CN101784192B - 标记的前列腺特异性膜抗原(psma)的抑制子、生物学评估及作为成像试剂的用途 - Google Patents

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Abstract

前列腺特异性膜抗原(PSMA)越来越被认为是癌症成像和治疗的可用标靶。通过将已知Tc/Re螯合剂和具有或不具有可变长度接头部分的氨基官能化PSMA抑制子结合来制备各种99mTc/Re标记的化合物。体外(ex vivo)生物分布和体内(in vivo)成像证实特异性结合至设计的PSMA+PC3 PIP肿瘤的程度。

Description

标记的前列腺特异性膜抗原(PSMA)的抑制子、生物学评估及作为成像试剂的用途
相关申请 
本申请主张2007年6月26日提交的序号为60/937,242的美国临时申请案和2008年1月15日提交的序号为61/011,111的美国临时申请案的权益，上述两件临时申请案的内容通过引用并入本文。 
技术领域
本发明提供包含脲衍生物、接头和金属螯合基的新颖化合物。本发明提供包含脲衍生物、接头、金属螯合基、以及放射性标记的或同位素标记的金属的新颖的放射性标记化合物。本发明还提供这种放射性标记化合物的医药组合物(pharmaceutical composition)。 
此外，本发明提供用于检测结合至PSMA和PSMA表达肿瘤的本发明化合物的生物学分布的方法和成像方法。本发明化合物可用于提供癌症的早期诊断、将肿瘤血管再生成像、改善肿瘤外科手术过程中对肿瘤缘的描绘、以及改善治疗放射性核素向癌症的小分子的传输。 
背景技术
前列腺癌(PCa)是美国公众患病人数最多的癌症，也是导致男性癌症相关性死亡的第二致命原因。诊断时，仅有一半的PCa肿瘤具有临床局灶性，其中一半表现为囊外蔓延(extracapsular spread)。目前，解剖方法如电脑断层扫描(CT)、磁共振(MR)成像和超声占据前列腺癌临床成像的主导地位。也已经使用放射标记的单克隆抗体[111In]ProstaScintTM，然而这一试剂倾向于产生解读上具有挑战性的图像(Lange，P.H.PROSTASCINT scan for staging prostate cancer.Urology 2001，57，402-406；Haseman，M.K.et al.，Cancer BiotherRadiopharm 2000，15，131-140；Rosenthal，S.A.et al.，Tech Urol2001，7，27-37)。与放射标记的抗体相比，将基于低分子量的放射性 药物的成像试剂用于成像时可提供更优异的药代动力学，所述成像试剂倾向于具有长循环时间和能延迟从非标靶组织被清除。目前正在对多种实验性低分子量PCa成像试剂进行临床研究，包括放射标记的胆碱类似物[18F]氟双氢睾酮([18F]FDHT)、抗-1-氨基-3-[18F]氟环丁基-1-羧酸(抗[18F]F-FACBC)、[11C]乙酸酯和1-(2-去氧-2-[18F]氟-L-呋喃阿拉伯糖基)-5-甲基尿嘧啶([18F]FMAU)(Scher，B.et al.，Eur J NuclMed MoI Imaging 2007，34，45-53；Rinnab，L.et al.，BJU Int 2007，100，786-793；Reske，S.N.et al.，J Nucl Med2006，47，1249-1254；Zophel，K.，Kotzerke，J.，Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004，31，756-759；Vees，H.et al.，BJU Int 2007，99，1415-1420；Larson，S.M.et al.，J Nucl Med 2004，45，366-373；Schuster，D.M.etal.；J Nucl Med 2007，48，56-63；Tehrani，O.S.et al.，J NuclMed 2007，48，1436-1441)。 
各自通过不同机理操作并具有某些优点(如[11C]胆碱的尿排泄低)和缺点(如正电子发射放射性核素的物理半衰期短)。新的一系列具有前景的低分子量成像试剂以前列腺特异性膜抗原(PSMA)为标靶(MeaseR.C.et al.，Clin Cancer Res.2008，14，3036-3043；Foss，C.A.et al.，Clin Cancer Res 2005，11，4022-4028；Pomper，M.G.etal.，Mol Imaging 2002，1，96-101；Zhou，J.et al.，Nat Rev DrugDiscov 2005，4，1015-1026)。 
PSMA是一种II型内在膜蛋白(integral membrane protein)，在PCa尤其是非雄激素依赖性、发展性和转移性疾病的表面具有丰富和限制性表达(Schulke，N.；et al.，Proc Natl Acad Sci USA 2003，100，12590-12595)。由于几乎所有的PCa都成为非雄性激素依赖性的，因此后者尤为重要。PSMA在除了前列腺外的多数实体肿瘤的内皮中也有表达(Chang，S.S.et al.，Cancer Res 1999，59，3192-3198)。PSMA拥有治疗用前景标靶的标准，即在疾病的所有阶段具有丰富和限制性(限于前列腺)表达、存在于细胞表面但不脱落参与循环、以及与酶活性或信令活性的协同作用(Schulke，N.et al.，Proc Natl Acad SciUSA 2003，100，12590-12595)。所述PSMA基因位于染色体11的短臂上并起叶酸水解酶和神经肽酶两者的功能。所述神经肽酶功能相当于 谷氨酸羧肽酶II(GCPII)的功能，它通常被称为”脑PSMA“，且可通过将N-乙酰天冬氨酸谷氨酸盐(NAAG)裂解为N-乙酰天冬氨酸盐(NAA)和谷氨酸盐来调节谷氨酸传输(Nan，F.et al.，J Med Chem 2000，43，772-774)。每个癌细胞中存在高达106个PSMA分子，进一步表明其在使用基于放射性核素技术的成像和治疗中作为理想的标靶(Tasch，J.et al.，Crit Rev Immunol 2001，21，249-261)。 
最近，通过使用小动物正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射电脑断层扫描(SPECT)以及脲系PSMA抑制子的表达PSMA的异种移植物展示选择性成像，所述脲系PSMA抑制子包括N-[N-[(S)-1，3-二羧基丙基]氨甲酰基]-(S)-[11C]甲基-L-半胱氨酸([11C]DCMC)、N-[N-[(S)-二羧基丙基]氨甲酰基]-(S)-3-[125I]碘-L-酪氨酸([125I]DCIT)和N-[N-(S)-二羧基丙基]氨甲酰基]-(S)-4-[18F]氟苄基-L-半胱氨酸([18F]DCFBC)(Mease R.C.et al.，Clin Cancer Res.2008，14，3036-3043；Foss，C.A.et al.，Clin Cancer Res 2005，11，4022-4028；Pomper，M.G.et al.，Mol Imaging 2002，1，96-101)。 
尽管发射正电子的放射性核素越来越多地用于临床医学中，99mTc因为其有利的物理性质(t1/2＝6小时(h)，Eγ＝140千电子伏(keV))、低成本和广泛的可取得性仍为用于临床闪烁成像的放射性核素的选择。锝的第VIIB族同族金属铼的应用促进了锝错合物作为放射性药物的发展。铼通常产生具有与锝的错合物类似物理性质的错合物，且一般在大规模合成及结构表征中用作锝的非放射活性替代品。 
希望提供合并用于结合{M(CO)3}+芯(M＝99mTc，186’188Re)的三齿螯合剂的低分子量脲系抑制子，同时保持对PSMA的高亲和性。因为高稳定性和有利的标记特征，有机金属Re(I)(CO)3/99mTc(I)(CO)3途径表示有吸引力的放射性标记策略。已知大量具有不同氮、硫、氧供体原子集的三齿螯合物可以与{M(CO)3}+芯形成高度稳定的错合物(Alberto，R.et al.，J Am Chem Soc 1998，120，7987-7988；Alberto，R.et al.，J Am Chem Soc 2001，123，3135-3136)。其中，已经证实单氨基酸螯合物概念(SAAC)(Banerjee，S.R.et al.，Nucl Med Biol 2005，32，1-20；Stephenson，K.A.et al.，Bioconjug Chem 2005，16，1189-1195)可用于设计新颖的脲系抑制子。 
发明内容
于一方面，本发明提供包含抗体、接头和金属螯合剂的化合物。 
另一方面，本发明提供式I化合物： 
                A-(B)b-C  (I)； 
其中，A为金属螯合剂；B为接头；C为PSMA抑制子；以及b是1至5。 
某些具体实施例中，本发明提供式II化合物： 
其中： 
R’是-CO-NRxRy-、-CS-NRxRy-、CORx、CSRx、C(NRx)Rx、-S(O)PRx-、-CO2-NRxRy-、或任选被取代的烷基； 
R”是H或任选被取代的烷基； 
Rx是任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
Ry是H、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
X和Z各自独立为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C1-C8烷氧基、或键，且X和Z各自可被0至5个RA取代； 
Y和W各自独立为-O-、-S(O)P-、-NH-、-NRB-、-CH＝CH-、-CRB＝CH-、-CH＝CRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-、-CO2-NRB-、或键； 
p为0、1或2； 
每次出现，RA是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
每次出现，RB是任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选 被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。 
另外的具体实施例中，本发明提供式III化合物： 
其中： 
R1和R2各自独立选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、-COOH、羟基、任选被取代的烷氧基、氨基、任选被取代的单或二烷基氨基、巯基、以及任选被取代的烷基巯基； 
AA1和AA2各自独立为天然氨基酸或非天然氨基酸； 
X和Z各自独立为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C1-C8烷氧基、或键，且X和Z各自可被0至5个RA取代； 
Y是-O-、-S(O)P-、-NH-、-NRB-、-CH＝CH-、-CRB＝CH-、-CH＝CRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-、-CO2-NRB-、或键； 
p为0、1或2； 
每次出现，RA是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
每次出现，RB是任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。 
某些具体实施例中，本发明提供式IV化合物： 
其中： 
AA1和AA2各自独立为天然氨基酸； 
R1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或三唑基； 
R2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、或三唑基、-COOH、羟基、烷氧基、氨基、单或二烷基氨基； 
每次出现，RA为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、或CO2H； 
m是0或1； 
各n独立为1至8；以及 
各q独立为0或1。 
一具体实施例中，本发明提供式V化合物： 
其中， 
RD各自独立为H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、或任选被取代的芳烷基； 
RE各自独立为H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、或任选被取代的芳烷基； 
R1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异喹啉基、咪唑基、或 喹啉基； 
R2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异喹啉基、喹啉基；-COOH、羟基、烷氧基、氨基、单或二烷基氨基； 
每次出现，RA为羟基、氨基、或CO2H； 
各m独立为0或1；以及 
各n独立为1至8。 
另一具体实施例中，本发明提供式VI化合物： 
其中： 
AA1和AA2各自独立为天然氨基酸； 
R’是-CO-NRxRy-、-CS-NRxRy-、CORx、CSRx、C(NRx)Rx、-S(O)PRx-、-CO2-NRxRy、或任选被取代的烷基； 
R”是H或任选被取代的烷基； 
Rx是任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
Ry是H、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
每次出现，RA是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、或CO2H； 
各n独立为0至8；以及 
各q独立为0或1。 
另一具体实施例中，本发明提供式VII化合物： 
其中： 
R”为H或任选被取代的烷基； 
Rx为任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
Ry为H、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
AA1和AA2各自独立为天然氨基酸或非天然氨基酸； 
X和Z各自独立为C1-C8烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、或C2-C8杂炔基、C1-C8烷氧基、或键，且X和Z各自可被0至5个RA取代； 
Y是-O-、-S(O)P-、-NH-、-NRB-、-CH＝CH-、-CRB＝CH-、-CH＝CRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-、-CO2-NRB-、或键； 
p为0、1或2； 
每次出现，RA为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
每次出现，RB为任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。 
一具体实施例中，本发明提供式VIII化合物： 
其中： 
R”为H或任选被取代的烷基； 
Rx为任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
AA1和AA2各自独立为天然氨基酸或非天然氨基酸； 
X和Z各自独立为C1-C8烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、或C2-C8杂炔基、C1-C8烷氧基、或键，且X和Z各自可被0至5个RA取代； 
Y是-O-、-S(O)P-、-NH-、-NRB-、-CH＝CH-、-CRB＝CH-、-CH＝CRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-、-CO2-NRB-、或键； 
p为0、1或2； 
每次出现，RA为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
每次出现，RB为任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。 
另一具体实施例中，本发明提供式IX化合物： 
其中： 
M是金属； 
RL是金属配位基； 
R’是-CO-NRxRy-、-CS-NRxRy-、CORx、CSRx、C(NRx)Rx、-S(O)PRx-、-CO2-NRxRy-、或任选被取代的烷基； 
R”是H或任选被取代的烷基； 
Rx是任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
Ry为H、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
X和Z各自独立为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C1-C8烷氧基、或键，且X和Z各自可被0至5个RA取代； 
Y和W各自独立为-O-、-S(O)P-、-NH-、-NRB-、-CH＝CH-、-CRB＝CH-、-CH＝CRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-、-CO2-NRB-、或键； 
p为0、1或2； 
每次出现、RA为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单 或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基； 
每次出现，RB为任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
r为1至5。 
另一具体实施例中，本发明提供式X化合物： 
于一方面，本发明提供个体中成像的方法，包含下列步骤： 
提供放射标记的式IX化合物；或其药学上可接受的盐： 
其中： 
M是金属； 
RL是金属配位基； 
R’是-CO-NRxRy-、-CS-NRxRy-、CORx、CSRx、C(NRx)Rx、-S(O)PRx-、-CO2-NRxRy-、或任选被取代的烷基； 
R”是H或任选被取代的烷基； 
Rx是任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
Ry为H、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
X和Z各自独立为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C1-C8烷氧基、或键，且X和Z各自可被0至5个RA取代； 
Y和W各自独立为-O-、-S(O)P-、-NH-、-NRB-、-CH＝CH-、-CRB＝CH-、-CH＝CRB-、-NH -CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-、-CO2-NRB-、或键； 
p为0、1或2； 
每次出现、RA为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
每次出现，RB为任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
r为1至5； 
其中所述式IX化合物包含至少一种放射性同位素；将细胞或组织与所述的化合物接触； 
检测在所述细胞或组织内的所述的化合物；以及 
对在所述细胞或组织内的所述的化合物进行成像。 
另一方面，本发明提供调节前列腺特异性膜抗原(PSMA)活性的化合物的鉴定方法，所述方法包括： 
a)在适于调节PSMA活性的条件下，将放射性标记的式IX化合物与PSMA接触；以及 
b)检测通过所述的化合物对PSMA活性的调节； 
其中，所述的化合物能与PSMA的结合位置相互作用。 
另一反面，本发明提供合成式II或式IX化合物的方法。 
附图说明
图1：使用ReL2的PSMA+PC-3 PIP细胞和PSMA-PC-3 flu细胞的荧光显微照片。 
图2：L1与PSMA(图2(A))活性位元点的结合模式。图2(B)中显示相关等高线图。 
图3：含有[99mTc]L1至[99mTc]L4(分别对应图3(A)至图3(D))的荷瘤小鼠的SPECT-CT。荷PC-3PIP瘤和PC-3flu瘤小鼠的双针孔SPECT-CT。将0.5至1毫居里(mCi)(19至37兆贝克(MBq))放射药物静脉注射入小鼠体内，随后进行45分钟(min)的摄取。注意，各案例中 PSMA-flu肿瘤基本上未摄取放射药物。腹部的放射活度主要由于肝脏、脾脏和肾内的摄取。图3(B)中的水平线是由于视野边缘处的重建性伪像。PIP表示PC-3PIP；flu表示PC-3flu；图3(C)中，GB表示胆囊；图3(D)中，红色圆圈标示肾位置；L表示左；R为右。 
图4：含有[99mTc]L1和[99mTc]L3(分别对应图4(A)和图4(B))的荷瘤小鼠的SPECT-CT成像。荷PC-3PIP瘤和PC-3flu瘤小鼠的双针孔SPECT-CT。将0.5至1mCi(19至37MBq)放射药物静脉注射入小鼠体内，随后进行3.5至4小时(h)的摄取。注意，图4(A)中肿瘤外缺乏放射药物；然而肾位于视野之外。 
图5：使用有效的、选择性PSMA抑制子PMPA作为阻断剂，具有(左图)或不具有(右图)PSMA阻断的含有[99mTc]L1的荷LNCaP(PSMA+)瘤小鼠的SPECT-CT成像。当使用PMPA联合治疗时，肿瘤和肾(另一个PSMA+位置)内均缺乏放射药物，进一步核实了PSMA的特异性结合。在注射30至60分钟后采集图像。T表示肿瘤；K表示肾。 
图6：含有[111In]-DOTA-L1的荷瘤鼠的SPECT-CT成像。荷PC-3 PIP和PC-3 flu瘤小鼠的双针孔SPECT-CT。将0.5mCi(19MBq)放射药物静脉注射入小鼠体内，随后进行3.5至4小时的摄取。 
具体实施方式
于一方面，本发明提供包含抑制子、接头和金属螯合剂的化合物。 
一具体实施例中，所述抑制子是前列腺特异性膜抗原(PSMA)的抑制子。 
另一方面，本发明提供式I化合物： 
                A-(B)b-C  (I)； 
其中，A为金属螯合剂；B为接头；C为PSMA抑制子；以及b是1至5。 
某些具体实施例中，本发明提供式II化合物： 
其中： 
R’是-CO-NRxRy-、-CS-NRxRy-、CORx、CSRx、C(NRx)Rx、-S(O)PRx-、-CO2-NRxRy-、或任选被取代的烷基 
R”是H或任选被取代的烷基； 
Rx是任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
Ry是H、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
X和Z各自独立为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C1-C8烷氧基、或键，且X和Z各自可被0至5个RA取代； 
Y和W各自独立为-O-、-S(O)P-、-NH-、-NRB-、-CH＝CH-、-CRB＝CH-、-CH＝CRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-、-CO2-NRB-、或键； 
p为0、1或2； 
每次出现，RA为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基； 
每次出现，RB为任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。 
一具体实施例中，AA1和AA2各自独立为天然氨基酸。再一具体实施例中，AA1和AA2各自独立为赖氨酸、谷氨酸、酪氨酸或半胱氨酸。 
另一具体实施例中，R’是-CO-NRxRy-、-CS-NRxRy-、CORx、CSRx或任选被取代的烷基。 
又一具体实施例中，X是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、或键，可被0至5个RA取代；每次出现，RA是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或CO2H。 
某些具体实施例中，Z是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、或键，可被0至5个RA取代；以及每次出现，RA是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或CO2H。 
又一具体实施例中，Y是-O-、-NH-、-NRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、 -NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-或-CO2-NRB-。再一具体实施例中，Y是-O-、-NH-CO-或-NRB-CO-。 
其他具体实施例中，本发明提供式III化合物： 
其中： 
R1和R2各自独立选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、-COOH、羟基、任选被取代的烷氧基、氨基、任选被取代的单或二烷基氨基、巯基、或任选被取代的烷基巯基； 
AA1和AA2各自独立为天然氨基酸或非天然氨基酸； 
X和Z各自独立为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C1-C8烷氧基、或键，且X和Z各自可被0至5个RA取代； 
Y是-O-、-S(O)P-、-NH-、-NRB-、-CH＝CH-、-CRB＝CH-、-CH＝CRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-、-CO2-NRB-、或键； 
p为0、1或2； 
每次出现，RA为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
每次出现，RB为任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。 
再一具体实施例中，AA1和AA2各自独立为天然氨基酸。又再一具体实施例中，AA1和AA2各自独立为赖氨酸、谷氨酸、酪氨酸或半胱氨酸。 
某些具体实施例中，R1为苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或三唑基，各R1可被Rc单取代、二取代或三取代；或R1是-COOH、羟基、烷氧基、氨基、单或二烷基氨基，以及Rc是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、烷基、烷氧基、单或二烷基氨基、芳基或杂芳基。 
另一具体实施例中，R2为苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、或三唑基，各R2可被Rc单取代、二取代或三取代；或R2是-COOH、羟基、烷氧基、氨基、单或二烷基氨基，以及Rc是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、烷基、烷氧基、单或二烷基氨基、芳基或杂芳基。 
一具体实施例中，X是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、或键，可被0至5个RA取代；每次出现，RA是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或CO2H。 
另一具体实施例中，Z是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、或键，Z可被0至5个RA取代；每次出现，RA是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或CO2H。 
又一具体实施例中，Y是-O-、-NH-、-NRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-或-CO2-NRB-；某些些例中，Y是-O-、-NH-CO-或-NRB-CO-。 
某些具体实施例中，本发明提供式IV化合物： 
其中： 
AA1和AA2各自独立为天然氨基酸； 
R1是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、咪唑基、或三唑基； 
R2是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、异喹啉基、或三唑基、-COOH、 羟基、烷氧基、氨基、单或二烷基氨基； 
每次出现，RA是卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、或CO2H； 
m是0或1； 
各n独立为1至8；以及 
各q独立为0或1。 
一具体实施例中，AA1是赖氨酸而AA2是谷氨酸或酪氨酸。再一具体实施例中，AA1是赖氨酸而AA2是半胱氨酸或酪氨酸。 
某些具体实施例中，各n独立为5至7。其他具体实施例中，m为1。 
一具体实施例中，本发明提供式V化合物： 
其中： 
RD各自独立为H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、或任选被取代的芳烷基； 
RE各自独立为H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、或任选被取代的芳烷基； 
R1为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异喹啉基、咪唑基、或喹啉基； 
R2为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异喹啉基、喹啉基、-COOH、羟基、烷氧基、氨基、单或二烷基氨基； 
每次出现，RA为羟基、氨基、或CO2H； 
各m独立为0或1；以及 
各n独立为1至8。 
某些具体实施例中，R1是吡啶基、异喹啉基、咪唑基、或喹啉基。 其他具体实施例中，R2是吡啶基、异喹啉基、喹啉基、或-COOH。 
又一具体实施例中，各n独立为5至7。再一具体实施例中，m为1。 
某些具体实施例中，本发明提供选自下列的化合物： 
另一具体实施例中，本发明提供式VI化合物： 
其中： 
AA1和AA2各自独立为天然氨基酸； 
R’为-CO-NRxRy-、-CS-NRxRy-、CORx、CSRx、C(NRx)Rx、-S(O)PRx-、-CO2-NRxRy-、或任选被取代的烷基； 
R”为H或任选被取代的烷基； 
Rx为任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
Ry为H、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
每次出现，RA为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、或CO2H； 
各n独立为0至8；以及 
各q独立为0或1。 
另一具体实施例中，本发明提供式VII化合物： 
其中： 
R”为H或任选被取代的烷基； 
Rx为任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
Ry为H、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
AA1和AA2各自独立为天然氨基酸或非天然氨基酸； 
X和Z各自独立为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、 C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C1-C8烷氧基、或键，且X和Z各自可被0至5个RA取代； 
Y是-O-、-S(O)P-、-NH-、-NRB-、-CH＝CH-、-CRB＝CH-、-CH＝CRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-、-CO2-NRB-、或键； 
p为0、1或2； 
每次出现，RA为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
每次出现，RB为任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。 
某些具体实施例中，R”和Ry是H。 
其他具体实施例中，Rx是任选被取代的芳基。 
另一具体实施例中，芳基被下列取代基取代：任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基、任选被取代的烷基-杂环基；或任选被取代的烷基-杂芳基。 
再一具体实施例中，芳基被下列取代基取代：任选被取代的烷基-杂环基或任选被取代的烷基-杂芳基。 
又一具体实施例中，芳基被下列取代基取代： 
一具体实施例中，本发明提供式VIII化合物： 
其中： 
R”为H或任选被取代的烷基； 
Rx为任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
AA1和AA2各自独立为天然氨基酸或非天然氨基酸； 
X和Z各自独立为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C1-C8烷氧基、或键，且X和Z各自可被0至5个RA取代； 
Y是-O-、-S(O)P-、-NH-、-NRB-、-CH＝CH-、-CRB＝CH-、-CH＝CRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-、-CO2-NRB-、或键； 
每次出现，RA为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被 取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
每次出现，RB为任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基。 
于一具体实施例中，R”是H。 
另一具体实施例中，Rx是任选被取代的烷基。再一具体实施例中，烷基被下列取代基取代：任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基、任选被取代的烷基-杂环基；或任选被取代的烷基-杂芳基。再一具体实施例中，烷基被下列取代基取代：任选被取代的杂环基或任选被取代的杂芳基。 
某些具体实施例中，烷基被下列取代基取代： 
某些具体实施例中，本发明提供下列化合物： 
另一具体实施例中，本发明提供还包含金属的化合物。 
另一具体实施例中，本发明提供式IX化合物： 
其中： 
M是金属； 
RL是金属配位基； 
R’是-CO-NRxRy-、-CS-NRxRy-、CORx、CSRx、C(NRx)Rx、-S(O)PRx-、-CO2-NRxRy-或任选被取代的烷基； 
R”是H或任选被取代的烷基； 
Rx是任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
Ry是H、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
X和Z各自独立为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C1-C8烷氧基、或键，且X和Z各自可被0至5个RA取代； 
Y和W各自独立为-O-、-S(O)P-、-NH-、-NRB-、-CH＝CH-、-CRB＝CH-、-CH＝CRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-、-CO2-NRB-、或键； 
p为0、1或2； 
每次出现，RA为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
每次出现，RB为任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
r是1至5。 
某些具体实施例中，M是Tc、Re、Ga、Cu、Y、Ac、Bi或In。再一具体实施例中所述金属是放射性同位素。又再一具体实施例中，M是Tc-99m、Re-188、Re-186、Ga-68、Cu-64、Y-90、Y-86、Ac-225、Bi-213、In-111、Tc-94m、Sm-153、Ho-166、Lu-177、Cu-67、或Dy-166。 
另一具体实施例中，R’是CO。 
又一实施例中，r是1至3。 
另一具体实施例中，本发明提供式X化合物： 
于一方面，本发明提供在个体中成像的方法，包括步骤： 
提供放射性标记的式IX化合物；或其药学上可接受的盐： 
其中： 
M是金属； 
RL是金属配位基； 
R’是-CO-NRxRy-、-CS-NRxRy-、CORx、CSRx、C(NRx)Rx、-S(O)PRx-、-CO2-NRxRy-或任选被取代的烷基； 
R”是H或任选被取代的烷基； 
Rx是任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
Ry是H、任选被取代的芳基或任选被取代的烷基； 
X和Z各自独立为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8杂烷基、C2-C8杂烯基、C2-C8杂炔基、C1-C8烷氧基、或键，且X和Z各自可被0至5个RA取代； 
Y和W各自独立为-O-、-S(O)P-、-NH-、-NRB-、-CH＝CH-、-CRB＝CH-、-CH＝CRB-、-NH-CO-、-NH-CO2-、-NRB-CO-、-NRB-CO2-、-CO-NH-、-CO2-NH-、-CO-NRB-、-CO2-NRB-、或键； 
p为0、1或2； 
每次出现，RA为卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、CO2H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基、任选被取代的烷基磺酰基、任选被取代的单或二烷基羧酰氨、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基； 
每次出现，RB为任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的单或二烷基氨基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的芳基、或任选被取代的杂芳基；以及 
r是1至5； 
其中所述式IX化合物包含至少一种放射性同位素； 
将细胞或组织与所述的化合物接触； 
检测在所述细胞或组织内的所述的化合物；以及 
对在所述细胞或组织内的所述的化合物进行成像。 
一具体实施例中，本发明提供一种方法，其中所述金属为Tc-99m、Re-188、Re-186、Ga-68、Cu-64、Y-90、Y-86、Ac-225、Bi-213、In-111、Tc-94m、Sm-153、Ho-166、Lu-177、Cu-67、或Dy-166。 
另一具体实施例中，所述成像方法适用于PSMA抑制子的成像。 
又一具体实施例中，所述成像方法适用于癌症、肿瘤或赘生物的成像。再一具体实施例中，所述癌症选自眼睛或眼科癌症、直肠癌、结肠癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌和膀胱癌、口腔癌、良性和恶性肿瘤、胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、脑/中枢神经系统癌(brain/ens cancer，如胶质瘤)、咽喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、结节性脑硬化、血管瘤、或淋巴管新生。 
某些具体实施例中，所述放射性标记的化合物在体内是稳定的。 
其他具体实施例中，所述放射性标记的化合物是通过正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射电脑断层扫描(SPECT)来检测。 
一具体实施例中，本发明提供一种方法，其中所述个体是人、大鼠、小鼠、猫、狗、马、羊、牛、猴、禽或两栖动物。 
另一具体实施例中，所述细胞是在体内的或是在体外的。 
另一方面，本发明提供调节前列腺特异性膜抗原(PSMA)活性的化合物的鉴定方法，所述方法包括： 
a)在适于调节PSMA活性的条件下，将放射性标记的式IX化合物 与PSMA接触；以及 
b)检测通过所述的化合物对PSMA活性的调节； 
其中，所述的化合物能与PSMA的结合位置相互作用。 
一具体实施例中，所述调节是抑制。 
另一具体实施例中，所述结合位置包含双核锌离子和两个基质结合袋。 
又一具体实施例中，通过使用脱乙酰化活性试验来检测所述PSMA活性的调节。 
某些具体实施例中，所述PSMA抑制子的IC50值范围是约0.1nM至约200nM。再一具体实施例中，所述PSMA抑制子的IC50值范围是约0.5nM至约118nM。 
另一方面，本发明提供合成式II化合物或式IX化合物的方法。 
某些例子中，本发明化合物的氨基酸部分是与本发明化合物的接头部分相连。某些例子中，氨基酸(AA)与官能团Z或W相连。一具体实施例中，所述氨基酸通过键与Z或W相连。某些具体实施例中，所述氨基酸通过选自二价烷基(烷撑)、烯、炔、醚、硫醚、氨、单取代的氨、羰基、酯、酰氨、脲、氨基甲酸酯或碳酸酯的官能团与Z或W相连。 
某些具体实施例中，本发明化合物包含至少一种放射性同位素。 
某些优选的本发明化合物包括哪些包含至少一种放射性同位素或更优选为包含一种或多种正电子发射放射性同位素的化合物，。某些具体实施例中，本发明提供包含适用于放射治疗的一种或多种放射同位素的化合物。某些具体实施例中，本发明化合物包含锝、铼、镓、铟、铜、钇、锕、铋、钐、镝、钬或镥中的至少一个放射性同位素，包括选自Tc-99m、Tc-94m、Re-186、Re-188、Ga-68、Cu-64、Cu-67、Y-90、Y-86、Ac-225、Bi-213、In-111、Sm-153、Ho-166、Lu-177或Dy-166的放射性同位素。 
本发明各种化合物，尤其是适用于本发明所提供成像方法的化合物，包括一个或多个能发射一种或多种形式辐射的放射同位素，所述辐射形式适于使用任何标准放射学设备的检测如PET、SPECT、γ-摄像、MRI等。 
优选的本发明所提供的成像方法包括使用能发生标靶/背景辐射强度比至少为2∶1的化合物，或标靶与背景间辐射强度比更优选约5∶1、约10∶1或约15∶1的化合物。 
优选的本发明方法中，本发明化合物被身体组织快速地排泄，以防止患者长期曝光于所服用的放射标记化合物的辐射之中。典型地，本发明化合物在短于24小时之内自身体中消失。更优选地，本发明化合物在短于约16小时、12小时、8小时、6小时、2小时、90分钟或60分钟之内自身体中消失。典型地，优选的化合物在约60分钟至约120分钟之间自身体中消失。 
优选的本发明化合物在体内时稳定的，因此实质上全部，如超过约50％、60％、70％、80％、或更优选90％的被注射化合物在排泄之前不被身体代谢。 
可向其给药本发明化合物的典型个体将是哺乳动物尤其是灵长类，特别是人。对于兽医学应用，一個宽范围的各种个体都是适宜的，如家畜如牛、绵羊、山羊、奶牛、猪等；家禽如鸡、鸭、鹅、火鸡等；以及驯养动物尤其是宠物如狗和猫。对于诊断或研究应用，一個宽范围的各种哺乳动物是适宜的个体，包括啮齿类(如小鼠、大鼠、仓鼠)、兔、灵长类、以及猪如近交系猪等。此外，对于体外应用如体态诊断和研究应用，上述个体的体液和细胞样品是适宜的，如哺乳动物尤其是灵长类如人的血液、尿或组织样品或上述在兽医学应用中提到的动物的血、尿或组织样品。 
本发明也提供成套的医药组合物，其包含药学上可接受载剂和本发明化合物。某些具体实施例中，所述成套的医药组合物将包含一旦与被放射标记的前体组合后必然就产生本发明化合物的反应前体。 
某些优选的具体实施例中，本发明提供试剂盒，根据本发明，所述试剂盒含有约1至约30mCi的上述放射性核素标记的成像试剂，以及和所述成像试剂组合的药学上可接受的载剂。所述成像试剂和载剂可以溶剂形式或冻干粉形式提供。当所述试剂盒的成像试剂和载剂是冻干粉形式时，所述试剂盒将视需要含有无菌的且生理学可接受的重建介质，如水、盐水、缓冲盐水等。 
所述试剂盒可提供呈溶剂形式或冻干粉形式的本发明化合物，且 本发明试剂盒的这些成分可视需要含有稳定剂如NaCl、硅酸盐、磷酸盐缓冲剂、抗坏血酸、龙胆酸等。可在这一具体实施例中，如通过提供抗氧化形式的还原剂来替试剂盒成分提供额外的稳定。 
此类稳定剂和稳定方法的决定和优化完全落入该技术的技艺水平之内。当这一具体实施例中的靶向分子/螯合试剂是冻干粉形式时，所述试剂盒可视需要含有无菌的且生理学可接受的重建介质，如水、盐水、缓冲盐水等。根据用于制作上述心血管成像试剂的方法来优化这一具体实施例中未标记的靶向分子/螯合试剂、辅剂分子和还原剂的量。可将放射性核素与未标记的靶向分子/螯合试剂及所述还原剂在足以将所述放射性核素螯合至所述靶向分子/螯合试剂的温度下组合一段时间，并将这样形成的成像试剂注射入患者体内，所述放射性核素包括但不限于来自通过商业手段获得的99Mo/99mTc产生剂的99mTc。 
本发明成像试剂可通过熟悉该技术的人士根据本发明方法使用。由于所述成像试剂与PSMA接触时在位置累积的空间分布不同，因此产生图像。可使用适用于所述特别标记的任何手段如γ-摄像机、PET设备、SPECT设备等测量所述空间分布。可使用已知的放射性发射定量方法对所述成像试剂的累积程度进行定量。尤其有用的成像途径采用超过一种的成像试剂来执行同步研究。 
优选地，将可检测有效量的本发明成像试剂向个体给药。根据本发明，将“可检测有效量”的本发明成像试剂定义为使用可用于临床用途的仪器足以得到可接受的图像的量。可将可检测有效量的本发明成像试剂通过超过一次的注射来给药。所述可检测有效量的本发明成像试剂可根据多种因素而改变，所述因素如个体的敏感性程度，个体的年龄、性别及体重，个体的特异回应，放射量测定。可检测有效量的本发明成像试剂也可根据仪器及膜相关因素而改变。这些因素的优化完全落入该技术的技艺水平之内。 
用于诊断目的的成像试剂的量和成像研究的持续时间将依赖于用以标记所述试剂的放射性核素、患者的身体质量、待治疗病症的特性和严重度、患者已进行的治疗处理的特性、以及对患者的特异回应。最终，主治医将决定向每一个体给药的成像试剂的量及成像研究的持续时间。 
基于结构的PSMA结合抑制子的设计 
PSMA的结合位置含有双核锌离子和两个基质结合袋，即S1(非药效团)袋和S1’(药效团)袋。活性位置还含有S1袋中的氯离子。S1袋的附近驻留一约20埃 深、约8至 宽的漏斗形通道。同样，S1’袋附近存在一窄腔。而且，已经确认抑制子的谷氨酸酯部分具有在所述窄S1’袋内定向的倾向，但是所述分子的剩余部分驻留在大的S1袋内。这些观察结果与和脲系化合物即DCMC、DCIT以及DCFBC共结晶时的X-射线晶体结构相似。希望于含有谷氨酸酯的脲系抑制子与已知[Re(I)(CO)3]+/[99mTc(I)(CO)3]+螯合剂间合成共轭(conjugate)。就这些新共轭的设计而言，重要的是优化PSMA与庞大螯合剂间的相互作用。三羰基铼和三羰基锝与吡啶系的螯合物的配未层通过已报导的X-射线晶体结构中确定约为 的直径，考虑到这一点，发现三羰基金属芯與双吡啶基螯合物的计算平均体积为 为使推定的成像试剂与PSMA结合具高亲和性，将一亚甲基接头 从所述脲官能的α-碳上粘附至所述分子的剩余部分。据此，合成三组各自具有不同长度接头的化合物：具有 接头的L1至L3；具有 接头的L4和L7；以及分别具有 和 接头的L5和L6。 
脲链结螯合剂的合成 
为了利用赖氨酸中的游离ε-氨基来与适宜的金属螯合基进行接合(conjugation)或衍生，研发出了一系列含有赖氨酸的PSMA抑制子。化合物1(反应式1)是合成所揭示的全部推定成像试剂不可或缺的关键中间体。在两步中制备被保护的赖氨酸类似物2。将通过商业手段获得的Nε-Boc-Nα-Fmoc-L-赖氨酸与4-甲氧基苄基氯和碳酸铯在N，N-二甲基甲酰氨(DMF)中反应，接着使用溶解于DMF中的20％哌啶溶液移除Fmoc基。通过快速色谱法以80％的产率提供所希望的化合物2。通过以三光气和三乙氨在-78℃处理双-4-甲氧基苄基-L-谷氨酸盐酸盐4获得脲3，接着通过加入2来原位捕获异氰酸酯中间体。在乙醇/乙酸乙酯中使用对甲苯磺酸来对3的N-Boc基进行选择性裂解产生5。碱性萃取5的CH2Cl2溶液，获得游离碱1。在最终步骤中，进行所需要的接合后，使用三氟乙酸(TFA)/苯甲醚或TFA/CH2Cl2溶液方便地移除对甲氧基苄基(PMB)。 
反应式1 
PMB＝对甲氧基苯基；i.4-甲氧基苄基氯，Cs2CO3，DMF，室温，4h；ii.20％哌啶，DMF，室温，20min；iii.4，三光气，NEt3，CH2Cl2，-80℃至室温；iv.TsOH，乙醇，乙酸乙酯，室温，2h；v.0.5(N)NaHCO3. 
反应式2至反应式6表示所述螯合剂的合成及其与中间体1的接合。使用化合物1结合至不同的接头和金属螯合剂上，以生产新的一系列用于和{99mTc(CO)3}+/{Re(CO)3}+组合的PSMA抑制子L1至L7。如反应式2所示，通过在DMF中将1和过量的二琥珀酰亚氨基辛二酸盐(DSS)共轭来制备关键的N-羟基琥珀酰亚氨(NHS)酯中间体6。随后，化合物6与三种不同的双吡啶基螯合剂7、9和13，双喹啉螯合剂8，以及单吡啶基单酸螯合剂11反应来制备L1至L4以及L7。根据已经公开的步骤来制备螯合剂7、8、9和13(见实施例)。 
反应式2 
通过先前揭示的过程(反应式3)的改性反应进行单吡啶基单酸螯合剂的合成。根据先前报导的方法制备化合物10(见实施例)。在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在二氯乙烷中使用乙醛酸进行10的还原性氨化，接着在环境温度使用TFA/CH2Cl2溶液移除所述保护基，生产11。 
反应式3 
i.乙醛酸，NaBH(OAc)3，CH2Cl2，室温，16h； 
ii.TFA，CH2Cl2，室温，4h. 
反应式4概述了L5的合成。通过使用吡啶-2-甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠对通过商业手段获得的8-氨基己酸进行还原性氨化，接着在O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟磷酸盐(HBTU)的存在下使用N-羟基琥珀酰亚氨形成NHS酯来制备化合物12。将12和5在CH2Cl2和三乙氨中反应，接着使用TFA/CH2Cl2进行PMB基的脱保护反应获得化合物L5。通过使用吡啶-2-甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠进行1的还原性氨化，接着使用TFA/CH2Cl2进行PMB基的脱保护反应来制备化合物L6(反应式5)。 
反应式4 
i.N-羟基琥珀酰亚胺，HBTU，DMF，16h； 
ii.5，NEt3，CH2Cl2；iii.TFA，CH2Cl2，4h，73％. 
反应式5 
i.吡啶-2-甲醛，NaBH(OAc)3，CH2Cl2，室温，4h； 
ii.TFA，CH2Cl2，室温，2h. 
铼类似物(ReL1-ReL7)的合成 
如L1的反应式6所示，通过使用三羰基铼前体[Re(CO)3(H2O)3]Br37的配位基交换反应进行化合物[Re(CO)3L]+/0(L为L1至L7)的合成。将等摩尔量的配位基(L1至L7)和所述前体在氩气氛下回流3小时，以在各例中给出定量产率的相应铼错合物。通过高效液相色谱(HPLC)监控所述错合反应。全部错合物通过HPLC纯化并通过标准色谱方法表征。 
反应式6 
i.[Tc(CO)3(H2O)3]+，pH 7.2，95℃，30分钟； 
ii.[NEt4]2[ReBr3(CO)3]，90℃，4小时。 
DOTA类似物的合成 
使用与反应式7所示相同的通常过程制备全部DOTA-L化合物。边搅拌边向起始材料基质的溶液中加入链延长试剂。新形成基质上的各种基团被脱保护，接着与DOTA试剂反应。随后，使用放射性金属标记所述DOTA化合物以提供所希望的化合物(反应式7)。 
反应式7 
i.H-Lys(Boc)-OtBu or Boc-Lys-OtBu，DMF，NEt3，室温，16hr；ii.TFA/CH2Cl2，室温，1h；iii.DOTA-NHS，pH＝7.2，PBS缓冲液，3h，室温；iv.DOTA-Bz-NCS，pH＝9，硼酸盐缓冲液，1h，50℃. 
在PSMA活性位置内的L1的建模 
使用最近公开的PSMA与(S)-2-(4-碘苄基膦酸甲基)-戊二酸(GPI-18431)(PDB ID：2C6C)错合的晶体结构(Mesters，J.R.et al.，Embo J 2006，25，1375-1384)进行L1与PSMA的的分子建模研究。最初，使用Discovery Studio 1.7(DS 1.7，Accelrys Inc.)中执行的LigandFit和基于CHARMm的CDOCKER协定对L1和活性位元点2C6C进行对接(docking)研究。然而，由于L1的庞大，无一在所述活性位置内产生对接位姿。因此，采用替代方式来阐述L1的潜在结合模式。具有若干配位基包括GPI-18431、2-(膦酸甲基)戊二酸((2-PMPA)的PSMA和谷氨酸的晶体结构显示，这些化合物位于所述S1’-袋内的谷氨酸部分实际上重迭，表明尽管大量结构基序(motif)在所述S1-袋中并存，所述谷氨酸部分的取向并不改变。由于预期L1的谷氨酸部分在所述 S1’-袋中以类似于已知PSMA抑制子(如GPI-18431和2-PMPA)的方式定向，因此上述现象并不令人惊奇。具体地，已知与Arg 210反应的谷氨酸的α-羧酸对于PSMA结合是必不可少的(Mlcochova，P.et al.，Febs J 2007，274，4731-4741)。使用谷氨酸内的四个系绳粘附点(tether attachment point)将L1与GPI-18431迭加。所述迭加L1的座标被转移且归并入2C6C的载脂蛋白形式(apo-form)，其中配位基GPI-18431被移除。 
使用GBSW(使用简单开关的整体生成(Generalized Born with asimple Switching))对归并的PSMA/L1错合物进行分子动力学类比作为内隐溶剂模式。L1的 内的氨基酸残基保持柔性，同时其他氨基酸全部被束缚。L1的赖氨酸部分内羧酸的位置显著变化且在分子动力学类比后与两个精氨酸(Arg 534和Arg 536，图1A)剧烈反应，同时谷氨酸的两个羧酸仅仅略微改变。在起始L1的线形接头上开槽以最大化PSMA通道区域的相互作用，即起始L1的柔性线形接头采取紧凑构造，因此在分子动力学类比后提升L1与PSMA通道区域的相互作用(图1B)。从这一PSMA/L1模型可知，谷氨酸的α-羧酸证实与Arg 210、Tyr 552和Tyr 700的氢键结合作用，且γ-羧酸确实与Asn 257和Lys 699相似。此外，脲的两个NH基贡献来与GIy 518相互作用。 
放射化学 
使用通过商业手段获得的Isolink试剂盒在95℃、配位基浓度为10-5M至10-6M下孵化30分钟，而以[99mTc(CO)3(OH2)3]+进行放射性标记。以高放射化学产率(＞70％)和高纯度(＞98％)生产加合物。与那些游离配位基和[99mTc(CO)3(OH2)3]+相比，[99mTc(CO)3L]+/0(TcL1至TcL7)错合物的形成导致HPLC滞留时间的显著位移(向更长时间)，使得放射性示踪剂的清晰分离成为可能。 
ReL2的电子性质 
对于异质同构荧光{Re(CO)3}+芯错合物和放射性{99mTc(CO)3}+芯错合物的制备，可考虑使用双喹啉配位基L2。所以，调查ReL2的荧光性质，以确定铼系错合物是否具有适合用作生物探针的特征(Stephenson，K.A.et al.，J Am Chem Soc 2004，126，8598-8599；James，S.etal.，Bioconjug Chem 2006，17，590-596)。ReL2的电子光谱显示， 在321纳米(nm)处具有消光系数为17,200M-1的吸收。ReL2在321nm处的消光提供了550nm处的强荧光发射。大的斯托克斯频移为这类荧光团的特征(Di Bilio，A.J.et al.，J Am Chem Soc 2001，123，3181-3182)。基于先前对Re(I)三羰基错合物的光谱学研究(Di Bilio，A.J.et al.，J Am Chem Soc 2001，123，3181-3182；Guo，X.Q.etal.，Anal Chem 1998，70，632-637；Guo，X.Q.et al.，Anal Biochem1997，254，179-186；Lo，K.K.，Commun(Camb)2003，2704-2705)，所述发射峰被归属于3MLCT[dπ(Re)→π*(配位基)]激发态。ReL2在氩气氛下乙二醇中的荧光寿命为11.8微秒(μs)(λem＝550nm)，这一寿命长度足以克服内源性荧光的效果。细胞自体荧光能使体内成像研究复杂化，然而，由于其出现时间以纳秒计算，因此只要被调查的探针具有足够长的寿命，就能使用时间门控技术消除细胞自体荧光。ReL2在氩气氛下乙二醇中的荧光量子产率是0.018，这一数值低但与其他已报导结合过渡金属的荧光探针的荧光量子产率相当(Lo，K.K.，Commun(Camb)2003，2704-2705；Dattelbaum et al.，Bioconjug Chem2000，11，533-536)。 
体外结合研究 
使用先前揭示的N-乙酰化α-连接酸性二肽酶(NAALADase)试验确定L1至L7与ReL1至ReL7的相对结合亲和性。数据列于表1(见实施例)。由于全部化合物均具有lys-NHCONH-glu基序，结构改变源自下列原因：(a)螯合剂与粘附于赖氨酸部分的酰氨羰基碳间的接头的长度，(b)螯合剂，可以是双吡啶基、双喹啉或混合(单吡啶基单羧基)官能团，(c)所述螯合剂与粘附于赖氨酸部分的第一酰氨间存在或不存在第二酰氨官能团，以及(d)存在或不存在或者与所述螯合剂相邻或者与所属第二(接头)酰氨基相邻的羧基。鉴于与Re螯合的L6显示所有被测化合物中最低的PSMA抑制活性且不能对PMSA+肿瘤成像，最明显的，要求亚甲基链的长度应比赖氨酸本身所提供的长。化合物L5证实在螯合剂氮和酰氨羰基之间的含有7个亚甲基单元的接头向化合物提供低的纳摩尔Ki。较长的接头也可以容易地安置(L4和L7)。铼的引入并不会造成抑制活性的一致改变，仅仅L1、L4和L5的Re标记形式显示比相应未螯合化合物高的抑制活性。向此类螯合剂中引入 Re(CO)3芯/部分强制所述螯合剂成为具无法预期与活性位置结合效果的面配置(facial configuration)。将羧酸放置成与螯合剂(L3)相邻而不是与接头(L1)上的酰氨氮相邻，这种改变仍造成所述未螯合形式的抑制活性增长一个数量级，尽管所述Re-标记的形式为相当。极性比双吡啶基小得多的双喹啉螯合剂提供相对更强的PSMA抑制活性。以羧酸部分代替一个吡啶(从L7变为L4)造成未螯合分子抑制活性增长6倍，但这种改变造成生物学更相关的Re-标记化合物的抑制活性降低12倍。 
体外生物分布 
在荷PSMA+PC3PIP和PSMA-flu两种异种移植物的严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠评估化合物[99mTc]L1至L3的体外药代动力学(Chang，S.S.et al.，Cancer Res 1999，59，3192-3198；Foss，C.A.et al.，Clin Cancer Res 2005，11，4022-4028)。表2至表4(见实施例)分别表示化合物[99mTc]L1至L3在选定器官内的每克组织注射剂量百分率(％ID/g)摄取值。在PC3 PIP肿瘤异种移植物中，化合物[99mTc]L1显示清晰的PSMA-依赖的结合，在调查时间中，注射后(p.i.)30分钟时达到最大摄取，7.87±3.95％ID/g。PSMA+肿瘤与PSMA-肿瘤(PIP∶flu)的摄取比的范围从注射后30分钟时的23至注射后300分钟时的高达68。正常器官和组织中的分布也有利于低的非特异性组织摄取和快速清除。所观察到的最高非特异性摄取是注射后30分钟在脾中观察到的10.59±6.05％ID/g，注射后60分钟时这一数值降低至1.81±1.10。主要由于近小管内PSMA的高度表达，肾摄取如预期为高，在注射后30分钟时达到峰值95.66±22.06％ID/g，并在注射后300分钟时清除至1.26±0.67％ID/g。 
也在荷瘤小鼠中测定了化合物[99mTc]L2的药代动力学，尽管只测定了注射后30分钟和60分钟时的值。表3显示了对这一放射性配位基的摄取的％ID/g。和[99mTc]L1相同，[99mTc]L2显示了PSMA-依赖的肿瘤摄取，在注射后60分钟时达到峰值2.04±0.25％ID/g。这一数值比在PC3 PIP肿瘤中观察到的[99mTc]L1摄取显著较低。与[99mTc]L1在注射后120分钟后的最大值41.4不同，PIP∶肌肉比也显著较低，在注射后60分钟达到仅为7.7的最大值。相信所述双喹啉部分增加的亲油 性促成了另外的非特异性结合(注意，注射后60分钟时肝的高摄取([99mTc]L2的1.15±0.33％ID/g vs[99mTc]L1的0.25±0.15％ID/g)和相同时间点时非常高的脾摄取(15.32±6.64％ID/g))。在这一研究的60分钟进程的过程中，脾仍未达到平衡。与[99mTc]L1的摄取值相似，注射后60分钟时的肾摄取为86.0±13.9％ID/g。 
化合物[99mTc]L3也证实了PSMA-依赖的肿瘤摄取，注射后30分钟时显示最高的PSMA+PIP摄取(11.56±2.86％ID/g)(表4)。PIP∶flu比在注射后30分钟最高，比值为21.99，随后至注射后300分钟内稳定保持在5∶1左右。在这点上，[99mTc]L2和[99mTc]L3两者在提供高PIP∶flu比——PSMA-介导成像的关键条件——上不如[99mTc]L1。在肝、肺和脾中，化合物[99mTc]L3显示了与[99mTc]L1和[99mTc]L2相同的倾向。对于[99mTc]L3，脾和肝中放射性示踪剂的摄取(非特异性结合)也非常高。PSMA-介导的肾摄取也与这一类的其他化合物相似，注射后60分钟时达到峰值178.56±35.45。 
代谢 
除了在[99mTc]L1注射后60分钟时从鼠肾中进行提取，提取物中含有2％的提取放射性作为极性代谢产物外，注射后30分钟和60分钟时的其他组织提取物、血浆和尿液全部含有作为母体化合物100％的色谱分离放射性。 
显微分析 
L2的双喹啉部分与Re(CO)3的配位改变了这类错合物的荧光。因此，使用活细胞内的ReL2进行显微分析(图2)。因为ReL2的斯托克斯频移相对较大，需要在494nm激发并收集628nm发射的荧光。在预期这一配位基具有最大量子效率的321nm进行激发的努力，得到极端的自体荧光并且没有可用数据。然而，在光谱的绿色区域进行激发，导致从PSMA+PC3 PIP细胞中出现弱但可观察的荧光信号。这一结果提供PSMA的低分子量配位基的内在化的可见证据。先前已经研究了PSMA的内在化机理，然而仅使用抗体和抗体结合物而不是小分子进行的研究(Rajasekaran，S.A.et al.，Mol Biol Cell 2003，14，4835-4845；Moffatt，S.et al.，Gene Ther 2006，13，761-772)。 
成像 
在SCID小鼠中进行SPECT-CT成像。每只老鼠在相反的上侧翼荷有PSMA+PC3 PIP和PSMA-PC3 flu异种移植物。以这种方法筛选全部放射性配位基，使用所得结果确定体外生物分布是否是否加入进一步的资讯。图3显示具有放射性配位基的小鼠的早期改变图像，这证实正相PIP肿瘤摄取。向小鼠静脉注射0.5至1mCi(19至37MBq)的相应99mTc-标记的化合物，注射45分钟后成像。成功的放射性配位基使得PIP肿瘤和肾两者的视觉化成为可能，PIP肿瘤和肾各表达PSMA。化合物[99mTc]L1至[99mTc]L4获得具有明确形态的正扫描。化合物[99mTc]L1显示强烈的正相PIP肿瘤和胆囊摄取以及肾的清晰视觉化。化合物[99mTc]L2显示弱的PIP肿瘤摄取，强烈的胆囊摄取和肾摄取。纵使肿瘤的尺寸较小，化合物[99mTc]L3仍显示强烈的PIP肿瘤摄取，胆囊摄取和肾的清晰视觉化。化合物[99mTc]L4显示升高的PIP肿瘤摄取和高度的肝和肾摄取。注射[99mTc]L1或[99mTc]L3数小时后所获得的图像展示较高的肿瘤相对于背景的对比度(图4)，对于[99mTc]L1，在所述肿瘤外有非常少量的放射性迹象。化合物[99mTc]L5所产生的图形于质上与[99mTc]L4相似。 
作为体内结合特异性的进一步测试，我们在LNCaP(PSMA+)前列腺肿瘤模型中使用[99mTc]L1进行了阻断研究，但首先以50mg/kg的强力、选择性PSMA抑制子2-(膦酸甲基)戊二酸(PMPA)对动物进行预处理。图5显示PMPA不仅能消除[99mTc]L1与肿瘤的结合，还能消除[99mTc]L1与肾皮质的结合，肾皮质是这类放射性药物的另一个特异性结合位置。这些结果提供对体内结合选择性的另一种检验，使用不同于脲系抑制子的化学类别的阻断剂，并在不同的已为大家接受的PSMA+前列腺肿瘤中进行。 
即便使用各种成像模式已经取得进展，但使用最富盛名的MR光谱进行PGa的临床活分子成像仍然渺茫。不仅在原发性和转移性肿瘤的鉴定中表现良好而且在治疗监控中取得良好效果的FDG-PET，在PCa的鉴定和治疗监控中仍失败，这可能是由于，与其他上皮细胞癌相比，这些肿瘤的代谢速度相对较低。尽管使用解剖学共配准(anatomiccoregistration)的迭代重建能改善ProstaScintTM成像，且使用放射标记形式的J591人单克隆抗体对抗PSMA的细胞表位元 (extracellular epitope)显示一些成功的迹象，这些试剂将具有与所有用于成像的完整抗体相同的缺点，即从血液和非特异性位元元点清除的速度慢。尽管如此，这些抗体仍结合在被我们认为是用于前列腺癌成像和治疗的理想标靶的PSMA上。 
本发明所阐述的放射性药物是一系列新的低分子量PSMA系成像试剂的一部分。为了使用SPECT和PET成像，先前已经证实了稳定地官能化的脲与PSMA的特异性结合。然而，那些试剂是使用125I、11C或18F进行放射性标记的(Foss，C.A.et al.，Clin Cancer Res 2005，11，4022-4028；Pomper，M.G.et al.，Mol Imaging 2002，1，96-101；Mease R.C.et al.，Clin Cancer Res.2008，14，3036-3043)。碘-125标记的试剂可和高解析度的小动物成像装置协同使用来研究实验模型，并且所述同位素可在分别用于人SPECT和PET的123I或124I间切换。然而，那些同位素价格昂贵([124I]NaI为$ 1,000/mCi)且很难通过临时通知获得。碳-11在很大程度上是仅在具有回旋加速器的机构中心中使用的实验放射性核素。氟-18标记的放射性药物能在有限距离内运输，但那些化合物一旦到达使用位置后将具有相对低的特异放射性。氟-18也需要使用回旋加速器生产。由于这些原因，99mTc的易用性(每天通过生产者运送至核医学部门)和理想的成像特征，我们已着手进行合成99mTc-标记的PSMA系成像试剂的程式。发现使用SAAC技术，可轻易地将99mTc以空间上不引人注目的方式合并入这些结合PSMA的脲中。因为Tc没有稳定的同位素，我们使用第VIIB族的同族元素Re进行PSMA的抑制研究。 
合成Re-标记形式和99mTc-标记形式的名为L1至L7的各种化合物。这7种化合物衍生自DCL，在赖氨酸的ε-氨基和螯合剂之间具有不同的接头。使用SAAC技术产生3种不同的螯合剂，即双吡啶基、双喹啉和单吡啶基-单酸。使用这些不同螯合剂的首要理由是利用其空间体积(steric bulk)和亲油性的不同程度。L1和L2两者均在与有机金属 99mTc(CO)3/Re(CO)3芯错合后提供阳离子错合物。另一反面，L4与三羰基金属芯形成中性错合物。化合物L2提供亲油性最高的试剂(表1)。亲油性的程度对体外结合和体内成像具有显著效果，ReL2显示比ReL1高20倍的PSMA抑制活性，但比ReL1低6倍的注射1小时后的PIP∶flu， 以及显著更高的99mTc类似物的肝和脾摄取(表1，图3)。PIP和flu肿瘤源自PC3人前列腺癌细胞，它们的区别仅在于PSMA的表达(PIP＝PSMA+，flu＝PSMA-)。用来改动这些错合物亲油性的另一种路径是向所述接头上的多个位置引入羧酸部分。将所述接头羧酸移动到与螯合剂氮相邻的碳上，造成结合亲和性下降(ReL3)，并提供比化合物[99mTc]L1低的PIP∶flu和比化合物[99mTc]L1高的肝和脾摄取(图3)。在这一系列的3种化合物中，[99mTc]L1具有最佳的体内成像性质，尽管其PSMA抑制潜力相对较低。 
化合物ReL4和ReL7分别使得所述双吡啶基螯合剂和单吡啶基-单酸螯合剂的比较成为可能。化合物ReL4具有的PSMA抑制潜力比ReL7高约12倍。尽管并未进行这两种化合物的体外分布研究，[99mTc]L4展示了与flu肿瘤相反的PIP内的强摄取，但也存在显著的肝内摄取——不希望的成像特征，这可能是由于这种化合物具有相对于具有略短接头长度并且合并入接头酸部分的[99mTc]L1和[99mTc]L3增加的亲油性(图3)。化合物[99mTc]L7展示了无特异性PIP肿瘤摄取的证据并仅在肝内显示了放射性。 
化合物L5的接头内没有酰氨或羧酸，L6具有合并入赖氨酸的ε-氨基的双吡啶基。L5的接头链比L1至L3系列的接头链短6个碳。化合物ReL6展示了非常低的PSMA抑制活性，是整个系列中最低的，且[99mTc]L6未显示PIP肿瘤特异性摄取。 
这一系列中，[99mTc]L1和ReL2已经表现出分别提供用于前列腺癌体内成像和体外成像的用途。因为化合物[99mTc]L1的易合成性、非常高的标靶对非标靶比例(注射2小时后，PIP∶flu＝44∶1)、快速的洗出动力学、代谢稳定性和上述99mTc的众多有益特征，[99mTc]L1是有前景的临床备选。其用途的初始指征应为研究已经进行前列腺切除术并检测到体内前列腺特异性抗原(PSA)增加的患者，与ProstaScintTM的指征相同。化合物ReL2已经证明了低分子量试剂结合至所述活性位置后PSMA的内在化(图2)。这一化合物能用来研究PSMA内在化的动力学。这类化合物的内在化启发了相应放射治疗类似物的发展。 
化学说明和定义 
本文所揭示的化合物具有一个或多个不对称中心或轴。含有不对 称被取代原子的本发明化合物可以被分离成光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式在所述技术中是众所周知的，如通过外消旋形式(外消旋体)的拆分、不对称合成或从光学活性起始材料合成。例如，外消旋体的拆分可通过传统方法如在拆分试剂的存在下结晶、或使用诸如手性HPLC柱的色谱法来完成。本文所揭示的化合物中可存在很多烯烃、C＝N双键等的几何异构体，所有这些稳定的异构体都在本发明范围内。已揭示了本发明化合物的顺、反几何异构体，且所示几何异构体可作为异构体混合物或单独的异构形式进行分离。除非特别指出的特殊立体化学或异构形式，结构的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式、以及所有的集合异构形式都在考虑范围内。 
当任意变数在化合物的任意构成或式中出现超过一次时，该变数每次出现的定义与其他每次出现彼此独立。因此，例如，如果一个基团被0至2个R*取代，则所述基团视需要被最多2个R*基取代，且每次出现的R*独立选自R*的定义。而且，仅在取代基和/或变数的组合形成稳定的化合物时，这种组合才允许成立。 
如上所述，多种式中的多个取代基是“任选被取代的”。本文所用术语“被取代的”意思是指定原子或基团上的任意一个或多个氢被选自指定的取代基的组中的取代基代替，限制条件为不超过所述指定原子的正常价态，且所述取代形成稳定的化合物。当取代基是氧代(酮，即＝O)时，则原子上的2个氢被代替。本发明预期包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素(包括放射性同位素)。 
当进一步取代时，它们可以如下述般被取代：通过一个或多个适合的基团如本文所揭露的一个或多个、典型1至3或4个可用位置取代。可于“被取代的”基团上存在的适合的基团包括如卤素；氰基；羟基；硝基；迭氮基；烷酰基(如C1-6烷酰基如乙酰基等)；甲酰氨基；烷基(包括环烷基，具有1至约8个碳原子，优选1、2、3、4、5或6个碳原子)；烯基和炔基(包括具有一个或多个不饱和链结和2至约8个，优选2、3、4、5或6各碳原子)；具有一个或多个氧链结和1至约8个，优选1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基；芳氧基如苯氧基；烷硫基，包括那些具有一个或多个硫醚链结和1至约8个碳原子，优选1、2、3、4、5或6个碳原子的基；烷基亚磺酰基，包括那些具 有一个或多个亚磺酰基链结和1至约8个碳原子，优选1、2、3、4、5或6个碳原子的基；烷基磺酰基，包括那些具有一个或多个磺酰基链结和1至约8个碳原子，优选1、2、3、4、5或6个碳原子的基；氨基烷基，包括具有一个或多个N原子和1至约8个碳原子，优选1、2、3、4、5或6个碳原子的基团；具有6个或更多个碳和一个或多个环的碳环芳基(如苯基、联苯基、萘基等，每个环是被取代或未被取代芳环)；具有1至3个单独或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷基，以苯甲基为优选的芳基烷基；具有1至3个单独或稠合的环和6至约18个环碳原子的芳基烷氧基，以O-苄基为优选的芳基烷氧基；或具有具有1至3个单独或稠合的环、每个环为3元至约8元环并具有一个或多个N、O或S原子的饱和杂环基、不饱和杂环基或芳香杂环基，如香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、恶唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、及吡咯啶基。这些杂环基可进一步被诸如羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基取代。 
本文所使用的“烷基”的范围欲包括支链和直链的、具有特定碳原子数的饱和脂肪烃基。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。优选的烷基是C1-6烷基。尤其优选的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基和3-戊基。本文所使用的C1-4烷基包括由1至4个碳原子组成的烷基，可含有环丙基部分。适合的实例是甲基、乙基和环丙基甲基。 
“环烷基”的范围欲包括具有特定碳原子数的饱和环基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基典型将具有3个至约8个环成员。 
术语“(C3-8环烷基)C1-4烷基”中，环烷基和烷基如上述定义，且所述粘附点在烷基上。这一术语涵盖，但不限于环丙基甲基、环己基甲基和环己基甲基。 
“烯基”的范围欲包括含有一个或多个不饱和碳-碳双键的直链或支链构造的烃链，所述不饱和碳-碳双键可出现在所述链的任意稳定点，如乙烯基和丙烯基。烯基典型将具有2至约8个碳原子，更典型 将具有2至约6个碳原子。 
“炔基”的范围欲包括含有一个或多个不饱和碳-碳三键的直链或支链构造的烃链，所述不饱和碳-碳三键可出现在所述链的任意稳定点，如乙炔基和丙炔基。炔基典型将具有2至约8个碳原子，更典型将具有2至约6个碳原子。 
“卤代烷基”的范围欲包括具有特定碳原子数、被一个或多个卤素原子取代的支链或直链饱和脂肪烃基。卤代烷基的实例包括，但不限于单、二或三氟甲基，单、二或三氯甲基，单、二、三、四或五氟乙基，以及单、二、三、四或五氯乙基。典型的卤代烷基将具有1至约8个碳原子，更典型将具有1至约6个碳原子。 
“烷氧基”表示通过氧桥粘附的具有指定碳原子数的上述定义的烷基。烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。烷氧基典型将1至约8个碳原子，更典型将具有1至约6个碳原子。 
“卤代烷氧基”表示表示通过氧桥粘附的具有指定碳原子数的上述定义的卤代烷基。 
本文所使用的术语“烷硫基”包括那些具有一个或多个硫醚链结并优选具有1至约8个碳原子、更典型1至约6个碳原子的基团。 
本文所使用的术语“烷基亚磺酰基”包括那些具有一个或多个亚砜(SO)链结基团并典型具有1至约8个碳原子、更典型1至约6个碳原子的基团。 
本文所使用的术语“烷基磺酰基”包括那些具有一个或多个磺酰基(SO2)链结基团并典型具有1至约8个碳原子、更典型1至约6个碳原子的基团。 
本文所使用的术语“烷基氨基”包括那些具有一个或多个伯氨基、仲氨基和/或叔氨基并典型具有1至约8个碳原子、更典型1至约6个碳原子的基团。 
本文所使用的“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴或碘；以及所使用的“抗衡离子”表示小的、带负电荷的基团如氯离子、溴离子、氢 氧根、乙酸根、硫酸根等。 
本文所使用的“碳环基”的范围为任何稳定的3元至7元单环或双环基，或7元至13元双环或三环基，其中任何一个可以是饱和的、部分不饱和的或芳香性的。除了在本文其他地方示例性指出的那些碳环基外，这些碳环的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛基、[4.3.0]双环壬基、[4.4.0]双环癸基、[2.2.2]双环辛基、芴基、苯基、萘基、二氢茚基和四氢萘基。 
本文所使用的术语“杂环基”的范围欲包括具有1至3个(优选稠合的)环的饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳香性的)基团，其中每个环具有3至8个成员，且至少一个环含有选自N、O或S的原子。所述氮和硫杂原子可任選被氧化。“杂环基”或“杂环烷基”用来指称饱和杂环基。 
所述杂环可由任意杂原子或碳原子处粘附至其侧基，形成稳定的结构。如果得到的化合物是稳定的，本文所揭示的杂环可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可视需要被季铵化。本文所使用的术语“芳香性杂环系统”的范围欲包括任何稳定的5元至7元单环或10元至14元双环的杂环芳香环系统，该系统包括碳原子和1至4个独立选自N、O或S组成群组的杂原子。优选的，芳香性杂环中S和O原子的总数不超过2，更优选不超过1。 
杂环的实例包括包括，但不限于那些在本文其他地方示例性指出的，且进一步包括吖啶基、吖辛基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、 噁唑啶基、嘧啶基、菲啶基、菲啉基、菲嗪基、菲噻嗪基、菲噁噻基、菲噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、碟啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、N-吡啶基、吡啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和吨基。 
优选的杂环基包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯啶基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和咪唑基。也包括含有诸如上述杂环的稠环和螺环化合物。 
本文所使用的术语“碳环芳基”包括含有1至3个单独的或稠合环、及含有6至约8个环原子且不含杂原子作为环成员的基团。特别优选的碳环芳基包括苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基。 
“药学上可接受的载剂”指具有适当考虑的无菌性、pH、等渗性、稳定性等的生物相容溶液，可包括任何或全部溶剂、稀释剂(包括无菌盐水、氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸化的林格注射液和其他缓冲水溶液)、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂等。所述药学上可接受的载剂也可含有熟悉该技术人士已知的稳定剂、防腐剂、抗氧化剂或其他添加剂，或该技术中已知的运载子。 
本文所使用的术语“药学上可接受的盐”指所揭露化合物的衍生物，其中通过制作其无毒酸式或碱式盐来改性所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于碱性残基如氨的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。所述药学上可接受的盐包括诸如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的传统无毒盐或季铵盐。例如，传统的无毒盐包括那些源自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的；以及从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血 酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲基苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0至4)等制备的盐。本发明的药学上可接受的盐可以从含有碱性或酸性部分的母体化合物通过传统化学方法合成。一般来说，这些盐能通过使游离酸形式的这些化合物与化学计量学量的适当碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或通过使游离碱形式的这些化合物与化学计量学量的适当酸反应来制备。这些反应典型在水中或有机溶剂或两者混合物中完成。一般来说，实际应用上非水性介质优选如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的合适的盐的目录可从马克出版公司(Mack Publishing Company，Easton，PA)在1985年出版的《雷明顿药物科学(第17版)》(Remington’sPharmaceutical Sciences，17th ed.)第1418页中找到。 
本申请全文中引用的全部引用参考文献(包括科技文献、已获准的专利、已公开的专利申请)的内容以引用的形式并入本文，特此声明。 
现在，以详细、清晰、精确、严密的措辞揭示本发明以及制作和使用本发明的方式和方法，从而使熟悉相关技艺的人士能制作并使用本发明。应理解，前述揭示的本发明优选具体实施例，可在不背离权利要求中列出的本发明精神或范畴的条件下对本发明进行变更。为了特别指出并严格主张关于本发明的物件方式，用下述权利要求总结了本说明书。 
实施例
通过下列实施例进一步说明本发明，所述实施例不应被认为以任何方式限制本发明。除了特别指出的，本发明实际上将采用该领域技术范畴内的传统技术。这些技术在科技文献中有完整的解释。 
常规过程 
除了特别指出的，所有反应都在氮气氛下进行。使用商业手段获得的溶剂和化学品是分析级别的或更高级别的，不经进一步纯化即使用。所有实验均进行两重复或三重复来保证可再现性。使用Aldrich铝基0.2mm硅胶Z19，329-1板进行分析薄层色谱(TLC)，且通过紫外光(254nm)、I2和1％茚三酮乙醇溶液视觉化。使用自Bodman(Aston PA) 购买的MP SiliTech 32-63 D 进行快速色谱。多数情况下，产物分离由下列步骤组成：从反应混合物中移除溶剂，用有机溶剂萃取，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，再浓缩滤液。将通过短语“产物分离”(其后括弧中为萃取溶剂)指出这种工作条件的使用。多数情况下，通过快速色谱实现纯化，以术语“快速色谱”(其后括弧中为所使用的洗脱溶剂)表示。使用熔点仪测试熔点，所述熔点并未校正。用Varian Mercury 400MHz光谱仪或Bruker ultrashielTM 400MHz光谱仪记录1H NMR光谱。以从NMR溶剂的不完整氘化获得的质子共振为基准，以ppm低磁场报告化学位移(δ)。使用Bruker DaltonicsEsquire 3000 Plus质谱仪获得低解析度ESI质谱。用美国圣母大学(University of Notre Dame)的质谱设备JOEL JMS-AX505HA质谱仪获得更高解析度的FAB质谱。在Jasco P-1010偏光测量仪上测量旋光度。在Bruker Tensor 27光谱仪上获得红外光谱。在具有Waters 486可调吸收紫外/可见(UV/Vis)检测器的Waters 600E Delta LC系统上使用Phenomenex C18 Luna 10×250mm2柱进行L1至L7和ReL1至ReL7的高效液相色谱(HPLC)纯化，两者均通过Empower软体控制。使用下列等度洗脱通过HPLC纯化ReL1至ReL7和[99mTc]L1至[99mTc]L7：方法1，流动相为65％溶剂A(0.1％TFA水溶液)和35％溶剂B(0.1％TFA乙腈溶液)，流速2mL/min；方法2，流动相为65％溶剂A和35％溶剂B，流速4mL/min；方法3，流动相为70％溶剂A和30％溶剂B，流速2mL/min。在254nm和220nm监控洗出液。使用配备两个标准510EF泵、标准680自动梯度控制器、标准490紫外吸收检测器、和与Bioscan流量统计放射性检测器系统相连的Bioscan NaI闪烁检测器的Waters色谱部HPLC系统进行放射性合成的纯化。将来自所述UV检测器和所述流量统计放射性检测器系统的输出馈入适用IN/US System Inc.电脑卡的Gateway 2000 P5-133电脑中，并使用Winflow软体(IN/Us)软件分析。使用Hewlett-Packard 8453分光光度计收集吸收光谱。所述Isolink试剂盒是来自泰科医疗(Mallinckrodt-Tyco Health Care，St.Louis，MO，USA)的慷慨赠予。 
实施例1：中间体的合成 
2-氨基-6-叔丁氧基羰基氨基-己酸4-甲氧基苄基酯(2) 
以两个步骤制备化合物2。在氮气氛下，将Nε-Boc-Nα-Fmoc-L-赖氨酸(7.0g，15mmol)和60mL干燥DMF的放入经火焰干燥的250mL三颈圆底烧瓶中。加入碳酸铯(7g，21mmol)和4-甲氧基苄基氯(2.5g，16mmol)。在氮气氛下室温搅拌所述悬浮物4小时，随后过滤并用乙酸乙酯洗涤。产物分离(EtOAc，5％Na2CO3，水，Na2SO4)，接着自60/40(v/v)己烷/EtOAc中重结晶，得到2批无色固体。熔点(mp)为118℃至120℃。TLC Rf＝0.33(70/30己烷/EtOAc)。产率：8.22g，14mmol，93.43％。 
1H NMR(CDCl3)δ：7.75(d，J＝7.2Hz，2H)，7.55(d，J＝7.2Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32-7.20(m，4H)，6.85-6.80(m，2H)，5.4(d，J＝7.6Hz，1H)，5.18-5.00(m，2H)，4.44-4.38(m，3H)，4.17(t，J＝6.0Hz 1H)，3.80-3.70(m，4H)，3.00(m，2H)，1.90-1.11(m，15H).ESIMS m/z：588.40[M+1]+. 
向经火焰干燥的圆底烧瓶中放入5.0g(8.54mmol)化合物2的全保护类似物。将其溶解在60mL 20％的哌啶DMF溶液中。室温下搅拌该反应2小时。产物分离(CH2Cl2，水，Na2SO4)，接着通过快速色谱(4/96MeOH/CHCl3)给出油状的纯2(2.59g，7.07mmol)，产率为83％。(TLCRf＝0.42，5/95MeOH/CH2Cl2)。 
1H NMR(CDCl3)δ：7.29(d，J＝7.2Hz，2H)，6.90(d，J＝7.2Hz，2H)，5.09(m，2H)，4.44-4.24(m，1H)，3.83(s，3H)，2.76-58(m，3H)，2.11-1.34(m，16H).ESIMS m/z：367[M+1]+，C19H31N2O5。 
2-{3-[1-对甲氧基苄基羧酸酯-(5-叔丁基氨基甲酰基戊基)]-脲基}-二-对甲氧基苄基戊二酸酯(3) 
在氮气氛下将双-4-甲氧基苄基-L-谷氨酸盐酸盐4(3.6g，8.5mmol)放入经火焰干燥的三颈圆底烧瓶中，并溶解于15mL CH2Cl2中。将三光气(0.833g，2.8mmol)放到小瓶中，溶解在3mL CH2Cl2中并加入三颈烧瓶中。在氮气氛下将所述烧瓶冷却至-77℃(干冰乙醇浆料)。缓慢加入三乙氨(12mL，85mmol，溶解于10mL CH2Cl2中)。在-77℃搅拌所述反应混合物1小时，升温至室温并在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入化合物2(3.1g，8.5mmol，溶解于7mL CH2Cl2 中)。将所得混合物搅拌过夜。产物分离(CH2Cl2，水，NaCl，Na2SO4)，接着通过快速色谱(20/80EtOAc/CH2Cl2)给出油，再放置会固化。产率：4.135g，5.3mmol，62.3％。TLC Rf＝0.47(20/80EtOAc/CH2Cl2)。 
1H NMR(CDCl3)δ：7.26-7.2(m，6H)，6.86-6.80m，6H)，5.89(m，2H)，5.12-5.0(m，6H)，4.51(m，1H)，4.45(m，1H)，3.77(s，9H)，2.98(m，2H)，2.36(m，2H)，2.12(m，1H)，1.92(m，1H)，1.70(m，1H)，1.58(m，1H)，1.4(m，11H)，1.24(m，3H)；ESIMS m/z：780[M+1]+， 
HRFAB+-MS：C41H54N3O12计算值为780.3679，[M+1]+，实测值为780.3685[M+1]+；25[α]D＝-3.440(0.12，DMF)。 
2-{3-[1-对甲氧基苄基羧酸酯-(5-氨基戊基)]-脲基}-二-对甲氧基苄基戊二酸酯的对甲苯磺酸盐(5) 
将溶解于20mL EtOAc的3(2g，2.6mmol)的溶液在冰浴中冷却至0至2℃，再加入溶解于5mL纯乙醇中的对甲苯磺酸单水合物(0.49g，2.6mmol)。移除冷却浴，允许反应混合物升温至室温2小时。随后将所述反应混合物减压浓缩至稠油，混合物使用10/90MeOH/CH2Cl2以快速色谱进行纯化，给出无色固体产物，产率为45％(0.98g，1.15mmol)。TLC Rf＝0.47(10/90MeOH/CH2Cl2)。 
1H NMR(CDCl3)δ：7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66-7.57(s，broad，3H)，7.22-7.13(m，6H)，7.0(d，J＝7.2Hz，2H)，6.84-6.76(m，6H)，6.34(s broad，2H)，5.06-4.88(m，6H)，4.44(m，1H)，4.32(m，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，6H)，2.86(s，broad，2H)，2.3-2.24(singlet on top of multiplet，5H)，2.08-1.99(m，1H)，1.82-1.72(m，1H)，1.64-1.3(m，6H)；ESIMS m/z：680[M++1]， 
HRFAB+-MS：C36H46N3O10计算值为680.3178[M+]，实测值：680.3177。 
2-{3-[1-对甲氧基苄基羧酸酯-(5-氨基戊基)]-脲基}-二-对甲氧基苄基戊二酸酯(1) 
将5(0.15g，0.17mmol，溶解在50mL CH2Cl2中)的溶液放入分液漏斗中，用100mL 0.5M NaHCO3洗涤。收集有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得黄色膜(0.107g，0.09mmol，52.5％)。TLC Rf＝0.40(10/90MeOH/CH2Cl2)。 
1H NMR(CDCl3)δ：7.2-7.12(m，6H)，6.8-6.72(m，6H)，5.84(s broad，2H)，5.04-4.90(m，6H)，4.44-4.34(m，2H)，3.7(m，9H)，2.6(s broad，2H)，2.3(m，2H)，2.06(m，1H)，1.85(m，1H)，1.66(m，1H)，1.55(m，1H)，1.44-1.12(m，4H).ESIMS：680[M+1]+.立即在下一步中使用化合物1。 
2-{3-[5-[7-(2，5-二氧代吡咯啶-1-基氧羰基)-庚酰氨基]-1-(4-甲氧基-苄氧羰基)-戊基]-脲基}-戊二酸双-(4-甲氧基-苄基)酯(6) 
在N2气氛下火焰干燥100mL圆底烧瓶，之后加入1(0.08g，0.12mmol)，接着溶解于10mL干燥DMF中。室温及温和搅拌下将这一溶液滴加至辛二酸双-(N-羟基琥珀酰亚氨酯)(DSS，0.13g，0.35mmol溶于10mL DMF)中。2小时后，真空下减少该溶液的体积，将无色固体残余物保持在高真空下再2小时以移除痕量DMF。将残余物溶解于1mLCH2Cl2中，加至硅胶柱(1时×12时)。最初，用40/60 CH3CN/CH2Cl2洗脱该柱以移除过量的DSS，再用50/50 CH3CN/CH2Cl2洗脱以得到无色固体产物。产率：0.062mg，0.07mmol，56.6％。TLC Rf＝0.47(5/95MeOH/CH2Cl2)。 
1H NMR(CDCl3)δ：7.26(m，6H)，6.86(m，6H)，5.91(m，1H)，5.37(m，4H)，5.03(m，6H)，4.43(m，3H)，3.79(s，9H)，3.31(m，4H)，2.82(s，4H)，2.58(t，J＝8.4Hz，2H)，2.37(m，2H)，2.14(m，4H)，1.71-1.21(m，9H). 
ESIMS m/z：933[M+1]，(HRFAB+-MS)：C48H61N4O15[M+1]+计算值为933.4133，实测值为933.4142[M+1]+。 
实施例2：2-[3-(5-{7-[5-(双吡啶-2-基甲基-氨基)-1-羧基-戊基氨甲酰基]庚酰氨基}-1-羧基-戊基)-脲基-戊二酸(L1) 
在室温下将7(Levadala，M.K.et al.，Synthesis 2004，11，1759-1766)(0.035g，0.107mmol，溶解于0.5mL MeOH中)的溶液加入搅拌的6(0.100g，0.107mmol，溶解于6mL干燥DMF中)的溶液中，接着加入0.2mL NEt3。室温搅拌反应混合物10小时。随后减压浓缩该反应混合物。产物分离(CH2Cl2，水，Na2SO4)，再通过快速色谱(50/50MeOH/CH2Cl2)获得无色固体形式的中间体化合物，产率为74％(0.090g，0.08mmol)。TLC Rf＝0.45(40/60MeOH/CH2Cl2)。ESIMS m/z：1146.7[M+1]+，1168.7[M+Na]+。将上述中间体化合物(20mg，0.017 mmol)溶解于冰的TFA(7mL)和苯甲醚(0.3mL)中并搅拌10分钟。移除冰浴，允许该溶液回温至室温，再继续搅拌10分钟。减压蒸发该溶液，将浅褐色残余物在高真空下干燥2小时。用乙醚(3×5mL)和水(10×2mL)洗涤该残余物，得到L1的粗产物。产率：9mg，0.011mmol，65％。减压干燥该无色产物，通过使用75/25水(0.1％TFA)/乙腈(0.1％TFA)作为流动相、流速为2mL/min的HPLC进一步纯化，Rt＝14min。 
1H NMR(D2O)δ：8.71(d，J＝5.6Hz，2H)，8.52(t，J＝8Hz，2H)，8.05(d，J＝8Hz，2H)，7.96(t，J＝6.8Hz，2H)，4.32-4.18(m，7H)，3.80-3.70(m，1H)，3.18(t，J＝6Hz，2H)，2.69(m，2H)，2.51(t，J＝7.6Hz，2H)，2.40-2.18(m，25H).13C NMR(D2O)δ：177.2，177.13，163.10，162.8，159.2，152.4，146.1，142.3，126.8，126.1，55.8，54.4，46.6，38.8，35.6，35.2，30.6，30.0，29.9，27.7，27.6，26.3，25.2，25.0，24.3，22.4，22.3.ESIMS m/z：786[M+1]；HRFAB+-MS：C38H56N7O11，[M+1]计算值为786.4038，实测值为786.4033。 
通过反应式2所示的用于代表性案例L1的相同一般合成过程制备化合物L1至L3。 
实施例3：2-[3-(5-{7-[5-(双-喹啉-2-基甲基-氨基)-1-羧基-戊基氨甲酰基]-庚酰氨基}-1-羧基-戊基)-脲基-戊二酸(L2) 
如与上述用于L1合成类似的反应，通过化合物8(Stephenson，K.A.et al.，J Am Chem Soc 2004，126，8598-8599)与化合物6获得化合物L2。通过使用流速为4mL/min的70/30水(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)作为流动相完成HPLC纯化，Rt＝9min。 
1H NMR(D2O/CD3CN 2/1)δ：8.81(d，J＝8.0Hz，2H)，8.42(d，J＝8.4Hz，2H)，8.33(d，J＝8.4Hz，2H)，8.22(t，J＝7.6Hz，2H)，8.05(t，J＝7.8Hz，2H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，5.11(s，4H)，4.66-4.64(m，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.47-4.46(m，1H)，3.71(m，2H)，3.51-3.43(m，3H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，2.51(m，3H)2.20-1.5(m，26H).ESIMS m/z：902[M+H2O]；HRFAB+-MS：C46H60N7O12[M+H2O]，902.4300，实测值为902.4290。 
实施例4：2-[3-(5-{7-[5-(双-吡啶-2-基甲基-氨基)-5-羧基-戊基氨甲酰基]-庚酰氨基}-1-羧基-戊基)-脲基-戊二酸(L3) 
如与上述用于L1合成类似的反应，通过化合物9(Levadala etal.，Synthesis 2004，11，1759-1766)与化合物6获得化合物L3。通过使用流速为2mL/min的75/25水(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)作为流动相完成HPLC纯化，Rt＝8min。 
1H NMR(D2O)δ：8.68(d，J＝6.0Hz，2H)，8.50(t，J＝7.6Hz，2H)，8.06(d，J＝5.6Hz，J＝7.9Hz，2H)，7.94(t，J＝6.4Hz，2H)，4.32-4.37(m，4H)，4.25(m，1H)，4.18(m，1H)，3.48(t，J＝7.2Hz，1H)，3.16(m，2H)，2.69(m，2H)，2.48(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18-2.15(m，5H)，1.97-1.20(m，21H). 
。ESIMS m/z：786[M+1]+；HRFAB+-MS：C38H55N7O11计算值为786.4038[M+1]，实测值为786.4032。 
实施例5：2-[3-(1-羧基-5-{7-[6-(羧基甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)-己基氨甲酰基]-庚酰氨基}-戊基)-脲基-戊二酸(L4) 
通过已公开的过程(Mueller，C et al.，J Organometal Chem2004，689，4712-4721)制备化合物10。通过下述方法制备化合物11：向化合物10(0.517g，1.7mmol)的10mL CH2Cl2溶液中加入单水合乙醛酸溶液(1.55g，1.68mmol，溶解在1mL含有活化分子筛的MeOH中)，搅拌30分钟。小部分小部分地将三乙酰氧基硼氢化钠(0.712g，3.3mmol)加入该溶液中，在环境温度下放置过夜。产物分离(CH2Cl2，水，NaCl，Na2SO4)，得到化合物粗产物，将该粗产物不经进一步纯化即用于下一步中。产率：0.483g，1.32mmol，78.6％。TLC Rf＝0.37(10/90MeOH/CH2Cl2)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.62(m，1H)，7.75(m，1H)，7.32(m，2H)，4.56(bs，1H)，4.04(s，2H)，3.46(s，2H)，3.14(m，2H)，2.78(m，2H)，2.09(m，1H)，1.74-1.16(m，16H).ESIMSm/z：366.7[M+1]，388.5[M+Na]. 
通过将该化合物粗产物(0.483g，1.32mmol)溶解于冰的10mL 1/1TFA/CH2Cl2溶液中完成t-Boc的移除。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发该溶液，真空干燥，得到无色固体11，该无色固体11不经进一步纯化即使用。产率：0.315g，1.19mmol，90％。 
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.52(d，J＝5.6Hz 1H)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29(t，J＝7.2Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.22(s，2H)，2.85(t，J＝8.0Hz，2H)，2.5(t，2H)，1.72-1.20(m，8H).ESIMS m/z：266.3[M+1]+，288.3[M+Na]+. 
通过将化合物6与化合物11耦合制备化合物L4。通过使用流速为2mL/min的76/24水(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)作为流动相的HPLC纯化化合物L4，Rt＝10.2min。 
1H NMR(D2O)δ：8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.15(t，J＝6.4Hz，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(t，J＝6.4Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.23-4.1(m，2H)，3.35(m，2H)，3.25-3.31(m，5H)，2.84(m，1H)，2.52(t，J＝6.8Hz，2H，)2.27(m，6H)，1.64-1.21(m，23H).ESIMS m/z：723[M+1]+，745.7[M+Na]+，HRFAB+-M：C35H55N6O11计算值为723.3929[M+1]，实测值为723.3912。 
实施例6：2-(3-{5-[8-(双-吡啶-2-基甲基-氨基)-辛酰氨基]-1-羧基-戊基}-脲基)-戊二酸(L5) 
向8-(双-吡啶-2-基甲基-氨基)-辛酸溶液(Levadalaet al.，Sythesis 2004，11，1759-1766)(0.9g，2.6mmol，15mL DMF)中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(1.49g，3.9mmol)和N-羟基琥珀酰亚氨(0.36g，3.1mmol)。室温下搅拌该反应混合物16小时。减压移除溶剂后，通过快速色谱(10/90MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物，得到无色粘稠液体12。产率：0.75g，0.17mmol，65％。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.58(d，J＝4.8Hz，2H)，7.78(t，J＝8.0Hz，2H)，7.50(d，J＝7.6Hz，2H)，7.32(t，J＝8.0Hz，2H)，4.62(s，4H)，3.27(t，J＝7.6Hz，2H)，2.82(s，4H)，2.58(d，J＝7.2Hz，2H)，1.82-1.66(m，4H)，1.33-1.28(m，6H). 
ESIMS：439[M+1]+。向12的溶液(0.052g，0.11mmol，溶解于7mLCH2Cl2中)中加入5(0.1g，0.11mmol)，再加入NEt3(0.2mL，1.4mmol)。室温下搅拌该反应混合物5小时，随后减压浓缩。产物分离(EtOAc，水，NaCl，Na2SO4)，接着通过快速色谱(50/50 MeOH/CH2Cl2)得到L5的4-甲氧基苄基酯的纯化合物，产率为51％(0.060g，0.056mmol)。通过在1/1 TFA/CH2Cl2中搅拌2小时实现PMB基团的裂解，再移除溶剂得到固体残余物。将该残余物溶解于7mL水中，以3×10mLCH2Cl2洗涤，真空浓缩水层得到L5的粗产物。通过使用80/20水(0.1％ TFA)/CH3CN(0.1％TFA)溶液作为流动相的HPLC进一步纯化该化合物。流速为3mL/min，Rt＝8min。 
1H NMR(D2O)δ：8.74(d，J＝6.0Hz，2H)；8.52(t，J＝8.0Hz，2H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.95(t，J＝6.4Hz，2H)，4.32(s，4H)，4.23(s，1H)，4.14(s，1H)，3.24(t，J＝6.4Hz，2H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，2.16(m，3H)，1.95(m，1H)，1.79(m，1H)，1.68(m，1H)，1.6-1.0(m，14H). 
ESIMS m/z：643[M+1]+；HRFAB+-MS：C32H47N6O8计算值为643.3455[M+1]， 
实测值为643.3463。 
实施例7：2-{3-[5-(双-吡啶-2-基甲基-氨基)-1-羧基-戊基]-脲基}-戊二酸(L6) 
向吡啶-2-醛溶液(50mg，0.44mmol，溶解于4mL CH2Cl2中)中加入1的溶液(100mg，0.147mmol，溶解于4mL CH2Cl2中)。在环境温度下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.44mmol)，再回温至环境温度同时边另外搅拌3小时。产物分离(CH2Cl2，水，NaCl，Na2SO4)，接着通过快速色谱(10/90MeOH/CH2Cl2)获得无色固体形式的L6的三PMB酯。通过溶解在5mL50/50TFA/CH2Cl2中有效移除该PMB基团，室温下搅拌2小时。浓缩所得溶液得到无色固体。将该固体溶解于3mL水中，用5×5mL CH2Cl2洗涤。浓缩水层得到固体。产率：132mg，0.26mmol，61％。通过使用85/15水(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)溶液作为流动相的HPLC纯化该产物。流速为3mL/min，Rt＝13min。 
1H NMR(D2O)：8.78(d，J＝5.2Hz，2H)，7.89(t，J＝7.7Hz，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，2H)，7.34(t，J＝6.4Hz，2H)，4.75-4.62(m，4H)，4.45-4.22(m，2H)，2.75(m，2H)，2.55(t，J＝6.6Hz，2H)，2.2-1.01(m，7H). 
ESIMS：502[M+1]+，HRFAB+：C24H31N5O7计算值为501.2224，实测值为502.2296。 
实施例8：2-[3-(5-{7-[6-(双-吡啶-2-基甲基-氨基)-己基氨甲酰基]-庚酰氨基}-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸(L7) 
如与上述用于L1类似的反应，通过13(Levadalaet al.， Synthesis 2004，11，1759-1766)与6制备化合物17。使用流速为3mL/min的75/25水(0.1％TFA)/CH3CN(0.1％TFA)作为流动相进行HPLC纯化，Rt＝5.5min。 
1H NMR(D2O)δ：8.65(d，J＝5.2Hz，2H)，7.99(t，J＝8.6Hz，2H)，7.59-7.54(m，4H)，4.59(s，4H)，4.21-4.14(m，2H)，3.29-3.17(m，7H)，2.48(t，J＝7.6Hz，2H)，2.27-2.22(m，6H)，1.82-1.32(m，19H). 
ESIMS m/z：756[M+1]+；HRFAB+-MS：C38H55N7O11计算值为756.4296[M+1]，实测值为756.4032。使用与合成ReL1相同的方法合成全部铼化合物，下面提供该合成的一个详细实施例。 
实施例9：三羰基(2-[3-(5-{7-[5-(双-吡啶-2-基甲基-氨基)-1-羧基-戊基氨甲酰基]-庚酰氨基}-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸)溴化铼(ReL1) 
将化合物L1(0.058g，0.074mmol)溶解于10mL水中。加入[Re(CO)3(H2O)3]Br37溶液(0.029mg，溶解于0.5mL甲醇中)，回流该反应混合物4小时。浓缩该溶液，得到无色固体，用3×10mL乙醚、3×10mL CH2Cl2，最终以水洗涤该固体。真空干燥，通过HPLC方法1进行纯化。Rt＝12min。 
1H NMR(5/1 D2O/CH3CN)δ：9.31(d，J＝5.4Hz，2H，)，8.64(t，J＝8Hz，2H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，7.85(t，J＝8Hz，2H，)，5.25-5.18(m，4H)，4.26(m，2H)，3.61(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55-2.45(m，27H).ESIMS m/z：1056[M+]；HRFAB+-MS：C41H55N7O14Re[M+]计算值为1056.3364，实测值为1056.3350[M+]。IR v(cm-1)[Re(CO)3]+：2030，1912。 
实施例10：三羰基(2-[3-(5-{7-[5-(双-喹啉-2-基甲基-氨基)-1-羧基-戊基氨甲酰基]-庚酰氨基}-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸)溴化铼(ReL2) 
使用方法2进行HPLC纯化。Rt＝16min. 
1H NMR(1/1 D2O/CD3CN)：8.81-8.74(m，4H)，8.30(d，J＝8.0Hz，2H)，8.16(t，J＝8.0Hz，2H)，7.99(t，J＝7.2Hz，2H)，7.90(d，J＝8.0Hz，2H)，5.42-5.37(m，2H)，5.38-5.22(m，2H)，4.68-4.64(m，1H)，4.53-4.51(m，1H)，4.45-4.42(m，1H)，4.06-4.04(m，2H)，3.37(t，J＝6.8Hz，2H)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.40-1.30(bm，24H). 
ES IMS m/z：1156[M]+；HRFAB+-MS：C49H59N7O14Re[M]+计算值为1156.3677，实测值为1156.3662[M+]。IR v(cm-1)[Re(CO)3]+：2028，1900。 
实施例11：三羰基(2-[3-(5-{7-[5-(双-吡啶-2-基甲基-氨基)-5-羧基-戊基氨甲酰基]-庚酰氨基}-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸)溴化铼(ReL3) 
使用方法3进行HPLC纯化。流速为2mL/min，Rt＝11.5min。 
1H NMR(5/1 D2O/CH3CN)δ：9.26(d，J＝5.6Hz，1H)，9.20(d，J＝5.6Hz，1H)，8.36(t，J＝8.0Hz，2H)，7.90(m，2H)，7.83(m，2H)，5.31-5.03(m，4H)，3.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.53(t，J＝6.6Hz，2H)，3.15(t，2H)，2.40-1.30(bm，29H). 
ESIMS m/z：1056[M]+；HRFAB+-MS：C4IH55N7O14Re[M]+计算值为1056.3364，实测值为1056.3350[M+]。 
实施例12：三羰基(2-[3-(1-羧基-5-{7-[6-(羧甲基-吡啶-2-基甲基-氨基)-己基氨甲酰基]-庚酰氨基}-戊基)-脲基]-戊二酸)铼(ReL4) 
使用方法1进行HPLC纯化。Rt＝18min。 
(D2O∶CH3CN(5∶1))δ：9.29(d，J＝5.6Hz，1H)，9.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(t，J＝8.0Hz，1H)，5.31-5.03(m，2H)，4.67(m，2H)，4.25(m，2H)，3.53(m，2H)，3.35(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72(m，2H)，2.46-1.30(bm，30H). 
ESIMS m/z：993[M+1]+，HRFAB+-MS：C37H54N6O14Re计算值为993.3255[M+1]+，实测值为993.3237。 
实施例13：三羰基(2-(3-{5-[8-(双-吡啶-2-基甲基-氨基)-辛酰氨基]-1-羧基-戊基}-脲基)-戊二酸)溴化铼(ReL5) 
使用方法1进行HPLC纯化。Rt＝17min。 
1H NMR(5/1 D2O/CH3CN)δ：9.23(d，J＝5.6Hz，2H)，8.34(t，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，7.77(t，J＝6.4Hz，2H)，5.13(m，4H)，4.66(m，1H)，4.58(m，1H)，4.16(m，2H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.59-1.6(m，20H). ESIMS m/z：913[M]+，HRFAB+-MS：C35H46N6O11Re[M]+计算值为914.2860，实测值为914.2833。 
实施例14：三羰基(2-{3-[5-(双-吡啶-2-基甲基-氨基)-1-羧基-戊基]-脲基}-戊二酸)溴化铼(ReL6) 
使用方法1进行HPLC纯化。Rt＝10.1min。 
1H NMR(CD3CN)δ：9.12(d，J＝5.6Hz，2H)，8.22(t，J＝7.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(t，J＝6.5Hz，2H)，5.03(m，4H)，4.59-4.58m，2H)，4.08(m，2H)，2.79(t，J＝7.6Hz，2H)，2.34-2.24(m，6H)，1.82-1.80(m，2H). 
ESIMS：502[M]+，HRFAB+：C72H31N5O10Re计算值为772.1628，实测值为772.1632。 
实施例15：三羰基(2-[3-(5-{7-[6-(双-吡啶-2-基甲基-氨基)-己基氨甲酰基]-庚酰氨基}-1-羧基-戊基)-脲基]-戊二酸)溴化铼(ReL7) 
使用方法1进行HPLC纯化。Rt＝18.0min。 
1H NMR(5/1 D2O/CD3CN)δ：9.43(d，J＝5.2Hz，2H)，8.56(t，J＝8.6Hz，2H)，8.10(d，J＝7.6Hz，2H)，7.97(t，J＝6.4Hz，2H)，5.38-5.29(m，4H)，4.80-4.35(m，2H)，3.80-3.72(m，5H)，3.05(t，J＝7.6Hz，2H)，2.8-1.82(m，27H). 
实施例16：2-{3-[1-羧基-5-(7-{1-羧基-5-[2-(4，7，10-三-羧甲基-1，4，7，10-四氮杂-环癸-1-基)-乙酰氨基]-戊基氨甲酰基}-庚酰氨基)-戊基]-脲基}-戊二酸(DOTA-L1) 
室温下将H-Lys(Boc)-OtBu溶液(0.30g，0.107mmol，溶解在0.5mL DMF中)加入搅拌的6溶液(0.100g，0.107mmol，溶解在5mL干燥DMF中)中，再加入0.2mL NEt3。室温搅拌该反应混合物10小时。随后减压浓缩该反应混合物。产物分离(CH2Cl2，水，Na2SO4)，再通过快速色谱(10/90MeOH/CH2Cl2)得到无色固体化合物14，产率为74％(0.090g，0.08mmol)。TLC Rf＝0.45(10/90MeOH/CH2Cl2)。ESIMS m/z：1186.5[M+1]+。将化合物14(20mg，0.017mmol)溶解于冰的TFA(2 mL)和CH2Cl2(2mL)中，搅拌10分钟。移除冰浴，允许所述溶液回温至室温伴随继续搅拌1小时。减压蒸发该溶液，高真空下干燥所得浅褐色残余物2小时。用乙醚(3×5mL)和水(10×2mL)洗涤该残余物，得到脲化合物16的粗产物。产率为9mg，0.015mmol，88％。真空干燥该无色产物，使用流速为4mL/min的86/14水(0.1％TFA)/乙腈(0.1％TFA)作为流动相的HPLC进一步纯化；Rt＝6min。 
1H NMR(D2O)δ：4.32-4.18(m，3H)，3.30(t，1H)，3.05(m，1H)，2.54(t，J＝6Hz，2H)，2.35(m，2H)，2.21(t，J＝7.6Hz，2H)，2.10-1.18(m，15H).ESIMS m/z：604.5[M+1]+.向化合物16(9mg，0.015mmol，溶解在300μL PBS缓冲液中，pH 7.2)中加入DOTA-NHS(从Macrocyclics，TX，USA购买)(0.039mmol)，室温搅拌该溶液3小时。通过使用流速为4mL/min的86/14水(0.1％TFA)/乙腈(0.1％TFA)作为流动相的HPLC纯化粗产物；Rt＝9min。 
1H NMR(D2O)δ：4.32-4.18(m，3H)，3.90-3.05(m，16H)，2.54(t，J＝6Hz，2H)，2.21(m，J＝7.6Hz，4H)，2.10-1.11(m，34H). 
ES IMS m/z：990[M+1]+。HRFAB+-MS：C42H72N9O18计算值为990.4995[M+1]，实测值为990.5100。IC50：0.8nM。 
In-111标记：将溶液最终pH～5.5的800μCi 111InCl3的0.2N HCl溶液与100μL 0.2M醋酸钠缓冲液在90℃孵化45分钟。通过使用流速为4mL/min的90/10水(0.1％TFA)/乙腈(0.1％TFA)作为流动相的HPLC纯化放射标记的产物；Rt＝18min。放射标记产率为50％，放射化学纯度＞95％。 
实施例17：放射化学 
使用与下述用于[99mTc]L1的一般方法相同的方式合成放射性(99mTc-标记的)形式的化合物L1至化合物L7。全部的Tc-99m标记的化合物是以＞70％的放射化学产率和＞98％的放射化学活性合成。 
[99mTc(CO)3(H2O)3]+制备：典型实施例：将11.2mCi(溶解在1mL盐水中)99mTcO4 -加入Isolink试剂盒中，在95℃水浴中加热该反应混合物30分钟，随后冷却至室温。99mTcL制备：典型实施例：用50μL 1(N)HCl中和500μL[99mTc(CO)3(H2O)3]+溶液(2.3mCi)。向其中加入200μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液和300μL L1溶液(4mg，5.09μmol，溶 解在2.5mL水中)。将这一溶液在95℃保持30分钟。在室温冷却该瓶5分钟。用750μL该HPLC流动相稀释，用放射HPLC(方法1)纯化。构成希望产物(1.6mCi)的主要放射性峰在14分钟洗出。用100μL0.1M NaHCO3溶液中和该酸性洗出液，且在减压下降体积减少至400μL，pH 8。用PBS稀释至用于体外生物分布和成像研究的希望放射性浓度。[99mTc]L1的放射化学产率为82.05％。放射化学纯度为98.99％。 
实施例18：荧光光谱 
用使用来自氙弧灯的321nm激发的Varian Cary Eclipse荧光分光光度计记录荧光光谱。将化合物ReL2溶解在乙二醇中。在空气氛下或用氩气冲洗该溶液后进行测量。使用Model D2，ISS，Inc.频域分光荧光计进行寿命测量。激发波长是来自UV LED的370nm。通过带通滤波器在540nm至600nm的光谱区域内收集荧光强度数据。通过使用[Ru(bpy)3]Cl2(φ＝0.028，激发波长在455nm)的充气水溶液作为标准溶液(Crosby，G.A.；Demas，J.N.J Phys Chem 1971，75，991-1024)的光学稀释方法(Nakamura，K.Bull Chem Soc Japn 1982，55，2697-2705)测量发光量子产率。 
实施例19：谷氨酸羧基肽水解酶(NAALADase)分析 
基本上依照先前所述方法(Robinson，M.B.et al.，J Biol Chem1987，262，14498-14506；Lupoid，S.E.et al.，Cancer Res 2002，62，4029-4033)进行NAAG的水解。简而言之，通过在NAALADase缓冲液[50mM Tris(pH 7.4)和0.5％Triton X-100]中的声波降解制备LNCaP细胞提取物。在37℃、具有或不具有抑制子的条件下孵化细胞裂解物10分钟。孵化后，在37℃下、10至15分钟内加入放射性标记的基质N-乙酰基-L-天冬氨酰基-L-(3，4-3H)谷氨酸(NEN Life ScienceProducts，Boston，MA))，使其最终浓度为30nM。加入等体积的冰的100mM磷酸钠和2mM EDTA来终止该反应。使用AG 1-X8甲酸酯树脂(Bio-RadLaboratories)阴离子交换色谱对产物分级，用1M甲酸钠洗脱，用液体闪烁计数定量。使用半对数图和在酶活性被抑制50％的浓度下确定的IC50值确定抑制曲线。进行三重复平行分析，其中整体抑制 研究至少重复一次以证实亲和性和抑制模式。在水解的线性区间(即总基质中＜20％裂解)收集数据。使用Cheng-Prusoff转换(Cheng，Y.；Prusoff，W.H.Biochem Pharmcol 1973，22，3099-3108)计算出酶抑制常数(Ki值)。 
表1 PSMA抑制活性和ClogD计算值 
    Ki[nM]   95％Cl*   ClogD
  L1   15.25   7.93   -7.69
  ReL1   10.75   3.81  
  L2   0.17   0.05   -3.91
  ReL2   0.50   0.07  
  L3   1.08   0.14   -7.19
  ReL3   10.34   3.76  
  L4   2.54   0.60   -6.13
  ReL4   0.17   0.08  
  L5   1.86   0.21   -5.05
  ReL5   0.91   0.44  
  L6   7.53   5.65   -6.25
  ReL6   199.56   135.26  
  L7   0.45   0.25   -5.61
  ReL7   2.06   0.25  
  PMPA   0.20   0.06   -8.65
*置信区间 
实施例20：细胞培养和体外生物分布 
构筑成稳定表达PSMA的PSMA+PC3PIP细胞(人转移[骨]前列腺癌)和PSMA-PC3 flu细胞一般由Warren Heston(Cleveland Clinic)提供。使用补充10％FBS和青霉素/链霉素(100U/mL/100μg/mL)的RPMI 1640培养基(Sigma)在37℃下、T175烧瓶内、含有5％CO2的空气中培养细胞。当培养基中存在足够数量的细胞时，将该细胞胰酶化，以无菌的Hanks缓冲盐水溶液(Sigma，HBSS)配制，再使用血球计和台盼蓝染料计数，以证实细胞存活率。典型地，皮下注射2×106至5×106个细胞，使得PC3 PIP细胞注射至严重联合免疫缺陷公小鼠(SCID)的左肩后且将PC3 flu细胞注射至右肩后。所有的体内实验过程均在遵守美国动物实验管理法律下进行，并通过约翰霍普金斯大学机构动物保护与使用委员会(JohnsHopkins University Institutional Animal Care and Use Committee)批准。当肿瘤直径达到3至7mm时，使用小鼠进行体外生物分布研究或体内SPECT-CT。 
通过尾静脉向荷有异种移植物的小鼠(17-20g)注射200μL的[99mTc]L1至[99mTc]L4的3.70MBq(100μCi)盐水。牺牲(颈脱位)小鼠后通过心脏穿刺立即收集血液，并获取心、肺、肝、胃、胰、脾、白脂肪、肾、肌肉、小肠、大肠、膀胱、肿瘤异种移植物，称重并使用自动伽马计数器计数(LKB Wallace 1282 Compugamma CS通用伽马计数器)。在注射30分钟后、60分钟后、120分钟后和300分钟狗牺牲动物(每个时间点n＝4)。相较于1∶10稀释的标准计量，以每克百分注射剂量(％ID/g)计算组织放射药物摄取值。清空膀胱并用水洗涤，再于称重和计数前干燥。 
表2 [99mTc]L1在荷瘤小鼠中的生物分布 
    30分钟   60分钟   120分钟   300分钟
  血液   0.54±0.39   0.11±0.04   0.02±0.01   0.01±0.00
  心   0.19±0.13   0.04±0.02   0.02±0.01   0.01±0.00
  肺   0.64±0.23   0.18±0.06   0.05±0.00   0.04±0.06
  肝   1.49±1.12   0.25±0.15   0.08±0.04   0.04±0.01
  胃   0.35±0.15   0.17±0.00   0.41±0.61   0.03±0.01
  胰   0.18±0.10   0.05±0.02   0.01±0.01   0.00±0.00
  脾   10.59±6.05   1.81±1.10   0.59±0.29   0.07±0.04
  脂肪   0.36±0.14   0.11±0.03   0.05±0.07   0.01±0.00
  肾   95.66±22.06   68.54±8.32   10.08±5.71   1.26±0.67
  肌肉   0.39±0.12   0.25±0.15   0.056±0.04   0.04±0.05
  小肠   5.87±2.35   1.29±0.76   0.38±0.13   0.03±0.01
  大肠   2.28±2.03   16.02±12.39   1.30±2.00   0.10±0.09
  膀胱   2.31±0.88   2.19±1.78   5.01±8.18   0.80±1.33
  PC-3 PIP   7.87±3.95   3.86±0.57   2.31±0.84   0.84±0.51
  PC-3 flu   0.34±0.15   0.16±0.08   0.05±0.02   0.01±0.01
  PIP∶肌肉   20   15   41   23
  flu∶肌肉   0.9   0.6   0.9   0.3
  PIP∶flu   23   25   44   68
数值以％ID/g±标准偏差来表示。对于所有组织，N＝4。 
表3 [99mTc]L2在荷瘤小鼠中的生物分布 
    30分钟   60分钟
  血液   0.28±0.05   0.36±0.11
  心   0.23±0.01   0.22±0.06
  肺   0.82±0.17   0.69±0.14
  肝   1.75±0.40   1.15±0.33
  胃   0.45±0.12   0.36±0.30
  胰   0.35±0.20   0.34±0.16
  脾   10.36±9.64   15.32±6.64
  肾   47.86±8.88   86.02±13.93
  肌肉   0.54±0.27   0.26±0.11
  小肠   5.22±1.92   2.35±1.90
  大肠   1.25±1.21   0.53±0.42
  膀胱   0.46±0.31   0.39±0.18
  PC-3 PIP   1.09±0.61   2.04±0.25
  PC-3 flu   0.34±0.18   0.46±0.17
  PIP∶肌肉   2   8
  flu∶肌肉   0.6   2
  PIP∶flu   3   4
数值以％ID/g±标准偏差来表示。对于所有组织，N＝4。 
表4 [99mTc]L3在荷瘤小鼠中的生物分布 
    30分钟   60分钟   120分钟   300分钟
  血液   0.68±0.19   1.81±1.61   0.08±0.05   0.02±0.00
  心   0.51±0.13   1.56±1.05   0.04±0.01   0.04±0.01
  肺   2.48±0.95   3.14±1.82   0.13±0.01   0.07±0.00
  肝   1.47±0.14   2.85±1.85   0.22±0.05   0.17±0.01
  胃   0.74±0.15   3.87±3.02   0.36±0.19   0.12±0.06
  胰   0.61±0.14   5.71±4.68   0.12±0.08   0.05±0.00
  脾   32.07±16.36   25.90±10.08   0.98±0.25   0.42±0.07
  脂肪   0.59±0.17   4.67±5.89   0.04±0.01   0.02±0.00
  肾   163.57±29.62   178.56±35.45   29.87±27.09   1.91±0.45
  肌肉   0.92±0.25   1.42±1.32   0.73±0.25   0.04±0.01
  小肠   10.62±5.30   21.03±4.46   0.58±0.23   0.28±0.20
  大肠   1.64±0.71   6.49±4.91   0.80±0.40   0.53±0.24
  膀胱   3.30±1.06   10.38±6.28   21.63±35.22   0.43±0.19
  PC-3 PIP   11.56±2.86   6.59±5.22   1.89±0.21   0.75±0.55
  PC-3 flu   0.53±0.15   1.53±1.69   0.32±0.27   0.18±0.17
  PIP∶肌肉   13   5   3   18
  flu∶肌肉   0.6   1   0.4   4
  PIP∶flu   23   4   6   4
数值以％ID/g±标准偏差来表示。对于所有组织，N＝4。 
实施例21：PC3 PIP和PC3 flu异种移植物的SPECT-CT成像 
使用成像研究化合物L1至L4。用上述方法生成异种移植物模型。在注射放射药物之前及注射过程中，使用流速为0.6L/min的含有1％麻醉气体的氧来麻醉小鼠。通过尾静脉向小鼠注射约480μCi(17.76MBq)的配置在200μL PBS(pH 7)中的L1、L2、L3或L4。进行15分钟的放射药物摄取，将被麻醉的小鼠放在扫描器支架上，用医学胶带固定，并将麻醉气流增加至0.8L/min。通过在小鼠身上覆盖若干层Chux一次性垫子来维持体温，并且在扫描过程中保持用析像灯 (dissection lamp)照射小鼠。在全部扫描中使用配备两个相反的低能0.5mm孔径针孔和可调谐CT的伽马医疗设备(Northridge，CA)X-SPECT扫描器。以5.5°的30秒增量对小鼠进行180°扫描。在用于解剖学影像融合和衰减校正两者的闪烁扫描之前进行CT扫描。使用来自供应商(Gamma Medica)的包括2D-OSEM演算法的商用软件重建和融合数据。 
实施例22：体内结合特异性(阻断)研究 
通过尾静脉向荷有LNCaP(PSMA+)肿瘤的被麻醉动物给药溶解在200μL盐水中的[99mTc]L1[1.1mCi(40.7MBq)]。同时，也向荷有LNCaP肿瘤的第二动物进行鸡尾酒给药，该鸡尾酒为含有1.2mCi(44.4MBq)[99mTc]L1和1mg PMPA(Axxora Platform，San Diego，CA)的总体积为200μL的盐水。随后用上述方法对位于扫描支架上的两种动物进行SPECT-CT成像。 
实施例23：代谢物研究 
通过尾静脉向雄性CD-1小鼠(Charles RiverLaboratories)注射15μCi(555kBq)溶解在盐水中的[99mTc]L1。通过颈脱位法在注射30分钟后或1小时后牺牲小鼠，并移除其血液和选定的器官。用肝素化注射器抽取血液样品，且在PBS(pH 7.4)手动均质化之前，将组织放在冰上。将在PBS中的血浆和组织均质化物在环境温度下以13,000xg离心2分钟。在含有50mg柠檬酸的8M脲中将一部分上清液稀释至4mL。将尿液样品直接加入4mL酸化的脲溶液中。随后通过如先前揭示的HPLC(Hilton，J.et al.，Nucl Med Biol 2000，27，627-630)对样品进行分离。简单地说，使4mL溶解在8M酸化的脲中的样品以2mL/min的速度通过捕获柱(Strata-X，19×4.4mm，Phenomenex，Torrance，CA.)，再用含有1％乙腈的水从该柱中析出血浆蛋白。使仅含有高极性成分的该捕获柱洗出液流经以二极体模式操作的双BGO检测器(Bioscan，Washington，DC)。随后将溶剂切换至30％乙腈∶50mM pH2.4的磷酸盐缓冲液(2mL/min)，将先前结合至该捕获柱的放射标记的成分洗脱至分析柱(Synergi Polar-RP 250×4.6mm 10微米粒径 Phenomenex)上。 
实施例24：ReL2于PC3 PIP和PC3 flu细胞中的体内荧光显微分析 
由于已知相应的双喹啉螯合剂具有荧光性质(Banerjee，S.R.etal.，Chem Commun(Camb)2005，1784-1786；Stephenson，K.A.etal.，JAm Chem Soc 2004，126，8598-8599；James，S.et al.，BioconjugChem 2006，17，590-596；Banerjee，S.R.et al.，Inorg Chim Acta2006，359，1603-1612)，当化合物L2结合至[Re(I)(CO)3]+芯时，假定其具有荧光性。新鲜制备ReL2后，将10,000PC3 PIP和PC3 flu细胞单独种入Lab-Tek II 8-孔腔室玻片(Fisher Scientific)的各四个孔中。如上述揭示的培养细胞，并允许细胞粘附于孔底在37℃、含有5％CO2的空气中过夜。将逐级稀释的ReL2分装样品加入这些孔中的6个的培养基中，使各孔中含有500nM、250nM或125nM ReL2，同时剩餘2个孔中不含有荧光团。随后将孔移回孵化器，在孵化器中保持1小时，使结合。随后通过移除上清液再加入温的培养基来小心地洗涤各孔30秒。随后移除洗涤培养基，将该培养基加入孔腔室的内容物中。随后施加Dako Cytomation封固剂，再加入玻璃盖玻片。在环境温度下干燥该封固剂20分钟，再将该玻片在4℃下储存过夜。使用配备Semrock DAPI/FITC/Texas Red三重滤方(triple filter cube)的Olympus BX61荧光显微镜观察细胞。在494nm激发，同时收集628nm的发射荧光。 

Claims (28)

1.一种包含抑制子、接头和金属螯合剂的化合物，其中所述抑制子为前列腺特异性膜抗原(PSMA)的抑制子，且所述的化合物为式II化合物：
其中：
R'是任选被取代的C1-C8烷基；
R″是任选被取代的C1-C8烷基；
X和Z各自独立为C1-C8烷基，且X和Z各自可被0至5个RA取代；
Y为-NH-CO-或-CO-NH-；
W为-CO-；
每次出现，RA是CO2H；
AA1和AA2各自独立为赖氨酸或谷氨酸；以及
上述任选被取代的基团各自独立经下述取代：-COOH、或不饱和C3-C24杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-NH-CO-。
3.根据权利要求1所述的化合物，所述的化合物为式V化合物：
其中：
各RD独立为H；
各RE独立为H；
R1为吡啶基、或喹啉基；
R2为吡啶基、喹啉基、或-COOH；
每次出现，RA是CO2H；
各m独立为1；
各n独立为1至8；以及
各q独立为0或1。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中各n独立为5至7。
5.根据权利要求1所述的化合物，所述的化合物选自下列：
6.一种由下列式II所示的化合物：
其中：
R'是任选被取代的C1-C8烷基；
R″是任选被取代的C1-C8烷基；
X和Z各自独立为C1-C8烷基，且X和Z各自可被0至5个RA取代；
Y为-NH-CO-或-CO-NH-；
W为-CO-；
每次出现，RA是CO2H；
AA1和AA2各自独立为赖氨酸或谷氨酸；
M是Tc或Re；以及
上述任选被取代的基团各自独立经下述取代：-COOH、或不饱和C3-C24杂环基。
7.一种由下列式IX所示的化合物：
其中：
M是Tc或Re的金属；
RL是金属配位基；
R'是任选被取代的C1-C8烷基；
R″是任选被取代的C1-C8烷基；
X和Z各自独立为C1-C8烷基，且X和Z各自可被0至5个RA取代；
Y为-NH-CO-或-CO-NH-；
W为-CO-；
每次出现，RA为CO2H；以及
r是1至5。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述金属是放射性同位素。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中M是Tc-99m、Re-188、Re-186、或Tc-94m。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中r是1至3。
11.根据权利要求7所述的化合物，所述的化合物为式X化合物：
12.一种放射性标记的式IX化合物、或其药学上可接受的盐用于制备在个体中成像的组合物的用途，
其中：
M是Tc或Re的金属；
RL是金属配位基；
R'是任选被取代的C1-C8烷基；
R″是任选被取代的C1-C8烷基；
X和Z各自独立为C1-C8烷基，且X和Z各自可被0至5个RA取代；
Y为-NH-CO-或-CO-NH-；
W为-CO-；
每次出现，RA为CO2H；以及
r是1至5；
AA1和AA2各自独立为赖氨酸或谷氨酸；以及
上述任选被取代的基团各自独立经下述取代：-COOH、或不饱和C3-C24杂环基；
其中所述式IX化合物包含至少一种放射性同位素；
将细胞或组织与所述化合物接触；
检测在所述细胞或组织内的所述化合物；以及
对在所述细胞或组织内的化合物进行成像。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述金属为Tc-99m、Re-188、Re-186、或Tc-94m。
14.根据权利要求12所述的用途，其适用于PSMA抑制子的成像。
15.根据权利要求12所述的用途，其适用于癌症、肿瘤或赘生物的成像。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述癌症选自良性和恶性肿瘤。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述癌症选自眼睛或眼科癌症、直肠癌、结肠癌、宫颈癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、口腔癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、中枢神经系统癌、咽喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、绒膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、神经母细胞瘤、食道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、结节性脑硬化、血管瘤、及淋巴管新生。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症选自脑癌、小细胞肺癌、血管肉瘤、血管内皮瘤、肾母细胞瘤、咽癌、及喉癌。
19.根据权利要求12所述的用途，其中所述放射性标记的化合物在体内是稳定的。
20.根据权利要求12所述的用途，其中所述放射性标记的化合物是通过正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射电脑断层扫描(SPECT)来检测。
21.根据权利要求12所述的用途，其中所述个体是人、大鼠、小鼠、猫、狗、马、羊、牛、猴、禽或两栖动物。
22.根据权利要求12所述的用途，其中所述细胞是在体内的或是在体外的。
23.一种非治疗目的的鉴定调节前列腺特异性膜抗原(PSMA)活性的化合物的方法，所述方法包括：
a)在适于调节PSMA活性的条件下，将权利要求7所述的放射性标记的式IX化合物与PSMA接触；以及
b)检测通过所述化合物对PSMA活性的调节；
其中，所述化合物能与PSMA的结合位置相互作用。
24.根据权利要求23所述方法，其中所述调节是抑制。
25.根据权利要求23所述方法，其中所述结合位置包含双核锌离子和两个基质结合袋。
26.根据权利要求23所述方法，其中所述PSMA活性的调节是通过使用脱乙酰化活性试验来检测。
27.根据权利要求25所述方法，其中所述PSMA抑制子的IC50值的范围是0.1nM至200nM。
28.根据权利要求27所述方法，其中所述PSMA抑制子的IC50值的范围是0.5nM至118nM。
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