CN113230423A - 68Ga标记的PSMA抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种68Ga标记的PSMA抑制剂及其制备方法与应用。该PSMA抑制剂具体为68Ga标记的PSMA‑HBED缀合物，即68Ga‑PSMA‑HBED，该缀合物结合前列腺特异性膜抗原，其结构为：Glu‑NH‑CONH‑Lys(Ahx)‑HBED‑CC，其中，Glu为谷氨酸，NH为亚氨基团，CONH为酰胺基团，Lys为赖氨酸，Ahx为氨己酸，HBED‑CC为N,N′‑双[2‑羟基‑5‑(羧乙基)苄基]乙二胺‑N,N′‑二乙酸螯合剂。将其作为前列腺癌PET/CT分子诊断显像剂或分子探针，显像效果好，稳定性高。

Description

68Ga标记的PSMA抑制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及放射医学技术领域，具体涉及一种68Ga标记的PSMA抑制剂及其制备方法与应用。
背景技术
前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，2012年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。并且发病率随着年龄的增长而增长，高峰年龄是70～80岁。目前前列腺癌治疗的重要手段就是手术，如何准确地对病灶进行定位和诊断是手术大夫所面临的重要问题。分子探针靶向结合至新生血管的高表达抗体技术可对肿瘤进行精准地定位和诊断，而前列腺特异性膜抗原(prostate specific membraneantigen,PSMA)即为该种抗体。PSMA不仅高特异性表达于前列腺癌细胞膜表面，在肿瘤的新生血管内皮细胞中也有较高程度表达，对神经胶质瘤患者的病灶进行的组织学水平研究证实PSMA在神经胶质瘤肿瘤新生血管中表达。因此，PSMA靶向分子探针除可对前列腺癌进行显像外，还可对新生血管丰富的实体瘤进行放射性显像从而对病灶进行诊断及准确定位。现有开发出的PSMA分子探针示踪剂主要有：18F-DCFBC、18F-DCFPyL、18F-PSMA-1007，但是这几种分子探针示踪剂对前列腺癌的灵敏度低，不具有特异性，并且还存在比活度、放射化学纯度低(药用要求不低于90％)，稳定性差，难以保证最终的影像效果的问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明旨在提供一种68Ga标记的PSMA抑制剂及其制备方法与应用。本发明的技术方案为：
第一个方面，本发明提供一种68Ga标记的PSMA抑制剂，具体为68Ga标记的PSMA-HBED缀合物，即68Ga-PSMA-HBED(即68Ga-PSMA-HBED)，该缀合物结合前列腺特异性膜抗原，其结构为：Glu-NH-CONH-Lys(Ahx)-HBED-CC，其中，Glu为谷氨酸，NH为亚氨基团，CONH为酰胺基团，Lys为赖氨酸，Ahx为氨己酸，HBED-CC为N,N′-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N,N′-二乙酸螯合剂。PSMA-HBED和68Ga-PSMA-HBED的结构分别见图1和图2。
第二个方面，本发明提供上述68Ga标记的PSMA抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，将PSMA-HBED用1M的NaAc溶液配制成浓度为1mg/ml的混合溶液，将68GaCl3溶液加入到该混合溶液中，用1M的乙酸铵溶液调节pH值，于90℃条件下反应5min；
步骤二，反应结束后待体系温度降至室温，采用固相萃取柱进行分离纯化获得纯化后的标记产物68Ga-PSMA-HBED。
进一步地，所述步骤一中pH调节至3.9–4.2。
优选地，所述步骤二中采用固相萃取柱进行分离纯化的控制参数为：固相萃取柱为C-18柱，流动相为80％乙醇溶液，之后再用纯水冲洗，收集全部液体，即得。
第三个方面，本发明提供上述68Ga标记的PSMA抑制剂在制备PET/CT分子诊断显像剂中的应用。
第四个方面，本发明提供一种包含上述68Ga标记的PSMA抑制剂的PET/CT分子诊断显像剂。
第五个方面，本发明提供上述68Ga标记的PSMA抑制剂在制备靶向前列腺癌的分子探针中的应用。
第六个方面，本发明提供一种包含上述68Ga标记的PSMA抑制剂的分子探针，该分子探针用于前列腺癌显像以及前列腺癌手术切除指导。
本发明提供的68Ga标记的PSMA抑制剂可用于制备分子诊断显像剂和分子探针示踪剂，对前列腺癌的灵敏度高且具有特异性，并且比活度和放射化学纯度高，稳定性较好，可以保证最终的影像效果。
附图说明
图1为PSMA-HBED结构。
图2为68Ga-PSMA-HBED结构。
图3为本发明实施例1中68Ga-PSMA-HBED放射化学纯度检测结果。
图4为本发明实施例1中68Ga-PSMA-HBED液相检测结果，其中，图(1)为68Ga-PSMA-HBED液相检测结果，图(2)为69Ga-PSMA-HBED液相检测结果。
图5为本发明实施例2中68Ga-PSMA-HBED与18FDG用于前列腺癌影像显示的对比。
图6为本发明对比例1中18F-AlF-PSMA-HBED放射化学纯度检测结果。
具体实施方式
在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
本实施例提供了一种68Ga标记的PSMA抑制剂，具体为68Ga标记的PSMA-HBED缀合物，即68Ga-PSMA-HBED，该缀合物结合前列腺特异性膜抗原，其结构为：Glu-NH-CONH-Lys(Ahx)-HBED-CC，其中，Glu为谷氨酸，NH为亚氨基团，CONH为酰胺基团，Lys为赖氨酸，Ahx为氨己酸，HBED-CC为N,N′-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N,N′-二乙酸螯合剂。该PSMA抑制剂的制备方法包括以下步骤：
步骤一，将PSMA-HBED用1M的NaAc溶液配制成浓度为1mg/ml的混合溶液，将120mCi的68GaCl3溶液加入到5μl该混合溶液中，用1M的乙酸铵调节pH至3.9–4.2，于90℃条件下反应5min；
步骤二，反应结束后待体系温度降至室温，用活化的C-18柱进行分离纯化，再用3ml H2O冲洗，取0.5ml 80％乙醇淋洗获得纯化后的标记产物68Ga-PSMA-HBED，95mCi，标记时长15min。
对本实施例获得的68Ga-PSMA-HBED进行相关分析鉴定：
1)68Ga-PSMA radio-TLC快速分析。取3μl反应产物滴至硅胶板(宽度为1cm)下端1cm处，置于展开体系(甲醇:醋酸铵＝1:1)中，待产物展开至距下端10cm处时取出晾干，进行快速薄层扫描分析。放射化学纯度为99％，见图3。
2)68Ga-PSMA radio-HPLC分析：采用梯度洗脱分析方法：流动相A(含0.1％三氟乙酸水溶液)和流动相B(100％乙腈)，流速1.0mL/min。从100％A/0％B开始，梯度在15min内增加到100％B，然后在5min内返回到初始梯度条件。游离68Ga的保留时间为2.8min，68Ga-PSMA-HBED出峰时间为12.8，与对照品69Ga-PSMA-HBED基本一致。见图4。
实施例2
将实施例1制备的68Ga-PSMA-HBED与市售的18FDG用于前列腺癌的影像显示，具体显示过程为本领域常规方法，这里不做过多描述。结果如图5所示，表明对于前列腺癌原发灶的显像，68Ga-PSMA明显优于18F-FDG。
对比例1
本对比例提供另一种PSMA抑制剂：18F-AlF-PSMA-HBED。PSMA-HBED可以使用核素18F进行标记成18F-AlF-PSMA-HBED，其药理代谢行为与68Ga-PSMA-HBED一样，但是稳定性较差。
具体标记过程如下：
200mCi F18粗品溶液流经QMA柱，5ml灭菌注射用水淋洗，吹干，0.5ml 0.1M NaOAc洗脱。
0.1mg PSMA-HBED溶于0.1ml 0.1M NaOAc，加入0.23ml AlCl3/DMSO溶液(30μl10mM AlCl3→750μlDMSO)，加入50μl 2％HOAc，与F18/NaOAc溶液混合。80℃，反应10min。加入1ml H2O/HOAc溶液(50μl 2％HOAc→10mlH2O)，上C18柱，9ml H2O/HOAc溶液洗涤。1ml50％EtOH/HOAc溶液(150μl 2％HOAc→30ml50％EtOH)洗脱。加入5ml H2O/HOAc溶液稀释，0.22μm过滤器过滤除菌。得18F-AlF-PSMA-HBED。
18F-AlF-PSMA-HBED radio-TLC快速分析：取3μl反应产物滴至硅胶板(宽度为1cm)下端1cm处，置于展开体系(甲醇:醋酸铵＝1:1)中，待产物展开至距下端10cm处时取出晾干，进行快速薄层扫描分析。放射化学纯度为99％，见图6。
综上所述，本发明提供的68Ga标记的PSMA抑制剂可用于制备分子诊断显像剂和分子探针示踪剂，对前列腺癌的灵敏度高且具有特异性，并且比活度和放射化学纯度高，稳定性较好，可以保证最终的影像效果。。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.一种68Ga标记的PSMA抑制剂，其特征在于：具体为68Ga标记的PSMA-HBED缀合物，即68Ga-PSMA-HBED(即68Ga-PSMA-HBED)，该缀合物结合前列腺特异性膜抗原，其结构为：Glu-NH-CONH-Lys(Ahx)-HBED-CC，其中，Glu为谷氨酸，NH为亚氨基团，CONH为酰胺基团，Lys为赖氨酸，Ahx为氨己酸，HBED-CC为N,N′-双[2-羟基-5-(羧乙基)苄基]乙二胺-N,N′-二乙酸螯合剂。
2.权利要求1所述的一种68Ga标记的PSMA抑制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一，将PSMA-HBED用1M的NaAc溶液配制成浓度为1mg/ml的混合溶液，将68GaCl3溶液加入到该混合溶液中，用1M的乙酸铵溶液调节pH值，于90℃条件下反应5min；
步骤二，反应结束后待体系温度降至室温，采用固相萃取柱进行分离纯化获得纯化后的标记产物68Ga-PSMA-HBED。
3.根据权利要求2所述的一种68Ga标记的PSMA抑制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤一中pH调节至3.9–4.2。
4.根据权利要求2所述的一种68Ga标记的PSMA抑制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤二中采用固相萃取柱进行分离纯化的控制参数为：固相萃取柱为C-18柱，流动相为80％乙醇溶液，之后再用纯水冲洗，收集全部液体，即得。
5.权利要求1所述的一种68Ga标记的PSMA抑制剂或者权利要求2～4任意一项所述的制备方法获得的68Ga标记的PSMA抑制剂在制备PET/CT分子诊断显像剂中的应用。
6.包含权利要求1所述的一种68Ga标记的PSMA抑制剂或者权利要求2～4任意一项所述的制备方法获得的68Ga标记的PSMA抑制剂的PET/CT分子诊断显像剂。
7.权利要求1所述的一种68Ga标记的PSMA抑制剂或者权利要求2～4任意一项所述的制备方法获得的68Ga标记的PSMA抑制剂在制备靶向前列腺癌的分子探针中的应用。
8.包含权利要求1所述的一种68Ga标记的PSMA抑制剂或者权利要求2～4任意一项所述的制备方法获得的68Ga标记的PSMA抑制剂的用于前列腺癌显像以及前列腺癌手术切除指导的分子探针。
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