JPS6137795A - 新規な有機白金錯体および該錯体を含む抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な有機白金錯体及び該錯体を含む抗腫瘍剤
に関する。

〔従来の技術〕

多くの有機白金錯体が腫瘍の治療剤として既に提案され
ている（例えば、特開昭５４−１６０７４９号及び同５
５−１３２８０号各公報参照）。

〔発明が解決しようとする、問題点〕

しかしながら、その抗腫瘍活性において、十分満足なも
のは、いまだ見出されていない。

本発明の目的は、抗腫瘍活性の優れた新規な有機白金錯
体、及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤を提供すること
にある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明を概説すれば、本発明の第１の発明は有機白金錯
体に関する発明であって、下記一般式Ｉ： 〔式中、Ｄ及びＩｆｉ、ハロゲン又はＮｏ、ｉ示すか、
あるいは−緒になって５ｏ４ｔ−示し、ＸＹは、下記一
般式■〜Ｖ： （［１［１１〕 （５）　　　゛　　　　　〔す （式中、Ｒ１〜ｎ　ｊ　４は水素又は低級アルキル基を
示し、ｎｌ及びｎ２は２又は３、ｎ３及びｎ４は１又は
２の数を示す）で示される含窒素化合物よルなる群から
選択した１種の化合物を示す〕で表されることを特徴と
する。

また、本発明の第２の発明は抗腫瘍剤に関する発明であ
って、前記一般式Ｉで表される有機白金錯体を有効成分
として含有することを特徴とする。

本発明の有機白金錯体は一般式１て示されるものであシ
、このうち、同式中のＤ及びＥがハμゲンであるものに
ついては、次の方法によシ製造することができる。すな
わち、白金酸塩類と式璽〜Ｖに掲げる含窒素化合物とを
反応させ、得られた生成物をハ目グン化水素酸水溶液か
ら再結晶させればよい。この場合に用いられる白金酸塩
類として鉱、例えば白金酸のリチウム塩、カリウム塩、
ナトリウム塩、銀塩などを挙げることができ、これらの
中では、カリウム塩が特に好ましい。弐１で示される１
−アミノアルキルビルリジン類化合物としては、例えば
１−（２−７ミノエチル）ピロリジン、２−メチル−１
−（２−７ミノエチル）ピロリジン、１−（２−アミノ
エチル）−３−メチルピロリジン、１−（２−メチルア
ミノエチル）ピロリジン、１−（２−エチルアミノエチ
ル）ピロリジン、２−メチル−１−（２−メチルアミノ
エチル）ピロリジン、１−（２−ジメチルアミノエチル
）ピロリジン、１−（２−ジエチルアミノエチル）ピロ
リジンなどを挙げることができ、これらの中ては１−（
２−アミノエチル）ピロリジン、１−（２−メチルアミ
ノエチル）ピロリジンなどが特に好−ましい。弐夏で示
される４−アミノアルキルモルホリン類化合物としては
、例えば４−（２−７ξノエチル）モルホリン、４−（
２−アミノエチル）−２−メチルモルホリン、４−（２
−アミノエチｈ）−５−メチルモルホリン、４−（２−
メチルアミノエチル）モルホリン、４−（２−エチルア
ミノエチル）モルホリン、２−メチル−４−（２−メチ
ルアミノエチル）モルホリン、４−（２−ジエチルアミ
ンエチル）モルホリン々とを挙げることができ、これら
の中では、４−（２−アミノエチル）モルホリン、４−
（２−メチルアミノエチル）モルホリンなどが特に好ま
しい。弐にで示される２−アミノアルキルビ四リジン類
化合物としては、例えば２−アミノメチルピロリジン、
２−アミノメチル−１−メチルピロリ・ジン、２−アミ
ノメチル−５−メチルピロリジン、２−アミノメチル−
４−メチルピロリジ／、２−メチルアミノメチルピロリ
ジン、２−メチルアミノメチルピロリジン、１−メチル
−２−メチルアミノメチルピロリジン、５−メチル−２
−メチルアミノメチルピロリジン１．２−ジメチルアミ
ノメチルビ日リジン、２−ジエチルアミンメチルピロリ
ジンなどを挙げることができ、これらの中では、２−７
ミノメチルピロリジン、２−メチルアミノメチルピロリ
ジンなどが特に好ましい。式Ｖで示される８−アミノア
ルキルピロリチジン類化合物としては、例えば８−７ミ
ノメチルビロリチジン、８−アミノメチル−３−メチル
ピロリチジン、８−アミノメチル−２−メチルピロリチ
ジン、８−７ミノメチルー５，６−シメチルピロリチジ
ン、８−メチルアミノメチルピロリチジン、８−エチル
アミノメチルピロリチジン、３−メチＡ−８−メチルア
ミノメチルピロリチジン、８−ジメチルアミノメチルピ
ロリチジン、８−ジエチルアミノメチルビ算すチジン、
８−（２−７ミノエチル）ピロリチジン％８−（２−７
ミノエチル）−３−メチルピロリチジン、８−（２−７
ミノエチル）−２−メチルピロリチジン、８−（２−７
ミノエチル）−５，６−シメチルピロリチジン、８−（
２−メチルアミンエチル）ピロリチジン、８−（２−エ
チルアミンエチル）ピロリチジン、２−メチル−８−（
２−メチルアミノエチル）ピロリチジンなどを挙げるこ
とができ、これらの中でれ、８−アミノメチルビはリチ
ジン、８−メチルアミノメチルピロリチジン、８−（２
−７ミノエチル）ピロリチジン、８−（２−メチルアミ
ノエチル）ピロリチジンなどが特に好ましい。

白金酸塩類と上述の含窒素化合物を反応させるＩＩｃ鉱
、通常前者１モルに対し、後者を１．０〜１．５モル、
好ましく鉱１．０〜１．２モルをとり、両者を通常水中
で、温度１０〜１００Ｃ５好ましくは２０〜ａＯＣの範
囲でかくはん下に反応させる１反応時間は通常数時間〜
数百時間の範囲である１反応生成物は析出物となるので
、これをｒ別し、水及びメチルアルコール又はエチルア
ルコールのごときアルコールで洗浄後、乾燥する。この
よう忙して得られた反応生成物をそのまま、又は場合に
よってはハロゲン化水素酸溶液から再結晶させれば讐一
般式１ｏＤ及びＥがハロゲン化水素酸に対応するハロゲ
ンである本発明の新規な有機白金錯体を得ることができ
る。ここで使用するハロゲン化水素酸としては、例えば
ＨＯＩやＨＢｆなどを挙げることができ、これらの混合
物でもよいが、ＨＣＪ″′Ｃあることが好ましい、ハロ
ゲン化水素酸溶液の濃度として鉱、通常０．０５〜０．
５規定のものである。

一般式１において、Ｄ及びＥが一緒になって８０４とな
っている本発明の有機白金錯体は、上述の方法によって
得られるＤ及びＥがハロゲンである有機白金錯体と硫酸
塩化合物、例えば硫酸銀とを反応させることにより製造
することができる。同様に一般式ｌにおいて、Ｄ及びＥ
の一部又は全部がＮｏ３である本発明の有機白金錯体は
、上述の硫酸塩の代シに硝酸塩、例えば硝酸＃！を用い
ればよい。硫酸塩化合物を用いる場合の硫酸塩化合物の
使用割合は、Ｄ及びＥがハロゲンである有機白金銀体０
１モルに対し、通常０．５〜１．′０モル、好ましくは
０．５〜０．７モルてあル、通常１０〜１００Ｃで２０
〜８０時間、水中でかくはん下に反応させる。反応後に
得られる沈殿物をＰ別後、ｒ液を減圧乾燥し、残留物と
して目的とする本発明のＳＯ４を含んだ有機白金錯体を
得ることができる。更に精製するには、該錯体をエタノ
ール等のアルコールに溶解させ、可溶部を再度減圧乾燥
すればよい。

このようにして得られる本発明の化合物としては、具体
的には、 シス−ジクロロ（又はシス−ジブロモ、シス−ブロモク
ロロ、シスージエトラト、プμモニトラト、クロロニド
ラド、スルファト、以下同様）−（１−アミノエチルピ
ロリジン）白金（１）シス−ジクロロ−（２−メチル−
１−７ミノエチルピロリジン）白金（１）、 シスージクｔ＋ｔｆｆ−（５−メチル−１−７ミノエチ
ルピロリジン）白金（１）、 シス−ジクロｏ−（ｔ−（Ｎ−メチルアミン）エチルピ
四すジン〕白金（１）、 シス−シクロローＣ１−ＣＭ−二チルアミノ）エチルピ
ロリジン〕白金（履］１、 シスーシクロロー〔２−メチル−１−（Ｎ−メチルアミ
ン）エチルピμリジン〕白金（１）、シス−ジクロ口［
１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルビルリジン］白
金（１）、 シス−ジクロロ−（４−アミノエチルモルホリン）白金
（１）、 シス−ジクロは−（２−メチル−４−７ミノエルホリン
〕白金（１）、 シス−ジクロー［４−（Ｎ−メチルアミノ）エチルモル
ホリン〕白金（１）、 シス−ジクロロ−（４−（Ｎ−エチルアミノ）エチルモ
ルホリン〕白金（１）　。

シス−ジクロロ−〔２−メチル−４−（Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルモルホリン〕白金（１）、シス−ジクロロ−
（４−（ｉＪ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルモルホリン
〕白金（１）、 シスーシクロロー（２−アミノメチルピロリジン）白金
（１）、 シス−ジクロロ−（２−アミノメチル−１−メチルピロ
リジン）白金（１）、 シス−ジクロロ−（２−７ミノメチｈ−５−メチルピロ
リジン）白金（Ｉ）、 シスーシクロロー（２−アミノメチル−４−メチルピロ
リジン）白金（１）、 シス−ジクロロ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）メチルピ
ロリジン〕白金（１）、 シス−ジクロロ−［２−（Ｎ−エチルアミ／）メチルピ
ロリジン〕白金（Ｉ）、 シス−ジクロロ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−
１−メチルピロリジン）白金（ＩＪ、シス−ジクロロ−
（２−（Ｎ−メチルアミン）メチル−３−メチルピロリ
ジン〕白金（ＩＪ　。

シス−ジクロロ−（２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）メ
チルビ四すジン〕白金（Ｉ）、 シスージクｒ２ｏ−（５−７ミノメチルビロリチジン）
白金（１）、 シス−ジクロロ−（５−アミノメチル−２−メチルビ日
すチジン）白金（幻、。

シスーシクロロー（５−アミノメチル−３−メチルピロ
リチジン）白金（１）、 シス−ジクロロ−（５−アミノ−２，７−シスチルピロ
リチジン）白金（１）、 シス−ジクロロ−（５−（Ｎ−メチルアミノ）メチルピ
ロリチジン〕白金（１）、 シス−ジクロロ−［５−（Ｎ−エチルアミノ）メチルピ
ロリチジン〕白金（幻、 シス−ジクロロ−（５−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−
２−メチルピロリチジン〕白金（］［Ｊ、シス−ジクロ
ロ−（５−アミンエチルピロリチジン）白金（ＩＩ）、 シス−ジクロロ−（５−アミノエチル−２−メチルピロ
リチジン）白金（１）、 シス−ジクロロ−（５−７ミノエチルー３−メチルピロ
リチジン）白金（１）、 シス−ジクロロ＝（５−７ミノエチルー２，７−シメチ
ルビシリチジン）白金（１）、 シスーシクロロー（５−（Ｎ−メチルアミノ）エチルピ
目すチジン〕白金（１）、 シス−シクロー（５−（Ｎ−エチルアミノ）エチルピロ
リチジン〕白金（ＩＪ、 シス−シクロ”−［５−（Ｎ−メチルアミン）エチル−
２−メチルピロリチジン〕白金（１）、シス−ジクロロ
−（５−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エチルピロリチジ
ン〕白金（１）、などを例示することができる。

本発明に係る一般式１で示される新規な有機白金錯体は
、腫瘍細胞のＤＮＡと結合してＤＮＡの生合成を阻害す
るものと見られ、抗腫瘍剤として比較的副作用が小さく
、かつ各種腫瘍例えば白血病、膵ガン、黒色腫などの各
種腫瘍に対して優れた薬効を有するものである。

したがって、本発明の新規錯体・は単独で又はこの錯体
を薬剤的に受は入れ可能なキャリアと共に組成物の形で
抗腫瘍剤として用いることができる。

本発明の抗腫瘍剤の投与量は患者の病状、腫瘍の種類に
よル異なるが、１日当ル有効成分である本発明の錯体が
３〜５．００１１１／ｋｌ、なかんず〈５〜１００〜／
ｋｌになるように投与すればよい。

剤形としては、例えば注射剤、生薬、局部投与剤などが
挙げられ、注射剤としては水性又は油性の懸濁液、溶液
あるいは用時溶解する粉末光てん剤、凍結乾燥剤などが
挙げられ、通常の方法で調製すればよい。投与部所は皮
下あるいは静脈内が好ましい６本発明の白金（幻錯体は
極めて水に溶けやすいので、注射剤の調製に何ら問題を
住じない。

生薬は通常用いられる基剤を用いて調製することができ
る。基剤としては、例えばポリエチレングリコール、２
ノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライドなどが採用
される。

局所投与剤としては、例えば軟膏剤、クリーム剤などが
挙げられ、通常用いられる基剤を用いて調製することが
できる。基剤としては、例えば流動パラフィン、セチル
アルコール、白色ワセリン、スクアラン、ラノリン、コ
レステロール、グリセリン脂肪エステルなどが挙げられ
る。

また本発明の抗腫瘍剤は経口剤としても用いることがで
きる。経口剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、か粒
剤、細粒剤、散剤、シルツブ剤などが挙げられ、か粒剤
、細粒剤及び散剤は分包剤としても使用できる。これら
に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デ
ンプン、メルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セル
ロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム
などが挙げられる。

〔実施例〕

次に実施例などを挙げて、本発明を具体的に説明するが
、本発明はこれら実施例に限定されない。

実施例１　　シスージクｏｏ−（２−アミノメチルビ四
リジン）白金（幻 （合成） ７　ルーｆ　７雰囲気下、２−７ミノメチルピＥ２１７
ジン０．ＩＯＪ’と第二白金酸カリウムｏ、ａ１１を水
５．０１中、室温で１日間反応させた。析出物をＦ遇し
、水次いでメタノールの顔に洗浄後、減圧乾燥すると黄
色固体が得られた。これを０．１Ｎ−塩酸よ〕再結晶す
ると、収量０，１４　、Ｓｒ（収率２８％）で黄色結晶
が得られた。

（性状） ＩＩＤ　　　　　　２７８〜２９１Ｃ’（分解）元素分
析値　Ｃｊ１６．５９％（計算値＋　６．４０％）Ｈ３
，０８％（同　　　３．３０％） Ｎ　　７，６９％（同　７．６５％） 実施例２　　シスージクロ四−（５−アミンメチルピロ
リチジン）白金（１） （合成） アルゴン雰囲気下、５−アミンメチルピロリチジン０，
５１．９と第二白金酸カリウム１．００　、Ｐを水１〇
−中、室温で１８時間反応させた。析出した沈殿をｒ別
し、水洗後、減圧乾燥すると、収量０，９０．９　（収
率９２％）で黄色結晶が得られた。

（性状） ｙａｐ　　　　　　２９９〜５０２Ｇ（分解）元素分析
値　０　２５，６４％■博値２５．６４％）Ｈ５−７８
％（同　３．９６％） Ｎ　　６．８５％（同　６．８９％） 実施例５〜５ 以下の化合物について実施例１又紘２に準じて合成した
。

（３）　　シス−ジクロロ−（５−アミノエチルピロリ
チジン）白金（１） 収率　　　　２２％ 元素分析値　ａ　　２４．５８％（計算値２５．７１％
）Ｈ４，１０％（同　４．５１％） Ｎ　　６．２８％（同　６．６６％） （４）　　シス−ジクロロ−（１−アミツェチルピｐリ
ジン）白金（ＩＪ 収率　　　　９０％ 元素分析　　０　１８．６６％（計算値１８．９５％）
Ｈｊ４０％（同　３．７１％） Ｎ　　７．０６％（同　７．３７％） （５）　　シスージクｅｒａ−（４，−アミノエチルモ
ルホリン）白金（幻 収率　　　　８４％ 元素分析値　０　１８．２２％（計算値１８．１８％）
Ｈ５，５９％（同　３．５６％） Ｎ　　６，９９％（同　７．０７％） 実施例６　　スルファト−（５−７ミノメチルビロリチ
ジン）白金（１） （合成） 実施例２で合成したシス−ジクロｏ−（２−７ミノメチ
ルビ四リチジン）白金（１３０，５０＋９と硫酸銀０．
５８　Ｎを水１０〇−中、室温下暗所で５日間反応させ
た。沈殿物を濾過後、無色透明のＦｔｔ−４０〜ｓａＣ
で減圧乾固した。残留物にエタノールを加えて可溶部を
ｒ別し、減圧乾固すると収量０．４８　＆　（収率９０
％）で結晶性白色固体を得た。

（性状） ｍｐ　　　　　　２１８〜２２５Ｃ（分解）（ｔ６ｏｃ
付近よシ徐々に黄変） 元素分析値　０　２１．４５％（計算値２２．２７％）
Ｈ５，９０％（同　５．７３％） Ｎ　　５，６９％（同　６．４Ｐ％） 実施例７　　スルファト−（５−アミノエチルピロリチ
ジン）白金（１） 実施例６に準じて合成した。

収率　　　　４７％ 元素分析値　Ｃ２２，４７％（計算値２４．２６％）Ｈ
５，５４％（同　４．０７％） Ｎ５．７６％（同　６．３２％） 実施例８　　シスージニトラト−（１−アミノエチルモ
ルホリン）白金（ＩＪ 実施例５で得たシス−ジクロロ＝（１−アミノエチルモ
ルホリン）白金（１）　０，４０　ＩＩを水１００―に
溶解させ、次いで硝酸銀０．５　’６１９を入れて暗所
、室温下で５日間反応させた。沈殿物を濾過し、ｒ液を
活性炭処理後濃縮した。得られた結晶をエタノールで洗
浄し、乾燥すると収量０．２７１　（収率６０％）で淡
黄色の結晶が得られた。

１１ｐ　　　　　　ｇｏｏｃ以上（ｔｓｏｃ付近から徐
々に黄変） 元素分析値　０　１５．２１％（計算値ｔ　６．Ｏ５ｔ
１６）Ｈ２，９１％（同　５．１４％） Ｎ　１２．８９％（同１２，４７穀 実節例９　　マウスの実験腫瘍Ｐ５８８に対する抗腫瘍
活性効果 １）使用動物：　ＢＤＦ、マウス、メス６週令（平均体
重１７〜１８＃）１群６■ ２）使用ガン＠　：　Ｐ　５８８　（ＩＪンパ球性白血
病細胞）１０細胞／マウス、腹 腔内投与 ３）　サンプル投与法：　ＢＤＦ、　　マウスにＰ３８
８を接種し２４時間のちよル、１日 １回連日５日間腹腔内投与 ４）評価方法：効果拡対照群と比較して平均生存期間の
延長（工Ｌ８％）で示 した。

その結果を下記表１に示す。

表　　１ 表ＩＫ示したよ５Ｋ、本発明の化合物は、マウス白血病
Ｐ３８８に対して著しい抗腫瘍活性効果を有している。

〔発明の効果〕

以上説明したように、本発明の新規な有機白金錯体は、
抗腫瘍剤として優れた薬効を奏するものである。

特許出願人　三井石油化学工業株式会社同　　　サント
リー株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 〔式中、Ｄ及びＥは、ハロゲン又はＮＯ＿３を示すか、
   あるいは一緒になつてＳＯ＿４を示し、ＸＹは、下記一
   般式II〜Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕、▲数式、化
   学式、表等があります▼〔III〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕、▲数式、化
   学式、表等があります▼〔Ｖ〕 （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾１＾４は水素又は低級アルキル基
   を示し、ｎ＾１及びｎ＾２は２又は３、ｎ＾３及びｎ＾
   ４は１又は２の数を示す）で示される含窒素化合物より
   なる群から選択した１種の化合物を示す〕で表されるこ
   とを特徴とする有機白金錯体。 ２、下記一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 〔式中、Ｄ及びＥは、ハロゲン又はＮＯ＿３を示すか、
   あるいは一緒になつてＳＯ＿４を示し、ＸＹは、下記一
   般式II〜Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕、▲数式、化
   学式、表等があります▼〔III〕、 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕、▲数式、化
   学式、表等があります▼〔Ｖ〕 （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾１＾４は水素又は低級アルキル基
   を示し、ｎ＾１及びｎ＾２は２又は３、ｎ＾３及びｎ＾
   ４は１又は２の数を示す）で示される含窒素化合物より
   なる群から選択した１種の化合物を示す〕で表される有
   機白金錯体を有効成分として含有することを特徴とする
   抗腫瘍剤。