CN103739605A - 用于检测神经障碍的显像剂 - Google Patents
用于检测神经障碍的显像剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103739605A CN103739605A CN201310641646.3A CN201310641646A CN103739605A CN 103739605 A CN103739605 A CN 103739605A CN 201310641646 A CN201310641646 A CN 201310641646A CN 103739605 A CN103739605 A CN 103739605A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- esi
- nmr
- compound
- mhz
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCOC(C(C)(CC=Cc1cc(*=C(*2CCN)c(cc3)cc(cc4)c3cc4OCCN)c2cc1)*=C)=O Chemical compound CCOC(C(C)(CC=Cc1cc(*=C(*2CCN)c(cc3)cc(cc4)c3cc4OCCN)c2cc1)*=C)=O 0.000 description 5
- RVIJSTYKSXDPBJ-UHFFFAOYSA-N CN(C)c(cc1)cc(cc2)c1nc2-c(cc1)cnc1F Chemical compound CN(C)c(cc1)cc(cc2)c1nc2-c(cc1)cnc1F RVIJSTYKSXDPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VISIICJRSYJYFW-UHFFFAOYSA-N CN(C)c(cc1)ccc1-c(cc1)nc(cc2)c1cc2OC Chemical compound CN(C)c(cc1)ccc1-c(cc1)nc(cc2)c1cc2OC VISIICJRSYJYFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNCLBBBBDTPNB-UHFFFAOYSA-N CN(C)c(cc1)ncc1-c1nc(cccc2)c2cc1 Chemical compound CN(C)c(cc1)ncc1-c1nc(cccc2)c2cc1 XZNCLBBBBDTPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXKWNBFNCUULHD-UHFFFAOYSA-N CN(C)c(nc1)ccc1-c(cc1)nc(cc2)c1cc2[N+]([O-])=O Chemical compound CN(C)c(nc1)ccc1-c(cc1)nc(cc2)c1cc2[N+]([O-])=O ZXKWNBFNCUULHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQKLBEHFFVGPCS-UHFFFAOYSA-N CN(C)c1cccc(-c(cc2)ccc2-c2nc3ccccc3[nH]2)c1 Chemical compound CN(C)c1cccc(-c(cc2)ccc2-c2nc3ccccc3[nH]2)c1 MQKLBEHFFVGPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUWCKYCNLZYFMS-UHFFFAOYSA-N CNc(c(F)c1)ccc1-c1nc(cccc2)c2cc1 Chemical compound CNc(c(F)c1)ccc1-c1nc(cccc2)c2cc1 QUWCKYCNLZYFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPFMWJMZPYFRIW-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)cc(cc2)c1nc2-c(cc1F)ccc1N Chemical compound COc(cc1)cc(cc2)c1nc2-c(cc1F)ccc1N FPFMWJMZPYFRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0453—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0463—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本文呈现了式(I)的显像剂和用于检测神经障碍的方法，所述方法包括给有需要的患者施用能够与tau蛋白质和β-淀粉样肽结合的式(I)化合物。本文还涉及成像Aβ和tau聚集物的方法，其包括引入可检测量的包括放射性标记的式(I)化合物的药物制剂，并且检测患者中与淀粉样蛋白沉积物和/或tau蛋白质结合的标记化合物。这些方法和组合物使得AD和其他神经障碍的临床前诊断和监控其进展成为可能。
Description
本申请是申请号为“2010800221254”，发明名称为“用于检测神经障碍的显像剂”的发明专利申请的分案申请。
对优先权的要求
本申请基于2009年3月23日提交的美国临时申请号61/162,421且要求其优先权权益，所述美国临时申请号整体引入本文作为参考。
前述申请、和在其中或其依法进行过程中引用的所有文件(“申请引用的文件”)和在申请引用的文件中引用或参考的所有文件，和本文引用或参考的所有文件(“本文引用的文件”)，和在本文引用的文件中引用或参考的所有文件，连同关于在本文或引入本文作为参考的任何文件中提及的任何产物的任何制造商的说明书、描述、产品规格和产品传单，都在此引入本文作为参考，并且可以在本发明的实践中采用。
发明领域
本发明一般涉及用于检测神经障碍的显像剂。更具体而言，本发明涉及靶向老年斑(SPs)和/或神经原纤维缠结(NFTs)的新诊断显像剂的发现，用于检测、临床前诊断和用于跟踪阿尔茨海默氏病(AD)的进展。
发明背景
目前，痴呆的主因阿尔茨海默氏病(AD)在65 – 69岁的群体的百分之一中发展，并且在那些95岁和更老年的人中增加至40-50％。AD患者展示标志(telltale)临床症状，这包括认知损害和记忆功能中的缺陷。在目前的工作模型中，存在与AD相关的3个‘阶段’。首先，由于导致神经元缺陷的突触/代谢功能失常，神经元细胞变得生病。其次，在组织学阶段，神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白斑块的积累开始，导致不溶性蛋白质在脑中不合时宜地聚集。最后，AD最终引起神经元死亡和脑容积的皱缩。AD患者一般具有在大脑皮层中发现的严重老年斑(SP)负荷，这通过死后组织病理学检查加以验证。SPs是包含β-淀粉样肽的细胞外沉积物，β-淀粉样肽由更长的淀粉样蛋白前体蛋白质切割以产生40-43氨基酸肽。在脑中的淀粉样蛋白聚集物在导致AD的事件级联中起关键作用。有趣的是，尽管在具有正常认知功能的老年人中老年斑的发展和存在，但NFT的严重性和老年斑沉积据称与认知功能的丧失和神经元网络退化相关。
AD脑的尸检的主要神经病理学观察通过细胞外β-淀粉样肽和细胞内神经原纤维缠结(NFT)的检测证实AD的存在。NFTs衍生自高磷酸化的tau蛋白质丝。NTFs的存在和严重性与痴呆和认知损害的严重性相关(Dickinson，D.W.，Neurobiol. Aging 1997，18 [4 suppl]:S21-S26)。AD的病理过程必须在痴呆的临床症状呈现前开始。
尽管阿尔茨海默氏病是美国的第四大死亡主因，但药物干预仍使治愈性治疗商业化。近来，Marwan N.
Sabbagh公开了AD药物疗法的临床开发的当前状态概述(TheAmerican
Journal of Geriatric Pharmacotherapy，2009，7(3)，第167页)。来自dimebon、石杉碱甲A、静脉内免疫球蛋白和亚甲蓝的完成II期试验的令人鼓舞的结果在ICAD 2008报道。19种化合物目前在II期试验中，并且3种化合物(AN1792、lecozotan SR和SGS742)在此开发阶段失败。
除用于控制AD影响的药物方法外，研究者正尝试通过其他方法检测AD，包括确定用于早期检测的技术。目前，存在通过靶向细胞疾病或疾病的组织学阶段尝试鉴定AD相关病理学的许多策略。存在潜在证实AD充分确定的表现的大量AD显像剂，然而，该晚期阶段诊断对36个月后进一步疾病进展提供很少防御。有趣的是，在脑中老年斑和缠结的检测可能不一定证明患者已发展AD。
如在2006年12月5日由近期讨论组概括的(Biochemical
Pharmacology Discussion Group，由American
Chemical Society's New York section共同发起)，研究者目前集中于通过阻断β-淀粉样蛋白(BAP)产生或通过控制突变型tau蛋白质形成靶向AD前体的方法。清楚地，这种集中的研究努力旨在控制潜在导致AD的AD前体的形成，并且这种新策略可能比目前治疗更有效地延迟完全发作的AD。平行地，神经学成像必须通过鉴定AD前体反映治疗趋势，其斗争努力以完成AD治疗开发且另外鉴定症状发生前处于危险下的AD患者。近期药物开发已旨在预防症状发生前AD患者中SPs和NFTs的积累。测量活人脑中这些损害的水平的能力从而对于AD的症状前诊断是期望的，并且对于监测疾病的进展也是期望的。
不幸的是，因为AD直至执行组织学检查时不能在患者中加以证实，所以了解这些示踪剂的摄取和涉及的相关生物化学过程之间的联系可以保持多年未解决。
因此，与成像SPs结合的NFTs的体内成像可以证明对于AD的早期和精确诊断是有用的。tau病理学的定量评估还可以帮助用于跟踪痴呆的严重性，因为神经炎病理学的形成与痴呆的临床严重性充分相关(Dickson，1997)。在内嗅皮层中的NFT沉积与极早AD患者中的神经元丧失紧密相关(Gomez-Isla等人，1996)。如果预防神经原纤维病理学的病理学形成的新治疗可以变成临床应用，那么这种成像技术将可应用于治疗功效的评估。
目前，AD的神经学成像已见到显像示踪剂的出现，其看起来基于斑块和原纤维介导的示踪剂摄取证实AD的存在，且随后是目前进行中的广泛临床检查。这些示踪剂中的许多包含衍生自荧光染料的化学型。
用于检测活脑中的Aβ聚集物的潜在配体必须跨越完整的血脑屏障。因此，脑摄取可以通过使用具有相对较小的分子大小和增加的亲脂性的配体得到改善。
先前神经病理学研究暗示NFTs的沉积在AD的临床症状呈现前出现。即使在AD的极早阶段中，患者也在内嗅皮层和海马中展示相当大数目的NFTs，其对于AD的神经病理学诊断是足够的。因此，与成像SPs结合的NFTs的体内成像可以证明对于AD的早期和精确诊断是有用的，对于监测疾病的进展和对于治疗功效的评估是有用的。
特异性结合tau或Aβ聚集物的目前候选物的最佳化和新化合物的发现对于体内tau和Aβ显像剂的开发是高度有利的，所述显像剂用于神经障碍的检测，并且特别用于患者中AD的成像和检测。
发明概述
本发明公开了具有对SPs和NFTs的增强结合特性的一系列式(I)化合物。本发明还提供了包括放射性标记的式(I)化合物、和药学可接受的载体或稀释剂的诊断药物组合物。本发明进一步涉及成像且检测淀粉样蛋白沉积物和/或tau聚集物的方法，该方法包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白沉积物或tau聚集物相关的标记化合物。
本发明的一个实施方案涉及式(I)的联芳基或双芳香族化合物或其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中芳基组分中的至少一个由具有放射性标记的侧链取代。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中放射性标记是18F。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中芳基组分中的至少一个是未取代的或取代的苯基、吡啶、嘧啶或吡嗪。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中芳基组分中的至少一个是未取代的或取代的稠合杂芳基。
本发明的另外一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中至少一个稠合杂芳基是二环。
本发明的另外一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中至少一个稠合杂芳基是三环。
本发明的另外一个实施方案涉及包括放射性标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐、以及药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的另外一个实施方案涉及与淀粉样蛋白斑块和/或tau蛋白质聚集物相关的神经障碍的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白沉积物和/或tau聚集物相关的标记化合物。
本发明的另外一个实施方案涉及与淀粉样蛋白斑块聚集物相关的神经障碍的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白沉积物相关的标记化合物。
本发明的另外一个实施方案涉及与tau蛋白质聚集物相关的神经障碍的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与tau聚集物相关的标记化合物。
本发明的另外一个实施方案涉及与淀粉样蛋白斑块和/或tau蛋白质聚集物相关的阿尔茨海默氏病的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白沉积物和/或tau聚集物相关的标记化合物。
本发明的另外一个实施方案涉及与淀粉样蛋白斑块聚集物相关的阿尔茨海默氏病的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白沉积物相关的标记化合物。
本发明的另外一个实施方案涉及与tau蛋白质聚集物相关的阿尔茨海默氏病的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与tau聚集物相关的标记化合物。
应当指出在本公开内容中且特别在权利要求和/或各段落中，术语例如“包含”等可以具有在美国专利法中归于其的含义；例如，它们可以意指“包括”等；并且术语例如“基本上由……组成”具有在美国专利法中归于其的含义；例如，它们允许未明确叙述的要素，但排除在现有领域中发现或影响本发明的基本或新特征的要素。
当与附图结合考虑时，这些和其他实施方案根据下述详述将变得显而易见且由下述详述涵盖。贯穿本申请引用的所有专利和参考文献的完整公开内容整体引入本文作为参考。
附图简述
申请文件包含以彩色执行的至少一个图像。具有彩色图像的本专利申请公开的拷贝将在请求和必需费用的支付后由专利局提供。
作为例子给出但不意欲使本发明仅限制于所述具体实施方案的下述详述与附图结合可以得到最佳理解，其中：
图1a显示用于测定W366和相关化合物的IC50值的脑切片测定的一个例子。
图1b显示用于测定W366和相关化合物的IC50值的脑切片测定的一个例子。
图2显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T482与AD脑切片的总tau结合(T482以100uM的双重标记)。
图3显示优选化合物T482的离体放射自显影图像。
图4a和4b：如通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T540与AD脑切片的结合，所述AD脑切片包含Aβ斑块和tau聚集物(T540以100uM的双重标记)。
图5显示在3个不同类型的脑切片中优选化合物T540的离体放射自显影图像：Aβ+/tau-脑包含Aβ斑块，但无tau聚集物(通过脑库诊断为非AD供体)；Aβ+/tau+脑包含Aβ斑块和tau聚集物(通过脑库诊断为AD患者)，和正常(对照)脑。Aβ和/或tau的存在或不存在通过免疫染色加以证实。
图6a、6b和6c显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T542与AD脑切片的结合。
图7：通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T544与AD脑切片的结合。
图8a和8b显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T520与AD脑切片的结合。
图9a和9b显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T522与AD脑切片的总结合。
图10a和10b显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T541与AD脑切片的结合。
图11显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T527与AD脑切片的结合。
图12显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T539与AD脑切片的结合。
图13a和13b显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T499与AD脑切片的结合。
图14显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T525与AD脑切片的结合。
图15显示优选化合物T525的离体放射自显影图像。
图16显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T543与AD脑切片的结合。
图17显示关于示踪剂T114的脑图像(脑摄取)。
图18显示关于示踪剂T442的脑图像(脑摄取)。
图19显示关于示踪剂T549的脑图像(脑摄取)。
图20显示关于示踪剂T525的脑图像(脑摄取)。
图21显示关于示踪剂T482的脑图像(脑摄取)。
图22显示关于示踪剂T510的脑图像(脑摄取)。
发明详述
下述说明书将与其有利实施方案相关地描述本发明。本发明决不限制于这些有利实施方案，因为它们仅仅包括以示例本发明，并且本发明意欲包括如对于本领域技术人员显而易见的可能的变动和修饰，而不背离本发明的范围。
本发明的实施方案之一涉及通式(I)化合物
其中
A是键、(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)烯烃或(C1-C4)炔烃；
Z是选自下述的芳基：
其中
X1和X13各自独立地是C、CH、N、O或S；
X2–X12和X14–X1
8各自独立地是C、CH或N；
Y1是N、O或S；
R1–R2各自独立地是H、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、—(O-CH2-CH2)n—、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、二芳基氨基、NR10COO烷基、NR10 COO芳基、NR10
CO烷基、NR10 CO 芳基、COO烷基、COO芳基、CO烷基、CO芳基、芳基、饱和的杂环基，其中最后17个基团是未取代的或由选自下述的一个或多个基团取代：卤素、烷基、卤烷基、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、R10、放射性标记或由放射性标记取代的烷基；或R1和R2一起形成5或6元的饱和或不饱和的环，所述环任选包含在环中的选自N、O和S的另外杂原子，所述环是未取代的或由选自下述的一个或多个基团取代：卤素、烷基、卤烷基、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、R10、放射性标记或由放射性标记取代的烷基；
R3–R9各自独立地是H、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、—(O-CH2-CH2)n—、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳基氨基、二芳基氨基、NR10COO烷基、NR10 COO芳基、NR10
CO烷基、NR10 CO 芳基、COO烷基、COO芳基、CO烷基、CO芳基、芳基、杂环基，其中最后17个基团是未取代的或由选自下述的一个或多个基团取代：卤素、烷基、卤烷基、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、R10、放射性标记或由放射性标记取代的烷基；
R10是H、烷基、烯烃、芳基，所述芳基是未取代的或由卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、—OSO2烷基、—OSO2芳基、—OSi(烷基)3、—OTHP或放射性标记取代；
n是1、2或3；
m是0或1，和
其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中Z是
并且X9-X13中的至少一个是氮，并且m是1。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R1-R6中的至少一个是—(O-CH2-CH2)2—。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中Z是
并且X9-X16中的至少一个是氮，并且m是1。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中Z是
并且X9-X18中的至少一个是氮，并且m是1。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中Z是
其中X9-X12中的至少一个是氮，并且m是1。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中Z是
A是乙炔，并且至少一个X9-X16是氮。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中A是键，并且Z是喹啉。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R1-R9中的至少一个是饱和的杂环。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中m是1，并且R1是饱和的杂环。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中Z是
其中X9-X16中的至少2个是氮。
本发明的另外一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中A是键，并且Z是
其中X1-X16中的至少3个是氮。
本发明的另外一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中A是键，并且Z是
其中X9-X18中的至少2个是氮。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中A是C2炔烃或乙炔，并且Z是
其中X9-X13中的至少2个或Y1是氮。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R1-R2中的至少一个包括杂环。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R1-R2中的至少一个包括饱和的杂环。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R1-R9中的至少一个包括—(O-CH2-CH2)2—或—(O-CH2-CH2)3—。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R1-R9中的至少一个包括选自11C、13N、15O、18F、123I、124I、125I、131I、76Br和77Br的放射性标记。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的式(I)化合物，其中所述化合物可以作为式(II)呈现。式(II)代表W366和在分子的左手部分上包含标记元素的相关化合物：
其中
X是N或C；
Y是S或O；
Z是键、S、O、烷基、—(OCH2CH2)n—、芳基或杂芳基；
L*是放射性标记物；
Ar是芳基、杂芳基，它们任选由O、S、卤素、烷基或—(OCH2CH2)n—取代；
G是H、S、O、卤素、烷基、—(OCH2CH2)n—或芳基；和
n是1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的式(I)化合物，其中所述化合物可以作为式(III)呈现，式(III)代表W366和在分子的右手部分上包含标记元素的相关化合物：
，
其中
X是N或C；
Y是S或O；
Z是S，O，烷基，—(OCH2CH2)n—，任选由O、S、卤素、烷基、芳基或—(OCH2CH2)n—取代的芳基或杂芳基；
L*是放射性标记物；
J是键、S、O、烷基、—(OCH2CH2)n—、芳基或杂芳基；
Ar是芳基、杂芳基，它们任选由O、S、卤素、烷基或—(OCH2CH2)n—取代；
G是H、S、O、卤素、烷基、—(OCH2CH2)n—或芳基；和
n是1、2或3。
在另一个实施方案中，本发明提供了W366和包含标记元素和取代的吡啶基部分的相关化合物：
在另一个实施方案中，本发明提供了包含标记元素(llC-NHMe或18F)的式(II)和(III)的下述化合物：
方案1：式(II)和式(III)的Aβ显像剂的代表性例子。
本发明还包括式(I)化合物的立体异构体。此类立体异构体包括但不限于对映体和非对映体的混合物以及个别对映体和非对映体。
当任何变量在式(I)的任何组成成分中出现超过一次时，它在每种情况下的定义独立于其在任何其他情况下的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅在此类组合导致稳定化合物时是容许的。
式(I)化合物还可以是溶剂化的，特别是水合的。水合可以在化合物或包含式(I)化合物的组合物的制备过程中发生，或水合可以由于化合物的吸湿性质随着时间过去而发生。
式(I)化合物可以通过已知方法(即迄今使用的方法(方法A-S，如实验实施例部分中详细呈现的)或在化学文献中描述的)的应用或适应进行制备。
本发明的另一个实施方案涉及成像淀粉样蛋白沉积物和/或tau聚集物的方法。当式(I)化合物用作显像剂时，将它们用合适的放射性同位素进行标记，例如放射性卤素例如18F、放射性金属和其他可检测的放射性原子例如11C。
在另一个实施方案中，本发明涉及作为显像剂的式(II)和(III)的放射性标记的化合物。这些显像剂是独特的，因为它们包含通过炔烃接头紧密栓系的新结合部分。这些结合基序可以与垂直的结合位点同时相互作用，提供与AD患者相关的生物化学现象的更全面概述。
本发明的另一个实施方案涉及包含苯并噻唑和乙炔结合基序的化合物，例如W366和相关化合物，其设计为与老年斑和潜在地NFTs的垂直(orthogonal)结合位点相互作用。在这点上，这些显像剂给出了提供生物化学信息的更完整数据集的潜力。图1a和1b显示用于测定W366和相关化合物的IC50值的脑切片测定的例子。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)化合物，其作为用于tau聚集物的显像剂。
已显示本发明的化合物的溶液当静脉内注射到正常小鼠内时，展示极佳的脑摄取。这些化合物还展示对于tau原纤维的高结合亲和力。使用本发明化合物的放射自显影术证实在AD脑切片中NFTs的标记。荧光测定数据显示这些试剂与tau聚集物和Aβ原纤维的结合能力。在神经病理学染色中，本发明的化合物染色淀粉样蛋白斑块和/或tau聚集物。
本文呈现的结果基于脑切片染色研究和在3个不同类型的脑切片(Tau+/Aβ+、Tau-/Aβ+和Tau-/Aβ-)中示踪剂的放射自显影术。这些结果显示于图2-16和表1-3中。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)的喹啉化合物，其具有包含放射性标记的延长侧链，如方案2中举例说明的。如方案2和表1中所示，这类化合物与tau蛋白质结合。这些化合物掺入延长的侧链，其特别包含哌啶或吗啉和/或聚醚例如聚乙二醇(PEG或—(OCH2CH2)n—，其中n可以是1-10，优选1-3)。这些结构特征可以在这些化合物与tau聚集物的结合亲和力中起作用。荧光测定数据显示这些试剂与tau聚集物的结合能力。
图12、13a-13b和14显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的优选荧光化合物T539、T499和T525与AD脑切片的结合。图15显示在3个不同类型的脑切片中T525的离体放射自显影图像：Aβ+/tau-脑包含Aβ斑块，但无tau聚集物(通过脑库诊断为非AD供体)；Aβ+/tau+脑包含Aβ斑块和tau聚集物(通过脑库诊断为AD患者)，和正常(对照)脑。Aβ和/或tau的存在或不存在通过免疫染色加以证实。
方案2：在脑切片中荧光化合物的Tau/Aβ(在本文中也用作Ab)结合的定量结果(4+是最强，1+是最弱)。
表1：本发明的喹啉化合物的代表性例子。
| 化合物ID | 结构 | FW | MW | 脑切片染色 | cLogP |
| T046 |
 |
270.3 | |||
| T047 |
 |
220.3 | 220.1 | ||
| T048 |
 |
291.4 | 291.2 | 与Ab结合(淀粉样蛋白)(100 uM) | |
| T049 |
 |
256.7 | 256 | ||
| T050 |
 |
221.3 | 221.1 | ||
| T051 |
 |
251.3 | 251.1 | ||
| T123 |
 |
206.2 | 206.1 | 在 100 uM未检测到荧光 | |
| T124 |
 |
231.3 | 231.1 | ||
| T125 |
 |
249.3 | 249.1 | 染色显示与tau的强结合 | |
| T126 |
 |
224.2 | 224.1 | ||
| T127 |
 |
225.2 | 225.1 | ||
| T128 |
 |
207.2 | 207.1 | ||
| T138 | 254.3 | 254.1 | |||
| T139 |
 |
278.4 | 278.1 | 与淀粉样蛋白和Tau结合 | |
| T407 |
 |
458.4 | |||
| T409 |
 |
369.3 | 与淀粉样蛋白结合 | ||
| T411 |
 |
339.2 | 与tau结合，与Ab弱结合(100 uM) | ||
| T412 |
 |
377.4 | 与tau结合，但不与淀粉样蛋白结合 | ||
| T420 |
 |
248.3 | |||
| T427 | 307.2 | ||||
| T428 |
 |
290.3 | |||
| T429 |
 |
292.4 | 与Ab结合 | ||
| T433 |
 |
472.3 | |||
| T434 |
 |
274.4 | |||
| T442 |
 |
与Tau和Ab结合 | 3.8 | ||
| T443 |
 |
429.4 | |||
| T445 | 238.3 | 与Tau结合 | |||
| T446 |
 |
360.3 | |||
| T447 | 311.4 | ||||
| T453 |
 |
258.3 | 与Ab结合 | ||
| T454 |
 |
304.4 | 与Ab结合 | ||
| T455 |
 |
224.2 | 无荧光 | ||
| T458 |
 |
252.3 | 与淀粉样蛋白和tau结合 | 4.1 | |
| T461 |
 |
304.4 | |||
| T463 |
 |
279.3 | |||
| T466 | 366.3 | 与tau和淀粉样蛋白结合 | 4 | ||
| T467 | 268.3 | 与tau和淀粉样蛋白结合 | 3.6 | ||
| T475 |
 |
275.4 | 主要与Ab结合 | ||
| T476 | 248.3 | ||||
| T477 |
 |
348.3 | 主要与Ab结合 | 3.6 | |
| T480 |
 |
267.3 | |||
| T483 | 355.2 | 主要与Tau结合 | |||
| T484 |
 |
266.3 | 与Tau和Ab结合； | 4.6 | |
| T485 |
 |
391.3 | 与Ab弱结合 | ||
| T490 |
 |
221.3 | 2.5 | ||
| T491 | 279.3 | ||||
| T492 |
 |
238.3 | 3.3 | ||
| T498 |
 |
423.5 | 5.2 | ||
| T499 | 379.5 | 主要与Tau结合(+++)。与Ab弱结合(+) | 4.9 | ||
| T500 |
 |
248.3 | 4.2 | ||
| T501 |
 |
270.8 | 无荧光 | 3.6 | |
| T502 | 369.4 | 3.5 | |||
| T504 |
 |
248.3 | 与Ab强结合(++++) | 4.1 | |
| T505 |
 |
248.3 | 与Ab弱结合(+) | 4.1 | |
| T507 |
 |
307.4 | 与Ab结合(+++) | 4.1 | |
| T510 |
 |
398.5 | 结合Tau(+++)和Ab(++) | 4.5 | |
| T513 |
 |
267.3 | 与Tau(+)和Ab(++)结合 | 3.5 | |
| T514 |
 |
234.3 | 3.4 | ||
| T515 |
 |
234.3 | 与 Ab弱结合(+) | 3.4 | |
| T517 |
 |
272.3 | 272.3 | 与Ab结合(+++) | 4.8 |
| T519 |
 |
365.4 | 365.4 | 与Tau强结合(+++)；与Ab弱结合(+)。 | 4.7 |
| T523 |
 |
264.3 | 264.3 | 与Tau结合(++++)。 | 4.1 |
| T525 |
 |
355.4 | 355.4 | 与Tau结合(++)；与Ab结合(+) | 3.2 |
| T530 |
 |
453.6 | 与Tau结合(++++)；与Ab结合(+) | 4.6 | |
| T531 |
 |
264.4 | 264.4 | 与Tau结合。与Ab结合(+) | 4.4 |
| T535 |
 |
631.4 | 289.4 | 3.7 | |
| T536 | 410.3 | 410.3 | 4 | ||
| T537 |
 |
349.4 | 349.4 | 3.4 | |
| T539 |
 |
441.5 | 441.5 | 2.9 | |
| T545 | 425.5 | 425.5 | 与Tau(+)和Ab(+)结合 | 3.7 | |
| T549 | 440.5 | 440.5 | 与Tau结合 | 3.8 | |
| T550 | 453.6 | 453.6 | 与Tau结合 | 4.4 | |
| T559 |
 |
321.4 | 321.4 | 无荧光 | 4.5 |
| T565 |
 |
440.5 | 440.5 | 2.9 | |
| T566 |
 |
413.4 | 413.4 | 4.3 | |
| T569 | 310.4 | 310.4 | 5 |
本发明的另一个实施方案涉及式(I)的乙炔化合物，其具有二环杂芳基部分和包含放射性标记的延长侧链，如方案3中举例说明的。如方案3和表2中所示，这类化合物与tau蛋白质具有高结合亲和力。这些化合物掺入延长的侧链，其特别在联芳基炔烃核心结构中包含聚醚例如PEG，其中芳基组分之一是取代的苯并咪唑。此类结构修饰导致这些化合物增加的选择性。
方案3：在脑切片中荧光化合物的Tau/Aβ结合的定量结果(4+是最强，1+是最弱)
表2：本发明的乙炔化合物的代表性例子。
图2和4a-4b显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T482和T540与AD脑切片的结合。图3和5显示在3个不同类型的脑切片中优选化合物T482和T540的离体放射自显影图像：Aβ+/tau-脑包含Aβ斑块，但无tau聚集物(通过脑库诊断为非AD供体)；Aβ+/tau+脑包含Aβ斑块和tau聚集物(通过脑库诊断为AD患者)，和正常(对照)脑。Aβ和/或tau的存在或不存在通过免疫染色加以证实。
本发明的另一个实施方案涉及包括三环芳基部分的式(I)化合物。例如，方案4中所示的苯并咪唑嘧啶展示与tau蛋白质的高结合亲和力。图6a-6c、7、8a-8b、9a-9b、10a-10b和11显示通过用tau或Aβ抗体的免疫染色证实的荧光化合物T542、T544、T520、T522、T541和T527与AD脑切片的结合。
方案4：在脑切片中荧光化合物的Tau/Aβ结合的定量结果(4+是最强，1+是最弱)。
表3：本发明的苯并咪唑和三环苯并咪唑化合物的代表性例子。
在另一个实施方案中，本发明涉及包括如本文公开的式的化合物和组合物，其中所述化合物是淀粉样蛋白和/或tau蛋白质结合化合物。本发明的淀粉样蛋白和/或tau蛋白质结合化合物可以以适合于淀粉样蛋白沉积物和/或NTFs的体内成像的量施用于患者，并且区分具有淀粉样蛋白沉积物和/或NTFs的神经组织与正常神经组织。
Aβ化合物一般在使用合成Aβ1-42原纤维的竞争性结合测定中评估(IC50s)。情况对于tau更复杂，因为在AD脑中潜在存在tau的6种同种型，其为单个tau基因的可变剪接产物。在文献中的大多数报道从而仅依赖于一个重组同种型，Tau-441。增加更多复杂性的是，各种tau同种型在体内是高磷酸化的，这是在体外难以模拟的。此外，关于这些tau原纤维的结构信息缺乏，使得难以解释化合物的结合。
天然形式的tau(各种同种型，高磷酸化的)和淀粉样蛋白聚集物存在于脑切片中且从而对于化合物测试是优选的。使用测试化合物的自荧光可以给出化合物是否与tau缠结/PHFs和/或淀粉样蛋白斑块结合的指示。这通过用Aβ和tau抗体的免疫染色和重叠图像进一步证实。缺点是荧光信号不能用于定量，因为某些化合物可以展示比其他更强的荧光信号以及Aβ斑块和tau缠结在AD脑中的共存。然而，有可能定量地“评分(rate)”信号强度且区分显示与这些聚集物结合的化合物。
此外，选择性可以在仅包含Aβ斑块/无tau聚集物、Aβ斑块/和tau聚集物的脑以及对照脑中进行评估。不幸的是，不存在仅具有tau和不存在Aβ的AD脑。通过测试这些脑切片中的放射性标记的示踪剂，可以更定量评估相对结合强度(信号强度)和各种测试化合物的选择性，因为它们都包含相同的放射性示踪剂。例如，如果测试示踪剂仅与tau结合而不与淀粉样蛋白结合，那么它在仅有Aβ斑块的脑切片中应显示无信号。如果化合物仅与淀粉样蛋白结合，那么它在2个类型的脑中应显示摄取。鉴定和进一步定量选择性化合物的困难在于淀粉样蛋白与tau比较的相对丰度，这是难以测量的。
在本发明的实施方案之一中，式(I)化合物的自荧光用于测定化合物是否与脑切片中的tau/淀粉样蛋白结合且对其给出定量评分。接下来的步骤是使用不同脑类型进行至放射自显影术用于进一步评估和定量。
本发明的淀粉样蛋白和/或tau蛋白质探针可以用于检测且定量疾病中的淀粉样蛋白沉积物和/或NTFs，包括但不限于地中海热、MuckleWells综合征、特发性骨髓瘤、淀粉样多神经病、淀粉样心肌病、全身性老年性淀粉样变性(systemic
senile myloidosis)、淀粉样多神经病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、唐氏综合症、羊瘙痒症、克-雅二氏(Creutzfeldt-Jacob)病、库鲁病、Gerstamnn-Straussler-Scheinker综合征、甲状腺髓样癌、孤立性心房淀粉样变性、在透析患者中的β2-微球蛋白淀粉样变性、包含体肌炎、在肌萎缩疾病中的β2-淀粉样蛋白沉积物、慢性创伤性脑病(CTE)、和胰岛II型糖尿病胰岛素瘤。
本发明的化合物和探针优选在对于成像(包括诊断、检测、定量和评估)淀粉样蛋白和/或相关折磨有效的剂量下展示低毒性。
在实施方案之一中，本发明涉及药物诊断制剂，其包括在合适的载体(vehicle)或稀释剂中的放射性标记的式(I)化合物或其药学可接受的盐，用于神经障碍的成像和检测。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于检测淀粉样肽的药物诊断制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于检测神经原纤维缠结的tau蛋白质的药物诊断制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于检测神经障碍的药物诊断制剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于检测阿尔茨海默氏病的药物诊断制剂。
在本发明的另一个实施方案中，放射性诊断剂组合物可以包含任何添加剂，例如pH控制剂(例如酸、碱、缓冲剂)、稳定剂(例如抗坏血酸)或等渗剂(例如氯化钠)。
在另外一个实施方案中，本发明进一步涉及用于脑组织中的老年斑和/或神经原纤维缠结的成像和检测方法，该方法包括用式(I)化合物处理组织。
在另外一个实施方案中，本发明进一步涉及用于脑组织中的淀粉样蛋白沉积物的离体或体外检测的方法，该方法包括用式(I)化合物处理组织用于检测淀粉样蛋白沉积物。
在另外一个实施方案中，本发明进一步涉及用于患者中的淀粉样蛋白沉积物的体内检测的方法，该方法包括给患者施用有效量的式(I)化合物，并且检测化合物与患者的淀粉样蛋白沉积物的结合水平。
在另外一个实施方案中，本发明进一步涉及用于脑组织中的tau蛋白质的离体或体外检测的方法，该方法包括用式(I)化合物处理组织用于检测神经原纤维缠结。
在另外一个实施方案中，本发明进一步涉及用于患者中的神经原纤维缠结的体内检测的方法，该方法包括给患者施用有效量的式(I)化合物，并且检测化合物与tau蛋白质的结合水平。
在另外一个实施方案中，本发明进一步涉及检测对于神经障碍特有的SPs和NTFs的方法。
在另外一个实施方案中，本发明进一步涉及检测阿尔茨海默氏病(AD)的方法。
在另外一个实施方案中，本发明进一步涉及通过使用γ成像、磁共振成像、磁共振光谱法或荧光光谱法执行的神经障碍的成像和检测方法。
在另外一个实施方案中，本发明进一步涉及SPs和NTFs的成像和检测方法，其中检测通过PET或SPECT进行。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明的化合物和方法用于成像，特别是医学成像。
在核医学中的诊断技术使用从体内发出γ射线的放射性示踪剂。这些示踪剂一般是与化学化合物连接的短寿命同位素，其允许对特定生理过程进行仔细检查。它们可以通过注射、吸入或经口给予。第一个类型是其中单光子通过γ照相机检测，所述γ照相机可以从许多不同角度显现器官。照相机叠加来自由其发出辐射的点的图像；这个图像通过计算机得到增强且通过医生在监测器上针对异常状况的指示进行观察。
正电子发射断层摄影术(PET)是使用在回旋加速器中产生的同位素的精确和复杂的技术。
通常通过注射引入发射正电子的放射性核素，并且其在靶组织中积累。当它衰变时，它发出正电子，正电子迅速与附近电子组合，导致在相对方向2个可鉴定γ射线的同时发出。这些通过PET照相机检测且给出其来源的非常精确的指示。PET最重要的临床作用是在肿瘤学中，用氟-18作为示踪剂，因为它已证明是检测和评估大多数癌症最精确的非侵入方法。它在心脏和脑成像中也是广泛使用的。
包括PET和SPECT的许多医学诊断程序利用放射性标记的化合物，是本领域众所周知的。PET和SPECT是非常灵敏的技术，并且需要少量放射性标记的化合物，其称为示踪剂。标记的化合物以与相应非放射性化合物完全相同的方式在体内转运、积累且转换。示踪剂或探针可以放射性标记有对于PET成像有用的放射性核素例如11C、13N、15O、18F、64Cu和124I，或对于SPECT成像有用的放射性核素例如99Tc、77Br、61Cu、153Gd、123I、125I、131I和32P。
基于携带发射正电子的同位素的分子成像示踪剂在患者的组织中的分布，PET产生图像。PET法具有检测在调查的组织或器官中细胞水平上的功能失常的潜力。PET已在临床肿瘤学中使用，例如用于肿瘤和转移灶的成像，并且已用于某些脑疾病的诊断，以及映射脑和心功能。类似地，SPECT可以用于完成任何γ成像研究，其中真实3D表示可以帮助例如成像肿瘤、感染(白细胞)、甲状腺或骨。
根据另一个实施方案，本发明还涉及成像淀粉样蛋白沉积物和NTFs的方法。当本发明的化合物用作显像剂时，它们用合适的放射性同位素或放射性标记或放射性标记物，例如放射性卤素例如18F，或放射性金属和其他可检测的放射性原子例如11C进行标记。
关于放射性卤素，125I同位素对于实验室测试有用，但它们一般对于诊断目的没有用，这是由于125I相对长的半衰期(60天)和低γ发射(30-65 Kev)。同位素123I具有13小时的半衰期和159 Kev的γ能量，并且因此预期待用于诊断目的的配体标记将应用这种同位素或18F(2小时的半衰期)。可以使用的其他同位素包括131I、77Br和76Br。
在另一个实施方案中，本发明的化合物还包含碳的放射性同位素作为放射性标记。这指包括一个或多个放射性碳原子、优选11C的化合物，具有超过关于该原子的本底水平那种的比活性。众所周知天然存在的元素以各种同位素的形式存在，其中某些是放射性的。天然存在的元素的放射性是这些同位素的天然分布或丰度的结果，并且通常称为本底水平。本发明的碳标记的化合物具有高于天然丰度的比活性，并且因此超过本底水平。本发明的碳标记的组合物可以用于跟踪、成像、放射疗法等。
本领域技术人员熟悉用于成像目的的检测标记化合物的各种方法。例如，正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)可以用于检测放射性标记的化合物。引入化合物内的标记可以取决于所需检测法。本领域技术人员熟悉发射正电子的原子例如18F的PET检测。本发明还涉及本文描述的具体化合物，其中18F原子由非放射性标记的氟原子替换。本领域技术人员熟悉发射光子的原子例如123I或 99m Tc的SPECT检测。
放射性诊断剂应具有足够的放射性和放射性浓度，这可以确保可靠诊断。放射性的所需水平可以通过本文提供的用于制备式I的化合物的方法获得。淀粉样蛋白沉积物和NTFs的成像还可以定量执行，从而使得可以测定淀粉样蛋白沉积物和NTFs的量。
关于脑的体内显像剂的关键先决条件之一是在静脉内推注后跨越完整血脑屏障的能力。在本发明成像法的第一个步骤中，将标记的式I化合物以可检测的量引入组织或患者内。化合物一般是药物组合物的部分，并且通过本领域技术人员众所周知的方法施用于组织或患者。例如，化合物可以经口、经直肠、肠胃外(静脉内、通过肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(粉末、软膏或滴剂)、或作为颊或鼻喷雾施用。
在本发明的其他实施方案中，标记的化合物以可检测的量引入患者内，并且在对于化合物变得与淀粉样蛋白沉积物和/或tau蛋白质结合的足够时间已过去后，非侵入性检测标记的化合物。在本发明的另一个实施方案中，将标记的式I化合物引入患者内，允许足够时间使化合物变得与淀粉样蛋白沉积物结合，并且随后从患者中取出组织样品，并且远离患者检测组织中的标记化合物。在本发明的另一个实施方案中，从患者中取出组织样品，并且将标记的式I化合物引入组织样品内。在对于化合物变得与淀粉样蛋白沉积物和/或tau蛋白质结合足够量的时间后，检测到化合物。
可检测的量是通过选择的检测法检测所需的标记化合物的量。待引入患者内以便为检测作准备的标记化合物的量可以通过本领域技术人员容易地测定。例如，可以将增加量的标记化合物给予患者直至通过选择的检测法检测到化合物。将标记引入化合物内以为化合物的检测作准备。
通过将可检测量的标记的式I化合物引入患者内，且随后在施用后的各个时间检测标记化合物，可以容易地测定所需的时间量。
标记的化合物对患者的施用可以通过全面或局部施用途径。例如，标记的化合物可以施用于患者，从而使得它遍及身体递送。可替代地，标记的化合物可以施用于特定目的器官或组织。例如，希望定位且定量脑中的淀粉样蛋白沉积物，以便诊断或跟踪患者中阿尔茨海默氏病的进展。
如本文使用的，术语“药学可接受的盐”指本发明的化合物的那些羧酸盐或酸加成盐，其在合理医学判断的范围内，适合于与患者的组织接触使用，而无过度毒性、刺激、变应性应答等，与合理利益/风险比相称，并且对于其预期用途有效，以及可能时本发明化合物的兼性离子形式。术语“盐”指本发明的化合物的相对无毒、无机和有机酸加成盐。还包括的是衍生自无毒有机酸的那些盐，例如脂肪族单和二羧酸，例如乙酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和链烷双酸、芳香族酸、以及脂肪族和芳香族磺酸。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化过程中原位制备，或通过以其游离碱形式的纯化化合物与合适有机或无机酸单独地反应、并且分离从而形成的盐而制备。进一步的代表性盐包括但不限于氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、naphthylate甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactiobionate)和月桂基磺酸盐、丙酸盐、新戊酸盐、环己烷氨基磺酸盐、羟乙基磺酸盐等。这些可以包括基于碱和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。(参见例如，Berge S.M.,等人，Pharmaceutical
Salts ， J. Pharm. Sci. 66:1-19(1977)，其引入本文作为参考)。
如本文单独或作为另一个基团的部分采用的，术语“烷基”指高达6个碳、优选高达4个碳的直链和支链基团。
如本文单独或作为另一个基团的部分采用的，术语“烯烃”指高达6个碳、优选高达4个碳的直链和支链基团，其在任何2个碳原子之间具有双键。
如本文单独或作为另一个基团的部分采用的，术语“炔烃(alkyne)”指高达6个碳、优选高达4个碳的直链和支链基团，其在任何2个碳原子之间具有三键。炔烃在传统上已知为乙炔，尽管名称乙炔具体指C2H2。
术语“烷氧基”在本文中用于意指与氧原子键合的如上定义的直链或支链烷基基团，除非链长度受其限制，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。优选地，烷氧基链长度是1 – 4个碳原子，更优选长度是1或2个碳原子。
本文单独或作为另一个基团的部分采用的术语“卤”或“卤素”指氯、溴、氟或碘，除非在正文和/或权利要求中的具体使用中另有限定。
本文单独或作为另一个基团的部分采用的术语“放射性卤素”指18F、123I、125I、131I、76Br和77Br。
如本文采用的，术语“卤烷基”指由一个或多个氯、溴、氟或碘取代的任何上述烷基基团，其中氟是优选的。最优选地，烷基在烷基的远端由单个卤例如氟取代。
术语“放射性卤烷基”指包含卤素放射性同位素的如上定义的卤烷基。这类基团的一个例子是18F-(C1-4)烷基-。
如本文单独或作为另一个基团的部分采用的，术语“羟基烷基”指包含-OH取代基的线性或支链烷基基团。
如本文单独或作为另一个基团的部分采用的，术语“芳基”指在环部分中包含5 – 14个原子的单环、二环、三环或多环芳香族基团。本发明的芳基化合物包括但不限于非取代的或进一步取代的苯基、萘基、四氢萘基等。芳基基团还可以包含至少一个杂原子，例如N、S或O，以形成“杂芳基”。杂芳基的例子包括但不限于非取代的或进一步取代的噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并唑基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑嘧啶、咪唑并咪唑吡啶、苯并呋喃并吡啶、苯并呋喃并嘧啶、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、异噻唑基、吩噻嗪基、异唑基、呋咱基、吩
嗪基(phenoxazinyl)等。
如本文采用的，术语“芳氧基”指与氧原子键合的“芳基”基团，并且包括苄氧基和苯氧基，其可以进行进一步取代等。
术语“组织”意指患者身体的部分。它是一起执行特定功能的不一定等同但来自相同来源的细胞整体。组织的例子包括但不限于脑、心脏、肝、血管和动脉。
术语“患者”或“受试者”意指人和其他动物。
本领域技术人员还熟悉测定对于化合物变得与淀粉样蛋白沉积物结合足够的时间量，用于成像目的。
术语“结合的”意指在标记的化合物和淀粉样蛋白沉积物之间的化学相互作用。结合的例子包括共价键、离子键、亲水-亲水作用、疏水疏水作用和复合物。
下述实施例是本发明的方法和组合物的举例说明而不是限制。通常遇到且对于本领域技术人员显而易见的各种条件和参数的其他合适修改和适应在本发明的精神和范围内。
实验实施例：
注：当量指摩尔当量。实际体积通过摩尔当量乘以升进行计算。因此，1 mmol乘以5体积等于5 mmol。
1. 用于制备所公开的化合物的一般实验程序：
方法A：用于Suzuki偶联反应的一般程序：
将芳基/杂环卤(1.0当量)、硼酸或硼酸酯(1.1-1.5当量)、K2CO3(3.0当量)和Pd[PPh3]4(0.01-0.05当量)在DMF(30 mL)中的混合物在Biotage Emrys Initiator微波反应器(250
W)中在100℃照射30分钟。冷却至室温后，将溶剂在真空中去除。将残渣在快速柱色谱上经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷或EtOAc:DCM 或MeOH:DCM作为洗脱剂，以提供所需联芳基产物。
方法B：用于Sonogashira偶联反应的一般程序：
将卤化物(1.0当量)、乙炔(1.1-1.5当量)、CuI(0.05当量)、Pd[PPh3]4或PdCl2(PPh3)2(0.01-0.05当量)和DIPEA(3.0当量)在ACN(30 mL)中的混合物在Biotage Emrys Initiator微波反应器(250
W)中在100℃照射30分钟。冷却至室温后，将溶剂在真空中去除。将残渣在快速柱色谱上经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷或EtOAc:DCM 或MeOH:DCM作为洗脱剂，以提供双取代的乙炔衍生物。
方法C：用于酚烷基化的一般程序：
将酚衍生物(1.0当量)、烷化剂(1.1当量)和Cs2CO3(3.0当量)在DMF(10 mL)中的混合物在60℃在Ar下加热1-3小时。反应完成后，将溶剂在真空中去除。将残渣在快速柱色谱上经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷或EtOAc:DCM 或MeOH:DCM作为洗脱剂，以提供烷基化产物。
方法D：使用NaH作为碱用于N-烷基化的一般程序：
向胺(1.0当量)的DMF(10 mL)溶液中加入NaH(1.5-6当量)，随后加入烷化剂(1.1-2当量)。使反应混合物在室温搅拌1-15小时，并且通过LCMS监测。随后将反应混合物倒入水(50 mL)中，并且用EtOAc(4 × 20 mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3 × 20
mL)、盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。将残渣在快速柱色谱上经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷或EtOAc:DCM
或MeOH:DCM作为洗脱剂，以提供N-烷基化产物。
方法E：使用Cs2CO3作为碱用于N-烷基化的一般程序：
向胺(1.0当量)的DMF(10 mL)溶液中加入烷化剂(1.1-2当量)和Cs2CO3(2-3当量)。使反应混合物在60℃搅拌1-15小时。反应完成后，在真空中去除溶剂。将水(30
mL)加入残渣中。如果所需产物作为固体沉淀，那么将它们过滤，用水洗涤且干燥以得到纯产物。如果所需产物未沉淀出，那么用EtOAc(4
× 40 mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(3
× 40 mL)、盐水(50
mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。将残渣在快速柱色谱上经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷或EtOAc:DCM
或MeOH:DCM作为洗脱剂，以提供N-烷基化产物。
方法F：醇的甲苯磺酰化的一般程序：
向醇(1.0当量)的DMF(20 mL)冷却溶液中加入Ts2O(1.5当量)和Et3N(3.0当量)。将反应混合物在0℃搅拌，并且随后逐渐加温至室温，并且在室温搅拌1-5小时。在反应完成后，在真空中去除DCM。将残渣在快速柱色谱上经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷作为洗脱剂，以提供最终的甲苯磺酸盐。
方法G：用于芳基甲醚的脱甲基化的一般程序：
向芳基甲醚(1.0当量)的DMF(10 mL)冷却溶液中缓慢加入BBr3(5.0当量)。将所得到的混合物在0℃搅拌，并且随后逐渐加温至室温，并且在室温搅拌15小时。在反应完成后，将反应用NaHCO3溶液(50 mL)猝灭，并且用DCM(4 × 10 mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3
× 10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，以提供预期的酚。
方法H：使用CuI和DIPEA用于在叠氮化合物和乙炔之间的点击(Click)反应的一般程序：
向叠氮化合物衍生物(1.0当量)的THF(29 mL)溶液中加入乙炔衍生物(1.0当量)、CuI(0.2当量)、DIPEA(0.4当量)。使反应混合物在室温在Ar下搅拌，直至通过LCMS认为反应完成。将反应混合物随后在真空中浓缩。将残渣在快速柱色谱上经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷作为洗脱剂，以提供最终的三唑。
方法I：使用K2CO3用于甲硅烷基脱保护的一般程序：
向甲硅烷基保护的化合物(1.0当量)的MeOH(20 mL)溶液中加入K2CO3(1.2当量)。使反应混合物在室温搅拌1小时。在反应完成后，在真空中去除溶剂。将残渣在快速柱色谱上经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷作为洗脱剂，以得到脱保护的产物。
方法J：关于用TBAF的甲硅烷基脱保护的一般程序：
向甲硅烷基保护的化合物(1.0当量)的THF(20 mL)溶液中加入TBAF的THF(1.0M，1.0当量)溶液。使反应混合物在室温搅拌10分钟。在反应完成后，在真空中去除溶剂。将残渣在快速柱色谱上经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷作为洗脱剂，以提供脱保护的产物。
方法K：用于Boc、THP和缩酮衍生物的脱保护的一般程序：
向被护衍生物(1.0当量)的1,4-二
烷(20 mL)溶液中加入HCl的1,4-二
烷(4.0M，3.8 mL)溶液。使反应混合物在室温搅拌，并且通过LCMS监测。在反应完成后，在真空中去除溶剂，以提供所需的脱保护产物。
方法L：用于硝基吡啶基向氟吡啶基化合物的转换的一般程序：
向硝基吡啶基衍生物(1.0当量)的DMSO(10 mL)溶液中加入KF(5当量)。使反应混合物在140℃搅拌1.5小时。在反应完成后，将反应用水(10 mL)猝灭，并且用DCM(4 × 10 mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3 × 10
mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。将残渣在快速柱色谱上经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷或EtOAc:DCM或MeOH:DCM作为洗脱剂，以提供F-吡啶基化合物。
方法M：用于氟吡啶基向氨基吡啶基化合物的转换的一般程序：
将氟吡啶基衍生物(1.0当量)和胺衍生物(过量)的悬浮液在Biotage Emrys Initiator微波反应器(250
W)中在120℃照射10分钟。在反应完成后，将反应用水(10 mL)猝灭，并且用DCM(4
× 10 mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3
× 10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。将残渣在快速柱色谱上经过硅胶纯化，使用EtOAC:DCM作为洗脱剂，以提供氨基吡啶基化合物。
方法N：使用CuSO4.H2O和抗坏血酸钠用于在叠氮化合物和乙炔之间的点击反应的一般程序：
向叠氮化合物衍生物(1.0当量)在叔-BuOH:H2O(1:1，100
mL)的混合物中的溶液中加入乙炔(0.9 – 1.2当量)、CuSO4.5H2O(0.2当量)和L-抗坏血酸钠(0.4当量)。使所得到的反应混合物在室温在Ar下搅拌，直至通过LCMS认为完成。在反应完成后，将溶剂在真空中去除。使残渣与水(100 mL)混合，冷却至0℃且过滤。将收集的固体用醚(5 × 10 mL)洗涤且在真空中干燥，以提供最终的三唑。
方法O：用于氟化的一般程序：
向前体(对甲苯磺酸烷基酯/烷基溴，1.0当量)的乙腈(1.0 mL)溶液中加入Bu4NF的THF(4M，1.0当量)溶液。使反应混合物在90℃搅拌30分钟且冷却。将反应混合物用水/乙腈(1 mL)稀释，通过0.45 μm滤器过滤，然后使用均包含0.05％TFA的ACN:水通过HPLC纯化，以提供氟化产物。
方法P：使用TFA用于Boc和缩酮脱保护的一般程序：
向被护化合物(1.0当量)的DCM(100 mL)溶液中加入TFA(10
mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌15小时，并且随后倒入水(200
mL)中。将混合物用DCM(2 × 100
mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。将残渣在快速柱色谱上经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷作为洗脱剂，以提供脱保护的产物。
方法Q：用于苯胺从醇的单罐(one-pot)还原性胺化的一般程序。
向醇(0.2 mmol)的DCM(1
mL)溶液中加入Dess-martin试剂(0.2 mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟，并且用注射器滤器滤出固体。将滤液加入取代的苯胺(0.1 mmol)和NaBH(OAc)3(0.3
mmol)的DCE(1 mL)溶液。将混合物在室温搅拌5 – 10分钟，并且用1 N NaOH溶液(1 mL)快速猝灭。将DCE层分离且在真空中浓缩。将残渣通过快速色谱(硅胶，0-20％EtOAc/DCM)纯化，以得到所需单烷基化苯胺。
方法R：关于苯胺用低聚甲醛的还原性二甲基化的一般程序。
向低聚甲醛(1.0 mmol)的THF(5
mL)悬浮液中加入浓硫酸(98％，0.1
mL，1.9 mmol)。将混合物在室温搅拌，同时将苯胺(0.1
mmol)和NaBH4(1.0 mmol)的THF(5 mL)悬浮液加入上述低聚甲醛悬浮液中。将混合物在室温搅拌30分钟，并且通过加入1 N NaOH溶液(1 mL)猝灭。将混合物浓缩，并且将残渣在DCM和水之间分配。将DCE层分离且在真空中浓缩。将残渣通过快速色谱(硅胶，0-10％EtOAc/DCM)纯化，以得到所需N,N-二甲基苯胺。
方法S：用于制备苯并咪唑衍生物的一般程序：
将2-氨基苯胺(1.0当量)、苯甲醛/醛衍生物(1.0当量)和1,4-苯醌(1.0当量)的EtOH(10 mL)溶液在95℃加热4-6小时，并且随后冷却且在真空中浓缩。将残渣在快速柱色谱(硅胶，0-5％EtOAc/DCM)上纯化，以得到所需产物。
2. 根据上述一般程序制备请求保护的化合物
W366的制备
2-碘-6-甲氧基苯并[d]噻唑(2)的制备。
在0℃向配备磁性搅棒的100 mL圆底烧瓶中加入ACN(33.0 mL)和PTSA(6.3
g，33.33 mmol)、1(2.0 g，11.11 mmol)且搅拌15分钟。向其中加入NaNO2(1.5
g，22.22 mmol)和KI(4.6 g，27.78 mmol)的H2O(7 mL)溶液，并且在RT搅拌4小时。向反应混合物中加入H2O(175
mL)，并且随后用饱和NaHCO3(pH = 9)和Na2S2O3(2M，23 mL)制成碱性的。将所得的反应混合物用EtOAc(3
× 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50
mL)、盐水(50 mL)洗涤，在MgSO4上干燥且在真空中浓缩。将残渣经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷(0.5:9.5)作为洗脱剂，以提供作为白色结晶固体的2(1.62 g，50％)。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：3.85(s，3H)，7.00 7.04(m，1H)，7.24 - 7.27(m，1H)，7.89(d，J
=9.19 Hz，1H)；MS(ESI)291.9(M+H+)。
4-溴-2-氟-N-甲基苯胺(4)的制备。
在RT向配备磁性搅棒的100 mL圆底烧瓶中加入MeOH(26.0 mL)、3(0.5
g，2.63 mmol)、NaOMe(0.71
g，13.16 mmol)和低聚甲醛(0.394 g，13.16 mmol)。将反应回流2小时。将反应混合物随后冷却至0℃，并且按份加入NaHB4(0.5 g，13.16
mmol)。在添加后，将反应混合物再次回流1小时。在反应完成后，去除MeOH，加入水(50 mL)且用EtOAc(3 × 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30 mL)、盐水(30 mL)洗涤，在MgSO4上干燥且在真空中浓缩。将残渣经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷(0.5:9.5)作为洗脱剂，以提供作为褐色油的4(0.5 g，93％)。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：2.86(s，3H)，6.64 6.68(m，1H)，7.11 -7.15(m，2H)；MS(ESI)：203.9(M+H+)。
2-氟-N-甲基-4-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)苯胺(6)的制备。
用4(0.5 g，2.45 mmol)、5(0.7 mL，4.9 mmol)、[Pd(PPh3)4](0.3 g，0.245 mmol)、CuI(0.07
g，0.37 mmol)和NH(C2H5)2(0.8
mL，7.35 mmol)的DMF(2.5
mL)溶液装填5 mL微波管。将悬浮液在Biotage
Emrys Optimizer微波反应器(250 W)中在100℃照射15分钟。在冷却至室温后，加入水(50 mL)，并且然后用EtOAc(3
× 30 mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30
mL)、盐水(30 mL)洗涤，在MgSO4上干燥，并且将粗混合物用于随后步骤。MS(ESI)：222.1(M+H+)。
4-乙炔基-2-氟-N-甲基苯胺(7)的制备。
向配备磁性搅棒的25 mL圆底烧瓶中加入6(粗制物0.4 g)、MeOH(9 mL)和K2CO3(0.5 g，3.62 mmol)。将反应在RT搅拌30分钟。向反应混合物中加入硅胶(约10 g)且在真空中浓缩。将残渣经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷(1 :3)作为洗脱剂，以提供作为褐色油的7(0.26 g，96％)。MS(ESI)：150.1(M+H+)。
2-氟-4-{(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)乙炔基)-N-甲基苯胺(8)的制备。
用2(0.2 g，0.68 mmol)、7(0.1 g，0.68 mmol)、[Pd(PPh3)4](0.08 g，0.034 mmol)、CuI(0.02
g，0.05 mmol)和TEA(0.28
mL，2.04 mmol)的ACN(2.0
mL)溶液装填5 mL微波管。将悬浮液在Biotage
Emrys Optimizer微波反应器(250 W)中在100℃照射5分钟。在冷却至室温后，在真空中蒸发溶剂。将残渣经过硅胶纯化，使用己烷:二氯甲烷(DCM)(0-100％)作为洗脱剂，以提供作为黄色固体的偶联产物8(0.084 g，39％)。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：2.92(s，3H)，3.87(s，3H)，6.64(t，J =
8.4 Hz，1H)，7.11(dd，J = 12.0,4.0 Hz，1H)，7.22(dd，J =10.4，2 Hz，1H)，7.27(d，J =2.4，1H)，7.33 - 7.35(m，1H)，7.96(d，J =12
Hz，1H)；MS(ESI)：313.0(M+H+)。
2-((3-氟-4-(甲氨基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑基-6-醇(W366)的制备。
向包含DCM(5.2 mL)的配备磁性搅棒的25 mL圆底烧瓶中放置8(0.08 g，0.26 mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并且逐滴加入BBr3(0.75
mL的1M DCM溶液)。将反应在RT搅拌8小时。将反应混合物然后用饱和NaHCO3中和且萃取到DCM(2
× 10 mL)中。将合并的有机萃取物用水(10
mL)、盐水(10 mL)洗涤，在MgSO4上干燥，并且在真空中浓缩。将残渣经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷(1
:3)作为洗脱剂，以提供作为褐色固体的W366(0.02 g，26％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )，δ：2.5(d，J = 10.4 Hz，3H)，6.06 - 6.08(m，1H)，6.42(t，J =8.8
Hz，1H)，6.74(dd，J =8.8，2.4
Hz，1H)，7.05
-7.14(m，2H)，7.54(d，J =8.8，1H)，9.76(br s，1H)；MS(ESI)：299.0(M+H+)。
W378标准的制备：
2-碘-5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶(10)的制备。
在0℃向配备磁性搅棒的25 mL圆底烧瓶中加入ACN(4.0 mL)、PTSA(0.79
g，4.14 mmol)和9(0.25
g，1.38 mmol)且搅拌15分钟。向其中加入NaNO2(0.19 g，2.76
mmol)和KI(0.57 g，3.45
mmol)的H2O(0.9 mL)溶液，并且在RT搅拌4小时。随后将反应混合物加入H2O(15 mL)中，用饱和NaHCO3(pH
= 9)制成碱性的，并且加入Na2S2O3(2M，3 mL)。将所得的反应混合物用EtOAc(3 × 20 mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20 mL)、盐水(20 mL)洗涤，在MgSO4上干燥且在真空中浓缩。将残渣经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷(1
:4)作为洗脱剂，以提供作为白色结晶固体的10(0.12 g，30％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：3.97(s，3H)，6.77(d，J =8.8 Hz，1H)，8.08(d，J =8.8
Hz，1H)；MS(ESI)：292.9(M+H+)。
2-氟-4-((5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)乙炔基)-N-甲基苯胺(W378)的制备。
用10(0.12 g，0041 mmol)、7(0.06 g，0041
mmol)[Pd(PPh3)4](0.05 g，0.004
mmol)、CuI(0.012 g，0.06 mmol)和TEA(0.2
mL，1.23 mmol)的ACN(2.0
mL)溶液装填5 mL微波管。将悬浮液在Biotage
Emrys Optimizer微波反应器(250 W)中在100℃照射5分钟。在冷却至室温后，在真空中蒸发溶剂。将残渣经过硅胶纯化，使用己烷:DCM(0-100％)作为洗脱剂，以提供作为黄色固体的偶联产物W378(0.04
g，31％)。MS(ESI)：314.0(M+H+)。
W366标记前体的制备：
4-((6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)乙炔基)-N-甲基-2-硝基苯胺的制备。
用2(l当量)、4-乙炔基-N-甲基-2-硝基苯胺(l当量)[Pd(PPh3)4](0.05当量)、CuI(0.05当量)和TEA(5当量)的ACN(5体积)溶液装填5 mL微波管。将悬浮液在Biotage Emrys Optimizer微波反应器(250 W)中在100℃照射5分钟。在冷却至室温后，在真空中蒸发溶剂。将残渣经过硅胶纯化，使用己烷:DCM(0-100％)作为洗脱剂，以提供偶联产物。
2-((4-(甲氨基)-3-硝基苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-醇的制备。
向包含DCM(5体积)的配备磁性搅棒的圆底烧瓶中放置4-((6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)乙炔基)-N-甲基-2-硝基苯胺(l当量)。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入BBr3(在DCM中的1M，5当量)，并且将反应在RT搅拌8小时。将反应用饱和NaHCO3中和，萃取到DCM(2
× 5体积)中。将合并的有机萃取物用水(5体积)、盐水(5体积)洗涤，在MgSO4上干燥，并且在真空中浓缩。将残渣经过硅胶纯化，使用EtOAc:己烷(1 :3)作为洗脱剂，以提供所需产物。
4-((6-(乙氧基甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙炔基)-N-甲基-2-硝基苯胺的制备。
在Ar下向包含2-((4-(甲氨基)-3-硝基苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-6-醇(1当量)的圆底烧瓶中加入THF(5体积)。向该溶液中加入NaH(1.3当量)。将溶液在RT搅拌30分钟。向该溶液中加入MOM-Cl(1.5当量)。将反应在RT搅拌过夜。将反应倒在水(10体积)上，并且萃取到DCM(10体积)中。将有机层用水(10体积)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩至干燥。将材料使用EtOAc:己烷作为洗脱剂经过硅胶纯化，以提供终产物。
N-(4-((6-(乙氧基甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙炔基)-2-硝基苯基)-N-甲基甲酰胺(W366标记前体)的制备。
向包含N-(4-((6-(乙氧基甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)乙炔基)N-甲基-2-硝基苯胺(1当量)的圆底烧瓶中加入甲酸(5当量)、乙酸酐(5当量)和DCM(5体积)。将反应加温至60℃达7天。随后在真空中浓缩rxn，并且使用EtOAc:己烷作为洗脱剂将材料经过硅胶纯化，以提供终产物。
2-(吡啶-4-基)喹啉(T123)的制备
使用一般程序A从2-氯喹啉(82 mg，0.5 mmol)和吡啶-4基硼酸(61.5 mg，0.5 mmol)制备2-(吡啶-4-基)喹啉T123。产物作为灰白色固体(100 mg，97％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.75(dd，J = 5.0，1.6 Hz，2H)，8.26(d，J = 8.8
Hz，1H)，8.16(d.
J = 8.4 Hz，1H)，8.04(m，2H)，7.87(d，J =8.4
Hz，1H)，7.83(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.55(m，J = 1H)；MS(ESI)：207(M+H+)。
5-(喹啉-2-基)氰基吡啶(T124)的制备
使用一般程序A从2-氯喹啉(82 mg，0.5 mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)氰基吡啶(115 mg，0.5 mmol)制备5-(喹啉-2-基)氰基吡啶T124。产物作为黄色固体(3 mg，3％)获得。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.48(dd，J = 2.4，0.8 Hz，1H)，8.69(dd，J = 8.0，2.0 Hz，1H)，8.33(d，J = 8.8
Hz，1H)，8.19(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.93(d，J = 8.4
Hz，1H)，7.90(dd，J = 8.4，1.2
Hz，1H)，7.87(dd，J = 8.4，0.8
Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.63(m，1H)；MS(ESI):232(M+H+)。
N,N-二甲基-5-(喹啉-2-基)吡啶-2-胺(T125)的制备
使用一般程序A从2-氯喹啉(82 mg，0.5 mmol)和(6-(二甲氨基)-吡啶-3-基)硼酸(83 mg，0.5 mmol)制备N,N-二甲基-5-(喹啉-2-基)吡啶-2-胺T125。产物作为黄色固体(90 mg，72％)获得。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.93(dd，J = 2.4，1H)，8.40(dd，J = 8.8，2.4
Hz，1H)，8.15(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.09(d，J = 8.6
Hz，1H)，7.78(d，J = 7.2 Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.47(m，1H)，6.65(dd，J = 8.8，0.8 Hz，1H)，3.18(s，6H)；MS(ESI)：250(M+H+)。
2-(4-氟吡啶-3-基)喹啉(T126)的制备
使用一般程序A从2-氯喹啉(82 mg，0.5 mmol)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸(70 mg，0.5 mmol)制备2-(4-氟吡啶-3-基)喹啉T126。产物作为白色固体(80 mg，71％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.93(m，1H)，8.63(m，1H)，8.24(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.13(dd，J = 8.8，0.8 Hz，1H)，7.82(m，2H)，7.74(m，1H)，7.06(m，1H)；MS(ESI)：225(M+H+)。
2-(6-氟吡啶-3-基)喹喔啉(T127)的制备
使用一般程序A从2-(6-氟吡啶-3-基)喹喔啉(82 mg，0.5 mmol)和2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(111 mg，0.5 mmol)制备2-(6-氟吡啶-3-基)喹喔啉T127。产物作为白色固体(93 mg，82％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
9.32(s，1H)，9.00(m，1H)，8.66(m，1H)，8.15(m，2H)，7.82(m，2H)，7.15(m，1H)；MS(ESI)：226(M+H+)。
2-(吡啶-3-基)喹喔啉(T128)的制备
使用一般程序A从2-氯喹啉(82 mg，0.5 mmol)和(5-氟吡啶-3-基)硼酸(70 mg，0.5 mmol)制备2-(吡啶-3-基)喹喔啉T128。产物作为白色固体(80 mg，71％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
9.40(d，J = 2.0 Hz，1H)，9.33(s，1H)，8.75(dd，J = 4.8 Hz，1Hz，8.51(m，1H)，8.15(m，2H)，7.79(m，2H)，7.49(m，1H)；MS(ESI)：208(M+H+)。
使用一般程序A从2-氯-6-甲氧基喹啉(65 mg，0.33 mmol)和2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(75 mg，0.33 mmol)制备2-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基喹啉T138。产物作为黄色固体(30 mg，35％)获得。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.91(m，1H)，8.63(m，1 H)，8.16(d，J = 8.4
Hz，1H)，8.05(d，J = 9.2 Hz，1H)，7.80(d，J = 8.8
Hz，1H)，7.41(dd，J = 9.2，2.8
Hz，1H)，7.11(d，J = 2.8 Hz，1H)，7.08(m，1H)；3.96(s，3H)；MS(ESI)：255(M+H+)。
使用一般程序A从2-氯-6-甲氧基喹啉(65 mg，0.33 mmol)和(4-(二甲基氨基)苯基)硼酸(55 mg，0.33 mmol)制备4-(6-甲氧基喹啉-2-基)-N,N-二甲基苯胺 T139。产物作为黄色固体(30 mg，33％)获得。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.06(d，J = 8.8
Hz，2H)，8.02(dd，J = 8.4，6.4
Hz，2H)，7.78(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.33(dd， J = 9.2，2.8 Hz，1H)，7.06(d，J = 2.8 Hz，1H)，6.83(m，2H)，3.93(s，3H)，3.03(s，6H)； MS(ESI)：279(M+H+)。
使用一般程序A从2-氯喹喔啉(24 mg，0.145 mmol)和叔丁基5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(50 mg，0.145 mmol)制备叔丁基5-(喹啉-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸酯T432。产物作为白色蜡(30 mg，60％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.55(dd，J = 1.6，0.8 Hz，1H)，8.41(dd，J = 8.8，2.0 Hz，1H)，8.32(d，J = 8.8
Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.26(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.18(d，J = 8.4
Hz，1H)，7.95(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.55(m，1H)，1.76(s，9H)； MS(ESI)：346(M+H+)。
使用一般程序P制备2-(1H-吲哚-5-基)喹啉T433。反应在10 mg规模的T432上执行。T433作为黄色固体(5 mg，35％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.83(t，1H)，8.70-8.51(m，4H)，8.24-8.22(m，1H)，8.14-8.08(m，3H)，8.00(d，J = 8.8
Hz，0.5H)，7.88(m，1H)，7.68(d，J = 8.4 Hz，0.5H)； MS(ESI)：246(M+H+)。
使用一般程序A从2-氯喹啉(32 mg，0.2 mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(51 mg，0.2 mmol)制备2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉T453。产物作为灰白色固体(22 mg，42％)获得。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.43(dd，J = 2.0，0.8 Hz，1H)，8.17(d，J = 8.8
Hz，2H)，8.12(dd，J = 8.8，2.0
Hz，1H)，7.95(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.80(dd，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.48(m，1H)，7.44(d，J = 8.8
Hz，1H)，7.09(d，J = 3.2 Hz，1H)，6.60(dd，J = 3.2，0.8 Hz，1H)，3.82(s，3H)； MS(ESI)：259(M+H+)。
2-(1-(3-氟丙基)-1H-吲哚-5-基)喹啉(T461)的制备
使用一般程序A从2-氯喹啉(32 mg，0.2 mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(51 mg，0.2 mmol)制备2-(1H-吲哚-5-基)喹啉。产物作为灰白色固体(22 mg，42％)获得。MS(ESI)：245(M+H+)。
使用一般程序E制备2-(1-(3-氟丙基)-1H-吲哚-5-基)喹啉T461。反应在24 mg规模的2-(1H-吲哚-5-基)喹啉上执行。T461作为黄色蜡(0.8 mg，2.6％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.70(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.67(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.44(d，J = 1.2
Hz，1H)，8.10(d，J = 9.2 Hz，1H)，8.03-7.98(m，3H)，7.78(t，J =
7.2 Hz，1H)，7.56(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.24(d，J = 3.2
Hz，1H)，6.71(d，J = 3.2 Hz，1H)，4.47(t，J = 5.2
Hz，1H)，4.36(m，3H)，2.29-2.16(m，2H)； MS(ESI)：305(M+H+)。
4-(4-氟喹啉-2-基)-N-甲基苯胺(T466)的制备
叔丁基甲基(4-(4-硝基喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸酯
将4-硝基喹啉1-氧化物(940 mg，4.9 mmol)的氯仿(12 mL)溶液冷却至0℃。向该溶液中以小份加入POBr3(1.77 g，6.2 mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时且用DCM(50 mL)稀释，并且倒在冰(50 g)上。向该悬浮液加入1 M NaOH以将pH调整至约9。分离层且用水(2 × 50 mL)洗涤有机层，并且在MgSO4上干燥且浓缩。通过二氧化硅色谱纯化粗产物，以提供作为黄色固体(620
mg，50％)的2-溴-4-硝基喹啉。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
7.63-7.94(m，2H)，8.06(s，1H)，8.17(t，J = 7.16，6.84
Hz，1H)，8.38(d，J = 8.76 Hz，1H)。
使用一般程序(A)使2-溴-4-硝基喹啉(50 mg，0.2 mmol)和叔丁基甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯(66 mg，0.2 mmol)反应，以提供作为黄色油(52 mg，68％)的叔丁基甲基(4-(4-硝基喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸酯。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.43-8.40(m，2H)，8.28(m，1H)，8.19(m，2H)，7.87(m，1 H)，7.73(m，1H)，7.46(m，2H)，3.35(s，3H)，1.59(s，3H)，1.50(s，9H)； MS(ESI)：380(M+H+)。
4-(4-氟喹啉-2-基)-N-甲基苯胺T466
使用一般程序M由叔丁基甲基(4-(4-硝基喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸酯(10 mg，0.026 mmol)和KF(60
mg，1 mmol)制备叔丁基甲基(4-(4-氟喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸酯。叔丁基(4-(4-氟喹啉-2-基)苯基)(甲基)氨基甲酸酯作为澄清油(4.5 mg，49％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.16(m，1H)，8.12-8.07(m，3H)，7.78(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.41(m，1H)，3.32(s，3H)，1.48(s，9H)； MS(ESI)：353(M+H+)。
通过使用一般程序P用TFA处理叔丁基(4-(4-氟喹啉-2-基)苯基)(甲基)氨基甲酸酯(4.5 mg，0.013 mmol)。通过HPLC纯化粗产物，以提供作为橙色固体的T466(1.8 mg，55％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.57(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.02-7.97(m，3H)，7.75(t，J = 7.6 Hz，1H)，7.56(d，J = 10.0
Hz，1H)，6.72(d，J = 8.4 Hz，2H)，2.95(s，3H)； MS(ESI)：253(M+H+)。
N-甲基-4-(喹啉-3-基)苯胺(T477)的制备
使用一般程序(A)使3-溴喹啉(42 mg，0.2 mmol)和叔丁基甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯(66 mg，0.2 mmol)反应，以提供作为澄清蜡(44 mg，66％)的叔丁基甲基(4-喹啉-3-基)苯基)氨基甲酸酯。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
9.18(d，J = 2.4 Hz，1H)，8.31(d，J = 2.0 Hz，1H)，8.15(m，1H)，7.89(m，1H)，7.73(m，1H)，7.68(m，2H)，7.59(m，1H)，7.42(m，2H)，3.3(s，3H)，1.50(s，9H)； MS(ESI)：335(M+H+)。
随后通过使用一般程序P用TFA处理叔丁基甲基(4-喹啉-3-基)苯基)氨基甲酸酯(44 mg，0.13 mmol)。通过HPLC纯化粗产物，以提供作为橙色蜡(13 mg，29％)的T477。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.46(d，J = 2.0
Hz，1H)，8.79(d，J = 1.6 Hz，1H)，8.47(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.08(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.83(m，1H)，7.62(m，2H)，6.82(m，2H)，2.94(s，3H)； MS(ESI)：235(M+H+)。
的制备
使用一般程序M由N,N-二甲基-5-(4-硝基喹啉-2-基)吡啶-2-胺(4 mg，0.014 mmol)和KF(16 mg，0.28 mmol)制备5-(4-氟喹啉-2-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺T480。通过二氧化硅色谱纯化粗产物，以提供作为淡褐色固体(1.4
mg，37％)的5-(4-氟喹啉-2-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.89(d，J = 2.8 Hz，1H)，8.36(dd，J = 11.6 Hz，1H)，8.09(m，1H)，8.04(m，1H)，7.73(m，1H)，7.51(m，1H)，7.47(d，J = 11.6
Hz，1H)，6.64(d，J = 9.2 Hz，1H)，3.19(s，6H)； MS(ESI)：268(M+H+)。
的制备
通过使用一般程序M由4-(4-硝基喹啉-2-基)苯胺(6 mg，0.02 mmol)和KF(26 mg，0.45 mmol)制备4-(4-氟喹啉-2-基)苯胺T492。通过二氧化硅色谱纯化粗产物，以提供作为黄色固体(2 mg，42％)的4-(4-氟喹啉-2-基)苯胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.11(m，1H)，8.03(m，1H)，8.00(m，2H)，7.72(m，1H)，7.51(m，1H)，7.48(d，J = 11.6 Hz，1H)，6.80(m，2H)，3.93(br s，2H)； MS(ESI)：239(M+H+)。
通过使用一般程序A由3-氯异喹啉(41 mg，0.25 mmol)和(4-(二甲氨基)苯基)硼酸(41 mg，0.25 mmol)制备4-(异喹啉-3-基)-N,N-二甲基苯胺T500。产物T500作为白色固体(11 mg，17％)获得。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.27(s，1H)，8.05(m，2H)，7.94(s，1H)，7.93(d，J = 6.8
Hz，1H)，7.81(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.49(m，1H)，6.84(m，2H)，3.03(s，6H)； MS(ESI)：249(M+H+)。
的制备
使用一般程序A使3-氯异喹啉(33 mg，0.2 mmol)和叔丁基甲基(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸酯(66 mg，0.2 mmol)反应，以提供作为澄清油(12 mg，18％)的叔丁基(4-(异喹啉-3-基)苯基)(甲基)氨基甲酸酯。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.33(s，1H)，8.09(m，2H)，8.05(s，1H)，7.99(m，1H)，7.87(m，1H)，7.69(m，1H)，7.58(m，1H)，7.38(m，2H)，3.32(s，3H)，1.48(s，9H)； MS(ESI)：335(M+H+)。
使用一般程序K制备4-(异喹啉-3-基)-N-甲基苯胺T501。在12 mg规模的叔丁基(4-(异喹啉-3-基)苯基)(甲基)上执行反应。T501作为灰白色固体(7 mg，72％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.71(s，1H)，8.68(s，1H)，8.47(d，J = 8.4
Hz，1H)，8.29
9d，J = 8.0 Hz，1H)，8.19(m，1H)，8.01-7.95(m，3H)，7.34 9d，J = 8.8 Hz，2H)，3.02(s，3H)； MS(ESI)：235(M+H+)。
使用一般程序A由7-溴喹啉(52 mg，0.25 mmol)和(4-(二甲氨基)苯基)硼酸(41 mg，0.25 mmol)制备N,N-二甲基-4-(喹啉-7-基)苯胺T504。产物T504作为黄色固体(52 mg，83％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.89(dd，J = 4.4，1.6 Hz，1H)，8.28(m，1H)，8.12(dq，J = 8.4，0.8 Hz，1H)，7.81(d，J = 1.2
Hz，2H)，7.68(m，2H)，7.33(dd，J = 8.4，4.4
Hz，1H)，6.84(m，2H)，3.00(s，3H)； MS(ESI)：249(M+H+)。
使用一般程序A由6-溴喹啉(52 mg，0.25 mmol)和(4-(二甲氨基)苯基)硼酸(41 mg，0.25 mmol)制备N,N-二甲基-4-(喹啉-6-基)苯胺T505。产物T505作为黄色固体(42 mg，67％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.85(dd，J = 4.4，1.6 Hz，1H)，8.15(m. 2H)，7.97(dd，J = 8.4，1.6
Hz，1H),7.92(d，J = 2.0
Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.38(dd，J = 8.4，4.4
Hz，1H)，6.84(m，2H)，3.01(s，6H)； MS(ESI)：249(M+H+)。
使用一般程序A由6-溴喹啉(41 mg，0.2 mmol)和N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(46 mg，0.2 mmol)制备N-甲基-4-(喹啉-7-基)苯胺T514。产物T514作为黑色固体(20 mg，43％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.86(dd，J = 4.4，1.6 Hz，1H)，8.18 9m，1H)，8.13(d，J = 9.2
Hz，1H)，7.96(dd，J = 8.8，2.4
Hz，1H)，7.92(d，J = 2.0 Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.40(dd，J = 8.4，4.4 Hz，1H)，6.74(m，2H)，2.91(s，3H)； MS(ESI)：235(M+H+)。
的制备
使用一般程序A由7-溴喹啉(41 mg，0.2 mmol)和N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(46 mg，0.2 mmol)制备N-甲基-4-(喹啉-7-基)苯胺T515。T515作为黄色蜡(18 mg，38％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.90(dd，J = 4.0，1.2 Hz，1H)，8.26(m，1H)，8.13(m，1H)，7.82-7.81(m，2H)，7.64(m，2H)，7.34(dd，J = 8.4，4.4 Hz，1H)，6.73(m，2H)，2.90(s，3H)； MS(ESI)：235(M+H+)。
使用一般程序A由2-氯-6-甲氧基喹啉(39 mg，0.2 mmol)和N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(46 mg，0.2 mmol)制备4-(6-甲氧基喹啉-2-基)-N-甲基苯胺T523。T523作为褐色固体(27 mg，51％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.03-7.99(m，4H)，7.75(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.33(dd，J = 9.2，2.8 Hz，1H)，7.04(d，J = 2.8
Hz，1H)，6.71(m，2H)，3.92(s，3H)，2.89(s，3H)； MS(ESI)：235(M+H+)。
使用一般程序A由1-(4-溴苯基)乙酮(117 mg，0.5 mmol)和2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(100 mg，0.5 mmol)制备1-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)乙酮T405。T405作为黄色固体(64 mg，59％)获得。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.47(m，1H)，8.06 9m，2H)，8.04-7.99(m，1H)，7.65(m，2H)，7.05(ddd，J = 8.4，3.2，0.8 Hz，1H)，2.65(s，3H)；MS(ESI)：216(M+H+)。
5-((1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺(T568)的制备
使用一般程序J由叔丁基(5-((三甲代甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(200 mg，0.69 mmol)制备叔丁基(5-乙炔基吡啶-2-基)氨基甲酸酯。产物作为白色固体(98 mg，65％)获得。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 8.44(dd，J = 2.0，0.8 Hz，1H)，7.69(dd，J = 8.4，2.4 Hz，1H)，7.33(dd，J = 8.4，0.8 Hz，1H)，6.09(s，1H)，3.17(s，1H)，1.26(s，9H)。
使用一般程序B使叔丁基(5-乙炔基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(22 mg，0.1 mmol)和2-溴-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑(24.3 mg，0.1 mmol)反应，以提供叔丁基(5-((1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(12 mg，31％)。1H
NMR(300 MHz，CDCl3)：8.51(d，J =
1.6 Hz，1H)，8.47(m，1H)，7.88(dd，J = 8.8，2.4
Hz，7.40-7.34(m，3H)，7.31(d，J = 12.8 Hz，6.22(s，1H)，4.80(t，J = 4.8 Hz，1H)，4.68(t，J =
4.8 Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.47(m，1H)，1.55(s，9H)。
使用一般程序P由叔丁基(5-((1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(10 mg，0.026 mmol)制备5-((1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)吡啶-2-胺。产物T568作为黄色固体(0.5 mg，5％)获得。1H NMR(300 MHz，MeOH-d4)：δ 8.32(br s，1H)，8.01(dd，J = 9.2，1.6
Hz，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.45(t，J = 7.2 Hz，1H)，7.412(m，1H)，6.98(d，J = 9.2
Hz，1H)，4.89-4.76(m，4H)；MS(ESI)：281(M+H+)。
使用一般程序A制备叔丁基-4-(6-甲氧基喹啉-2-基)苯基)(N-甲基)氨基甲酸酯 T406。反应在0.1 g规模上执行。T406作为灰白色固体(0.118 g，62％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.10-8.07(m，4H)，7.80(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.36(dt，J = 8.4，2.0 Hz，3H)，7.07(d，J = 2.8
Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.30(s，3H)，1.46(s，9H)，2.56(br s，2H)；MS(ESI)：365.2(M+H+)。
使用一般程序P制备4-(6-甲氧基喹啉-2-基)-N-甲基苯胺双TFA盐T407。反应在0.045 g规模上执行。通过HPLC(乙腈：H2O：0.05％TFA)系统纯化粗混合物。T407作为橙色固体(0.018 g，33％)获得。1H
NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 8.72(d，J = 9.2
Hz，1H)，8.17(d，J = 9.2 Hz，1H)，8.10(d，J = 9.2
Hz，1H)，7.95(dt，J = 9.2，2.8
Hz，2H)，7.64(dd，J = 9.2，2.8
Hz，1H)，7.56(d，J = 2.8 Hz，1H)，6.81(dt，J = 9.2，2.8 Hz，2H)，3.98(s，3H)，2.89(s，3H)；MS(ESI)：265.1(M+H+)。
连续使用一般程序A和一般程序C制备叔丁基4-(6-氟乙氧基)喹啉-2-基)-N-甲基苯胺氨基甲酸酯 T408。反应在0.042 g规模上执行。T408作为灰白色固体(0.070 g，76％，2步骤)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.10-8.08(m，4H)，7.80(d，J = 8.8
Hz，1H)，7.40(dd，J = 9.2，2.8
Hz，1H)，7.37(br
d，J = 8.8 Hz，2H)，7.08(d，J = 2.4 Hz，1H)，4.88(t，J = 4.0
Hz，1H)，4.76(t，J = 4.0 Hz，1H)，4.37(t，J = 4.4
Hz，1H)，4.30(t，J = 4.4 Hz，1H)，3.30(s，3H)，1.46(s，9H)； MS(ESI)：397.2(M+H+)。
的制备
使用一般程序K制备4-(6-氟乙氧基)喹啉-2-基)-N-甲基苯胺二盐酸盐T409。反应在0.045 g规模上执行。T409作为橙色固体(0.035 g，83％)分离。1H
NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 8.74(d，J = 8.4
Hz，1H)，8.18(dd，J = 15.2，9.2
Hz，2H)，7.98(d，J = 7.2 Hz，2H)，7.71(br d，J = 9.2
Hz，1H)，7.61(br
s，1H)，6.88(dt，J = 9.2，2.8
Hz，2H)，4.84(t，J = 4.0 Hz，1H)，4.74(t，J = 4.0
Hz，1H)，4.46和4.39(t，J = 4.0
Hz，1H)，2.91(s，3H)； MS(ESI)：297.1(M+H+)。
使用一般程序A制备叔丁基(4-(喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸酯 T410。反应在0.164 g规模上执行。T410作为灰白色固体(0.203 g，64％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.16(t，J = 8.0
Hz，2H)，8.12(dt，J = 8.8，2.4
Hz，2H)，7.83(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.79(dd，J = 8.0，1.2 Hz，1H)，7.69(ddd，J = 8.4，7.2，1.6 Hz，1H)，7.55-7.47(m，3H)，6.63(br s，1H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)：321.1(M+H+)。
的制备
连续使用一般程序A和一般程序D制备N-(2-氟乙基)-4-(喹啉-2-基)苯胺二盐酸盐T411。反应在0.036 g规模上执行。T411作为橙色固体(0.018 g，48％，2步骤)分离。1H
NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 9.11(br s，1H)，8.72(d，J = 8.8
Hz，1H)，8.38(dt，J = 9.2，2.8
Hz，1H)，8.10(d，J = 8.8 Hz，2H)，8.007(td，J = 8.8，1.6 Hz，1H)，7.78(td，J = 8.8，1.6 Hz，1H)，6.83(dt，J = 9.2，2.8 Hz，2H)，4.68(t，J = 4.8
Hz，1H)，4.56(t，J = 4.8 Hz，1H)，3.57(q，J = 4.8
Hz，1H)，3.51(q，J = 4.8 Hz，1H)；MS(ESI)：267.1(M+H+)。
使用一般程序D制备叔丁基-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)(4-(喹啉-2-基)苯基-氨基甲酸酯(AS-5306-190 Boc)。反应在0.020
g规模上执行。AS-5332-190 Boc作为off半固体(0.020，70％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.21(br d，J = 8.8 Hz，2H)，8.11(dt，J = 8.8，2.0
Hz，2H)，7.85(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.81(dd，J =9.2，1.6 Hz，1H)，7.71(ddd，J = 8.4，7.2，1.2 Hz，1H)，7.51(ddd，J = 8.4，7.2，1.2 Hz，1H)，7.40(br d，J = 8.4
Hz，2H)，3.86(t，J = 6.0 Hz，2H)，3.65(t，J = 6.0
Hz，2H)，3.62-3.59(m，6H)，3.34(t，J = 5.2 Hz，2H)，1.44(s，9H)； MS(ESI)：478.1(M+H+)。
使用一般程序K制备N-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙基)(4-(喹啉-2-基)苯胺T412。反应在0.020 g规模上执行。粗产物用NaHCO3中和且纯化。T412作为黄色油(0.010g，63％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.26-8.14(m，4H)，7.88-7.72(m，3H)，7.57-7.48(m，1H)，7.45(d，J = 8.0 Hz，1H)，6.75(d，J = 8.8
Hz，2H)，3.74(t，J = 4.8 Hz，2H)，3.70-3.60(m，6H)，3.39(t，J = 5.2
Hz，4H)；
MS(ESI)：378.1(M+H+)。
使用一般程序A制备4-(异喹啉-1-基)-N，N-二甲基苯胺 T420。反应在0.105 g规模上执行。T420作为灰白色固体(0.115 g ，72％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.55(d，J = 5.6
Hz，1H)，8.25(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.85(d，J = 7.6
Hz，1H)，7.69(t，J = 7.6 Hz，1H)，7.66(dt，J = 8.8，2.0 Hz，2H)，7.53(d，J = 6.0
Hz，1H)，7.54(t，J = 7.6 Hz，1H)，6.86(dt，J = 8.8，2.0 Hz，2H)，3.05(s，6H)； MS(ESI)：249.1(M+H+)。
使用一般程序A制备叔丁基(4-(异喹啉-1-基)苯基)-N-甲基)氨基甲酸酯 T426。反应在0.082 g规模上执行。T426作为无色油(0.0.78 g，46％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.56(dd，J = 6.8，0.8 Hz，1H)，8.10(d，J = 8.4
Hz，1H)，7.84(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.67-7.64(m，3H)，7.60(d，J =
5.6 Hz，1H)，7.50(td，J = 8.4，1.6
Hz，1H)，7.39(br
d，J = 8.8 Hz，2H)，3.31(s，3H)，1.47(s，9H)； MS(ESI)：335.1(M+H+)。
使用一般程序K制备4-(异喹啉-1-基)苯基)-N-甲基苯胺二盐酸盐T427。反应在0.048 g规模上执行。T427作为黄色固体(0.038 g，72％)分离。1H
NMR(400 MHz，CD3CN)：δ 8.42(d，J = 7.6
Hz，1H)，8.35(d，J = 6.4 Hz，1H)，8.24(d，J = 8.0
Hz，1H)，8.18(d，J = 7.2 Hz，1H)，8.14(ddd，J = 8.4，7.2，1.2 Hz，1H)，7.94(ddd，J = 8.4，7.2，1.2 Hz，1H)，7.72(dt，J = 8.8，2.0 Hz，2H)，7.08(d，J = 8.8
Hz，2H)，2.93(s，3H)； MS(ESI)：235.1(M+H+)。
的制备
使用NaH作为碱在T-410的N-烷基化过程中作为副产物分离3(4-(喹啉-2-基)苯基)
唑烷-2-酮T428(0.010 g，33％)；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.20(dt，J = 9.2，2.4 Hz，2H)，8.15(d，J = 8.4
Hz，2H)，7.86(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.81(dd，J = 9.2，1.2 Hz,1H)，7.71(ddd，J = 8.4，7.2，1.2 Hz，1H)，7.70(dt，J = 9.2，2.4 Hz，2H)，7.51(ddd，J = 8.4，7.2，1.2 Hz，1H)，4.52(t，J = 8.0 Hz，2H)，4.14(t，J = 8.0
Hz，2H)；
MS(ESI)：291.1(M+H+)。
使用一般程序D制备N-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基-4-(喹啉-2-基)苯胺T442。反应在0.031 g规模上执行。T442作为黄色油(0.015 g，42％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.12(d，J = 8.0
Hz，2H)，8.05(dd，J = 8.0 Hz，2H)，7.79(d，J = 8.0
Hz，1H)，7.76(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.66(dt，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.45(dt，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，6.75-6.72(m，3H)，4.64(m，1H)，4.52(m，1H)，4.38(br s，1H)，3.80-3.67(m，8H)，3.38(m，2H)，MS(ESI)：355.2(M+H+)。
使用一般程序A制备2-氟-4-(喹啉-2基)苯胺T445。反应在0.090 g规模上执行。T445作为白色固体(0.120 g，91％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.17(d，J = 8.8
Hz，2H)，7.92(dd，J = 12.8，2.0
Hz，1H)，7.82-7.62(m，3H)，7.70(t，J = 8.0 Hz，1H)，7.49(t，J = 8.0
Hz，1H)，6.88(t.
J = 8.0 Hz，1H)，3.95(br s，2H)；MS(ESI)：239.1(M+H+)。
将T445(0.024 g，0.95 mmol)和低聚甲醛(0.06
g，2.0eq)在DCE-AcOH(10:1，5 ml)中的混合物在室温搅拌2小时，并且随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.061 g，3.0
eq)。将所得到的混合物搅拌过夜。在反应完成后，在真空中去除溶剂，并且在Combiflash纯化系统(硅胶，0-10％EtOAc:DCM)上纯化产物。将T458作为灰白色半固体(0.005g，20％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.14(dt，J = 8.4，5.6 Hz，2H)，7.93(dd，J =
13.6，2.0 Hz，1H)，7.87(d，J = 8.0
Hz，1H)，7.78(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.77(ddd，J = 8.4，6.8，1.2 Hz，1H)，7.68(ddd，J = 8.4，6.8，1.2 Hz，1H)，6.77(t，J = 8.8
Hz，1H)，2.95(s，3H)； MS(ESI)：253.1 [M+H+]。
使用一般程序A制备N-甲基-2-硝基-4-(喹啉-2-基)苯胺T463。反应在0.045 g规模上执行。T463作为黄色固体(0.068 g，88％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.97(d，J = 2.4 Hz，1H)，8.49(dd，J = 9.2，2.0
Hz，1H)，8.25(br
s，1H)，8.19(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.12(d，J = 8.0
Hz，1H)，7.86(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.80(dd，J = 9.6，1.2 Hz，1H)，7.71(ddd，J = 8.8，6.8，1.6 Hz，1H)，7.50(ddd，J = 8.8，6.8，1.6 Hz，1H)，7.00(d，J = 9.2
Hz，1H)，3.10(d，J = 5.2 Hz，3H)；MS(ESI)：280.1(M+H+)。
使用一般程序A制备2-氟-4-(6-甲氧基喹啉-2-基)苯胺T467。反应在0.1 g规模上执行。T467作为灰白色固体(0.112 g，81％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.08(br d，J = 8.8
Hz，2H)，7.87(dd，J = 12.4，2.0
Hz，1H)，7.77(br
d，J = 7.6 Hz，1H)，7.73(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.36(dd，J = 9.2，2.8 Hz，1H)，7.06(d，J = 2.4
Hz，1H)，6.87(t，J = 8.4 Hz，1H)，3.32(s，3H)；MS(ESI)：269.0(M+H+)。
使用一般程序A制备N-N-二甲基-4-(喹啉-2-基)苯胺T476。反应在0.092 g规模上执行。T-467作为黄色固体(0.120 g，86％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.11(br t，J = 7.6
Hz，4H)，7.81(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.75(dd，J = 9.6，1.6 Hz，1H)，7.66(ddd，J = 9.2，6.8，1.6 Hz，1H)，7.44(ddd，J = 9.2，6.8，1.6 Hz，1H)，6.82(dt，J = 9.2，2.8 Hz，1H)，3.94(s，6H)；MS(ESI)：249.1(M+H+)。
连续使用一般程序D和一般程序K制备2-氟-4-(6-甲氧基喹啉-2-基)-N-甲基苯胺二盐酸盐T483。反应在0.030 g规模上执行。T483作为橙色固体(0.025 g，86％，2步骤)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.07(d，J = 9.2
Hz，1H)，8.65(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.21(dd，J =
13.6，2.4 Hz，1H)，8.09(dd，J = 8.4，2.4 Hz，1H)，8.05(d，J = 9.2
Hz，1H)，7.64
(dd，J = 9.6，2.8 Hz，1H)，7.49(d，J = 2.8
Hz，1H)，6.85(t，J = 8.8 Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.91(s，3H)；MS(ESI)：283.1(M+H+)。
使用一般程序L制备4-(4-氟喹啉-2-基)-N-N-二甲基苯胺 T484。反应在0.030 g规模上执行。T484作为淡黄色固体(0.012 g，44％)分离，1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.11(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.04(dt，J = 9.2，2.8 Hz，2H)，8.01(dd，J = 8.8，0.8 Hz，1H)，7.70(td，J =
8.4，1.2 Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，6.80(dt，J = 9.2，2.8 Hz，2H)，3.04(s，6H)；MS(ESI)：267.1(M+H+)。
使用一般程序E制备3-氟丙基4-(4-(6-甲氧基喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯T498。反应在0.032 g规模上执行。T498作为灰白色固体(0.030 g，70％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.07(br t，J = 8.0
Hz，4H)，7.78(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.35(dd，J = 9.2，2.8 Hz，1H)，7.06(d，J = 2.8
Hz，1H)，7.02(dt，J = 9.2，2.8
Hz，2H)，4.61(t，J = 6.0 Hz，1H)，4.49(t，J = 6.0
Hz，1H)，4.26(t，J = 6.0 Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.65(t，J = 4.8
Hz，4H)，2.57(t，J = 4.8 Hz，4H)，2.09(五重峰，J = 6.0
Hz，1H)，2.02(五重峰，J = 6.0 Hz，1H)；MS(ESI)：224.1(M+H+)。
使用一般程序E制备2-(4-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基喹啉T499。反应在0.032 g规模上执行。T499作为灰白色固体(0.005 g，13％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.05(dt，J = 9.2，2.8 Hz，2H)，8.03和8.00(d，J = 7.6和9.2
Hz，2H)，7.77(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.54(dd，J = 9.2，3.2 Hz，1H)，7.05(d，J = 2.8
Hz，1H)，7.02(dt，J = 9.2，2.8
Hz，2H)，4.60(t，J = 6.0 Hz，1H)，4.48(t，J = 6.0
Hz， 1H)，3.92(s，3H)，3.34(br s，4H)，2.68(br s，4H)，2.56(br s，2H)，1.97(br d，J = 24.8 Hz，2H)；MS(ESI)：380.2(M+H+)。
连续使用一般程序C和一般程序A制备叔丁基-(4-(6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)喹啉-2-基)-苯基)-氨基甲酸酯T509。反应在0.045 g规模上执行。T509作为灰白色固体(0.010 g，8.4％，2步骤)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.05(dt，J = 8.0，2.0 Hz，2H)，8.04(t，J =
10.4 Hz，2H)，7.78(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.49(d，J = 8.4
Hz，1H)，7.38(dd，J = 9.2，2.8
Hz，1H)，
7.07(d，J = 2.8 Hz，1H)，6,59(s，1H)，4.61(td，J = 4.4，0.4
Hz，1H)，4.49(td，J = 4.4，0.4
Hz，1H)，4.26(t，J = 4.8 Hz，2H)，3.93(t，J = 4.8
Hz，2H)，3.80-3.76(m，3H)，3.74-3.70(m，3H)，1.53(s，9H)；MS(ESI)：471..2(M+H+)。
的制备
连续使用一般程序C和一般程序A制备4-(6-(2-(2-(氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)喹啉-2-基)-N-N-二甲基苯胺 T510。反应在0.037 g规模上执行。T510作为淡黄色固体(0.006 g，7.2％，2步骤)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.05(d，J = 8.0
Hz，2H)，8.0(d，J = 8.0 Hz，2H)，7.76(d，J = 8.8
Hz，1H)，7.34(dd，J = 9.2，2.8
Hz，1H)，7.05(d，J = 2.4 Hz，1H)， 6.81(m，1H)，4.61(m，1H)，4.49(m，1H)，4.25(t，J = 4.4
Hz，2H)，3.93(t，J = 4.4 Hz，2H)，3.80-3.70(m，5H)，3.02(s，6H)；MS(ESI)：399.2(M+H+)。
使用一般程序A制备2-(6-氟吡啶-3-基)-N-N-二甲基喹啉-6-胺 T513。反应在0.0.036 g规模上执行。T513作为黄色固体(0.015g，54％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.86(m，1H)，8.57(td，J =
10.0，2.4 Hz，1H)，8.02(d，J = 8.8
Hz，1H)，7.97(d，J = 9.6 Hz，1H)，7.69(d，J = 8.8
Hz，1H)，7.38(dd，J = 9.2，2.8
Hz，1H)，7.02(dd，J = 8.4，0.8
Hz，1H)，6.80(d，J = 2.8 Hz，1H)，3.09(s，6H)；MS(ESI)：268.1 [M+H+]。
的制备
使用一般程序E制备2-(4-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基喹啉T519。反应在0.050 g规模上执行。T519作为灰白色固体(0.010 g，17.5％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.01(dt，J = 6.8，2.0 Hz，2H)，7.95(d，J =
10.4 Hz，2H)，7.71(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.27(dd，J = 9.2，2.4 Hz，1H)，6.99(d，J = 2.4
Hz，1H)，6.96(dt，J = 6.8，2.0
Hz，2H)，4.62(t，J = 4.0 Hz，1H)，4.50(t，J = 4.0
Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.27(t，J = 5.2 Hz，4H)，2.75(t，J = 5.2
Hz，1H)，2.69-2.66(m，5H)；MS(ESI)：366.1(M+H+)。
使用一般程序D制备2-(4-(4-(2-(2-氟乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基喹啉T530。反应在0.032 g规模上执行。T530作为灰白色半固体(0.004 g，9％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.04(dt，J = 8.0，1.2 Hz，2H)，8.01(dd，J =
10.4，7.6 Hz，2H)，7.77(d，J = 8.
0 Hz，1H)，7.32(dd，J = 9.2，2.8
Hz，1H)，7.05(d，J = 2.8 Hz，1H)，7.01(dt，J = 8.0，1.2 Hz，2H)，4.62(t，J = 4.4
Hz，1H)，4.50(t，J = 4.4 Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.78(t，J = 4.4
Hz，1H)，3.72-3.64(m，4H)，3.19(t，J = 4.8 Hz，2H)，2.70(m，3H)；MS(ESI)：454.1(M+H+)。
使用一般程序A制备2-(4-二甲氨基)苯基)喹啉-6-醇T531。反应在0.0.236 g规模上执行。T531作为黄色固体(0.218 g，53％)分离。1H
NMR(400 MHz，CD3CN)：δ 8.08(td，J =
8.4，2.0 Hz，3H)，7.86(dd，J = 8.8，5.2 Hz，1H)，7.28(ddd，J = 8.8，5.6，2.8 Hz，1H)，7.14(d，J = 2.8 Hz，1H)，6.86(dt，J= 8.8，2.0 Hz，2H)，3.03(s，6H)；MS(ESI)：365.1(M+H+)。
使用一般程序L制备4-氟-2-(4-(4-甲基哌嗪-1基)苯基喹啉 T559。反应在0.005 g规模上执行。T559作为淡黄色固体(0.004 g，89％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.06-7.96(m，4H)，7.66(td，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.44(td，J = 8.4，1.6 Hz，1H)，7.43(d，J =
11.2 Hz，1H)，6.96(dt，J = 9.2，2.4
Hz，2H)，3.28(t，J = 4.8 Hz，4H)，2.54(t，J = 4.8
Hz，4H)，2.31(s，3H)；MS(ESI)：322.1(M+H+)。
的制备
使用一般程序A制备6-甲氧基-2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉 AS-5332-52。反应在0.194
g规模上执行。AS-5332-52作为灰白色固体(0.269
g，84％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.01(dt，J = 8.0，4.0 Hz，2H)，7.98(d，J = 9.2
Hz，1H)，7.95(d，J = 9.2 Hz，1H)，7.72(d，J = 8.8
Hz，1H)，7.27(dd，J = 8.0，4.0
Hz，1H)，7.01-6.96(m，3H)，3.87(s，2H)，3.24(td，J = 5.2，2.8
Hz，4H)，3.06(td，J =5.2，2.8
Hz，4H)；MS(ESI)：320.1(M+H+)。
使用一般程序A制备2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-硝基喹啉 AS-5332-80。反应在0.06 g规模上执行。AS-5332-80作为红色固体(0.062 g，75％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.35(dd，J = 9.2，0.4 Hz，2H)，8.25(dd，J = 9.2，0.4 Hz，1H)，8.13(dt，J = 9.2，2.0 Hz，2H). 7.80(td，J = 8.0，1.2
Hz，1H)，7.64(td，J = 8.0，1.2
Hz，1H)，7.03(dt，J = 8.8，2.0
Hz，2H)，3.36(t，J = 6.4 Hz，4H)，2.59(t，J = 6.4
Hz，4H)，2.36(s，3H)；MS(ESI)：349(M+H+)。
N-甲基-N-(2-硝基-4-(喹啉-2-基)苯基)甲酰胺AS -5332-30。将乙酸酐(0.600 g，22当量)和HCO2H(0.252
g，22当量)的混合物在60℃加热15分钟。向该混合物中加入T463(0.078 g)的DCM(5
mL)溶液。将所得的混合物在80℃加热2天。在真空中去除挥发物。在Combiflash纯化系统(硅胶，0-20％EtOAc:DCM)上纯化粗产物。AS-5332-30作为黄色固体(0.054
g，70％)分离。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：8.84和8.82(d，J =
2.0 Hz，各1H)，8.52-8.49(m，1H)，8.29和8.27(d，J =
8.8 Hz，各1H)，8.26(s，1H)，8.18和8.15(d，J =
8.8 Hz，各1H)，7.89(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.79-7.75(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.47(d，J =
8.4 Hz，1H)，3.7和3.28(s，各3H)；MS(ESI)：308.1(M+H+)。
叔丁基2-氟-4-(6-甲氧基喹啉-2-基)苯基)氨基甲酸酯 AS -5332-32)：向T467(0.050 g，0.186
mmol)的THF(3.0 mL)溶液中加入Boc酸酐(0.82 g，0.373 mmol)。将所得的反应混合物在100℃加热过夜。在真空中去除挥发物，并且在Combiflash纯化系统(硅胶，0-20％EtOAc:DCM)上纯化残渣。AS-5332-32作为灰白色固体(0.040
g，58％)分离。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.22(br，1H)，8.09(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.12(d，J = 9.2
Hz 1H)，7.98(dd，J = 8.8，2.0 Hz，1H)，7.83(d，J = 8.8
Hz，1H)，7.77(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.35(dd，J = 9.2
Hz，2.8 Hz，1H)，7.06(d，J = 2.8
Hz 1H)，6.83(br，1H)，3.93(s，3H)，1.54(s，9 H)；MS(ESI)：369.2(M+H+)。
使用一般程序A制备N-N-二甲基-4-(4-硝基喹啉-2-基)苯胺AS-5332-36。反应在0.126 g规模上执行。AS-5332-36作为黄色固体(0.103 g，70％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.34-8.32(m，2H)，8.20(d，J = 8.8
Hz，1H)，8.13(dt，J = 9.2，2.8
Hz，2H)，7.78(ddd，J = 8.4，7.2，1.2 Hz，1H)，7.62(ddd，J = 8.4，7.6，1.2 Hz，1H)，6.82(br d，J = 9.2 Hz，2H)，3.07(s，6H)；MS(ESI)：294.1(M+H+)。
使用一般程序A制备4-(6-甲氧基喹啉-2-基)-N-甲基-2-硝基苯胺AS-5332-42。反应在0.050 g规模上执行。AS-5332-42作为黄色固体(0.080 g，100％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.92(d，J = 2.0
Hz 1H)，8.50(br，1H)，8.23(br，1H)，8.12(d，J = 8.4
Hz，1H)，7.83(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.37(dd，J =
9.2 Hz，2.8 Hz，1H)，7.08(d，J = 2.8
Hz，1H)，7.00(d，J = 8.8 Hz 1H)，3.94(s，3H)，3.11(d，J = 4.8
Hz，3H)；MS(ESI)：310.1(M+H+)。
N-(4-(6-甲氧基喹啉-2-基)-2-硝基苯基)-N-甲基甲酰胺AS -5332-43：将乙酸酐(0.305 g，22当量)和HCO2H(0.137
g，22当量)的混合物在60℃加热15分钟。向该混合物中加入AS-5332-42(0.042 g)的DCM(5
mL)溶液。将所得的混合物在80℃加热3天。在真空中去除挥发物。在Combiflash纯化系统(硅胶，0-20％EtOAc:DCM)上纯化残渣，以得到作为黄色固体(0.034 g，74％)的AS-5332-43。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：8.80和8.76(d，J =
2.0 Hz，1H)，8.47-8.46(m，1H)，8.25和8.24(s，各1H)，8.17(t，J =
8.4 Hz，1H)，8.05(d，J = 9.2 Hz，1H)，7.85和7.83(d，J = 5.2 Hz，各1H)，7.45(d，J =
8.4 Hz，1H)，
7.44-7.40(m，1H)，7.11和7.10(d，J =
0.8 Hz，各1H)，3.96和3.95(s，各3H)，3.46和3.27(s，各3H)；MS(ESI)：338.1(M+H+)。
叔丁基4-(6-甲氧基喹啉-2-基)-2-硝基苯基(甲基)氨基甲酸酯 AS -5332-46：向AS-5332-42(0.030 g，0.186
mmol)的THF(3.0 mL)溶液中加入Boc酸酐(0.063 g，0.0.291 mmol)和DMAP(0.012
g，0.097 mmol)。将所得的反应混合物在100℃加热30分钟。在真空中去除挥发物，并且在Combiflash纯化系统(硅胶，0-7％EtOAc:DCM)上纯化残渣，以得到作为灰白色固体(0.040g，100％)的AS-5332-43。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：8.69(d，J = 2.0 Hz，1H)，8.40(d，J = 8.0
Hz，1H)，8.16(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.07(d，J = 9.2
Hz，1H)，7.85(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.44(d，J =
8.0 Hz，1H)，7.41(dd，J = 9.2，2.8
1H)，7.10(d，J = 2.8
Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.34(s，3H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)：410.1(M+H+)。
的制备
使用遵循Suzuki偶联(方法A)的一般程序A制备N，N-二甲基-5-(6-硝基喹啉-2-基)吡啶-2-胺 AS -5332-49。反应在0.104
g规模上执行。AS-5332-49作为橙红色固体(0.1
g，68％)分离。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ：8.99(d，J = 2.4 Hz，1H)，8.72(d，J =
2.4 Hz，1H)，8.44-8.41(m，2H)，8.27(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.14(d，J =
8.8 Hz，1H)，7.93(d，J = 8.8 Hz，1H)，6.66(d，J =
8.8 Hz，1H)，3.21(s，6H)；MS(ESI)：295.1(M+H+)。
2-(4-叠氮基苯基)喹啉 *TFA：T446。在0℃向4-(喹啉-2-基)苯胺二盐酸盐(29.0 mg，0.1 mmol)的1 N HCl(1 mL)溶液中加入NaNO2溶液(在0.3 mL水中的7.0 mg，0.1 mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在0℃加入NaN3(在1.0
mL水中的7.8 mg，0.12
mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时且浓缩。通过HPLC(乙腈/水)纯化残渣，以得到作为淡黄色固体(23.0 mg，64 ％)的T446。1H
NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 8.31(d，J =
8.8 Hz，1H)，8.10(m，2H)，8.00(m，1H)，7.90(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.85(dd，J =
8.2，1.4 Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.50(m，1H)，7.16(m，2H)；MS(ESI)：247(M+H+)。
使用一般程序N制备2-(4-(4-(3-氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)喹啉*TFA：T443。反应在4.0 mg规模的T446上执行。T443作为褐色固体(2.7 mg，39 ％)分离。1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ
8.72(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.34-8.38(m，2H)，8.19-8.24(m，2H)，8.09-8.14(m，3H)，7.94(m，1H)，7.74(m，1H)，4.59(t，J = 6.0 Hz，1H)，4.47(t，J =
6.0 Hz，1H)，2.94(t，J = 7.6 Hz，1H)，2.14(m，2H)；MS(ESI)：333(M+H+)。
使用一般程序B制备4-(喹啉-2-基乙炔基)苯胺：T444。反应在16.0 mg规模的2-氯喹啉上执行。T444作为淡黄色固体(6.0 mg，25 ％)分离。1H
NMR(400HMz，CDCl3)：δ 8.11(d，J =
8.4 Hz，2H)，7.79(dd，J = 8.0，1.4
Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.57(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.48(m，2H)，6.66(m，2H)，3.91(br s，2H)；MS(ESI)：245(M+H+)。
N-(4-(喹啉-2-基)苯基)苯-1,4-二胺*3TFA：T447。向4-(喹啉-2-基)苯胺二盐酸盐(7.6 mg，0.026 mmol)的DCM(1.0
mL)溶液中加入4-(叔丁氧羰基氨基)苯基硼酸(12.4 mg，0.052 mmol)、Cu(OAc)2(4.8 mg，0.026
mmol)和三乙胺(0.036 mL，0.26
mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。LCMS显示形成了所需产物。向混合物中加入4 N HCl的二
烷(1.0 mL)溶液，并且搅拌另一小时。将混合物在真空中浓缩且通过HPLC(乙腈/水)纯化，以得到作为褐色固体(4.3 mg，25 ％)的T447。1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ
8.77(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.16(m，2H)，8.10(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.96(m，1H)，7.73(m，1H)，7.21-729(m，6H)；MS(ESI)：312(M+H+)。
使用一般程序Q制备N-(3-氟丙基)-4-(喹啉-2-基乙炔基)苯胺：T454。反应在4.0 mg规模的T444上执行。T454作为淡黄色固体(2.3 mg，46 ％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.11(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.79(dd，J = 8.0，1.4
Hz，1H)，7.26-7.58(m，4H)，6.59(m，2H)，4.66(t，J = 5.6 Hz，1)，4.54(t，J =
5.6 Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.36(m，2H)，2.05(m，2H)； MS(ESI)：305(M+H+)。
使用一般程序B制备4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)苯胺：T464。反应在60.0 mg规模的2-溴-1H-苯并[d]咪唑上执行。T464作为淡黄色固体(35.9 mg，51 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 7.50(br s，2H)，7.31(m，2H)，7.24(m，2H)，6.64(m，2H)；MS(ESI)：234(M+H+)。
使用一般程序Q制备4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)-N-(3-氟丙基)苯胺：T465。反应在33.3 mg规模的T464上执行。T465作为白色固体(8.9 mg，21 ％)分离。1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ
7.50(m，2H)，7.35(m，2H)，7.26(m，2H)，6.61(m，2H)，4.58(t，J = 5.6 Hz，1H)，4.46(t，J =
5.6 Hz，1H)，3.27(m，2H)，1.95(m，2H)； MS(ESI)：294(M+H+)。
使用一般程序A制备2-(6-(苄氧基)萘-2-基)-1H-苯并[d]咪唑：T469。反应在100 mg规模的2-溴-1H-苯并[d]咪唑上执行。T469作为白色固体(75.0 mg，42 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 12.95(s，1H)，8.63(d，J =
1.2 Hz，1H)，8.22(dd，J = 8.4，2.0
Hz，1H)，7.93(t，J = 9.2 Hz，2H)，7.64(m，1H)，7.50(m，4H)，7.40(m，2H)，7.34(m，1H)，7.29(m，1H)，7.17(m，2H)，5.24(s，2H)；MS(ESI)：351(M+H+)。
6-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)萘-2-醇*甲酸盐：T470。向2-(6-(苄氧基)萘-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(73 mg，0.21 mmol)的THF(2
mL)溶液中加入MeOH(2 mL)、Pd-C(10％，30 mg)和甲酸(0.30 mL)。用氩冲洗混合物，并且将其在微波小瓶中密封。将混合物在微波合成器中在100℃加热5分钟。将混合物滤出Pd-C且使滤液浓缩，以得到作为白色固体(60 mg，94 ％)的T470。1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ
8.46(t，J = 1.0 Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.05(dd，J = 8.8，2.0
Hz，1H)，7.85(d，J = 9.6 Hz，1H)，7.79(d，J =
8.8 Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.29(m，2H)，7.16(m，2H)；MS(ESI)：261(M+H+)。
使用一般程序制备2-(6-(2-氟乙氧基)萘-2-基)-1H-苯并[d]咪唑*TFA：T473。反应在16 mg规模的T470上执行。T473作为淡黄色固体(1.9 mg，8.6 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 8.63(d，J =
1.6 Hz，1H)，8.01-8.11(m，3H)，7.82(m，2H)，7.62(m，2H)，7.45(m，1H)，7.38(dd，J = 9.0，2.6
Hz，1H)，4.87(t，J = 4.0 Hz，1H)，4.75(t，J =
4.0 Hz，1H)，4.44(t，J = 4.0 Hz，1H)，4.37(t，J =
4.0 Hz，1H)；MS(ESI)：307(M+H+)。
使用一般程序C制备2-(6-(2-氟乙氧基)萘-2-基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑*TFA ：T474。反应在16 mg规模的T470上执行。T474作为淡黄色固体(9.4 mg，39 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 8.41(d，J =
1.6 Hz，1H)，8.12(d，J = 8.4 Hz，1H)，8.02(m，2H)，7.82-7.89(m，2H)，7.71(m，2H)，7.47(d，J =
2.4 Hz，1H)，7.38(dd，J = 9.0，2.6
Hz，1H)，4.95-5.00(m，2H)，4.86-4.92(m，3H)，4.75(m，1H)，4.44(m，1H)，4.37(m，1H)；MS(ESI)：353(M+H+)。
的制备
使用一般程序R制备4-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)-N,N-二甲基苯胺：T481。反应在26.0 mg规模的T464上执行。T481作为淡黄色固体(11.2 mg，39 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 7.51(m，2H)，7.44(m，2H)，7.25(m，2H)，6.73(m，2H)，3.00(s，6H)；MS(ESI)：262(M+H+)。
使用一般程序E制备4-((1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)-N,N-二甲基苯胺：T482。反应在10.1 mg规模的T481上执行。T482作为淡黄色固体(9.6 mg，81 ％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
7.76(m，1H)，7.48(m，2H)，7.37(m，1H)，7.28(m，2H)，4.87(t，J = 5.2 Hz，1H)，4.76(t，J =
5.2 Hz，1H)，4.66(t，J = 5.2 Hz，1H)，4.60(t，J =
5.2 Hz，1H)，3.02(s，6H)；MS(ESI)：308(M+H+)。
使用一般程序A制备5-(喹啉-2-基)吡啶-2-胺：T490。反应在106 mg规模的2-氯喹啉上执行。T490作为白色固体(135 mg，94 ％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.85(d，J = 2.4 Hz，1H)，8.37(dd，J = 8.4，2.4
Hz，1H)，8.18(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.11(d，J =
8.8 Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.71(m，1H)，7.50(m，1H)，6.65(dd，J = 8.4，0.8
Hz，1H)，4.66(br
s，2H)；MS(ESI)：222(M+H+)。
使用一般程序S制备N-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)-N-甲基-5-(喹啉-2-基)吡啶-2-胺：T502。反应在7.4 mg规模的T502-前体上执行。T502为淡黄色油(3.8 mg，73 ％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.92(dd，J = 2.4，0.8 Hz，1H)，8.38(dd，J =
8.8，2.4 Hz，1H)，8.15(d，J =
8.4 Hz，1H)，8.09(dd，J = 8.4，1.2
Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.69(m，1H)，7.47(m，1H)，6.67(dd，J = 8.8，0.8
Hz，1H)，4.61(t，J = 4.2 Hz，1H)，4.49(t，J =
4.2 Hz，1H)，3.86(t，J = 5.8 Hz，2H)，3.65-3.78(m，8H)，3.19(s，3H)；MS(ESI)：370(M+H+)。
的制备
叔丁基5-(喹啉-2-基)吡啶-2-基-氨基甲酸酯 T503：
向5-(喹啉-2-基)吡啶-2-胺(130 mg，0.59 mmol)的DCM(5 mL)溶液中加入Boc2O(154
mg，0.71 mmol)、DIEA(76
mg，0.59 mmol)、DMAP(14
mg，0.11 mmol)。将混合物在室温搅拌24小时。LCMS显示存在单-Boc、二-Boc产物和原料。去除溶剂且在乙酸乙酯和DCM的混合物中溶解残渣。当DCM蒸发时，形成针状结晶。通过过滤收集晶体，用乙酸乙酯洗涤，并且干燥以得到T503白色针状物(67 mg，35 ％)。1H
NMR(400 MHz，DMSO-d6 )：δ 10.03(s，1H)，9.11(dd，J =
2.4，0.8 Hz，1H)，8.60(dd，J =
8.8，2.4 Hz，1H)，8.43(d，J =
8.8 Hz，1H)，8.15(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.04(dd，J =
8.2，1.0 Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.76(m，1H)，7.57(m，1H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)：322(M+H+)。
使用一般程序B制备4-((6-氟吡啶-3-基)乙炔基)-N,N-二甲基苯胺：T516。反应在90 mg规模的5-溴-2-氟吡啶上执行。T516作为淡黄色固体(50 mg，41 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.34(m，1H)，7.85(m，1H)，7.39(m，2H)，6.90(m，1H)，6.66(m，2H)，3.00(s，6H)；MS(ESI)：241(M+H+)。
使用一般程序D制备N-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)-5-(喹啉-2-基)吡啶-2-胺：T525。反应在22.0 mg规模的T490上执行。T525作为淡黄色油(3.3 mg，9.3 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.86(d，J =
2.4 Hz，1H)，8.35(dd，J = 8.8，2.4
Hz，1H)，8.15(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.09(d，J =
8.4 Hz，1H)，7.79(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.69(m，1H)，7.48(m，1H)，6.57(dd，J =
8.8，0.8 Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.65(t，J =
4.0 Hz，1H)，4.53(t，J = 4.0 Hz，1H)，3.81(t，J =
4.0 Hz，1H)，3.68-3.77(m，7H)，6.63(dd，J = 10.6，5.0
Hz，2H)；MS(ESI)：356(M+H+)。
使用一般程序M由2-氟吡啶衍生物和2-(甲基氨基)乙醇制备2-((5-((4-(二甲氨基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙醇：T526。反应在45 mg规模的T516上执行。T526作为淡黄色固体(40 mg，72 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.22(dd，J =
2.4，0.8 Hz，1H)，7.57(dd，J =
8.8，2.4 Hz，1H)，7.37(m，2H)，6.65(m，2H)，6.90(d，J =
8.8，0.8 Hz，1H)，4.58(br s，1H)，3.85(t，J =
4.8 Hz，2H)，3.74(t，J = 4.8 Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.98(s，6H)；MS(ESI)：296(M+H+)。
使用一般程序A制备2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉*3TFA：T535。反应在17.0 mg规模的2-氯喹啉上执行。T535作为淡黄色固体(10.0 mg，42 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 8.74(d，J =
8.8 Hz，1H)，8.11-8.21(m，5H)，7.96(t，J = 7.2 Hz，1H)，7.75(t，J =
7.2 Hz，1H)，7.26(m，2H)，3.66(br t，J = 5.4 Hz，4H)，3.40(br t，J = 5.4
Hz，4H)；MS(ESI)：290(M+H+)。
2-溴-1-(4-(4-(喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮T536：向2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)喹啉*3TFA(8.6 mg，0.014 mmol)的DCM(2
mL)溶液中加入TEA(9.0 mg，0.089
mmol)，随后加入2-溴乙酰基溴(12.0
mg，0.059 mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并且通过加入NaHCO3溶液猝灭。将DCE层分离且浓缩。将残渣通过快速色谱(硅胶，0-30％乙酸乙酯/DCM)纯化，以得到作为白色固体(3.7 mg，66 ％)的T536。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.11-8.18(m，4H)，7.84(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.80(dd，J =
8.0，1.6 Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.49(m，1H)，7.05(m，2H)，3.91(s，2H)，3.83(br t，J =
5.2 Hz，2H)，3.72(br
t，J = 5.2 Hz，2H)，3.39(br t，J = 5.2 Hz，2H)，3.32(br t，J =
5.2 Hz，2H)；MS(ESI)：410(M+H+)。
使用一般程序O制备2-氟-1-(4-(4-(喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮：T537。反应在2.8 mg规模的T536上执行。T537作为白色固体(1.9 mg，80 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.11-8.18(m，4H)，7.84(d，J =
8.8 Hz，1H)，7.80(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.49(m，1H)，7.05(m，2H)，5.11(s，1H)，4.99(s，1H)，3.84(br s，2H)，3.67(br s，2H)，3.33(br t，J =
5.0 Hz，2H)；MS(ESI)：350(M+H+)。
使用一般程序E制备N-(3-氟丙基)-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)苯胺：T540。反应在6.7 mg规模的T465上执行。T540作为白色固体(5.9 mg，84 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.74(m，1H)，7.46(m，2H)，7.27-7.32(m，3H)，6.59(m，2H)，4.66(t，J =
5.6 Hz，1H)，4.54(t，J = 5.6 Hz，1H)，4.15(br s，1H)，3.91(s，3H)，3.36(m，2H)，2.02(m，2H)； MS(ESI)：308(M+H+)。
使用一般程序O制备5-((4-(二甲氨基)苯基)乙炔基)-N-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)-N-甲基吡啶-2-胺：T546。反应在30.2 mg规模的T546-前体上执行。T546作为淡黄色胶(11.6 mg，53 ％)分离。1H NMR(400 Hz，CDCl3)：δ
8.27(d，J = 2.4 Hz，1H)，7.52(dd，J = 8.8，2.4
Hz，1H)，7.36(m，2H)，6.64(br d，J = 8.8 Hz，2H)，6.47(d，J =
8.8 Hz，1H)，4.59(t，J = 4.2 Hz，1H)，4.47(t，J =
4.2 Hz，1H)，3.60-3.79(m，10H)，3.11(s，3H)，2.97(br s，6H)； MS(ESI)：386(M+H+)。
使用一般程序A制备6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉：T550。反应在38.6 mg规模的2-氯-6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)喹啉上执行。T550作为白色晶体(7.2 mg，13 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.99-8.08(m，4H)，7.77(d，J =
9.2 Hz，1H)，7.37(dd，J = 9.2，2.8
Hz，1H)，7.07(d，J = 2.8 Hz，1H)，7.02(m，2H)，4.62(t，J =
4.4 Hz，1H)，4.50(t，J = 4.4 Hz，1H)，4.26(t，J =
5.0 Hz，2H)，3.94(t，J = 5.0 Hz，2H)，3.70-3.81(m，6H)，3.43(br s，4H)，2.78(br s，4H)，2.50(br s，3H)； MS(ESI)：454(M+H+)。
使用一般程序S制备2-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑：T468。反应在0.029 g规模的2-氨基苯胺上执行。所需产物T468作为黄色固体(0.043 g，55％)分离。1H
NMR(400 MHz，MeOH-d4 )：δ 8.61(d，J =
2.8 Hz，1H)，8.33(dd，J = 8.4，2.8
Hz，1H)，8.24(d，J = 8.8 Hz，2H)，8.03(d J = 8.8 Hz，2H)，7.82(dd，J = 8.8，2.4 Hz，2H)，7.61(dd，J =
8.8，2.4 Hz，2H)，7.22(dd，J =
8.8，2.8 Hz，1H)；MS(ESI)：290(M+H+)。
使用一般程序S制备2-(4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑：T460。反应在0.027 g规模的2-氨基苯胺上执行。所需产物T460为黄色固体(0.010 g，14％)。1H
NMR(400 MHz，MeOH-d4 )：δ 8.25(d，J =
5.2 Hz，1H)，8.19(d，J = 8.8 Hz，2H)，8.04(d，J =
8.8 Hz，2H)，8.03(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.72(q，J =
3.2Hz，2H)，7.64(dt，J = 5.2，1.6
Hz，1H)，7.49(q，J = 3.2 Hz，2H)，7.42(s，1H)；MS(ESI)：290(M+H+)。
的制备
使用一般程序S制备4'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺：EW5338-028。反应在0.052 g规模的2-氨基苯胺上执行。EW5338-028作为黄色固体(0.076
g，50％)分离。1H NMR(400 MHz，MeOH-d4 )：δ
8.08(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.72(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.51-7.62(m，4H)，7.23(dd，J =
8.8，2.8 Hz，2H)，6.84(d，J =
8.8 Hz，2H)，2.97(s，6H)；MS(ESI)：314(M+H+)。
使用一般程序S制备4'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲腈：EW5338-043。反应在0.052
g规模的2-氨基苯胺上执行。EW5338-043作为黄色固体(0.076 g，50％)分离。1H
NMR(DMSO-d6)：δ 8.66(s，2H)，8.28(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.92-8.02(m，6H)，7.16-7.22(m，2H)；MS(ESI)：296(M+H+)。
使用一般程序S制备4'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-胺：EW5338-036。反应在0.052 g规模的2-氨基苯胺上执行。EW5338-036作为黄色固体(0.076
g，50％)分离。1H NMR(400 MHz，MeOH-d4 )：δ
8.08(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.56-7.62(m，3H)，7.20-7.51(m，4H)，6.99(s，1H)，6.84-6.91(m，2H)，3.02(s，6H)；MS(ESI)：314(M+H+)。
使用一般程序S制备2-(苯并呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑：T488。反应在0.34 g规模的2-氨基苯胺上执行。T488作为黄色固体(0.1 g，14％)分离。1H NMR(400 MHz，MeOH-d4 )：δ
7.54-7.74(m，5H)，7.36-7.44(m，1H)，7.26-7.34(m，3H)；MS(ESI)：235(M+H+)。
使用一般程序S制备2-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-苯并[d]咪唑：T493。反应在0.4 g规模的2-氨基苯胺上执行。T493作为黄色固体(0.7 g，76％)分离。1H
NMR(400 MHz，MeOH-d4 )：δ 8.25(d，J =
0.8 Hz，1H)，7.98-8.06(m，2H)，7.73(dd，J = 8.8，2.4
Hz，2H)，7.48-7.56(m，4H)；MS(ESI)：251(M+H+)。
使用一般程序S制备2-(苯并呋喃-2-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑：T495。反应在0.34 g规模的2-氨基苯胺上执行。T495作为固体(0.3 g，50％)分离。1H
NMR(400 MHz，MeOH-d4 )：δ 7.72-7.78(m，1H)，7.71(d，J =
1.2 Hz，1H)，7,62-7.68(m，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.30-7.38(m，2H)，7.09(dd，J = 8.0，0.8Hz，1H)；MS(ESI)：253(M+H+)。
使用一般程序E制备1-(2-氟乙基)-2-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑：T538。反应在0.01 g规模的T468上执行。T538作为白色固体(0.012 g，100％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.49(dt，J = 2.4，0.8 Hz，1H)，8.30(dd，J =
8.4，2.4 Hz，1H)，7.93-7.97(m，1H)，7.90(d，J =
8.8 Hz，2H)，7.72(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.38-7.51(m，3H)，7.05(dd，J =
8.8，0.4 Hz，1H)，4.84(dt，J =
46.4，5.2 Hz，2H)，4.61(dt，J = 24，4.8 Hz，2H)；MS(ESI)：336(M+H+)。
的制备
使用一般程序E制备4'-(1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯基]-4-胺：T543。反应在0.030 g规模的EW5338-028上执行。T543作为黄色固体(0.007 g，20％)分离。1H
NMR(400 MHz，MeOH-d4 )：δ 7.83-8.20(m，6H)，7.67-7.73(m，4H)，6.97(d，J =
8.8 Hz，2H)，4.96(dt，J = 46.4，5.2
Hz，2H)，4.61(dt，J = 24，4.8
Hz，2H)，3.05(s，6H)；MS(ESI)：360(M+H+)。
使用一般程序E制备4'-(1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲腈：T556。反应在0.036 g规模的EW5338-043上执行。T556作为黄色固体(0.009 g，22％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
7.89(d，J = 8.0 Hz，3H)，7.72-7.79(m，6H)，7.42-7.48(m，1H)，7.34-7.41(m，2H)，4.83(dt，J = 46，4.8
Hz，2H)，4.59(dt，J = 24，5.2
Hz，2H)；MS(ESI)：342(M+H+)。
使用一般程序E制备4'-(1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-胺：T548。反应在0.036 g规模的EW5338-036上执行。T548作为黄色固体(0.014 g，33％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.85-7.89(m，1H)，7.79(d，J =
8.4 Hz，2H)，7.75(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.31-7.37(m，3H)，6.95-7.02(m，2H)，6,78(dd，J =
8.4，0.8 Hz，1H)，3.02(s，6H)；MS(ESI)：360(M+H+)。
使用一般程序E制备2-(苯并呋喃-2-基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑：T489。反应在0.052 g规模的T488上执行。T489作为黄色固体(0.076 g，50％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.81-7.88(m，1H)，7.69-7.74(m，1H)，7.55-7.63(m，2H)，7.45-7.51(m，1H)，7.30-7.44(m，4H)，4.92-5.03(m，2H)，4.85-4.95(m，2H)；MS(ESI)：281(M+H+)。
使用一般程序E制备2-(苯并[b]噻吩-2-基)-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑：T494。反应在0.052 g规模的T493上执行。T494作为黄色固体(0.076 g，50％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
7.85-7.92(m，3H)，7.77(s，1H)，7.81-7.95(m，3H)，7.60-7.75(m，2H)，4.91(dt，J = 46.4，4.8
Hz，2H)，4.75(dt，J = 24，4.8
Hz，2H)；MS(ESI)：297(M+H+)。
使用一般程序A制备6-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑：T532。反应在0.08 g规模的6-溴苯并咪唑上执行。T532作为黄色固体(0.025 g，29％)分离。1H NMR(400 MHz，MeOH-d4 )：δ
9.16(s，1H)，8.15(d，J = 2.8 Hz，1H)，8.26(dd，J = 10，2.4 Hz，1H)，8.0-8.04(m，1H)，7.90(d，J = 8.8
Hz，1H)，7.83(dd，J = 8.4，1.6
Hz，1H)，7.19(dd，J = 8.4，1.6
Hz，1H)；MS(ESI)：214(M+H+)。
使用一般程序A制备4-(1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N,N-二甲基苯胺：T533。反应在0.08 g规模的6-溴-N-2-氟乙基苯并咪唑上执行。T533作为黄色固体(0.025 g，29％)分离。1H NMR(400 MHz，D2O)：δ
9.23(s，1H)，8.05(d，J = 1.2 Hz，1H)，7.81-7.89(m，4H)，7.64(d，J =
8.8 Hz，2H)，4.90(dt，J = 27.2，5.2
Hz，2H)，4.78-4.83(m，2H)，3.25(s，6H)；MS(ESI)：284(M+H+)。
的制备
使用一般程序A制备2-(6-氟吡啶-3-基)喹啉：T455。反应在0.1 g规模上执行。T455作为白色固体(0.14 g，100％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.94(d，J = 2.4 Hz，1 H)，8.66(ddd，J = 10.4，7.6，2.4 Hz，1 H)，8.27(d，J =
8.0 Hz，1 H)，8.14(dd，J = 8.4，1.2
Hz，1 H)，7.75(ddd，J = 8.4，6.8，1.6 Hz，1 H)， 7.85(d，J =
8.8 Hz，2 H)，7.56(ddd，J = 8.0，6.3，1.2 Hz，1 H)，7.09(ddd，J =
8.8，3.2，0.2
Hz，1 H)；MS(ESI)：225.0(M+H+)。
使用一般程序L制备4-氟-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹啉 2,2,2-三氟乙酸酯：T485。反应在0.017 g规模上执行。使用ACN(0.05％TFA)/H2O(0.05％TFA)通过HPLC纯化产物。T485作为白色固体(0.09 g，58％)分离。1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ
9.24(s，1H)，8.65-8.64(m，1H)，8.44(dd，J = 8.8，2.4
Hz，1 H)，8.13-8.07(m，2H)，7.95(d，J = 11.6 Hz，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.81(ddd，J =
8.4，6.8，1.6
Hz，1 H)，7.62(ddd，J = 8.0，6.8，0.8 Hz，1 H)，4.14(s，3H)；MS(ESI)：278.1(M+H+)。
的制备
使用一般程序A制备5-(1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺 2,2,2-三氟乙酸酯：T487。反应在0.02 g规模上执行。使用ACN(0.05％TFA)/H2O(0.05％TFA)通过HPLC纯化产物。T487作为白色固体(0.018 g，77％)分离。1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ
8.55(d，J = 2.4 Hz，1 H)，7.98(ddd，J = 9.2，2.4，0.4 Hz，1 H)，7.93-7.91(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.63(ddd，J =
5.6，2.4，1.2
Hz，1H)，6.93(dd，J = 9.2，0.8
Hz,1 H)，5.00(t，J =
4.4 Hz，1 H)，4.89(m，1 H)，4.83(s，6 H)，4.84(m，1 H)，4.79(t，J = 4.4 Hz，1 H)；MS(ESI)：285.1(M+H+)。
使用一般程序B制备N,N-二甲基-4-(喹啉-6-基乙炔基)苯胺：T517。反应在0.1 g规模上执行。T517作为黄色固体(0.1 g，76％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.87(dd，J =
4.4，2.0 Hz，1 H)，8.09(d，J =
8.0 Hz，1 H)，8.03(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.95(d，J =
1.6 Hz，1 H)，7.78(dd，J = 8.8，2.0
Hz，1 H)，7.44(d，J = 8.8 Hz，2 H)，7.39(dd，J =
8.4，4.4 Hz，1 H)，6.67(d，J =
9.2 Hz，2 H)，3.00(s，6 H)；MS(ESI)：273.1(M+H+)。
使用一般程序A制备2-氟-4-(1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯胺：T524。反应在0.1 g规模上执行。T524作为白色固体(0.09 g，76％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.81-7.78(m，1 H)，7.43-7.37(m，2 H)，7.33-7.29(m，3 H)，6.87(dd，J =
8.8，8.4 Hz，1 H)，4.84(t，J =
4.8 Hz，1 H)，4.72(t，J = 5.2 Hz，1 H)，4.54(t，J =
4.8 Hz，1 H)，4.48(t，J = 5.2 Hz，1 H)；MS(ESI)：274.1(M+H+)。
使用一般程序A制备4-(5-(6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)喹啉-2-基)吡啶-2-基)吗啉：T539。反应在0.037 g规模上执行。T539作为白色固体(0.04 g，77％)分离。1H
NMR(400 MHz，DMSO-d 6)：δ 8.99(d，J =
2.0 Hz，1 H)，
8.41(dd，J = 8.8，2.8 Hz，1 H)，8.25(d，J =
8.8 Hz，1H)，8.03(d，J = 8.8 Hz，1 H)，7.91(d，J =
8.8 Hz，1 H)，7.41-7.37(m，2 H)，6.98(d，J = 9.6 Hz，1 H)，4.58(t，J =
4.0 Hz，1 H)，4.46(t，J = 4.0 Hz，1 H)，4.25(t，J =
4.4 Hz，2 H)，3.84(t，J = 4.8 Hz，2 H)，3.74-3.69(m，6 H)，3.66-3.56(m，4 H)，3.58-3.56(m，4 H)；MS(ESI)：442.1(M+H+)。
使用一般程序A制备6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)喹啉：T545。反应在0.039 g规模上执行。T545作为白色固体(0.035 g，66％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.86(d，J =
2.4 Hz，1 H)，
8.34(dd，J = 8.8，2.4 Hz，1 H)，8.01(d，J =
8.4 Hz，1H)，7.97(d，J = 9.2 Hz，1 H)，7.73(d，J =
8.8 Hz，1 H)，7.36(dd，J = 9.2，2.8
Hz，1 H)，7.06(d，J = 2.04 Hz，1 H)，6.49(d，J =
8.8 Hz，1 H)，4.62(t，J = 4.0 Hz，1 H)，4.50(t，J =
4.0 Hz，1 H)，4.26(t，J = 4.8 Hz，2 H)，3.94(t，J =
4.0 Hz，2 H)，3.80-3.71(m，6 H)，3.55-3.52(m，4 H)，2.05-2.02(m，4 H)；MS(ESI)：426.1(M+H+)。
的制备
使用一般程序B制备4-(异喹啉-1-基乙炔基)-N,N-二甲基苯胺：T547。反应在0.064 g规模上执行。T547作为黄色固体(0.1 g，76％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.52(d，J = 7.2 Hz，1 H)，8.49(d，J = 6.0 Hz，1 H)，7.82(d，J =
8.0 Hz，1H)，7.73-7.65(m，2 H)，7.622-7.56(m，3 H)，6.70(d，J = 9.2 Hz，2 H)，3.03(s，6 H)；MS(ESI)：273.1(M+H+)。
使用一般程序A制备4-(4-(6-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)喹啉-2-基)苯基)吗啉：T549。反应在0.033 g规模上执行。T549作为白色固体(0.035 g，76％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.02(d，J = 8.8 Hz，2 H)， 7.96(dd，J = 9.6，8.8
Hz，2 H)，7.72(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.31(dd，J =
9.2，3.2 Hz，1 H)，7.01(d，J =
2.4 Hz，1 H)，6.96(d，J = 9.2 Hz，2 H)，4.56(t，J =
4.0 Hz，1 H)，4.44(t，J = 4.4 Hz，1 H)，4.20(t，J =
4.8 Hz，2 H)，3.88(t，J = 4.8 Hz，2 H)，3.83(t，J =
4.8 Hz，4 H)，3.75-3.65(m，6 H)，3.19(t，J = 4.8 Hz，4 H),；MS(ESI)：441.1(M+H+)。
T450：将1,2-苯二胺(80
mg，0.740 mmol)和4-二甲氨基-苯甲酰氯(80 mg，0.436 mmol)在DMF(1.0 mL)中的混合物在微波中在200℃加热15分钟。通过制备型HPLC(prepHPLC)纯化粗产物，并且用NaHCO3中和，以提供T450(20
mg，19.35 ％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ
8.03-8.01(d，2H)，7.72-7.69(m，2H)，7.47-7.45(m，2H)，6.95-6.93(m，2H)，3.06(s，6H)；MS(ESI)：238.1(M+H+)。
T452：将2-溴苯并咪唑(0.05
g，0.254 mmol)、2-氟吡啶-5-硼酸(0.036 g，0.254 mmol)、碳酸钾(0.190 ml，0.381 mmol)和PdCl2(dppf)2DCM(10.36 mg，0.013 mmol)在DMF(1.0
mL)中的混合物在150℃加热15分钟。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供T452(6 mg，11.09 ％)。1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ
9.01(s，1H)，8.70-8.65(m，1H)，7.81-7.79(m，2H)，7.45-7.43(m，2H)，7.29-7.26(m，1H)；MS(ESI)：214.0(M+H+)。
使用一般程序D制备T497。反应在20 mg规模的T450上执行。分离T497 TFA盐(6 mg，25.1 ％)。1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ
7.96-7.93(m，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.56-7.53(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.94-4.92(m，1H)，4.83-4.80(m，2H)，4.76-4.74(m，1H)，3.04(s，6H)；MS(ESI)：284.10(M+H+)。
T555：向5-溴-7-氮杂吲哚(0.1 g，0.508 mmol)、4-二甲氨基苯基硼酸(0.084 g，0.508 mmol)、碘化铜(I)(9.67
mg，0.051 mmol)和碳酸钾(0.508 ml，1.015 mmol)的DMF(2.0 mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.021 g，0.025 mmol)的DMF(2.0
mL)溶液。将所得的混合物在微波中在120℃加热30分钟，并且随后冷却至室温。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供T555
TFA盐(0.010 g，5.61 ％)。1H
NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 11.80(s，1H)，8.48-8.47(m，1H)，8.22-8.21(m，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.51-7.50(m，1H)，6.98-6.96(m，2H)，6.51-6.50(m，1H)，2.97(s，6H)；MS(ESI)：238.7(M+H+)。
T558：向6-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶(0.08 g，0.404 mmol)、4-二甲氨基苯基硼酸(0.087 g，0.525 mmol)、碘化铜(I)(7.69
mg，0.040 mmol)和碳酸钾(0.404 ml，0.808 mmol)的DMF(2.0 mL)溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.016 g，0.020 mmol)的DMF(2.0
mL)溶液。将所得的混合物在微波中在120℃加热30分钟，冷却且过滤。将滤液在真空中浓缩。在制备型HPLC上纯化残渣，以提供T558
TFA盐(0.008 g，0.023
mmol，收率5.62％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ
9.44(m，1H)，9.26(m，1H)，8.14-8.11(m，2H)，7.69-7.66(m，2H)，6.90-6.88(m，2H)，2.99(s，3H)；MS(ESI)：239.1(M+H+)。
的制备
使用一般程序B制备T496。反应在50 mg规模上执行。过滤且在制备型HPLC上纯化，以提供T496 TFA盐(0.02 g，30.8 ％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ
8.52-8.50(m，1H)，8.07-8.04(m，2H)，7.90-7.82(m，2H)，7.74-7.69(m，3H)，7.40-7.37(m，1H)，7.34-7.32(m，1H)，4.92-4.90(m，1H)，4.87-4.86(m，1H)，4.80(m，2H)；MS(ESI)：316.1(M+H+)。
使用一般程序D由T481和2-(2-(2-氟乙氧基)-乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯制备T508。反应在60 mg规模的T481上执行。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供T508(5 mg，5.51 ％)。1H
NMR(400 MHz，CD3CN)δ7.83-7.77(m，2H)，7.59-7.52(m，4H)，6.79-6.77(m，2H)，4.66-4.63(m，2H)，4.43-4.41(m，1H)，4.31-4.29(m，1H)，3.96-3.94(m，2H)，3.57-3.52(m，3H)，3.48-3.44(m，3H)，3.05(s，6H)；MS(ESI)：396.20(M+H+)。
使用一般程序B由2-溴-1-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑和5-乙炔基-7-氮杂吲哚制备T527。反应在105mgs规模的2-溴-1-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑上执行。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供T527 TFA盐(0.01 g，6.24 ％)。1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ10.14(s，1H)，8.59-8.58(m，1H)，8.32(m，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.52-7.45(m，3H)，6.61-6.59(m，1H)，4.69-4.67(m，2H)，4.42-4.40(m，1H)，4.30-4.28(m，1H)，3.98-3.95(m，2H)，3.58-3.52(m，3H)，3.49-3.44(m，3H)； MS(ESI)：393.10(M+H+)。
使用一般程序B制备T528。反应在63mgs规模上执行。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供T528 TFA盐(0.005 g，4.21 ％)。1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ8.28(m，1H)，7.98(m，1H)，7.33-7.28(m，3H)，6.66-6.64(m，2H)，6.42-6.41(m，1H)，2.88(s，6H)；MS(ESI)：261.1(M+H+)。
使用一般程序B由2-溴-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑和叔丁基甲基-4-(乙炔基)苯基氨基甲酸酯制备T534。反应在53mgs规模的2-溴-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑上执行。通过ISCO柱纯化粗产物，以提供叔丁基4-((1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)苯基(甲基)氨基甲酸酯(0.03 g，35.3 ％)。将其溶解于乙腈(0.5 mL)中。向该溶液中加入20％硫酸(1.5 mL，5.63 mmol)溶液。将所得的混合物在室温搅拌20分钟，用水(2.0 mL)稀释且通过制备型HPLC纯化，以提供作为TFA盐的T534(0.004 g，12.88 ％)。1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ7.81-7.79(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.52-7.48(m，4H)，6.66-6.64(m，2H)，4.95-4.93(m，1H)，4.83-4.478(m，2H)，4.74-4.73(m，1H)，2.82(s，3H)；MS(ESI)：294.1(M+H+)。
使用一般程序B由2-溴-1-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑和叔丁基甲基-4-(乙炔基)苯基氨基甲酸酯制备T541。反应在72mgs规模的2-溴-1-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑上执行。通过ISCO柱纯化粗产物，以提供叔丁基4-((1-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)苯基(甲基)氨基甲酸酯(0.02 g，19.21 ％)。将其随后溶解于乙腈(1.0 mL)中。向该溶液中加入20％硫酸(1.0 mL，3.75 mmol)溶液。将反应混合物在室温搅拌30分钟。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供T541 TFA盐(0.004 g，19.44 ％)。1H
NMR(400 MHz，CD3CN)δ7.78-7.76(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.51-7.45(m，4H)，6.66-6.64(m，2H)，4.63-4.60(m，2H)，4.44-4.42(m，1H)，4.32-4.30(m，1H)，3.95-3.92(m，2H)，3.57-3.53(m，3H)，3.48-3.45(m，3H)，2.82(m，3H). MS(ESI)：382.1(M+H+)。
使用一般程序B由2-乙炔基-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑和3-溴吡啶制备T551。反应在40mgs规模的2-乙炔基-1-(2-氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑上执行。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供T551 TFA盐(0.006 g，7.44 ％)。1H
NMR(400 MHz，CD3CN)：δ8.92-8.91(m，1H)，8.70-8.69(m，1H)，8.14-8.11(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.55-7.40(m，3H)，4.94-4.92(m，1H)，4.82-4.80(m，2H)，4.76-4.73(m，1H)；MS(ESI)：266.1(M+H+)。
2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酮：将2-氨基苯并咪唑(197 mg，1.5 mmol)和2-溴-4’-(二乙基氨基)苯乙酮(402 mg，1.5 mmol)的MeOH(7 mL)溶液在室温搅拌18小时。在真空中去除挥发物，并且加入NaHCO3(饱和水溶液30 mL)。用EtOAc(3 × 30 mL)萃取水性混合物。将合并的EtOAc萃取物用MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。将残渣在用高达5:95(MeOH:DCM)的梯度洗脱的硅胶上纯化，以分离作为米色固体的2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酮(176 mg，36％)。
4-(1H-苯并[d]咪唑并[1,2-a]咪唑-2-基)-N,N-二乙基苯胺三氟乙酸酯T506：将2-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酮(50 mg，0.155 mmol)溶液在AcOH(2 mL)中加热至回流数小时。在真空中去除挥发物。将残渣溶解于ACN中，并且通过半制备型HPLC纯化，以分离作为米色固体的T506(15 mg，24％)。1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ
1.19(t，6H)，3.48(q，4H)，6.92(m，2H)，7.42-7.51(m，2H)，7.62(m，3H)，7.91(m，1H)，8.06(s，1H)；MS(ESI)：305.1(M+H+)。
使用一般程序B制备T552。反应在40mgs规模上执行。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供T552 TFA盐(0.006 g，6.98 ％)。1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ9.08-9.07(m，1H)，8.42-8.40(m，1H)，8.19-8.16(m，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.40-7.29(m，2H)，4.86(m，2H)，4.79-4.74(m，2H)；MS(ESI)：291.0(M+H+)。
使用一般程序B制备T553。反应在40mgs规模上执行。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供T553 TFA盐(0.006 g，7.42 ％)。1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ9.23(s，1H)，9.05(s，2H)，7.82-7.79(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.52-7.43(m，2H)，4.94-4.92(m，1H)，4.84-4.80(m，2H)，4.78-4.75(m，1H)；MS(ESI)：267.1(M+H+)。
使用一般程序B制备T554。反应在40mgs规模上执行。通过制备型HPLC纯化粗产物，以提供T554 TFA盐(0.006 g，6.85 ％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ11.63-11.61(m，1H)，11.56(s，1H)，8.17-8.16(m，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.33-7.23(m，2H)，4.84-4.83(m，1H)，4.76-4.68(m，3H)；MS(ESI)：299.6(M+H+)。
使用一般程序B由5-溴-1-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和叔丁基5-乙炔基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯、随后用NaOH水解制备T564。反应在85 mg规模的5-溴-1-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶上执行。分离T564 TFA盐(0.007 g，5.40 ％)。1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ11.53(s，1H)，8.50-8.49(m，2H)，8.41-8.4(m，2H)，8.17(m，2H)，7.59-7.58(m，1H)，7.53-7.52(m，1H)，6.69-6.68(m，1H)，6.54-6.53(m，1H)，4.53-4.51(m，1H)，4.48-4.46(m，2H)，4.41-4.39(m，1H)，3.86-3.84(m，2H)，3.64-3.62(m，1H)，3.59-3.53(m，5H)；MS(ESI)：393.5(M+H+)。
4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-N-甲基苯胺双三氟乙酸酯T522：在室温向4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯胺(25 mg，0.10 mmol)的MeOH(3 mL)悬浮液中加入低聚甲醛(110
mg，3.7 mmol)，随后加入NaCNBH3(40
mg，0.63 mmol)。将混合物在微波反应器中在100℃加热20分钟。在真空中去除挥发物。将残渣溶解于EtOAc(15
mL)中，用NaHCO3(2 × 15 mL)和盐水(15 mL)洗涤。将EtOAc层用MgSO4干燥，过滤且蒸发，以获得通过半制备型HPLC纯化的油。4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-N,N-二甲基苯胺双三氟乙酸酯(2.0 mg，4％)作为橙色固体获得。1H
NMR(400 MHz，CD3OD) δ 3.17(s，6H)，6.91(m，2H)，7.64(m，1H)，7.73-7.80(m，2H)，8.07(d，J =
7.6 Hz，1H)，8.26(m，1H)，8.34(m，2H)，9.33(d，J = 7.6 Hz，1H).
MS(ESI)：275.1(M+H+)。
4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-N,N-二甲基苯胺双三氟乙酸酯T521也得自在前的反应(1 mg，2％)。1H NMR(400 MHz，CD3OD) δ
2.92(s，3H)，6.75(m，2H)，7.63(m，1H)，7.71-7.79(m，2H)，8.02(d，J = 7.6 Hz，1H)，8.24-8.30(m，3H)，9.30(d，J =
7.6 Hz，1H). MS(ESI)：289.1(M+H+)。
4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-4-基)苯胺T520：向4-(4-硝基苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶(35 mg，0.12 mmol)的MeOH:THF:H2O(1:1:3，2 mL)溶液中加入大量过量的Na2S2O4。将反应用NaHCO3(饱和水溶液)猝灭，并且用EtOAc萃取。将EtOAc层用H2O和随后用盐水洗涤。用MgSO4干燥EtOAc层。通过半制备型HPLC纯化残渣，以得到作为TFA盐的T520(3 mg，7％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ
6.81(m，2H)，7.27(m，1H)，7.36(m，2H)，7.45(m，2H)，7.67(m，1H)，7.88(m，1H)，9.01(d，J = 4.8 Hz，1H).
MS(ESI)：261.1(M+H+)。
4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺T518：向2-(4-硝基苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶(58 mg，0.20 mmol)的乙醇(3
mL)悬浮液加入SnCl2•2H2O(361 mg，1.6
mmol)。将溶液回流1.5小时，并且随后在真空下去除挥发物。将残渣溶解于DCM中，用1 N NaOH和随后用H2O洗涤。用MgSO4干燥DCM层。在快速色谱(硅胶，5％MeOH/DCM)上纯化粗产物，以提供作为黄色固体(35
mg，67％)的T518。1H
NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 5.94(s，2H)，6.70(m，2H)，7.34(m，1H)，7.47(m，1H)，7.61(d，J =
7.6 Hz，1H)，7.75(m，1H)，8.08(m，2H)，8.21(m，1H)，9.34(d，J = 7.6 Hz，1H).
MS(ESI)：261.1(M+H+)。
的制备
2-(4-硝基苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶T511：将(E)-3-(二甲氨基)-1-(4-硝基苯基)丙-2-二-烯-1-酮(410 mg，1.9 mmol)和1H-苯并[d]咪唑-2-胺(248 mg，1.9 mmol)的AcOH(10 ml)溶液加热至回流过夜。通过旋转蒸发去除挥发物，并且将残渣在DCM和NaHCO3水溶液之间分配。过滤混合物，以获得作为黄色固体的纯2-(4-硝基苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶(85 mg，15％)。1H
NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 7.47(m 1H)，7.59(m，1H)，7.90(d，J = 7.2 Hz，1H)，7.96(m，1H)，8.38(m，1H)，8.44(m，2H)，8.61(m，2H)，9.72(d，J = 7.2
Hz，1H). MS(ESI)：291.0(M+H+)。
4-(4-硝基苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶T512：用H2O洗涤来自在前反应的DCM层且干燥(MgSO4)。通过快速色谱(硅胶，100％EtOAc)纯化残渣，以得到作为黄色固体的4-(4-硝基苯基)苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶(120 mg，22％)。1H
NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 6.65(m 1H)，7.09-7.14(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，7.90(m，1H)，8.08(m，2H)，8.54(m，2H)，8.91(d，J = 4.0 Hz，1H).
MS(ESI)：291.1(M+H+)。
4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-N-(3-氟丙基)苯胺 T542：向在0.5 mL DCM中的3-氟丙-1-醇(4 mg，0.05 mmol)加入Dess-Martin试剂(42 mg，0.1 mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，并且伴随搅拌直接过滤到4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺(4 mg，0.015 mmol)和NaBH(OAc)3(43 mg，0.2
mmol)的混合物中。在剧烈搅拌5分钟后，通过加入0.5 M
NaOH(2 mL)猝灭反应。用EtOAc(3×10
mL)萃取混合物，并且在MgSO4上干燥有机相且浓缩。通过HPLC纯化粗产物，以提供作为黄色固体(2.7 mg，33％)的4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-N-(3-氟丙基)苯胺。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.76(d，J = 7.2 Hz，1H)，7.88(m，4H)，7.55(d，J = 7.2 Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.40(m，1H)，6.47(d，J = 9.2
Hz，1H)，4.68(t，J = 5.2 Hz，1H)，4.56(t，J = 5.2
Hz，1H)，3.34(t，J = 6.8 Hz，2H)，2.09(m，1H)，2.02(m，1H)； MS(ESI)：321(M+H+)。
使用用于4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-N-(3-氟丙基)苯胺的程序由4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺(10 mg，0.038 mmol)和3-氟丙-1-醇(8 mg，0.1 mmol)制备4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-4-基)-N-(3-氟丙基)苯胺 T544。产物T544作为黄色固体(7 mg，33％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.93(d，J = 4.4 Hz，1H)，8.19(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.45(m，2H)，7.35(d，J = 8.0
Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.17(d，J = 4.4 Hz，1H)，6.83(m，2H)，4.73(t，J = 5.2
Hz，1H)，4.61(t，J= 5.2 Hz，1H)，3.47(t，J = 6.8
Hz，2H)，2.16(m，1H)，2.08(m，1H)； MS(ESI)：321(M+H+)。
4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-N-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)-苯胺 T557：使用用于4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-N-(3-氟丙基)苯胺的程序由4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺(10 mg，0.038 mmol)和2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(23 mg，0.075 mmol)制备4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-N-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)苯胺。产物T557作为黄色固体(1.2 mg，5.1％)获得。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 9.31(d，J = 7.6
Hz，1H)，8.25(m，2H)，8.02(d，J = 7.2 Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.72(m，1H)，7.61(m，1H)，6.80(d，J = 9.2
Hz，2H)，4.56(m，1H)，4.45(m，1H)，3.75(m，1H)，3.71(t，J = 5.2 Hz，2H)，3.69-3.65(m， H)，3,47-3,43(m， H)； MS(ESI)：395(M+H+)。
GC-5333-63的合成：将4-溴苯胺(10 g，58 mmol)溶解于MeOH(20 ml)中。向反应混合物中加入低聚甲醛(5.18
ml，174 mmol)和25％甲醇钠溶液(48.3 ml，291 mmol)。使混合物在65℃加热1小时，并且使其冷却至室温。将硼氢化钠(6.17 ml，174
mmol)逐滴加入反应混合物内。将反应混合物加热另外2小时。使混合物浓缩，用水(50 mL)稀释，用EtOAc(3
× 50 mL)萃取。使有机层合并，干燥且在真空中浓缩。在快速柱色谱(硅胶，10％EtOAc/DCM)上纯化残渣，以提供GC-5333-63(7.5 g，69 ％)。1H-NMR(400
MHz，CDCl3)：δ 7.27-7.25(m，2H)，6.50-6.48(m，2H)，3.80.(br，1H)，2.81(s，3H)；MS(ESI)：186.1(M+H+)。
使用一般程序D制备GC-5333-65。在4 g规模上执行反应。在Biotage纯化系统上在梯度洗脱中在20％EtOAc：己烷混合物中洗脱掉作为无色油的GC-5333-65(500 mg，10 ％)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
7.31-7.29(m，2H)，6.59-5.58(m，2H)，4.59(dt，J = 47.2，5.2
Hz，2H)，3.62(dt，J = 24.8，5.2
Hz，2H)，2.99(s，3H)；MS(ESI)：232.1(M+H+)。
使用一般程序A制备T478。在30 mg规模上执行反应。T78作为固体(8 mg，23 ％)分离。1H-NMR(400
MHz，CDCl3)：δ 7.75-7.72(m，2H)，7.57-7.52(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，6.81-6.76(m，3H)，4.63(dt，J =
47.2，5.2 Hz，2H)，3.70(dt，J =
24.8，5.2 Hz，2H)，3.01(s，3H)；MS(ESI)：270.1(M+H+)。
3. 放射性标记前体的制备
的制备
使用一般程序D制备2-((叔丁氧羰基)(4-(喹啉-2-基)苯基)氨基)乙基-4甲基-苯磺酸酯T411P。在0.187 g规模上执行反应。T411P作为油(0.014 g，6％)分离；1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.28-8.19(m，2H)，8.09(dt，J = 8.8，2.4 Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.76-7.70(m，3H)，7.54(ddd，J = 8.0，6.8，0.8 Hz，1H)，7.30-7.24(m，4H)，4.21(t，J = 5.6 Hz，2H)，3.90(t，J = 5.6
Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.40(s，9H)； MS(ESI)：519.1 [M+H+]，541.1(M+Na+)。
使用一般程序D制备2,2-二甲基-4-氧代-5-(4-(喹啉-2-基)苯基)3,8,11-三氧杂-氮杂十三烷-13基-4-甲基苯磺酸酯T442P。在0.032 g规模上执行反应。T442P作为淡黄色油(0.028 g，46％)分离；1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.21(d，J = 8.4 Hz，2H)，8.11(d，J = 8.8 Hz，2H)，7.86(d，J = 8.8
Hz，1H)，7.82(d，J = 8.0 Hz，1H)，7.75(dt，J = 8.0，2.0 Hz，2H)，7.70(d，J = 6.8
Hz，1H)，7.52(t，J = 8.0 Hz，1H)，7.38(d，J = 8.4
Hz，1H)，7.27(d，J = 8.0 Hz，1H)，4.12(t，J = 4.8
Hz，2H)，3.83(t，J = 4.8 Hz，2H)，3.64-3.59(m，4H)，3.52(s，4H)，2.38(s，3H)，1.43(s，9H)；MS(ESI)：607.2 M+H+)。
使用应用Cs2CO3作为碱进行N-烷基化的一般实验程序E(方法E)制备3-(甲苯磺酰基氧基)丙基-4-(4-(6-甲氧基喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯T498P。在0.032 g规模上执行反应。在Combiflash纯化系统上以梯度洗脱在20％EtOAc:DCM混合物中洗脱出产物。T498P作为淡黄色固体(0.010 g，18％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.06(br t，J = 8.8
Hz，4H)，7.79(dt，J = 8.4和1.6
Hz，2H)，7.77(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.36-7.32(m，3H)，7.06(d，J = 2.4
Hz，1H)，7.00(dt，J = 8.8和1.6
Hz，2H)，4.14(q，J = 7.2 Hz，4H)，3.93(s，3H)，3.60(br s，4H)，3.22(br s，4H)，2.43(s，3H)，2.01(q，J = 8.0
Hz，2H)；LC-MS(ESI):(M+H+)。
使用一般程序E制备2-(2-(2-((2-(4-(二甲氨基)苯基)喹啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-4-甲基苯磺酸酯T510P。在0.050 g规模上执行反应。T510P作为黄色固体(0.030 g，29％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.05(dt，J = 8.0，2.0 Hz，2H)，7.98(d，J = 8.8
Hz，2H)，7.77(dt，J = 8.8，2.0
Hz，2H)，7.76(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.33(dd，J = 9.2，2.8 Hz，1H)，7.28(dd，J = 8.4，0.4 Hz，2H)，7.04(d，J = 2.8
Hz，1H)，6.81(dt，J = 8.8，2.0
Hz)，4.21(t，J = 4.8
Hz，2H)，4.15(t，J = 4.8 Hz，2H)，3.88(t，J = 4.8
Hz，2H)，3.70-3.66(m，3H)，3.63 -3.60(m，3H)，3.01(s，3H)，3.39(s，6H)；MS(ESI)：551.2(M+H+)，324(M+Na+)。
使用一般程序E制备2-(4-(4-(2-(6-甲氧基喹啉-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙基-4甲基苯磺酸酯T530P。在0.1 g规模上执行反应。T530P作为灰白色油(0.046 g，24％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
7.99(dt，J = 8.8，2.0 Hz，2H)，8.01(d，J = 8.4
Hz，1H)，7.97(d，J = 9.2 Hz，1H)，7.73(dt，J = 8.4，2.0 Hz，1H)，7.71(d，J = 9.2
Hz，1H)，7.29-7.25(m，2H)，6.99(d，J = 2.8 Hz，1H)，6.95(dt，J =
8.8，2.0 Hz，2H)，4.09(t，J = 4.8
Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.64(t，J = 4.8 Hz，2H)，3.61-3.52(m，6H)，3.25(t，J = 4.8
Hz，4H)，2.64-2.60(m，6H)；MS(ESI)：606.1(M+H+)。
使用一般程序E制备2-(2-((4-(二甲基氨基)苯基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基-4-甲基苯磺酸酯：T482P。在140 mg规模的T481上执行反应。T482P作为白色固体(135 mg，55 ％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
7.67(m，1H)，7.44-7.48(m，4H)，7.25-7.27(m，3H)，7.05(d，J = 8.4 Hz，2H)，6.68(m，2H)，4.57(t，J =
5.6 Hz，2H)，4.43(t，J = 5.6 Hz，2H)，3.04(s，6H)，2.33(s，3H)；MS(ESI)：460(M+H+)。
使用一般程序M制备2-(甲基(5-(喹啉-2-基)吡啶-2-基)氨基)乙醇：T491。在110 mg规模的T455上执行反应。T491作为淡黄色固体(120 mg，88 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.86(dd，J =
2.4，0.8 Hz，1H)，8.41(dd，J =
8.8，2.4 Hz，1H)，8.15(d，J =
8.4 Hz，1H)，8.09(dd，J = 8.4，0.8
Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.69(m，1H)，7.48(m，1H)，6.69(dd，J = 8.8，0.8
Hz，1H)，4.92(br
s，1H)，3.90(t，J = 4.6 Hz，2H)，3.81(t，J =
4.6 Hz，2H)，3.15(s，3H)；MS(ESI)：280(M+H+)。
的制备
使用一般程序D制备2-(2-(2-(甲基(5-(喹啉-2-基)吡啶-2-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯：T502P。在94 mg规模的T491上执行反应。T502P作为淡黄色油(86 mg，49 ％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.92(dd，J = 2.4，0.8 Hz，1H)，8.37(dd，J =
8.8，2.4 Hz，1H)，8.15(d，J =
8.8 Hz，1H)，8.09(dd，J = 8.4，1.0
Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.69(m，1H)，7.48(m，1H)，6.65(dd，J = 8.4，0.8
Hz，1H)，4.15(m，2H)，3.84(t，J = 6.2 Hz，2H)，3.66-3.72(m，4H)，3.57(t，J =
1.4 Hz，2H)，3.17(s，3H)，2.42(s，3H)；MS(ESI)：522(M+H+)。
使用一般程序D制备2,2-二甲基-4-氧代-5-(5-(喹啉-2-基)吡啶-2-基)-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十三烷-13-基4-甲基苯磺酸酯：T525P。在67.0 mg规模的T503上执行反应。T525P作为无色油(80.5 mg，65 ％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
9.10(dd，J = 2.8，0.8 Hz，1H)，8.44(dd，J =
4.6，2.6 Hz，1H)，8.22(d，J =
8.4 Hz，1H)，8.14(d，J = 8.4 Hz，1H)，7.71-7.86(m，6H)，7.54(m，1H)，7.29(m，2H)，4.22(t，J =
6.4 Hz，2H)，4.10(m，2H)，3.70(t，J = 6.4 Hz，2H)，3.61(m，2H)，3.53(m，2H)，3.49(m，2H)，2.40(s，3H)；MS(ESI)：608(M+H+)。
使用一般程序E制备4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)苯胺：T540P的CL-5311-144中间体。在277
mg规模的T464上执行反应。CL-5311-144作为淡黄色固体(140 mg，48 ％)分离。1H NMR(400
MHz，CD3OD)：δ 7.58(m，1H)，7.47(m，1H)，7.09-7.38(m，4H)，6.66(m，2H)，3.91(s，3H)；MS(ESI)：248(M+H+)。
的制备
使用一般程序Q制备3-(4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)苯基氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯：T540P。在80.0 mg规模的CL-5311-144上执行反应。T540P作为淡黄色固体(83.0 mg，56 ％)分离。1H NMR(400 MHz，CD2Cl2)：δ 7.77(m，2H)，7.68(m，1H)，7.44(m，2H)，7.24-7.38(m，5H)，6.53(m，2H)，4.14(t，J =
6.0 Hz，2H)，4.09(br
t，J = 6.0 Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.24(m，2H)，2.44(s，3H)，1.95(m，2H)； MS(ESI)：460(M+H+)。
使用一般程序D制备2-(2-(2-((5-((4-(二甲氨基)苯基)乙炔基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯：T546P。在35 mg规模的T526上执行反应。T546P作为无色胶(30.2 mg，47 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.26(dd，J =
2.4，0.8 Hz，1H)， 7.78(m，2H)，7.50(dd，J =
8.8，2.4 Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.31(m，2H)，6.64(m，2H)，6.44(d，J =
8.8 Hz，1H)，4.12(t，J = 4.8 Hz，2H)，3.74(t，J =
5.6 Hz，2H)，3.61-3.64(m，4H)，3.52-3.53(m，4H)，3.07(s，3H)，2.96(s，6H)，2.42(s，3H)； MS(ESI)：538(M+H+)。
2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-6-醇：CL-5311-146
使用一般程序A制备T550P的中间体。在208 mg规模的2-氯喹啉-6-醇上执行反应。CL-5311-146作为灰色固体(214 mg，58 ％)分离。1H
NMR(400 Hz，DMSO-d6 )：δ 9.88(s，1H)，8.10(d，J =
8.8 Hz，1H)，8.06(m，2H)，7.89(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.81(d，J =
9.2 Hz，1H)，7.25(dd，J = 9.2，2.8
Hz，1H)，7.09(d，J = 2.8 Hz，1H)，7.02(m，2H)，3.22(br，4H)，2.45(br s，4H)，2.22(s，3H)；MS(ESI)：320(M+H+)。
使用一般程序C制备2-(2-(2-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-6-基氧基)乙氧基)-乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯：T550P。在101 mg规模的CL-5311-146上执行反应。T550P作为白色固体(90.0 mg，47 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.97-8.08(m，4H)，7.75-7.79(m，3H)，7.35(dd，J =
9.2，2.8 Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.06(d，J =
2.8 Hz，1H)，7.02(m，2H)，4.24(t，J = 4.6 Hz，2H)，4.15(t，J =
4.8 Hz，2H)，3.89(t，J = 4.8 Hz，2H)，3.67-3.70(m，4H)，3.61-3.64(m，2H)，3.35(br s，4H)，2.66(br s，4H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)； MS(ESI)：606(M+H+)。
使用一般程序E制备2-(2-(4'-(二甲氨基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基-4-甲基苯磺酸酯T543P。在0.082 g规模上执行反应。T543P作为黄色固体(0.050 g，38％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 7.78(d，J = 7.6
Hz，1H)，7.62-7.71(m，4H)，7.56(d，J = 8.4 Hz，2H)，7.39(d J = 8.4 Hz，2H)，7.22-7.34(m，3H)，7.05(d，J =
8.8，Hz，2H)，6.83(d，J =
8.8，Hz，2H)，3.02(s，6H)，2.32(s，3H)；MS(ESI)：512(M+H+)。
使用一般程序G制备2-氯喹啉-6-醇：DHK-6-71。在2 g规模上执行反应。DHK-6-71作为黄色固体(1.72 g，93％)分离。MS(ESI)：180.0(M+H+)。
使用一般程序A制备2-(4-吗啉代苯基)喹啉-6-醇：DHK-6-77。在0.2 g规模上执行反应。DHK-6-77作为黄色固体(0.31 g，91％)分离。MS(ESI)：307.1(M+H+)。
使用一般程序C制备2-(2-(2-((2-(4-吗啉代苯基)喹啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯：T549P。在0.19 g规模上执行反应。T549P作为白色固体(0.1 g，27％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.07(d，J =
8.8 Hz，2H)，
8.03(d，J = 8.8 Hz，1H)，8.00(d，J = 9.2 Hz，1H)，7.78(d，J =
8.0 Hz，3H)，7.35(dd，J = 9.2，2.8
Hz，1H)，7.30(d，J = 8.0 Hz，2H)，7.07(d，J =
3.2 Hz，1H)，7.01(d，J = 8.8 Hz，2H)，4.23(t，J =
4.8 Hz，2H)，4.15(t，J = 4.4 Hz， H)，3.89(t，J =
4.8 Hz，3H)，3.88(t，J = 4.8 Hz，3H)，3.71-3.62(m，4H)，3.64-3.62(m，2H)，3.25(t，J =
4.8 Hz，4H)，2.40(s，3H)；MS(ESI)：593.1(M+H+)。
使用一般程序A制备5-((6-硝基吡啶-3-基)乙炔基)苯并[d]噻唑： T114P。在0.04 g规模上执行反应。T114P作为黄色固体(0.070 g，99％)分离。1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6)：δ
9.53(s，1H)，8.91(d，J = 1.6 Hz，1H)，8.46-8.39(m，3H)，8.32(d，J =
8.0 Hz，1H)，7.68(dd，J = 8.4，1.2
Hz，1H)；MS(ESI)：282.0(M+H+)。
使用一般程序D制备T508P。在0.2 g规模上执行反应。T508P作为固体(0.18 g，42.9 ％)分离。1H
NMR(400 MHz，CD3CN)：δ 7.74-7.72(m，2H)，7.63-7.61(m，1H)，7.51-7.48(m，3H)，7.41-7.38(m，2H)，7.29-7.24(m，2H)，6.77-6.75(m，2H)，4.52-4.49(m，2H)，3.94-3.92(m，2H)，3.86-3.83(m，2H)，3.46-3.36(m，6H)，3.01(s，6H)，2.42(s，3H)；MS(ESI)：548.1(M+H+)。
使用一般程序D由丁基5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯和2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)制备T527P。在0.21 g规模的丁基5-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸酯上执行反应。T527P作为无色油(0.07 g，18.53 ％)分离。1H NMR(400 MHz，CD3CN)δ
8.69(m，1H)，8.27-8.26(m，1H)，7.88-7.87(m，1H)，7.72-7.66(m，3H)，7.55-7.53(m，1H)，7.38-7.28(m，4H)，6.71-6.70(m，1H)，4.59-4.56(m，2H)，4.48-4.44(m，2H)，3.93-3.86(m，4H)，3.47-3.45(m，2H)，3.41-3.36(m，4H)，2.40(s，3H)，1.83-1.79(m，2H)，1.57-1.51(m，2H)，1.02-1.00(m，3H)；MS(ESI)：645.0(M+H+)。
(E)-3-(二甲氨基)-1-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮：将1-(4-硝基苯基)乙酮(2.2 g，13 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(25 ml)的溶液在密封管中加热至120℃过夜。去除挥发物。将残渣溶解于DCM中，且用H2O洗涤2次。用MgSO4干燥DCM层。通过快速色谱(硅胶，100％EtOAc)纯化粗产物，以分离作为黄色固体的(E)-3-(二甲氨基)-1-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(2.2 g,)。1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ
2.99(s，3H)，3.23(s，3H)，5.70(d，J = 12.4 Hz，1H)，7.94(d，J =
12.4 Hz，1H)，8.03(m，2H)，8.26(m，2H). MS(ESI)：221(M+H+)。
叔丁基(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯：将4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-4-基)苯胺(350 mg，1.3 mmol)的二碳酸二叔丁酯(4 mL)溶液在密封管中在120℃加热15分钟。将反应混合物用DCM稀释，并且通过快速色谱(硅胶，100％EtOAc)直接纯化，以得到作为橙色固体的叔丁基(4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-4-基)苯基)氨基甲酸酯(249 mg，53％)。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)： δ 1.59(s，9H)，6.89(m，2H)，6.97(m，1H)，7.16(m，1H)，7.54-7.58(m，3H)，8.11(m，1H)，8.88(d，J = 4.4 Hz，1H).
MS(ESI)：361(M+H+)。
的制备
3-((4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-4-基)苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)丙基4-甲基苯磺酸酯T544P。使用一般程序D由4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-4-基)苯胺和丙烷-1,3-二基双(4-甲基苯磺酸酯)制备标题化合物。T554P作为固体(130 mg，21％)分离。1H NMR(400 MHz，CDCl3)： δ 1.51(s，9H)，2.09(m，2H)，2.46(s，3H)，3.87-3.90(m，2H)，4.12-4.15(m，2H)，6.94(m，1H)，7.04(bs，1H)，7.19(m，1H)，7.35(m，1H)，7.52-7.65(m，5H)，7.77-7.79(m，2H)，8.18(m，1H)，8.97(d，J =
4.4 Hz，1H). MS(ESI)：573.1(M+H+)。
使用一般程序A由2-溴-4-硝基喹啉(50 mg，0.2 mmol)和(6-(二甲氨基)吡啶-3-基)硼酸(34 mg，0.2 mmol)制备N,N-二甲基-5-(4-硝基喹啉-2-基)吡啶-2-胺 T480P。产物作为黄色固体(40 mg，68％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.99(d，J = 2.4 Hz，1H)，8.36-8.34(m，2H)，8.30(s，1H)，8.19(m，1H)，7.81(m，1H)，7.65(m，1H)，6.66(d，J = 9.0 Hz，1H)，3.21(s，6H)； MS(ESI)：295(M+H+)。
通过使用一般程序A由2-溴-4-硝基喹啉(50 mg，0.2 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(44 mg，0.2 mmol)制备4-(4-硝基喹啉-2-基)苯胺T492P。产物作为暗褐色固体(31 mg，58％)获得。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.36(m，1H)，8.32(s，1H)，8.20(m，1H)，8.06(m，2H)，7.80(m，1H)，7.65(m，1H)，6.81(m，2H)，3.99(br s，2H)；MS(ESI)：266(M+H+)。
使用一般程序A由2-溴-4-硝基喹啉(50 mg，0.2 mmol)和N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(46 mg，0.2 mmol)制备N-甲基-4-(4-硝基喹啉-2-基)苯胺T466P。产物T466P作为褐色固体(37 mg，66％)获得。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.34(m，1H)，8.32(s，1H)，8.19(m，1H)，8.09(m，2H)，7.79(m，1H)，7.63(m，1H)，6.72(m，2H)，2.93(s，3H)； MS(ESI)：280(M+H+)。
的制备
使用一般程序E制备6-甲氧基-2-(4-(4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-苯基)喹啉 AS-5332-79。在0.032g上执行反应。AS-5332-79作为灰白色固体(0.025 g，54％)分离。1H
NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 8.05(dt，J = 8.8，2.8 Hz，2H)，8.00(d，J =
10.4 Hz，2H)，7.76(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.32(dd，J = 9.2，2.8 Hz，1H)，7.04(d，J = 2.8
Hz，1H)，7.01(dt，J = 9.2，2.8
Hz，2H)，4.58(t，J = 4.4 Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.86-3.77(m，1H)，3.51-3.45(m，2H)，3.30(t，J = 4.8
Hz，4H)，2.63(t，J = 4.8 Hz，4H)，2.53-2.49(m，2H)，1.88-1.80(m，4H)，1.73-1.68(m，1H)，1.59-1.49(m，4H)；MS(ESI)：462.4(M+H+)。
使用一般程序E制备2-(4-(4-(3-氯丙基)哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基喹啉AS -5332-94，T499P(Cl)。T-99P(Cl)作为灰白色固体(0.010 g，32％)分离。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ
8.6-7.99(m，4H)，7.77(d，J = 8.8 Hz，1H)，7.33(dd，J = 9.2，2.8 Hz，1H)，7.06-7.00(m，3H)，3.92(s，3H)，3.66(t，J = 6.4
Hz，2H)，3.29(t，J = 5.2 Hz，4H)，2.62(t，J = 4.8
Hz，4H)，2.55(t，J = 7.6 Hz，2H)，1.99(m，2H)；MS(ESI)：396.1(M+H+)。
4. 用于放射化学的一般程序
放射性标记制造过程和过程控制的描述
用于[F-18]氟离子产生的一般过程
18F-放射性标记：
将在回旋加速器靶中产生的水性[F-18]氟离子经过阴离子交换树脂柱体。[O-18]H2O容易地经过阴离子交换树脂，而[F-18]氟化物被保留。将[F-18]氟化物使用碳酸钾(3 mg)的水(0.4 mL)溶液从柱中洗脱，并且在反应容器中收集。将溶解于乙腈(l
mL)中的Kryptofix® 222(20 mg)加入反应容器中的水性[F-18]氟化物混合物。Kryptofix隔离钾离子，阻止强K+/F离子对的形成。这增加[F-18]氟离子的化学反应性。将混合物通过在70-115℃在惰性气体流和/或减压(250 mbar)下加热干燥，并且可以加入乙腈的另外等分试样，以确保氟化物混合物完全干燥。该蒸发步骤去除水且将[F-18]转换为无水形式，无水形式比水性[F-18]氟化物反应性多得多。
通过稳定同位素氧-18(O-18)在水中的质子轰击产生氟-18 [F-18]。对于轰击，富集O-18的化学形式是[O-18]H2O。所产生的[F-18]氟是水性[F-18]氟离子。将靶水装载到约1-2 mL靶内，并且增压至约350
psi。将钽靶体配备高强度的耐久金属箔。箔是称为"Havar®"的合金。Havar®的主要组分是钴、镍、铬和铁。该薄Havar®箔窗允许质子的进入，还足够耐久以经得住增压的水和质子照射。该设备利用2个Siemens RDS-111 Eclipse回旋加速器，该加速器产生具有40-60微安束流的11 MeV质子。2个靶均由钽金属制成且唯一地用于F-18的产生。在质子轰击后，将包含[F-18]氟离子的[O-18]H2O转移至屏蔽室(“热室”)。将水性[F-18]氟化物随后与[O-18]H2O分离。
[F-18]氟化物的萃取和向无水形式的转换
如先前节段中描述的，将在回旋加速器靶中产生的水性[F-18]氟离子经过阴离子交换树脂柱体。[O-18]H2O容易地经过阴离子交换树脂，而[F-18]氟化物被保留。将[F-18]氟化物使用碳酸钾(3 mg)的水(0.4 mL)溶液从柱中洗脱，并且在反应容器中收集。将溶解于乙腈(1
mL)中的Kryptofix® 222(20 mg)加入反应容器中的水性[F-18]氟化物混合物。Kryptofix隔离钾离子，阻止强K+/F离子对的形成。这增加[F-18]氟离子的化学反应性。
将混合物通过在70-115℃在惰性气体流和/或减压(250 mbar)下加热干燥，并且可以加入乙腈的另外等分试样，以确保氟化物混合物完全干燥。该蒸发步骤去除水且将[F-18]转换为无水形式，无水形式比水性[F-18]氟化物反应性多得多。
水性[F-18]氟化物与W366前体的反应
将溶解于无水DMSO(0.5 - 2.5mL)中的硝基前体(1 - 20 mg)溶液加入包含无水[F-18]氟化物的反应容器中。将容器加热至约150 ± 10℃达15 ± 5分钟，以引起芳香族硝基离去基团由[F-18]氟化物的置换，如下文方案中举例说明的。将反应混合物随后用2N
HCl(lmL)处理且在105℃回流10分钟。
[F-18]W366的HPLC纯化
使包含粗[F-18]W366的反应混合物冷却，且使其首先经过Al2O3柱体，随后经过MeCN(1 ± 0.5 mL)和H2O(2 ± 1.0
mL)的混合物。随后使最终溶液转移至HPLC进样环管，并且使用半制备型HPLC柱(Either ACE C18
Pyramid，7μ，250 × 10 mm，Phenomenex Luna，C18，5μ，10 × 250 mm或Phenomenex Synergi Hydro-RP C18，250 × 10 mm，使用高达5.5 mL/分钟的梯度系统，然而，如果存在高反压力，那么可以使用较低流速，或系统可以以较低流速开始，且随后增至最大流速)经由色谱分离纯化。第一个柱使用线性梯度，其以包含100 mg/L抗坏血酸的5％MeCN(0.1 ％甲酸):95％H2O(0.1 ％甲酸)开始，并且在30分钟时达到溶剂的95:5混合物。使用UV(220、254或280 nm)监测柱流出物，并且放射度检测器串联连接。纯化的[F-18]W366以对于W366参考标准测定的保留时间窗从柱中收集，所述保留时间窗与放射度检测器开始显示主峰的时间一致。在产物洗脱后，将其收集，装载到HPLC装载环管上且再次纯化。(或是ACE C18 Pyramid，7μ，250 × 10 mm，Phenomenex Luna，C18，5μ，10 × 250 mm或是Phenomenex Synergi Hydro-RP C18，250 × 10 mm，其使用适合于纯化W366的等度溶剂系统，例如含0.1％甲酸和100 mg/L抗坏血酸的40％MeCN:水，高达5.5 mL/分钟，然而，如果存在高反压力，那么可以使用较低流速，或系统可以以较低流速开始，并且随后增至最大流速)。
纯化的[F-18]W366的配制、无菌过滤和无菌填充
将来自第二个HPLC纯化柱的纯化的[F-18]W366馏分洗脱物用包含5 ± 5 mg/mL抗坏血酸的水(40 100 mL)稀释，并且在C18
SepPak柱体上捕获。将C18 SepPak柱体用包含5 ± 5 mg/mL抗坏血酸的水(10 mL)洗涤，随后用0.5-0.9 mL EtOH洗脱产物。将样品随后用包含25 ± 25 mg/mL抗坏血酸的无菌水(4.5-9.0 mL水)稀释，提供在最大10％EtOH:水中的[F-18]W366最终制剂。然后将溶液通过0.45 μm无菌滤器加工到预装载的收集小瓶内。
生物学数据
如下所示，所公开的化合物有利地竞争针对18F-PiB的结合。简言之，在阻断剂(2.5和0.25 uM总浓度)的存在或阻断剂的不存在(对照)下，将来自具有高淀粉样蛋白斑块和原纤维负荷的脑区域的5微米厚的人脑切片与在2.5％:2.5％:95％DMSO:EtOH:PBS中的约20 uCi放射性标记的示踪剂一起温育。将切片在室温温育90分钟。随后将切片在PBS中快速洗涤，随后在70％EtOH:PBS中洗涤2分钟，随后在30％EtOH:PBS中洗涤2分钟，并且随后用PBS快速洗涤。将切片干燥30分钟，并且随后暴露于放射自显影胶片上20分钟。随后从载玻片中取出脑切片，并且在γ计数器中计数放射性。使计数标准化，并且测定阻断百分比，以便测定IC50值。数目越低，化合物置换示踪剂越有效。
无水[F-18]氟化物与T114前体的反应
根据上述一般程序，使用K2CO3和Kryptofix-2.2.2制备[F-18]氟化物。将溶解于无水DMSO(1.0 mL)中的T114P(10
mg)溶液加入包含无水[F-18]氟化物的反应容器中。使容器加热至约150℃达20分钟。将反应装载至包含水(4mL)的小瓶，并且将所得到的溶液随后转移至HPLC进样环管(5mL)，并且经由色谱分离纯化，其使用半制备型HPLC柱(Phenomenex
Gemini C18，250 × 10
mm)。该柱使用5mL/分钟的流速，和包含0.85
mL 12N HCl/1000mL水的40％MeCN：60％H2O的等度溶剂系统。使用UV(254nM)监测柱流出物，并且放射度检测器串联连接。将纯化的[F-18] T114以对于T114参考标准测定的保留时间窗从柱中收集，所述保留时间窗与放射度检测器开始显示主峰的时间一致。在该系统中[F-18]
T114的保留时间是约39分钟。
纯化[F-18] T114的配制
用水(50mL)稀释从HPLC纯化柱中洗脱的纯化[F-18] T114馏分，并且将其通过C18
SepPak柱体过滤。将C18 SepPak柱体用水(10mL)洗涤，随后用0.5mL乙醇洗脱产物。随后用4.5mL水稀释样品，以提供在最大10％乙醇水溶液中的[F-18] T114最终制剂。
用于脂肪族甲苯磺酸盐的[F-18]标记的一般程序
根据上述一般程序，使用K2CO3和Kryptofix-2.2.2制备[F-18]氟化物。在冷却后，将甲苯磺酸盐前体(5mgs - 20 mgs)的无水DMSO或MeCN(1mL)溶液加入Explora RN合成模块的反应容器中的“干(dry)”反应[F-18]氟离子，并且将反应加热(80℃ - 110℃)达10 – 15分钟。将反应冷却至70℃。
如果前体包含酸不稳定性保护基团，那么将1N HCl(1mL)加入反应混合物中且加热至100℃。在5分钟后，将反应冷却至室温且加入2M NaOAc(0.5mL)。将所得到的混合物加入包含水(1.5mL)的分开小瓶中，并且装载至HPLC进样环管以起始纯化。
如果前体包含碱不稳定性保护基团，那么将1:1 MeOH：1N
NaOH(1mL)加入反应混合物中且加热至100℃。在5分钟后，将反应加入包含水(2mL)的分开小瓶中，并且装载至HPLC进样环管以起始纯化。
如果前体不包含保护基团，那么将所得到的反应混合物加入包含水(3mL)的分开小瓶中，并且装载至HPLC进样环管以起始纯化。
通过半制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18，250×10mm，流速5mL/分钟)执行纯化。终产物的洗脱以在H2O(0.05％TFA)中的5％MeCN(0.05％TFA)起始，直至在15 – 20分钟内达到MeCN(0.05％TFA)的终浓度。一旦达到MeCN(0.05％TFA)的终浓度，则允许洗脱等度运行直至收集[F-18]产物。一但得以收集，则追踪上述最终制剂。
表4：脂肪族甲苯磺酸盐的放射性标记结果
人AD脑切片放射自显影术
使用针对Aβ和Tau的抗体首先检查5微米厚人AD脑切片，以测定所测试的人脑是否包含Aβ和Tau。因此，选择3个类型的人脑切片进行放射自显影术：Aβ+/Tau+；Aβ+/Tau-；和Aβ-/Tau-(对照)。
实验方案如下：
挑选关于每个类型的一个脑切片且在通风橱中风干。将得自用包含2.5％EtOH和2.5％DMSO的1 × PBS稀释F-18示踪剂的稀释的F-18标记的示踪剂(40 μCi/mL ，500 μL)溶液应用到每个载玻片上，以覆盖全组织切片。将所得到的载玻片在室温温育90分钟，排干且置于载玻片架上。将载玻片随后用下述顺序洗涤：1 × PBS，1分钟；在1 × PBS中的70％EtOH，2分钟；在1 × PBS中的30％EtOH，2分钟；和1 × PBS，1分钟。将载玻片在通风橱中干燥30分钟，并且随后置于Fuji成像板上，并且暴露过夜。随后扫描成像板，并且使用Fuji软件测量信号，以产生脑切片的放射自显影术图像。(PBS – 磷酸缓冲盐水)
用于合成β-淀粉样蛋白和Tau
Kds的方案
将在包含5％乙醇和5％DMSO(pH 7.4)的1 × PBS中的F-18标记的及其亲本冷化合物的各种浓度溶液与合成β-淀粉样蛋白或合成tau在室温在玻璃管中温育90分钟。将每个管中的反应混合物在真空下通过微纤维滤器过滤。将每个管用在PBS中的20％EtOH溶液洗涤。将PBS洗涤溶液在真空下通过滤器过滤。将每个滤器随后用在PBS中的20％EtOH溶液洗涤，并且随后置于γ计数器小瓶内用于CPM计数。将所获得的数据对于Kd测定进行描绘。
在人脑切片上的Tau荧光化合物染色(用tau和β-淀粉样蛋白免疫组织化学(IHC)双重或三重标记)
将来自额叶的OCT-包埋的冷冻块的连续切片(厚6 μm)用于染色(OCT- 最佳切割温度)。在固定和自身荧光猝灭后，将组织切片与在50％乙醇PBS中的100 μM tau化合物一起温育60分钟。随后将切片短暂浸入水中，在PBS中清洗，用在PBS中的5％正常马血清在室温封闭1小时。在封闭后，将组织与tau或β-淀粉样蛋白初次抗体在4℃在湿室中一起温育过夜。第二天，将切片用PBS洗涤，并且随后与二次抗体一起温育1小时。将切片洗涤且覆盖，并且用配备紫色、蓝色和绿色滤光器的Nikon(Tokyo，日本)Eclipse显微镜观察它们。
小鼠和大鼠脑微PET图像
将野生型小鼠和大鼠用候选示踪剂进行静脉内注射。将小鼠(重量范围25-45 g)用在200 uL盐水溶液中的180 - 300 μCi剂量进行注射。将大鼠(重量范围300-400 g)用在400 uL盐水溶液中的300 - 500 μCi示踪剂剂量进行注射。用异氟烷诱导且维持麻醉。用MM
INVEON扫描仪(SIEMENSTM)执行CT和PET扫描。关于CT图像的获得在PET扫描前且持续5分钟。仅在PET获得开始后数分钟，将放射性剂量通过尾静脉注射到动物内。随着一般持续30分钟的动态扫描生成图像。最初图像分析由测定在脑中是否存在示踪剂的摄取组成，这将确定其跨越血脑屏障的能力。所有测量在示踪剂注射后5分钟的时间点时执行。相对于在颈肌区域中的示踪剂摄取评估在脑中的摄取程度。将在脑中所注射的剂量/克百分率和肌肉颈区域的那种之间的比作为脑摄取的评估提供。式(I)的代表性示踪剂的脑图像显示于图17-22中。
如此已详细描述了本发明的有利实施方案，应当理解由上述段落限定的本发明并不限于上述说明书中所示的具体细节，因为其许多明显变异是可能的，而不背离本发明的精神或范围。
Claims (8)
1. 式(I)的化合物：
其中
A是键；
Z是：
其中
X1–X4、X9–X12和X15–X17是C；
X13–X14和X18是N；
R1–R2各自独立地是H、硝基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，其中所述单烷基氨基是未取代的或由选自下述的一个或多个基团取代：卤素、卤烷基、放射性标记和由放射性标记取代的烷基；
R5–R9各自独立地是H；
m是1，
或其药学可接受的盐。
2. 权利要求1的化合物，其中R1-R2和R5-R9中的至少一个包括选自11C、13N、15O、18F、123I、124I、125I、131I、76Br和77Br的放射性标记。
3. 权利要求2的化合物，其中所述放射性标记是18F。
4. 用于检测阿尔茨海默氏病的药物诊断制剂，其包括在载体或稀释剂中的权利要求2的放射性标记的化合物或其药学可接受的盐。
5. 权利要求4的药物诊断制剂，用于检测淀粉样肽。
6. 权利要求4的药物诊断制剂，用于检测神经原纤维缠结的tau蛋白质。
7. 权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-N-(3-氟丙基)苯胺；和
4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-4-基)-N-(3-氟丙基)苯胺；
或其药学可接受的盐，
其中F任选被放射性核素替代。
8. 化合物，其中所述化合物是：
4-(苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-N-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙基)-苯胺
或其药学可接受的盐，
其中F任选被放射性核素替代。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16242109P | 2009-03-23 | 2009-03-23 | |
| US61/162,421 | 2009-03-23 | ||
| US61/162421 | 2009-03-23 | ||
| CN2010800221254A CN102438660A (zh) | 2009-03-23 | 2010-03-23 | 用于检测神经障碍的显像剂 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800221254A Division CN102438660A (zh) | 2009-03-23 | 2010-03-23 | 用于检测神经障碍的显像剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103739605A true CN103739605A (zh) | 2014-04-23 |
| CN103739605B CN103739605B (zh) | 2016-08-17 |
Family
ID=42288584
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800221254A Pending CN102438660A (zh) | 2009-03-23 | 2010-03-23 | 用于检测神经障碍的显像剂 |
| CN201310641646.3A Active CN103739605B (zh) | 2009-03-23 | 2010-03-23 | 用于检测神经障碍的显像剂 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010800221254A Pending CN102438660A (zh) | 2009-03-23 | 2010-03-23 | 用于检测神经障碍的显像剂 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8491869B2 (zh) |
| EP (1) | EP2411057B1 (zh) |
| JP (2) | JP2012521988A (zh) |
| KR (1) | KR101316982B1 (zh) |
| CN (2) | CN102438660A (zh) |
| CA (1) | CA2756137C (zh) |
| ES (1) | ES2797523T3 (zh) |
| WO (1) | WO2010111303A2 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107108616A (zh) * | 2015-08-19 | 2017-08-29 | 国立大学法人京都大学 | 经放射性卤素标记的吡啶并[1,2‑a]苯并咪唑衍生物化合物 |
| CN107207499A (zh) * | 2015-03-04 | 2017-09-26 | 国立大学法人京都大学 | 经放射性碘标记的吡啶并[1,2‑a]苯并咪唑衍生物化合物 |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8932557B2 (en) | 2008-02-14 | 2015-01-13 | Eli Lilly And Company | Imaging agents for detecting neurological dysfunction |
| US8691187B2 (en) * | 2009-03-23 | 2014-04-08 | Eli Lilly And Company | Imaging agents for detecting neurological disorders |
| US10639608B2 (en) * | 2010-04-08 | 2020-05-05 | Siemens Medical Solutions Usa, Inc. | System, device and method for preparing tracers and transferring materials during radiosynthesis |
| EP2556372A1 (en) | 2010-04-08 | 2013-02-13 | Siemens Medical Solutions USA, Inc. | Synthesis of 18f-labeled tracers in hydrous organic solvents |
| WO2011149937A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| DK2634177T3 (en) * | 2010-10-29 | 2016-08-15 | Clino Ltd | TAU IMAGE SOUND |
| CN103298789A (zh) * | 2010-11-16 | 2013-09-11 | 通用电气健康护理有限公司 | 作为τ蛋白病理成像探针的杂环化合物 |
| WO2012068072A1 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ge Healthcare Limited | Use of cyanine dyes for the detection of tau for diagnosis of early-stage tauopathies |
| WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| JP6130305B2 (ja) | 2011-02-23 | 2017-05-17 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用 |
| KR20140028076A (ko) | 2011-05-27 | 2014-03-07 | 프로비오드룩 아게 | 방사능표지된 글루타미닐 사이클라제 억제제 |
| EP2852572B1 (en) * | 2012-05-22 | 2020-04-01 | Eli Lilly and Company | Carboline and carbazole based imaging agents for detecting neurological dysfunction |
| IL289834B1 (en) | 2012-06-13 | 2024-03-01 | Incyte Holdings Corp | Conversion of tricyclic compounds as FGFR inhibitors |
| US9388185B2 (en) | 2012-08-10 | 2016-07-12 | Incyte Holdings Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors |
| KR20150042787A (ko) * | 2012-08-14 | 2015-04-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 알츠하이머병의 진단 시약으로서 유용한 이미다조[2,1]티아졸-3-온 유도체 |
| US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
| CA2894994C (en) * | 2012-12-21 | 2019-11-12 | National Institute Of Radiological Sciences | Compounds for imaging tau proteins that accumulate in brain |
| CN103242229B (zh) * | 2013-04-10 | 2015-09-02 | 江苏华益科技有限公司 | 一种用于神经退行性疾病领域的pet显像剂thk523前体的合成方法 |
| SG10201708520YA (en) | 2013-04-19 | 2017-12-28 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| PE20160159A1 (es) * | 2013-10-08 | 2016-03-18 | Hoffmann La Roche | Derivados de diazacarbazol como ligandos de tau para pet |
| SG11201603131RA (en) | 2013-10-22 | 2016-05-30 | Clino Ltd | Tau imaging probe |
| CN103614135B (zh) * | 2013-11-29 | 2015-07-01 | 安徽大学 | 一种双光子荧光探针及其制备方法和用途 |
| RS61810B1 (sr) | 2014-05-13 | 2021-06-30 | Hoffmann La Roche | Deuterisana heterociklična jedinjenja i njihova upotreba kao sredstva za snimanje |
| US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| JP6533997B2 (ja) * | 2014-12-26 | 2019-06-26 | 株式会社ヤクルト本社 | Ｚｎｆ１４３阻害活性を有する化合物およびその利用 |
| US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| MX2017010673A (es) | 2015-02-20 | 2018-03-21 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr). |
| SG11201707469WA (en) | 2015-03-18 | 2017-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted tricyclic heterocyclic compounds |
| CA2994703A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic compounds useful as modulators of tnf alpha |
| DK3340796T3 (da) | 2015-08-28 | 2021-07-26 | Chdi Foundation Inc | Sonder til afbildning af huntingtin-protein |
| GB201522414D0 (en) * | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Clino Ltd | Monoamine oxidase B binders |
| EP3411083A1 (en) * | 2016-02-03 | 2018-12-12 | Janssen Pharmaceutica NV | Tau pet imaging ligands |
| CN107163022B (zh) * | 2016-03-07 | 2021-07-16 | 上海如絮生物科技有限公司 | 一种异喹啉类化合物、其中间体、制备方法和应用 |
| WO2018024643A1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-08 | Ucb Biopharma Sprl | 9h-pyrrolo-dipyridine derivatives |
| WO2018024642A1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-08 | Ucb Biopharma Sprl | 9h-pyrrolo-dipyridine derivatives |
| SI3510031T1 (sl) | 2016-09-09 | 2021-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Postopek za pripravo 2-(6-nitropiridin-3-il)-9H-dipirido(2,3-b;3',4'-d)pirola |
| EP3515912B1 (fr) * | 2016-09-26 | 2020-10-14 | Centre National De La Recherche Scientifique | Composes pour leur utilisation en imagerie et notamment pour le diagnostic de maladies neuro-degeneratives |
| FR3056592B1 (fr) * | 2016-09-26 | 2018-11-16 | Centre National De La Recherche Scientifique | Composes pour leur utilisation en imagerie et notamment pour le diagnostic de maladies neuro-degeneratives |
| WO2018062588A1 (ko) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | 한국원자력연구원 | 커큐민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 플라크 검출용 광음향 영상화제 |
| CN106748802B (zh) * | 2016-12-26 | 2018-11-13 | 南京理工大学 | 一种制备含氟仲胺的方法 |
| WO2018164184A1 (ja) * | 2017-03-10 | 2018-09-13 | 国立大学法人滋賀医科大学 | 神経難病の画像診断薬及び体外診断薬 |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| US10449186B2 (en) * | 2017-06-21 | 2019-10-22 | University Of Kentucky Research Foundation | Phenylethynyl-substituted benzenes and heterocycles for the treatment of cancer |
| US11548867B2 (en) | 2017-07-19 | 2023-01-10 | Idea Ya Biosciences, Inc. | Amido compounds as AhR modulators |
| CN107488144B (zh) * | 2017-08-09 | 2021-06-04 | 复旦大学 | 一种可以特异性结合并能抑制Tau蛋白聚集的分子及其制备方法和应用 |
| US10633383B2 (en) | 2018-01-05 | 2020-04-28 | Ac Immune Sa | Compounds for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with Tau aggregates |
| CN108250202B (zh) * | 2018-01-15 | 2019-10-25 | 陕西师范大学 | 2,3-二取代苯并咪唑并[1,2-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 |
| CR20200590A (es) | 2018-05-04 | 2021-04-26 | Incyte Corp | Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas |
| US11174257B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-11-16 | Incyte Corporation | Salts of an FGFR inhibitor |
| JP7293343B2 (ja) * | 2018-05-09 | 2023-06-19 | アプリノイア セラピューティクス リミテッド | ヘテロアリール化合物及びその使用 |
| JP7284490B2 (ja) * | 2018-08-07 | 2023-05-31 | 国立大学法人東北大学 | モノアミンオキシダーゼｂイメージングプローブ |
| AR117472A1 (es) | 2018-12-21 | 2021-08-11 | Celgene Corp | Inhibidores de tienopiridina de ripk2 |
| US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
| KR20220005065A (ko) * | 2019-05-09 | 2022-01-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 표지된 이미다조[1,2-a]피리미딘의 합성 |
| CN112010846A (zh) * | 2019-05-30 | 2020-12-01 | 四川大学华西医院 | 一种吡啶衍生物及其制备方法和用途 |
| WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| JP2022552324A (ja) | 2019-10-14 | 2022-12-15 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環 |
| WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| EP4058065A4 (en) * | 2019-11-13 | 2023-05-03 | Aprinoia Therapeutics Limited | COMPOUNDS FOR DEGRADING TAU PROTEIN AGGREGATES AND THEIR USES |
| BR112022010664A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Incyte Corp | Derivados de um inibidor de fgfr |
| US11897891B2 (en) | 2019-12-04 | 2024-02-13 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| WO2021257863A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Pyrrolotriazine compounds as jak2 v617f inhibitors |
| WO2021257857A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Incyte Corporation | Naphthyridinone compounds as jak2 v617f inhibitors |
| US11767323B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-09-26 | Incyte Corporation | Tricyclic pyridone compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| AU2021300429A1 (en) | 2020-07-02 | 2023-02-16 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| WO2022046989A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Incyte Corporation | Tricyclic urea compounds as jak2 v617f inhibitors |
| US11919908B2 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-05 | Incyte Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as JAK2 V617F inhibitors |
| US11939331B2 (en) | 2021-06-09 | 2024-03-26 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| CN114716415B (zh) * | 2022-06-09 | 2022-09-02 | 北京先通国际医药科技股份有限公司 | 生产液体组合物的设备及其制备方法和用途 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001048786A (ja) * | 1999-08-05 | 2001-02-20 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 三環式ヘテロアリール誘導体 |
| CN1549731A (zh) * | 2001-08-27 | 2004-11-24 | ��Ϧ�������ݴ�ѧ���»� | 茋衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途 |
| CN1620454A (zh) * | 2001-04-23 | 2005-05-25 | 宾夕法尼亚州大学理事会 | 淀粉样斑块聚集抑制剂和诊断成像剂 |
| CN1867552A (zh) * | 2003-08-13 | 2006-11-22 | 株式会社Bf研究所 | 用于淀粉样蛋白积聚性疾病的探针、用于染色淀粉样蛋白的试剂、用于治疗或预防淀粉样蛋白积聚性疾病的药物、以及用于诊断神经原纤维缠结的探针以及用于染色神经原纤维缠结的试剂 |
| US20070258887A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Tamagnan Gilles D | Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses |
| WO2008073350A2 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Acetylene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques |
| EP1944281A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-16 | Technische Universität München | 18F-labeled compounds, method for the preparation and use thereof |
| WO2008124812A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Phen-naphthalene and phen-quinoline derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741476A (en) | 1992-12-21 | 1998-04-21 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Polyhydric phenol compounds |
| NZ274063A (en) | 1993-09-17 | 1997-11-24 | Smithkline Beecham Corp | Cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein (csbp) and its use |
| BR9611047A (pt) | 1995-10-17 | 2000-03-08 | Searle & Co | Processo de deteção de ciclo oxigenase-2 |
| JPH09165378A (ja) | 1995-12-15 | 1997-06-24 | Seitai Kinou Kenkyusho:Kk | Ｎ１−［１８ｆ］フルオロベンジル複素環化合物およびそれらの製造法 |
| US6562319B2 (en) | 2001-03-12 | 2003-05-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Radiolabeled irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and their use in radioimaging and radiotherapy |
| US20070060618A1 (en) | 2002-10-24 | 2007-03-15 | Merck & Co., Inc. | Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding |
| WO2004043496A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Austria Wirtschaftsservice Gesellschaft M.B.H. | Fluor-18-markierte fluorchinolone |
| GB0229686D0 (en) | 2002-12-20 | 2003-01-29 | Amersham Plc | Solid-phase fluorination of benzothiazoles |
| EP1610781A1 (en) | 2003-03-27 | 2006-01-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Antiviral combination of tipranavir and a further antiretroviral compound |
| CA2500358A1 (en) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Bf Research Institute, Inc. | Probes for diseases in which amyloid accumulates, agents for staining amyloid, drugs for treatment and prophylaxis of diseases with accumulated amyloid, and probes for diagnosis of neurofibrillary tangles and agents for staining neurofibrillary tangles |
| JP2006100537A (ja) | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Konica Minolta Holdings Inc | 有機エレクトロルミネッセンス素子、照明装置及び表示装置 |
| US20060110787A1 (en) | 2004-11-19 | 2006-05-25 | The Board Trustees Of The University Of Arkansas | Use of fluorine-18-labeled fluoroquinolone antibiotics for diagnosing and monitoring bacterial infection |
| JP4000353B2 (ja) | 2004-11-26 | 2007-10-31 | 国立大学法人 長崎大学 | アミロイド関連疾患診断用組成物 |
| EP1875239B1 (en) | 2005-04-27 | 2011-10-05 | Siemens Medical Solutions USA, Inc. | A method for the preparation of imaging probes using click chemistry |
| CA2616397A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Centre For Addiction And Mental Health | Diagnosis and treatment of mood disorders |
| GB0523506D0 (en) | 2005-11-18 | 2005-12-28 | Hammersmith Imanet Ltd | Novel in vivo imaging compounds |
| US8022075B2 (en) | 2005-11-30 | 2011-09-20 | Fujifilm Ri Pharma Co., Ltd. | Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition |
| AR059356A1 (es) | 2006-02-14 | 2008-03-26 | Astrazeneca Ab | Nuevos radioligandos |
| JP2007223952A (ja) | 2006-02-23 | 2007-09-06 | Tohoku Univ | アミロイドβ蛋白が蓄積する疾患の画像診断プローブ |
| US8470587B2 (en) | 2006-08-28 | 2013-06-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | 129Xe biosensors and their use |
| BRPI0702640A (pt) | 2007-01-10 | 2008-08-26 | Comissao Nac Energia Nuclear | processo de radiomarcação de flavonóides e sua aplicação em diagnóstico in vivo de disfunções cerebrais relacionadas aos sìtios receptores benzodiazepìnicos |
| EP2144507A4 (en) | 2007-04-19 | 2010-05-26 | Univ Pennsylvania | DIPHENYL-HETEROARYL DERIVATIVES AND THEIR USE FOR BINDING AND IMAGING AMYLOID PLATES |
| WO2008132454A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Ge Healthcare Limited | Carbolines and their use as imaging agents |
| US8942164B2 (en) | 2007-10-22 | 2015-01-27 | Texas Instruments Incorporated | Differential CQI for OFDMA systems |
| JP5322180B2 (ja) | 2007-07-04 | 2013-10-23 | 国立大学法人東北大学 | フッ素およびヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基を有するｐｅｔプローブ |
| WO2009045535A2 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Fluorine-18 derivative of dasatinib and uses thereof |
| KR20110046503A (ko) * | 2008-07-24 | 2011-05-04 | 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. | Ａｄ 병인을 확인하기에 유용한 영상화제 |
| JP2012051804A (ja) | 2008-12-26 | 2012-03-15 | Kyoto Univ | Ｅｇ５阻害剤 |
| EP2218464A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-18 | Technische Universität München | Compounds for non-invasive measurement of aggregates of amyloid peptides |
-
2010
- 2010-03-23 KR KR1020117025144A patent/KR101316982B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-23 JP JP2012502177A patent/JP2012521988A/ja not_active Withdrawn
- 2010-03-23 CN CN2010800221254A patent/CN102438660A/zh active Pending
- 2010-03-23 CN CN201310641646.3A patent/CN103739605B/zh active Active
- 2010-03-23 EP EP10723396.7A patent/EP2411057B1/en active Active
- 2010-03-23 CA CA2756137A patent/CA2756137C/en active Active
- 2010-03-23 WO PCT/US2010/028360 patent/WO2010111303A2/en active Application Filing
- 2010-03-23 US US12/661,777 patent/US8491869B2/en active Active
- 2010-03-23 ES ES10723396T patent/ES2797523T3/es active Active
-
2013
- 2013-06-25 US US13/925,912 patent/US20130302248A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-22 JP JP2013218814A patent/JP5719903B2/ja active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001048786A (ja) * | 1999-08-05 | 2001-02-20 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 三環式ヘテロアリール誘導体 |
| CN1620454A (zh) * | 2001-04-23 | 2005-05-25 | 宾夕法尼亚州大学理事会 | 淀粉样斑块聚集抑制剂和诊断成像剂 |
| CN1549731A (zh) * | 2001-08-27 | 2004-11-24 | ��Ϧ�������ݴ�ѧ���»� | 茋衍生物及其用于结合和成像淀粉样蛋白斑的用途 |
| CN1867552A (zh) * | 2003-08-13 | 2006-11-22 | 株式会社Bf研究所 | 用于淀粉样蛋白积聚性疾病的探针、用于染色淀粉样蛋白的试剂、用于治疗或预防淀粉样蛋白积聚性疾病的药物、以及用于诊断神经原纤维缠结的探针以及用于染色神经原纤维缠结的试剂 |
| US20070258887A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Tamagnan Gilles D | Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses |
| WO2008073350A2 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Acetylene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques |
| EP1944281A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-16 | Technische Universität München | 18F-labeled compounds, method for the preparation and use thereof |
| WO2008124812A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Phen-naphthalene and phen-quinoline derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHIN-SHYONG TSENG, 等: "A simple regioselective synthesis of pyrimido[1,2-a]benzimidazoles", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 * |
| WENCHAO QU,等: "Radioiodinated aza-diphenylacetylenes as potential SPECT imaging agents for β-amyloid plaque detection", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107207499A (zh) * | 2015-03-04 | 2017-09-26 | 国立大学法人京都大学 | 经放射性碘标记的吡啶并[1,2‑a]苯并咪唑衍生物化合物 |
| CN107108616A (zh) * | 2015-08-19 | 2017-08-29 | 国立大学法人京都大学 | 经放射性卤素标记的吡啶并[1,2‑a]苯并咪唑衍生物化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2014074029A (ja) | 2014-04-24 |
| KR20110136877A (ko) | 2011-12-21 |
| WO2010111303A2 (en) | 2010-09-30 |
| WO2010111303A3 (en) | 2011-01-06 |
| JP5719903B2 (ja) | 2015-05-20 |
| CN102438660A (zh) | 2012-05-02 |
| CA2756137A1 (en) | 2010-09-30 |
| CA2756137C (en) | 2015-11-24 |
| JP2012521988A (ja) | 2012-09-20 |
| EP2411057B1 (en) | 2020-05-06 |
| US20130302248A1 (en) | 2013-11-14 |
| US20100239496A1 (en) | 2010-09-23 |
| US8491869B2 (en) | 2013-07-23 |
| ES2797523T3 (es) | 2020-12-02 |
| CN103739605B (zh) | 2016-08-17 |
| EP2411057A2 (en) | 2012-02-01 |
| KR101316982B1 (ko) | 2013-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103739605B (zh) | 用于检测神经障碍的显像剂 | |
| CN102985411B (zh) | 用于检测神经障碍的成像剂 | |
| CN100422180C (zh) | 淀粉样斑块聚集抑制剂和诊断成像剂 | |
| KR101123178B1 (ko) | 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| Qu et al. | Quick assembly of 1, 4-diphenyltriazoles as probes targeting β-amyloid aggregates in Alzheimer's disease | |
| US8703096B2 (en) | Beta-amyloid PET imaging agents | |
| BRPI0808503B1 (pt) | Composto, uso de um composto, e, composição farmacêutica | |
| CN109475648A (zh) | 用于成像tau蛋白聚集体的化合物 | |
| WO2009054653A2 (en) | Isoindolones with high binding affinity to beta-amyloid aggregates and fibrils, and its use and preparation method | |
| Malik et al. | Development and biological evaluation of [18F] FMN3PA & [18F] FMN3PU for leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) in vivo PET imaging | |
| van der Wildt et al. | Evaluation of carbon-11 labeled 5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-(2-methyl-5-(3-(trifluoromethyl) benzamido) phenyl) nicotinamide as PET tracer for imaging of CSF-1R expression in the brain | |
| KR101101977B1 (ko) | 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP2019511461A (ja) | タウｐｅｔ画像化リガンド | |
| TW201639840A (zh) | 放射性碘標記吡啶并［１，２－ａ］苯并咪唑衍生物化合物 | |
| KR20110123714A (ko) | 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |