PL193724B1 - Nowe pochodne mocznika, środek leczniczy zawierający te związki oraz sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika - Google Patents
Nowe pochodne mocznika, środek leczniczy zawierający te związki oraz sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznikaInfo
- Publication number
- PL193724B1 PL193724B1 PL328221A PL32822198A PL193724B1 PL 193724 B1 PL193724 B1 PL 193724B1 PL 328221 A PL328221 A PL 328221A PL 32822198 A PL32822198 A PL 32822198A PL 193724 B1 PL193724 B1 PL 193724B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- group
- formula
- hydrogen
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 43
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- -1 benzylaminoethyl residue Chemical group 0.000 description 19
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 17
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 17
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- 101000600912 Homo sapiens Substance-K receptor Proteins 0.000 description 4
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 4
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGWDCAGTZQGIH-UHFFFAOYSA-N 2-(butoxycarbonylamino)acetic acid Chemical group CCCCOC(=O)NCC(O)=O RWGWDCAGTZQGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000084 Abdominal pain lower Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- ZBIMDTDFFRYUFG-QGZVFWFLSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 ZBIMDTDFFRYUFG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002746 neurokinin 2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000008041 oiling agent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl.ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000004760 visceral afferent Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, w którym: R 1 oznacza wodór lub ni zsza grup e alkilow a R 2 oznacza wodór lub chlorowiec i R 3 oznacza wodór lub ni zsza grup e alkoksylow a i ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych pochodnych mocznika, w których jeden atom azotu stanowi część składową pierścienia piperazyny a drugi atom azotu podstawiony jest resztą benzyloaminoetylową.
Te nowe pochodne mocznika odznaczają się antagonistycznymi w stosunku do receptorów neurokininy własnościami o korzystnym profilu działania dla leczenia funkcjonalnych i zapalnych zakłóceń przewodu żołądkowo-jelitowego dużych ssaków, zwłaszcza ludzi.
Wynalazek dotyczy również środków leczniczych zawierających te nowe moczniki, jak również sposobu wytwarzania tych związków.
Zadaniem wynalazku było opracowanie nowych substancji czynnych do leczenia funkcjonalnych i zapalnych zakłóceń w przewodzie żołądkowo-jelitowym.
W opisie patentowym EP 655442 opisano pochodne piperazyny o wł a ś ciwoś ciach antagonistycznych wobec receptorów neurokininy. Te pochodne piperazyny są podstawione w pozycji 2 np. grupą indolilometylową. Pochodne piperazyny opisane w w/w opisie patentowym nie zawierają jednak w pozycji 4 podstawników typu ugrupowania benzyloaminoetylowego.
Stwierdzono, że grupa nowych pochodnych piperazyny, podstawionych w pozycji 2 resztą indolilometylową i w których atom azotu w pozycji 4 pierścienia piperazynowego stanowi część szkieletu mocznika połączonego z podstawnikiem benzyloaminoetylowym, odznacza się profilem działania odpowiednim do leczenia funkcjonalnych i zapalnych zakłóceń przewodu żołądkowo-jelitowego.
Związki według wynalazku odznaczają się ponadto dobrą tolerancją i dobrą doustną farmakokinetyką.
Przedmiotem wynalazku są więc nowe pochodne mocznika o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór lub niższą grupę alkilową
R2 oznacza wodór lub chlorowiec i
R3 oznacza wodór lub niższą grupę alkoksylową i ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami jak również środek leczniczy dający się wytworzyć z tych związków.
Środek leczniczy według wynalazku zawiera farmakologicznie skuteczną ilość związków określonych w zastrz. 1 oraz zwykłe farmaceutyczne substancje pomocnicze i/lub nośniki.
Nową pochodną mocznika o wzorze ogólnym 1 jest (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indolo-3-ylometylo)-4-{2-[N-(2-metoksybenzylo)aminoetylo]-aminokarbonylo}piperazyna i jej fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami.
O ile w zwią zkach o wzorze 1 podstawniki oznaczają niż szą grupę alkilową , grupa ta moż e być prostą lub rozgałęzioną grupą alkilową i może zawierać 1 do 4, korzystnie 1 do 2 atomów węgla.
W przypadku gdy R1 oznacza niż szą grupę alkilową jest to korzystnie grupa metylowa.
W przypadku gdy R2 oznacza chlorowiec jest to korzystnie fluor.
W przypadku gdy R3 oznacza niż szą grupę alkoksylową jest to korzystnie grupa metoksylowa.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza wodór a R3 oznacza grupę metoksylową lub związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza fluor a R3 oznacza wodór.
Grupa 1H-indolo-3-ylo-metylowa znajduje się korzystnie w pozycji 2R pierścienia piperazynowego.
Związki te mogą być wytwarzane sposobem jako taki znanym. Szczególnie korzystnie związki o wzorze 1, w którym podstawniki mają wyż ej podane znaczenie są wytwarzane w reakcji, w której:
związki o wzorze 2 poddaje się reakcji z reaktywnymi związkami karbonylowymi o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza grupę odszczepialną , wybraną z grupy obejmującej chlorowiec, grupę trójchlorowcometoksylową lub grupę imidazolilową, usuwalną przez nukleofilowe działanie pierwszorzędowych lub drugorzędowych amin, przy czym otrzymuje się związki karbamoilowe o wzorze ogólnym 4, w którym Y ma wyż ej podane znaczenie i o ile przez odszczepienie grupy odszczepialnej Y z otrzymanych związków o wzorze 4 może powstać kwas, do związków o wzorze 4 dodaje się nienukleofilową organiczną zasadę wybraną z grupy trzeciorzędowych zasad azotowych jak zwłaszcza zawierających azot N-alkilowanych związków heterocyklicznych jak N-alkilomorfolina o niższym alkilu lub N-alkilopiperydyna o niższym alkilu lub trzeciorzędowych alkiloamin o niższym alkilu i pirydyny jak zwłaszcza trietyloamina, tripropyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirdyna,
4-dietyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna i związki o wzorze 4 poddaje się następnie reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 5, w którym R101 oznacza niższą grupę alkilową lub grupę chroniącą grupę aminową i R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie i następnie odszczepia się odszczepialną gru101 101 pę ochronną R101, przy czym grupa R101 chroniąca grupę aminową stanowi znane z chemii peptydów grupy ochronne grupy aminowej, zwłaszcza grupę fenylo(alkoksy)karbonylową o niższym alkoksylu
PL 193 724 B1 jak grupa benzyloksykarbonylowa, które ulegają odszczepieniu w obecności obojętnego organicznego rozpuszczalnika jak niższy alifatyczny eter zwłaszcza tetrahydrofuran lub eter dietylowy, niższe alkanole lub organiczne kwasy, zwłaszcza niższe alifatyczne kwasy karboksylowe jak kwas octowy lub w mieszaninie tych rozpuszczalników i w obecnoś ci katalizatora uwodorniania korzystnie katalizatory metali szlachetnych jak pallad na węglu aktywnym, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru pomiędzy 2000 hPa i 7000 hPa, odpowiednim do uwodornienia i o ile jest to pożądane otrzymane związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, alkiluje się do związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza niższy alkil i otrzymane związki o wzorze 1 o ile jest to pożądane przeprowadza się w ich sole addycyjne z kwasami lub sole addycyjne z kwasami przeprowadza się w wolne związki o wzorze 1.
Celowo w sposobie według wynalazku poddaje się najpierw reakcji związek o wzorze 2 z reaktywnym związkiem karbonylowym o wzorze 3 i otrzymany związek karbamoilowy o wzorze 4, bezpośrednio in situ, poddaje się reakcji z aminą o wzorze 5, ewentualnie po dodatku nienukleofilowej organicznej zasady.
Odpowiednimi grupami odszczepialnymi Y w związkach o wzorze 3 są zwłaszcza: chlorowce, korzystnie chlor, grupa trichlorowcometoksylowa, korzystnie grupa trichlorometoksylowa lub także grupa imidazolilowa.
Jako reaktywne związki karbonylowe o wzorze 3 stosuje się korzystnie fosgen, bis-(trichlorometylo)węglan (trifosgen), ester trichlorometylowy kwasu chloromrówkowego (difosgen) lub karbonylodiimidazol.
W reakcji amin o wzorze 5 ze związkami karbamoilowymi o wzorze 4 ulega odszczepieniu grupa odszczepialna Y od związków o wzorze 4.
Jeżeli przy tym z uwolnionej grupy Y może powstać kwas, wówczas związki o wzorze 4 przed reakcją ze związkami o wzorze 5 celowo zadaje się nienukleofilową zasadą.
Jeżeli przykładowo Y oznacza chlor, wówczas chlorowodór powstały w wyniku odszczepienia grupy Y może być wychwycony przez wyżej wspomnianą zasadę.
Jako nienukleofilowe zasady odpowiednie są organiczne zasady rozpuszczalne w mieszaninie reakcyjnej omówione powyżej takie jak: trzeciorzędowe zasady azotowe, przykładowo N-alkilowane heterocykle zawierające azot, jak N-alkilomorfolina o niższym alkilu lub N-alkilopiperydyna o niższym alkilu lub trzeciorzędowe alkiloaminy o niższym alkilu i pirydyna, jak np: trietyloamina, tripropyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, 4-dietyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna.
Stosowana w nadmiarze zasada może służyć jednocześnie jako rozpuszczalnik.
Reakcję można przeprowadzać w jednym urządzeniu (Eintopfreaktion), w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku takim jak częściowo chlorowcowane niższe węglowodory np. dichlorometan, w temperaturze pomiędzy -20°C i temperaturą pokojową, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Grupami ochronnymi grup aminowych R101 są grupy ochronne znane z chemii peptydów, które są wprowadzane do związków znanymi metodami, jak również są z tych związków znanymi metodami odszczepiane.
Odpowiednie grupy ochronne są znane z publikacji J.A.w.McOmie „Protective Groups in Organic Chemistry” Plenum Press 1973 lub z T.W. Green i P.G.M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley and Sons 1991.
Grupami ochronnymi grup aminowych R101 w środowisku kwaśnym i alkalicznym są stabilne grupy, które mogą być odszczepialne w warunkach hydrogenolitycznych. Można tu wymienić np. grupy fenyloalkiloksykarbonylowe z niższym alkilem jak grupa benzyloksykarbonylowa (dalej określana skrótem CbO).
Korzystnie stosuje się grupę benzyloksykarbonylową jako grupę ochronną R101 grupy aminowej. Grupa ta może być odszczepiana przez katalityczne uwodornienie sposobem jako takim znanym, co prowadzi do związków o wzorze 1, w których R1 oznacza wodór.
Odszczepianie grupy ochronnej następuje w organicznym rozpuszczalniku, obojętnym w warunkach reakcji, takim jak niższy alifatyczny eter np. tetrahydrofuran (dalej określany skrótem THF) lub eter dietylowy, niższy alkanol, np. metanol lub etanol lub organiczny kwas np. niższy alifatyczny kwas karboksylowy taki jak kwas octowy lub w mieszaninie rozpuszczalników i w obecności katalizatora uwodornienia.
Jako katalizatory uwodornienia nadają się np. metale szlachetne, jak pallad, na węglu aktywnym.
Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej. Ciśnienie wodoru odpowiednie do uwodorniania wynosi pomiędzy 2 i 7 barów (2M02kPa i 7M02kPa), korzystnie pomiędzy 3 i 5 barów (3M02kPa i 5M02kPa).
PL 193 724 B1
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór mogą być, o ile jest to pożądane, przeprowadzane znanymi metodami aminoalkilowania w związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza niższy alkil. W tym celu zwią zki o wzorze 1 mogą być np. redukcyjnie alkilowane w reakcji z niższymi alifatycznymi aldehydami jak formaldehyd.
Reakcję przeprowadza się w znanych warunkach redukcyjnego alkilowania amin np. w warunkach katalitycznego uwodorniania.
Jako katalizatory katalicznego uwodorniania odpowiednie są katalizatory metaliczne takie jak nikiel Raneya.
Jako rozpuszczalniki mogą być korzystnie stosowane niższe alkanole.
Katalityczne uwodornienie można przeprowadzać w warunkach wyżej przedstawionych dla hydrogenolitycznego odszczepiania ochronnej grupy R101 grupy aminowej.
Inną możliwością alkilowania jest reakcja związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór z niż szymi alifatycznymi halogenkami alkilowymi jak bromek alkilu lub jodek alkilu, korzystnie jodek metylu, siarczanami alkilu lub estrami kwasu alkilosulfonowego, w zwykłych, ogólnych warunkach dla reakcji nukleofilowego podstawienia.
Reakcje można przeprowadzać w polarnym, aprotonowym rozpuszczalniku jak dimetyloformamid (dalej określany skrótem DMF), dimetylosulfotlenek (dalej określany skrótem DMSO) lub acetonitryl, w temperaturze pomiędzy -20°C i 100°C, korzystnie pomiędzy 60°C i 90°C i w obecności reagenta wiążącego kwas. Jako reagent wiążący kwas odpowiednie są przykładowo organiczne aminy, które opisano powyżej przy reakcji związków o wzorze 4 ze związkami o wzorze 5. Jako fizjologicznie tolerowane sole związków o wzorze 1 mogą być stosowane sole z kwasami nieorganicznymi np. kwasem siarkowym, fosforowym lub chlorowcowodorowy, korzystnie kwasem chlorowodorowym, lub z kwasami organicznymi np. niższymi, alifatycznymi mono-, di- lub trikarboksylowymi takimi jak kwas maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, lub z kwasami sulfonowymi, np. kwasami alkanosulfonowymi o niższym alkilu jak kwas metanosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy ewentualnie podstawiony w pierścieniu benzenowym chlorowcem lub niższym alkilem jak kwas p-toluenosulfonowy.
Związki o wzorze 1 mogą być wyodrębniane z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczane sposobami ogólnie znanymi.
Sole addycyjne z kwasami mogą być w zwykły sposób przeprowadzane w wolne zasady a te mogą być, o ile jest to pożądane, przeprowadzane znanymi sposobami w farmakologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami.
Związki o wzorze 1 posiadają chiralny atom węgla, a mianowicie atom węgla połączony z grupą 1H-indol-3-ylometylową, w pozycji 2 szkieletu piperazyny.
Związki o wzorze 1 mogą w związku z tym występować w postaci kilku stereomerów. Niniejszy wynalazek obejmuje zarówno mieszaninę optycznych izomerów jak również czyste izomery związku o wzorze 1. Korzystnymi są związki o wzorze 1, w którym grupa indolilometylowa znajduje się w pozycji 2R pierścienia piperazyny.
W przypadku zastosowania w syntezie zwią zków o wzorze 1 mieszaniny optycznych izomerów związków wyjściowych o wzorze 2 jako substratów otrzymuje się związki o wzorze 1 również w postaci mieszaniny optycznych izomerów.
W przypadku zastosowania w syntezie związków o wzorze 1 pojedynczych optycznych izomerów związków wyjściowych jako substratów otrzymuje się związki o wzorze 1 również w postaci pojedynczych optycznych izomerów.
Pojedyncze stereomery związków o wzorze 1 mogą być otrzymywane z mieszaniny optycznych izomerów sposobem znanym np. na drodze chromatograficznego rozdzielania na chiralnym materiale rozdzielającym lub w reakcji z odpowiednimi optycznie aktywnymi kwasami np. kwasem winowym lub kamforo-10-sulfonowym i następnym rozdzieleniu na optycznie aktywne antypody przez frakcjonowaną krystalizację otrzymanych diasteromerycznych soli.
Oba możliwe enancjomery związków o wzorze 2 znane są z opisu patentowego EP-A 655 422 i mogą być wytwarzane sposobami opisanymi w tym opisie patentowym lub sposobami analogicznymi.
Aminy o wzorze 5 mogą być wytwarzane ze związków diaminowych o wzorze 7, w którym obie grupy aminowe są chronione, przy czym we wzorze 7 podstawniki R101, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenia a R401 oznacza grupę chroniącą grupę aminową, w procesie selektywnego odszczepienia ze związków o wzorze 7 grupy ochronnej R401 w znany sposób. Jako grupy ochronne R401 grup aminowych odpowiednie są ogólnie znane grupy ochronne z chemii peptydów omówione w wyżej podanych źródłach literaturowych.
PL 193 724 B1
Przykładowo odpowiednimi grupami ochronnymi R401 w co najmniej umiarkowanie kwaśnym środowisku są grupy selektywnie odszczepialne przez dodatek kwasu p-toluenosulfonowego, trifluorooctowego lub kwasu solnego w postaci gazowej lub w postaci roztworu w rozpuszczalniku, przy czym grupy te są stabilne w hydrogenolitycznych i alkalicznych warunkach. Odpowiednie są do tego przykładowo rozgałęzione grupy alkoksykarbonylowe o niższej grupie alkilowej takie jak grupa III-rzęd. grupa butyloksykarbonylowa (dalej określana skrótem BOC).
Korzystną grupą R401 jest grupa III-rzęd.-butyloksykarbonylowa.
Związki o wzorze 7 mogą być wytwarzane znanym jako takim sposobem przykładowo w proce1 2 3 401 sie redukcji amidów o wzorze ogólnym 8, w którym R1, R2, R3 i R401 mają wyżej podane znaczenie i o ile, R1 oznacza wodór, nastę pnego wprowadzenia grupy ochronnej R101.
Reakcję redukcji przeprowadza się z zastosowaniem kompleksowych wodorków metali alkalicznych jak wodorek litowoglinowy, jako środków redukujących.
Jako rozpuszczalniki odpowiednie są obojętne w warunkach reakcji organiczne rozpuszczalniki takie jak niższe alifatyczne etery np. dioksan, THF lub eter dietylowy lub mieszanina tych rozpuszczalników.
Odpowiednia temperatura leży w zakresie pomiędzy -20°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Korzystnie redukcję przeprowadza się w temperaturze pokojowej.
Amidy o wzorze 8 mogą być wytwarzane w reakcji kwasów ω-aminokarboksylowych z chronioną grupą aminową przedstawionych wzorem ogólnym 9, w którym R401 ma wyżej podane znaczenie, z aminami o wzorze ogólnym 10, w którym R1, R2, i R3 mają wyżej podane znaczenie, zwykłymi metodami prowadzącymi do wytworzenia ugrupowania amidowego w procesie aminoacylowania.
Jako środki acylujące mogą być stosowane kwasy o wzorze 9 lub ich zdolne do reakcji pochodne.
Jako zdolne do reakcji pochodne mogą być stosowane zwłaszcza mieszane bezwodniki kwasowe i chlorki kwasowe lub bromki kwasowe kwasów o wzorze 9 lub mieszane estry kwasów o wzorze 9 z kwasem chloromrówkowym lub z organicznymi kwasami sulfonowymi np. aromatycznymi kwasami sulfonowymi jak kwas benzenosulfonowy podstawiony w pierścieniu benzenowym chlorowcem lub niższym alkilem np. kwas p-toluenosulfonowy.
Reakcję acylowania można prowadzić w obojętnych w warunkach reakcji organicznych rozpuszczalnikach, w temperaturze w zakresie pomiędzy -20°C i temperaturą pokojową, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Jako rozpuszczalniki odpowiednie są aromatyczne węglowodory takie jak benzen lub toluen, alifatyczne etery takie jak eter dietylowy, THF lub dioksan, częściowo chlorowcowane niższe węglowodory takie jak dichlorometan lub mieszaniny tych rozpuszczalników.
Reakcję acylowania prowadzi się celowo, zwłaszcza w przypadku, gdy jako środek acylujący stosuje się halogenek kwasowy kwasów o wzorze 9, w obecności reagenta wiążącego kwas. Jako reagenty wiążące kwas odpowiednie są nienukleofilowe zasady, które omówiono powyżej przy reakcji związków karbamoilowych o wzorze 4 ze związkami o wzorze 5.
W przypadku gdy jako środek acylujący stosuje się sam kwas o wzorze 9, można reakcję aminy o wzorze 10 z kwasami o wzorze 9 prowadzić celowo także w obecności reagentów sprzęgania znanych z chemii peptydów jako reagenty sprzęgające w procesie wytwarzania amidów.
Przykładami reagentów sprzęgających, służących do tworzenia amidów z wolnymi kwasami w reakcji polegającej na tym, że te reagenty reagują z kwasami in situ tworząc zdolne do reakcji pochodne kwasów, są zwłaszcza: alkilokarbodiimidy, np. cykloalkilokarbodiimidy jak dicykloheksylokarbodiimid lub 1-etylo-3-[(dimetyloamino)-propylo]-karbodiimid, diizopropylokarbodiimid i karbonylodiimidazol.
Reakcję w obecności reagenta sprzęgającego można korzystnie prowadzić w temperaturze pomiędzy -30°C i +50°C w rozpuszczalnikach takich jak chlorowcowane węglowodory i/lub aromatyczne rozpuszczalniki takie jak ewentualnie podstawione benzeny i ewentualnie w obecności organicznych związków wiążących kwas, np. wyżej opisanych nienukleofilowych zasad azotowych.
Kwasy o wzorze 9 stanowią pochodne kwasu 2-aminooctowego z chronioną grupą aminową. Kwasy te w postaci niechronionej są znane i mogą być znanymi metodami przeprowadzane w ich pochodne z chronioną grupą aminową.
Związki o wzorze 10 są znane lub mogą być wytwarzane sposobem jako takim znanym ze znanych związków.
Związki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami posiadają własności antagonistyczne wobec receptorów neurokininy i nadają się do leczenia tych stanów chorobowych w których neurokinina służy jako czynnik przenoszący.
PL 193 724 B1
Związki według wynalazku odznaczają się przy tym szczególnie dobrym selektywnym profilem działania, charakteryzującym się wysokim powinowactwem do NK-1 receptorów ze stosunkowo przy tym mniejszym powinowactwem do NK-2 receptorów. Ponadto związki te odznaczają się dobrą doustną skutecznością.
Na podstawie profilu działania grupa substancji według wynalazku nadaje się szczególnie do hamowania procesów, w których bierze udział neurokinina wiążąca się z receptorami NK-1, taka jak substancja P. Tak więc, substancje nadają się wybiórczo do leczenia stanów chorobowych, w których bierze udział substancja P. Substancja P odgrywa rolę przykładowo w przekaźnictwie bólowym, wymiotach, zapaleniach neurogennych, zapaleniu pęcherza moczowego, zapalnych chorobach stawów i zaburzeniach astmatycznych. Dzięki działaniu, w korzystny sposób ukierunkowanemu na przewód żołądkowo-jelitowy, profil działania substancji nadaje się do leczenia zaburzeń funkcjonalnych i zapalnych w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Dalej stwierdzono, że związki, które oprócz tego, że wykazują wysokie powinowactwo do receptorów NK-1, wykazują słabe powinowactwo do receptorów NK-2, przy podawaniu ogólnym. Obie składowe działania wywierają korzystny, synergistyczny wpływ na mechanizmy biorące udział w tym samym obrazie choroby. Do zaburzeń funkcjonalnych, nadających się do leczenia związkami według wynalazku zaliczają się zwłaszcza zaburzenia znane pod nazwą tzw. „zespół jelita drażliwego” (=IBS), dotyczący dolnego odcinka jelita. Głównymi objawami IBS są bóle podbrzusza, które wydają się być spowodowane nadwrażliwością drogi aferentnej trzewnej układu nerwowego oraz zaburzenia pasażu treści, zwłaszcza przyspieszony pasaż treści w okrężnicy. Podwyższona trzewna wrażliwość bólowa, spowodowana bodźcami mechanicznymi albo chemicznymi w przewodzie pokarmowym prowadzi do tego, że pacjenci z IBS, już przy fizjologicznym rozciągnięciu okrężnicy spowodowanym przyjmowaniem pożywienia, np. przy niewielkim tworzeniu gazów i lekkim wzdę ciu, które u zdrowych przechodzą niezauważ one, cierpi ą na ciężkie bóle trzewne. Do zaburzeń zapalnych w przewodzie żołądkowo-jelitowym, które korzystnie można leczyć związkami według wynalazku należą choroby, objęte ogólną nazwą IBD (=choroba zapalna jelita grubego) dotyczącą obszaru jelita cienkiego i grubego, przede wszystkim wrzodziejące zapalenie okrężnicy i choroba Crohn'a. Profil działania substancji, dzięki dobrej dostępności biologicznej po podaniu doustnym, odznacza się korzystną wybiórczością o działaniu antagonistycznym wobec receptora neurokininy bez niekorzystnego działania ubocznego. W zakresie dawkowania, które blokuje receptor NK-1, w badaniach farmakologicznych nie stwierdzono pod względem wapnia działania antagonistycznego na układ sercowo-naczyniowy.
Podane numery przykładów opierają się na poprzedzających je przykładach wykonania.
Opis metod badania farmakologicznego
1. Oznaczenie zdolności wiązania substancji badanych z receptorami NK-1 in vitro.
Powinowactwo substancji badanych wobec ludzkich receptorów NK-1 mierzono in vitro. Określano hamowanie wiązania neurokinin fizjologicznych (substancja P) z receptorami neurokininy-1.
Badanie wiązania receptora przeprowadzono przy użyciu [3H]-substancji P jako liganda. Do badań wiązania różne próbki preparatu błon komórkowych komórek CHO (komórki jajowe chomika chińskiego) wyrażających ludzki receptor NK-1, inkubowano z roztworem znakowanego liganda, przy czym do mieszaniny nie dodawano substancji badanych albo dodawano różne stężenia substancji badanych. Na koniec, próbki poddawano rozdziałowi liganda związanego i wolnego przy użyciu filtrowania przez filtr z włókna szklanego. Frakcję pozostającą na filtrze płukano kilkakrotnie roztworem bufora, i mierzono radioaktywność frakcji związanej z filtrem licznikiem scyntylacyjnym beta. Jako IC50 określono takie stężenie substancji, które powoduje połowę maksymalnego wypierania związanego liganda. Z tej wartości obliczono odpowiadającą stałą hamowania (Ki) substancji badanej. W tym modelu badawczym, substancja według przykładu 1 wykazała wartość Ki dla powinowactwa względem ludzkiego receptora NK-1 równą 2,1 nmol/l.
2. Oznaczenie zdolności wiązania substancji badanych z receptorami NK-2 in vitro.
Powinowactwo substancji badanych względem ludzkich receptorów NK-2 mierzono in vitro. Oznaczono hamowanie wiązania związku SR-48,968 z receptorami NK-2. SR-48,968 jest związkiem syntetycznym, znanym jako antagonista NK-2.
Badanie wiązania z receptorem przeprowadzono przy użyciu SR-48,968 służącym jako ligand. Podana metoda przeprowadzenia badania odpowiadała testowi farmakologicznemu do określania zdolności wiązania substancji badanych z receptorami NK-1 in vitro. W przeciwieństwie, zastosowano tu różne próbki preparatów błon komórkowych komórek CHO, które wyrażały ludzkie receptory NK-2. W tym modelu badawczym, przykładowe substancje podane w tabeli 1 wykazywały następujące wartości Ki dla powinowactwa z ludzkimi receptorami NK-2:
PL 193 724 B1
T a b e l a 1
Powinowactwo substancji badanych do ludzkich receptorów NK-2
| Przykład nr | Ki ^mol/l] |
| 1 | 0,06 |
| 2 | 0,05 |
| 3 | 0,30 |
3. Określenie antagonizmu funkcjonalnego NK-1 substancji badanych na izolowanej tkance świnki morskiej in vitro.
Działanie antagonizujące receptory NK-1 substancji badanych mierzono na izolowanych preparatach krążków aorty świnek morskich Pirbright-White, in vitro, zanurzonych w natlenianym roztworze substancji odżywczych. Mierzono hamowanie wywierane przez substancje badane na rozluźnienie skurczu preparatów aorty wywołane pobudzeniem antagonistą NK-1, substancją P.
Do mierzenia skurczu mięśniówki naczynia, preparaty zawieszano na haczyku, połączonym nitką z urządzeniem mierzącym siłę, zaś skurcz rejestrowano na drukarce. Preparaty aorty pobudzano fenyloefryną. Następnie, receptory NK-1 preparatu przed i po podaniu substancji badanej pobudzano
0,01 μmolem substancji P, przez co następowało rozluźnienie napięcia. Rozluźnienie przed i po podaniu substancji badanej oceniano w procentach. Jako wielkość odniesienia obliczono stężenie hamowania półmaksymalnego (=IC50), które podawało stężenie przy którym występowało półmaksymalne hamowanie rozluźnienia skurczu.
W tym modelu badawczym, substancje przykładowe podane w tabeli 2 wykazywały następujące wartości IC50 dla półmaksymalnego hamowania:
T a b e l a 2
Funkcjonalny antagonizm NK-1 substancji badanych na izolowanej tkance świnki morskiej
| Przykład nr | Ki ^mol/l] |
| 1 | 0,001 |
| 2 | 0,0012 |
| 3 | 0,0015 |
4. Określanie działania substancji badanych antagonistycznego wobec substancji P in vivo.
W celu stwierdzenia działania substancji badanych antagonistycznego wobec substancji P, zastosowano standardowy model testowy efektu farmakologicznego wywołanego podaniem substancją P, hipotensji u świnek morskich. Określano działanie hamujące substancji badanych wobec spadku ciśnienia wywołanego substancją P po dożylnym (=i.v.) i dodwunastniczym (=i.d.) podaniu substancji badanych.
Samcom świnki morskiej wszczepiono w narkozie (ketamina 67 mg/kg, ksylazyna 13 mg/kg) cewnik do tętnicy szyjnej wspólnej i żyły szyjnej. Cewnik tętniczy służył do mierzenia ciśnienia krwi. Pomiaru dokonywano na urządzeniu do mierzenia ciśnienia Statham 23d/B. Przez dojście żylne podawano substancję P, jak również substancję badaną. Po okresie wyrównania równym 20 minut, podano substancję P w bolusie i.v. po 50 pmoli/zwierzę. Następnie podawano substancję badaną. Podczas badania grupom po 4-6 zwierząt podawano dawki po 0,1, 0,46, względnie 1,0 μmol/kg. Grupa kontrolna otrzymywała odpowiednią ilość roztworu fizjologicznego soli. 15, 30, 45 i 60 minut po podaniu substancji podawano po około 50 pmoli substancji P i.v. Przy badaniu z podawaniem dodwunastniczym substancji, zwierzętom doświadczalnym wszczepiano wyżej wspomniany cewnik do dwunastnicy. Substancje badane podawano grupom po 3-6 zwierząt w dawkach po 0,046, 0,1, 0,46, 1,0, 4,6 i 10,0 μmoli/kg przez cewnik. Jako nośnik w tych doświadczeniach służyła tyloza. Mierzono średnie ciśnienie tętnicze przed i około 1 minuty po pierwszej dawce substancji P (przed podaniem substancji badanej) i określano w ten sposób maksymalny spadek ciśnienia krwi wywołany substancją P. Po 60 minutach ponownie kontrolowano średnie wartości ciśnienia tętniczego u zwierząt leczonych jedynie sub8
PL 193 724 B1 stancją P oraz substancją P i związkami badanymi i z różnicy obliczano hamowanie spadku ciśnienia wywołanego substancją P w procentach spowodowane substancją badaną, w przeliczeniu na maksymalny spadek ciśnienia. Jako ED50 określono taką dawkę, przy której występowało 50% zahamowanie spadku ciśnienia wywołanego substancją P.
W tym modelu substancja według przykładu 1 po podaniu i.v. wykazała ED50 równą 0,2 μmol/kg, zaś po podaniu i.d. ED50 równą 0,08 μmol/kg. Te wartości aktywności po podaniu i.v. i i.d. wskazują, że substancja nadaje się dobrze do podawania doustnego, zaś jej działanie skierowane jest korzystnie na przewód żołądkowo-jelitowy.
W podobnym modelu testowym badano testowane substancje także pod kątem działania obniżającego ciśnienie krwi polegającego na własnościach antagonistycznych w stosunku do wapnia.
W tym celu grupę kontrolną łączy tylko z dawką substancji testowanych bez dodatku substancji P.
Substancja z przykładu 1 nie wykazuje żadnego znaczącego obniżenia ciśnienia krwi w badanym zakresie dawek (i.v.-dawki do 1 μmol/kg i i.d.-dawki do 10 pmol/kg). Stanowi to dowód na to, że w tym zakresie dawek nie występuje żadne uboczne działanie antagonistyczne wobec wapnia.
Nieoczekiwanie niskie uboczne działanie związków według wynalazku daje się stwierdzić w standardowym testowym modelu in vitro np. na izolowanej tkance aorty świnek morskich.
Związki mogą być przerabiane na zwykłe farmaceutyczne środki.
Stosowane dawki mogą być indywidualnie różne i mogą być naturalnie dobierane odpowiednio do leczonego stanu i stosowanej substancji.
W ogólności nadają się do podawania ludziom i większości ssaków postaci leków o zawartości substancji czynnych 0,1 do 80 mg, zwłaszcza 1 do 10 mg substancji czynnej na pojedynczą dawkę.
Związki zgodnie z wynalazkiem mogą być przeprowadzane w stałe lub ciekłe farmaceutyczne preparaty zawierające znane farmaceutyczne substancje pomocnicze i/lub nośniki.
Przykładami stałych preparatów są preparaty do podawania doustnego takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki lub granulaty lub także czopków. Preparaty te mogą zawierać obok farmaceutycznych znanych substancji pomocniczych np. środków poślizgowych lub substancji rozsadzających tabletki, farmaceutyczne znane nieorganiczne i/lub organiczne nośniki jak np. talk, cukier mlekowy lub skrobia.
Ciekłe preparaty jak suspensje lub emulsje substancji czynnych mogą zawierać zwykłe środki rozcieńczające jak woda, olej i/lub środki suspendujące jak poliglikole etylenowe i tym podobne. Mogą być oczywiście dodawane dalsze substancje pomocnicze jak np. środki konserwujące, środki poprawiające smak i tym podobne.
Substancje czynne mogą być zmieszane z substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami i przerabiane w odpowiednie postaci sposobami znanymi jako takie. W celu wytworzenia stałych postaci leku można substancję czynną np. zmieszać w znany sposób z substancjami pomocniczymi i/lub nośnikami i następnie granulować na sucho lub na mokro. Granulatami lub proszkami można bezpośrednio napełniać kapsułki lub w zwykły sposób sprasowywać do tabletek. Te zaś o ile jest to pożądane można drażetkować znanym sposobem.
Poniższe przykłady bliżej objaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d 1 (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ylometylo)-4-{2-[N-(2-metoksybenzylo)aminoetylo]aminokarbonylo}piperazyna
A) 101,5g III-rzęd.butyloksykarbonyloglicyny rozpuszczono w atmosferze azotu w 800 ml dichlorometanu i połączono z 96,5 ml trietyloaminy. Przy chłodzeniu lodem powoli wkrapla się 58 ml estru etylowego kwasu chloromrówkowego, mieszano powstałą mieszaninę w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej i wkrapla się roztwór 79,8 g 2-metoksybenzyloaminy w 400 ml dichlorometanu.
Miesza się przez noc, dodaje 1400 ml 15% wodnego roztworu kwasu winowego i ponownie miesza 30 min. W końcu fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość krystalizuje się z eteru dietylowego/dichlorometanu i suszy w wysokiej próżni.
Otrzymano 88,9 g N-BOC-C-(2-metoksy)-benzyloaminoglicyny w postaci białego proszku.
Temperatura topnienia 97°C-97,7°C.
B) 40,0 g wyżej otrzymanego produktu rozpuszczono w atmosferze azotu w 600 ml mieszaniny toluenu i THF(1:1) i wkroplono do oziębionego lodem 21,0 g LiAlH4 w 500 ml THF.
Mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej i następnie wkroplono kolejno mieszaninę 20 ml wody i 150 ml THF przy jednoczesnym chłodzeniu lodem i następnie w temperaturze pokojowej najpierw 20 ml 15% wodnego roztworu ługu sodowego i 60 ml wody.
PL 193 724 B1
Powstały roztwór odessano od wytworzonego osadu a filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość wprowadzono do 240 ml 7,5% wodnego roztworu kwasu winowego i ekstrahowano wodną fazę dichlorometanem.
Następnie nastawiono pH fazy wodnej na pH=10 przez dodatek 200 ml 10% wodnego roztworu ługu sodowego i jeszcze ekstrahowano 3-krotnie dichlorometanem.
Połączone fazy dichlorometanowe wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod wysoką próżnią.
Otrzymany oleisty N-BOC-N'-(2-metoksy)-benzylo-1,2-diaminoetan w ilości 28,0 g, poddano dalszej reakcji bez oczyszczania.
C) 5,0 g wyżej otrzymanego produktu rozpuszczono w atmosferze azotu w 50 ml THF. Do tego dodano 20 ml 1N wodnego roztworu ługu sodowego. Przy chłodzeniu lodem do powstałej mieszaniny wkroplono jednocześnie łącznie 3,05 g estru benzylowego kwasu chloromrówkowego i 1N ługu sodowego tak, że nie przekroczono wartości pH=10.
Po dodaniu całej ilości mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Następnie dodano 150 ml eteru metylowo-III-rzęd.butylowego, oddzielono fazę wodną i myto organiczną fazę kolejno 2-krotnie 50 ml wody, raz 50 ml 15% wodnego roztworu kwasu winowego i ponownie 2-krotnie 50 ml wody. Organiczną fazę wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono pod wysoką próżnią. Otrzymano 4,9 g N-BOC-N'-(2-metoksy)benzylo-N'-Cbo-1,2-diaminoetan, który bez oczyszczania poddawano dalszej reakcji.
D) 4,8 g wyżej wytworzonego produktu rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu. Następnie do tego dodano 4,4 g kwasu p-toluenosulfonowego i mieszano mieszaninę reakcyjną przez noc.
Następnie dodano 7,5 g NaOH w 75 ml wody. Organiczną fazę oddzielono, przemyto raz 75 ml wody i wysuszono nad siarczanem sodu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wysuszono pod wysoką próż nią .
Otrzymano 3,5 g oleistego N-(2-metoksy)benzylo-N-Cbo-1,2-diaminoetanu, który bez oczyszczania poddano dalszej reakcji.
E) 2,0 g (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol- 3-ylometylo)-piperazyny rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu.
Do tego dodano jeden po drugim 0,6 g trifosgenu rozpuszczonego w 20 ml dichlorometanu i 12,0 ml diizopropyloetyloaminy rozpuszczonej w 20 ml dichlorometanu.
Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny i w końcu wkroplono 2,8 g wyżej otrzymanego aminozwiązku rozpuszczonego w 20 ml dichlorometanu.
Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze 18 godzin i następnie myto w kolejności 10% wodnym roztworem kwaśnego siarczanu potasu, wodą i ponownie nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu.
Następnie fazę dichlorometanową suszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym (eluent:dichlorometan/metanol 3:1) otrzymano 2,5 g oleistej (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ylometylo)-4-{2-[N-(2-metoksybenzylo)-N-Cbo-aminoetylo]aminokarbonylo}piperazyny, którą bez oczyszczania poddawano dalszej reakcji.
F) 2,5 g otrzymanego powyżej produktu rozpuszczono w 400 ml etanolu i połączono z 0,5 g 10% katalizatora palladowego na węglu aktywnym. Następnie uwodarniano pod ciśnieniem wodoru 4 barów przez 6 godzin. Oddzielono katalizator w procesie filtracji i odparowano rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem.
Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan/metanol 9:1) otrzymano 1,0 g tytułowego związku w kolorze czerwonym, który działaniem nasyconego roztworu HCl w dietyloeterze przeprowadzono w chlorowodorek. Temperatura topnienia 139°C-140°C.
Sposobami wyżej opisanymi można wytworzyć związki o wzorze 1 przedstawione w poniższej tabeli 3.
T a b e l a 3
Dalsze związki o wzorze 1
| Przykład nr | R1 | R2 | R3 |
| 2 | CH3 | H | OCH3 |
| 3 | H | F | H |
PL 193 724 B1
P r z y k ł a d I
Tabletki zawierające (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indol-3-ylometylo)-4-{2-[N-(2-metoksybenzylo)-aminoetylo]-aminokarbonylo}piperazyny.
Wytworzono tabletki o następującym składzie:
chlorowodorek (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)-benzoilo]-2-(1H-indol-3-ylometylo)-4-{2-[N-(2-metoksybenzylo)-aminoetylo]-aminokarbonylo}piperazyny 20 mg skrobia kukurydziana 60 mg cukier mlekowy 135 mg żelatyna (jako 10% roztwór) 6 mg
Substancję czynną, skrobię kukurydzianą i cukier mlekowy zatęża się 10% roztworem żelatyny. Pastę rozdrabnia się i powstały granulat nanosi się na odpowiednią blachę i suszy w temperaturze 45°C.
Wysuszony granulat przepuszcza się przez urządzenie rozdrabniające i miesza w mikserze z dalszymi następującymi substancjami pomocniczymi:
Talk 5 mg
Stearynian magnezu 5 mg
Skrobia kukurydziana 9 mg i nastę pnie sprasowuje się do tabletek o wadze 240 mg.
Claims (4)
1. Nowe pochodne mocznika o wzorze ogólnym 1, w którym:
R1 oznacza wodór lub niższą grupę alkilową R2 oznacza wodór lub chlorowiec i
R3 oznacza wodór lub niższą grupę alkoksylową i ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami.
2. (2R)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(1H-indolo-3-ylometylo)-4-{2-[N-(2-metoksybenzylo)aminoetylo]-aminokarbonylo}piperazyna i jej fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami.
3. Środek leczniczy, znamienny tym, że zawiera farmakologicznie skuteczną ilość związków określonych w zastrz.1 oraz zwykłe farmaceutyczne substancje pomocnicze i/lub nośniki.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika o wzorze ogólnym 1, w którym:
R1 oznacza wodór lub niższą grupę alkilową
R2 oznacza wodór lub chlorowiec i
R3 oznacza wodór lub niższą grupę alkoksylową i ich fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ż e związki o wzorze 2 poddaje się reakcji z reaktywnymi związkami karbonylowymi o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza grupę odszczepialną, wybraną z grupy obejmującej chlorowiec, grupę trójchlorowcometoksylową lub grupę imidazolilową, usuwalną przez nukleofilowe działanie pierwszorzędowych lub drugorzędowych amin, przy czym otrzymuje się związki karbamoilowe o wzorze ogólnym 4, w którym Y ma wyżej podane znaczenie i o ile przez odszczepienie grupy odszczepialnej Y z otrzymanych związków o wzorze 4 może powstać kwas, do związków o wzorze 4 dodaje się nienukleofilową organiczną zasadę wybraną z grupy trzeciorzędowych zasad azotowych jak zwłaszcza zawierających azot N-alkilowanych związków heterocyklicznych jak N-alkilomorfolina o niższym alkilu lub N-alkilopiperydyna o niższym alkilu lub trzeciorzędowych alkiloamin o niższym alkilu i pirydyny jak zwłaszcza trietyloamina, tripropyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirdyna, 4-dietyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna i związki o wzorze 4 poddaje się następnie reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 5, w którym R101 oznacza niższą grupę alkilową lub grupę chroniącą grupę aminową i R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie i następnie odszczepia się odszczepialną gru101 101 pę ochronną R101, przy czym grupa R101 chroniąca grupę aminową stanowi znane z chemii peptydów grupy ochronne grupy aminowej, zwłaszcza grupę fenylo(alkoksy)karbonylową o niższym alkoksylu jak grupa benzyloksykarbonylowa, które ulegają odszczepieniu w obecności obojętnego organicznego rozpuszczalnika jak niższy alifatyczny eter zwłaszcza tetrahydrofuran lub eter dietylowy, niższe alkanole lub organiczne kwasy, zwłaszcza niższe alifatyczne kwasy karboksylowe jak kwas octowy lub w mieszaninie tych rozpuszczalników i w obecnoś ci katalizatora uwodorniania korzystnie katalizatory metali szlachetnych jak pallad na węglu aktywnym, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem wodoru pomiędzy 2000 hPa i 7000 hPa, odpowiednim do uwodornienia
PL 193 724 B1 i o ile jest to po żądane otrzymane związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, alkiluje się do związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza niższy alkil i otrzymane związki o wzorze 1 o ile jest to pożądane przeprowadza się w ich sole addycyjne z kwasami lub sole addycyjne z kwasami przeprowadza się w wolne związki o worze 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19737274 | 1997-08-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328221A1 PL328221A1 (en) | 1999-03-01 |
| PL193724B1 true PL193724B1 (pl) | 2007-03-30 |
Family
ID=7840297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL328221A PL193724B1 (pl) | 1997-08-27 | 1998-08-26 | Nowe pochodne mocznika, środek leczniczy zawierający te związki oraz sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6001833A (pl) |
| JP (1) | JP4250228B2 (pl) |
| KR (1) | KR19990023605A (pl) |
| CN (1) | CN1108290C (pl) |
| AR (1) | AR015147A1 (pl) |
| AU (1) | AU744104B2 (pl) |
| BR (1) | BR9803237B1 (pl) |
| CA (1) | CA2245484C (pl) |
| CZ (1) | CZ267198A3 (pl) |
| DE (1) | DE19824865A1 (pl) |
| DZ (1) | DZ2597A1 (pl) |
| HK (1) | HK1019604A1 (pl) |
| HU (1) | HUP9801889A1 (pl) |
| ID (1) | ID20787A (pl) |
| IL (1) | IL125885A (pl) |
| NO (1) | NO314939B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ331524A (pl) |
| PL (1) | PL193724B1 (pl) |
| RU (1) | RU2198883C2 (pl) |
| SK (1) | SK111098A3 (pl) |
| TR (1) | TR199801683A2 (pl) |
| TW (1) | TW520368B (pl) |
| UA (1) | UA60300C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA986721B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10036818A1 (de) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Solvay Pharm Gmbh | Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten |
| UA75425C2 (en) * | 2001-07-09 | 2006-04-17 | Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds | |
| ITBO20020198A1 (it) * | 2002-04-12 | 2003-10-13 | Univ Bologna | Derivati 2 , 5 bis diammino 1 , 4 benzochenionici utili per il trattamento della malattia di alzheimer , metodo per la loro preparazione ed |
| US20070082905A1 (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-12 | De Vries Michiel H | Pharmaceutical compositions comprising n-triazolymethyl-piperazine compounds and methods of using same |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| AU706021B2 (en) * | 1995-05-25 | 1999-06-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| GB9519077D0 (en) * | 1995-09-18 | 1995-11-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic compounds |
| FR2744449B1 (fr) * | 1996-02-02 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments |
| JP4189043B2 (ja) * | 1996-09-30 | 2008-12-03 | 株式会社資生堂 | Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤 |
-
1998
- 1998-06-04 DE DE19824865A patent/DE19824865A1/de not_active Ceased
- 1998-07-28 ZA ZA986721A patent/ZA986721B/xx unknown
- 1998-07-28 TW TW087112327A patent/TW520368B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 AR ARP980103945A patent/AR015147A1/es unknown
- 1998-08-14 SK SK1110-98A patent/SK111098A3/sk unknown
- 1998-08-14 KR KR1019980033038A patent/KR19990023605A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-08-17 HU HU9801889A patent/HUP9801889A1/hu unknown
- 1998-08-21 IL IL12588598A patent/IL125885A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-21 CZ CZ982671A patent/CZ267198A3/cs unknown
- 1998-08-24 NZ NZ331524A patent/NZ331524A/en unknown
- 1998-08-24 JP JP23712898A patent/JP4250228B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-25 CA CA002245484A patent/CA2245484C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-25 CN CN98118692A patent/CN1108290C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 NO NO19983918A patent/NO314939B1/no unknown
- 1998-08-26 BR BRPI9803237-2A patent/BR9803237B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 AU AU81899/98A patent/AU744104B2/en not_active Ceased
- 1998-08-26 DZ DZ980207A patent/DZ2597A1/xx active
- 1998-08-26 UA UA98084604A patent/UA60300C2/uk unknown
- 1998-08-26 RU RU98115953/04A patent/RU2198883C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 PL PL328221A patent/PL193724B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 TR TR1998/01683A patent/TR199801683A2/xx unknown
- 1998-08-27 US US09/141,623 patent/US6001833A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-27 ID IDP981171A patent/ID20787A/id unknown
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104799A patent/HK1019604A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19824865A1 (de) | 1999-03-04 |
| CA2245484A1 (en) | 1999-02-27 |
| BR9803237A (pt) | 2000-02-08 |
| CN1218044A (zh) | 1999-06-02 |
| CN1108290C (zh) | 2003-05-14 |
| TW520368B (en) | 2003-02-11 |
| NZ331524A (en) | 2000-02-28 |
| JP4250228B2 (ja) | 2009-04-08 |
| AU744104B2 (en) | 2002-02-14 |
| UA60300C2 (uk) | 2003-10-15 |
| NO314939B1 (no) | 2003-06-16 |
| BR9803237B1 (pt) | 2009-05-05 |
| SK111098A3 (en) | 1999-05-07 |
| TR199801683A3 (tr) | 1999-03-22 |
| NO983918L (no) | 1999-03-01 |
| DZ2597A1 (fr) | 2003-03-01 |
| RU2198883C2 (ru) | 2003-02-20 |
| TR199801683A2 (xx) | 1999-03-22 |
| US6001833A (en) | 1999-12-14 |
| JPH11140082A (ja) | 1999-05-25 |
| HU9801889D0 (en) | 1998-10-28 |
| CZ267198A3 (cs) | 1999-03-17 |
| NO983918D0 (no) | 1998-08-26 |
| HK1019604A1 (en) | 2000-02-18 |
| IL125885A0 (en) | 1999-04-11 |
| ZA986721B (en) | 1999-02-02 |
| AU8189998A (en) | 1999-03-11 |
| AR015147A1 (es) | 2001-04-18 |
| CA2245484C (en) | 2008-04-29 |
| IL125885A (en) | 2000-08-13 |
| KR19990023605A (ko) | 1999-03-25 |
| PL328221A1 (en) | 1999-03-01 |
| ID20787A (id) | 1999-03-04 |
| HUP9801889A1 (hu) | 2000-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111632B (fi) | Menetelmä CCK-B-antagonistisesti vaikuttavien 1,5-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0984778B1 (en) | Neuropeptide-y ligands | |
| AU679049B2 (en) | Antipsychotic benzimidazole derivatives | |
| CA2354213C (en) | N-triazolylmethyl-piperazine compounds with neurokinin-receptor antagonist activity | |
| CA2065703A1 (en) | Cholecystokinin antagonists | |
| PL193724B1 (pl) | Nowe pochodne mocznika, środek leczniczy zawierający te związki oraz sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika | |
| WO1997005129A1 (fr) | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, son procede d'obtention et medicament le contenant | |
| AU688316B2 (en) | 1,5 benzodiazepine derivatives having CCK and/or gastrin antagonistic activity | |
| JP4380814B2 (ja) | ７−フェニル−１，４−ジアゼパン−誘導体、それを含有する医薬、その製造方法及びそれを製造するための出発物質 | |
| MXPA98006914A (en) | New derivatives of u | |
| EP0899270B1 (de) | Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten | |
| JP2990073B2 (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| JPH10203987A (ja) | （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤 | |
| MXPA98006913A (en) | Derivatives of 7-phenyl-1,4-diazepan, as well as procedure for its preparation and medicines that contain these compounds | |
| JPH09118669A (ja) | ５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| MXPA01007227A (en) | N-triazolylmethyl-piperazine derivatives as neurokinine receptor-antagonists | |
| JPH08225571A (ja) | ６−アルコキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120826 |