NO314939B1 - Nye ureaderivater med neurokininreseptorantagonistiske egenskaper, legemidler som inneholder disse, og fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene - Google Patents

Nye ureaderivater med neurokininreseptorantagonistiske egenskaper, legemidler som inneholder disse, og fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO314939B1
NO314939B1 NO19983918A NO983918A NO314939B1 NO 314939 B1 NO314939 B1 NO 314939B1 NO 19983918 A NO19983918 A NO 19983918A NO 983918 A NO983918 A NO 983918A NO 314939 B1 NO314939 B1 NO 314939B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
compounds
stands
hydrogen
Prior art date
Application number
NO19983918A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983918L (no
NO983918D0 (no
Inventor
Daniel Jasserand
Samuel David
Jochen Antel
Reinhard Brueckner
Christian Eeckhout
Gerhard-Wilhelm Bielenberg
Original Assignee
Solvay Pharm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Gmbh filed Critical Solvay Pharm Gmbh
Publication of NO983918D0 publication Critical patent/NO983918D0/no
Publication of NO983918L publication Critical patent/NO983918L/no
Publication of NO314939B1 publication Critical patent/NO314939B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder nye ureaderivater i hvilke ett nitrogen-atom inngår i en piperazinring og det andre er substituert med en benzylaminoetylrest. Disse nye ureaderivater særpreges ved neurokininreseptorantagonistiske egenskaper, med en virkningsprofil som er gunstig for behandling av funksjonelle og betennelsesaktige forstyrrelser i mage- og tarmkanalen hos større pattedyr, særlig mennesker. Videre gjelder oppfinnelsen legemidler som inneholder disse nye forbindelser, så vel som fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser.
Til grunn for oppfinnelsen ligger oppgaven å utvikle nye medikamenter for behandling av funksjonelle og betennelsesaktige forstyrrelser i mage- og tarmkanalen.
Piperazinderivater med neurokininreseptorantagonistiske egenskaper er allerede kjent fra europeisk patentsøknad med publikasjonsnr. 655 442.
Det er nå oppdaget at en gruppe nye piperazinderivater som er substituert i 2-stilling med en indolylmetylrest og hvor nitrogenatomet i 4-stilling i piperazinringen er en del av en ureagruppe som bærer en benzylaminoetylsubstituent, viser en virkningsprofil som gjør dem egnet for behandling av funksjonelle og betennelsesaktige forstyrrelser i mage- og tarmkanalen. Gruppen av forbindelser ifølge oppfinnelsen særpreges videre ved god tolererbarhet og god oral biotilgjengelighet.
Oppfinnelsens gjenstand er følgelig nye forbindelser med formel I,
hvor
R<1> står for hydrogen eller Ci-C4alkyl,
R står for hydrogen eller halogen, og
R<3> står for hydrogen eller Ci^alkoksy,
og deres fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter, så vel som legemidler som kan fremstilles av disse forbindelser.
Dersom substituentene i forbindelser med formel 1 står for eller inneholder Ci^alkyl, kan disse være uforgrenede eller forgrenede, og de inneholder fra 1 til 4, fortrinnsvis fra 1 til 2, karbonatomer.
Dersom R<1> står for Ci-C4alkyl, foretrekkes metyl.
Dersom substituenten R står for halogen, foretrekkes fluor. Dersom substituenten R står for Ci-C4alkoksy, foretrekkes metoksy.
Forbindelser med formel I hvori R2 står for hydrogen og R3 står for metoksy, eller forbindelser med formel I hvor R2 står for fluor og R3 står for hydrogen, foretrekkes.
lH-indolyl-3-yl-metylresten foretrekkes anordnet i 2R-stilling i piperazinringen.
Forbindelsene kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Særlig gunstig kan forbindelsene med formel I fremstilles ved at man
a) omsetter forbindelsen med formel II,
med en reaktiv karbonylforbindelse med den generelle formel III, hvori Y står for en forlatende gruppe som kan fortrenges med nukleofilt angrep av et primært eller sekundært amin, slik at det dannes en karbamoylforbindelse med den generelle formel IV, hvori Y har betydningen som angitt ovenfor, og, dersom en syre kan oppstå ved avspalting av den forlatende gruppe Y fra en forbindelse med formel IV, tilsetning til forbindelsen med formel IV av en ikke-nukleofil organisk base, og deretter omsetning av forbindelsen med formel IV med en forbindelse med den generelle formel V,
hvori R<101> står for Ci-C4alkyl eller en aminobeskyttelsesgruppe, og R<2> og R3 har betydningen som angitt ovenfor, fulgt av avspalting av en eventuell beskyttelsesgruppe R<101>,
eller
b) omsetning av forbindelsen med formel II med en forbindelse med den generelle formel VI,
hvori R<101>, R<2> og <R3> har betydningene som angitt ovenfor, og deretter avspalting av en eventuell aminobeskyttelsesgruppe R<101>
og, om ønskelig, alkylering av de erholdte forbindelser med formel I hvori R<1> står for hydrogen, til forbindelser med formel I hvori R<1> står for C]-C4alkyl, og om ønskelig overføring av de erholdte forbindelser med formel I til sine syreaddisjonssalter eller overføring av syreaddisjonssalter til frie forbindelser med formel I.
Det kan være hensiktsmessig å omsette en forbindelse med formel II med en reaktiv karbonylforbindelse med formel III ifølge fremgangsmåtevariant a) til en karbamoylforbindelse med formel IV, fulgt av direkte omsetning in situ av denne, eventuelt etter tilsetning av en ikke-nukleofil organisk base, med et amin med formel V. Som forlatende gruppe Y i forbindelser med f eks formel III egner seg f eks halogener, fortrinnsvis klor, trihalometoksygrupper, fortrinnsvis triklormetoksy-grupper, eller imidazolylgrupper. Fortrinnsvis kan fosgen, bis-(triklormetyl)karbonat (trifosgen), klormaursyretriklor-metylester (difosgen) eller karbonyldiimidazol benyttes som reaktive karbonylforbindelser med formel III. Ved omsetning av et amin med formel V med en karbamoylforbindelse med formel IV fortrenges den forlatende gruppe Y fra forbindelsen med formel IV. Dersom en syre kan oppstå av den således frisatte gruppe Y, kan forbindelsen med formel IV før omsetning med forbindelsen med formel V med fordel tilsettes en ikke-nukleofil organisk base. Dersom Y f eks står for klor, kan saltsyren som dannes ved avspalting av Y oppfanges ved tilsetning av en slik base. Som ikke-nukleofile baser egner seg organiske baser som tertiære nitrogenbaser som er løselige i reaksjonsblandingen, f eks nitrogenholdige N-alkylerte heterosykliske forbindelser som N-lavere alkyl-morfolin eller N-lavere alkylpiperidin, eller tertiære lavere alkylaminer og pyridin, f eks trietylamin, tripropylamin, diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetyl-aminopyridin, 4-dietylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin. Baser tilsatt i overskudd kan også benyttes som løsemiddel. Reaksjonen kan utføres i en beholder i et polart, aprotonisk løsemiddel som et delvis halogenert lavere hydrokarbon, f eks diklormetan, ved temperaturer mellom -20 °C og romtemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Omsetning av forbindelsen II med et isocyanat med formel VI kan foregå ifølge fremgangsmåtevariant b) på i og for seg kjent måte. Forbindelsene med formel VI kan f eks erholdes fra aminer med formel V ved omsetning med egnede, reaktive karbonylforbindelser. Som reaktive karbonylforbindelser egner seg f eks forbindelser med formel III. Det er hensiktsmessig først å fremstille et isocyanat med formel VI fra et amin med formel V, og dette omsettes så direkte in situ med en forbindelse med formel II. Reaksjonen kan utføres i en reaksjonsbeholder under de betingelser som er angitt ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel I ifølge fremgangsmåtevariant a). Det kan være hensiktsmessig å tilsette reaksjonsblandingen et syrebindende reagens. Som syrebindende reagens egner seg de ovenfor angitte ikke-nukleofile baser.
Som aminobeskyttelsesgruppe R<101> dreier det seg om i seg selv kjente aminobeskyttelsesgrupper, f eks fra peptidkjemien, som kan innføres og senere avspaltes ifølge i seg selv kjente fremgangsmåter. Egnede beskyttelsesgrupper er f eks kjent fra J.A.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press 1973, eller T.W. Green og P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley and Sons 1991.
Som aminobeskyttelsesgruppe R<101> egner seg f eks grupper med om-fattende stabilitet i surt og alkalisk miljø som kan avspaltes under hydrogenolytiske betingelser. Et eksempel på slike grupper er fenyl-lavere-alkyl-oksykarbonylgrupper som benzyloksykarbonylgruppen (i det påfølgende forkortet CbO). Fortrinnsvis kan benzyloksykarbonylgrupper som kan avspaltes ved kjente fremgangsmåter, f eks ved katalytisk hydrogenering, anvendes for erholdelse av forbindelser med formel I, hvori R<1> står for hydrogen. Avspalting av beskyttelsesgruppen kan foregå i et organisk løsemiddel som er ikke-reaktivt under de benyttede reaksjonsbetingelser, f eks en lavere alifatisk eter som tetrahydrofuran (i det påfølgende forkortet som THF), eller dietyleter, lavere alkanoler, f eks metanol eller etanol, eller organiske syrer, f eks lavere alifatiske karboksylsyrer som eddiksyre, eller i blandinger av disse løsemidler, og i nærvær av en hydrogeneringskatalysator. Som hydrogeneringskatalysator egner seg f eks edelmetallkatalysatorer som palladium av aktivt kull. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved romtemperatur. Et hydrogentrykk som er egnet for hydrogenering, ligger mellom 2 og 7 bar, fortrinnsvis mellom 3 og 5 bar.
Forbindelsene med formel I hvori R<1> står for hydrogen, kan om ønskelig overføres til forbindelser med formel I hvori R<1> står for C|-C4alkyl, etter i og for seg kjente fremgangsmåter for aminoalkylering. For å oppnå dette kan forbindelsene med formel I f eks alkyleres reduktivt ved omsetning med Ci-C4alifatiske aldehyder som formaldehyd. Omsetningen kan skje under betingelser som er egnet for reduktiv alkylering av aminer, f eks under betingelser som benyttes for katalytisk hydrogenering. Som hydrogeneringskatalysatorer egner seg metallkatalysatorer som Raney-nikkel. Som løsemiddel kan fortrinnsvis lavere alkanoler benyttes. Den katalytiske hydrogenering kan gjennomføres under de samme betingelser som er beskrevet ovenfor for hydrogenolytisk avspalting av aminobeskyttelsesgruppe R<101>.
En annen mulighet for alkyleringen er omsetning av forbindelser med formel I hvori R<1> står for hydrogen, med Cj-C4alifatiske alkylhalogenider som alkylbromider eller alkyljodider, fortrinnsvis metyljodid, alkylsulfater eller alkyl-sulfonsyreestere, under reaksjonsbetingelser som generelt er egnet for nukleofile sub-stitusjonsreaksjoner. Reaksjonen kan utføres i et polart, aprotonisk løsemiddel som dimetylformamid (i det påfølgende forkortet DMF), dimetylsulfoksid (i det påfølg-ende forkortet DMSO) eller acetonitril ved temperaturer mellom -20 °C og 100 °C, fortrinnsvis mellom 60 °C og 90 °C, og ved anvendelse av et syrebindende reagens. Som syrebindende reagens egner seg f eks de organiske baser som er angitt ovenfor for omsetning av forbindelser med formel IV med forbindelser med formel V.
Som fysiologisk aksepterbare salter av forbindelser med formel I kommer disses salter med uorganiske syrer, f eks svovelsyre, fosforsyre eller hydro-genhalogenidsyrer, fortrinnsvis saltsyre, eller organiske syrer, f eks lavere alifa-tiske mono-, di- eller trikarboksylsyrer som maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eller med sulfonsyrer, f eks lavere alkansulfonsyrer som metansulfonsyre eller eventuelt benzensulfonsyrer substituert i benzenringen med halogen eller lavere alkyl, f eks p-toluensulfonsyre, på tale.
Forbindelsene med formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses ifølge kjente fremgangsmåter. Syreaddisjonssalter kan overføres til frie baser på egnet vis, og disse kan om ønskelig overføres til farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter på kjent måte.
Forbindelsene med formel I inneholder et kiralt karbonatom, nemlig karbonatomet i 2-stilling i piperazinskjelettet som bærer 1 H-indol-3-yl-metylresten. Forbindelsene med formel I kan følgelig foreligge i flere stereoisomere former. Foreliggende opprinnelse omfatter både blandinger av optiske isomerer og isomerrene forbindelser med formel I. Forbindelser med formel I hvori indolylmetylresten er anordnet i 2R-stilling i piperazinringen foretrekkes.
Dersom det ved syntese av forbindelser med formel I benyttes blandinger av optiske isomerer av utgangsforbindelsen med formel II, erholdes også forbindelsene med formel I i form av blandinger av optiske isomerer. Med utgangspunkt i stereo-kjemisk enhetlige former av utgangsforbindelsen kan også stereokjemisk enhetlige forbindelser med formel I erholdes. De stereokjemi ske enhetlige forbindelser med formel I kan erholdes fra blandinger av optiske isomerer på kjent måte,
f eks ved kromatografisk separasjon i kirale medier eller ved omsetning med egnede, optisk aktive syrer, f eks vinsyre eller kamfer- 10-sulfonsyre, fulgt av separasjon av de optisk aktive antipoder ved fraksjonert krystallisering av de diastereomere salter.
Begge de mulige enantiomerer av forbindelsen med formel II er kjent fra EP-A 655 422 og kan fremstilles ved fremgangsmåten som er beskrevet i denne patentsøknad eller ved analoge fremgangsmåter.
Aminene med formel V kan erholdes fra dobbelt aminobeskyttede diaminoforbindelser med den generelle formel VII,
hvori R<101>, R<2> og R3 har betydningene som angitt ovenfor og R<401> står for en aminobeskyttelsesgruppe, ved at man selektivt avspalter aminobeskyttelsesgruppen R<401> fra forbin-delsene med formel VII på kjent måte.
Som aminobeskyttelsesgruppe R<4>01 egner seg aminobe-skyttelsesgrupper som er alminnelig kjent f eks fra peptid-kjemien, f eks de som er kjent fra kilden angitt ovenfor. Som aminobeskyttelsesgruppe R<401> egner seg f eks grupper som kan avspaltes selektivt i det minste i moderat surt miljø, f eks ved tilsetning av p-toluensulfonsyre, trifhioreddiksyre eller saltsyre i gassform eller løst i løsemiddelet, og som har høy stabilitet under hydrogenolytiske og alkaliske betingelser. Blant disse regnes f eks skjulte lavere alkyloksykarbonyl-grupper som tert.-butyloksykarbonylgrupper (i det påfølgende forkortet BOC). Fortrinnsvis kan R<401> stå for tert.-butyloksy-karbonyl-gruppen.
Forbindelser med formel VII kan erholdes ved kjente fremgangsmåter,
f eks ved reduksjon av amider med den gene-relle formel VIII,
hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<401> har betydningene angitt ovenfor, og, dersom R<1 >står for hydrogen, påfølgende innføring av en beskyttelsesgruppe R<101>. Reduksjonen kan utføres med komplekse alkalimetallhydrider som litiumaluminiumhydrid som re-duksjonsmiddel. Som løsemidler egner seg organiske løsemidler som er ikke-reaktive under reaksjonsbetingelsene, f eks lavere alifatisk eter som dioksan, THF eller dietyleter, eller blandinger av disse løsemidler. Et egnet temperaturområde ligger mellom - 20 °C og reaksjonsblandingens koketemperatur. Reduksjonen kan fortrinnsvis utføres ved romtemperatur. Amidene med formel VIII kan erholdes ved omsetning av aminobeskyttede w-aminokarboksylsyrer med den generelle formel IX, hvori R<401> har betydningen som angitt ovenfor, med aminer med den generelle formel X,
IT *5
hvori R , R og R har betydningene som er angitt ovenfor, ved fremgangsmåter som er egnet for dannelse av amidgrupper ved aminoacylering. Som acyleringsmiddel kan syrene med formel IX eller egnede derivater av disse benyttes. Som egnede derivater kommer først og fremst blandede syreanhydrider og syre-klorider eller syrebromider av syrene med formel IX, eller blandede estere av syrene med formel IX med klormaursyre eller med organiske sulfonsyrer, f eks aromatiske sulfonsyrer, f eks benzensulfonsyrer substituert med lavere alkyl eller halogen, for eksempel p-toluensulfonsyre, på tale. Acyleringen kan utføres i et organisk løsemiddel som er ikke-reaktivt under reaksjonsbetingelsene ved temperaturer mellom -20 °C og
romtemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur. Som løsemiddel egner seg aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen, alifatiske etere som dietyleter, THF eller dioksan, delvis halogenerte lavere hydrokarboner som diklormetan, eller blandinger av disse løsemidler.
Acyleringen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av et syrebindende reagens, særlig når et syrehalogenid av syrene med formel IX anvendes som acyleringsmiddel. Som syrebindende reagenser egner seg de ikke-nukleofile organiske baser som er angitt ovenfor, for omsetning av karbamoylforbindelser med formel IV med forbindelsene med formel V.
Dersom syrene med formel IX selv benyttes som acyleringsmiddel, kan omsetning av aminer med formel X med syrene med formel IX hensiktsmessig utføres i nærvær av et koblingsreagens egnet for amiddannelse kjent fra peptidkjemien. Som eksempel på koblingsreagenser som fremmer amiddannelse med de frie syrer ved at de reagerer med syren in situ under dannelse av et reaksjonsaktivt syrederivat, kan spesielt nevnes: alkylkarbodiimider, f eks sykloalkylkarbodiimider som di-syklo-heksylkarbodiimid eller l-etyl-3-[(dimetylamino)-propyl]-karbomdiimid, diisopropyl-karbodiimid og karbonyldiimidazol. Omsetning i nærvær av et koblingsreagens kan med fordel utføres ved temperaturer mellom -30 °C og +50 °C i løsemidler som halogenerte hydrokarboner og/eller aromatiske løsemidler som eventuelt substituerte benzener, og eventuelt i nærvær av en syrebindende organisk forbindelse, f eks en av de ovenfor beskrevne ikke-nukleofile nitrogenbaser. Syrene med formel IX danner aminobeskyttede derivater av 2-aminoeddiksyrederivatet som er kjente i ubeskyttet form og som kan overføres til de aminobeskyttede derivater ved kjente fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel X er kjente, eller de kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter fra kjente forbindelser.
Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjons-salter besitter neurokinin (= NK)-reseptorantagonistiske egenskaper og er egnede for behandling av sykdomstilstander hvor neurokininer deltar som formidlere. I tillegg særpreges gruppen av forbindelser ifølge oppfinnelsen ved en spesielt gunstig, selektiv aktivitetsprofil som særpreges ved en høy affinitet overfor NK.-1-reseptorer og relativt lav affinitet for NK-2-reseptorer. Videre viser disse forbindelser god oral aktivitet.
Grunnet sin aktivitetsprofil egner seg gruppen av forbindelser ifølge oppfinnelsen spesielt for hemming av reaksjoner hvor binding til NK-1-reseptorene av neurokininer som substans P inngår. Følgelig egner forbindelsene seg selektivt til behandling av sykdomstilstander hvor substans P deltar. Substans P spiller en rolle ved smerteoverføring, emesis, neurogene betennelser, urinblærebetennelser, ledd-betennelsessykdommer og astmatiske plager. Grunnet den på fordelaktig måte mot mage- og tarmkanalen rettede virkning egner seg forbindelsenes aktivitetsprofil for funksjonelle og betennelsesmessige forstyrrelser i mage- og tarmkanalen. Videre antas det generelt for forbindelser som i tillegg til høy affinitet for NK-1-reseptorene også viser en viss affinitet for NK-2-resep-torene, at disse to virkningskomponenter har en gunstig synergistisk innflytelse på mekanismer som deltar i dette sykdomsbildet. Blant de funksjonelle forstyrrelser som kan behandles med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, regnes spesielt forstyrrelsene i den lavere tarmkanal som betegnes "irritable bowel syndrome" (= IBS) eller irritabelt tarmsyndrom. Fremstående symptomer ved IBS er smerter i den lavere buk som ser ut til å skyldes en oversensitivitet i det viscerale efferente nervesystem, og unormal avføring, særlig unormalt påskyndet passasje av avføringen i kolon. Den forhøyede viscerale smertefølsomhet overfor mekanisk eller kjemisk irritasjon i tarmkanalen fører til at IBS-pasienter allerede ved fysiologisk, fordøyelsesbetinget, svak utvidelse av kolon, f eks allerede ved lav gassdannelse og lett oppblåsning som hos friske mennesker knapt merkes, lider av kraftige viscerale smerter. Blant inflammatorisk betingede forstyrrelser i mage- og tarmkanalen som påvirkes gunstig av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, hører de betennelsesaktige forstyrrelser i tynntarm- og tykktarmområdet som generelt gis fellesbetegnelsen IBD (= "inflammatory bowel disease"), blant annet Colitis ulcerosa og Morbus Crohn. Forbindelsenes virkningsprofil særpreges ved god oral biotilgjengelighet med gunstig selektivitet for de neurokininreseptorantagonistiske virkninger, i forhold til uønskede bivirkninger. I farmakologiske analyseforsøk kunne således ingen kardiovaskulære kalsiumantagonistiske virkninger påvises i doseområdet som blokkerer NK-1-reseptoren.
De angitte eksempelnumre viser til de senere beskrevne fremstillings-eksempler.
Beskrivelse av de farmakologiske analysefremgangsmåter
1. Bestemmelse av analyseforbindelsenes bindingsevne til NK-1-reseptorer in vitro.
Analyseforbindelsenes affinitet for humane NK-1-reseptorer måles in vitro. Hemming av binding av det fysiolo-giske neurokinin (substans P) til neurokinin-1 -reseptorer bestemmes.
Reseptorbindingsundersøkelsene utføres med [<3>H]-substans P som ligand. For bindingsforsøket inkuberes forskjellige prøver av et membranpreparat fra CHO-celler (= eggceller fra kinesisk hamster, "chinese hamster oocytes"), som uttrykker den humane NK-1-reseptor, med en løsning av den merkede ligand, hvor inkubasjonsblandingen er uten analyseforbindelse eller er tilsatt forskjellige konsentrasjoner av analyseforbindelsen. Deretter utføres i prøvene en atskillelse av bundet og fri ligand ved hjelp av glassfiberfiltrering. Fraksjonen som forblir i filteret, vaskes flere ganger med bufferløsning, og deretter måles radioaktiviteten i fraksjonen som forblir i filteret i en beta-scintillasjonsteller. IC50 bestemmes som den konsentra-sjon av den aktuelle analyseforbindelse som gir halvt maksimal fortrengning av den bundne ligand. Fra denne beregnes inhibisjonskonstanten (Krverdien) for den aktuelle analyseforbindelse. I denne analysemodell viste forbindelsen ifølge eksempel 1 en K|-verdi på 2,1 nmol/1 for affiniteten til humane NK-1-reseptorer.
2. Bestemmelse av analyseforbindelsenes bindingsevne til NK-2-reseptorer in vitro
Analyseforbindelsenes affinitet for humane NK-2-reseptorer måles in vitro. Hemming av binding av forbindelsen SR-48 968 til NK-2-reseptorer måles. SR-48 968 er en syntetisk fremstilt forbindelse som er kjent som en spesifikk NK-2-anta-gonist.
Reseptorbindingsundersøkelsene utføres med SR 48 968 som ligand. Forsøkets utførelse tilsvarer fremgangsmåten i den farmakologiske analyse for bestemmelse av analyseforbindelsenes bindingsevne til NK-1-reseptorer in vitro. Her anvendes imidlertid, til forskjell fra den tidligere beskrevne fremgangsmåte, forskjellige prøver av et membran-preparat fra CHO-celler som uttrykker den humane NK-2-reseptor. I denne analysemodellen viste forbindelsene som er angitt i tabell 1 nedenfor, de angitte Kj-verdier for affinitet til humane NK-2-reseptorer:
3. Bestemmelse av analyseforbindelsenes funksjonelle NK-1-antagonisme i isolert vev fra marsvin in vitro
Den NK-l-reseptorantagoniserende virkning av analyseforbindelsene ble målt in vitro i aorta-preparat fra Pir-bright-White marsvin inkubert i et oksygenert næringsmedium. Analyseforbindelsenes hemming av aortapreparatenes tonusreaksjon etter stimulering med en NK-l-agonist substans P ble bestemt.
For måling av karmuskulaturens kontraksjon ble preparatet festet på en krok og forbundet med et kraftmålingsinstrument med en tråd, og kontraksjonene ble således registrert på en skriver. Aortapreparatene ble tonisert med fenylefrin. Deretter ble NK-1-reseptorene i preparatet stimulert med 0,01 pimol substans P før og etter tilsetning av analyseforbindelsen, hvorved relaksasjon av tonus ble oppnådd. Relaksasjon før og etter tilsetning av analyseforbindelse ble kvantifisert som prosent. Som mål på forbindelsenes effektivitet ble konsentrasjonen halv maksimal hemming (= IC50) beregnet. Denne angir den konsentrasjonen som gir halv maksimal hemming av tonusrelaksasjonen. I denne analysemodell viste analyseforbindelsene angitt i den påfølgende tabell 2 de angitte IC50-verdier for halvmaksimal hemming:
4. Bestemmelse av analyseforbindelsenes substans P-antagonistiske aktivitet in vivo
For påvisning av analyseforbindelsenes substans P-antagonistiske virkning ble hypotensjon hos marsvin fremkalt ved tilførsel av substans P benyttet som standardanalysemodell for substans P-induserte farmakologiske virkninger. Analyseforbindelsenes hemmende aktivitet ovenfor substans P-indusert blodtrykks-reduksjon etter intravenøs (= i.v.) og intraduodenal (= i.d.) tilførsel av analyseforbindelsene ble bestemt.
Hannmarsvin fikk implantert et kateter i en Arteria Carotis Communis og i en Vena Jugularis under narkose (ketamin 67 mg/kg, Xylazin 13 mg/kg). Arterie-kateteret benyttes til blodtrykksmåling. Målingen utføres med en Stratham 23d/B trykkmåler. Venekateteret benyttes til tilførsel av substans P henholdsvis tilførsel av analyseforbindelse på intravenøs måte. Etter en ekvilibreringsfase på 20 minutter tilføres 50 pmol/dyr substans P som Bolus i.v. Deretter følger tilførsel av analyseforbindelsen. Ved den intravenøse undersøkelse tilføres analyseforbindelsen i doser på 0,1, 0,46 hhv. 1,0 j^mol/kg til grupper som hver består av 4 til 6 dyr. Kontrollgruppen mottar den tilsvarende mengde av en fysiologisk saltløsning. 1,15, 30, 45 og 60 minutter etter tilførsel av forbindelse tilføres 50 pmol substans P intravenøst til hvert dyr. Ved forsøkene med intraduodenal tilførsel av forbindelsene ble i motsetning til beskrivelsen ovenfor i tillegg et kateter implantert i forsøksdyrenes duodenum. Analyseforbindelsene ble tilført 3 til 6 dyr i doser på 0,046, 0,1, 0,46, 1,0,4,6 og 10,0 /imol/kg gjennom disse katetere. I disse forsøkene ble tylose benyttet som bærerstoff. Gjennomsnittlig arterielt blodtrykk ble bestemt før og ca et minutt etter første tilførsel av substans P (før tilførsel av analyseforbindelsen), og fra denne ble den maksimale substans P-induserte blodtrykkssenkning bestemt. Etter 60 minutter sammenlignes gjennomsnittlig arteriell blodtrykksverdi hos kontrolldyr som kun er behandlet med substans P og dyr som er behandlet med substans P og analyseforbindelse, og fra for-skjellen beregnes hemming av substans P-indusert blodtrykks-senkning bevirket av den aktuelle analyseforbindelsesdose i prosent, relativt til den maksimale blodtrykkssenkning. Som ED50 bestemmes den dose som gir 50 % hemming av den substans P-induserte blodtrykkssenkning.
I denne analysemodellen viste forbindelsen ifølge eksempel 1 etter intravenøs tilførsel en ED50 på 0,2 /-imol/kg, og etter i.d.-tilførsel en ED50 på 0,08 /tmol/kg. Dette forhold mellom i.d.- og i.v.-aktivitet kan tyde på at forbindelsen er godt egnet for oral tilførsel, og at virkningen først og fremst inntrer i mage- og tarmkanalen.
I den samme analysemodellen ble analyseforbindelsene også undersøkt for blodtrykkssenkende virkninger beroende på kalsiumantagonistiske egenskaper. For dette ble kontrolldyrgrupper kun tilført analyseforbindelsesdoser uten tilførsel av substans P. Forbindelsen ifølge eksempel 1 viste i det under-søkte doseområdet (i.v.-doser opp til 1 jumol/kg og i.d.-doser opp til 10 jumol/kg) ingen signifikant blodtrykks-senkning. Dette tyder på at ingen kalsiumantagonistiske virkninger opptrer i dette doseringsområdet. De overraskende lave kalsiumantagonistiske bivirkninger av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også påvises i in v/frø-standardanalysemodeller, f eks i isolert aortavev fra marsvin.
Forbindelsene kan tilføres i egnede farmasøytiske preparater. De anvendte doser kan variere fra individ til individ og ut fra hvilken tilstand som skal behandles og den anvendte forbindelse. Generelt egner imidlertid legemiddelformer med et innhold av aktiv forbindelse på fra 0,1 til 80 mg, fortrinnsvis fra 1 til 10 mg aktiv forbindelse pr enhetsdose, seg for tilførsel til mennesker og større pattedyr.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilføres sammen med øvrige farma-søytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer i faste eller flytende farmasøytiske preparater. Som eksempler på faste preparater kan oralt tilførbare preparater som tabletter, drasjeer, kapsler, pulvere eller granulater nevnes, likeså stikkpiller. Disse preparater kan inneholde farmasøytisk vanlige uorganiske og/eller organiske bærerstoffer,
f eks talkum, melkesukker eller stivelse, i tillegg til farmasøytisk vanlige hjelpemidler, f eks glidemidler eller tablettdesintegrasjonsmidler. Flytende preparater som suspensjoner eller emulsjoner av den aktive forbindelse kan inneholde vanlige fortynningsmidler som vann, oljer og/eller suspensjonsmidler som polyetylenglykol
og lignende. I tillegg kan ytterligere hjelpestoffer tilsettes, f eks konserveringsmidler, smakskorrigerende midler og lignende.
De aktive forbindelser kan blandes og utformes med de farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer ifølge kjente fremgangsmåter. For fremstilling av faste legemiddelformer kan de aktive forbindelser for eksempel blandes med hjelpe-og/eller bærerstoffene på sedvanlig måte og granuleres vått etter tørt. Granulatet eller pulveret kan fylles direkte i kapsler eller presses til tablettkjerner på sedvanlig måte. Disse kan om ønskelig belegges på kjent måte.
De påfølgende eksempler er ment å illustrere oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1: (2R)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoylI-2-(lH-indol-3-yl-metyl)-4-{2-[N-(2-metoksybenzyl)aminoetyl|aminokarbonyl}-piperazin A) 101,5 g tert.-butyloksykarbonylglycin løses under nitrogenatmosfære i 800 ml diklormetan og omsettes med 96,5 ml trietylamin. 58 ml klormaursyretrietylester tildryppes langsomt under isavkjøling, og blandingen omrøres i ytterligere 2 timer ved romtemperatur, hvoretter en løsning av 79,8 g 2-metoksybenzyl-amin i 400 ml diklormetan tildryppes. Etter omrøring over natten tilsettes 1400 ml av en 50 % vandig vinsyreløsning, og det omrøres i 30 minutter. Deretter atskilles den organiske fase, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Restmaterialet krystalliseres fra dietyleter/diklormetan og tørkes under høyvakuum. 88,9 g N-BOC-C-(2-metoksy)-benzylamin glycin erholdes som et hvitt pulver,
smp. = 97 - 97,7 °C.
B) 40,0 g av produktet erholdt ovenfor løses under nitrogenatmosfære i 600 ml av en blanding av toluen og THF (1:1), og tilsettes dråpevis til en isavkjølt blanding av 21,0 g LiAlftt i 500 ml THF. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur og tilsettes deretter dråpevis en blanding av 20 ml vann og 150 ml THF under isavkjøling, og deretter ved romtemperatur først 20 ml 15 % vandig natriumhydroksid, fulgt av 60 ml vann. Løsningen avsuges fra det dannede bunnfall, og filtratet inndampes under redusert trykk. Restmaterialet løses i 240 ml 7,5 % vandig vinsyre, og vannfasen ekstraheres med diklormetan. Deretter tvinges vannfasen til pH 10 ved tilsetning av 200 ml 10 % vandig natriumhydroksid, og den
ekstraheres ytterligere 3 ganger med diklormetan. De sammenslåtte diklormetanfaser tørkes over natriumsulfat, inndampes under redusert trykk og tørkes under høyvakuum. 28,0 g oljeaktig N-BOC-N'-(2-
metoksy)benzyl-l,2-diamino-etan erholdes og omsettes videre uten rensing. C) 5,0 g av produktet erholdt ovenfor løses under nitrogenatmosfære i 50 ml THF. 20 ml IN vandig natriumhydroksid tilsettes. I alt 3,05 g klormaur-syrebenzylester tilsettes dråpevis sammen med IN vandig natriumhydroksid under isavkjøling, slik at pH-verdien ikke kommer under 10. Etter avsluttet tilsetning omrøres det over natten ved romtemperatur. Deretter tilsettes 150 ml metyl-tert.-butyleter, vannfasen fjernes, og den organiske fase vaskes 2 ganger med 50 ml vann, en gang med 50 ml 15 % vandig vinsyreløsning og ytterligere 2 ganger med 50 ml vann. Den organiske fase tørkes så over natriumsulfat, inndampes under redusert trykk og tørkes under høyvakuum. 4,9 g N-BOC-N'-(2-metoksy)benzyl-N'-Cbo-l,2-diaminoetan erholdes og omsettes videre uten rensing. D) 4,8 g av produktet erholdt ovenfor løses i 50 ml diklormetan. 4,4 g p-toluensulfonsyre tilsettes, og reaksjonsblandingen omrøres over natten. Deretter tilsettes en løsning av 7,5 g NaOH i 75 ml vann. Den organiske fase atskilles, vaskes en gang med 75 ml vann og tørkes over natriumsulfat. Løsemiddelet inndampes under redusert trykk, og produktet tørkes under høyvakuum. 3,5 g oljeaktig N-(2-metoksy)-benzyl-N-Cbo-l,2-diaminoetan erholdes og omsettes videre uten rensing. E) 2,0 g (2R)-l-[3,5-bis(trifluormetyl))benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-piperazin løses i 100 ml diklor-metan. Til dette tilsettes først 0,6 g trifosgen løst i 20 ml diklormetan, deretter 12,0 ml diisopropyletylamin løst i 20 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur og tilsettes deretter dråpevis 2,8 g av aminoforbindelsen erholdt ovenfor, løst i 20 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 18 timer, og vaskes deretter først med 10 % vandig kaliumhydrogensulfatløsning, så med vann og på ny med natrium-hydrogenkarbonatløsning. Deretter tørkes diklormetanfasen over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Kromatografi av restmaterialet på kiselgel (løsemiddel: diklormetan/metanol 3:1) ga 2,5 g oljeaktig (2R)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-4- {2- [N-(2-metoksybenzy 1 )-N-Cbo-aminoety 1 ] aminokarbonyl} piperazin som omsettes videre uten rensing. F) 2,5 g av produktet erholdt ovenfor løses i 400 ml etanol og tilsettes 0,5 g 10 % palladiumkatalysator på aktivt kull. Deretter hydrogeneres
blandingen ved et hydrogentrykk på 4 bar i 6 timer. Katalysatoren frafiltreres og løsemidlet inndampes under redusert trykk. Kromatografi på kiselgel (løsemiddel: diklor-metan/metanol 9:1) ga 1,0 g rå tittel-forbindelse som ble overført til hydroklorider ved behandling med dietyleter tilsatt HC1. Smp. = 138 til 140 °C.
Ifølge fremgangsmåtene beskrevet ovenfor kunne også forbindelsene angitt i den påfølgende tabell 3 fremstilles:
Eksempel I: (2R)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-4-{2-[N-(2-metoksybenzyl)-aminoetyl]aminokarbonyl}-piperazin-holdige tabletter
Tabletter med følgende sammensetning ble fremstilt:
Den aktive forbindelse, maisstivelsen og melkesukkeret ble utrørt i den 10 %-ige gelatinløsning. Massen ble knust, og det fremstilte granulat ble overført til et egnet brett og tørket ved 45 °C. Det tørkede granulat ble ført gjennom en knusemaskin og blandet i en mikser med de ytterligere, følgende hjelpestoffer:

Claims (4)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel I hvori R<1> står for hydrogen eller Ci-C4alkyl, R står for hydrogen eller halogen, og R<3> står for hydrogen eller Ci-C4alkoksy, så vel som dens fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (2R)-l-[3,5-bis-(triftuormetyl)-benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmetyl)-4-{2-[N-(2-metoksybenzyl)-aminoetyl]aminokarbonyl}-piperazin og dennes fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter.
3. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en farmakologisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og vanlige farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvori R<1> står for hydrogen eller Ci-C4alkyl, R står for hydrogen eller halogen, og R står for hydrogen eller C i -C4alkoksy, så vel som disses fysiologisk aksepterbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at den omfatter a) omsetning av forbindelsen med formel II med en reaktiv karbonylforbindelse med den generelle formel III, hvori Y står for en forlatende gruppe som kan fortrenges ved nukleofilt angrep av et primært eller sekundært amin, til en karbamoylforbindelse med den generelle formel IV, hvori Y har betydningen som angitt ovenfor, og, dersom en syre oppstår ved avspalting av den forlatende gruppe Y fra en forbindelse med formel IV, tilsetning til den erholdte forbindelse med formel IV av en ikke-nukleofil organisk base, og deretter omsetning av forbindelsen med formel IV med en forbindelse med den generelle formel V, hvori R<101> står for C]-C4alkyl eller en aminobeskyttelsesgruppe, og R<2> og R<3> har betydningene som angitt ovenfor, fulgt av avspalting av en eventuell beskyttelsesgruppe R<101>, eller b) omsetning av forbindelsen med formel II méd en forbindelse med den generelle formel VI, hvori R<101>, R2 og R<3> har betydningene som angitt ovenfor, fulgt av avspalting av en eventuell aminobeskyttelsesgruppe R101, og om ønskelig alkylering av en erholdt forbindelse med formel I hvor R<1> står for hydrogen, til en forbindelse med formel I hvori R<1> står for C|-C4alkyl, og om ønskelig overføring av en erholdt forbindelse med formel I til et syreaddisjonssalt eller overføring av et syreaddisjonssalt til en fri forbindelse med formel I.
NO19983918A 1997-08-27 1998-08-26 Nye ureaderivater med neurokininreseptorantagonistiske egenskaper, legemidler som inneholder disse, og fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene NO314939B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19737274 1997-08-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983918D0 NO983918D0 (no) 1998-08-26
NO983918L NO983918L (no) 1999-03-01
NO314939B1 true NO314939B1 (no) 2003-06-16

Family

ID=7840297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983918A NO314939B1 (no) 1997-08-27 1998-08-26 Nye ureaderivater med neurokininreseptorantagonistiske egenskaper, legemidler som inneholder disse, og fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6001833A (no)
JP (1) JP4250228B2 (no)
KR (1) KR19990023605A (no)
CN (1) CN1108290C (no)
AR (1) AR015147A1 (no)
AU (1) AU744104B2 (no)
BR (1) BR9803237B1 (no)
CA (1) CA2245484C (no)
CZ (1) CZ267198A3 (no)
DE (1) DE19824865A1 (no)
DZ (1) DZ2597A1 (no)
HK (1) HK1019604A1 (no)
HU (1) HUP9801889A1 (no)
ID (1) ID20787A (no)
IL (1) IL125885A (no)
NO (1) NO314939B1 (no)
NZ (1) NZ331524A (no)
PL (1) PL193724B1 (no)
RU (1) RU2198883C2 (no)
SK (1) SK111098A3 (no)
TR (1) TR199801683A2 (no)
TW (1) TW520368B (no)
UA (1) UA60300C2 (no)
ZA (1) ZA986721B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10036818A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Solvay Pharm Gmbh Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
UA75425C2 (en) * 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
ITBO20020198A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Univ Bologna Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed
US20070082905A1 (en) * 2005-05-27 2007-04-12 De Vries Michiel H Pharmaceutical compositions comprising n-triazolymethyl-piperazine compounds and methods of using same

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
AU706021B2 (en) * 1995-05-25 1999-06-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
GB9519077D0 (en) * 1995-09-18 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
FR2744449B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
JP4189043B2 (ja) * 1996-09-30 2008-12-03 株式会社資生堂 Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
DE19824865A1 (de) 1999-03-04
CA2245484A1 (en) 1999-02-27
BR9803237A (pt) 2000-02-08
CN1218044A (zh) 1999-06-02
CN1108290C (zh) 2003-05-14
TW520368B (en) 2003-02-11
NZ331524A (en) 2000-02-28
JP4250228B2 (ja) 2009-04-08
AU744104B2 (en) 2002-02-14
UA60300C2 (uk) 2003-10-15
BR9803237B1 (pt) 2009-05-05
SK111098A3 (en) 1999-05-07
TR199801683A3 (tr) 1999-03-22
NO983918L (no) 1999-03-01
DZ2597A1 (fr) 2003-03-01
RU2198883C2 (ru) 2003-02-20
TR199801683A2 (xx) 1999-03-22
US6001833A (en) 1999-12-14
JPH11140082A (ja) 1999-05-25
HU9801889D0 (en) 1998-10-28
CZ267198A3 (cs) 1999-03-17
NO983918D0 (no) 1998-08-26
HK1019604A1 (en) 2000-02-18
IL125885A0 (en) 1999-04-11
ZA986721B (en) 1999-02-02
AU8189998A (en) 1999-03-11
AR015147A1 (es) 2001-04-18
CA2245484C (en) 2008-04-29
PL193724B1 (pl) 2007-03-30
IL125885A (en) 2000-08-13
KR19990023605A (ko) 1999-03-25
PL328221A1 (en) 1999-03-01
ID20787A (id) 1999-03-04
HUP9801889A1 (hu) 2000-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI88504C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat
CZ20041084A3 (cs) Způsob přípravy (S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a popis meziproduktu tohoto derivátu
AU775292B2 (en) 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4 -yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide
CA2354213C (en) N-triazolylmethyl-piperazine compounds with neurokinin-receptor antagonist activity
NO314939B1 (no) Nye ureaderivater med neurokininreseptorantagonistiske egenskaper, legemidler som inneholder disse, og fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene
NO312964B1 (no) (R)-5-brom-N-(1-etyl-4-metylheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)- 2-metoksy-6-metylamino-3-pyridinkarboksamid, fremgangsmåte vedfremstilling derav og farmasöytisk sammensetning inneholdendeforbindelsen, samt anvendelse av denne
NO341958B1 (no) 4-(heterosyklyl)alkyl-n-(arylsulfonyl)indolforbindelser og deres anvendelse som 5-HT6-ligander
JP2009500350A (ja) 肥満症及び関連障害の治療用の新規アミノ酸誘導体
NZ331523A (en) 7-phenyl-1-benzoyl-1,4-diazepene derivatives, preparations and intermediates containing these and methods for preparing them, for treatment of neurokinins that cause pain
NO324867B1 (no) Nye 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroksyalkylmetyl]-piperazinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater, samt mellomprodukter i fremgangsmaten
MXPA98006914A (en) New derivatives of u
EP0899270A1 (de) Indolmethyl-N,N&#39;-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten
MXPA01007227A (en) N-triazolylmethyl-piperazine derivatives as neurokinine receptor-antagonists
JPH0196172A (ja) 新規なピリジルエタノールアミン類、これら化合物を含有する薬剤組成物およびそれらの調整方法
MXPA98006913A (en) Derivatives of 7-phenyl-1,4-diazepan, as well as procedure for its preparation and medicines that contain these compounds
JPH09100276A (ja) （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬
JPH08208643A (ja) ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JPH08225571A (ja) ６−アルコキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物