CZ267198A3 - Nové deriváty močoviny - Google Patents
Nové deriváty močoviny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ267198A3 CZ267198A3 CZ982671A CZ267198A CZ267198A3 CZ 267198 A3 CZ267198 A3 CZ 267198A3 CZ 982671 A CZ982671 A CZ 982671A CZ 267198 A CZ267198 A CZ 267198A CZ 267198 A3 CZ267198 A3 CZ 267198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- hydrogen
- acid addition
- Prior art date
Links
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 carbamoyl compound Chemical class 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 15
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 101000600912 Homo sapiens Substance-K receptor Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000084 Abdominal pain lower Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004637 Communis Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940122540 Neurokinin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000031463 Palmoplantar Diffuse Keratoderma Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- KFDKSWDECHPONU-UHFFFAOYSA-N bis(trichloromethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl.ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl KFDKSWDECHPONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000006079 nonepidermolytic palmoplantar keratoderma Diseases 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ITHPEWAHFNDNIO-UHFFFAOYSA-N triphosphane Chemical compound PPP ITHPEWAHFNDNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Nový vynález se týká nových derivátů močoviny, v nichž je atom dusíku součástí piperazinového kruhu a jiný je substituován benzylaminoetylovým zbytkem. Tyto nové deriváty močoviny se vyznačují antagonistickými vlastnostmi receptoru neurokininu s příznivým účinným profilem k léčení funkčních a zánětlivých poruch gastrointestinálního traktu větších savců, zejména lidí. Dále se vynález týká léčiv, obsahujících tyto nové sloučeniny, jakož i způsobu výroby těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Z evropské patentové přihlášky, zveřejněné pod číslem 655 442, jsou piperazinové deriváty s antagonistickými vlastnostmi receptoru neurokininu již známy.
Podstata vynálezu
Vynález si klade za úkol, vyvinout nové účinné látky k léčení funkčních a zánětlivých poruch v gastrointestinálním traktu.
Nově bylo nalezeno, že skupina nových piperazinových derivátů, které jsou v poloze 2 substituovány indolylmetylovým zbytkem, a ve kterých je dusík v poloze 4 piperazinového kruhu částí močovinového skeletu, nesoucím benzylaminoetylový substituent, ukazují účinný profil,který ho činí vhodným k léčení funkčních a zánětlivých poruch gastrointestinálního traktu. Skupina substancí podle vynálezu se dále vyznačuje dobrou snášenlivostí a dobrou orální biologickou použitelností.
Předmětem vynálezu jsou proto nové sloučeniny vzorce I
kde znamenají
R1 vodík nebo nižší alkyl
R2 vodík nebo halogen
R3 vodík nebo nižší alkoxyskupinu a jejich fyziologicky únosné adiční soli kyselin, jakož i léčiva, které je možno z těchto sloučenin vyrobit.
Pokud ve sloučeninách vzorce I znamenají substituenty nižší alkyl nebo tyto tento obsahují, může být tento řetězec přímý nebo rozvětvený a obsahovat 1 až 4, výhodně 1 až 2 atomy uhlíku.
Pokud Ri je nižší alkyl, je upředňostňován metyl.
Pokud substituent R2 znamená halogen, je upředňostňován fluor.
Pokud substituent R3 znamená nižší alkoxyskupinu, je upředňostňována metoxyskupina.
Upředňostňovány jsou sloučeniny vzorce I, kde R2 je vodík a R3 znamená metoxyskupinu nebo sloučeniny vzorce I, kde R2 znamená fluor a R3 je vodík.
V poloze 2R piperazinového kruhu je upředňostňován lH-indol-3yl-metylový zbytek.
Sloučeniny mohou být vyrobeny známým způsobem. Obzvláště výhodně mohou být vyrobeny sloučeniny vzorce I tím, že reaguje
kde Y znamená nahraditelnou těkavou skupinu, nukleofilnim napadením primárního nebo sekundárního aminu na karbamoylovou sloučeninu obecného vzorce IV,
kde Y má shora uvedený význam, pokud může vzniknout odštěpením těkavé skupiny Y ze získané sloučeniny vzorce IV kyselina, ke sloučenině vzorce IV se přidá nenukleofilní organická báze a sloučenina vzorce IV následně zreaguje se sloučeninou obecného vzorce V, • ·
kde Rio i znamená nižší alkyl nebo chránící skupinu pro aminy a R2 a R3 mají shora uvedený význam a případná chránící skupina Rl θ l se následně opět odštěpí nebo
b) sloučenina vzorce II reaguje se sloučeninou obecného vzorce VI,
kde Rl o i , R2 a R3 mají shora uvedený význam a případná chránící skupina pro aminy Rlo i se následně znovu odštěpí a v žádaném případě se alkylují získané sloučeniny vzorce I, kde Rl znamená vodík, na sloučeniny vzorce I, kde Rl znamená nižší alkyl a získané sloučeniny vzorce I se převedou v žádaném případě na adiční soli kyselin nebo adiční soli kyselin se převedou na volné sloučeniny vzorce I.
Výhodně může být zreagována podle způsobu varianty a) nejdříve sloučenina vzorce II s reaktivní karbonylovou sloučeninou vorce III na karbamoylovou sloučeninu vzorce IV, která být přímo zreagována v původní poloze eventuálně po přídavku nenukleofi 1 ní organické báze s aminem vzorce V. Jako těkavé skupiny Y ve sloučeninách vzorce III se hodí například halogeny, výhodně chlor, trihalometoxyskupiny, výhodně trichlormetoxyskupiny nebo také imadozolylskupiny. Výhodně ·· ··· ···· » · · ···· · · · · ··· ··· · · · · • ····« · · · · ···· · mohou být použity jako reaktivní karbonyl ové srFoučeninřf· worce· IΓΙ fosgen, bis-(trichlormety1)-karbonát (trifosgen) nebo karbonyldiimidazol. Při reakci aminu vzorce V s karbamoy1ovou sloučeninou vzorce IV se vytěsní těkavá skupina Y ze sloučeniny vzorce IV. Pokud může vznikat z takto uvolněné skupiny Y kyselina, může být ke sloučenině vzorce IV před reakcí účelně přidána nenukleofi lni organická báze. Pokud je Y například chlor, může být zachycena kyselina chlorovodíková, která vzniká při odštěpení Y, přídavkem výše uvedené báze. Jako nenukleofi lni báze se hodí organické báze, rozpustné v reakční směsi, jako terciární dusíkaté báze, například alkylované N-heterocykly s obsahem N jako N-morfolin s nižším alkylem nebo N-pyperidin s nižším alkylem nebo terciární aminy s nižším alkylem, jako například trietylamin, tripropylamin, diizopropyletylamin, pyridin, 4-pyrrolidinpyridin. Použité báze mohou být v přebytku použity jako rozpouštědla. Sled reakcí může být proveden jako reakce v jedné baňce v polárním aprotickém rozpouštědle jako částečně halogenovaném uhlovodíku s nižším alkylem, například v dichlormetanu, při teplotách mezi -20<>C a pokojovou teplotou, výhodně při pokojové teplotě.
Reakce sloučeniny vzorce II s izokyanátem vzorce VI může probíhat známým postupem podle způsobu varianty b). Sloučeniny vzorce VI mohou být získány například z aminů vzorce V reakcí s vhodnými karbony1ovými sloučeninami. Jako reaktivní karbonylové sloučeniny se hodí například sloučeniny vzorce III. Účelně se vyrobí z aminu vzorce V nejprve izokyanát vzorce VI a tento pak přímo v dané poloze reaguje se sloučeninou vzorce II. Sled reakcí může být proveden za podmínek, uvedených shora k výrobě sloučenin vzorce I podle způsobu varianty a) jako reakce v jedné baňce.Účelně může být přidáno k reakční směsi kyselinotvorné činidlo. Jako kyselinotvorné reagencie se hodí shora uvedené nenukleofi lni báze.
Jako chránící skupiny pro aminy Rl o i přicházejí v úvahu například chránící skupiny pro aminy, známé z peptidové chemie, které mohou být zavedeny známými metodami a mohou být znovu odštěpeny. Vhodné chránící skupiny jsou známy například z publikací J.A.W. McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press 1973 nebo T.W.Green a P.G.M. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons 1991.
Jako chránící skupiny pro aminy skupiny Rl o se hodí příkladně • · • · · · ·· skupiny, které jsou velmi stabilní v kyselém i zásaditém prostředí, a které mohou být za hydrogenolytických podmínek odštěpeny. K těmto se za tímto účelem počítají například fenylalkoxykarbonylové skupiny s nižším alkylem jako benzoy1oxykarbonylová skupina (následně uváděna zkráceně jako CbO). Výhodně může být jako chránící skupina pro aminy Rlo i použita benzoy1oxykarbonylová skupina, která může být známým způsobem, například katalytickou hydrogenací odštěpena, aby se získaly sloučeniny vzorce I, kde Ri znamená vodík. Odštěpení chránící skupiny může probíhat za inertních reakčních podmínek v organickém rozpouštědle jako v nižším alifatickém éteru, například tetrahydrofuranu (následně uváděném zkráceně THF) nebo dietyléteru, nižších alkanolech, například metanolu nebo etanolu nebo organických kyselinách, například v nižších alifatických karbonových kyselinách, jako v kyselině octové nebo ve směsích těchto rozpouštědel a za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru. Jako hydrogenační katalyzátory se hodí například katalyzátory ušlechtilého kovu jako paladium na aktivním uhlí. Reakce se účelně provádí při pokojové teplotě. Vhodný hydrogenační tlak vodíku se pohybuje mezi 2 až 7 bar, výhodně mezi 3 až 7 bar.
Sloučeniny vzorce I, kde Rl znamená vodík, mohou v žádaném případě být známým způsobem převedeny aminoalky1ací na sloučeniny vzorce I, kde Rl znamená nižší alkyl. Za tím účelem mohou být sloučeniny vzorce I reduktivně alkylovány reakcí s nižšími alifatickými aldehydy jako formaldehydem. Reakce můýe být provedena za podmínek, obvyklých pro reduktivní alkylaci aminů, například za podmínek katalytické hydrogenace. Jako hydrogenační katalyzátory se hodí kovové katalyzátory jako Raneyův nikl. Jako rozpouštědla mohou být použity nižší alkanoly. Katalytická hydrogenace může být provedena za podmínek, popsaných shora pro hydrogenolytické odštěpení chránících skupin pro aminy.
Jinou možností alkylace je rakce sloučenin vzorce I, kde Rl znamená vodík, s nižšími alifatickými alky1 halogenidy jako alkylbromidy nebo alkyljodidy, výhodně s mety1jodidem, alkylsulfáty nebo estery a 1ky1 sulfonových kyselin, za podmínek obecně obvyklých pro nukleofi lni substituční reakce. Reakce může být provedena v polárním aprotickém rozpouštědle jako dimetylformamidu (následně uváděným pod zkratkou DMF), dimetylsulfoxidu (následně uváděným zkráceně DMSO) nebo acetonitrilu, při teplotách mezi -20°C a ΙΟΟθΟ, výhodně mezi 60°C a 90°C a za použití kyše1inotvorných činidel. Jako ··· ···· ···· ··· ··· ···· • ···· · · · ·· ···· · • · ··· ··· • · · 4 · · · · · · · · · kyselinotvorné reagencie se hodí například organické káze, uvedené shora při reakci sloučenin vzorce IV se sloučeninami vzorce V.
Jako fyziologicky únosné soli sloučenin vzorce I přicházejí v úvahu jejich soli s anorganickými kyselinami, například kyselinou sírovou, fosforitou či fosforečnou nebo halogenvodíkovými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou nebo s organickými kyselinami, například nižšími alifatickými mono-, di- nebo trikarbonovými kyselinami, jako kyselinou maleinovou, fumarovou, mléčnou, vinnou, citrónovou nebo se sulfonovými kyselinami, například nižšími alkansulfonovými kyselinami jako metansulfonovou kyselinou nebo eventuálně v benzenovém kruhu halogenem substituovanými benzensulfonovými kyselinami jako p-toluensulfonovou kyselinou.
Sloučeniny vzorce I mohou být známým způsobem z reakční směsi izolovány a čištěny. Adiční soli kyselin mohou být obvyklým způsobem převedeny na volné báze a tyto mohou být v žádaném případě převedeny známým způsobem na farmagologicky únosné adiční soli kyselin.
Sloučeniny vzorce I obsahují chirální uhlíkový atom, totiž atom uhlíku v poloze 2 piperazinového základního skeletu, nesoucí ΙΗ-indol-3-yl-mety1ový zbytek. Sloučeniny vzorce I mohou tak existovat ve vícero stereoizomerních formách. Předložený vynález obsahuje jak směsi optických izomerů, tak neizomerní sloučeniny vzorce I. Upředňostňovány jsou sloučeniny vzorce I, kde je umístěn indolylmetylový zbytek v poloze 2R piperazinového kruhu.
Jestliže se při syntéze sloučenin vzorce I použijí směsi optických izomerů výchozí sloučeniny vzorce II, získají se také sloučeniny vzorce I ve formě optických izomerů. Vycházeje ze stereochemicky jednotných forem výchozí sloučeniny, mohou být získány také stereochemicky jednotné formy vzorce I. Stereochemicky jednotné sloučeniny vzorce I mohou být získány ze směsí optických izomerů známým způsobem, např. chromatografickým dělením na chirálních dělicích materiálech anebo reakcí s vhodnými opticky aktivními kyselinami, například kyselinou vinnou nebo kafr-10-sulfonovou kyselinou a následným dělením na optické antipody frakcionovanou krystalizací získaných diastomerních solí.
Oba možné enantiomery sloučenin vzorce II jsou známy z patentové
• · · · · • · • · · · přihlášky EP-A 655 422 a mohou být vyrobeny podle v této patentové přihlášce nebo analogicky k těmto • · · · · způsobu, způsobům.
• · · · popsaném
Aminy vzorce V mohou být získány z diaminos1oučenin obecného vzorce VII, s dvojnásobným počtem chránících skupin pro aminy
kde Ri θ i , R2 a R3 mají shora uvedený význam a R4°i je chránící skupina pro aminy tím, že se známým způsobem odštěpí selektivně ze sloučenin vzorce VII chránící skupina pro aminy R40 1 .
Jako chránící skupiny pro aminy R40i se hodí obecně chránící skupiny pro aminy , známé z peptidové chemie, jak jsou známy z výše uvedených zdrojů. Jako chránící skupiny pro aminy R4°i se hodí příkladně v alespoň mírně kyselém prostředí, například přídavkem kyseliny p-toluensulfonové, trif1uoroctové nebo plynných či v rozpouštědlech rozpustné soli kyselin, selektivně odštěpitelné skupiny, které jsou vysoce stabilní vůči hydrogenolytickým a alkalickým podmínkám. K tomu se počítají například rozvětvené nižší alkyloxykarbonové skupiny jako terciární skupina butyloxykarbonylová skupina (následně uváděna zkráceně BOC). Výhodně může být R4°i terciární buty1oxykarbonylová skupina.
Sloučeniny vzorce VII mohou být získány známým způsobem, např. redukcí amidů obecného vzorce VIII,
R*”N
H
O
VJJI • · · ·· ·· ·· • 9 9 9 · 9 · ···· • · · · · · ···· • · · · · « · · «· ···· · • · · · · · · · kde Ri,R2,R3 a R4 o i mají shora uvedený význam**á p*okuď’Ri“ je vódí*]<, následujícím zavedením chránící skupiny Ri θ1 . Redukce může být provedena komplexními hydridy alkalického kovu jako hydridu hlinitolithného jako redukčího prostředku. Jako rozpouštědla se hodí za redukčních podmínek inertní organická rozpouštědla jako nižší alifatické étery, například dioxan, THF nebo dietyléter nebo směsi těchto rozpouštědel. Vhodný teplotní rozsah je mezi -20oC a teplotou varu reakční směsi. Výhodně může být reakce provedena při pokojové teplotě.
Amidy vzorce VIII mohou být vyrobeny obvyklými metodami aminoacylací reakcí urkyseliny aminokarbonové obecného vzorce IX, s chránícími skupinami pro aminy,
R N ΌΟΟΗ I
H kde R40imá shora uvedený význam,
IX s aminy obecného vzorce X,
kde Rl ,R2 a R3 mají shora uvedený význam, vedoucí k tvorbě amidových uskupení. Jako acylační činidla mohou být použity kyseliny vzorce IX nebo jejich reakční deriváty. Jako reakční deriváty přicházejí do úvahy zejména smíšené anhydridy kyselin a chloridy kyselin nebo bromidy kyselin vzorce IX nebo smíšené estery kyselin vzorce IX s kyselinou chloromravenčí nebo s organickými sulfonovými kyselinami, například aromatickými sulfonovými kyselinami, jako nižším alkylem nebo halogenem substitovanými kyselinami benzensulfonovými, např. p-toluensulfonovou kyselinou. Acylace může probíhat v inertním orga10 za reakčních podmínek při teplotách mezi -20<>c a výhodně při pokojové teplotě. Jako rozpouštědla uhlovodíkové kyseliny jako benzen nebo toluen, jako dietyléter, THF nebo dioxan, částečně uhlovodíky jako dichlormetan nebo směsi těchto nickém rozpouštědle pokojovou teplotou, se hodí aromatické alifatické étery halogenované nižší rozpouštědel.
Acylace může být účelně provedena zejména, použije-li se jako acylačního prostředku halogenid kyseliny kyselin vzorce IX, za přítomnosti kyselinotvorného činidla. Jako kyselinotvorné reagencie se hodí nenuk1eofi 1 ní organické báze, uvedené shora při reakci karbamoylových sloučenin vzorce IV se sloučeninami vzorce V.
Jestliže se jako acylační prostředky použijí samotné kyseliny vzorce IX, může reakce aminů vzorce X s kyselinami IX účelně probíhat za přítomnosti vhodného kopulačního činidla, známého z peptidové chemie pro tvorbu amidu. Jako příklad kopulačních reagencií, které vedou ke tvorbě amidů s volnými kyselinami tím, že tyto reagují s kyselinami ve své původní poloze za tvorby reakčního derivátu kyseliny, je možno zejména jmenovat: alkylkarbodiimidy, např.cykloalkylkarbodiimid jako dicyklohexylkarbodiimid nebo 1-etyl- 3-[(dimetylamino)-propyl]-karbodiimid, di i zopropylkarbodiimid a karbonyldiimidazol. Reakce za přítomnosti kopulačního činidla může být účelně provedena při teplotách mezi -30oC a +50°C v rozpouštědlech jako halogenovaných uhlovodících anebo aromatických rozpouštědlech jako eventuálně v substituovaných benzenech a eventuálně za přítomnosti kyselinotvorné organické sloučeniny, například dříve popsané nenukleofi lni dusíkové báze. Kyseliny vzorce IX představují deriváty s chráněnými aminy derivátů kyseliny octové která je známa v nechráněné formě, a která může být převedena známými metodami na deriváty s chráněnými aminy.
Sloučeniny vzorce X jsou známy anebo mohou být známým způsobem ze známých sloučenin vyrobeny.
Sloučeniny vzorce I a jejich adiční soli kyselin mají antagonistické vlastnosti receptoru neurokoninu (=NK) a jsou vhodné k léčení stavu nemocí, při nichž se zúčastní neurokininy jako přenosné látky. Při tom se vyznačuje skupina sloučenin podle vynálezu zejména příznivým účinným profilem, který se vyznačuje vysokou afinitou vůči receptorům NK-1, nízkou afinitou v poměru k receptorům k NK-2. Dále se sloučeniny • ♦ ·· ·· ··
* vyznačují·· dbbroů* oř&lní účinností.
Na základě svého účinného profilu se hodí skupina substancí podle vynálezu zejména k zabránění pochodů, u nichž se účastní substance P jako substance, vázající neurokininy na receptorech NK-1.
Tím se hodí tyto substance k léčení stavů nemocí, u nichž se účastní substance P. Substance P hraje například roli při přenášení bolesti, zvracení, neurogenních zánětech, zánětech močového měchýře, zánětlivých onemocněních kloubů a astmatických potížích. V důsledku účinku, zaměřeném výhodně na gastrointestinální trakt, hodí se účinný profil substancí k léčení funkčních a zánětlivých poruch v gastrointestinálním traktu. Dále se obecně předpokládá, že u sloučenin, které mají vedle vysoké afinity k receptorům NK-1 také jistou afinitu k receptorům NK-2, že mají obě tyto účinné komponenty příznivý spolupůsobící vliv na mechanismy, které se účastní na téže tvorbě nemoci. K funkčním poruchám, léčitelných sloučeninami podle vynálezu patří zejména poruchy, známé jako tzv. irritabilní bowel syndrom' (=IBS) nebo syndrom podráždění střev dolních střevních cest. Podstatné příznaky IBS jsou bolesti podbříška, které spočívají na přecitlivělosti útrobního přenášejícího nervového systému a anomáliích průběhu stolice, zejména anomálně urychlenému průchodu stolice v trakčníku. Zvýšená útrobní bolestivá citlivost vůči mechanickým nebo chemickým podnětům v intestinálním traktu vede k tomu, že pacienti s IBS již při nízkých fyziologických dilatacích trakčníku, podmíněných zažíváním, například při nízké tvorbě plynů a lehkém nadýmání, které zdraví lidé sotva zaznamenají, trpí silnými útrobními bolestmi.
K inf1amatoricky podmíněným poruchám v gastrointestinálním traktu, příznivě ovlivnitelným sloučeninami podle vynálezu, patří zánětlivé poruchy v oblasti tenkého a tlustého střeva, mimo jiné Cotilis ulcerosa a Morbus Crohn, všeobecně shnutých pod pojmem IBD (= inflamatory bowel disease). Účinný profil substancí se vyznačuje dobrou biologickou použitelností a příznivou selektivitou antagonistických účinků receptoru neurokininu vůči nežádoucím účinkům. V rozsahu dávek, které blokují receptor NK-1, tak nebyl zjištěn při farmakologických zkušebních pokusech žádný antagonistický účinek vápníku, týkající se srdce a cév.
• ·
Příklady provedení vynálezu
Uvedená čísla příkladů se týkají následně popsaných příkladů výroby
Popis farmakologických zkušebních metod
1. Stanovení schopnosti zkušebních substancí, vázat se na receptorech NK-1, ve zkumavce
Afinita zkušebních substancí k humáním receptorům NK-1 se zjištuje měřením ve zkumavce. Je určováno zabránění vazby fyziologického neurokininu (substance P) na receptorech NK-1.
Studie vazby receptorů jsou prováděny se substancí P [3H] jako ligandu. Pro pokus vazby se inkubují různé vzorky membránové preparace buněk CHO (vaječné buňky čínských křečků, chinese hamster oycytes), které exprimují humání receptor NK-1 roztokem označeného ligandu, přičemž inkubační dávky neobsahují žádnou zkušební substanci nebo přídavek rozdílných koncentrací zkušební substance. Následně se nyní provede ve vzorcích separace vázaného a volného ligandu pomocí filtrace na skleněném vlákně. Frakce, které zbývají na filtru se vícekrát promyjí tlumivým roztokem a následně se změří radioaktivita frakce, zbylé na filtru. Toto se zjištuje jako IC50 dané zkušební substance oné koncentrace, která způsobuje polomaximální vytěsnění vázaného ligandu. Z tohoto se pak vypočte příslušná inhibiční konstanta (hodnota Ki) zkušební substance. V tomto zkušebním modelu ukázala substance příkladu 1 hodnotu Ki 2,1 nmol/1 pro afinitu k humáním receptorům NK-1.
2. Stanovení vazební schopnosti zkušební substance na receptorech
NK-2 ve zkumvce
Afinita zkušebních substancí k humáním receptorům NK-2 se měří ve zkumavce. Určuje se zabránění vazby sloučeniny SR-48,968 na receptorech NK-2. SR-48,968 je synteticky vyrobená sloučenina, známá jako specifický antagonista NK-2.
Studie vazby receptoru se provádějí s SR 48,968 jako ligandem.
Provedení pokusu odpovídá metodě, uvedené ve farmakologickém testu ke stanovení vazební schopnosti zkušebních substancí na receptorech • · · ·· ·· ·· ··· · · · · ···· ··· · · · · · · · • ····· · · · · · · · · ·
NK-1 ve zkumavce. Na rozdíl od tohoto se nynV ale pčfuživají**vzo*rky membránové separace buněk CHO, které exprimují humání receptor NK-2. V tomto zkušebním modelu ukázaly příkladné substance, uvedené v následující tabulce 1 udané hodnoty Ki pro afinitu k humáním receptorům NK-2:
Tabulka 1:
Afinita zkušebních substancí k humáním receptorům NK-2
| příklad č. | Ki [ pmol / 1 ] |
| 1 | 0,06 |
| 2 | 0,05 |
| 3 | 0,30 |
3. Stanovení funkčního antagonismu zkušebních substancí na izolované tkáni morčat ve zkumavce
Antagonistické působení receptoru NK-1 zkušebních substancí bylo měřeno ve zkumavce na izolovaných kruhových preparátech srdečnice Pirgbriht-Whitových morčat, v oxidačním výživném roztoku. Stanovuje se zabránění relaxace tonusu srdcových preparátů zkušebními substancemi, vyvolané po stimulaci s antagonistou NK-1 substance P.
K měření kontrakce cévní muskulatury se fixují preparáty na háku, spojených vláknem se zařízením pro měření síly a kontrakce se vždy registrují zapisovačem. Preparáty srdečnice se tonizují fenylefrinem. Následně se stimulují receptory NK-11 preparátů před a po dávce zkušební substance s 0,01 pmol substance P, čímž se přivodí relaxace tonusu. Relaxace před a po dávce zkušební substance se vyhodnocují v procentech. Jako charakteristika se vypočte koncentrace polomaximálního zabránění (=ICso), která udává onu koncentraci, při níž dochází k po1omaximá1nímu zabránění relaxace tonusu.
V tomto zkušebním modelu ukázaly příkladné substance, zaznamenané v následující tabulce 2 uvedené hodnoty ICso pro polomaximá1 ní zabránění:
Tabulka 2:
Funkční antagonismus NK-1 izolované tkáni morčat zkušebních substancí na
| příklad č. | ICso [pmol/1] |
| 1 | 0,001 |
| 2 | 0,0012 |
| 3 | 0,0015 |
4. Stanovení antagonistického účinku substance P zkušebních substancí na živém těle
K důkazu antagonistického účinku substance P zkušebních substancí byl použit jako standardní zkušební model pro indukované farmakologické efekty snížení krevního tlaku v morčatech, které bylo vyvoláno aplikací substance P. Bylo určováno zabránění zkušebních substancí vůči substanci P, idukované poklesem krevního tlaku po intravenózní (=i.v.) a intraduodenální (=i.p.) aplikaci zkušebních substancí.
Samcům jsou implantovány v narkóze (ketamin 67 mg/kg, xylazin 13 mg) vždy hadičky do části Arteria Carotis Communis a do části Véna Jugularis. Arterielní hadička slouží k měření krevního tlaku. Měření probíhá se snímačem tlaku Statham 23d/B. Přes žilní přívod probíhá dávka substance P, například při nitrožilní dávce také aplikace zkušební substance. Po ekvilibrerní fázi 20 minut se aplikuje 50 pmol/zvíře substance P jako bolus i.v. Poté probíhá dávka zkušební substance. Při pokusu i.v. se nitrožilně aplikuje zkušební substance v dávkách od 0,1, 0,46 případně 1,0 pmol/kg skupiny vždy od 4 do 6 zvířat. Kontrolní skupina obdrží odpovídající množství fyzi1ogického roztoku kuchyňské soli. 1, 15, 30, 45 a 60 minut po přídavku substance se aplikuje vždy 50 pmol substance P. Při intraduodenálním přídavku substance se implantuje odchylně od výše uvedeného popisu dodatečně hadička do trakčníku pokusného zvířete. Zkušební substance se aplikují vždy 3 až 6 zvířatům v dávkách od 0,046, 0,1, 0,46, 1,0,
4,6 a 10,0 pmol/kg přes tuto hadičku. Jako pohon slouží při těchto pokusech tyloza. Měří se střední arterielní krevní tlak před a cca 1 minutu po první dávce substance P (před aplikací zkušební substance a z toho se porovnávají hodnoty krevního tlaku kontrolních zvířat, ošetřených pouze substancí P a zvi.řat, efe.e*tř’enýcií substancí P a zkušební substancí a z rozdílu se vypočte indukované zabránění poklesu krevního tlaku v procentech, způsobeného právě dávkou zkušební substance, vztaženo na maximální pokles krevního tlaku. Stanoví se jako ED50 ona dávka, při níž dochází k 50%nímu zabránění poklesu krevního tlaku, indukovaného substancí P.
V tomto zkušebním modelu ukázala substance příkladu 1 po aplikaci i.v. hodnotu ED5o 0,2 pmol/kg a po aplikaci i.d. ED5o 0,08 pmol/kg. Tento poměr účinnosti i.d. ku i.v. může být proto hodnocen jako náznak, že substance se dobře hodí k orální aplikaci, a že se její účinek výhodně použije v gastrointestinálním traktu.
Na témže zkušebním modelu se testují zkušební substance také na účinky poklesu krevního tlaku, spočívající na antagonistických vlastnostech vápníku. K tomu jsou poskytovány kontrolní skupině zvířat pouze dávky zkušebních substancí bez aplikace substance P. Substance příkladu 1 neukázala ve zkoumaném rozsahu dávek (dávky i.v. až 1 pmol/kg a dávky i.d. až 10 pmol/kg) žádný důležitý pokles krevního tlaku. Toto je náznak toho, že v rozsahu těchto dávek nedochází k žádným vedlejším antagonostickým účinkům vápníku. Překvapivě nízké antagonistické účinky vápníku sloučenin podle vynálezu se daj prokázat také standardním zkušebním modelem ve zkumavce, například na izolované srdcové tkáni morčat.
Substance mohou být podávávány v obvyklých farmaceutickcých přípravcích. Dávky, které je třeba používat, mohou být individuálně různé a měněny přirozeně vždy podle druhu stavu, který je třeba léčit, a použité substance. Všeobecně se však k aplikaci na lidech a na větších savcích hodí lékové formy s obsahem účinné látky od 0,1 do 80 mg, na jednotlivou dávku je obzvláště vhodné použít 10 mg účinné 1átky.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být obsaženy spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými anebo nosnými látkami v pevných nebo kapalných farmaceutických přípravcích. Jako příklady pevných preparátů lze jmenovat orálně aplikovatelné preparáty jako tablety, dražé, kapsle, prášky nebo granuláty ěi také čípky. Tyto preparáty mohou obsahovat farmaceuticky obvyklé organické látky, jako např. talek, mléčný cukr nebo škrob vedle farmaceuticky obvyklých látek.
• · ··· · · · · ···· ··· · · · ···· • ···· · · · · · ···· · • · ··· · · · ··· · »·· ·· ·· · · jako například kluzné prostředky nebo rozvolňovače tablet. Kapalné preparáty jako suspenze nebo emulze účinných látek mohou obsahovat obvyklá ředidla jako vodu, oleje anebo suspenzní prostředky jako polyetylenglykol a pododobné. Dodatečně mohou být přidány další pomocné látky, jako například konzervační prostředky, přípravky pro úpravu chuti a podobné.
Účinné látky mohou být známým způsobem smíchány s farmaceutickými pomocnými anebo nosnými látkami a formulovány. K výrobě pevných lékových forem mohou být účinné látky smíchány obvyklým způsobem, například s pomocnými anebo nosnými látkami a za mokra nebo za sucha granulovány. Granulát nebo prášek může být pak přímo plněn do kapslí anebo obyvklým zůsopem slisován na tablety. Tyto mohou být v žádaném případě známým způsobem dražovány.
Následující příklady mají vynález blíže objasnit, avšak jejich rozsah není žádným způsobem omezen.
Příklad 1:
(2R)-l~[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(1H-indol-3-y1-metyl)-4-{2-[N-(2-metoxybenzyl)aminoety1)aminokarbony1jpiperazin
A) 101,5 terč.-buty1oxykarbonylglycinu bylo rozpuštěno pod dusíkovou atmosférou v 800 ml dichlormetanu a přelito 96,5 ml trietylaminu. Za chlazení ledem bylo pomalu přikapáváno 58 ml etylesteru kyseliny chloromravenčí a vzniklá směs byla pomalu míchána po dobu 2 hodin při pokojové teplotě a následně byl přikapán roztok 79,8 g 2-metoxybenzy1 aminu ve 400 ml dichlormetanu. Směs se nechala míchat přes noc, poté bylo přidáno 1.400 ml 15%ního vodného roztoku kyseliny vinné a směs se opětně pomalu míchala 30 minut. Následně byla oddělena organická fáze, sušena síranem sodným a za sníženého tlaku odpařena. Zbývající zbytek byl krystalizován z diety 1éteru/dichlormetanu a sušen ve vysokém vakuu. Bylo získáno 88,9 g N-BOC-C-(2-metoxy)-benzy1 aminoglycinu ve formě prášku, Bod tání = 97θ- 97,7®C.
Β) získaného produktu bylo rozpuštěno pod dusíkovou 600 ml směsi toluenu a THF v poměru (1:1) a ledem chlazené předloze 21,0 g LÍAIH4 v 500 ml ponechala přes noc při pokojové teplotě míchat a
40,0 g předešle atmosférou v přikapáváno k THF. Směs se • · · ·· · · φ φ • · · φφφφ · φ · · φφφ φ · · ···· • ···· * · · · · ··· · · • φ φ · φ Φ·· pak byla přikapávána v následujícím pořadí*’šmě’s 20**ml**vody*a ’Í50 ml THF za chlazení ledem a následně přidáno při pokojové teplotě nejprve 20 ml 15%ního vodného roztoku louhu sodného a následně 60 ml vody. Přebývající roztok byl ze vzniklé sraženiny odsát a filtrát za sníženého tlaku odpařen. Zbytek byl dán do 240 ml 7,5%ního vodného roztoku kyseliny vinné a vodná fáze byla extrahována dichlormetanem. Následně byla vodná fáze přídavkem 10%ního vodného roztoku hydroxidu sodného nastavena na pH 10 a ještě třikrát extrahována dichlormetanem. Vyčištěné fáze dichlormetanu byly sušeny síranem sodným a za sníženého tlaku odpařeny a sušeny ve vysokém vakuu. Bylo získáno 28,0 olejového N-BOC-N'-(2-metoxy)benzy1-1,2-diaminoetanu, který byl bez dalšího čištění dále zreagován.
C) 5,0 g předešle získaného produktu bylo pod dusíkovou atmosférou rozpuštěno v 50 ml THF. K tomu bylo přidáno 20 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Za chlazení ledem se ke vzniklé reakční směsi přikapávalo současně celkem 3,05 g benzylesteru kyseliny chloromravenčí a IN vodného roztoku hydroxidu sodného tak, aby nebyla podkročena hodnota pH 10. Po dokončeném přidání byla směs míchána při pokojové teplotě přes noc. Následně bylo přidáno 150 ml metyl-terč.-butyléteru, byla oddělena vodná fáze a organická fáze byla promyta v následujícím pořadí dvakrát 50 ml vody, jednou 50 ml 15%ního vodného roztoku kyseliny vinné a opět dvakrát 50 ml vody. Organická fáze byla sušena síranem sodným, za sníženého tlaku odpařena a sušena ve vysokém vakuu. Bylo získáno 4,9 g N-BOC-N'-(2-metoxy)benzyl-N'-Cbo-1,2-diamminometanu, který byl bez dalšího čištění dále zreagován.
D) 4,8 g předešle získaného produktu bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormetanu. K tomu bylo přidáno 4,4 g kyseliny p-toluensufonové a reakční směs byla ponechána přes noc míchat při pokojové teplotě. Následně byl přidán roztok 7,5 g NaOH v 75 ml vody. Organická fáze byla oddělena, promyta jednou 75 ml vody a sušena síranem sodným. Za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo a produkt sušen ve vysokém vakuu.
Bylo získáno 3,5 g olejovitého N-(2-metoxy)benzyl-N-Cbo-1,2-diaminoetanu, který byl bez dalšího čištění zreagován.
E) 2,0 g (2R)-l-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(ΙΗ-indol-3-ylmetyl)-piperazinu bylo rozpuštěno ve 100 ml dichlormetanu. K tomu • ·
bylo postupně za sebou přidáváno 0,6 g tri*fbs$enu,**Ydžpuštfeného ve 20 ml dichlormetanu a 12,0 ml diizopropyletylaminu, rozpuštěného ve 20 ml dichlormetanu. Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě a následně se přikapalo 2,8 g předešle získané aminosloučeniny, rozpuštěné ve 20 ml dichlormetanu. Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin a následně v následujícím pořadí propírána 10%ním vodným roztokem hydrogensíránu draselného, vodou a opětovně nasyceným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného. Poté byla dichlormetanová fáze sušena síranem sodným a za sníženého tlaku odpařena. Chromatografii zbytku na silikagelu (vymývací prostředek: dichlormetan/metanol 3:1) bylo získáno 2,5 olejovitého (2R)-1-[3,5-bis{trifluormetyl) benzoyl]-2-(ÍH-indol-3-ylmetyl)-4-{2-[N-(2-metoxybenzy1)-N-Cboaminoetyl]aminokarbonyljpiperazinu, který byl bez dalšího čištění podroben další reakci.
F) 2,5 g předešle získaného produktu bylo rozpuštěno ve 400 ml etanolu a založeno 0,5 g 10%ního paladiového katalyzátoru na aktivním uhlí. Následně bylo provedena hydrogenace za tlaku 4 bar po dobu 6 hodin. Poté byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Chromatografie na silikagelu (vymývací prostředek: dichlormetan/metanol 9:1) poskytla 1,0 g surové titulní sloučeniny, která byla působením diety1 éteru, nasyceného HCI převedena na hydrochlorid. Bod tání = 138 až 140 °C.
Podle shora popsaných metod mohou být rovněž vyrobeny sloučeniny vzorce I, které jsou uvedeny v následující tabulce 3
Tabulka 3: Další sloučeniny vzorce I
| příklad č. | Ri | R2 | R3 |
| 2 | CHa | H | OCHa |
| 3 | H | F | H |
Příklad I:
Tablety, obsahující (2R)-1-[3,5-bis(trif1uormetyl)benzoyl]-2-(lHindol-3-yl-metyl)-4-{2-metoxybenzyl)aminoetyl]-aminokarbonylJpiperazin ·· · • · • · · • · · · • · • · · «
Byly vyrobeny tablety o následujícím složení:
hydrochlorid (2R)-1-[3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl]-2-(lHindol-3-yl-metyl)-4-{2-metoxybenzyl)aminoetyl]-
| aminokarbonyl}piperazinu | 20 mg |
| kukuřičný škrob | 60 mg |
| mléčný cukr | 135 mg |
| želatina (jako 10%ní roztok) | 6 mg |
Účinná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr byly zahuštěny 10%ním roztokem želatiny. Pasta byla rozmělněna a vzniklý granulát byl umístěn na vhodný plech a sušen při teplotě 45« C. Suchý granulát byl dán do drtiče a v homogenizátoru smíchán s dal šími pomocnými látkami v množství:
talek 5 mg stearan hořečnatý 5 mg kukuřičný škrob 9 mg a poté slisován na tablety o hmotnosti 240 mg.
1. Sloučeniny obecného vzorce I
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY • · · • · · »· · · • · · l-M kde znamenajíRi vodík nebo nižší alkylR2 vodík nebo halogenR3 vodík nebo nižší alkoxyskupinu jakož i jejich fyziologicky únosné adiční soli kyselin.
- 2. (2R)-l-[3,5-bis(trifluormety1)benzoy1] - 2- (ÍH-indol-3ylmety1)-4-{2-[N-(2-metoxybenzyl)aminoety1]-aminokarbony1jpiperazin a jeho fyziologicky únosné adiční soli kyselin podle nároku 1.
- 3. Léčiva, obsahující farmakologicky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a obvyklé farmaceutické pomocné anebo nosné látky.
- 4. Způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I,H • · · ·· »· ·· ·· · ·· · · · * · · • · · · · · « · · · • ···» 0 · · · · ··· · · • · · · 0 0 9 0909 9 009 99 99 99 kde znamenajíRl vodík nebo nižší alkylR2 vodík nebo halogenR3 vodík nebo nižší alkoxyskupinu jakož i jejich fyziologicky únosné adiční soli kyselin, vyznačující se tím, žea) sloučenina vzorce II reaguje s reaktivní karbonylovou sloučeninou obecného vzorce III,Y γ (jn) kde Y znamená nahraditelnou těkavou skupinu nukleofilním napadením primárního nebo sekundárního aminu, na karbamoy1ovou sloučeninu obecného vzorce IV,O kde Y má shora uvedený význam, pokud může vzniknou!* óclštěp*enirn těkavé skupiny Y ze sloučeniny vzorce IV kyselina, k získané sloučenině vzorce IV se přidá nenukleofi lni organická báze, a sloučenina vzorce IV reaguje následně se sloučeninou obecného vzorce V, • · · ·· 00 • 00 · · · · ···· • · · ··· · · ·· • ···· · · · · * ··· · · • · 0 0 0 · · · kde Rioi znamená nižší alkyl nebo chránící skupinu pro aminy a R2 a R3 mají shora uvedený význam a následně se případná chránící skupina Rl 0 l opět odštěpí nebob) sloučenina vzorce II reaguje se sloučeninou obecného vzorce VI <vi) kde Rioi, R2 a R3 mají shora uvedený význam, a případná chránící skupina pro aminy Rioi se následně opět odštěpí a v žádaném případě se získaná sloučenina vzorce I, kde Rlznamená vodík, alkyluje na sloučeninu vzorce I, kde Riznamená nižší alkyl a získaná sloučenina vzorce I se převede v žádaném případě na svou adiční sůl kyseliny nebo adiční sůl kyseliny se převede na volnou sloučeninu vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19737274 | 1997-08-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ267198A3 true CZ267198A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=7840297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982671A CZ267198A3 (cs) | 1997-08-27 | 1998-08-21 | Nové deriváty močoviny |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6001833A (cs) |
| JP (1) | JP4250228B2 (cs) |
| KR (1) | KR19990023605A (cs) |
| CN (1) | CN1108290C (cs) |
| AR (1) | AR015147A1 (cs) |
| AU (1) | AU744104B2 (cs) |
| BR (1) | BR9803237B1 (cs) |
| CA (1) | CA2245484C (cs) |
| CZ (1) | CZ267198A3 (cs) |
| DE (1) | DE19824865A1 (cs) |
| DZ (1) | DZ2597A1 (cs) |
| HK (1) | HK1019604A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9801889A1 (cs) |
| ID (1) | ID20787A (cs) |
| IL (1) | IL125885A (cs) |
| NO (1) | NO314939B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331524A (cs) |
| PL (1) | PL193724B1 (cs) |
| RU (1) | RU2198883C2 (cs) |
| SK (1) | SK111098A3 (cs) |
| TR (1) | TR199801683A2 (cs) |
| TW (1) | TW520368B (cs) |
| UA (1) | UA60300C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA986721B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10036818A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Solvay Pharm Gmbh | Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten |
| UA75425C2 (en) * | 2001-07-09 | 2006-04-17 | Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds | |
| ITBO20020198A1 (it) * | 2002-04-12 | 2003-10-13 | Univ Bologna | Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed |
| US20070082905A1 (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-12 | De Vries Michiel H | Pharmaceutical compositions comprising n-triazolymethyl-piperazine compounds and methods of using same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| HUP9900822A3 (en) * | 1995-05-25 | 1999-11-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and method for treating tachykinin-mediated diseases |
| GB9519077D0 (en) * | 1995-09-18 | 1995-11-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic compounds |
| FR2744449B1 (fr) * | 1996-02-02 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments |
| JP4189043B2 (ja) * | 1996-09-30 | 2008-12-03 | 株式会社資生堂 | Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 |
-
1998
- 1998-06-04 DE DE19824865A patent/DE19824865A1/de not_active Ceased
- 1998-07-28 ZA ZA986721A patent/ZA986721B/xx unknown
- 1998-07-28 TW TW087112327A patent/TW520368B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 AR ARP980103945A patent/AR015147A1/es unknown
- 1998-08-14 SK SK1110-98A patent/SK111098A3/sk unknown
- 1998-08-14 KR KR1019980033038A patent/KR19990023605A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-17 HU HU9801889A patent/HUP9801889A1/hu unknown
- 1998-08-21 CZ CZ982671A patent/CZ267198A3/cs unknown
- 1998-08-21 IL IL12588598A patent/IL125885A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-24 NZ NZ331524A patent/NZ331524A/en unknown
- 1998-08-24 JP JP23712898A patent/JP4250228B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-25 CA CA002245484A patent/CA2245484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-25 CN CN98118692A patent/CN1108290C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 AU AU81899/98A patent/AU744104B2/en not_active Ceased
- 1998-08-26 UA UA98084604A patent/UA60300C2/uk unknown
- 1998-08-26 PL PL328221A patent/PL193724B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 BR BRPI9803237-2A patent/BR9803237B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 DZ DZ980207A patent/DZ2597A1/xx active
- 1998-08-26 NO NO19983918A patent/NO314939B1/no unknown
- 1998-08-26 RU RU98115953/04A patent/RU2198883C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 ID IDP981171A patent/ID20787A/id unknown
- 1998-08-27 TR TR1998/01683A patent/TR199801683A2/xx unknown
- 1998-08-27 US US09/141,623 patent/US6001833A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104799A patent/HK1019604A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4250228B2 (ja) | 2009-04-08 |
| IL125885A0 (en) | 1999-04-11 |
| NO983918L (no) | 1999-03-01 |
| HUP9801889A1 (hu) | 2000-11-28 |
| IL125885A (en) | 2000-08-13 |
| ZA986721B (en) | 1999-02-02 |
| RU2198883C2 (ru) | 2003-02-20 |
| TR199801683A3 (tr) | 1999-03-22 |
| CN1108290C (zh) | 2003-05-14 |
| UA60300C2 (uk) | 2003-10-15 |
| AR015147A1 (es) | 2001-04-18 |
| PL328221A1 (en) | 1999-03-01 |
| PL193724B1 (pl) | 2007-03-30 |
| US6001833A (en) | 1999-12-14 |
| HU9801889D0 (en) | 1998-10-28 |
| CA2245484C (en) | 2008-04-29 |
| TW520368B (en) | 2003-02-11 |
| TR199801683A2 (xx) | 1999-03-22 |
| BR9803237B1 (pt) | 2009-05-05 |
| SK111098A3 (en) | 1999-05-07 |
| KR19990023605A (ko) | 1999-03-25 |
| AU744104B2 (en) | 2002-02-14 |
| CN1218044A (zh) | 1999-06-02 |
| DE19824865A1 (de) | 1999-03-04 |
| ID20787A (id) | 1999-03-04 |
| BR9803237A (pt) | 2000-02-08 |
| CA2245484A1 (en) | 1999-02-27 |
| NZ331524A (en) | 2000-02-28 |
| NO314939B1 (no) | 2003-06-16 |
| DZ2597A1 (fr) | 2003-03-01 |
| JPH11140082A (ja) | 1999-05-25 |
| HK1019604A1 (en) | 2000-02-18 |
| AU8189998A (en) | 1999-03-11 |
| NO983918D0 (no) | 1998-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5157892B2 (ja) | アミド誘導体またはその塩 | |
| CZ20041084A3 (cs) | Způsob přípravy (S)-4-amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylkarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamidu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a popis meziproduktu tohoto derivátu | |
| JP5062939B2 (ja) | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 | |
| KR100924405B1 (ko) | 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 신규한ｎ-트리아졸일메틸-피페라진 유도체 | |
| PL183526B1 (pl) | N-podstawione pochodne 3-azabicyklo [3.2.0] heptanu oraz sposób ich wytwarzania | |
| CZ267198A3 (cs) | Nové deriváty močoviny | |
| PL182810B1 (pl) | N podstawione pochodne -azabicyklo[ .2.0]-heptanu oraz sposób ich wytwarzania | |
| EP0936924A2 (en) | Pharmaceutical composition containing a 5ht 2c? antagonist and a d 2? antagonist | |
| EP0899270B1 (de) | Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten | |
| JP2990073B2 (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| NZ331523A (en) | 7-phenyl-1-benzoyl-1,4-diazepene derivatives, preparations and intermediates containing these and methods for preparing them, for treatment of neurokinins that cause pain | |
| MXPA98006914A (en) | New derivatives of u | |
| MXPA01007227A (en) | N-triazolylmethyl-piperazine derivatives as neurokinine receptor-antagonists | |
| JPH09118669A (ja) | ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH08208643A (ja) | ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| AU3132700A (en) | Slective beta3 adrenergic agonists | |
| JPH08225571A (ja) | ６−アルコキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |