NO324867B1 - Nye 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroksyalkylmetyl]-piperazinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater, samt mellomprodukter i fremgangsmaten - Google Patents

Nye 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroksyalkylmetyl]-piperazinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater, samt mellomprodukter i fremgangsmaten Download PDF

Info

Publication number
NO324867B1
NO324867B1 NO20024351A NO20024351A NO324867B1 NO 324867 B1 NO324867 B1 NO 324867B1 NO 20024351 A NO20024351 A NO 20024351A NO 20024351 A NO20024351 A NO 20024351A NO 324867 B1 NO324867 B1 NO 324867B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
butyl
dichlorophenyl
methylbenzamide
piperazinyl
Prior art date
Application number
NO20024351A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20024351D0 (no
NO20024351L (no
Inventor
Samuel David
Reinhard Brueckner
Jochen Antel
Daniel Jasserand
Ulf Preuschoff
Holger Sann
Dania Reiche
Christian Eeckhout
Original Assignee
Solvay Pharm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Gmbh filed Critical Solvay Pharm Gmbh
Publication of NO20024351D0 publication Critical patent/NO20024351D0/no
Publication of NO20024351L publication Critical patent/NO20024351L/no
Publication of NO324867B1 publication Critical patent/NO324867B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

Det beskrives nye, tachykinin-reseptorantagonistisk aktive 1 -[1 - (hetero)aryl-l-perhydroksyalkylmetyl]-piperazinforbindelser med den generelle formel I. hvor RR, A og Z har de i beskrivelsen angitte betydninger, samt legemidler som inneholder disse forbindelsene. Videre beskrives fremgangsmåte for fremstilling av de nye forbindelsene og mellomprodukter ved denne fremgangsmåten.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye tachykinin-reseptorantagonistisk aktive 1-[1-(hetero)aryl-l-perhydroksy-alkylmetyl] -piperazinforbindelser samt legemidler som inneholder disse forbindelsene og anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av farmasøytiske preparater. Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av de nye piperazinforbindelsene og mellomprodukter i denne fremgangsmåten.
Til tachykininene hører de naturlig forekommende neuro-peptider substans P, neurokinin A og neurokinin B. Tachykininene virker som agonister for reseptorer som finnes i store pattedyr og mennesker, som neurokinin (= NK)-1-reseptoren, NK-2-reseptoren og NK-3-reseptoren. Kunstig fremstilte tachykininreseptorantagon-istisk aktive forbindelser klassifiseres vanligvis etter deres relative evne til å binde seg til én eller flere av de tre ovenfor nevnte reseptorundertyper. Tachykininene spiller i fysiologisk henseende f.eks. en viktig rolle ved smerteoverføringen, emesen, ved nervebetennelser, urinblærebetennelser, inflammatoriske leddsykdommer eller ved astmasykdommer.
Fra EP 0 474 561 Al er det allerede kjent blant annet piperazinderivater som er aktive som antagonister for NK-2-resep-toren.
Fra WO 96/10568 er det kjent ytterligere piperazinderivater som kan virke som antagonister for tachykininreseptorer.
Til grunn for den foreliggende oppfinnelse lå den opp-gave å tilveiebringe nye, aktive forbindelser med tachykininreseptorantagonistiske egenskaper og en forbedret aktivitets-profil, som særlig er egnet til behandling av perifere forstyrrelser som funksjonelle og inflammatoriske forstyrrelser i mage- og tarmkanalen.
Det ble nå overraskende funnet at en gruppe av nye 1-[1-(hetero)aryl-l-perhydroksyalkylmetyl]-piperazinforbindelser utmerker seg ved tachykininreseptorantagonistiske, særlig NK-2-reseptorantagonistiske egenskaper og oppviser en utpreget virk-ningskomponent rettet mot det perifere område. Følgelig viser gruppen av forbindelser ifølge oppfinnelsen seg særlig egnet til behandling av perifere forstyrrelser hvorved tachykininer, særlig neurokinin A, er delaktig som overføringsstoffer, f.eks. til behandling og/eller profylakse av funksjonelle og inflammatoriske forstyrrelser i mage- og tarmkanalen. Betegnelsen (hetero)aryl skal innenfor foreliggende oppfinnelses ramme forstås slik at så vel aryl- som også heteroarylrester kan være omfattet.
Oppfinnelsens gjenstand er nye 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroksyalkylmetyl]-piperazinforbindelser med den generelle formel I
hvor
A betyr naftyl, fenyl, heteroaryl valgt fra gruppen bestående av: tienyl, furyl og indolyl, eller eventuelt
med fenyl substituert C3_6-alkenyl,
Z står for en undergruppe med den generelle formel
hvor
R<1> betyr hydrogen eller C2.4-alkanoyl, eller sammen med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<2>, R<3>, R4 og R<5>, kan danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,
R<2> betyr hydrogen eller C2.4-alkanoyl, eller kan sammen med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<1>, R<3>, R4 og R<5>, danne en 5- eller 6-ring som er brodannet over karbonyl,
R3 betyr hydrogen eller C2.4-alkanoyl, eller kan sammen med en annen substituent valgt fra gruppen
bestående av R<1>, R<2>, R<*> og R<5>, danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,
R<4> betyr hydrogen eller C2_4-alkanoyl, eller kan sammen med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<1>, R<2>, R3 og R<5>, danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,
R<5> betyr hydrogen eller C2.4-alkanoyl, eller kan sammen med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<1>, R<2>, R3 og R<4>, danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,
k betyr 0 eller 1,
1 betyr 0 eller 1,
m betyr 0 eller 1, og
n betyr 0 eller 1,
R<6> betyr halogen<:>og
R<7> betyr halogen,
samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I.
Oppfinnelsens gjenstand er dessuten legemidler som inneholder en farmakologisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og vanlige farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer. Oppfinnelsens gjenstand er også anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling og/eller profylakse av funksjonelle eller inflammatoriske forstyrrelser i den nedre tarmkanal hos pattedyr og mennesker som er forbundet med forhøyet smerteømfintlighet og/eller forstyrret avføringspassering i tykktarmsområdet. Videre er oppfinnelsens gjenstand en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, samt<*> mellomprodukter i denne fremgangsmåten.
Såfremt substituenter i forbindelser med formel I står for halogen, kommer det på tale med fluor, klor eller brom. Klor er foretrukket. Acetyl er foretrukket som C2.4-aikanoyl.
Undergruppen A står fortrinnsvis for tiofen og furan. Såfremt A står for eventuelt med fenyl substituert C3.6-alkenyl, kan alkenylkjeden være rettkjedet eller forgrenet og står særlig for 1-alkenyl.
Såfremt en substituent fra gruppen bestående av R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> sammen med en annen fra denne gruppen utvalgt substituent omfattet av undergruppe Z, står for en 5- eller 6-ring som er brodannet over karbonyl, skal ringene oppfattes som sykliske karbonater, k står fortrinnsvis for 1. n står fortrinnsvis for 0. Z utgjør således fortrinnsvis en eventuelt substituert 1,2-diolrest, en 1,2,3-triolrest eller en 1,2,3,4-tetrolrest. De karbonatomer som bærer substituentene R<1>, R<2>, R<3> og R<4>, er asymmetriske og kan hver opptre i to forskjellige konfigurasjoner. Betinget av dette kan Z opptre i flere stereoisomere former. Den foreliggende oppfinnelse omfatter ved siden av forbindelsene med formel I, som inneholder blandinger av stereoisomere former av undergruppe Z, også forbindelser med formel I hvor isomerrene undergrupper Z er inneholdt. Foretrukne undergrupper Z er xylo-1,2,3,4-tetrahydroksybutyl, lyxo-1,2,3,4-tetrahydroksybutyl, arabino-1,2,3,4-tetrahydroksybutyl, treo-1,2,3-trihydroksypropyl, erytro-1,2,3-trihydroksypropyl samt glysero-1,2-dihydroksyetyl. De utvalgte karbohydratene fra de karbohydratene som ligger til grunn for D-rekken av undergrupper Z, gir for det meste de gunstigste resultater. Diastereomerrene.undergrupper Z er foretrukket.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I er valgt fra gruppen bestående av
N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahydroksy-1-(3-tienyl)pentyl]-l-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid;
N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2S)-2,3-dihydroksy-1-(2-furyl)propyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid;
(2S)-2-(acetyloksy)-3-{4-[(3S)-4-[benzoyl(metyl)amino]-3 -(3 , 4-diklorfenyl)butyl]-1-piperazinyl}-3 -(2 -furyl)propylacetat;
N-[(2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-{2-furyl[(4S)-2-okso-1,3-dioksolan-4-yl]metyl}-1-piperazinyl)butyl]-N-metylbenzamid;
N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(1S,2R)-2,3-dihydroksy-1-(3-tienyl)propyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid;
N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2S)-2,3-dihydroksy-1-(3-furyl)propyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid;
N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2R,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahydroksy-1-(3-tienyl)pentyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid;
N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahydroksy-1-(2-furyl)pentyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid;
N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2R)-2,3-dihydroksy-1-(3-tienyl)propyl]-l-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid;
N-((2S)-2-(3,4-diklorfen<y>l)-4-{4-[(2R,3S,4S)-2,3,4,5-tetrahydroksy-1-(3-tienyl)pentyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid;
N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4- [ (2S,3R,4R)-2,3,4, 5-tetrahydroksyacetyl-1-(3-tienyl)pentyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid;
N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2S,3R)-2,3,4-tri-hydroksy-1-(3-tienyl)butyl]-l-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid
N-[(2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-{2-furyl-[(4S)-2-tiokso-1,3-dioksolan-4-yl]metyl}-1-piperazinyl)butyl]-N-metylbenzamid.
Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel II
hvor R<6> og R<7> har betydningene ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III hvor A har betydningen ovenfor, og omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV hvori R<1>, R2, R3, R4, R<5>, k, 1, m og n har betydningene ovenfor, og en erholdt forbindelse med formel I hvor minst én substituent valgt fra R<1>, R<2>, R3, R4 og Rs, betyr hydrogen, deretter om ønsket ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel VIII
hvor R<8> har betydningen rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-
3 karbonatomer, acyleres i undergruppen Z, eller en erholdt forbindelse med formel I, hvor minst to substituenter valgt fra R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5>, betyr hydrogen, deretter om ønsket ved omsetning med en reaktiv karbonylsynteseekvivalent karbonyleres i undergruppen Z, og en erholdt forbindelse med formel I om ønsket overføres til dens syreaddisjonssalt, eller et syreaddisjonssalt overføres til en fri forbindelse med formel I.
Reaksjonen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte under betingelsene ved en Boron-Mannich-reaksjon (jf. f.eks. N.A. Petasis et al., Journal of the American Chemical Society, 120
(1998) 11798-11799, WO 98/00398 eller WO 00/24510). Således kan en forbindelse med formel II ved hjelp av en én-beholdersreaksjon omsettes med en borsyre med formel III og et karbohydrat med formel IV som eventuelt er beskyttet med egnede beskyttelsesgrupper, i et under reaksjonsbetingelsene inert oppløsnings-middel. Egnede beskyttelsesgrupper for karbohydrater er i og for seg kjente, f.eks. fra J.A.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973, eller fra T.W. Green, P.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley and Sons, 1999. Som oppløsningsmiddel egner seg dipolar-protiske, organiske oppløsningsmidler som lavere alkanoler, f.eks. rett-kjedede eller forgrenede C^-alkanoler, fortrinnsvis etanol, eller det er egnet med blandinger av disse ovenfor nevnte opp-løsningsmidler med vann, eller med dipolar-aprotiske oppløs-ningsmidler som lavere halogenalkaner, fortrinnsvis diklormetan. Egnede reaksjonstemperaturer ligger mellom romtemperatur og koke-punktet til oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen. Forbindelsene med formlene II, III og IV kan fortrinnsvis adderes i denne angitte rekkefølge. Likeledes er det også mulig å sammen-føye en forbindelse med formel II først med en forbindelse med formel IV og deretter med en forbindelse med formel II. Det nyoppståtte kiralitetssentrum i forbindelser med formel I som bærer undergruppene A og Z, ved denne koblingsreaksjonen dannes på vanlig måte med en svært høy grad av diastereokontroll som "anti"-produkt.
Forbindelsene med formel I som i undergruppen Z bærer minst én fri hydroksygruppe, kan om ønsket deretter omsettes videre med forbindelser med formel VIII, hvorved de frie hydroksygruppene i undergruppe Z acyleres. Under disse omstendig-hetene finner det vanligvis sted en peracylering av de frie hydroksygruppene i undergruppe Z. Som acyleringsmiddel kan syrene med formel VIII eller deres reaksjonsdyktige derivater anvendes. Som reaksjonsdyktige derivater kommer det særlig på tale med syreanhydrider og syrehalogenider. Acyleringen kan gjennomføres i et under reaksjonsbetingelsene inert, organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -20 °C og romtemperatur. Som oppløsningsmiddel egner seg særlig aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen, sykliske eller åpenkjedede dilavere alkyl-etere som dietyleter, tetrahydrofuran (= THF) eller dioksan, delvis halogenerte lavere hydrokarboner som diklormetan eller blandinger av disse oppløsningsmidler. Såfremt det som acyleringsmiddel anvendes et syreanhydrid eller et syrehalogenid av syrene med formel VIII, kan acyleringen hensiktsmessig finne sted i nærvær av et syrebindende reagens. Som syrebindende reagens egner seg reaksjonsblåndingen av oppløselige ikke-nukleofile, organiske baser som pyridin, trietylamin eller 4-dimetylamino-pyridin. Organiske baser som anvendes i overskudd, kan samtidig anvendes også som oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel I som i undergruppen Z bærer minst to frie hydroksygrupper, kan om ønsket, etter deres ovenfor beskrevne fremstilling, i stedet for en omsetning med forbindelser med formel VIII også omsettes med en reaktiv karbonylsynteseekvivalent, hvorved undergruppen Z kan karbonyleres. Omsetningen kan skje på i og for seg kjent måte. Således kan en forbindelse med formel I omsettes i et under reaksjonsbetingelsene inert, organisk oppløsningsmiddel. Som reaktive karbonylsynteseekvivalenter egner seg f.eks. fosgen eller fosgenlignende rea-gerende stoffer som bis-(triklormetyl)karbonat (= trifosgen), klormaursyre-triklormetylester (= difosgen) eller særlig karbonyldiimidazol. Hensiktsmessig kan reaksjonsblandingen tilsettes et syrebindende reagens. Som syrebindende reagenser egner seg de ovenfor for omsetningen av forbindelser med formel I med forbindelser med formel VIII angitte syrebindende reagenser. Egnede reaksjonstemperaturer ligger mellom ca. -20 °C og romtemperatur.
Forbindelsene med formel I som i undergruppen Z bærer minst to frie hydroksygrupper, kan om ønsket etter deres ovenfor beskrevne fremstilling, i stedet for en omsetning med forbindelser med formel VIII eller i stedet for en omsetning med reaktive karbonylsynteseekvivalenter, også omsettes med et dilavere alkylketon eller et C5.6-sykloalkylketon i undergruppen Z til et 5- eller 6-ringderivat som er brodannet med metylen som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller C4.5-alkylen. Som dilavere alkylketon egner seg fortrinnsvis aceton. Som C5.6-sykloalkylketoner egner seg fortrinnsvis syklopentanon og sykloheksanon.
Såfremt det skal fremstilles forbindelser med formel I hvor de i undergruppen Z inneholdte substituenter R<1>, R<2>, R<3>, R<4 >og/eller R<5> har andre betydninger enn hydrogen, gås det fortrinnsvis ut fra hydrokarbonforbindelser med formel IV som minst i a-stilling til aldehydfunksjonen inneholder frie hydroksygrupper. Det er gunstig å gå ut fra forbindelser med formel IV hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4 og Rs betyr hydrogen. De frie hydroksygruppene kan om ønsket deretter acyleres eller karbonyleres, på den ovenfor nevnte måte.
Forbindelsene med formel II er nye forbindelser som på fordelaktig måte egner seg som mellomprodukter for fremstilling av nye, aktive forbindelser, f.eks. til fremstilling av tachy-kininreseptorantagonistisk aktive forbindelser med formel I.
Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel V hvor R6 og R7 har betydningene ovenfor og X står for halogen, særlig for jod, med et beskyttet piperazinderivat med den generelle formel VI hvor SG står for en avspaltbar beskyttelsesgruppe, særlig for tert.-butyloksykarbonyl, og deretter avspalter beskyttelsegruppen SG på i og for seg kjent måte. Reaksjonen kan gjennomføres i et under reaksjonsbetingelsene inert, organisk oppløsningsmiddel som et aromatisk hydrokarbon, særlig toluen, eller i en syklisk eller åpenkjedet dilavere alkyleter, særlig THF, eller fortrinnsvis i en blanding av de ovenfor nevnte oppløsningsmidler og i nærvær av en base. Som base egner seg ikke-nukleofile, organiske nitrogen-baser som tertiære lavere alkylaminer, f.eks. trietylamin. Egnede reaksjonstemperaturer ligger mellom 50 °C og 100 °C, fortrinnsvis ved ca. 70° til 90 °C.
Forbindelser med formel V kan fremstilles ved at man omsetter forbindelser med den generelle formel VII hvor R<6> og R<7> har betydningene ovenfor, på i og for seg kjent måte med et alkalimetallhalogenid med den generelle formel MX, hvor M står for et alkalimetall, særlig natrium, og X har betydningen ovenfor, og særlig står for jod. Forbindelsene med formel VII og deres stereoisomere former er i og for seg kjent, f.eks. fra EP 0 474 561 Al, og kan fremstilles etter de i denne publikasjonen angitte fremgangsmåter eller etter fremgangsmåter som er analoge med dem.
Forbindelsene med formlene III, IV og VI er i og for seg kjent eller kan fremstilles fra kjente forbindelser på for fagmannen kjent måte. Foretrukne anvendte forbindelser med formel IV omfatter D-xylose, D-lyxose, D-arabinose, D-treose, D-erytrose, samt D- og L-glyserolaldehyd.
Forbindelsene med formel I kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte fra reaksjonsblandingen. Syreaddisjonssalter kan overføres på vanlig måte til de frie basene, og disse kan om ønsket overføres på kjent måte til fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter. Som fysiologisk akseptable salter av forbindelser med formel I kommer det på tale med deres vanlige salter med uorganiske syrer, f.eks. svovelsyre, fosforsyrer eller hydrogenhalogensyrer, fortrinnsvis saltsyre, eller, med organiske syrer, f.eks. lavere alifatiske mono-, di- eller trikarboksyl-syrer som maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eller med sulfonsyrer, f.eks. lavere alkansulfonsyrer som metan-sulfonsyre eller trifluormetansulfonsyre., eller eventuelt i benzenringen med halogen eller lavere alkyl substituerte bénzen-sulfonsyrer som p-toluensulfonsyre.
Forbindelsene med formel I inneholder i y-stilling til ringnitrogenatomet i 4-stilling i piperazinringen et asymmetrisk karbonatom, nemlig karbonatomet <*>C i fenylringen som er substituert med R<6> og R<7>. På grunn av dette asymmetriske karbonatom samt på grunn av det asymmetriske karbonatom som bæres av undergruppen A og Z, og eventuelt også på grunn av de asymmetriske karbonatomer som er inneholdt i undergruppe Z, kan forbindelsene med formel I foreligge i flere stereoisomere former. Den foreliggende oppfinnelse omfatter så vel blandingen av optiske isomerer, som også de isomerrene forbindelsene med formel I. Det er foretrukket med forbindelser med formel I hvor karbonatomet <*>C som bærer fenylringen som er substituert med R<6> og R<7>, har S-konfigurasjon. Dersom det ved syntesen av forbindelsene med formel I anvendes blandinger av optiske isomerer av utgangsforbindelsen, f.eks. forbindelsene med formel II eller forbindelsene med formel IV, fås også forbindelsene med formel I i form av blandinger av optiske isomerer. Ved å gå ut fra stereokjemisk enhetlige former av utgangsforbindelsen kan også stereokjemisk enhetlige forbindelser med formel I fås. De stereokjemisk enhetlige forbindelser med formel I kan fås fra de blandede optiske isomerer på i og for seg kjent måte, f.eks. ved kromatografisk oppløsning på kirale oppløsningsmaterialer, eller ved omsetning med egnede optisk aktive syrer, f.eks. vinsyre eller kamfer-10-sulfonsyre, og deretter oppløsning i de optisk aktive antipoder ved fraksjonert krystallisasjon av de utvunne diastereomere salter.
Forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter har tachykininreseptorantagonistiske egenskaper og er således egnet til behandling av sykdomstilstander hos større pattedyr, særlig mennesker, hvor tachykininer er delaktige som overførings-stoffer. Gruppen av forbindelser ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved en særlig gunstig virkningsprofil som er kjennetegnet ved en høy selektiv affinitet til NK-2-reseptorer. Dessuten er gruppen av forbindelser ifølge oppfinnelsen kjennetegnet ved' en god forenlighet og også over lengre applikasjonstidsrom, og ved en sammenlignbar god oral disponerbarhet. På grunn av deres virkningsprofil egner forbindelsene med formel I seg særlig til inhibering av hendelser hvor tachykininer som binder seg til NK-2-reseptorer, som neurokinin A, er delaktige i. På grunn av den på fordelaktig måte i de perifere områder rettede virkning egner forbindelsene med formel I seg særlig til behandling og/eller profylakse av funksjonelle eller inflammatoriske forstyrrelser i mage- og tarmkanalen hos større pattedyr, særlig mennesker, av begge kjønn, som er forbundet med forhøyet smerteømfintlighet og/eller forstyrret avføringspassering i tykktarmsområdet. Til de funksjonelle forstyrrelser i mage- og tarmkanalen som lar seg behandle med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, hører særlig de forstyrrelser som er kjent under navnet "Irritable Bowel Syn-drome" (= IBS) eller irritabel tarm-syndrom i den nedre tarmkanal . For diagnosen av IBS er det beskrevet typiske symptomer f.eks. av W.G. Thompson et al., Gastroenterology International 2
(1989) 92-95 eller av W.G. Thompson et al., GUT 45/II (1999)
II43-II47, og er innenfor faget generelt kjent under begrepet "Rome Criteria". Til de vesentlige symptomer på IBS teller således underlivssmerter som synes å bero på en overømfintlighet i det viscerale, afferente nervesystem, og anomalier ved avfør-ingen, som konstipasjon, diaré eller vekselvis konstipasjon og diaré. Ytterligere inflammatorisk betingede forstyrrelser i mage-og tarmkanalen som kan påvirkes gunstig gjennom gruppen av forbindelser ifølge oppfinnelsen, er f.eks. de betennelsesfor-styrrelser i tynntarms- og tykktarmsområdet som kan sammenfattes under begrepet "Inflammatory Bowel Disease" (= IBD), f.eks. ulcerøs kolitt eller Morbus Crohn. På grunn av deres virknings-mekanisme synes forbindelsene ifølge oppfinnelsen dessuten å være egnet til behandling av andre forstyrrelser hvor tachykininer og særlig neurokinin A er delaktig som overføringsstoffer. Til disse forstyrrelsene teller f.eks. neurogene betennelser, inflammatoriske leddsykdommer som reumatoid artritt, astmatiske plager, allergiske forstyrrelser, forstyrrelser i immunreguleringen, urinblærebetennelser eller også funksjonell dyspepsi.
Beskrivelse av de farmakologiske testmetoder
De angitte eksempelnummere til de i den nedenunder angitte farmakologiske test som teststoffer anvendte forbindelser med formel I, er basert på fremstillingseksemplene som er beskrevet nedenunder.
1. Bestemmelse av teststoffenes bindingsevne til NK-2-reseptorer in vi tro
Affiniteten til teststoffene til humane NK-2-reseptorer måles in vitro. Teststoffenes evne til å fortrenge den som referanseligand anvendte selektive NK-2-reseptorantagonist SR 48968 (= saredutant) fra dens tilsvarende binding, bestemmes.
Reseptorbindingsstudiene gjennomføres med radioaktivt merket [<3>H]-SR 48968 (Amersham) som ligand. For bindingsforsøket inkuberes forskjellige prøver av et membranpreparat av CHO-celler (= eggceller fra kinesisk hamster, kinesisk hamster-oocytter) som uttrykker den humane NK-2-reseptor (for fremstilling, se N.P. Gerard et al., Journal of Biological Chemistry 265/33 (1990) 20455-20462) i 90 minutter (= min) med en oppløsning av den merkede ligand, idet inkubasjonsblandingen ikke inneholder noe teststoff eller inneholder tilsetninger av forskjellige konsen-trasjoner av teststoff. Deretter skilles de i prøvene membran-bundne ligander fra frie ligander ved filtrering. Den i filteret tilbakeblivende fraksjon vaskes flere ganger med bufferoppløsning før dens radioaktivitet måles med en væskescintillasjonsteller. Por hvert teststoff ble det som ICS0 bestemt en konsentrasjon som bevirker en halvmaksimal fortrengning av den bundne referanseligand. For hver IC50-verdi ble inhiberingskonstanten (Ki-verdien) for teststoffet beregnet og angitt som dets negativt logaritmiske verdi (pKi).
For forbindelsene ifølge eksemplene 1-39 ble affiniteten til humane NK-2-reseptorer bestemt ved minst tre gangers måling av teststoffene i konsentrasjonsområder fra IO"<6> til IO"<10> mol/l. Såfremt flere målinger ble gjennomført, ble hver gang middelverdien angitt. Alle ovenfor nevnte teststoffer oppviste i denne testmodellen pKi-verdier på minst 7,0. Forbindelsene ifølge eksemplene 1-27 og 39 oppviste pKi-verdier på minst 8,0. Forbindelsene ifølge eksemplene 1-6 og 39 oppviste pKi-verdier på minst 9,0.
2. Bestemmelse av teststoffenes funksjonelle antagonisme til isolert vev fra marsvin in vitro
Den NK-2-reseptorantagoniserende virkning av teststoffene ble bestemt på isolerte galleblærepreparater fra Pirbright-White-marsvin oppbevart i en oksygenmettet nærings-oppløsning. For dette ble preparatene på den ene siden festet til organholdere i næringsoppløsningen, og på den annen side festet med en tråd til en kraftmåler.
I denne testen ble de i galleblærepreparatene foreliggende NK-2-reseptorer stimulert med den naturlige NK-2-reseptor-agonist neurokinin A (= NKA, 0,1 mol/l), og den derved forårsakte kontraksjon av preparatet ble målt som kontraksjonskraft i mN (= preliminær verdi). Deretter overrisles NKA med NKA-fri oppløsning av preparatene, og teststoffene tilføres ved konsentrasjonen IO"<7> mol/l. Etter 2 timers inkubasjon av preparatet med teststoffene måles de da ved fornyet NKA-tilsetning igjen frem-brakte kontraksjoner av preparatet, og resultatet angis som prosentverdi beregnet på de først målte, gjennom alene NKA-tilsetning forårsakte kontraksjoner. Konsentrasjonen av teststoffer forhøyes iterativt i logaritmiske hel- hhv. halvtrinn i de etterfølgende forsøk avhengig av resultatet, inntil minst en konsentrasjon.over henholdsvis under 50% kontraksjonshemming måles (inntil maksimalt 10"5 mol/l). For hver konsentrasjon beregnes middelverdien for kontraksjonshemmingen i 2 til 4 preparater. Som karakteristisk størrelse beregnes hver gang konsentrasjonen ved halvmaksimal hemming (ICS0) pr. teststof f. Den logaritmiske verdien til IC50 pr. teststoff angis hver gang som pIC50 i [mol/l]. Ved denne testmodellen oppviste de i den etter-følgende tabell I oppførte teststoffer dé nedenunder angitte <p>ICS0-verdier.
3. Bestemmelse av NK-2-reseptorantagonistisk aktivitet for teststoffene in vivo
Den NK-2- og NK-l-antagonistiske aktivitet til teststoffene ble undersøkt hos narkotiserte marsvin etter intravenøs (= i.v.) og oral (= p.o.) tilsetning in vivo. Med den foreliggende testmodell er det mulig å påvise så vel NK-2-antagonistiske effekter i tre forskjellige organsystemer (respirasjonsvei, tykktarm og blodomløp) og også NK-l-antagonistiske effekter (hurtig blodtrykksfall) samtidig hos et dyr.
Pirbright-White-marsvin med kroppsvekt på 500-700 g narkotiseres med ketamin/xylazin (67/13 mg/kg subkutant, initiell dose, videre tilsetning etter behov). Dyrene forsynes med et intravenøst kateter for stofftilsetning og et intraarterielt kateter for måling av blodtrykket. Gjennom en luftrørskanyle får dyrene kunstig åndedrett, og åndedrettstrykket registreres over en trykkmåler. For manometrisk registrering av tykktarmsmotilitet over en trykkmåler innføres det en ballong i dyrenes distale tykktarm. Blodtrykk, hjertefrekvens, åndedrettstrykk og tykktarmstrykk måles kontinuerlig hos hvert dyr og opptegnes på en skriver samt over et digitalt dataregistreringssystem. Som teststimulus for stimulering av NK-1- og NK-2-reseptorene administreres neurokinin A (= NKA, 200 pmol/dyr) som bolus i.v. En slik tilsetning av NKA fører til en sterk forhøyelse av åndedrettstrykket (bronkokonstriksjon) og tykktarmstrykket, samt til en bifasisk reduksjon av blodtrykket. Den første fasen av hypotensjon (= fase med maksimal hypotensjon i løpet av det første minutt etter NKA-tilsetning) formidles over NK-l-reseptorer ettersom de kan blokkeres fullstendig ved hjelp av spesifikke NK-l-reseptorantagonister. Den andre fasen med forsinket hypotensjon (= fase med maksimal hypotensjon etter 2-5 minutter) formidles derimot over NK-2-reseptorer ettersom de kan blokkeres ved hjelp av spesifikke NK-2-reseptorantagonister. Som karakter-istiske størrelser for de enkelte måléparametrene bronkokonstriksjon, tykktarmstrykk samt NK-1- hhv.. NK-2-formidlet blodtrykks-endring, angis dosen av teststoffet som ED50-verdi som hver gang fører til et med 50% av utgangsverdien redusert svar på test-stimulusen NKA.
De antagonistiske virkningene av teststoffene under-søkes først i kumulativ form, idet tidspunktet for NKA-test-stimulusen ligger 1 minutt etter applikasjonsslutt.for hver dose av teststoffet. Denne ED50-verdien som er utvunnet fra kumulativ dose-virkningskurver, er oppført i den etterfølgende tabell 2 (linje 1). For i tillegg å fastlegge tidsforløpet for den antagonistiske effekten av teststoffene ble virkningen av NKA-teststimulusen bestemt etter forskjellige tidspunkter (1, 30, 60, 90, 120, 150 og 180 min) etter applikasjon av teststoffene. Den antagonistiske effekten av teststoffene ble så bestemt som areal under kurven ("area under the curve", "AUC") over undersøkelses-tidsrommet etter applikasjonen av teststoffene (i.v.: 120 minutter etter applikasjon; p.o.: 180 minutter etter applikasjon), og ED50-verdiene som ble utvunnet fra dette, er oppført i den etterfølgende tabell 2 (linjene 2 og 3).
Måleverdiene som er oppført i tabell 2 ovenfor, viser blant annet at stoffene ifølge eksemplene 1, 5, 13, 14 og 15 forårsaker en utpreget NK-2-reseptorantagonistisk aktivitet på tykktarmsmotiliteten, det sene blodtrykksfall og åndedretts-motstanden etter kumulativ applikasjon i.v. (påvisning av antagonisme 1 minutt etter avsluttet teststofftilsetning).
Måleverdiene som er oppført i tabell 2 ovenfor, viser også at de ovenfor nevnte stoffer, særlig stoffet ifølge eksempel 1, forårsaker en effektiv hemming av NK-2-mekanismen på tykktarm (tykktarmspreferanse) sammenlignet med hemming av de bronko-konstriktoriske henholdsvis hypotensive NK-2-effekter. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, særlig stoffet ifølge eksempel 1, utmerker seg dessuten ved en langsomt inntredende og langvarig virkning.
En NK-l-reseptorantagonistisk virkning kunne ikke iakttas ved de anvendte doser in vivo for noen av de undersøkte teststoffer.
Forbindelsene med formel I kan administreres i vanlige farmasøytiske preparater. Dosene som skal anvendes, kan være individuelt forskjellige og varierer naturlig alt etter typen av tilstanden som skal behandles og det anvendte stoff. Generelt er det for applikasjon til mennesker og større pattedyr egnet med legemiddelformer med et innhold av aktiv forbindelse på 0,2 til 200 mg, særlig 1 til 50 mg aktiv forbindelse pr. enkeltdose. Forbindelsene kan ifølge oppfinnelsen være inneholdt sammen med vanlige farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer i faste eller flytende farmasøytiske preparater. Som eksempler på faste preparater skal det nevnes oralt appliserbare preparater som tab-letter, dragéer, kapsler, pulver eller granulater, eller også suppositorier. Disse preparatene kan inneholde farmasøytisk vanlige uorganiske og/eller organiske bærerstoffer, som f.eks. talkum, melkesukker eller stivelse, ved siden av farmasøytisk vanlige hjelpemidler, f.eks. glidemidler eller tablettdesinte-grasjonsmidler. Flytende preparater som suspensjoner eller emulsjoner av den aktive forbindelse kan inneholde de vanlige fortynningsmidler som vann, olje og/eller suspensjonsmidler som polyetylenglykoler og lignende. Det kan i tillegg være tilsatt ytterligere hjelpestoffer som f.eks. konserveringsmidler, smaks-korrigeringsmidler og lignende.
Den aktive forbindelse kan blandes og formuleres med de farmasøytiske hjelpe- og/eller bærerstoffer på i og for seg kjent måte. For fremstilling av faste legemiddelformer kan den aktive forbindelse f.eks. blandes med hjelpe- og/eller bærerstoffene på vanlig måte og granuleres fuktig eller tørt. Granulatet eller pulveret kan fylles direkte i kapsler eller presses på vanlig måte til tablettkjerner. Disse kan om ønsket drageres på kjent måte.
De etterfølgende eksempler skal- belyse oppfinnelsen nærmere.
Eksempel 1
N-(( 2S) - 2-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 4 - [ ( 2S, 3R, 4R)- 2, 3, 4, 5- tetra-hydroksy- 1-( 3- tienyl) pentyl]- l- piperazinyl} butyl)- N- metylbenzamid A) 45,0 g N-[(2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-metansulfonyl-oksy]-N-metylbenzamid ble oppløst i 550 ml aceton under beskyttelsesgassatmosfære. Til dette ble det tilsatt 84,6 g Nal, og den erholdte suspensjon ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet i stor grad under vakuum, og resten som ble tilbake, ble tatt opp i 650 ml metyl-tert.-butyleter (= MTBE) og 500 ml vann. Etter tilsetning av 120 g Na2S204 ble vannfasen fraskilt, og den organiske fasen som ble tilbake, ble vasket fire ganger med 100 ml mettet, vandig koksaltoppløsning hver gang. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og oppløsnings-midlet inndampet under vakuum. Tørking under vakuum av resten som ble tilbake, ga 45,9 g N-[(2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-jodbutyl]-N-metylbenzamid som glassaktig forbindelse som ble anvendt direkte til videre omsetninger uten ytterligere rensing.
B) 15,38 g N-tert.-butyloksykarbonylpiperazin ble oppløst i 200 ml toluen ved romtemperatur under beskyttelsesgassatmosfære og tilsatt 32 ml trietylamin. Den erholdte oppløsning ble varmet opp til 84 °C. Til denne dryppet man langsomt 45,9 g av det ovenfor erholdte jodid oppløst i en blanding av 100 ml THF og 200 ml toluen. Den således erholdte reaksjonsblanding ble varmet opp i 5 timer til 80-85 °C og deretter omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmiddelblandingen
ble vidtgående inndampet under vakuum, og resten som ble tilbake, ble tatt opp i 600 ml eddiksyreetylester (= EE). Etter fraskillelse av det utfelte bunnfall ble den organiske fase vasket suksessivt to ganger med 100 ml vann og 100 ml 15%-ig vandig vinsyreoppløsning hver gang. Deretter ble det til den organiske fase tilsatt 8,0 g NaOH og på nytt vasket to ganger, hver gang med 200 ml vann. Tørking av den organiske fase over natriumsulfat og inndamping av oppløsningsmidlet under vakuum ga 44,9 g tert.-butyl-4-[(3S)-4-[benzoyl-(metyl)amino]-3-(3,4-diklorfenyl)butyl]-1-piperazin-karboksylat som oljeaktig forbindelse som ble anvendt direkte til videre omsetninger uten ytterligere rensing.
C) 44,5 g av piperazinkarboksylatforbindelsen erholdt ovenfor, ble oppløst i 600 ml metanol ved romtemperatur, tilsatt 150 ml 6 N HCl og omrørt i 60 timer. Deretter tilsatte man 500 ml vann og inndampet i stor grad metanolfasen under vakuum. Vannfasen som ble tilbake, ble ekstrahert fire ganger med 100 ml EE hver gang, og fire ganger med 100 ml MTBE hver gang. Deretter ble det til vannfasen tilsatt en oppløsning av 36,0 g NaOH i 200 ml vann, og den nå alkaliske vannfasen, ble ekstrahert to ganger med 350 ml EE hver gang.
De forente organiske faser ble vasket med 100 ml vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Tørking av resten ga 25,8 g N-[(2S)-2-(3,4-diklor-fenyl)-4-(piperazinyl)butyl]-N-metylbenzamid som gulaktig, fast olje som ble anvendt uten ytterligere
rensing direkte til videre omsetninger.
D) 25,0 g av den ovenfor erholdte, beskyttede piperazin-forbindelse ble oppløst under beskyttelsesgassatmosfære ved 3 0 °C i 250 ml etanol. Etter oppvarming av dette til
50-60 °C ble det først tilsatt 10,0 g tiofen-3-borsyre og deretter 8,93 g D-xylose. Det ble oppvarmet i 15 timer under tilbakeløpskjøling og deretter omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Det ble tilsatt 500 ml vann,
og oppløsningsmidlet ble i stor grad inndampet under vakuum. Til resten som ble tilbake, ble det tilsatt 20 ml 6 N HCl;og vasket suksessivt først én gang med
200 ml EE, så seks ganger med 10 0 ml EE hver gang. Vannfasen ble innstilt på pH 9-10 ved tilsetning av en tilsvarende mengde 4 N NaOH og så ekstrahert med 600 ml diklormetan. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og til sist inndampet under vakuum. Det ble erholdt 32,0 g av tittelforbindelsen som amorft, fast stoff, optisk dreieverdi [a]D<20> = -14,8 (c = 1 i metanol); ^-NMR (d6-DMSO, 90 °C) : 3,81 (d, 1H) ;
4,15 (dd, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,66 (ddd, 1H); 3,48 (m, 2H) ; 7,12 (dd, 1H) ; 7,19 (d, 1H) ; 7,38 (dd, 1H) .
Eksempel 2
N-(( 2S)- 2-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-{ 4-[( 2S)- 2, 3- dihydroksy- l-( 2-furyl) propyl]- 1- piperazinyl) butyl)- N- metylbenzamid
2,08 g N-[ (2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(piperazinyl),-butyl]-N-metylbenzamid (fremstilling som ovenfor under 1C) ble oppløst i 100 ml etanol og varmet opp til ca. 50 °C. Til denne oppløsning ble det tilsatt 740 mg 2-furanborsyre og 550 mg av en 80%-ig oppløsning av D-glyserolaldehyd i vann. Oppløsningen som oppsto, ble varmet opp i 10 timer til koking med tilbakeløp. Deretter ble overskytende oppløsningsmiddel inndampet under vakuum. Rensing av resten ved kolonnekromatografi på silikagel
(elueringsmiddel: diklormetan/EtOH/NH4OH Sl/ 11/ 2) ga 2,1 g av tittelforbindelsen som beige skum, optisk rotasjonsverdi [a]D<20> = -6,1° (c = 1 i metanol); 'H-NMR (CDC13, RT): 3,65 (d, 1H) ; 4,23 (ddd, 1H) ; 3,72 (dd, 1H) ; 3,78 (dd, 1H) ; 6,27 (d, 1H) ; 6,37 (1H) ; 7,42 (1H).
Eksempel 3
( 2S)- 2-( acetyloksy)- 3-( 4- [ ( 3S)- 4-[ benzoyl( metyl) amino]- 3-( 3, 4-diklorfenyl) butyl] - l- piperazinyl)- 3-( 2- furyl) propylacetat
Til en oppløsning av 400 mg N-((2S)-2-(3,4-diklor-fenyl) -4-{4-[(2S)-2,3-dihydroksy-1-(2-furanyl)propyl]-1-pipera-zinyl} butyl)-N-metylbenzamid (fremstilling som i eksempel 2) i 10 ml pyridin ble 1,5 g eddiksyreanhydrid tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 72 timer og deretter helt over i en oppløsning av 2,2 g Na2C03 i 40 ml vann. Den organiske fase ble ekstrahert med 60 ml toluen, og toluenfasen ble vasket tre ganger med 30 ml vann hver gang, og to ganger med mettet, vandig koksaltoppløsning. De forente, organiske faser ble tørket over natriumsulf at og oppløsningsmidlet inndampet urider vakuum. Det ble erholdt 463 mg av tittelforbindelsen som gulaktig skum, [a]D<20> = +9,6° (c = 1 i metanol) ; <1>H-NMR (CDC13, RT) : 3,81
(d, 1H); 5,62 (ddd, 1H); 4,58 (dd, 1H); 4,21 (dd, 1H); 1,87 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 6,16 (d, 1H); 6,31 (1H); 7,35 (1H).
Eksempel 4
N-[( 2S)- 2-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 4-( 2- furyl-[( 4S)- 2- okso- l, 3-dioksolan- 4- yl] metyl)- 1- piperazinyl} butyl]- N- metylbenzamid
Til en oppløsning av 576 mg N-((2S)-2-(3,4-diklor-fenyl)-4-{4-[(2S)-2,3-dihydroksy-1-(2-furyl)propyl]-1-pipera-zinyl } butyl) -N-metylbenzamid (fremstilling, se eksempel 2) i 30 ml tørt diklormetan ble det tilsatt 124 mg 4-dimetylamino-pyridin (= DMAP) og 410 mg N-karbonyldiimidazol ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer ved romtemperatur og deretter tilsatt 3,7 g silikagel. Den erholdte suspensjon ble omrørt i 1 time, den flytende fase ble fraskilt ved vakuum-filtrering og filtratet inndampet under vakuum. Den gjenværende rest ble tatt opp i 50 ml EE, og den organiske fase ble vasket fem ganger med 10 ml av en 50:50 (volum/volum) blanding av 5%-ig vandig KH2P04-oppløsning og 1%-ig vandig K2HP04-oppløsning hver gang. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, og opp-løsningsmidlet ble deretter inndampet under vakuum. Det ble erholdt 460 mg av tittelforbindelsen som hvitt skum, ^-NMR (CDCI3, RT): 3,73 (d, 1H); 5,07 (ddd, 1H); 4,56 (dd, 1H); 4,48 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 6,378 (1H); 7,41 (1H).
Den erholdte tittelforbindelse ble oppløst i 4 ml metanol, og det ble tilsatt 0,31 ml av en 1,6 M HCl i isopro-panol. Dihydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt, [a] D20 =
-28° (c = 1 i metanol).
De i tabell 3 nedenunder angitte forbindelser med formel I ble fremstilt etter fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene ovenfor eller fremgangsmåter som er analoge med disse.
Forbindelsene ifølge eksemplene 5-38 i tabell 3 nedenunder ble fremstilt etter en automatisert fremstillingsfremgangs-måte. Til dette ble hver gang 200 1 av en 0,25 N vandig lager-oppløsning av den respektive karbohydratforbindelse med formel IV utmålt i en mikroreaksjonsbeholder og inndampet under vakuum for omfattende fjerning av vannet. Resten ble tatt opp i 200 1 etanol. Til utgangsmaterialet ble hver gang 200 1 av en 0,25 mol/l etanolisk lageroppløsning av racemisk henholdsvis enantiomerren (jf. den tilsvarende angivelse i tabell 3) N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-(1-piperazinyl)butyl]-N-metylbenzamid med formel II samt 200 1 av en 0,25 N etanolisk lageroppløsning av den respektive borsyre (= dihydroksyboran-forbindelse) med formel III tilsatt. Reaksjonsblandingen ble først varmet opp ved 80 °C i 2 timer og så avkjølt til romtemperatur og tilsatt 1 ml etanol. Deretter tilsatte man 100 mg basisk Amberjet-ionebytterharpiks og ristet reaksjonsbeholderen i 2 timer. Ionebytteren ble frafil-trert, vasket to ganger med 500 1 etanol hver gang og avdampet oppløsningsmidlet under vakuum inntil tørrhet. Fra resten ble det uten ytterligere rensing hver gang tatt ut en prøve for væskekro-matografi med høy yteevne (= HPLC) og for den automatiske masse-spektroskopi for bestemmelse av renhet henholdsvis for struktur-bekreftelse.
Eksempel 39 N-[( 2S)- 2-( 3, 4- diklorfenyl)- 4-( 4-{ 2- furyl-[( 4S)- 2- tiokso- l, 3-dioksolan- 4- yl] metyl)- 1- piperazinyl) butyl]- N- metylbenzamid Til en oppløsning av 303 mg N-((2S)-2-(3,4-diklor-fenyl)-4-{4-[(2S)-2,3-dihydroksy-1-(2-furyl)propyl]-1-pipera-zinyl} butyl)-N-metylbenzamid (fremstilling, se eksempel 2) i 10 ml tørt diklormetan ble det tilsatt 240 mg N,N'-tiokarbonyl-diimidazol ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og deretter inndampet under vann-strål epumpevakuum. Den gjenværende rest ble tatt opp i 50 ml EE og den organiske fase vasket fem ganger med vann. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet ble deretter inndampet under vakuum (først vannstrålepumpe, så olje-pumpe) . Kolonnekromatografi av det erholdte, gulaktige skum (stasjonær fase: silikagel, mobil fase: n-heksah/aceton = 1:1) ga 118 mg av den amorfe tittelf orbindelse, ^-NMR (CDC13, RT): 3,79 (d, 1H); 5,10 (ddd, 1H); 6,27 (1H); 6,36 (1H).
Eksempel I
Kapsler som inneholder N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahydroksy-l-(3-tienyl)pentyl]-1-pipera-zinyl} butyl) -N-metylbenzamid:
Det ble fremstilt kapsler med den følgende sammenset-ning pr. kapsel:
Den aktive forbindelse, maisstivelsen og melkesukkeret ble bearbeidet til en homogen pastablanding ved hjelp av EE. Pastaen ble oppmalt, og det erholdte granulat ble plassert på en egnet metallplate og tørket ved 45 °C for fjerning av oppløs-ningsmidlet. Det tørkede granulat ble ført gjennom en oppmalings-maskin og blandet i et blandeapparat med de følgende hjelpestoffer:
og så fylt i kapsler som rommer 400 mg (= kapselstørrelse 0).

Claims (11)

  1. hvorR<6> betyr halogen ogR<7> betyr halogen. 1. Forbindelser,karakterisert ved at de har den generelle formel I hvor A betyr naftyl, fenyl, heteroaryl valgt fra gruppen
    bestående av: tienyl, furyl og indolyl, eller eventuelt med fenyl substituert C3_6-alkenyl, Z står for en undergruppe med den generelle formel
    hvor
    R<1> betyr hydrogen eller C2_4-alkanoyl, eller sammen
    med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<2>, R<3>, R4 og R<5>, kan danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,
    R<2> betyr hydrogen eller C2_4-alkanoyl, eller kan
    sammen med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<1>, R<3>, R<*> og R<5>, danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,
    R<3> betyr hydrogen eller C2.4-alkanoyl, eller kan
    sammen med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<1>, R<2>, R<*> og R<5>, danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,
    R<4> betyr hydrogen eller C2.4-alkanoyl, eller kan
    sammen med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<1>, R<2>, R<3> og R<5>, danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,
    R<5> betyr hydrogen eller C2.4-alkanoyl, eller kan
    sammen med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R1, R<2>, R<3> og R<4>, danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,
    k betyr 0 eller 1, 1 betyr 0 eller 1,
    m betyr 0 eller 1, og
    n betyr 0 eller 1,R<6> betyr halogen og R<7> betyr halogen, samt fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I.
  2. 2. Forbindelser ifølge krav 2,karakterisert ved at A betyr tiofen eller furan.
  3. 3. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert ved atk betyr 1 og n betyr 0.
  4. 4. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert ved at R6 og R7 hver står for klor.
  5. 5. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert ved at kiralitetssentret <*>C har S-konf igurasj on.
  6. 6. Forbindelser med formel I ifølge et av kravene ovenfor, karakterisert ved at de er valgt fra gruppen bestående av: N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahydroksy-1-(3-tienyl)pentyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid, N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2S)-2,3-dihydroksy-1-(2-furyl)propyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid, (2S)-2-(acetyloksy)-3-{4-[(3S)-4-[benzoyl(metyl)amino] - 3-(3,4-diklorfenyl)butyl]-1-piperazinyl}-3-(2-furyl)propylacetat, N-[(2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-{2-furyl[(4S)-2-okso-1,3-dioksolan-4-yl]metyl}-1-piperazinyl)butyl]-N-metylbenzamid, N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(1S,2R)-2,3-dihydroksy-1-(3-tienyl)propyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid, N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2S)-2,3-dihydroksy-1-(3-furyl)propyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid, N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2R,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahydroksy-1-(3-tienyl)pentyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid, N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahydroksy-1-(2-furyl)pentyl]-1-piperazinylJbutyl)-N-metylbenzamid, N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2R)-2,3-dihydroksy-1-(3-tienyl)propyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid, N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2R,3S,4S)-2,3,4,5-tetrahydroksy-1-(3-tienyl)pentyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid, N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahydroksyacetyl-1-(3-tienyl)pentyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid, N-((2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4 -{4 -[(2S,3R)-2,3,4-trihydroksy-1-(3-tienyl)butyl]-1-piperazinyl}butyl)-N-metylbenzamid og N-[(2S)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(4-{2-furyl [ (4S)-2-tiokso-1,3-dioksolan-4-yl]metyl}-1-piperazinyl)butyl]-N-metylbenzamid.
  7. 7. Legemiddel,karakterisert ved at det inneholder en farmakologisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og vanlige farmasøytiske hjelpe- og/ellér bærerstoffer.
  8. 8. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 til fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling og/eller profylakse av funksjonelle eller inflammatoriske forstyrrelser i den nedre tarmkanal hos pattedyr og mennesker som er forbundet med forhøyet smerteømfintlighet og/eller forstyrret avføringspasser-ing i tykktarmsområdet.
  9. 9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor forstyrrelsen er IBS.
  10. 10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr naftyl, fenyl, heteroaryl valgt fra gruppen
    bestående av: tienyl, furyl og indolyl, eller eventuelt med fenyl substituert C3.6-alkenyl, Z står for en undergruppe med den generelle formel
    hvor .
    R<1> betyr hydrogen eller C2_4-alkanoyl, eller sammen
    med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<2>, R<3>, R<4> og R<5>, kan danne en 5- eller 6-ring som er brodannet over karbonyl,
    R<2> betyr hydrogen eller C2.4-alkanoyl, eller kan
    sammen med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<1>, R<3>, R* og R<5>, danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,.
    R<3> betyr hydrogen eller C2.4-alkanoyl, eller kan
    sammen med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<1>, R<2>, R<4> og R<5>, danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,
    R<4> betyr hydrogen eller C2.4-alkanoyl, eller kan
    sammen med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<1>, R<2>, R3 og R<5>, danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,
    R<5> betyr hydrogen eller C2.4-alkanoyl, eller kan
    sammen med en annen substituent valgt fra gruppen bestående av R<1>, R<2>, R3 og R<4>, danne en 5- eller fi-ring som er brodannet over karbonyl,
    k betyr 0 eller 1, 1 betyr 0 eller 1,
    m betyr 0 eller 1, og
    n betyr 0 eller 1,R<6> betyr halogen ogR<7> betyr halogen, samt deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II hvor R<6> og R<7> har betydningen ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III hvor A har betydningen ovenfor, og omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV hvori R<1>, R2, R<3>, R<4>, R<5>, k, 1, m og n har betydningene ovenfor, og en erholdt forbindelse med formel I hvor minst én substituent valgt fra R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5>, betyr hydrogen, deretter om ønsket ved omsetning med en forbindelse med den.generelle formel VIII hvor R<B> har betydningen rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-3 karbonatomer, acyleres i undergruppen Z, eller en erholdt forbindelse med formel I, hvor minst to substituenter valgt fra R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5>, betyr hydrogen, deretter om ønsket ved omsetning med en reaktiv karbonylsynteseekvivalent karbonyleres i undergruppen Z, og en erholdt forbindelse med formel I om ønsket overføres i dens syreaddisjonssalt, eller et syreaddisjonssalt overføres i en fri forbindelse med formel I.
  11. 11. Forbindelser,karakterisert ved at de har den generelle formel II
NO20024351A 2001-09-13 2002-09-12 Nye 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroksyalkylmetyl]-piperazinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater, samt mellomprodukter i fremgangsmaten NO324867B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10145044A DE10145044A1 (de) 2001-09-13 2001-09-13 Neue 1-[1-(Hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]-Piperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20024351D0 NO20024351D0 (no) 2002-09-12
NO20024351L NO20024351L (no) 2003-03-14
NO324867B1 true NO324867B1 (no) 2007-12-17

Family

ID=7698848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20024351A NO324867B1 (no) 2001-09-13 2002-09-12 Nye 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroksyalkylmetyl]-piperazinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater, samt mellomprodukter i fremgangsmaten

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6770649B2 (no)
EP (1) EP1293506B1 (no)
JP (1) JP4353684B2 (no)
KR (1) KR100909746B1 (no)
CN (1) CN1232513C (no)
AR (1) AR036487A1 (no)
AT (1) ATE305464T1 (no)
AU (1) AU2002301141B2 (no)
BR (1) BR0203716A (no)
CA (1) CA2403139C (no)
DE (2) DE10145044A1 (no)
DK (1) DK1293506T3 (no)
DZ (1) DZ3292A1 (no)
ES (1) ES2250561T3 (no)
HK (1) HK1053648A1 (no)
HU (1) HU227612B1 (no)
IL (1) IL151497A (no)
MX (1) MXPA02008789A (no)
NO (1) NO324867B1 (no)
NZ (1) NZ521154A (no)
PL (1) PL356018A1 (no)
PT (1) PT1293506E (no)
RU (1) RU2301807C2 (no)
SI (1) SI1293506T1 (no)
TW (1) TWI254046B (no)
UA (1) UA75590C2 (no)
ZA (1) ZA200206731B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4918031B2 (ja) * 2005-03-31 2012-04-18 日本臓器製薬株式会社 ベンジルオキシプロピルアミン誘導体
JP2009517443A (ja) * 2005-11-30 2009-04-30 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ１およびｎｋ２拮抗薬
US7592344B2 (en) 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
CN103387549A (zh) * 2012-05-10 2013-11-13 广州医学院 三个苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物的消旋体和光学异构体及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
AU2001244999A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-23 Astrazeneca Ab Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
BR0203716A (pt) 2003-06-03
MXPA02008789A (es) 2003-03-18
US20030125557A1 (en) 2003-07-03
CN1406937A (zh) 2003-04-02
PL356018A1 (en) 2003-03-24
DE10145044A1 (de) 2003-04-03
KR20030023500A (ko) 2003-03-19
NO20024351D0 (no) 2002-09-12
CA2403139C (en) 2011-02-22
TWI254046B (en) 2006-05-01
ES2250561T3 (es) 2006-04-16
NZ521154A (en) 2004-02-27
NO20024351L (no) 2003-03-14
DK1293506T3 (da) 2005-10-17
PT1293506E (pt) 2005-11-30
CN1232513C (zh) 2005-12-21
RU2301807C2 (ru) 2007-06-27
HUP0202967A2 (hu) 2003-06-28
RU2002124199A (ru) 2004-03-20
SI1293506T1 (sl) 2005-12-31
ZA200206731B (en) 2003-04-11
AU2002301141B2 (en) 2008-11-06
HUP0202967A3 (en) 2004-04-28
EP1293506B1 (de) 2005-09-28
JP2003113160A (ja) 2003-04-18
CA2403139A1 (en) 2003-03-13
IL151497A (en) 2011-10-31
ATE305464T1 (de) 2005-10-15
DE50204379D1 (de) 2006-02-09
IL151497A0 (en) 2003-04-10
HU227612B1 (en) 2011-09-28
UA75590C2 (en) 2006-05-15
KR100909746B1 (ko) 2009-07-29
US6770649B2 (en) 2004-08-03
HU0202967D0 (no) 2002-10-28
EP1293506A1 (de) 2003-03-19
AR036487A1 (es) 2004-09-15
DZ3292A1 (fr) 2005-05-14
JP4353684B2 (ja) 2009-10-28
HK1053648A1 (en) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU650182B2 (en) Novel azaheterocyclylmethyl-chromans
DE60309481T2 (de) Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
BG107789A (bg) Амидоалкилпиперидинови и амидоалкилпиперазинови производни, приложими за лечение на заболявания на нервната система
WO2005068427A1 (ja) カルボキサミド誘導体およびその用途
DE69612753T2 (de) (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamid, verfahren zu seinerherstellung und dieses enthaltende medizinische zubereitung
NO324867B1 (no) Nye 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroksyalkylmetyl]-piperazinforbindelser, fremgangsmate for deres fremstilling, legemidler som inneholder disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av farmasoytiske preparater, samt mellomprodukter i fremgangsmaten
JP2004277319A (ja) １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
EP1954678B1 (en) Novel nk1 and nk2 antagonists
JP2004277320A (ja) １，４−ジ置換ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US7592344B2 (en) NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
KR102483492B1 (ko) 2,5-이치환된 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP4347046A1 (en) Substituted fused bicyclic macrocyclic compounds and related methods of treatment
CN117440955A (zh) 具有食欲素-2受体激动剂活性的取代的酰胺大环化合物
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees