HU227612B1 - Novel 1-[1-(hetero)-aril-1-perhydroxy-alkyl-methyl]-piperazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Novel 1-[1-(hetero)-aril-1-perhydroxy-alkyl-methyl]-piperazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU227612B1
HU227612B1 HU0202967A HUP0202967A HU227612B1 HU 227612 B1 HU227612 B1 HU 227612B1 HU 0202967 A HU0202967 A HU 0202967A HU P0202967 A HUP0202967 A HU P0202967A HU 227612 B1 HU227612 B1 HU 227612B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
compounds
methyl
Prior art date
Application number
HU0202967A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Jasserand
Ulf Preuschoff
Jochen Antel
Samuel David
Holger Sann
Reinhard Brueckner
Dania Reiche
Christian Eeckout
Original Assignee
Solvay Pharm Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Gmbh filed Critical Solvay Pharm Gmbh
Publication of HU0202967D0 publication Critical patent/HU0202967D0/hu
Publication of HUP0202967A2 publication Critical patent/HUP0202967A2/hu
Publication of HUP0202967A3 publication Critical patent/HUP0202967A3/hu
Publication of HU227612B1 publication Critical patent/HU227612B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

lij í-lí-Cheteroj-aril-l-perIjidroxi-alltíl-metíll-piperazin-vegy'ületek, eljárás ezek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
Solvay Pharmacesíicals GmbH, Hannover, Németország
327/130
* ««.«. * * » » ♦ « « ♦ χ««κ * * « « ** *·
Találmányunk tachtkmm-recsptor-antagonísta hatással rendelkező új í-[l-(hetero>-arií-i-perhidroxi-alkil-metilj-piperaziH-származékokra, az e vegyilíeteket tartalmazó gyógyászati készítményekre. valamint a fenti új piptrazm-származékok előállítására és a szintézisnél feibasználhatö közbenső termékekre vonatkozik.
A tachikininek közé soroljuk a tennészsíben előforduló P-anyag, neurokinin A és neurokinin B neuropeptideket A íaehikminek a nagyobb emlősállatokban és emlösökban előforduló receptorok [pl. neurokinm (“NK)-1-receptor, ΝΚ-2-receptor és ΝΚ-3-reeeptorj agomslái, A mesterségesen előállított tachrkímn-recepíor-antagonista vegyül eteket általában aszerint a relatív tulajdonságuk alapján osztályozzák, hogy a fontiekben felsorolt három receptor-altípus közül egyhez vagy többhöz kötődnek. A tachiki nmek fiziológiai folyamatokban játszanak szerepet (pl. a fejdalomátvííelbeu, a hányásban, neuropáfiás gyulladásokban, vesehölyaggyuíladásban, gyulladásos izületi megbetegedésekben vagy asztmás panaszokban töltenek be fontos szereÁz EF 0 428 434 A2. sz; európai közrebocsátás! iratban aromás amin vegye leieket ismertettek, amelyek antagonista^ hatást fejtenek ki az HK-1, N&-2 és/vagy NK-3- receptorok specifikus agonistáival szemben.
Az EF 0 709 375 A2. s. európai közrebocsátás! iratban új szubsztituálí l,2~eíándianúo-szárma~ zékokat ismertettek, amelyek a neurokininek néven ismert endogén íachikinin neuropeptidek fonnakológiai aktivitását aniagonizálják, különösen az NK-1 és:NK-2 receptoron.
Az EF 0 474 561 A1 sz. európai közrebocsátás! iratban többek között ΝΚ-2-receptor antagonista hatású piperazin-származekok kerültek ismertetésre.
A WO 96/10568 sz. nemzetközi közrebocsátás] iratban iachikinin-recepíor antagömsta hatású további plperazin-szárrnazékok kerültek ismertetésre.
Találmányunk célkitűzése tachikinin-receptor antagonista tulajdonságokkal rendelkező és javított hatásprofíit mutató úl hatóanyagok kifejlesztése, amelyek különösen periferiás zavarok (pl. a gyomor-bél rendszer fonkcíonális és gyulladásos zavarai) kezelésére alkalmazhatók.
Meglepő· módon azt találtuk, hogy új 1 -(1 -(hetero)-aril-l -perlúdroxi-alkíl-metilj-plperazin-származékok egy csoportja tachikinin-receptor antagonista - különösen ΝΚ-2-receplot-antagonista - tulajdonságokkal rendelkezik és a perifériás tartományra kifejezetten irányítón hatáskomponenst tartalmaz. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak olyan perifériás zavarok kezelésére, amelyeknél íachikimnek (kűΦ Η* «β« íőnösen neurokinin-A)- átvivőanyagként szerepet játszanak, pl. a gyomor-bél rendszer funkcionális és gyulladásos zavarainak kezelése és/vagy megelőzése.
A. jelen szabadalmi leírásban használt (heteroj-anr’ kifejezésen aril- és heteroarn-esoportok egyaránt értendők.
Találmányunk tárgya (1) -piperazin-származékok [mely képletben általános képletű új 1~[ 1 -(hetero)-aril- 1 -perhidrcod-alkíl-metil]Á jelentése naftil-csoport. adott esetben hidroxi-esoporttal helyettesített fenti-csoport, mono- vagy blcikhkus heteroaril-csopori vagy adott esetben fenil-csoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkenll-csopori;
Z jelentése valamely (A) általános képletű alcsoport;
R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú aikanoii-esoport; vagy R az 2 3^5
RÁ R , R' és R helyén állő csoportok valamelyikével együtt karbon!!-, íiokarhonik vagy adott esetben kis szénatomszámű alkil- vagy 4-5 szénatomos alkilén-csoporttal helyettesített metilén-hidon keresztül 5- vagy Ó-tagú gyűrűt képez;
RÁ jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoíl-csoport; vagy Rz az R ,R , R ésR*' helyén állő csoportok valamelyikével együtt karbonlb, tíokarboníl- vagy adott esetben kis szénatomszámú alkil- vagy 4-5 szénatomos alkllén-esoporttal helyettesített metilén-hídon keresztül 5- vagy ő~íagú gyűrűt képez;
3
IC jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú atkanoil-csoport; vagy R” az
R ; R~, R vagy R' helyén álló csoportok valamelyikével együtt karbonig, tiokar honit- vagy adott esetben kis szénatomszámú alkil- vagy 4-5 szénatomos alkilém
-esoporttai helyettesített metilén-hídon keresztül 5- vagy·' ó-tagú gyűrűt képez;
«.-4
R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámű alkanoíl-csoport; vagy R az R , R~, R' vagy R helyen levő valamely csoporttal együtt karbon!!-, tiokarbonil- vagy adott esetben kis szénatomszámű alkil- vagy 4-5 szénatomos alkilén-esoporttai helyettesített metilén-hídon keresztül 5- vagy ó-tagú gyűrűt képez;
, - 5 íC jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámű alkanoíl-csoport; vagy R az
R1. RÁ R3 vagy R4 helyén levő csoportok valamelyikével együtt karhomk tioφ Φ X φ * φ φ ♦ * φ * * φ * φ »<λ *χφ φφ φ φ ** ♦ Φ * Φ *Φ φ *
Φ Φ X « * φ * » Φ φ Φ Φ ΧΦΦΦ Φ φ Φ χχφφ ΦΦ χ *Φ *4 karbon!!- vagy adod esetben kis szénatomszámú alkil- vagy 4-5 szénatomos alkilén-csopontal helyettesített metüén-hídon keresztül 5- vagy 6-tagú gyűrűt képez;
fe értéke- 0 vagy 1;
I értéke 0 vagy 1;
m értéke 0 vagy 1;
n értéke ö vagy 1: ,
R jelentése halogénatom vagy hidrogénatom;, és
R jelentése halogénatom vagy hidrogénatom] és -az (I) általános képletű vegyüleíek gyógyászati.lag alkalmas savadd&íós sói.
Találmányunk tárgya továbbá valamely (I) általános képletű vegyűletet tartalmazó gyógyászati készítmények.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyüleíek előállítására és az eljárásnál felhasználható közbenső termékek,
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a kővetkező.
A. kis szénatomszámú alkU-csoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncű, 1-4 szénatomos alkil-csoportok értendők.
A. halogénatom kifejezés a fluor-, klór- és brómatomot öleli fel; előnyös a klóratom.
A kis szénatom-számú a-lkanoíi-esoport kifejezés- egyenes- vagy elágazőláncú, 2-4 szénatomos alkanoil-csoporíokra vonatkozik; előnyös az aeetil-csoport.
Ά előnyösen valamely monoeiklikus heteroaríl-esopöttot képvisel, A monoeiklikus he· teroaríl-csoport előnyösen tlofén-, furán- vagy pirrol-csoport, különösen előnyösen tiofen- vagy forán-csoport lehet. Az A helyén levő hidklikns heteroarli-esoporí elönyösen benzotíofén-, benzo&rán- vagy Indoi-csoport lehet Az 'A.” helyén adott esetben tenii-esoporital helyettesített 3-6 szénatomos alkenil-csoportban levő alkenil-lánc egyenes- vagy elágazó-láncú lehet és jelentése különösen előnyösen l~alken.il-csoport.
*.* ♦* « »*
V 6 * *
Φ φ Φ *φ*«
Amennyiben a Ζ alcsoportban R , R\ R', R vagy R” egy másik R , R~, R. R illetve R helyén levő csoporttal együtt adott, esetben kis szénatomszámö alkli- vagy 4-5 szénatomos alklién-esoporttal helyettesített metilén-hídon kérésziül 5- vagy ő-tagú gyűrűt képez, úgy ez a gyűrű előnyösen metllén-, 14-dimetiÍ-meltlén-, 1.,1 .-spíro-tetrametilén-metilén- vagy 1 ?I -splro-pentametilén-meúlén-hldon keresztül 5- vagy 6-tagú gyűrűt jelenthet Ennek, megfelelően· a karbonil-hídon jceresztül képezett 5- vagy 6-iagű gyűrök gyűrűs karbonátoknak tekintetűk. A tiokarboníl-hídon keresztül képezett 5- vagy ó-iagü gyűrűk gyűrűs tiokarbonátoknak tekinthetők, k értéke előnyösen 1. n értéke előnyösen 0. Z jelentése előnyösen adott esetben helyettesített 1,2-dfoI-. fo2,3-trloi- vagy 1,2,3,4-tetrol-csoi '> i 4 port. Az R\ R~, R” illetve R csoportot hordozó szénatomok aszimmetriának és két különböző konfignráciőban lehetnek jelen. Ennek megfelelően Z több szteroizomer fontjában léphet fel Találmányunk az (I) általános képiéin vegyülelek Z alcsoport tekintetében képezett s-zteroizomer formáinak keverékére, valamint a Z alcsoport tekintetében tzomer-iiszla (l) általános képiem vegyületekre egyaránt kiteljed. A RZ* alcsoport előnyösen xilo-l,23,4~tetrahidroxj-butn-, líxo-l^.lA-teó.-ahidroxl-bntll-, arabíno-1,2,3,4-teírahidrοχι-butil-, irea-l,2,3-trihidroxí-propÍi-, erítro-l,2,3-trBiároxi-propll-' vagy giicero-lj-dihidroxí-etll-csoport lehet. Legjobb hatással általában a Z alcsoporthoz tartozó szénhidrátok D-sorba tartozó származékai rendelkeznek. Előnyösek a di asziereomer-tiszta Z alcsoporthoz tailozé vegyülelek.
Az (I) általános képletű vegyülelek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: N~{(2S)~2-(3>4-díkiőr-feníl}-4-{4-((2S,3R,4R)-2?3A5~íctrahÍdroxi-l-(3~tíemi)-pentii]-l-piperaziní 1} -buti! j-N-metíl-benzamid;
N~[(2S)~2-(3..4”diklőr~fonil)-4-{4-l(2S)-2,3~dihidroxi~l-(2-fhrll)-propii]-!-piperazlnil}-butilj-N-metii-benzatnid;
(2S)~2-(acetíbxí)-3- {4r['(3S)-4~(benzoÍI-{tneül)-ammoj-3~(3.s^~átklór-'fenil)-bütiil~ 1 -píperazinil) ~3-(2-&ril)~propíl-aeetát;
N~|'(2S)~2-{3.,4-diklŐr~fenil)-4-|4-{2-furi.l~|(4S)-2-oxö-lí3’dtoxolán-4-ilj-metil}-l-piper·' azinilj-buíhj-N-metli-benzamíd;
N-{(2S)-2-(3y4-diklór-fenn)-4-{4-[(ÍS3R>2,3-díhidroxí-l-(3-tiemI)-propilj-l-píperazinil J-butUJ-N-metíl-benzamíd;
N~[(2S)-2-(3?4-díklör-fenÍI}-4~14-[(2S)-23-díhídroxi-Í-(3-&ni)“propilj-l.-piperazinÍI}Φ Φ « X « • ♦Λ *Φ * * χ * # Φ ♦ » *φφ
-hntil-N-metil-benzamid;
N-((2S)-2-(3,4-dIkIőr~íenil)-4-(4~((2R,3R;4R)~23-4v5-tetzaIndroxi-l-(3-tíenil)-pentiIj-l-piperaziniI}-batlí~N-metil-benzamÍd;
N~!(2S)~2-(3,4-diklór^fen!l)~4-(4-{(2S,3R,4R)-23,4>5-tetr^ű.droxí-I“(2-feríl)-pent3l]-I -plperazmil} -butilj-N-metll-benzatnid;
N-((2 S)-2~(3?4~díklór-fenll)-4~ {4-((2^)-2,3~dihidroxi~ 1 -(3-tienil)-propll]- 1 -plperazlnll} -butí!]-N-metíl-benzamid;
N-[(2S)-2~(3>4-díklőr-fenll)-4-{4-((2R3S3S)~2333-tetrahldroxÍ~l~(3~tlenn>pentÍl)-1 -piperazinil} -buti l]-N-metiI-benzamid:
N-((2S)~2-(3,4-dlklér~tenil)-4-{4-[(2S3R,4R)-2s3,43~tetrahidroxi-acetit4»(3~íienil)-pépül)-1 -piperazinil}-buti l)-N»metil-benzamiá;
N-[(2S)-2-(3,4»diklór-temI)-4~(4-[(2S3R)-23í4~trihidfOxÍ-l.-(3-tíenil)-butii}-Í-p:iperazmÍt)-feutíl}~N-met!l-benzamtd; és
N-{(2S)-2-(3,4-dikíór-íenll)-4-{2-&nl-((4S)-2-tioxo-R3-dioxolán.-4-il]-metíl}-l-pipera~ zini I ] -buti 1] -N-meti l-benzamid.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására.
nvaddídós
Az (I) általános képletü vegyieteket és savaddíelős sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet (ahol K' és R' jelentése a fent megadott) valamely (ΠΙ) általános képletü vegyülettel (ahol A jelentése a fent megadott) és valat ? a 4 s mely (ÍV) általános képiem vegyülettel (ahol R\ R~, R',R , R”, k, k m és n jelentése a fent megadott) reagáltaiunk, majd kívánt esetben valamely (VIII) általános képletü veg győiettel történő reagátetással (ahol R jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szénatomos alkH-csoport) a Z alcsoportban acllezünk; vagy egy kapott (I) általános képletü vegyületet, amelyben R , R3 RJ
L4 és R5 közül íegai kettő hidrogénatomot jelent, kívánt esetben valamely reakciőképes karfeonil- vagy tiokarbonil-szlntézls ekvivalenssel történő reagál tatással a Z alcsoportban karbonilezünk, illetve tiokarbonilezünk; vagy egy kapott (I) általános képletü vegyületet, ahol R1, RT R“\ R4 és R5 közül legalább kettő hidrogénatomot képvisel valamely di-(kis szénatomszámú alkíl)~ketonnal vagy 5~ő szén«»χχ χ« «« atomos cikloalkll-ketonnal történő reagáltatással a Z alcsoportban adott esetben kis szénafomszámú alkil- vagy 4-5 szénatomos alkil én-csoporttal helyettesített .metílén-hidon át kapcsolódó 5- vagy ó-gyűrüs származékká alakítunk; és kívánt esetben egv kapott. (I) általános képletű vegyűleíet savaddíciös sóvá alakítunk, vagy egy savaddíciös sóból a (I) általános képlett! vegyöletet felszabadítjuk.
A, reakciót önmagában ismert módon, a bőt-Mannich-reakciő körülményei között végezhetjük el (lásd pk N.A. Peíasls és fsak ^ama/ vfifts American Chemícat Soc/ety 120, 11798-11799 (1998), WO 98/00398 vagy WO 00/24510], Ennek során a (11) általános képletű vegyűleteí egyedényes eljárásban reagáltathagnk a (ΠΙ) általános képletű bórsav-származékkal és az adott esetben megfelelő vedőcsoportokkal védett (IV) általános képletű szénhidráttal. A reakciót inért oldószerben végezhetjük el, A szénhidrátok megfelelő védőcsoportjai önmagukban ismertek [pi. J.A.W. MeOmte: Protecíjve örotíps m Ogamc Cűaoíúmy Pleunm Press (1973); vagy T.W. öreen, P.G. Wuts: Proíecí/w űropp.? r« ófegonfe Wíley and Sons (1999)]. Oldószerként dípoláros-protikns szerves oldószereket alkalmazhatunk, pl, kis szénatomszámű alkanolokat (mint pl. egyenes- vagy elágazóláncö 1 -4 szénatomos alkanoiok, előnyösen etanol) vagy a fenti oldószerek vízzel vagy dlpolárls-aprotikus oldószerekkel (pl, kis szénatomszámú haiogén-alkánok, előnyösen diklór-metán) képezett elegyek A reakciót előnyösen szobahőmérséklet' és az oldószer vagy oidószerelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (II). (ΙΠ) és (IV) általános képletű vegyűleteí előnyösen a fenti sorrendben adagolhatjuk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a (0) általános képletű vegvületet előbb a (IV) általános képletű vegyülettel, majd a (111) általános képletű vegyülettel reagáltafjuk. A fenti kapcsolási reakcióban, újonnan kialakuló, az (I) általános képletű. vegyietekben az A és Z alcsoportokat tartalmazó kiraliíás centrum általában nagymértékben diaszíereo-koniroilkéní antf-termékként képződik.
A Z alcsoportban szabad hidroxil-esoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket kívánt esetben valamely (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk, amikoris a Z .alcsoportban levő szabad hidroxil-esoport achezödik. Az alkalmazott körülmények között a Z alcsoportban levő szabad hldroxil-csoportok általában peracileződnek. AcHezoszerkénf valamely (VIII) általános képletű karbonsavat vagy reakcióképes származékait ·♦ * * * « ♦ :*« *♦ » λ * * * * « ♦ »« χ<
X* ««: « ν ί> >
* X * »* « * ♦****» * * *
Φ X ❖ X ♦ * < * * * ♦ £> «»»» «* # <* »>
alkalmazhatjuk. Reakcióképes savszármazékként előnyösen savanhidrldek és savhalogerádek. jöhetnék tekintetbe, Az acilezést az alkalmazott reakciókörülmények között inért szerves oldószerben, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajthatjuk végre. Oldószerként különösen előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzol vagy tóból), gyűrűs vagy nyfitláncű di-(kis szénatomszámú alkil)~étereket (pb dietil-éter, tetrahidroforén vagy dioxán). részben halqgénezetl kis szénatomszámú szénhidrogéneket (ph diklór-metán) vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. .Amennyiben aeilezőszerként a (VIII) általános képletű savak savanhidhdielt vagy savbslogenldjeit alkalmazzuk, úgy az aciíezést célszerűen savmegkötő reagens jelenlétében végezhetjük eh Savmegkötő reagensként a reakeióelegyben oldható nem-nukleofíí szerves bázisok [ph piridín, trietil-amin vagy 4-(ditnetil~amÍno)-plridínj alkalmazhatók. A szerves bázis fölöslege egyidejűleg az oldószer szerepét is betöltheti.
A Z alcsoportban legalább két. szabad hídrödl-csoporíot tartalmazó Π) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a (VIII) általános képletü vegyüfetek^ksMit reakcióképes karbonil- vagy íiokarhörhl-szintézís ekvivalensekkel is reagáltathatjuk. Ekkor a 2 alcsoport karbomlezödése, illetve ti okarhonilezódése játszódik le, A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el. Ennek során a (I) általános képletű vegyületet az alkalmazott reakciókörülmények között inért, szerves oldószerben reagáltathatjuk. Reakcióképes karbonil-szintézis ekvivalensként ph foszgént vagy foszgénszerüen reagáló vegyületeket alkalmazhatunk, mint pl. bisz-(triklór-metll)“karbonátot (trifoszgén), kkór-hangyasav-triklór-metil-észtert (difoszgén) vagy előnyösen karbonil-díimldazolt Reakcióképes tíokarbonil-szintézis ekvivalensként előnyösen N,N!~tiokm'bonii-diimidazoh alkalmazhatunk. A reakeiőelegvhez célszerűen valamely savmegkötő reagenst adhatunk, E célra az (I) és (ΥΠΙ) általános képletü vegyületek reagáltatása során a fentiekben megadott savmegkötö reagenseket alkalmazhattuk, A reakciót előnyösen kb. -20 °€ és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajthatjuk. végre.
zá Z alcsoportban legalább két szabad hídroxil-csoportot tartalmazó ·(!) általános képletü vegyületeket kívánt esetben a (VIII) általános képletü vegyületekkekja reakcióképes karhoníl- vagy ílokarbonil-szintézis ekvivalensekkel történő reagáltatás helyett di-(kls szénatomszámű alkil)-ketonokkal vagy 5-6 szénatomos elkioalkil-ketonokkal Is reagáttaíbaí9 ««(*» »« juk. Ennek során a Z alcsoportban adott esetben kis szénatomszámú alkil· vagy 4-5 szénatomos alkílén-csoporttal helyettesített metllén-hídon keresztül kapcsolódó 5- vagy 6-iagú gyűrűt alakítunk ki. Di-(kis szénatomszámú alkil)-keionként előnyösen aeetont aíkahnazhatunk. Az 5-6 szénatomos eikloalkil-keíonok közül előnyösen ciklopeatanont vagy eiklohexanont alkalmazhatunk.
t
I ? 3 4 5
A Z alcsoportban R , R~, K‘, R és/vagy R helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános- képletű vegyületek előállítása esetén kiindulási anyagként előnyösen olyan (IV) általános képletű szénhidrát-vegyületekei alkalmazhatunk, amelyek legalább az. aldehid-funkcióhoz viszonyított «.-helyzetben szabad hidroxil-csöportökat tartalmaz2 $ 4 $ nak. Előnyösen alkalmazhatunk kiindulási anyagként R'\ R , R\ R és R~ helyén hidrogénatomot tartalmazó- (IV) általános képletű vegyüieíekeí, A szabad hidroxil-csoportókat kívánt esetben a fentiekben, leírt módon acilezbeíiök. karhonllezhetjük, tiokarbonílezhetjük vagy egy megfelelő ketonnal reagáltathatjuk.
_____j
A (H) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek, amelyekfúj gyógyászati hatóanyagok - pl. a taehikimn-reeepíör antagomsta hatású (I) általános képletű vegyületek előállításánál közbenső termékként alkalmazhatók,
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk, elő, hogy valamely (¥) általános képletű vegyületet (ahol Rö és R' jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom, előnyösen jódatom) valamely (VI) általános képletű védett piperazin-származékkal reagáltatunk (ahol SG jelentése lehasítható védőcsoport, előnyösen tercier-butoxikarbonil-csoport), majd a SG védőcsoportot önmagában ismert módon lehasítjuk.
A reakciót az alkalmazott reakciókörülmények között inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegkéní pl. aromás szénhidrogéneket (előnyösen toluoit) vagy gyűrűs vagy nyíltláscú- di-(kis szénatomszámú a&il)-éterekeí (előnyösen tetrahidroíuránt) vagy előnyösen a fenti oldószerek elegyelt alkalmazhatjuk, A reakciót bázis jelenlétében hajthatjuk végre. E célra nem-nukleofii szerves nitrogén-bázisokat (pl tereier-kis szén•atomszámú alkh-atninokat, pl. trietil-amm.) alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet 50 °C és 100 °C közötti érték, előnyösen kb, 70-90 '’C.
Az (V) általános képleté vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) ál(alános képletü vegyületet (ahol R és Rí jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon valamely MX általános képletü alkálifém-halogeniddel reagáltatunk (almi M jelentése alkáíifématom, előnyösen nátriumatom és X jelentése- a fent megadott, különösen jódatom). A (VII) általános képletü vegyöletek és sztereoi2omer formáik önmagukban ismertek (pk az EP Ö 474 561 A1 sz. eprópai közrehoesátási iratból) és a fenti irodalmi helyen leírt vagy' azokkal analóg eljárásokkal állíthatók elő,
A (ΙΟ), (IV) és (VI) általános képletü vegyületek önmagukban ismertek vagy a szakember által Illetve önmagukban ismert elíárárnkkail ismert vegyliletekfeőiiálh'thatókelőí'
- ek.kvA t '................................
Sjámmfeál (IV) általános képletü k'bndtrr^any&gkénf előnyösen D-xilozt, D-llxózí, D-arabínóA, D-treőzt. D~eriírőzt, valamint D- és L-glicerinaldehidet alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletü vegyületek önmagukban Ismert, módon a reakdoelegyböl izolálhatok és tisztíthatok. A savaddíeiős sókat szokásos módon a szabad bázisokká alakíthatjuk, amelyekből kívánt esetben ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíeiős sókat képezhetünk. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szervetlen savakat (pl, kénsav, foszíorsav vagy hidrogén-halogenidek, előnyösen sósav) vagy szerves savakat (pl. kis szénatomszámú alifás mono-, di- vagy trikarbonsavak, mint pl, rnaleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav) vagy szolfonsavakat (pl. kis szénatomszámú alkánszulfonsavak, mint pl, metánszulfonsav vagy triflnoF-metánszulfonsav; vagy a benzol-gyürüben adott esetben halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkli-esoporttal helyettesített benzolsznifhnsavak, pl. p-toiuobzulfbnsav) alkalmazhatók.
Az (1) általános képletü vegyületek a piperazin-gyűrú 4-helyzetében levő .nitrogénatomhoz viszonyított γ-helyzetben *C jelű aszimmetriás szénatomot tartalmaznak; ez az és
R' helyettesítőt hordozó feníl-gyűrühöz tartozó szénatom. Ennek megfelelően az (I) általános képletü vegyöletek a fentemlített. *€ jelű aszimmetriás szénatom, valamint az A és Z alcsoportokat hordozó aszimmetriás szénatomok és adott esetben a Z alcsoportban levő aszimmetriás szénatomok révén több sztereozlmer formában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletü vegyületek optikai ízomerjelnek keverékeire, valamint az izomer-tiszta (I) általános képiéin vegyietekre egyaránt kiterjed. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyüietek, amelyekben az R és R' csoporttal helyettesített íenil-gyűröhöz kapcsolódó *C jelzésű szénatom S-konbgurációlö. Ha az (1) általános képletű vegyületeknél a kiindulási anyagokat (pl a (II) vagy (IV) általános képletű vegyüietek] optikai izomerjeinek keverékeit alkalmazzuk, úgy az (I) általános képletű vegyűleteket is az optikai izomerek keverékei Tonnájában kapjuk. Ha szíereokémiailag egységes kiindulási anyagokat alkalmazunk, úgy sztereokpmíallag egységes (I) általános képletű vegyűleteket kapunk. A sztereokémiailag egységes (í) általános képletű vegyűleteket az optikai izomerek keverékeiből önmagukban Ismert módszerekkel választhatjuk szét, pl. klrális elválasztóanyagon végzett kromatográfiás szétválasztással, vagy .megfelelő optikailag aktív savakkal (pl. optikailag aktív borkősav vagy kámfor- lO-szulrónsav) történő reagáltatással, maid a kapott diaszíereomer sók frakcíonált kristályosítással történő szétválasztásával, A fenti módszerekkel az (I) általános képletű vegyüietek optikailag aktív antipódjaít
Az (1) általános képletű vegyüietek és savaddíeiós sóik taehikiain-reeeptor antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek és ezért nagyobb emlősökön - különösen emberen - olyan betegségállapotok kezelésére alkalmasak, amelyeknél a tachikininefc átvivőanyagként szerepet j átszanak. A találmány szerinti vegyüietek különösen kedvező· hatásprofillal rendelkeznek, amelyet az NK-2 receptorokhoz mutatott magasfokú szelektivitás jellemez, A találmány szerinti vegyüietek továbbá, hosszabb időn át történő adagolás esetén is jól elviselhetők és orális biológiai értékesülésuk viszonylag jó. Az (Ϊ) általános képletű vegyik letek hatásprofíljuk alapján különösen olyan folyamatok gátlására alkalmasak, amelyekben az ΝΚ-2-receptorokhoz kötődő íachíkínlnek (pl, a neurokinin A) részt vesznek. Az (I) általános képletű vegyüietek hatásukat előnyösen a perifériás tartományban fejtik ki és ezért különösen alkalmasak mindkét nemhez tartozó nagyobb emlősállatok ~ különösen az ember - gyomor-bél rendszerében fellépő olyan funkcionális vagy gyulladásos zavarok kezelésére és/vagy megelőzésére, amelyek a vastagbél-tartományban fokozott fájdalomérzékenységgel és/vagy a széklet megzavart áthaladásával függnek össze. A gyomor-bél rendszernek a találmányunk szerinti vegyietekkel kezelhető funkcionális zavarai közé tartozik az íngerléses hélszindróma’ (IBS) néven ismert tünetszíndróma, vagy az alsó bélutak Íngerléses béiszíndrömának nevezett zavarai. Az IBS tipikus tüneteit pl. az alábbi irodalmi helyen írták le: W.G. Thompson és tsai: GosíroanAno/ogv fafernatiemat, 2,
92-95 <1989); vagy W.Ö. Thompson és tsai; GÜT 45ΖΠ, 1(43-047(1999) és ezek a szakirodalomban Róma kritériumok” néven általánosan ismertek. Az IBS fontosabb tünetei közé tartoznak a viszkerális aftérens idegrendszer túlérzékenységén alapuld .alhasi fájdalmak, valamint a székelés anomáliái (pl. székrekedés, hasmenés vagy váltakozó székrekedés és hasmenés). A gyomor-bél rendszer találmányunk szerinti vegyületekkel kedvezően kezelhető gyulladásos zavarai,közé tartoznak továbbá a gyulladásos bélbetegség” (ÍBD) néven Összefoglalt, a vékonybél- és vastagbél-tartományban fellépő gyullaU'Vxmttv -M/ház? A Apu dásos zavarok (pl. 'Gokbs-ulcerosa'vagy Mórba» Crohn). A találmányunk szerinti vegyüljek továbbá hatásmechanizmusuk révén olyan zavarok kezelésére is alkalmasuk, amelyekben tachnikininek - különösen nenrokinin A - átvivőanyagként részt vesznek. Ezekhez a zavarokhoz tartoznak továbbá pl a neurogén gyulladások, a gyulladásos izületi megbetegedések (pl. reumás arthritis), asztmás panaszok, allergiás zavarok, az immunszabályozás zavarai, húgyhólyaggyuliadások vagy funkcionális dispépszía.
A. farasakoíógiai teszt-módszerek leírása
Az alábbi farmakológia! tesztekben a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket az előállítási példa sorszámával jellemezzük.
1. A teszt-vegyületek kötődése NK-2 receptorokhoz, in vitro teszt
A teszt-vegyül etek humán ΗΚ-2-receptorokhoz mutatott affinitását in vitro mérjük. Bnnsk során meghatározzuk, hogy a teszt-vegyöletek milyen mértékben szorítják le a referens lígandként felhasznált szelektív NK.-.2 receptor antagonista SR 48968-t (Saredutant) a megfelelő kötődésből.
A receptor kötődési tesztet ligandkéní radioaktív jelzett 4896S-on (Ámersham cég) végezzük el. A kötődési teszt során a humán NK-2 receptort (előállítás lásd*.
N.P. Gerardés fsai: Asrtó 265/33, 20455-20462 (1990)] kifejező CHO-sejt membánkészitmény (kínai hörcsög petesejtek, kínai, hörcsög oociták) különböző mintáit a jelzett hgand oldatával 90 percen át inkubáljuk, miméi lett az inkubációs eíegyekhez teszt-vegyületet nem adunk, vagy pedig a teszt-vegyüíetet különböző koncentrációkban hozzáadjuk. Ezután a mintákban a membránhoz kötődő ligandoka! a szabad ligandtól szűréssel elválasztjuk. A szűrőn maradó frakciót puffer-olástul többször φ *** mossuk, majd a radioaktivitást íblyadékszintiilációs számláló segítségével megszámláljuk. A teszt»vegyüleíek IC50 értékének a megkötött referens ligand féimaximálís leszorításához szükséges koncentrációt tekintjük. Az IC50 értékekből az egyes teszt-vegyületek gátlás! állandóit (Kí-érték) kiszámítjuk és ezek negatív logaritmikus értékét (pKi) adjuk meg.
Az 1-39. példa szerinti vegyület. esetében a humán ΝΚ-2-recepto.rokhoz mutatott affinitást a teszt-vegyületek legalább bárom koncentrációjában, 10 és 10'' mólűíter közötti tartományban végzett mérésével határozzuk meg. Amennyiben több mérést hajtunk végre, úgy az átlagértéket adjuk meg. Valamennyi íentemlftett teszt-vegyűlet ebben a teszt-modellben legalább 7,0 pKi-értéket ad. Az 1 -27, és 39. példa szerinti vegyület pKí-értéke legalább 8,0. Az 1-6. és 39. példa.szerinti vegyület pKÍ-értéke legalább 9,0.
2. A teszt-vegyületek funkcionális antagonizmusáaak m vitro meghatározása, izolált tengerímahc szöveten
A teszt-vegyületek ΝΚ-2-receptor antagonizáló hatását Pirbrighí fehér tengerimalacok izolált, oxigénnel telített tápoidatban tartott epehólyag készítményein határozzuk meg. Ennek során a készítményeket egyrészről a tápoldatban szervtartóban- másrészről egy szálon erőmérővei rögzítjük.
A teszt során az epehólyag készítményben levő ΝΚ-2-reeeptorokat természetes ΝΚ-2-reoepior-agonisla neurokinin A (NKA; 0,1 gmól/l) segítségével ingereljük és a készítmények ezáltal előidézett összehúzódásait mint összehúzó erőt mérjük (mN ~ előérték)·. Ezután a készítményekből az NKA-t.NKA-mentes oldattal kiöblítjük és: a teszt-vegyületet 10 ' mól/liter koncentrációban hozzáadjuk, A készítményeket a teszt-vegyülettol 2 órás át mkubáljuk, majd NKA ismételt hozzáadásával előidézett összehúzódásokat a készítményekben ismét mérjük. Az eredményeket a kezdetben mért, kizárólag NKA hozzáadás által előidézett összehúzódások százalékában fejezzük ki. A teszt-vegyületek koncentrációját további kísérletekben az eredménytől függően logaritmikus teljes- illetve fellépésekben iieratíve addig emeljük, amíg az. 50 %-os összehúzodasgáiiás feletti, Illetve alatti koncentrációt el nem étjük (legfeljebb 10' mól/1 értékig). Minden koncentrációhoz kiszámítjuk a 2-4 készítménnyel kapott összehúzódásgátlás átlagértékét. Jellemző érték14 « X « * ként minden teszt-vegyület esetében kiszámítjuk a féímsxímális gátláshoz szükséges koncentrációt (ÍCso). Minden teszt-vegyület esetében megadjuk az IC50 logariimizált értékét; píCjo fmói/Hterj. A találmány szerinti vegyületeknek a fenti teszt-modéilben mutatott pICyo értékeit az alábbi 1. Táblázatban tüntetjük fék íis NK-2 antagonízmusa, izolált teagerímalac szöveten
1 Teszt-vegyület i példa sorszáma pKso
1..................t..................................... 9,8
1 ?· 9,6
9. 9,3
| 13. 9,4
| 14. 8,7
| 17. 9,7
In vivő meghatározása
A teszt-vegyületek NK-2- es NK-l -antagonista aktivitását narkotizált tengerimalacon intravénás (hv.) és orális (jxoj adagolás mellett m vivő határozzuk meg. Az alkalmazott testmodell segítségével lehetőség nyílik az ΝΚ-2-antagonista hatásoknak három különböző szerv-rendszeren (légutak, vastagbél és keringés) és az NK-l-antagomsta hatásoknak. (a vérnyomás gyors esése) egyetlen állaton egyidejűleg történő meghatározására.
5ÖÖ-7ÖÖ g testtömegü Pirbright fehér teogerimalaeókat ketamb/xilazin kezeléssel. (67/13 mg/kg szubkutáns kezdeti dózis, további adagolás szükség szerint) narkolizálunk. Az állatokat a teszt-vegyület hozzáadása céljából intravénás katéterrel és a vérnyomás méréséhez inttaaríéríáiis katéternél látják el. Az állatokat tracheáit» kanülön keresztül mesterségesen lélegeztetjük és a légzés nyomást nyomásfel vevőn regisztráljuk. A. vastagbél moníliás nyomásfel vevőn keresztül történő manometrikus- regisztrálása céljából az-állatok disztális vastagbelébe ballont vezetünk, A vérnyomást, szívfrekvenciát, légzésoyomást és vastagbélnyomást minden állaton folyamatosan mérjük és egy íróberendezésen, valamint
ΦΦΦΛ φφ egy digitális adatfeldolgozó rendszeren feljegyezzük. Az NR-I- és ΝΚ.-2-receptorok ingerlése céljából az állatoknak i.v, bólas formájában neurokinin A-t adunk be (NKA; 200 pmói/állaí). Az NKA fenti beadása következtében a légzésnyomás (hörgösszehúzódás) és a vastagbélnyomás erős emelkedése, valamint a vérnyomás kétfázisú csökkenése következik be, A hipotenzió első fázisát (a maximális hipotenziönak az. NKA-beadás utáni első percben bekövetkező fázisa) az NK-1-receptorok közvetítik, mert ezt a specifikus NK.-1-reeeptor antagonisták teljesen blokkolják. A késleltetett hipotenzió második fázisát (a maximális hipotenzió 2-5 perc után bekövetkező fázisa) ezzel szemben az ΝΚ-2-receptorok közvetítik, mert ezt a specifikus ΝΚ-2-reeeptor antagonisták blokkolják, A hörgöszszehúzódás, vastagbél-nyomás, valamint NK-1 illetve NK.-2 által közvetített vérnyomásváltozás jellemző mérési paraméterének a teszt-vegyül etek ED50 érték tonnáj ában kifejezett azon dózisait tekintjük, amelyek hatására a teszt-ingerre adott válasz a kiindulási érték 50 %-ára csökken,
A teszt-vegyületek aníagonisía hatásait először kumulatív formában vizsgáljak, amelynek során az. NKA-íeszt-inger Időpontja a beadás befejezése után 1 perc. A kumulatív dózis-hatás görbékből kapott ED50 értekeket az alábbi 2. Táblázatban (1. sor) tüntetjük lel,
A teszt-vegyületek antagonista hatása időbeli lefolyásának megállapításához az NKA-teszt-inger hatását a teszt-vegyületek beadása után különböző időpontokban (1,30, ő(k 90,120, 150' és ISO perc) meghatározzuk. A teszt-vegyületck antagonlsta hatását görbe alatti területként (’-AUC') a teszt-vegyidet beadása utáni vizsgálati időtartam alatt (i.v, adagolás után 120 perc; p.o, adagolás után 180 perc) meghatározzuk és az ily módon nyert ED50 értékeket az alábbi 2. Táblázatban feltüntetjük (2. és 3, sor).
»*<« 44 *» * «
Az (I) általános képletu vegyületek ΝΚ-2-receptor antagenbía :on, in vívó tes
E»se Paraméter 1. példa 5. példa 13. példa 14. példa 15. példa
i iv. fpmói/kg] vastagbélnyomás 0,017 ; 0,041. 0,019 0,042 0,041
1 perc után légzési ellenállás 0,033 0,106 0,048 0,078 0,079
(kumulatív) vérnyomás 0.025 0,130 0,080 0,063 0,114
i i.v, ίμ-nöl/kg] : vastagbélnyomás 0,0009 0,014 0,018 — 0,009
AUC légzési ellenállás 0.008 0,008 0,023 ... 0,042
ί 120 perc alatt vérnyomás 0,006 0,004 0,025 — 0,047
p.o. [pmól/kg] vastagbélnyomás 0,5 3,4 1,9 3,2 4,5
AUC légzési ellenállás 1,8 2,7 2,0 6,7 3,2
[ 180 pere alatt vérnyomás 7 7 ..ráz 7,6 24 9,4 8,6
A 2. táblázat eredményei többek között igazolják, hogy az L, 5., 13., 14, és 15·.. példa szerinti vegyületek kumulatív i,v. adagolás után (az antagonizmust 1 perccel a teszf-vegyület hozzáadás befejezése után határozzuk meg) a vastagbélmetilitás, a késői vérnyomáscsökkenés és a légzésellenállás tekintetében kifejezett'NK-2-reeeptör antagonista hatást
A 2, táblázatban, feltüntetett mérési eredményekből az is látható, hogy a találmány szerinti vegyületek - különösen az 1. példa szerinti vegyület - a vastagbélen mért hatás tekintetében hatékonyabb ΝΚ-2-antagonlsta hatást fejt ki, mint a hörgösszebúzódás, illetve a hipotenziv ΝΚ-2-hatások szempontjából. A találmány szerinti vegyületek - különösen az 1. példa szerinti vegyület - ezenkívül lassan fellépő és hosszantartó hatást fejt ki.
A vizsgált teszt- vegyületel tapasztaltunk.
mlmazött dózisaiban NK-l -receptor antagonisia hatást nem
Χ-Φ φφ Φ Φ Φ»
Φ * X X X «
Π»’ ***« :.ϊ. $ : »
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely valamely (í) általános képletü vegyületet vagy győgyász&tílsg alkalmas savaddíeiós sóját es szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz..
Λ találmány szerinti vegyieteket szokásos gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. A beadandó hatóanyagdőzís mindenkor az adott eset körülményeitől függ és a hatóanyag, aktivitásától,, a kezelendő állapot jellegétől és a beteg állapotától függően változik. Ember és nagyobb emlősállatok kezelésére általában dózisonként 0,2-200 mg, előnyösen 1-50 mg hatóanyagtartalmú készítményeket alkalmazhatunk.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Az orális adagolásra szolgáló szilárd készítmények pl. tabletták, drazsék, kapszulák, porok vagy granulátumok vagy kúpok lehetnek. Ezek a készítmények győgyászatilag alkalmas szokásos szervetlen és/vagy szerves hordozóanyagokat (pl. talkum, tejcukor vagy keményítő stb,) tartalmazhatnak. A készítmények továbbá szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl, csúsztató anyagok vagy szétesést, elősegítő adalékok) tartalmazhatnak, A folyékony készítmények pl. szuszpenzíók vagy emulziók lehetnek, amelyek a hatóanyagon kívül szokásos hígítóanyagokat (pl. víz, olajok) és/vagy szuszpendálőszereket (pl. pollenlénglikoíok stb.) tartalmazhatnak. A készítményekhez további segédanyagokat is adhatunk (pl, tartósítószerek, ízjavítő adalékok stb.).
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állíthatjuk elő oly módon, hogy a hatóanyagot a gyógyászait hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. A szilárd gyógyászati készítmények pl. oly módon állíthatók elő. hogy a hatóanyagot a hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal szokásos módon, összekeverjük, majd száraz vagy nedves granuláíásnak vetjük alá. A granulátumot vagy port közvetlenül kapszulákba tölthetjük vagy szokásos módon tablettamagokká préselhetjük, amelyeket kívánt esetben ismert módon drazsírozhatunk.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
X φ
ΦΦ * *****
Φ * *
ΧΦΦ* Φ*
-23A5~£<4r&hidroxM -(3-1.1 metii
A) 45,0 g N-[(2S>2~(3,4-díklót~feuíl}~4-mstánszulfomí0xij~N-metil~benzamídoí védőgáz-atmoszférában 550 ml acetonh^n oldunk. Az oldalhoz 84,6 g nátrium-jodídot adunk és a kapott szuszpenzíót 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, Az oldószert vákuumban messzemenően eltávolítjuk és a maradékot 650 mi medl-tercier böt.4-éterben és 500 ml vízben felvesszük. Ezután 120 g Na^Svög-t adunk hozzá, a vizes fázist elválasztjuk, a szerves réteget 4x100 ml telített vizes konyfeaső-oldattál mossuk, nátrium-szulfát feleit szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Üvegszerű maradék alakjában 45,9 g JM-[(2S)-2-(3,4-díklór-Mi)-4-jód-butil]«N-metil-benzamldot kapunk, amelyet a további reakciókban közvetlenül további tisztítás nélkül használunk fel.
B) i5,38 g M-tereler buioxikarbonil-piperazint szobahőmérsékleten védőgáz-atmoszférában .200 ml toiuolban oldunk és 32 ml trietil-aminnal elegyítünk. A kapott oldatot 84 °C~ra hevítjük, majd lassan 45.9 g, az előző bekezdés szerint kapott jodídnak 100 ml tetrahidrofurán és 200 ml toluol elegyével képezett oldatát csepegtetjük hozzá, A reakcióelegyet 5 órán át 80-85 °C-on hevítjük, majd 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer-eiegyet vákuumban messzemenően eltávolítjuk, és a maradékot 600 ml etii-acetátban felvesszük, A kiváló csapadékot elválasztjuk, a szerves fázist egymásután 2x100 ml vízzel, 100 mi 15 %-os vizes borkősav-oldaüal mossuk. Ezután a szerves fázishoz 8,0 g nátríum-hidröxidot adunk, és 2x200 ml vízzel mossuk. A szerves fázist aáírium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajos maradék alakjában 44,9 g tercier butÍl~4-{(3S)~4-[benzoÍl-(metil}-ammo]-3~(3,4“diklór-fenil)~butíl]-l~piperazinkarboxílátot kapunk, amelyet a további átalakításoknál közvetlenül további tisztítás nélkül használunk fel
C) 44.5 g. az előző bekezdés szerint előállított piperazm-karboxilát-vegyületet szobahőmérsékleten 6Ö0 ml metanolban oldunk, az oldatot 150 mi 6 n sósavval elegyítjük, 60 órán át keverjük, majd 500- ml vizet adunk hozzá. A meíanolos fázist vákuumban messze19 menően bepároljuk. A visszamaradó vizes fázist 4x100 mi etii-acetáttal és 4x100 ml meíil-tercler budi-éterrel extraháhtA. A vizes· fázishoz 3ő,0 g náírium-hidroxid 200 ml vízzel képezett oldatát adjuk és a lúgos vizes fázist 2x350 mi etibacetáttsl extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett, szárítjuk és vákuumban bepótoljuk. A maradék szárítása után sárgás megszilárduló olaj alakjában
25,8 gN~[(2S)--2-(3,4~dlklőf-fenll)-4~pipera2mlÍ-butil]-N-metil~benzamÍdot kapunk, amelyet a kővetkező lépésben közvetlenül további tisztítás nélkül használunk fel
D) 25,0 g, az előző bekezdés szerint kapott, védőcsoporttói megszabadított piperazm-vegyületei védőgáz-atmoszférában 30 °C-on 250 ml. etanolban oldunk. Á kapott oldatot 50-60 LC-ra melegítjük, majd előbb 10,0 g tiofén-3-bórsavat, s utána 8,93 g D-xilózt adunk hozzá. A reakeióelegyet 15 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd 8 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és· utána 500 ml vizet adunk hozzá. Az oldószer-elegyet vákuumban messzemenően eltávolítjuk. A maradékhoz 20 ml 6 n sósavat adunk és egymásután 1x200 ml etil-aeetátíaí,majdőxlöő mi etii-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-jáí 4 n náfrlum-hidroxíd oldat, hozzáadásával 9 és 10 közötti értékre állítjuk be, majd 600 ml dlhlör-meiánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepótoljuk.. Amorf szilárd anyag alakjában 32,0 g cím szerinti N-i(2S)~2-(3,4~diklórfenil)-4~{4~((2S:,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahidröxi-l-(3-tíeníl)-pefitÍl}-l~piperazinif}~butilj:-H-met'i!-benzamídot kapunk.. Optikai forgatóképesség; ~-1.4,8° (e - 1, metanolban); (dg-DMSO, °C): 3,81 (d, 1H), 4,15 (dd, IH), 3,79 (dd, IH), 3,66 (ddd, IH), 3,48 <m, 2H), 7,12 (dd, IH), 7,19 (d, ÍH), 7,38 (dd, ÍH).
í)-propilj-í~plperazinilj-feutilj-N-metíl-benzamid
2,08 g, az IC) példa szerint előállítón N-((2S)-2-(3,4~dlkíör-fenÍl)-4~piperazimi-butilj-N-metU-benzamidot 100 ml etanolban oldunk és kb. 50 °C-ra melegítjük, A kapott ol~ dalhoz 740 mg 2-furán-borsavat és 550 mg 80 %~os vizes D-gticerinaídeiiid oldatot adunk. A keletkező oldatot lö órán át visszafolyató hőtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az. oldószer fölöslegét vákuumban .eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen végzett χ«ί ♦*: * «
«. ♦ * * « «»» \·< «* η *· «·!·
Ki osziopkromatografálással és 87: í 1:2 arányú diklór-metán/etanoi/ammónium-hídroxid eieggyel végrehajtott duálissal tisztítjuk. Drapp színű hab alakjában 2,1 g N-[(2S)~2-(3,4-díklör-fenil)-4-{4-((2S)-2,3-dihidroxi-l-(2~furil)-propllj-l~piperazmil}-butin-N-metil-henzamidot kapunk.
Optikai fórgatóképesség: - -6,1 ° (C ~ 1, metanolban); *H~NMR.(CDCI3, RT):
3,65 (d, IH), 4,23 (ddd, ÍH), 3,72 (dd, IH), 3,78 (dd, Hl), 6,27 (d, ÍH), 6,37 (IH), 7,42 (2S)2~aeetnosK3“(4“[(3S)-4~[benzoil~(m€til)~amino|-3~(3s4~dikiór~fenil)-batÍl|-I -piperazíníl} -3-(2~fu rilj-propll-a má t
4ÖG mg, a 2. példa szerint előállított H-{(2S)~2-(3,4~díkiór-íémI)-4-{4-((2S)-2,3-diΗΐ0Γθχ1-1~(2~ίηΓ0πΠ)-ρΓορίίρ1-ρ1ρ0ΓΗΖΐΏΠ|-οηχΐ1]-Ν-πΐδίί;·0οηζαίηί4 10 ml pirldínnel képezett· oldatához szobahőmérsékleten 1,5 g ecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 72 órán át Levetjük» majd 2,2 g nátrium-karbonát 40 ml vízzel képezett oldatába öntjük. A szerves fázist 60 ml toluolhi extraháljuk. A toluolos fázist 3x30 ml vízzel és két ízben telített vizes náírium-klorid. oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sárgás hab alakjában 463 mg (2S)~2-aeefiloxi-3-{4~[(3S)~4-(benzoíl-(metil)-ammo]-3-(3,4-diklór-feml)-butíÍ]-1 -píperazinil) -3 -(2-furíi j-propil-aeetáíoí kapunk.
[dj - +9,6 (c - 1, metanolban); hl-NMR (CDCI3, RT): 3,81 (d, IH), 5,62 (ddd, IH),
4,58 (dd, IH), 4,21 (dd, IH), 1,87 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 6,16 (d, IH), 6,31 (IH), 7,35 (Hí).
N»|(2S)»2-(3,4~díklór-fenil)-4-(4»(2-íanl»|(4S)-2-öZö-l^dÍosolán-44IJ»metíI}-l-ρΙρ€Γ^ζΙηϊ1}-ΒπΙί1]-Ν-πΐδίίΙ-Ί>δηζ3ϊη14
576 mg, a 2. példa szerint előállított N~((2S)-2-(3,4-diklőr-feníl)-4- (4-((28)-2,3-díhídroxl~l~(2-íuril)~propíl]-!~pipemzmli}~hutíí]~N~meiil-benzamÍd 30 ml vízmentes díkíór-metánnaí képezett oldatához szobaliömérsékleten 124 mg 4~dimetilamíno~piridint és 410 mg M-karhönil-diimidazölt adunk, Á reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,7 g kovasavgélt adunk hozzá. A kapott szuszpenziőt 1 órán át kever*« φ
Λ * * Φ X
** φφ φ
X φ Λ Φ « ΦΧ* lök, a vizes fázist vákuumszúréssel elválasztjuk és a szSrleíet vákuumban bepároljuk.. A maradékot 50 ml etil-acetátbau felvesszük. A.szerves fázist 5x10 ml 50:50 térfegaűtérfogaiarányú 5 %-os vizes kálíum-dihídrogén-íbszfet-oldat/l %-os vizes dikálium-hidrogén~fosz£át~oldat el eggyel mossuk. A. szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és-az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Fehér hab alakjában 460 mg N-[(2S)~2-(354-diklör~ -feml}-4- {4- {2-&riI~( (4S)-2.-oxu- 1.3 -dioxolán-4-il j-metil} -1 -piperazinil}-butÍl]-N'-metí I-feenzamldot kapunk.
lH-NMR (CDC13, RT): 3 ,73 (d, 1H), 5,07 (ddd, 1H), 4,56 (dd, 1H), 4,48 (dd, Hí), 6,3 (d, Ifi), 6,378 (1H), 7,41 (IH).
^0 O.
5 ~ r ::: -2ÍT (e ~ 1, metanolban)
A. fenti cím-vegyűletet 4 ml metanolban oldjuk. és 0,3-1 ml 1,6 mólos ízopropanolos hídrogen-kloridot adunk hozzá. A cím szerinti vegyület dlhidrokiorldját kapjuk.
[o]j. ~ -2«
A fenti példákban kűri vagy azokban ismertetett eljárásokkal analóg módon a 3, Táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
A 3. Táblázatban felsorolt, az 5~38< példa szerinti vegyületeket az alábbi automatizált eljárással állítjuk elő. Minden eljárásnál 200 μ! 0,25 n vizes (IV) általános képiéin szénhídrát-vegyület oldatot míkroreákior tartányba mérünk be és a víz messzemenő eltávolítása céljából vákuumban hepároljuk. A maradékot 200 μ! etanolban felvesszük, majd 2ÖÖ μΐ 0,25 mél/1 koncentrációjú etanolos racém, illetve enantíomer tiszta (II) általános képierű N-[2-(3,4~diklőr-fönllj-4~(l -piperaziniO-hutilj-N-metil-benzamid oldatot és 2ÖÖ μΐ 0,25 n koncentrációjú etanolos megfelelő -(1Π) általános képletű bórsav (díhldroxl-borán-vegyület) oldatot adunk hozzá. A reakcíóelegyet 2 órán át 80 °C-on hevítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük és I ml etanollal elegyítjük. Ezután 100 mg bázikus AmberjeüB-ioneseréló gyantát adunk és a reakcióedényt 2 órán át. rázatjuk. Az ioncserélőt leszűrjük, 2x500 μ-l etanollal mossuk és vákuumban szárazrapároljuk, A. maradékból további tisztítás nélkül mintát veszünk és a mintából a tisztaságot, illetve a kémiai szerkezetet. nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) és automatizált tömegspektroszkópiával meghatározzuk.
w í\i < » í í v * < » ♦ « * < » í k * í
y«« í
» »«« » t » « φ x
Λ (1 ♦ 4 í ♦ « » » í ♦ <
» Φ
V » «»<
# < m«« m í » * «
’.......' ' '
w w
♦ X »« X X X X X * ♦♦X X « X X X X ♦
XXX» ♦
«♦♦ ♦ XXX » X X « X »
X X
X »
X X X X X X X X
XXX x x
X >
»xxxx »*»
X X
ΦΚ«Φ ΦΦ ΦΧ χ « χ * κ «ΦΦ Φ* * Φ
*.·«·'♦ ΦΦ **
2»ί ΧΦ * ΦΦΦ φ φ ΦΦΦ * » Φ X ΦΧ*
ΦΦ*« ΦΦ Φ •ΦΦ
A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
TF ~ triflnor-acetát; MS ~ tömegspektram.
* A 24, példa szerinti vegyület jellemző adatai az alábbiak:
5H-NMR-speteum (CD3OD): δ - 3,95 (D), 4,20 (d).
** A 24, példa szerinti vegyület jellemző adatai az alábbiak:
?H-MMR-spektrum (CD3OD): 6 - 4,59 (b), 6,95 (b). 7,19 (b), 7,51 (d), 7,92 (b>.
H-((2S)-2-(3i4-díkiór-feníl)~4-{2Türíl-l(4S)-2-tiöxo~lí3-dioxolán-4--Ílj-mefn}-l~ ~pipera2ÍníI~batíl]-N-metiRbenzamid
303 mg, a 2. példa szerint előállított N~[(2$)~2-(3?4-dlhI6r~M)-4- {44(2S)-23-dÍhidrox.i-l-(2-ílirii}-propilj-l-piperazmil}-butilj-N-mehl-benzamíd 10 ml vízmentes díklór-metánnal képezett oldatához szobahőmérsékleten 240 mg N.N’-tiokarbonÍÍ-diimídazolt adunk;. A reakciőelegyet 20 óránál szobahőmérsékleten keverjük, majd vízsugárszívatytyúval előidézett vákuumban bepereljük. Á maradékot 50 ml etil-acetátban felvesszük és a szerves fázist vízzel ötszőr mossuk, A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert előbb vízstigárszlvaííyúval, majd olaj szivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk. A kapott sárgás hab oszlopkromatogratálása után (stacioner fázis: kovasavgél: mobil fázis: 1:1 arányú n-hexán/aeeion elegy) 118 mg amorf cím szerinti N-{(2S)-2-(3,4-ώ^10Γ-ίόη11)-4~{2-ίηπ1-{(4δ)~2-1ΐοχο-1,3-όίοχο1άη-4-ί1]-η)6ΰ!}-1-ρ1ρ0ΓΗζίηί1-όηίί1}-N-metil-kenzamídot kapunk.
3H~NMR (CDCI3, RT): 3,79 (d, IHj, 5,10 (ddd, 1H), 6,27 (1H), 6,36 (1H),
40, példa
N-[(2S)-2-(3,4~diklőr-feail)-4-(4ri(2S,3R,4R)2J!4?5Aetrahldroxí-t~(3~tieaíl)-pentil]-í-plperazínil)~butílj~N~metiI~benzamldel tartalmazó kapszulák
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens hi-[(2S)~2-(3,4-dlkíór-fonin-4-{4-[(2S,3RAR)~2,3A5^traliidroxi-l-(3-tíenÍ!)-per4Hj-l~pipenizmíI)<
butiij-N-meúl-benzamíd
Kukorieakeményttő
Tejcukor t
-acélát
Mennyiség, mg/kapszala mg 60 mg
300 me
A hatóanyagot a bikoricakeményítőt és a tejcukrot eíll-aceíát segítségével homogén pasztaszerű keverékké dolgozzuk el. A kapott pasztát megbröljük, a kapott granulátumot megfelelő tálcára visszük fel és az oldószer eltávolítása céljából 45 C-on szárítjuk. A szárított granulátumot megőröljük és keverőberendezésben az alábbi segédanyagokkal elkeverj tik:
Komponens
Talkum
Magnézlum-sztearát
Kukoricakeményftö·
Menm mg 5 mg 9 ma
A kapott keveréket 400 mg űrtartalma (ö. nagyságú) kapszulákba töltjük.

Claims (10)

1, (1) általános képletű vegyületek [mely képletben
A jelentése naRü-csoport, adott esetben hidroxí-csoporttal helyettesített fenti-csoport, mono- vagy biciklikns heteroarií-csoport vagy adott esetben fenik csoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alksnil-csoport;
Z jelentése valamely (A) általános képletű alcsoport;
í '1
R jelentése· hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoíl-csoport; vagy R az > 3 a s
R~, R.”, R' és R helyén álló csoportok valamelyikével együtt karbon.il-, tíokarboml- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 4-5 szénatomos alkiléo-csoportíal helyettesített metilén-hídon keresztül 5-vagy ó-tagú gyűrűt képez;
R~ jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoil-csoport; vagy R~ az t 3 4 5
R.h R\ R' és 1Γ helyén álló csoportok valamelyikével együtt karboníl-. tiokarbonil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 4-5 szénatomos ajtóién -csoporttal helyettesített mehíén-hidon keresztül 5- vagy 6-tagű gyűrűt képez;
3 3
R jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkarod-csoport; vagy R az
1 1 * * 4 * * 7 4 s
R , Rfe R vagy R' helyén álló csoportok valamelyikével együtt karbont!-, trokarbonil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 4-5 szénatomos alkdén-csoporttal helyettesített metilén-hídon keresztül 5- vagy 6-tagű gyűrűt képez;
4 4
JR jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoil-csoportt vagy R ' az / ·* ~
R\ R, R vagy R helyén levő valamely csoporttal együtt karbond-. tiokarbotűi- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy' 4-5 szénatomos alkilén-csoporttai helyettesített mód len-hídon keresztül 5- vagy 6-tagű gyűrűt képez;
R0 jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoíl-csoport; vagy R“ az ] ·> 3 4
R. , R“,. R~ vagy R helyén levő csoportok valamelyikével együtt karhonih, űokarbonil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 4-5 szénatomos alkilén-esoporíia! helyettesi tett metilén-hídon keresztül 5- vagy 6-tagű gyűrűt képez;
k értéke 0 vagy 1;
1 értéke ö vagy 1;
m értéke Ö vagy 1;
n értéke Ö vagy 1.;
jelentése hal'ogénaíom vagy hidrogénatom; és R' jelentése hdcgénaíom vagy hidrogénatom] és az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíeiós sói,
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben A jelentése tiofén- vagy farán-gyűrű.
3. Az 1, igénypont szerinti vegyületek, amelyekben k. értéke 1 és n értéke ö.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R. és R' jelentése klóratom..
5.. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, -amelyekben a *€ jelzésű szénatomon levő k irall tás-centmm S-konilgnrációjé,
6. Az előző igénypontok szerinti alábbi (I) általános képien! vegyületek: N-[(2S)-2-(3,4-diklór-'feníl)-4-{4-[(2S,3R,4R.)-2,354,5'-tetrahidroxi-l-(3-üenH)-pentil]-i-piperaziml} ~featil}-N-metü-berzarnid;
N-[(2S)-2-(3,4-diklór-fenir)-4-(4-[(2S)'-2,3-dihidroxi-l-(2~.furíl)--propil]~l-piperaziml|-buti l]-N-meti 1 -benzamid;
(2S)-2-(acetiioxi)-3-{4-{(3S}-4-[benzoil-(menl}-amino]-3-(3,4-diklőr-fénil}-bntlll-I-piperazint I)-3~(2-fcriI)~propil-acetát;
N-[(2S)i-2-(3,4-díklór-fénil)-4-{4-12-furil-[(4S)-2’Ox.oi-l>3-dio-xol-án-4ril]-metíl}-l-piperazinilj-butilj-N-metii-benzamid;
N-[(2S)-2-(3,4~diklór~fernl}~4-· {4-{(lS,2R)-2,3-dihidroxi-1 -(3-tienil)-propilj-1 -piperazimij-buül 1 -N-metil~benzamid;
N-[(2S).-2-(3,4-diklór-fenil)-4-H-{(2S)-2,3“d:ibidroxi-l.~(3-furil)-propíl]-l-piperazinil|-botd-R-metil-benzamld;
N~((2S)~2-(3,4-dlkiőr-lémi)~4-{4-{(2R,3R,4R)-2,3,455-tefrahidröxi~l -(3~tieni!}-peráil]-1 -piperaziml I -butil-N -rnetil-benzamíd;
N-[(2S)-2-(3,4-díklór-feníl)-4-{4-[(2S>3R,4R.)-2,3,4,5-tetráhidroxi-l-(2-fnrir)-pentilj-1 -piperaziml) -butil]-N-metil:-benzamid;
N-[(2S)-2-(3,4-dikÍór-tenil)-4- {4-[(2R)-2,3-dihidroxí-1 ~(3-tienil)-propil]~ I -piperaziml}»«*!
X :* » e « * * * » x«« «· # * «: *
J»««X 9C* » #«
-Uitiíl-N-ínetil-benzamid;
K-^Sj-^XS^-diklőr-fenilpl-l^-^'R^'S/lSj-SpAA-tstrahidroxi- l-(3-tieml)-penhíj-1 -piperazink} -botílj-N-metü-benzamid;
N- [(28)-2-(3,4-diklór-fénil)-4-(4-[(2S,3R,4R)-2,3 A5-tetrahídröxi-acetíl-l-(3-tíerdl)-pentil j-1 -piperazinil} -buti 1 j-N-metk-bcnzamíd;
N-((2S)-2-(3,4-dik!dr-feml)-4~{4-[(2S,3R)-2,3,4-trilűdroxi-l-(3-tienil)-butkl-l-piperazink} -bmi.n~'N~rr;ehl-ben vauvá; és
N-j{2S)-2~(3,4-dikiór-fenil)“4-l2-íűrk-[(4S)~2-tioxo~l ,3-dio.xolán-4-il}-metil} -1 -piperaz i ni! ] -b u tk 1 - N - me í i I-benzamid.
7.. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely, az 1. igénypont szerinti vegyűleíet és szokásos gyógyászati segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmaz.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek felhasználása emlősállatokon és emberen az alsó béhitaknak a vastagbélíartományban fokozott fájdalomérzékenységgd és/vagy megzavart székletáíhaladással járó funkcionális vagy gyulladásos zavarainak kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
9. A 8. igénypont szerinti felhasználás, amelynél a zavar IBS.
10. Eljárás (í) általános képletű vegyületek (mely képletben [mely képletben
A jelentése naftil-csoport, adott esetben hidroxi-csoporttal helyettesített fenk-csoport, mono- vagy biciklikus heteroaril-csoport vagy adott esetben feml-csoportlal helyettesített 3-6 szénatomos alkenil-csoporí;
Z jelentése valamely (A) általános képiem alcsoport;
1 I
R jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoil-csoport; vagy R az 2 v 4 5
R , R, R' és R* helyén álló csoportok valamelyikével együtt fearboml-, íiokarbonil- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 4-5 szénatomos alkilén-csoporttal helyettesített meídén-hídon keresztül 5- vagy 6-tagű gyűrűt képez;
2 2
R~ jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénaíomos alkanoil-csoport; vagy R“ az
2ν
1^4 S
R , R‘, R és R' helyén álló csoportok valamelyikével együtt karbon.il-, tiokarboníl- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil·· vagy 4-5 szénatomos alkilén-csoporttal helyettesített metílén-hidon keresztül 5- vagy ό-tagő gyűrűt képez;
Λ a
R“ jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénaíomos alkanoil-csoport; vagy R az
R , R, R' vagy R helyén álló csoportok valamelyikével együtt karbon!!-, üokarbon.i.1- vagy adott esetben 1-4· szénatomos alkil- vagy 4-5 szénatomos alkílén-csoporttal helyettesített rnetilén-hídon keresztül 5- vagy ó-fogú gyűrűt képez;
4 4
R jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos, alkanoií-csoport; vagy R** az : 7 -S
RΛ, R“, R vagy R~ helyén levő valamely csoporttal együtt karbonil-, íiokarbotűi- vagy adott esetben 1 -4 szénatomos alkil- vagy 4-5 szénatomos alkílén-esoporttal helyettesített menlén-hídon keresztül 5- vagy ő-tagű gyűrűt képez;
R jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos aikanotl-csoport; vagy R az
1 ? 3 4
R , R~, R’ vagy R helyén levő csoportok valamelyikével együtt karbonil-, tiokarborűl- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy 4-5 szénatomos addlén-csoportíal helyettesített metilén-hidon keresztül 5- vagy Ó-tagú gyűrűt képez;
k értéke 0 vagy I;
I értéke 0 vagy 1;
m értéke 0 vagy I;
a értéke Ö vagy 1;
Ré jelentése halogénaíom vagy hidrogénatom; és
R jelentése halogénatom vagy hidrogénatomi és gyógyászatifog alkalmas savaddíeiós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet (ahol R' és R' jelentése a. fém megadott) valamely (ΠΙ) általános képletű vegyülettel (ahol Á. jelentése a fent megadott) és valamely (IV) általános képiem vegyülettei (ahol R\ R“f R5, R4, R, k, l,.m és njelentése a fent megadott) reagáitafenk, majd kívánt esetben valamely (Vili)· általános· képletű vegyületíei történő reagálatássa! (ahol R.” jelentése egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szénatomos alkil-csoport) a Z alcsoportban acilezönk; vagy egy kapott (I) általános képletű
J 7 7 4 vegyületet, amelyben R , RV R', R és R közül legalább kettő hidrogénatomot jelent, hé Ű.Ü flidvánt esetben valamely reakcióképes karbonil- vagy tiokarbonil-színtézis. ekvivalenssel történő reagáltatással a Z alcsoportban karbonllezünk, illetve íiokarbonilezünk; vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol RA, R“, ÍV, R ’ és R’ közöl legalább kettő .♦·♦ * ♦ hidrogénatomot képvisel, valamely di~(kis szénatomszámú a!kil)~fcetonnal vagy 5-6 szénatomos cikloalkil-ketonnai történő reagáltatássál a Z alcsoportban adott esetben 1 -4 szénatomos alkíl- vagy 4-5 szénatomos alkllén-csoporttal helyettesített metilén-hidaí tartalmazó 5- vagy 6-gyűrűs származékká alakítunk; és kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet savaddíéiós sóvá alakítunk, vagy egy -savaddíciós sóból a (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
HU0202967A 2001-09-13 2002-09-09 Novel 1-[1-(hetero)-aril-1-perhydroxy-alkyl-methyl]-piperazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HU227612B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10145044A DE10145044A1 (de) 2001-09-13 2001-09-13 Neue 1-[1-(Hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]-Piperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU0202967D0 HU0202967D0 (hu) 2002-10-28
HUP0202967A2 HUP0202967A2 (hu) 2003-06-28
HUP0202967A3 HUP0202967A3 (en) 2004-04-28
HU227612B1 true HU227612B1 (en) 2011-09-28

Family

ID=7698848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202967A HU227612B1 (en) 2001-09-13 2002-09-09 Novel 1-[1-(hetero)-aril-1-perhydroxy-alkyl-methyl]-piperazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6770649B2 (hu)
EP (1) EP1293506B1 (hu)
JP (1) JP4353684B2 (hu)
KR (1) KR100909746B1 (hu)
CN (1) CN1232513C (hu)
AR (1) AR036487A1 (hu)
AT (1) ATE305464T1 (hu)
AU (1) AU2002301141B2 (hu)
BR (1) BR0203716A (hu)
CA (1) CA2403139C (hu)
DE (2) DE10145044A1 (hu)
DK (1) DK1293506T3 (hu)
DZ (1) DZ3292A1 (hu)
ES (1) ES2250561T3 (hu)
HK (1) HK1053648A1 (hu)
HU (1) HU227612B1 (hu)
IL (1) IL151497A (hu)
MX (1) MXPA02008789A (hu)
NO (1) NO324867B1 (hu)
NZ (1) NZ521154A (hu)
PL (1) PL356018A1 (hu)
PT (1) PT1293506E (hu)
RU (1) RU2301807C2 (hu)
SI (1) SI1293506T1 (hu)
TW (1) TWI254046B (hu)
UA (1) UA75590C2 (hu)
ZA (1) ZA200206731B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4918031B2 (ja) * 2005-03-31 2012-04-18 日本臓器製薬株式会社 ベンジルオキシプロピルアミン誘導体
JP2009517443A (ja) * 2005-11-30 2009-04-30 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ１およびｎｋ２拮抗薬
US7592344B2 (en) 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
CN103387549A (zh) * 2012-05-10 2013-11-13 广州医学院 三个苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物的消旋体和光学异构体及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
AU2001244999A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-23 Astrazeneca Ab Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
BR0203716A (pt) 2003-06-03
MXPA02008789A (es) 2003-03-18
US20030125557A1 (en) 2003-07-03
CN1406937A (zh) 2003-04-02
PL356018A1 (en) 2003-03-24
DE10145044A1 (de) 2003-04-03
KR20030023500A (ko) 2003-03-19
NO20024351D0 (no) 2002-09-12
CA2403139C (en) 2011-02-22
TWI254046B (en) 2006-05-01
ES2250561T3 (es) 2006-04-16
NZ521154A (en) 2004-02-27
NO20024351L (no) 2003-03-14
DK1293506T3 (da) 2005-10-17
PT1293506E (pt) 2005-11-30
CN1232513C (zh) 2005-12-21
RU2301807C2 (ru) 2007-06-27
HUP0202967A2 (hu) 2003-06-28
RU2002124199A (ru) 2004-03-20
SI1293506T1 (sl) 2005-12-31
ZA200206731B (en) 2003-04-11
AU2002301141B2 (en) 2008-11-06
HUP0202967A3 (en) 2004-04-28
NO324867B1 (no) 2007-12-17
EP1293506B1 (de) 2005-09-28
JP2003113160A (ja) 2003-04-18
CA2403139A1 (en) 2003-03-13
IL151497A (en) 2011-10-31
ATE305464T1 (de) 2005-10-15
DE50204379D1 (de) 2006-02-09
IL151497A0 (en) 2003-04-10
UA75590C2 (en) 2006-05-15
KR100909746B1 (ko) 2009-07-29
US6770649B2 (en) 2004-08-03
HU0202967D0 (hu) 2002-10-28
EP1293506A1 (de) 2003-03-19
AR036487A1 (es) 2004-09-15
DZ3292A1 (fr) 2005-05-14
JP4353684B2 (ja) 2009-10-28
HK1053648A1 (en) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2927231B1 (en) Imidazopyridine compounds
DE60015927T2 (de) Phenylharnstoff und phenylthioharnstoffderivate
KR102615098B1 (ko) 시클로프로필 우레아 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
CA2415606A1 (en) Capsaicin receptor ligands
AU2001280667A1 (en) Capsaicin receptor ligands
JP2000510098A (ja) 桂皮酸誘導体
JPH09501692A (ja) 血小板凝集阻害剤
JP2006515345A (ja) オキシム誘導体および薬学的活性剤としてのそれらの使用
WO2019081573A1 (en) AROMATIC SULFONAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ISCHEMIC CEREBRAL ACCIDENTS
HU227612B1 (en) Novel 1-[1-(hetero)-aril-1-perhydroxy-alkyl-methyl]-piperazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3629208B2 (ja) 置換フェニルアミジン、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
PL184276B1 (pl) Podstawione fenyloamidyny, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i sposób wytwarzania podstawionych fenyloamidyn
EP1954678B1 (en) Novel nk1 and nk2 antagonists
US7592344B2 (en) NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
US6242466B1 (en) Substituted phenylamidines
KR19990071055A (ko) Nmda 수용체 길항제로 작용하는 4-(3-치환-프로필옥시)-퀴놀린-2-카복실산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees