TW520368B - New urea derivatives - Google Patents

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520368 A7 __________________________________________B7 五、發明説明（1·) (1Ϊ先閱讀背而之注意事項/1-^8本頁) 本發明係關於一種_尿素衍生物，其中一個氮原子為 一 <艮唤環之組成部份，而另一個則係由一苯甲基氨基乙基 根所取代。此新尿素衍生物以透過其括抗神經激肋^受體之 特徵，並在治療大型哺乳動物—尤其是人類一之胃腸系統 的機能性及發炎性疾病上，有良好之功效而顯特出。此外， 本發明亦關於包含此種新化合物之藥品，及製備此種化合 物之方法。 本發明之任務係以發展新的有效物質，以治療胃腸系 統機能性及發炎性疾病為基礎。 由歐洲專利申請案公告第655 442號中，業已習知有拮 抗神經激狀受體之特性的旅嗔衍生物。 目前已發現者，為一新的旅。秦衍生物族群，在其2位 置由一。引哚甲基根所取代，而其中成嗪環之4位置之氮， 係帶有冬甲基氣基乙基取代組之一尿素骨架的部份，此顯 示了一個良好功效，使其在治療胃腸系統之機能性及發炎 性疾病時極為合適。此外，本發明合適之被取代族群，由 一良好之可接受性及一良好之可口服使用性而顯特出。

-6- 520368 A7 "~ ----------------------- B7 五、發明説明（一 " ~ ~~- 其中， ， r R1代表氫或低燒基， R代表氫或齒素，及 r3代表氫或低烷氧。 、在式I之化合物中，取代組若代表或包含低燒基，則其 可為直鏈或分枝，且含有丨至4個，較佳則含有、至2個 碳原子。 若R1代表低烷基，.則較佳者為曱基。 若取代組R2代表_素，則較佳者為氟。 右取代組R3代表低燒氧，則較佳者為曱氧基。 較佳者為式I之化合物，其中R2代表氩而R3代表甲氧 基；或式I之化合物，其中R2代表氟而R3代表氫。 此lH-α引嗓-3-基-甲基根，較佳者係置於旅。秦環之2R 位置。 此種化合物可以習知之方法製備。尤其合宜者可製備 式I之化合物，其中將 a)式II之化合物， (討先閱讀背面之注意事項再硪寫本頁) 、11

與通式III之一活性羰基化合物反應， 本紙張尺度適力]中國國家標準（〔阳）六4規格（210/297公釐） A7 發明説明（3 · Ο 丫人丫 m 恤之襲擊後被 之一氨甲醯基化合物，

in 閱 ή 背 而 i 事 項 /1 訂 一化合物反應

v # 其中R1G1代表低燒基或一氨基保護組，且R2及R3有上述意 義，並將一全能之保護組RH)1再度分離，或 b)此式II之化合物與通式贝之一化合物反應，

OCN

VI 其中，R1G1、R2及R3有上述意義，隨後並將一全能之氨基 本紙張尺度通州屮國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 520368 A7 ________ B7 五、發明説明（4·) 保護組R1G1再度分離，且在有需要時，將式I所製得之一化 合物，其中R代表氫；燒基化為式I之一化合物，其中R1 代表低燒基，並在有需要時將式I所製得之一化合物轉化為 其酸附加鹽類’或將一酸附加鹽類轉化為式I之游離化合 物0 符合此目的之方法，可根據方法變體a)，首先將式II 之一化合物，與式III之一活性羰基化合物，反應成為式IV 之一氨甲醯基化合物，其可直接於原位，在此情況下，在 添加一個非親中子性之有機鹼基後，以一式V之胺反應而 成。作為式III化合物中之游離組γ，合適者例如卣素，較 佳者為氣、三自素曱氧基組；較佳者為三氣甲氧基組，或 亦為咪唑基組。作為式III之活性羰基化合物，較佳可使用 者為碳醯氣、重-(三氯甲基）-碳酸鹽（三碳醯氯）、氯甲 酸-三氯甲基酯（二碳醯氯），或羰基二咪唑。在將式V之 一胺與式IV之一胺曱醯曱化合物反應時，游離組γ由式IV 之化合物被排擠。若由此釋放組Y可產生一個酸，則式IV 之化合物可在與式V之化合物反應前，有目的地添加一個 非親中子性之有機鹼基。如果Y例如代表的是氯，則此在 Y離析時所形成之鹽酸，可透過添加一前述之鹼基而被捕 捉住。在此反應混合物中合適作為非親中子性之鹼基者， 有水溶性之有機鹼基，如三元氮鹼基，例如含氮之N-烷基 化雜％ ’如N-低燒基-嗎淋、或N-低燒基-成cr秦、或三元 之低燒基胺及枕淀，如舉例來說為三乙基胺、三丙基胺、 二異丙基乙基胺、此咬、4-二甲基氨基此淀、4-二乙基氨 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- (til閱讀背而之注意事項再½本頁)

、1T ^_wl. 520368 ΚΊ ___________________________ Β7 五、發明説明（5·) 一 基吡啶，或4-吡咯基吡啶。以餘量加入之鹼基，亦可作為 溶劑使用。反應順序可作為一爐共冶反應，在一個極性質 子惰性溶劑如一個部份由化的低碳氫化合物一例如二氯甲 烷’於溫度介於攝氏-20度與室溫間_較佳者為在室溫下— 進行。 此式II之化合物與式VI之一異氰酸物的反應，可根據 方法變體b) ’以習知之方法完成。式νι之化合物，可例如 由式V之胺，透過與合適的活性羰基化合物反應而製得。 作為活性之羰基化合物，合適者例如式ΙΠ之化合物。符合 此目的者，首先由式V之一胺製備式VI之一異氰酸物，隨 後並將之直接在原來位置與式Π之一化合物反應。此反應 順序可在上述用作製備式I之化合物的情況下，根據方法變 體a)所提供之條件，作為單一步驟反應來進行。符合此目 的者，可在此反應混合物中，加入一與酸結合之試劑。作 為與酸結合之試劑，合適者如前述之非親中子性鹼基。 作為氨基保護組R1G1，可列入考慮者例如在狀化學中 潯知之氣基保護組，其根據習知之方法進行，及可再度分 離。合適之保護組例如係由Plenum Press於1973年出版 JA.W· McOmie 所著之「Protective Groups in Organic Che-mistry」，或 Wiley and Sons 於 1991 年出版 T.w· Green 與 Wuts 所著之「Protective Groups in Organic Synthe_ sis」中習知。 例如作為氨基保護組r1Q1合適在酸性及鹼性環境中大 致上穩定之組別，其可在氫解性條件下受離析。在此計有 ^ ,--0------、玎------ _ ( #先閱讀背vS之注意事項界功朽本瓦)

-10- 520368 A7 ------------------ ι>7 一- *· — ------ ---I ___ / 五、發明説明（6 ·) ^如苯基倾基氧絲組，例如苯甲魏縣組（以下簡 %為CbO)。較佳作為氣基保護組r101者，可使用苯甲基 氧羰基組’其可以習知之方法，例如透過催化性氨化而被 解析，以製得式I之化合物，其中Rl代表氫。保護組之解 析可以在-於反應條件下呈惰性之有機溶劑如一低脂肪酸 —例如四氫咬喃（以下簡稱為ΤΗρ)或二乙基醚、低醇一 例如甲醇或乙醇、或有機酸類一例如低脂肪羰酸如乙酸、 或此種溶劑之混合物，及在一種氫化催化劑之存在下完 成。作為氫化催化劑，合適者例如貴重金屬催化劑，如活 化碳上之鈀。符合此目的者，將此反應在室溫下進行。一 個合適作用於氧化之氫氣壓力，係介於2與7巴之間，較 佳者介於3與5巴之間。 此式I之化合物，其中R1代表氫，在有需要時，可根 據用以氣基燒基化之習知方法，轉化為式I之化合物，其中 R代表低纟元基者。在此可將式I之化合物，例如透過與低 脂膀醒如甲越的反應，還原性地燒基化。此反應可在將胺 還原性地烷基化之一般條件下一例如在一催化性氫化之條 件下進行。作為氫化催化劑，合適者為金屬催化劑如蘭尼_ 鎳。作為溶劑則可較佳地使用低醇。此催化性氫化可在先 前所述將氨基保護組R1G1氫解性離析之條件下進行。 另一烷基化之可能性，係將式I之化合物一其中Rl代 表氫者，與低脂肪燒基函化物如溴化燒基或碘化燒基—較 佳者為破化甲基、硫化挺基或規基績酸酿一在親中子性取 代反應之一般情況下反應。此反應可在一極性質子惰性溶 本紙張尺度謝_家標率⑽誠格u⑴ (詡尤閲讀背面之注意事項再硪寫本頁} 訂 8 6 五 A7 _— ____B7 發明説明（7·) ^ ---- 基甲醯胺(以下簡稱為糊、二甲基氧化硫(以 二=DMS0),或乙射’溫度介賴氏-2G度與攝氏 又較佳者為介於攝氏6〇度與攝氏9〇度間，且在使 用-種酸結合湖下進行。作為酸結合制，合適者例如 f述用以赋1V之化合物與式V化合物反應時，所提供之 有機鹼基。 ，為式I化合物生理上可接受之鹽類，可考慮者有其鹽 類與無機酸類-例如硫酸、磷酸或齒化氫酸類，較佳者為 氣化氫，或與有機酸類—例如低脂肪單、雙或三羰酸類如 蘋果、反丁晞二酸、乳酸、酒酸、檸檬酸；或與橫酸類 〜例如低烷基磺酸如曱烷磺酸、或在此情況下於苯環中為 鹵素或低烷基取代之苯磺酸類如严曱苯磺酸。 此式I之化合物，可以習知之方式，由反應混合物中分 離及純化。酸附加鹽類可以一般之方式，轉化為游離鹼基， 而其可在有需要時，以習知之方式，轉化為藥理上可接受 之酸附加鹽類。 此式I之化合物包含一個消旋碳原子，即在u底喝^基本 骨架之2位置負載有1H-吲哚-3-基-甲基根之碳原子。因此 式I化合物可以多個立體同份異構體之形式出現。本發明不 但包括光學同份異構體之混合物，也包括式I化合物之純化 同份異構體。較佳者為式I之化合物，其中之吲哚甲基根 係位於喊嗅環之2R位置者。 如果式I之化合物在合成時，採用式II起始化合物的 光學同份異構體之混合物，則此式I之化合物亦會以光學同 本紙张尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210X297公釐） -12 - (¾先閱讀背vg之注意事項再硪巧本页)

、1T Α7 Β7

八中R 、R及R3有上述的意義，而r4〇i為一氨基保護 組，其中將由式VII之化合物巾，以習知之方式，將氨基保 護組R4G1選擇性地分解。 520368 五、發明説明（8· <構to之％式製得。此立體化學單一之式！化合物， 光子同構體之混合物，以f知之方式製得，例如將消 f分離材料_層析性絲、錢過與合適之光學活性 ^類應〜例如酒酸或樟腦專續酸、及隨後透過分級結 日曰法製得之非鏡像立體同份異構鹽類， 之對映體。 『 游式11化合物之兩個可能的鏡像物，係由EP-A 655 422 中白知’対根據於此翔巾請案巾所描述之方法、或類 似此種方法製備。 v 此式v之胺可由通式νπ之雙重氨基保護之二氨基化 合物而製得， ΥΠ 产作為氨基保護組r4Q1，一般合適者例如由欣化學習知 之氨基保護組，如其係由上述資料之提供而習知。例如作 為氣基保遵組R ，合適者至少係在適中之酸之環境—例如 透，添加p_甲苯續酸、三氟乙酸、錢體形式或在溶劑中 溶解之鹽酸-選擇性地分解之組別，其對於氫解性及驗性 條件係廣泛呈麟定。在此計有例如分枝之餘基氧談基 組，如二元-丁基氧羰基組（以下簡稱為BOC)。R4G1可較 本紙張尺度通则’國國家榡準（CNS) M規格（21〇Χ297公餐） -13- (誚先閲讀背而之注意事項再功朽本頁)

520368 A7 B7 五、發明説明（9·) 佳地代表三元-丁基氧羰基組 此式w之化合物’可以習知之方式，例如透過將通式 VIII之胺還原而製得，

其中’ R1、R、R及R4。1有上述意義，且若Rl代表氣時， P紐加入-保護組R1G1。此還原可以複合驗金屬氫化物如氮 化触’作為還·來進行。作為箱，合騎有於反應 條件下呈惰性之有機溶劑如低脂肪醚，例如二氧陸圜、 THF、或二乙基醚、或此雜劑之混合物。—合適之溫度範 圍係介於攝氏_2G度與此反應混合物之沛點之間 此還原作用可在室溫下進行。 此式VIII之胺可透過與通式ιχ受氨基保護之. 羰酸反應， (ti先間讀背面之注意事項存填寫本頁) Η

COOH

DC 其中，R4。1有上述意義，與通式χ之胺 Η-Ν

X '、中R R及R有上述意義’在透過氨基醯化以形成驢 胺組之-般方法而製得。作域化劑，可使狀^之酸類， (210x297公釐） -14- 本紙張尺朗 520368 A7 B7 部 中 Jk il _τ 消 竹 卬 五、發明説明（10 ·) 或其具反應能力之衍生物。作為具反應能力之衍生物，可 考慮者特別是式IX之酸類的酸酐與氯化酸或溴化酸之混合 物；或式IX之酸類與氯化〒酸或與有機磺酸一例如芳香性 續酸如透過低燒基或齒素所取代之苯磺酸，例如ρ_甲苯績 酸之混合酯。此醯化作用可以於反應條件下呈惰性之有機 溶劑，在溫度介於攝氏-20度與室溫之間一較佳者係於室溫 下一進行。作為溶劑，合適者有芳香性之碳氫化合物如苯 或甲苯、脂肪醚如二乙棊醚、THF或二氧陸圜、部份鹵化 之低碳氫化合物如二氯甲烷、或此種溶劑之混合物。 此種醯化作用可符合目的，特別是使用式1：^之一鹵化 酸作為醯化媒介，在一酸結合劑之存在下進行。作為酸結 合劑，合適者有上述將式IV之胺甲醯基化合物與跟式ν 之化合物反應時，所提供之非親中子性之有機鹼基。 若使用式IX之酸本身作為醯化媒介，則式X之胺與式 IX之酸類之反應，亦可合目的，在一源自於耿化學、用以 形成酿胺合適之習知結合試劑中進行。作為結合試劑之實 例一其含有游離酸之醯胺形成，因此要求在一具反應能力 之酸衍生物之形成下，其與酸於原來位置反應，尤特別者 係列舉為：烷基羰二醯胺，例如環烷基羰二醯胺，如二環 己基魏二醯胺或丨_乙基-3_[(二甲基氨基)-丙基]-羰二醯胺、 二異丙基羰二醯胺、及羰基二咪唑。此一結合試劑存在下 之反應，可符合目的地於溫度介於攝氏-30度與攝氏5〇度 間時’在溶劑如自化之碳氫化合物及/或芳香性溶劑，如 有時被取代之苯，及有時在一酸結合之有機化合物的存在 (翱先閱讀背而之注意事項再功巧本S ) • 1 - - - - ——-I' · 訂 15 520368 Α7 Β7 五、發明説明（11 ·) ，下，例如一前所描述之非親中子性之氮鹼基下進行。式IX 之酸呈現的係2-氨基乙酸衍生物的氨基保護之衍生物，其 係在無保護之形式時習知，而其可以習知之方法轉化為氨 基保護之衍生物。 此式X之化合物係習知地，或可以習知之方法，由習 知之化合物而製備。 此式I之化合物及其酸附加鹽類，有拮抗神經激狀（= NK)受體之特徵，並係適合用於治療一些病況，其神經激 耿係參與作為媒介物質。本發明合宜組別之化合物乃在此 以一特別有效之選擇性的醫療效果而顯特出，其特徵為， 透過對NK-1-受體有一高的親合性相較而言，其對服_2_ 受體之親合性則較低。此外，此化合物亦有一良好之口服 效果。 基於其醫療效果，本發明合宜組別之物質，係特別合 適於用作一些過程之抑制，其係參與與受體結合之神 經激敗如物質Ρ者。因而此種物質合適於選擇性地治療病 況，其係有物質Ρ之參與者。物質Ρ所扮演的角色係例如 在痛楚之傳遞、嘔吐、神經原發炎、膀胱發炎、發炎性關 節疾病及風濕性疾病。由於此以有益之方法針對胃腸系統 之效果，乃合適將此物質之醫療效果用於治療胃腸系統中 之機旎性及發炎性疾病。此外，此化合物除有對於服一^ 受體之一高親合性外，亦有對於服_2_受體相當高之親合 性，一般而言，此二者之效果組成部份，對於參與同一病 況之機械裝置，有一有效地共同作用的影響。對此，透過 1----參------、玎丨~rL---_· (¾先閱讀背而之注意事項再本頁}

520368 ¾满部中决標绛局只Η消贽合作社印來 A7 B7 五、發明説明（12 ·) 本發明合宜之化合物可治療之機能性疾病，特別計有所謂 之“刺激性腸道症候群” （=ffiS)，或刺激性腸道症候群 中習知之下腸道疾病。ffiS之主要症狀為下腹部疼痛，其似 乎由於内臟輸入的神經系統之一過度敏感性、及排便之不 規則性一尤其是糞便在直腸中不正常地加速通過所產生。 相對於腸系統中之機械性或化學性刺激，此提高中之内臟 痛楚敏感性，導致已處於生理消化狀態中直腸之輕微擴張 一例如已由健康狀況幾乎無法察覺之輕微氣體形成及輕微 氣脹一下的病人，承受強烈之内臟痛楚。屬於透過本發明 合宜之化合物，有效地影響之發炎引起的胃腸系統疾病， 一般以IBD (=發炎性腸道疾病）為名，總括了小腸與大 腸範圍之發炎性疾病，以及溃瘍性大腸炎及節段性回腸 炎。此物質之醫療效果，以對神經激欣受體拮抗效用有一 良好之選擇性，而顯其良好之生物可口服使用性之特出， 且無不受歡迎之副作用。因此在抑制NK-1-受體之給藥範圍 中’藥理性之測試並未察覺心臟血管性之躬拮抗效果。 此所提供之實例號碼係關於下列描述之製備實例。 藥理性測試方法之描述 1·鑑定測試物質在體外對NK-1-受體之結合能力 此測試物質對於人類NK-1-受體之親合性，係在體外測 量而得。在此受鑑定者，係生理性神經激欣（物質p)，與 NK-l·受體結合之抑制。 此受體結合之研究係以〔3H〕物質P作為配位體進行。 本紙張尺㈣格（2IGX297公楚） -17- («先閱讀背而之注意事項再楨寫本頁) 訂 520368 A7 B7 五、發明説明（13·) — ' ^ ，用於此結合實驗者，係採表達人類NK-1-受體的CHO-細胞 (倉鼠卵巢細胞，Chinese Hamster Ovary)之一細胞膜製 劑之不同樣本’與一有標記之配位體溶液共同反應，其中 此反應樣品不含測試物質或添加不同濃度之測試物質。隨 後在測試樣品中，將已結合且為游離之配位體，以一玻璃 纖維過濾法之幫助而逐次分開。此殘留於過濾器之餾份， 係多次以緩衝溶液洗淨，隨後並將殘餘在過濾器之放射性 物質’以一放射探測計算器來測量。此係為鑑定各個測試 物品之IQo之此一濃度，其導致一個連接配位體之半最大 排擠者。由此計算出對應於測量物質之抑制恆數（&值）。 在此測試模式中，此實例1之物質對於人類NK-1-受體顯示 一 Ki值為2.1nmol/l之親合性。 2·鑑定測試物質在體外對受體之結合能力 此測試物質對於人類NK-2-受體之親合性，係在體外測 量而得。此受鑑定者，係化合物SR-48,968，與NK-2_受體 結合之抑制。SR-48,968係一作為特有的NK-2-拮抗劑習知 之合成製備而成之化合物。 ^潢部中决標卑局負Jr.消费合竹社印40水 (詞先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此受體結合之研究係以SR-48,968作為配位體進行。此 實驗之進行相應於藥理測試中，以鑑定測試物質在體外對 NK-1-受體所提供方法之結合能力。但現在在此所不同者係 表達人類ΝΚ·2-受體的CHO-細胞之一細胞膜製劑之不同樣 本。在此測試模式中，下列表1列出之實例物質，對於人 類ΝΚ-2-受體顯示為Ki值之親合性： 本紙張尺度適用中國國家標绛（（、NS ) Λ4規格（210X297公餐） -18-

五、發明説明（^ _實例號碼 一 1 ......._〇06 一 2 _„ _〇05 _ 3 __________ _〇30 3=碑物貨對人類受體之親合性 抗性^物冑在天竺鼠分離組織體外機能性之狐+拮 且保存於 劑，在赠2二 g *天竺鼠之主動脈環狀製 物質广、二里而得。此受鑑定者，係在受NK-1·拮抗劑之 鬆㈣Γ制激後’透過此測試物質所引起主動脈製劑緊張 住，=量血管肌肉組織之收縮，此製劑以—個釣固定 逐次由:個力量卿目連接，而此收縮作用 素加以滋:卩=::_來°此主動脈製劑係受苯腎 之前後刺激二 輸，㈣度係代 半最=列出之編質，對於此 520368 A7 111 _ '~·—一—— B Ί 五、發明説明（15·) —碼 ___1 0.001 __2 0.0012 0.0015 盘^測試物質在天竺鼠分離組織機能性之ΝΚ-1 -拮抗 性 4·鑑定測試物質在體外對物質-Ρ之拮抗效用 為鑑定測試物質對物質·ρ之拮抗效用，物質_ρ作為標 準測賴式所導引出之H理性效果，係使用透過天竺鼠物 品_Ρ之應用咐丨起之低血壓。此受鑑定者，係在靜脈内卜 ι·ν·)及十二指勒（=id )測試物質之細後，測試物質 對於透過物質-P所引起的血壓下降之抑制。 經消部中决椋卑局ί^_τ消费合竹社印製 雄性天二鼠係在麻醉中（氯胺酮67 mg/kg，二甲p丫嗓 13 mg/kg) ’逐次於一條頸動脈及一條頸靜脈植入一條導 管。動脈之導管係用作測量血壓。此測量係以一 Statham 23d/B壓力測量器來進行。物質p之供給係通過靜脈完成， 以及測試物質之應用亦在靜脈内。在2〇分鐘之均衡化階段 後’母隻動物在靜脈内使用50 pmol之物質p作為藥塊。隨 後給予測試物質。在靜脈内之實驗中，此測試物質係以劑 量為（U、0.46及1·〇 pm〇i/kg —組，每次應用於4至6隻動 物之靜脈内。此控制組則有相對應分量之一生理食瞒溶 液。在物質供給卜15、30、45及60分鐘後，每次於靜脈 中使用50 pmol之物質P。在十二指腸内物質供給之實驗 中，與以上描述不同之處，係於實驗動物之十二指腸中另 本紙張尺度1¾财關家财.（CNsTm%# ( 210X297^tl '------ -20- 520368 A7 --~-_______ B7 五、發明綱（16.) ' — -- '外f入一條導管。此測試物質係每次由3至6隻動物，以 劑！ 0.046、〇j、〇·46、1·〇、4.6 及 1〇·〇 μηι〇ι/]^ 透過導管 使^。在等實驗中作為媒介物者為木糖。平均動脈血壓係 =第一次物質-P之供給（測試物質使用前）之前及之後約J 分鐘測量而得，並由此測量鑑定物質—p所引導之血壓降低 之最大量。60分鐘後，此平均動脈血壓值僅以物質p處理 之控制組動物，與以物質p及測試物質處理之動物相較， 且由此差異中，透過每次測試物質之劑量對物質P引起之 血壓降低而產生之抑制百分比，將此血壓降低之最大量算 出。作為ED%，係鑑定此對物質P所引起之血壓降低產生 50%之抑制的劑量。 在此測試模式中，實例1之物質使用於靜脈内之後， 顯示一 ED%為0.2 μιηοΐ/kg，而使用於十二指腸内之後之 ED%則為〇·〇8 μιηοΐ/kg。此於靜脈内與於十二指腸内效用之 比例，可作為評估此物質合適作為口服使用，及其效果較 佳於在胃腸系統中使用之確據。 在同樣之測試模式中，測試物質亦對基於鈣拮抗性之 特徵而使血壓下降之效果作實驗。在此控制動物組只受此 未使用物質Ρ之測試物質之供給。實例1之物質在下列研 究之劑量範圍（靜脈内劑量至1 μπιοΐ/kg且十二指腸内劑量 至ΙΟμιηοΙ/kg)中，未呈現出明顯之血壓降低。此係一在此 劑量範圍内產生無鈣拮抗性之副作用之確據。本發明合適 化合物之驚人的輕微鈣拮抗性副作用，可讓其在體外標準 測試模式中一例如在分離之天竺鼠主動脈組織一得以證 ((、NS ) Λ4規格（2】0χ297公釐〉 -21 - 520368 A7 B7 五、發明説明（1?·) 明。 / 此物質可於一般藥理性之配製中被供給。此所使用之 劑量係可為個別不同的，並自然地根據各種治療之狀態及 所使用之物質而作變化。一般而言，合適使用於人類及大 型哺乳類動物者，每次單一劑量之藥品形式，係含01至80 mg之南效物吳成伤’較佳者為1至1〇 mg之高效物質。 本發明合適之化合物，可一起與一般藥理性之輔助及 /或負載物質，包含於.固體或液體藥理性製劑。作為固體 製劑之例子，列舉有口服使用之製劑如藥片、糖衣藥丸、 膠囊、藥粉或顆粒或亦為塞劑。此製劑可包含藥理上一般 之無機及/或有機負載物質，如滑石、乳糖、或強度次於 藥理上一般之輔助物質，例如潤滑劑或藥片爆破劑。液體 製劑如高效物質之懸浮液或乳劑，可包含一般之稀釋劑如 水、油及/或懸浮液劑及諸如聚乙二醇等等。其可附帶地 加入更多之輔助物質，如舉例為防腐劑、味道矯味劑等諸 如此類。 此高效物質可與藥理性之輔助及/或負載物質，以一 習知之方法混合及處方。此高效物質可例如與輔助及/或 負载物質，以一般之方法混合，並濕潤地或乾燥地加以顆 粒化，以製備固體之藥物形式。此顆粒或藥粉可直接裝入 膠囊，或以一般之方法壓製為藥核。在有禽要時，其可以 習知之方式加上糖衣。 以下列舉之實例應可進一步闡明本發明，並且不致將 其局限於其範疇。 本紙張尺度‘巾_家料（⑽）^見格（210x 297公楚） -- -22- (却先閱讀背而之注意事項再硪寫本頁) 訂 520368 A7 B7 五、發明説明（is·) 實例1 : (2R)_1-[3,5_重(三氟甲基)苯醯基]-2-(1Η-吲哚_3_基-曱基)| {2-甲氧基苯甲基)氨基乙基]氨基羰基} 1派唤 A) 將10L5克之三元-丁基氧羰基羥苯基甘胺酸，在氮氣大 氣下溶於800毫升之二氣甲烷，並加入96.5毫升之三乙 基胺。在冰塊冷卻下，慢慢滴入58毫升之氯甲酸乙基酯， 於室溫下再攪拌此所產生之混合物2小時之久，隨後並 滴入一由79.8克2-曱氧基苯曱基胺溶於400毫升二氣甲 烷之溶液。讓其過夜構拌，然後加入1400毫升之一 15 %之水溶性酒酸溶液，並讓其再度揽拌30分鐘之久。隨 後將此有機相位分開，經過硫酸鈉乾燥，並在減壓下蒸 發。剩下之殘餘物係由二乙基醚/二氯甲烷中結晶出 來’並在高真空中乾燥。此可製得88.9克作為白色藥粉 之N-BOC-C-(2-甲氧基)_苯甲基氨基羥苯基甘胺酸，熔點 為攝氏97度至97.7度。 B) 將40.0克前述製得之產物，在氮氣大氣下，溶解於6〇〇 愛升之一曱私與THF (1:1)混合物中，並滴入於冰涞之一 21·0克氧化鋰鋁溶於500毫升THp之容器中。讓此混合 物在室溫下過夜攪拌，並然後將此系列在冰塊冷卻下， 滴入一 20毫升水與15〇毫升THp混合物中，隨後並在室 溫下，首先滴入一 20毫升之15%水性鈉綾液，再加入60 耄升水。此上面之溶液係由所產生之沉澱物吸走，而此 過濾物在減壓下蒸發。將殘餘物溶於一 240毫升之7.5% 水性酒酸溶液中，並以二氣甲烷萃取出水性相位。隨後 («先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 度 尺 張 紙 標 I格 520368 A7 --------- B7 ______ 五、發明説明（19·) 將此水性相位透過添加一 200毫升之水性鋼驗液， 調節至pH為1〇，並再以二氯甲烷提取三次。此匯聚之 二氣甲燒相位係透過硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發，並在 高真空中乾燥。此可製得28.0克油性之N-BOC-N，-(2-甲 氧基)-苯曱基-1，2_二氨基乙烷，且可無純化而繼續反應。 C) 將5.0克前述製得之產物，在氮氣大氣下，溶於5〇毫升 之THF中。在此加入一 20毫升之1N水性鈉鹼液。在冰 塊冷卻下’於此形成之反應混合物中，同時滴入共3 〇5 克之氣曱酸苯甲基酯與一 1N水性鈉鹼液，以使其pH值 不超過10。在完成添加後，讓其在室溫下過夜攪拌。隨 後加入150毫升之甲基-三元_丁基醚，將水性相位分離， 並將此系列之有機相位，以5〇毫升水清洗二次，以15 %水性酒酸落液清洗一次，並再度以5〇毫升水清洗二 次。然後將有機相位透過硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發， 並在咼真空中乾燥。此可製得4·9克之N_B〇c_N，_(2_甲氧 基)苯曱基抓〇)〇-1，2-二氨基乙燒，且可無純化而繼續反 應。 D) 將4.8克前述製得之產物，溶解於5〇毫升之二氯甲烷中。 於此加入4.4克之p-甲苯磺酸，並讓反應混合物過夜攪 掉。隨後將—7·5克之氫氧化鋼溶於75毫>升水之溶液加 入。將此有機相位分離，以75毫升水清洗一次，並透過 硫酸鋼乾燥。此溶劑在減壓下蒸發，而此產物在高真空 中乾燥。此可製得3·5克油性之N_(2_甲氧基)苯曱基_N_ Cbol>二氨基乙燒，且可無純化而繼續反應。 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -24- 520368 A7 _______B7_ 五、發明説明（2〇·) ,Ε)將2·0克之(2R)_1_[3,5·重(三氟曱基)苯醯基]々.(仙口引嗓一 3-待甲基)-旅嗔，溶於1〇〇毫升之二氯甲烷中。於此依 次加入0.6克溶於20毫升二氯甲燒之碳酸六氯曱酯，及 12·0毫升溶於20毫升二氯甲烷之二異丙基乙基胺。將此 所產生之反應混合物在室溫下攪拌1小時之久，隨後並 滴入2.8克如述製得溶於20毫升二氯甲燒之胺化合物。 將此反應混合物再攪拌18小時之久，隨後並將此系列， 以10%水性硫酸氫钟溶液、水、及再次以飽和之碳酸氫 鈉溶液清洗。然後將二氯甲烷相位透過硫酸鈉乾燥，並 在減壓下蒸發。在矽明膠上沈澱物之層析法（提取劑為 二氯甲烷與甲醇3:1混合）提供了 2·5克油性之(2R)-1-[3,5_重(二氟甲基)苯醯基]口引嗓各基甲基)_4-{2_ [N-(2-甲氧基苯甲基)_N_Cbo_氨基乙基]氨基羰基}哌 口秦，且可無純化而繼續反應。 F)將2.5克前述製得之產物，溶於4〇〇毫升之乙醇中，並加 入〇·5克10%之飽催化劑在活性碳上。隨後在一氫氣壓 力為4巴下，氫化6小時之久。將催化劑過濾走，並將 溶劑在減壓下蒸發。在矽明膠上之層析法（提取劑為二 氯曱燒與甲醇9:1混合）提供了 ι·〇克粗製之標題化合 物’其透過以鹽酸飽和之二乙基醚處理，轉化為氯化氫， 熔點為攝氏138度至140度。 、 根據上述描寫之方法，亦可製得下列表3所列出之式I 化合物： 本紙張尺度@财類家料(C^NS ) Λ4%#· ( 210X297/^1 ) -25- (¾先閱讀背面之注意事項再填离本頁) 訂 520368 A7 B7 五、發明説明（21·) 實例號碼 2 3 R1 CH3 Η R2 Η

F och3 Η 表-3 :式I之其他化合物 實例I : 含(2R)-1 -[3,5-重(三氟甲基)苯醯基]-2-(1Η-吲哚-3-基-甲基)- M2_[N-(2_甲氧基苯甲基)_氨基乙基]氨基羰基}哌嗪之藥 片 每粒藥片係以下列配方製備藥片： (2R)_l-[3,5-重(三氟甲基)_苯醯基]_2_(1H_吲哚-3-基甲基)-4-{2_[Ν-(2_曱氧基苯甲基)氨基乙基]氨基凝基）p底口秦- 氣化氫 玉米澱粉 乳糖 明膠（作為10%溶液) 20毫克 60毫克 135毫克 6毫克 (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ滅部屮次標準局货π消费含竹私印製 5毫克 5毫克 9毫克 此高效物質、玉米澱粉及乳糖係以1〇%之明膠溶液加 以熬濃。將此糊狀物搗碎，將產生之顆粒置於一合適之鐵 片上，並在攝氏45度乾燥。將乾燥之顆粒導入一搗碎機器， 並在一攪拌器中再以下列輔助物品混合： 滑石 硬脂酸鎂 、 玉米殿粉 然後並壓製為240毫克之藥片。 本紙張尺度读财_师Λ4規格（ 26

Claims (1)

1. 520368 A8 B8 C8 D8 8U2. η!.修 年 Λ q Ί_ . 補充I 六、申請專利範圍第87112327專利案申請專利範圍修正本 1· 一種通式I之化合物及其生理上可接受之酸附加鹽類，

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1代表氫或C1-4烷基， R2代表氫或卣素，及 R3代表氫或C1-4烷氧基。 2·根據申請專利範圍第1項所述之化合物及其生理上可接 受之酸附加鹽類，該化合物係為(2R)-1_[3,5-重(三氟甲基) 苯醯基]-2-(1Η_吲哚_3_基甲基)-4-{2-[N-(2-曱氧基苯甲 基)氨基乙基]-氨基幾基}旅。秦。 3· —種適用於胃腸系統機能性及發炎性疾病之醫藥組合 物，其係包含有根據申請專利範圍第1項所述之藥理上 含有效分量之化合物，以及一般製藥上之輔助及/或負 載物質。 4· 一種用作製備根據申請專利範圍第1項所述之通式I之 化合物及其生理上可接受之酸附加鹽類之方法，其特徵 、τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27- 520368 A83SD8

   與通式III之一活性羰基化合物反應， 六、申請專利範圍 旺）此式II之化合物 π § m 其Y代表一個通過一級或二級胺的親中子性之襲擊後， 被排擠的游離組，形成通式IV之一氨甲醯基化合物， Η 其Υ有上述的意義，只要將游離組Υ透過離析，可由式 Iv之一化合物中產生一種酸，為式IV所製得之化合物 添加一非親中子性之有機鹼基，隨後將式IV之化合物 與通式V之一化合物反應， (CNS)A4 規格咖 x 297 公^7 -28 - — 4------------------- ^---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   /適 /度 尺 張 紙 __ I本 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 520368 B8

   其R1G1代表Cl-4烷基或一氨基保護組，且R2及R3有上 述的意義，並將一全能之保護組r1G1再度分離，或 b)此式II之化合物與通sVI之一化合物反應， Ra VI 其R1G1、R2及R3有上述的意義，隨後並將一全能之氨基 保護組R1()1再度分離，且在有需要時，將式〗所製得之 一化合物一其中R1代表氫一烷基化為式I之一化合物一 其中R1代表Cl-4烷基，並在有需要時，將式I，所製得 之一^匕合物轉化為其酸附加鹽類，或將一酸附加鹽類轉 化為式I之游離化合物。 • (4III1I — — — — 1 — 1 11111 1 — I —ί — · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29-