持适当的流动性，例如通过使用包衣材料，例如卵磷脂来保持，在分散体的情况中通过保持所需的颗粒大小来保持，以及通过使用表面活性剂来保持。
这些组合物还可以含有辅助剂例如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。通过包括不同的抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等来确保防止微生物对主题化合物的作用。理想的，组合物还可以包括等渗剂，例如糖，氯化钠等。另外，可以通过包括延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。
在某些情况中，为了延长药物的作用，希望延缓皮下或肌肉注射的药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体混悬液来实现。然后该药物的吸收率取决于其溶出速度，而其溶出速度依次取决于晶体大小和晶形。可选地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物在油性载体中溶解或混悬来实现。
可注射的贮库形式可通过在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例，所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。可注射的贮库制剂还可通过将药物包于与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
当本发明的化合物作为药物给人和动物施用时，可以使用其本身或含有例如0.1至99.5％(更优选，0.5至90％)的与药学上可接受载体组合的活性成分的药物组合物。
本发明的制剂可以经口服，肠胃外，局部，或直肠给予。当然它们以适于每种施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊形式施用，通过注射，吸入，洗眼剂，软膏，栓剂等施用，通过注射，输注或吸入施用；通过洗液或软膏局部施用；和通过栓剂直肠施用。优选口服施用。
当在这里使用时，短语“肠胃外的施用”和“经肠胃外施用”是指不同于肠内和局部施用的施用方式，通常通过注射施用，无限制地包括，静脉注射，肌内注射，动脉内注射，鞘内注射，囊内注射，眼眶内注射，心内注射，皮内注射，腹腔内注射，经气管注射，皮下注射，角质层下注射，关节内(intraarticular)，囊下注射，蛛网膜下注射，脊柱内注射和胸骨内注射和输注。
当在这里使用时，短语“全身施用”，“经全身施用”，“外周施用”和“施用于外周”指不同于直接进入中枢神经系统，施用的化合物，药物或其它物质进入患者的身体系统，并因此经过代谢和其它类似的过程，例如，皮下施用。
这些化合物可通过任何适宜的施用途径，包括经口服，鼻，通过例如喷雾，直肠，阴道内，肠胃外，脑池内和局部，如通过粉末，软膏剂或滴剂，包括口腔和舌下给人及其它动物施用以供治疗。
不考虑所选择的施用途径，通过本领域那些技术人员已知的常规方法将可以以适宜的水合形式使用的本发明的化合物，和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化以便于获得有效达到特定的患者，组合物，施用方式所需的治疗反应的活性成分的量，其对于患者是无毒的。
剂量水平的选择取决于多种因素包括所使用的本发明特定化合物，或其酯，盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所使用的特定化合物的排泄或代谢速率，治疗持续时间，与所使用的特定化合物组合的其他化合物和/或物质，所治疗患者的年龄，性别，重量，状况，一般健康，先前的医疗史，以及在医学领域众所周知的类似因素。
本领域具有普通技能的医师或兽医可以容易地确定并开出所需的有效量的药物组合物的处方。例如，医师或兽医可以以低于需要达到预期治疗效果的水平的水平开始在药物组合物中使用的本发明的化合物的剂量，逐渐增加剂量直至达到预期的效果。
通常，本发明化合物适宜的日剂量是化合物有效产生治疗效果的最低剂量的那个量。这样的有效剂量通常要取决于上文所述的因素。通常，当用于表明止痛作用时，给患者静脉，脑室内和皮下注射本发明化合物的剂量在每天每公斤体重大约0.0001到大约100mg的范围内。
如果需要，可将活性化合物的有效日剂量在一整天内按适当间隔以两个，三个，四个，五个，六个或更多的亚剂量来施用，任选地，以单元剂型的形式施用。
虽然本发明的化合物可单独施用，但优选以药物制剂(组合物)的形式施用。
另一个方面，本发明提供了药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的一种或多种与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的如上所述的主题化合物。如以下详述，本发明的药物组合物可以特别地配制成固体或液体施用形式，包括适合于以下的那些：(1)口服施用，例如，大剂量药液(水或非水溶液或混悬液)，片剂，大丸剂，粉末，颗粒，应用于舌的糊剂；(2)肠胃外施用，例如，通过皮下，肌内，静脉，例如，无菌溶液或混悬液；(3)局部涂敷，例如，适用于皮肤，肺，或口腔的乳膏，软膏；(4)阴道内或intravectally施用，例如，阴道栓，乳膏或泡沫剂；(5)舌下施用；(6)眼部施用；(7)透皮施用；或(8)经鼻施用。
从其他药物类推，可以任何合适的方式来配制根据本发明的化合物供人或兽医学施用。
术语“治疗”还意欲包含预防，治疗和治愈。
接受该治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类，特别是人，及其它哺乳动物例如马，牛，猪和羊；通常以及家禽和宠物。
可施用本发明的化合物本身或以与药学上可接受的载体的混合物的形式施用，还可以将本发明的化合物与抗菌剂例如青霉素，头孢菌素，氨基糖甙和糖肽一起施用。因此联合治疗包括以当随后施用活性化合物时第一次施用的活性化合物的治疗效果还没有完全消失的方式连续，同时和单独地施用活性化合物。
9.组合化合物库
主题化合物很容易适合于建立筛选筛选药学、农用化学或其它生物学或医学相关的活性或相关材料质量的组合化合物库。对于本发明来说组合化合物库可以是按所需性能一起筛选的化学性质上相关的化合物的混合物；所述化合物库可以以溶液形式或共价连接于固体载体上。在单一反应中制备许多相关化合物极大地减少和简化了需要进行的筛选过程的数量。可以通过常规的方法进行适合的生物学，药学，农用化学或物理性质的筛选。
在多种不同水平上可以产生一个化合物库的多样性。例如，在组合方案中使用的底物芳基根据核心芳基部分可以是多样性的，例如，根据环的结构的多样性，和/或可随着其它取代基而改变。
可利用本领域的各种技术产生有机小分子的组合化合物库。参见，例如，Blondelle等.(1995) Trends Anal.Chem.14：83；属于Affymax的美国专利5,359,115和5,362,899：属于Ellman的美国专利5,288,514：Still等.PCT公报WO 94/08051；Chen等.(1994) JACS 116：2661：Kerr等.(1993) JACS 115：252；PCT公报WO92/10092，WO 93/09668和WO91/07087；和Lerner等.PCT公报WO93/20242.因此，可以合成大约16至1,000,000左右或更多diversomers的规模的不同化合物库，并按特定的活性或性质进行筛选。
在一个典型的实施方案中，使用改编自Still等PCT公开说明书WO94/08051所述技术的主题反应，例如通过可水解或可光解基团例如位于底物的不同位置之一上的基团连接到聚合物小球(polymer bead)上，可以合成取代的diversomers的化合物库。根据Still等的技术，在一组小球上合成化合物库，每个小球包括一组识别小球上特定diversomer的标记。在一个实施方案中，其特别适于发现酶抑制剂，可将小球分散在渗透膜的表面，通过溶解小球的连接物由小球释放diversomers。Diversomer从每个小球穿过薄膜扩散至测试区域，其中它将与酶测试相互作用。很多组合方法详述如下。
A)直接表征
组合化学领域的发展趋势是利用技术例如质谱(MS)的灵敏度，例如，其可用于表征毫微微克数量以下的化合物，并直接确定选自组合化合物库的化合物的化学组成。例如，在难溶载体基质上提供化合物库，首先可从载体释放离散的化合物群体并通过MS进行表征。在其它的实施方案中，作为MS样品制备技术的一部分，这样的MS技术如MALDI可用于从基质中释放化合物，特别是原来使用不稳定的系键将化合物连接至基质。例如，可以在MALDI步骤中照射选自化合物库的小球以从基质中释放diversomer，并电离diversomer以供MS分析。
B)多针合成
本主题方法的化合物库可以采用多针化合物库(multipinlibrary)的格式。简要地，Geysen和同事(Geysen等.(1984)PNAS81：3998-4002)介绍了一种通过基于以微量滴定格式板排列的聚丙烯酸-接聚乙烯针(grated polyethylene pins)的平行合成，建立化合物库的方法。使用多针方法使用Geysen技术每周可合成和筛选数千化合物，并可在许多试验中重复使用系列(tethered)化合物。适合的连接物部分还可以被添加到针(pin)上，以使合成后化合物可以从载体裂解以供进行纯度评价和更进一步的评价(c.f.，Brayl等. Tetrahedron Lett31：581l-5814；Valerio等.(1991) Anal Biochem197：168-177；Bray等.(1991) Tetrahedron Lett 32：6163-6166)。
C)分裂-偶合-重组
在又一个实施方案中，使用分裂-耦合-重组策略可在一组小球上提供化合物的多样性库(参见，例如，Houghten(1985) PNAS82：5131-5135；和美国专利4,631,211；5,440,016；5,480,971).简要地，顾名思义，在每个合成步骤中将简并性(degeneracy)引入化合物库，将小球分成与添加到化合物库的特定位置的不同取代基的数量相等的不同的组，不同的取代基在不同的反应中被偶合，将小球重新组合到一个池中以进行下一次重复操作。
在一个实施方案中，分裂-偶合-重组策略可以使用首先由Houghten开发的被称为“茶袋”的相似方法进行，其中在密封在多孔聚丙烯袋内的树脂上进行化合物合成(Houghten等.(1986) PNAS82：5131-5135)。通过将袋子放置在适合的反应溶液中使取代基偶联至承载化合物的树脂上，而所有共同的步骤例如洗涤树脂和脱保护在一个反应容器中同时进行。在合成结束时，每个袋子含有单一的化合物。
D)通过光引导空间可定位平行化学合成法的组合化合物库
通过其在合成底物上的定位来确定化合物特性的组合合成方案被称为空间可定位化学合成。在一个实施方案中，通过控制将化学反应物添加到固体载体的特定部位进行组合过程(Dower等.(1991) Annu Rep Med Chem 26：271-280；Fodor，S.P.A.(1991) Science 251：767；Pirrung等.(1992)美国专利号5,143,854；Jacobs等.(1994) Trends Biotechnol12：19-26).光刻技术(spatial resolution)的空间分辨率导致微型化。可以通过使用与对光不稳定的保护基的保护/脱保护反应来实施这种技术。
这种技术的关键点在Gallop等.(1994)J Med Chem 37：1233-1251中进行了阐述。通过与对光不稳定的硝基藜芦基氧羰基(NVOC)保护的氨基酸连接物或其它的对光不稳定的连接物的共价连接制备用于偶合的合成底物。使用光来选择性活化用于偶合的特定的合成载体部位。通过光除去对光不稳定的保护基(脱保护)使所选择的区域被活化。活化后，将在氨基末端具有对光不稳定保护基的第一组氨基酸类似物暴露于整个表面。偶合仅在先前步骤中通过光定位的部位发生。反应停止时，洗涤反应板，并再次通过第二次掩蔽(second mask)照射底物，活化不同的区域用于与第二个保护结构单元的反应。掩蔽的方式和反应物序列定义了产物和它们的位置。由于这种方法利用了光刻技术，能够合成的化合物的数量仅受限于能够用适当的分辨率定位的合成部位的数量。每个化合物的位置是精确已知的；因此，可以直接评价其与其它分子的相互作用。
在光引导的化学合成中，产物取决于照射的方式和反应物加入顺序。通过改变平版印刷的图案，可以同时合成许多不同组的试验化合物；这种特性使得产生了许多不同的掩蔽策略。
E)编码的组合化合物库
在又一个实施方案中，本主题的方法使用了具有编码的标记系统的化合物库。最近鉴定组合化合物库的活性化合物的改进利用了使用标记的化学标引系统(chemical indexing system)，所述标记可唯一地编码特定的小球经历的反应步骤和由推理得到的其所具有的结构。理论上，这种方法模拟了噬菌体展示化合物库，其中活性来源于所表达的肽，但是活性肽的结构从相应的基因组DNA序列推断得到。第一个合成的组合化合物库的编码使用DNA作为编码。已经报道了其它各种编码形式，包括具有可排序的生物寡聚物(例如，寡核苷酸和肽)的编码，具有附加的非可排序的标记的二进制编码。
(1)具有可排序的生物寡聚物的标记：使用寡核苷酸编码组合合成化合物库的原理在1992(Brenner等.(1992)PNAS 89：5381-5383)进行了描述，并且在第二年出现了这样的化合物库的实例(Needles等.(1993)PNAS 90：10700-10704)。可通过在固体载体上进行一系列交替多轮的肽和寡核苷酸的合成制备由Arg，Gln，Phe，Lys，Val，D-Val和Thr(三个字母的氨基酸编码)的所有组合组成的标称77(＝823，543)种肽的组合化合物库，Arg，Gln，Phe，Lys，Val，D-Val和Thr中的每种均由特定的二核苷酸(分别是TA，TC，CT，AT，TT，CA和AC)编码。在此项工作中，在小球上的胺结合官能度可特别地通过同时将小球和产生用于寡核苷酸合成的被保护的OH基和用于肽合成的被保护的NH2基(这里比例为1∶20)的反应物预保温来区分肽或寡核苷酸合成。当完成时，每个标记由69个单体单元组成，14个单元携带编码。将小球结合的化合物库与荧光标记抗体一起保温，含有强烈发荧光的结合抗体的小球可通过荧光激活细胞分类术(FACS)进行收集。通过PCR将DNA标记扩增并确定序列，合成预期的肽。在这样的技术后，将化合物库衍生以供在本主题方法中使用，其中寡核苷酸序列的标记可鉴别特定的小球经历的连续组合反应，因此提供了对小球上的化合物特性的鉴定。
寡核苷酸标记的使用允许进行极其灵敏的标记分析。虽然如此，该方法需要仔细选择用于标记和化合物库成员的交替共合成所需保护基的正交集(orthogonal sets)。而且，标记，特别是磷酸和糖异头键的化学不稳定性，可以限制合成非寡聚物化合物库所使用的反应物和条件的选择。在最优的实施方案中，该化合物库使用允许选择性分离用于测定的试验化合物库成员的连接物。
还使用肽作为适于组合化合物库的标记分子。本领域描述了两种典型方法，这两种方法均采用了固相的支链连接物，接着交替精心制备编码链和配体链。在第一个方法中(Kerr JM等.(1993) J Am Chem Soc115：2529-2531)，通过使用适于编码链的酸不稳定保护法和适于化合物链的碱不稳定的保护法来实现正交合成。
在可选择的方法中(Nikolaiev等.(1993)Pept Res6：161-170)，使用支链连接物以使编码单元和测试化合物两者均可与树脂上相同的官能团连接。在一个实施方案中，可将可裂解的连接物放在在分支点和小球之间以便于裂解释放含有编码和化合物的分子(Ptek等.(1991)Tetrahedron Lett 32：3891-3894)。在另一个实施方案中，可这样放置可裂解的连接物以使试验化合物可以从小球选择性分离，留下编码。最后的构建体是特别有价值的，因为它可筛选试验化合物而没有潜在编码基团的干扰。本领域肽化合物库成员和它们相应标记的独立裂解和序列测定的实例已经证实标记能够准确预测肽结构。
(2)非可排序的标记-二进制编码：编码试验化合物库的可选形式采用一组用作二进制编码的非可排序的电泳标记分子(Ohlmeyer等.(1993) PNAS 90：10922-10926)。代表性的标记是卤代芳香烷基醚，通过电子俘获气相色谱法(ECGC)可以低于毫微微克克的水平以它们的三甲基硅醚的形式对它们进行检测。烷基链长度，以及芳族卤化物取代基的性质和位置的变化允许合成至少40种这样的标记，其中原则上可编码240种(例如，1012种以上)不同的分子。在最初报告中(Ohlmeyer等.，supra)标记通过可光裂解 O-硝基苯甲基连接物与大约1％的肽化合物库的可用胺基结合。当制备肽类似物或其它含有胺的分子的组合化合物库时这种方法是方便的。但是，已经开发了可基本上编码任何组合化合物库的更通用的系统。这里，通过可光裂解的连接物将化合物与固体载体连接，并且通过经由碳烯插入小球基质中的儿茶酚醚连接物来将标记连接(Nestler等.(1994) J Ors Chem 59：4723-4724)。这种正交连接策略(orthogonal attachment strategy)允许在溶液中选择性分离化合物库成员以供试验，随后在氧化分离标记组(tag sets)后通过ECGC进行解码。
虽然本领域的几种酰胺连接化合物库使用了具有与胺基连接的电泳标记的二进制编码，但是将这些标记直接连接到小球基质上使可以在编码的组合化合物库中制备的结构具有更强的通用性。以此方式连接，标记和它们的连接物与小球基质本身一样几乎是惰性的。已经报道了两种二进制编码的组合化合物库，其中电泳标记直接连接到固相(Ohlmeyer等.(1995) PNAS92：6027-6031)，并为产生主题化合物化合物库提供引导。两个化合物库均使用正交连接策略进行构建，其中化合物库成员通过光不稳定的连接物连接到固体载体上，标记通过仅通过强氧化可裂解的连接物进行连接。因为化合物库成员可以重复地部分从固相载体上光子洗脱，因此化合物库成员可以用于多次试验。连续的光子洗脱允许很高流通量的反复筛选策略：首先，将多颗小球放在96-孔的微量滴定板上；其次，部分地分离化合物并转移至试验板；第三，金属结合试验鉴别活性孔；第四，将相应的小球各自重排至新的微量滴定板；第五，鉴别单一的活性化合物；第六，将结构解码。
                   范例
本发明现在进行一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所包括的实施例仅仅为了阐述本发明的某些方面和实施方案，并不意欲限制本发明。
                    实施例1
1.N-α-(叔-丁氧基羰基)-N-ω-双(2-吡啶甲基)-L-赖氨酸(L1c-Boc)的合成
将2-氯甲基吡啶盐酸化物(1.4g，8.53mmol)和N-α-(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸(1g，4.06mmol)溶解在水中，并且在室温下搅拌五天，间隔地加入5mol dm-3NaOH水溶液使得pH保持8-10。用乙酸乙酯萃取生成的深红色溶液，随后用1mol dm-3HCl将水相酸化至pH为3-4，用氯仿萃取并且浓缩。使用在甲醇中的10％氯仿通过柱色谱法纯化残渣得到N-α-(叔-丁氧基羰基)-N-ω-二(2-吡啶甲基)-L-赖氨酸(950mg，55％)。1HNMR(CDCl3)，300 MHz)：1.41(s，9H)，1.26-1.62(m，6H)，2.58(t，2H)，3.84(s，4H)，4.24(t，H)，7.15(m，2H)，7.48(d，2H)，7.65(m，2H)，8.53(d，2H)。13C NMR(CD3OD，300MHz)：24.31(C，CH2)，26.66(C，CH2)，28.93(3C，t-Bu)，33.15(C，CH2)，55.50(C，NCH2)，60.12(2C，PyCH2)，80.06(C，NCH)124.34(2C，Py)，125.11(2CH，Py)，138.93(2CH，Py)，149.72(2CH，Py)，157.71(2C，Py)，177.49(C，CO2H)。
                    实施例2
1.N-α-(2-吡啶甲基)-N-ω-(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸(L2d-Boc)的合成
将2-氯甲基吡啶盐酸化物(730mg，4.46mmol)和N-α-(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸(1g，4.06mmol)溶解在水中，并且在室温下搅拌两天，间隔地加入5mol dm-3NaOH水溶液使得pH保持8-10。用乙酸乙酯萃取生成的深红色溶液，随后用1mol dm -3HCl将水相酸化至pH为6，随后用氯仿处理，所需的产物沉淀出来，过滤该沉淀物并且在真空下干燥(670mg，49％)。
                    实施例3
1.使用Tc-99标记方法标记DPMA类似物
基于Tc(V)-氧和Tc(I)(CO)3L3中心
(a)Tc(V)-氧中心：通过向DPMA衍生物(200mg/3mL)的0.9％盐水溶液中加入10mCi的TcO4 -来制备Tc-99m标记的DPMA衍生物。该混合物在80℃下加热30分钟。取决于生物学配体，根据需要使用溶液或用乙酸乙酯(3，1mL部分)萃取该混合物，用硫酸钠干燥，并在N2下干燥。然后该残渣重新溶解在乙醇中(400uL)，经由HPLC通过Vydac C18(5mm，25cm)柱使用甲醇洗脱反应产物来进行纯度检验。
(b)Tc(I)(CO)3+中心：Tc(I)羰基的化学性质使得能够使用可选择的方法形成稳定的99mTc-DPMA络合物。为了研究该方法，我们开始将Na2CO3(0.004g，0.038mmol)、NaBH4(0.005g，0.13mmol)和2mg DPMA衍生物放置在小瓶中。接下来，密封该小瓶，并用CO冲洗10分钟。向小瓶中加入在盐水中的1mLNa99mTcO4 -盐。最后在100℃下加热30分钟。冷却后，经由HPLC通过Vydac C18(5mm，25cm)柱使用甲醇洗脱反应产物
可选择地，可以进行‘两容器′合成，其中在生成[99mTc(OH2)3(CO)3]+之后加入DPMA衍生物。冷却后，加入0.3mL 1M PBS溶液(pH7.4)，生成稳定的[99mTc(OH2)3(CO)3]+。然后在75℃下将该Tc(I)三羰基物种与DPMA衍生物加热30分钟99mTc-DPMA络合物。经由HPLC通过VydacC18(5mm，25cm)柱使用甲醇洗脱反应产物来进行纯度检验。该反应的通用性使得可在理想条件下保持各种敏感的生物学DPMA衍生配体的反应。
                    实施例4
1.[{N，N-二(吡啶-2-甲基)}N-丁基-邻苯二甲酰亚胺]的合成与99mTC标记
将二吡啶甲基胺(0.5g，2.51mmol)和N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺(0.85g，3.02mmol)在含有2mL DMF的100mL压力管中混合。向溶液中加入碳酸钾(0.05g)。该混合物在120℃下加热1小时。反应混合物抽真空至残渣。该残渣通过硅胶垫使用甲醇-二氯甲烷进行纯化，得到产物，收率41％。1HNMR(CDCl3)：1.57(m)，2.54(m)，2.85(s)，2.93(s)，3.58(m)，3.76(s)，7.09(m)，7.52(d)，7.61(m)，7.68(m)，7.80(m)，7.99(d)，8.44(d)。
[99mTc(OH2)3(CO)3]+与[{N，N-二(吡啶-2-甲基)}N-丁基-邻苯二甲酰亚胺]在0.5mL(1mg/mL)甲醇中以100℃加热60分钟。经C18 HPLC分析，纯度显示＞99％RCY。产物在20.8分钟被甲醇洗脱。HPLC分析通过使用装配有2cm保护柱的Supelco C18柱，25cm×4.6mm柱(孔径5μm)，使用溶剂A＝pH为2.5的0.05M三乙胺磷酸缓冲液，溶剂B＝甲醇来进行。所使用的方法为梯度5-95％B，以1ml/分钟持续30分钟。该梯度从3至20分钟由5％变为95％。在攻击试验中，HPLC纯化的产物被证明在37℃在pH7.2的PBS中的10mM半胱氨酸或组氨酸中20小时没有降解。
                    实施例5
1.[ε-{N，N-二(吡啶-2-甲基)}α-(9-芴甲氧羰基)赖氨酸](Fmoc-DpK；1)
在1，2-二氯乙烷中混合9-芴甲氧羰基-赖氨酸、2-吡啶缩醛和三乙酰氧基硼氢化钠。该混悬液在氩大气压室温下搅拌1小时，该反应混合物在氯仿和水之间分配。该残渣通过硅胶垫使用甲醇-二氯甲烷进行纯化，得到产物，收率85％。在25℃使用在DMF/甲醇中的4-二甲氨基吡啶搅拌12小时使用9-芴甲氧羰基-脱保护。使用1H和13CNMR进行结构确证。1HNMR(δ(ppm)，CDCl3)：10.85(bs，1H，CO2H)，8.50(d，J＝5.10Hz，2H，F1H)，7.55(m，4H，PyH，F1H)，7.46(d，J＝7.24，2H，F1H)，7.32(t，J＝7.72，2H，Py)，7.22(t，J＝6.20，2H，F1H)，6.0(d，J＝9.31，1H，NH)，4.29(m，3H，OCH2，NCHCO2)，4.17(t，J＝6.20，1H，CH)，3.86(s，4H，PyCH2)，2.57(t，2H，NCH2)1.90-1.20(m，6H，CH2).13CNMR(δ(ppm)，CDCl3)：175.96(C，CO2H)，157.74(2C，Py)，156.15(C，CONH)，148.29(2CH，Py)，144.12(2C，Fl)，141.27(2C，Fl)，137.38(2CH，Py)，127.68(2CH，Py)，127.08(2CH，Py)，125.26(2CH，Fl)，123.92(2CH，Fl)，122.64(2CH，Fl)，119.96(2CH，Fl)，66.81(1C，OCH2)，59.03(2C，PyCH2)，54.48(C，NCHCO2)，53.87(C，NCH2)，47.24(C，Fl)，32.54(C，CH2)，26.04(C，CH2)，22.86(C，CH2)。
2.[Re(CO)3{η3-ε-[(N，N-二(吡啶-2-甲基))α(9-芴甲氧羰基)赖氨酸]}[Br]
向搅拌的在甲醇(20mL)中的[NEt4]2[Re(CO)3Br3](1.12g，1.45mmol)溶液中加入在2mL甲醇中的ε-[(N，N-二(吡啶-2-甲基))α(9-芴甲氧羰基)赖氨酸(0.8g，1.45mmol)，随后将该溶液回流5小时并且浓缩。在氯仿中溶解残渣，用水洗涤，干燥(NaSO4)并且蒸发干燥至获得无色的产物(1.04g，80％)。1H NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：8.88(d，J＝5.29，2H)，8.02-7.37(m，14H)，5.05(d，J＝17.64Hz，2H，PyCH2)，4.82(d，J＝17.64Hz，2H，PyCH2)，4.44-4.35(m，4H)，3.88(m，2H)，2.20-1.50(m，6H，CH2)。13C NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：197.47，196.44(fac-Re-CO3)，175.42(C，CO2H)，161.82(2C，Py)，158.30(C，CONH)，152.87(2CH，Py)，145.13(2C，F1H)，142.29(2C，F1H)，141.48(2CH，Py)，129.07(2CH，Py)，128.46(2CH，Py)，126.94(2CH，F1H)，126.58(2CH，F1H)，124.83(2CH，F1H)，121.23(2CH，F1H)，71.66(NCH2)，68.72(2C，PyCH2)，67.70(C，OCH2)，55.27(NCHCO2)，32.15(C，CH2)，25.71(2C，CH2)，24.39(C，CH2)。
3.标记Tc-99m
在0.5mL(1mg/mL)甲醇中将[99mTc(CO)3(H2O)3]+与[ε-{N，N-二(吡啶-2-甲基)}α(9-芴甲氧羰基)赖氨酸(DpK)在100℃加热30分钟。经C18HPLC分析，纯度显示＞99％RCY.在攻击试验中，HPLC纯化的产物被证明在37℃在pH7.2的PBS中的10mM半胱氨酸或组氨酸中18小时没有降解。标记率＞50％RCY，达到2μg/mL低的水平。
表1 Tc99m-DpK络合物的标记结果
    配体量(μg) ％标记的Fmoc-DpK   ％标记的DpK
    500     100     100
    100     100     47
    10     93.9     32
    1     52     16
    0.1     7     5
                    实施例6
1.[CuCl{η3-ε-[(N，N-二(吡啶-2-甲基))α(9-芴甲氧羰基)赖氨酸]}
向10mL甲醇的CuCl2溶液中加入过量的9-芴甲氧羰基保护的双吡啶赖氨酸(Fmoc-DpK)。该溶液在100ml密封压力管中150℃加热3小时。一旦完成，冷却该溶液并且抽真空至残渣。在二氯甲烷中溶解该残渣并用乙醚分层。12小时后产生深蓝绿色油状物。将该油状物送出进行ES/MS，结果观察到的质量为648-650，与[CuCl(DpK)]络合物一致。使用Waters C18 sep pak使用10％乙醇/H2O对油状产物进行纯化。纯化的产物重60mg，收率81％。进行1HNMR(CDCl3，300mhz，ppm)：1.23(m)，3.71(d)，3.83(m)，4.19(m)，4.35(s)，7.13(m)，7.26(m)，7.35(m)，7.46(m)，7.51(m)，7.61(m)，7.72(m)，8.51(s)。HPLC分析在装配有2cm保护柱的Vydac C18柱，25cm×4.6mm柱(5μm孔径)，使用溶剂A＝H2O+0.1％TFA B＝CH3CN+0.1％TFA来进行。所使用的方法为梯度15-80％B，以1ml/分钟持续30分钟。该梯度从3至22分钟由15％变为80％。产物在19.3和19.6分钟流出两个峰(DpK配体的外消旋混合物)。
2.[64CuCl{η3-ε-[(N，N-二(吡啶-2-甲基)]α(9-芴甲氧羰基)赖氨酸}]
在0.5 mL(100μg/mL)甲醇中将64CuCl2与保护的9-芴甲氧羰基吡啶赖氨酸(Fmoc-DpK)在70℃加热10分钟。经C18 HPLC分析，纯度显示＞85％RCY.在19.8分钟洗脱出产物。
                    实施例7
1.肽合成和表征(预期)
在Advanced Chem Tech 348 Ω Peptide Synthesizer上使用HBTU作为偶联剂来制备肽(Chan，W.C.，White，P.D.FMOC Solid-PhasePeptide Synthesis Peptide Synthesis，A Practical Approach.OxfordUniversity Press：纽约2000；Fields，G.B.，Noble，R.L.(1990)Solid-PhasePeptide Synthesis utilizing 9-fluorenylmethoxycarbonyl aminoacids.Arzt.J.Peptide Proteirt.Res.35，161-214；和Fields，C.G.，Lloyd，D.H.，Macdonald，R.L.，Otteson，K.M.，Noble，R.L.(1991)HBTU Activation forautomated Fmoc Solid-Phase Peptide Synthesis.Pept.Res.4，95-101)。将9-芴甲氧羰基保护的螯合物或其有机金属络合物，如溴化物盐，溶解在DMF中并使用超过大约4-倍量的配体使其与增长的肽链偶联。提供完全转化的偶合步骤的持续时间通过曝光从反应混合物到含有茚三酮的溶液获得的树脂样品来确定。在两种情况中，由胺向酰胺完全转化的时间与用于天然氨基酸衍生物的条件一致。因而，改变常规的肽偶合方案是不必要的。使用含有乙二硫醇(EDT，2％)，水(2％)，和三异丙基甲硅烷(TIS，2％)的TFA溶液使肽从树脂裂解。由于甲硫氨酸的存在，排除氧和使用新鲜蒸馏的EDT对于避免硫醚氧化成亚砜(sulfoxide)是必要的。通过与冷醚(cold ether)一起研磨生成了肽TFA盐的沉淀。通过离心收集所得的固体并使用冷醚洗涤。溶解于蒸馏水并冻干后，收集固体的化合物。
                    实施例8
1.动物研究(预期)
(a)本发明Tc-99m-杂芳基化合物的生物分布：以雄性大鼠(SpragueDawley，n＝5/时间点，-180克)研究本发明Tc-99m-结合化合物的生物分布。将在盐水中的该化合物经由尾部静脉注入(例如，10μCi/100μl)。在注射后5，30，60和120分钟将动物处死并测量分布，例如，血液，心脏，肺，肝脏，肾，和胃肠道。
(b)心脏显像剂：使用脊椎动物(例如，大鼠)进行新的锝络合物的生物分布和药动学研究并测定在心脏的吸收。将大鼠(Sprague Dawley，雄性，每只80-100克)用于全身生物分布研究。在两个时间点，例如，5和60分钟对化合物进行评价，每个时间点四只动物。使用这个数目的动物提供了清除率测定的准确统计并可解释种内差异。
                    实施例8
1.合成
所有的HPLC试验在装备有自动采样器(型号410)，UV-可见光检测器(型号345)，NaI放射检测器，和Prostar泵(型号210)的Varian ProstarHPLC上进行。通过将7mL的三乙胺加至500mLH2O中来制备pH为2.25的0.05M三乙胺磷酸HPLC溶剂。随后加入4mL磷酸使达到需要的pH2.25。该溶液用H2O稀释至1000mL，通过0.22μm的纤维素滤器过滤至1升的HPLC瓶中。将溶液超声处理10分钟脱气。
以Na99mTcO4的盐水溶液的形式，例如商购的99Mo/99mTc发生器淋洗液(Cardinal Health)的形式使用锝-99m。锝-99m(99mTc)是γ辐射源(141keV)，半衰期6h。含有99mTc的溶液总是保存在足够的铅屏蔽后。使用的[99mTc(CO)3(H2O)3]+可从商购获得的IsolinkTM试剂盒(Mallinckrodt)制备。以10％的乙醇/盐水溶液来制备Tc-99m络合物并注射。
1.1.[N-乙基-乙氧基-双吡啶-2-甲胺](8)
将2-二-(甲基吡啶)胺(0.50g，2.51mmol)和1-溴乙基-乙氧基(0.420g，2.76mmol)放置在装备搅拌棒的100mL压力管中。在2mL干燥DMF中溶解该固体。将碳酸钾(0.05g，0.362mmol)和NEt3(1mL)加入至该溶液。该溶液在125℃加热4小时，随后抽真空至产生残渣。使用2％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱。洗脱的产物为黄色油状物(0.568g，83.3％)。1HNMR(CDCl3)，300 MHz)：1.12(t，3H)，2.79(t，H)，2.84(s，2H)，2.91(s，2H)，3.39(q，H)，3.52(t，H)，3.87(s，2H)，5.24(s，H)，7.11(t，2H)，7.54(m，2H)，7.60(m，H)，7.97(s，H)，8.47(d，2H)。GCMS＝M.W.273.Calc.M.W.＝272。
1.2[N-乙基-二甲氧基-二吡啶-2-甲胺](9)
Figure A20058001107800811
将二吡啶-2-甲胺(0.50g，2.51mmol)放置在装备搅拌棒的15mL压力管中。该溶液在3mLDMF、2mL三乙胺中溶解。随后加入碳酸钾(0.10g，0.72mmol)和2-溴-1，1-二甲氧基-乙烷(0.47g，2.76mmol)。该溶液在110℃加热1小时，随后抽真空至产生残渣。使用0-10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱，产量为0.25g，收率为34.7％。1HNMR((CDCl3)，300 MHz)：2.77(d，2H)，3.28(s，6H)，3.92(s，4H)，4.53(t，H)，7.12(t，2H)，7.55(d，2H)，7.65(m，2H)，8.51(d，2H)，GC/MS＝288(M+1)。
1.3[N-乙基-二乙氧基-双吡啶-2-甲胺](10)
Figure A20058001107800812
将二吡啶-2-甲胺(0.50g，2.51mmol)放置在装备搅拌棒的15mL压力管中。该溶液在3mLDMF、2mL三乙胺中溶解。随后加入碳酸钾(0.10g，0.72mmol)和2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷(0.54g，2.76mmol)。该溶液在130℃加热1小时，随后抽真空至产生残渣。使用0-10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱，产量为0.51g，收率为64.6％。1H NMR((CDCl3)，300 MHz)：1.14(t，6H)，2.77(d，2H)，3.44(m，2H)，3.59(m，2H)，3.92(s，4H)，4.63(t，H)，7.11(dd，2H)，7.56(d，2H)，7.64(m，2H)，8.48(d，2H)，GC/MS＝316。
1.4.[N-3，5-二甲氧基苄基-双吡啶-2-甲胺](11)
将2-二-(甲基吡啶)胺(0.50g，2.51mmol)和3，5-二甲氧基苄基溴(0.698g，3.02mmol)放置在装备搅拌棒的100mL压力管中。在2mL干燥DMF中溶解该固体。将碳酸钾(0.05g，0.362mmol)和NEt3(1mL)加入至该溶液。该溶液在125℃加热1.5小时，随后抽真空至产生残渣。该残渣通过使用2％甲醇/亚甲基氯化物作为溶剂的硅胶柱。使用2％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱。洗脱的产物为黄色油状物0.50g，57.1％).1HNMR(CDCl3)，300 MHz)：2.83(s，2H)，2.89(s，2H)，3.61(s，2H)，3.74(s，3H)，3.78(s，3H)，6.31(t，H)，6.58(d，2H)，7.09(t，2H)，7.59(m，4H)，8.47(d，2H).GCMS＝M.W.351.Calc.M.W.＝349。
1.5.[N-{乙基-2-二甲氧基}-2-咪唑甲醛](12)
Figure A20058001107800822
在氩气下将2-咪唑甲醛(2.0g，0.021mol)放置在装备搅拌器的15mL压力管中。该溶液溶解在2mLDMF中。随后加入碳酸钾(0.50g，3.6mmol)和溴乙醛二甲基乙缩醛(03.87g，0.023mmol)。该溶液在120℃加热20小时，随后抽真空至产生残渣。该使用0-10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱，产量为1.15g，收率为30.1％。1HNMR(CDCl3)，300 MHz)：3.37(s，6H)，4.47(m，2H)，7.20(s，H)，7.25(s，H)，9.78(s，H)。
1.6.[N-{乙基-2-二甲氧基}-2-甲基-咪唑-3，4，5-三甲氧基-苄胺](13)
在氮气下将3，4，5-三甲氧基-苄胺(0.054g，0.027mol)放置在装备搅拌器的100mL圆底烧瓶中。该液体溶解在8mL二氯乙烷中，随后加入[N-{乙基-2-二甲氧基}-2-咪唑甲醛](0.10g，0.054mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.127g，0.059mmol)。该溶液在室温下搅拌18小时，随后抽真空至产生残渣。使用0-5％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱，产量为0.124g，收率为85.5％.1HNMR((CDCl3)，300MHz)：3.21(s，12H)，3.54(s，2H)，3.72(s，4H)，3.80(s，3H)，3.82(s，6H)，3.87(d，4H)，4.20(t，2H)，6.43(s，2H)，，6.92(d，2H).GCMS＝535(M+1)。
2.锝-99m标记(Tc-8至Tc-13)
使用Tc(I)-三羰基方法标记锝。使用IsolinkTM试剂盒(Mallinkrodt)很容易形成该Tc(I)(CO)3 +中心。通过向试剂盒加入1mL在盐溶液中的TcO4-形成[99mTc(CO)3(H2O)3]+的起始物料。该溶液在100℃下加热30分钟，随后加入120μl 1N HCl中和该溶液。[99mTc(CO)3(H2O)3]+(200μl)加入在0.2mL(1mg/mL)甲醇的适宜衍生物中，并且在80℃下加热1小时。
使用C18 HPLC分析反应产物，所有络合物显示＞60％RCP。使用装配有2cm保护柱的Vydac C18柱，25cm×4.6mm柱(孔径5um)进行HPLC分析。溶剂A为0.05M的pH2.5的三乙胺磷酸缓冲液，溶剂B是甲醇。该方法以1ml/分钟的流速在30分钟内进行梯度洗脱。该梯度从3至20分钟由5％B变为100％B。
3.动物研究(预期)
使用脊椎动物研究放射性核素结合的喹啉和异喹啉衍生物的生物分布和药动学并测定在心脏的吸收。使用大鼠(Sprague Dawley，雄性，每只80-100克)进行全身的生物分布研究。在三个时间点5，30，和120分钟对Tc-络合物以及CardioliteTM进行评价，每一时间点使用五只动物。为了提供清除率测定的准确统计并解释种内差异有必要使用这个数目的动物。使用新鲜制备的10％乙醇/盐水(0.9％)溶液将产物稀释至-10μCi/100μl。经由大鼠侧尾静脉注入0.1mL体积。在预期的时间点将大鼠断头处死，立即收集血液。全身的生物分布在动物断头后立即进行，采集器官和组织样品并洗去过量的血液，吸干并称重。使用自动NaI流体孔道式计数器测定放射性。将所有组织样品与一等份的注射剂量一起计数以便于能够计算％注射剂量和每克组织的％注射剂量。
参见Boschi，A.等.Synthesis and Biological Evaluation ofMonocationic Asymmetric 99mTc-Nitride Heterocomplexes ShowingHigh Heart Uptake and Improved Imaging Properties.J.Nucl.Med.(2003)44：806-814。
                    实施例9
1.1[Re(CO)3(N-3，5-二甲氧基苄基-二吡啶-2-甲胺)(Re-11)
将[Net4]2[Re(CO)3(H2O)3](0.015g，0.019mmol)和2-二(甲基吡啶)胺-N-3，5-二甲氧基苄基(KM08-121)(0.0068g，0.019mmol)放置在装备搅拌棒的100mL压力管中。在5mL乙醇中溶解该固体。该溶液在130℃加热3小时，抽真空至产生残渣。使用10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱。洗脱的产物为铼络合物(11.3mg，91.5％)。1HNMR(CDCl3)，300 MHz)：1.17(s，H)，1.56(s，3H)，3.47(d，H)，3.87(s，3H)，4.64(m，2H)，5.73(d，2H)，6.59(t，H)，6.75(d，H)，7.16(t，2H)，7.31(m，H)，7.80(t，2H)，7.95(d，2H)，8.62(d，2H)。LC/MS＝M.W.620.Calc.M.W.＝619。
1.2[Re(CO)3(N-乙基-乙氧基-二吡啶-2-甲胺)(Re-8)
将[Net4]2[Re(CO)3(H2O)3](0.04g，0.052mmol)和2-二(甲基吡啶)胺-N-乙基乙氧基(KM08-131)(0.014g，0.052mmol)放置在装备搅拌棒的100mL压力管中。在5mL甲醇中溶解该固体。该溶液在130℃加热2小时，抽真空至产生残渣。使用10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱。洗脱的产物为铼络合物(8mg，28.6％)。1HNMR(CDCl3)，300 MHz)：1.25(t，3H)，3.72(d，2H)，3.97(t，2H)，4.05(t，2H)，4.55(d，2H)，6.10(d，2H)，7.18(t，2H)，7.80(t，2H)，7.95(d，2H)，8.62(d，2H)。LC/MS＝M.W.542.3Calc.M.W.＝542.2。
                    实施例10
1.[N，N′-{N-乙基-2-二乙氧基}-2-甲基-咪唑]-N，N′-二(2-羟基苄基)-乙二胺]
在氮气下将N，N′-双(2-羟基苄基)-乙二胺(0.1g，0.367mmol)放置在装备搅拌器的100mL圆底烧瓶中。该液体溶解在8mL二氯乙烷中，随后加入[N-{乙基-2-二乙氧基}-2-咪唑甲醛](0.165g，0.775mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.178g，0.845mmol)。该溶液在室温下搅拌18小时，随后抽真空至产生残渣。使用0-20％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱。产量为0.049g，收率为20.1％。1HNMR((CDCl3)，300MHz)：1.10(t，12H)，2.10(s，8H)，2.77(s，2H)，3.34(m，4H)，3.58(m，4H)，3.77(s，2H)，3.84(d，2H)，4.45(t，2H)，6.72(t，2H)，6.85(m，8H)，6.96(s，2H)，7.13(t，2H)。ES/MS＝666-668：理论值668.
                    实施例11
1.乙基[(2-吡啶甲基)-2-(1-甲基咪唑基甲基)]氯基乙酸盐(L10Et)。
向80mL甲醇的1-甲基咪唑-2-乙醛(5g，45.1mmol)溶液中慢慢加入在20mL甲醇中的2-吡啶甲基胺(4.88g，45.1mmol)溶液，搅拌该溶液2h。此时，反应物已经全部耗尽。向反应混合物中分次加入NaBH4(1.7g，45.1mmol)，溶液另外加热3小时。随后溶液蒸发至变干，残渣用氯仿提取并浓缩。该残渣溶解在无水的二甲基酰胺(40mL)中。在氩气下向该溶液中加入碳酸钾(7.53g，45.1mmol)和溴乙酸乙酯(6.23g，45.1mmol)。获得的混悬液避光并在氩气下30℃搅拌32小时。滤过该反应混合物，滤液蒸发干躁。使用甲醇/氯仿(5∶95)溶液将得到的红色油状物通过硅胶柱色谱纯化，得到7.80g的产物，收率：60％。1HNMR(＜(ppm)，MeOH-d4)：8.33(d，J)4.2Hz，1H，PyH)，7.67(t，J)7.5Hz，1H，PyH)，7.36(d，J)8.1Hz，1H，PyH)，7.18(t，J)6.9Hz，1H，PyH)，6.89(d，J)1.2Hz，lH，ImH)，6.71(d，J)1.2Hz，1H，ImH)，3.86(s，2H，PyCH2)，3.83(s，2H，ImCH2)，3.58(s，3H，NCH3)，3.22(s，2H，NCH2)，3.99(q，J)14.4 Hz，2H，OCH2)，1.13(t，J)7.2Hz，3H，CH3).13C NMR((ppm)，MeOH-d4)：172.23(C，C02Et)，159.93(C，Py)，149.72(CH，Py)，146.26(C，Im)，138.69(CH，Py)，127.22(CH，Py)，125.01(CH，Py)，123.99(CH，Im)，123.71(CH，Im)，60.66(C
                    实施例9
1.1[Re(CO)3(N-3，5-二甲氧基苄基-二吡啶-2-甲胺)(Re-11)
Figure A20058001107800871
将[Net4]2[Re(CO)3(H2O)3](0.015g，0.019mmol)和2-二(甲基吡啶)胺-N-3，5-二甲氧基苄基(KM08-121)(0.0068g，0.019mmol)放置在装备搅拌棒的100mL压力管中。在5mL乙醇中溶解该固体。该溶液在130℃加热3小时，抽真空至产生残渣。使用10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱。洗脱的产物为铼络合物(11.3mg，91.5％)。1HNMR(CDCl3)，300 MHz)：1.17(s，H)，1.56(s，3H)，3.47(d，H)，3.87(s，3H)，4.64(m，2H)，5.73(d，2H)，6.59(t，H)，6.75(d，H)，7.16(t，2H)，7.31(m，H)，7.80(t，2H)，7.95(d，2H)，8.62(d，2H)。LC/MS＝M.W.620.Calc.M.W.＝619。
1.2[Re(CO)3(N-乙基-乙氧基-二吡啶-2-甲胺)(Re-8)
将[Net4]2[Re(CO)3(H2O)3](0.04g，0.052mmol)和2-二(甲基吡啶)胺-N-乙基乙氧基(KM08-131)(0.014g，0.052mmol)放置在装备搅拌棒的100mL压力管中。在5mL甲醇中溶解该固体。该溶液在130℃加热2小时，抽真空至产生残渣。使用10％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱。洗脱的产物为铼络合物(8mg，28.6％)。1HNMR(CDCl3)，300 MHz)：1.25(t，3H)，3.72(d，2H)，3.97(t，2H)，4.05(t，2H)，4.55(d，2H)，6.10(d，2H)，7.18(t，2H)，7.80(t，2H)，7.95(d，2H)，8.62(d，2H)。LC/MS＝M.W.542.3 Calc.M.W.＝542.2.
                    实施例10
1.[N，N′-{N-乙基-2-二乙氧基}-2-甲基-咪唑]-N，N′-二(2-羟基苄基)-乙二胺]
在氮气下将N，N′-双(2-羟基苄基)-乙二胺(0.1g，0.367mmol)放置在装备搅拌器的100mL圆底烧瓶中。该液体溶解在8mL二氯乙烷中，随后加入[N-{乙基-2-二乙氧基}-2-咪唑甲醛](0.165g，0.775mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.178g，0.845mmol)。该溶液在室温下搅拌18小时，随后抽真空至产生残渣。使用0-20％的甲醇/二氯甲烷作为溶剂使该残渣通过HPLC硅胶柱。产量为0.049g，收率为20.1％。1H NMR((CDCl3)，300MHz)：1.10(t，12H)，2.10(s，8H)，2.77(s，2H)，3.34(m，4H)，3.58(m，4H)，3.77(s，2H)，3.84(d，2H)，4.45(t，2H)，6.72(t，2H)，6.85(m，8H)，6.96(s，2H)，7.13(t，2H)。ES/MS＝666-668：理论值668。
                    实施例11
1.乙基[(2-吡啶甲基)-2-(1-甲基咪唑基甲基)]氨基乙酸盐(L10Et)。
向80mL甲醇的1-甲基咪唑-2-乙醛(5g，45.1mmol)溶液中慢慢加入在20mL甲醇中的2-吡啶甲基胺(4.88g，45.1mmol)溶液，搅拌该溶液2h.此时，反应物已经全部耗尽。向反应混合物中分次加入NaBH4(1.7g，45.1mmol)，溶液另外加热3小时。随后溶液蒸发至变干，残渣用氯仿提取并浓缩。该残渣溶解在无水的二甲基酰胺(40mL)中。在氩气下向该溶液中加入碳酸钾(7.53g，45.1mmol)和溴乙酸乙酯(6.23g，45.1mmol)。获得的混悬液避光并在氩气下30℃搅拌32小时。滤过该反应混合物，滤液蒸发干躁。使用甲醇/氯仿(5∶95)溶液将得到的红色油状物通过硅胶柱色谱纯化，得到7.80g的产物，收率：60％。1HNMR(＜(ppm)，MeOH-d4)：8.33(d，J)4.2Hz，1H，PyH)，7.67(t，J)7.5 Hz，1H，PyH)，7.36(d，J)8.1Hz，1H，PyH)，7.18(t，J)6.9Hz，1H，PyH)，6.89(d，J)1.2Hz，1H，ImH)，6.71(d，J)1.2Hz，1H，ImH)，3.86(s，2H，PyCH2)，3.83(s，2H，ImCH2)，3.58(s，3H，NCH3)，3.22(s，2H，NCH2)，3.99(q，J)14.4Hz，2H，OCH2)，1.13(t，J)7.2Hz，3H，CH3).13C NMR((ppm)，MeOH-d4)：172.23(C，C02Et)，159.93(C，Py)，149.72(CH，Py)，146.26(C，Im)，138.69(CH，Py)，127.22(CH，Py)，125.01(CH，Py)，123.99(CH，Im)，123.71(CH，Im)，60.66(C，PyCH2)，55.54(C，ImCH2)，51.39(C，NCH3)，33.56(C，NCH2)，61.62(C，OCH2)，14.73(C，CH3)。
2.[Re(CO)3(L10Et)]Br。
向40mL的搅拌[NEt4]2[Re(CO)3Br3](0.358g，0.465mmol)的甲醇溶液中加入在4mL甲醇中的L10Et(0.134g，0.465mmol)，该溶液回流5小时。冷却至室温后，将溶液滤过并蒸发至变干。将残渣溶解在二氯甲烷中，小心地用己烷分层得到适合X射线晶体学的无色结晶。收率：82％.Anal.Calcd(found)for C18H20BrN4O5Re：C，33.86(33.79)；H，3.16(3.46)；N，8.77(8.69)。1NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：8.80(d，J)5.4Hz，1H，PyH)，8.04(t，J)6.3Hz，1H，PyH)，7.72(d，J)7.8Hz，1H，PyH)，7.45(t，J)6.6Hz，1H，PyH)，7.14(d，J)1.8Hz，1H，ImH)，7.11(d，J)1.5Hz，1H，ImH)，5.43(d，J) 16.2Hz，2H，PyCH2)，4.85(d，J)11.7Hz，2H，ImCH2)，4.71(d，J)4.2Hz，2H，NCH2)，4.33(q，J)14.4Hz，2H，OCH2)，3.60(s，3H，NCH3)，1.36(t，J)7.2Hz，3H，CH3)。13C NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：196.91，195.96(fac-Re-CO3)，170.05(CO2Et)，160.84(C，Py)，153.92(C，Im)，153.34(CH，Py)，141.72(CH，Py)，128.75(CH，Py)，127.17(CH，Py)，125.66(CH，Im)，125.43(CH，Im)，70.69(C，PyCH2)，68.67(C，ImCH2)，63.17(C，NCH2)，59.15(C，OCH2)，34.89(C，NCH3)，14.51(C，CH3)。酸基团的IR(KBr，v/cm-1)：2022，1922，1906(v(fac-Re(CO)3))；1746(γas(C＝O))，1208(γsym(C＝O))。
3.乙基[双{2-(1-甲基咪唑基甲基)}氨基]乙酸盐(L11Et)。
基于文献方法制备L11Et(Oberhausen，K.J.；Richardson，J.F.；Buchanan，R.M.；Pierce，Q.Polyhedron 1989，8，659；和 Chen，S.；Richardson，J.F.；Buchanan，R.M.Inorg.Chem.1994，33，2376)，略有改动。
(a)双(2-(1-甲基咪唑)甲基)胺的制备(L11)。在大气压和室温下用10％的披钯木炭将在甲醇中的甲基-2-咪唑甲醛肟溶液(5g，40mmol)氢化5天。将催化剂通过Celite过滤，将滤液蒸发得到L11的白色粉末。收率：78％。1H NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：6.85(d，J)1.2Hz，2H，ImH)，6.70(d，J)1.2Hz，2H，ImH)，3.67(s，4H，ImCH2)，3.48(s，6H，NCH3)。13C NMR(δ(ppm)，甲醇-d4)：147.71(2C，Im)，127.25(2CH，Im)，123.31(2CH，Im)，45.23(2C，ImCH2)，33.37(2C，NCH3)。
(b)L11Et的制备。在氩气氛下将碳酸钾(2.43g，17.56mmol)和溴乙酸乙酯(1.76g，10.54mmol)加至在二甲基甲酰胺中的双(2-(1-甲基咪唑)甲基)胺(L11)(1.8g，8.78mmol)的溶液中。所得的混悬液避光并在室温下搅拌5天。将水加至所得混合物中，使用氯仿对溶液(3×50mL)进行萃取。溶剂蒸发后，将所得的油状物通过硅胶柱色谱使用MeOH/CHCl3(5∶95)溶液进行纯化得到白色L11Et粉末。收率：1.05g(41％).1H NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：6.87(d，J)1.2 Hz，2H，ImH)，6.79(d，J)1.2Hz，2H，ImH)，4.06(q，J)14.4Hz，2H，OCH2)，3.75(s，4H，ImCH2)，3.51(s，6H，NCH3)，3.35(s，2H，NCH2CO2)，1.19(t，J)7.2Hz，3H，CH3).13C NMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：172.09(C，CO2Et)，146.24(2C，Im)，127.17(2CH，Im)，123.79(2CH，Im)，61.73(C，OCH2)，55.03(2C，ImCH2)，52.37(2C，NCH3)，33.24(C，NCH2)，14.67(C，CH3)。
4.[Re(CO)3(L11Et)]
使用与[Re(CO)3(L10Et)]相同的方法。收率：66％.Anal.Calcd(found)for C17H21BrN5O5Re：C，31.83(31.99)；H，3.30(3.46)；N，10.92(10.93).1HNMR(δ(ppm)，MeOH-d4)：7.29(d，J)1.5Hz，2H，ImH)，7.17(d，J)1.5Hz，2H，ImH)，5.29，4.88(dd，J)16.5Hz，4H，ImCH2)，4.79(s，2H，NCH2)，4.44(q，J)14.4Hz，2H，OCH2)，3.86(s，6H，NCH3)，1.43(t，J)7.2Hz，3H，CH3).13C NMR(δ(ppm)，甲醇-d4)：197.15，195.90(fac-Re(CO)3)，169.97(C，COOEt)，152.40(2C，Im)，128.58(2CH，Im)，125.26(2CH，Im)，68.77(C，NCH2)，63.12(C，OCH2)，61.18(2C，ImCH2)，35.39(2C，NCH3)，14.56(C，CH3)。羧酸盐基团IR(KBr，v/cm~-1)：2022，1922，1901(v(fac-Re(CO)3))；1743(vas(C＝O))，1212(v5w，(C＝O))。
                   参考引用
本文所提到的所有专利和出版物经引用结合到本文中。
                   同等物
本领域的技术人员应该知道，或仅使用常规实验可以判定许多本发明所述特定实施方案的同等物。这些同等物包括在以下的权利要求书中。

Claims (83)

1、由A表示的化合物：
Figure A2005800110780002C1
其中
R是H、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配体；
d是包括0至12在内的整数；
m是包括0至6在内的整数；
n是包括0至6在内的整数；
每个场合L独立地选自
Figure A2005800110780002C3
和 和
的组，
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
2、权利要求1的化合物，其中所述的化合物是和放射性核素络合的。
3、权利要求1的化合物，其中所述的化合物是和放射性核素络合的，所述的放射性核素是锝或铼。
4、由B表示的化合物：
Figure A2005800110780003C1
其中
R是H、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配体；
d是包括0至12在内的整数；
m是包括0至6在内的整数；并且
n是包括0至6在内的整数。
5、权利要求4的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合。
6、权利要求4的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
7、权利要求4的化合物，其中m是1。
8、权利要求4的化合物，其中n是1。
9、权利要求4的化合物，其中m是1；并且n是1。
10、权利要求4的化合物，其中R1是氢。
11、权利要求4的化合物，其中m是1；n是1；并且R1是氢。
12、权利要求4的化合物，其中R是-(CH2)d-R80。
13、权利要求4的化合物，其中m是1；n是1；R1是氢；并且R是-(CH2)d-R80。
14、权利要求4的化合物，其中m是1；n是1；R1是氢；并且R是-(CH2)d-R80；其中所述的化合物与放射性核素络合。
15、权利要求4的化合物，其中m是1；n是1；R1是氢；并且R是-(CH2)d-R80；其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
16、权利要求4的化合物，其中R是氨基酸基团。
17、权利要求4的化合物，其中R是氨基酸基团；m是1；并且n是1。
18、权利要求4的化合物，其中R是氨基酸基团；m是1；n是1；并且R1是氢。
19、权利要求4的化合物，其中R是氨基酸基团；m是1；n是1；并且R1是氢，其中所述的化合物与放射性核素络合。
20、权利要求4的化合物，其中R是氨基酸基团；m是1；n是1；并且R1是氢，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
21、权利要求4的化合物，其中氨基酸基团是-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H。
22、权利要求4的化合物，其中氨基酸基团是-CH(CO2H)2CH2CH2CH2CHNH2。
23、权利要求4的化合物，其中氨基酸基团是-CH2CH2CO2H。
24、权利要求4的化合物，其中氨基酸基团是-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H，其中X是包括3至9在内的整数。
25、B表示的化合物：
Figure A2005800110780005C1
其中
R是-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H；
m是1；
n是1；
R1是氢；
所述化合物与放射性核素络合；并且所述的放射性核素是锝或铼。
26、由C表示的化合物：
Figure A2005800110780005C2
其中
R是H、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配体；
d是包括0至12在内的整数；
m是包括0至6在内的整数；并且
n是包括0至6在内的整数。
Z是硫代烷基、羧酸酯、2-(羧基)芳基、2-(羧基)杂芳基、2-(羟基)芳基、2-(羟基)杂芳基、2-(硫醇)芳基或者2-(硫醇)杂芳基；
L选自
Figure A2005800110780006C2
和 和
的组，并且
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
27、权利要求26的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合。
28、权利要求26的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
29、D表示的化合物：
Figure A2005800110780007C1
其中
R是H、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配体；
d是包括0至12在内的整数；
m是包括0至6在内的整数；并且
n是包括0至6在内的整数。
Z是硫代烷基、羧酸酯、2-(羧基)芳基、2-(羧基)杂芳基、2-(羟基)芳基、2-(羟基)杂芳基、2-(硫醇)芳基或者2-(硫醇)杂芳基；并且
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
30、权利要求29的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合。
31、权利要求29的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
32、权利要求29的化合物，其中Z是羧酸酯。
33、权利要求29的化合物，其中m是1。
34、权利要求29的化合物，其中n是1。
35、权利要求29的化合物，其中m是1；并且n是1。
36、权利要求29的化合物，其中Z是羧酸酯；m是1；并且n是1。
37、权利要求29的化合物，其中R1是氢。
38、权利要求29的化合物，其中Z是羧酸酯；m是1；n是1；并且R1是氢。
39、权利要求29的化合物，其中R是-(CH2)d-R80。
40、权利要求29的化合物，其中Z是羧酸酯；m是1；n是1；R1是氢；并且R是-(CH2)d-R80。
41、权利要求29的化合物，其中Z是羧酸酯；m是1；n是1；R1是氢；并且R是-(CH2)d-R80，其中所述的化合物与放射性核素络合。
42、权利要求29的化合物，其中Z是羧酸酯；m是1；n是1；R1是氢；并且R是-(CH2)d-R80，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
43、权利要求29的化合物，其中R是氨基酸基团。
44、权利要求29的化合物，其中R是氨基酸基团；m是1；并且n是1。
45、权利要求29的化合物，其中R是氨基酸基团；m是1；n是1；并且R1是氢。
46、权利要求29的化合物，其中R是氨基酸基团；m是1；n是1；并且R1是氢，其中所述的化合物与放射性核素络合。
47、权利要求29的化合物，其中R是氨基酸基团；m是1；n是1；并且R1是氢，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
48、权利要求29的化合物，其中氨基酸基团是-CH2CH2CH2CH2CH(NH2)CO2H。
49、权利要求29的化合物，其中氨基酸基团是-CH(CO2H)2CH2CH2CH2CHNH2。
50、权利要求29的化合物，其中氨基酸基团是-CH2CH2CO2H。
51、权利要求29的化合物，其中氨基酸基团是-CH(CO2H)(CH2)xCH(NH2)CO2H，其中X是包括3至9在内的整数。
52、由E表示的化合物：
Figure A2005800110780009C1
其中
m是包括0至6在内的整数；
n是包括0至6在内的整数；
p是包括1至10在内的整数；
Z选自-CH2COOH、烷基、芳基、芳烷基、
Figure A2005800110780009C2
和
L选自
Figure A2005800110780010C2
和
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组；
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配体；
d是包括0至12在内的整数。
53、权利要求49的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合。
54、权利要求49的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
55、权利要求49的化合物，其中L是 R1是氢；并且Z是烷基。
56、由F表示的化合物：
其中
每个场合M独立地是包括0至6在内的整数；
n是包括0至6在内的整数；
每个场合L独立地选自
Figure A2005800110780011C3
，和
Figure A2005800110780011C5
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组；
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配体；
d是包括0至12在内的整数。
57、权利要求56的化合物，其中m是1。
58、权利要求56的化合物，其中n是1。
59、权利要求56的化合物，其中L是 ；R1是氢。
60、权利要求56的化合物，其中L是 ；R1是氢，
m是1；并且n是1。
61、权利要求56的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合。
62、权利要求56的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
63、由G表示的化合物：
Figure A2005800110780013C1
其中
R是H、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、硫代烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨基酰基、羟基酰基、硫代酰基、-CO2H、-(CH2)d-R80或氨基酸基团；
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配体；
d是包括0至12在内的整数；
m是包括0至6在内的整数；
n是包括0至6在内的整数；
L每一个独立地存在，选自包括
Figure A2005800110780013C3
，和 和
的组，
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
64、权利要求63的化合物，其中m是1。
65、权利要求63的化合物，其中n是1。
66、权利要求63的化合物，其中R是氢。
67、权利要求63的化合物，其中L是
Figure A2005800110780014C1
；R1是氢。
68、权利要求63的化合物，其中L是 ；R1是氢，
m是1；n是1；并且R是氢。
69、权利要求63的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合。
70、权利要求63的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
71、由H表示的化合物：
Figure A2005800110780014C3
其中
R是H、卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80；
R2表示包含中性或阴离子路易斯碱，H，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，硫代烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，酰基，氨基酰基，羟基酰基，硫代酰基，(氨基)烷氧基羰基，(羟基)烷氧基羰基，(氨基)烷基氨基羰基，(羟基)烷基氨基羰基，-CO2H，-(CH2)d-R80，或氨基酸基的部分；
每个场合R80独立地是羧醛、羧酸酯、羧酰氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、铵、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环基、多环基、氨基酸、肽、糖、核糖核酸、(脱氧)核糖核酸或G蛋白偶联受体的配体；
d是包括0至12在内的整数；
m是包括0至6在内的整数；
n是包括0至6在内的整数；
每个场合L独立地选自包括
Figure A2005800110780015C1
和 和
的组，
每个场合R1独立地选自包括卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、烷硫基、亚胺基、酰氨基、磷酰基、膦酸酯、磷化氢、羰基、羧基、氨甲酰、酸酐、甲硅烷基、硫代烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、硒烷基、酮、醛、酯、杂烷基、氰基、胍基、脒基、缩醛、缩酮、氧化胺、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、叠氮基、氮丙啶、氨基甲酰基、环氧化物、氧肟酸、酰亚胺、肟、氨磺酰、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和-(CH2)d-R80的组。
72、权利要求71的化合物，其中m是1。
73、权利要求71的化合物，其中n是1。
74、权利要求71的化合物，其中R是氢或-(CH2)d-R80。
75、权利要求71的化合物，其中R2是包含Lewis碱的部分。
76、权利要求71的化合物，其中R2是羧酸盐、硫醇盐或酚盐。
77、权利要求71的化合物，其中L是 ；R1是氢。
78、权利要求71的化合物，其中L是
Figure A2005800110780016C2
；R1是氢，m是1；n是1；R是氢或-(CH2)d-R80；并且R2是羧酸盐、硫醇盐或苯酚盐。
79、权利要求71的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合。
80、权利要求71的化合物，其中所述的化合物与放射性核素络合，所述的放射性核素是锝或铼。
81、一种制剂，包含根据权利要求1-80任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
82、患者局部成像的方法，包含步骤：
给患者施用诊断有效量的权利要求2、3、5、6、27、28、30、31、53、54、61、62、69、70、79或80的化合物；并且获得所述患者的所述部位的影像。
83、权利要求82的方法，其中所述的患者的所述部位是头部和胸部。
84、一种制备结合了权利要求16，25，43或52的化合物的肽共轭物的制备方法，其中使用固相合成技术制备肽共轭物。
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WO2018129773A1 (zh) * 2017-01-10 2018-07-19 苏州大学张家港工业技术研究院 一种高锝酸根吸附剂及其合成方法与在处理放射性废水中的应用

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