JP4353684B2 - 1−[1−(ヘテロ)アリール−1−ペルヒドロキシアルキルメチル]−ピペラジン化合物、その製法、薬学的組成物を製造するための該化合物の使用、および該化合物を製造するための出発化合物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明はタキキニンレセプター拮抗作用を有する新規1−[1−(ヘテロ)アリール−1−ペルヒドロキシアルキルメチル]−ピペラジン化合物並びに該化合物を含有する医薬品に関する。更に、本発明は新規ピペラジン化合物の製法および該方法の中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】
タキキニンには天然に存在する神経ペプチド物質P、ノイロキニンAおよびノイロキニンBを挙げることができる。タキキニンは大きな哺乳動物およびヒトに存在するレセプター、例えばノイロキニン(=NK)−1−レセプター、NK−2−レセプター、NK−3−レセプターのアゴニストとして作用する。タキキニンレセプターに拮抗作用を有する人工的に製造した化合物は通常前記3種のレセプターサブ型の1つ以上に結合するその相対的な能力に基づいて分類される。タキキニンは生理学的現象において、例えば痛みの伝達、嘔吐、神経性の炎症、膀胱炎症、炎症性関節疾患、または喘息性苦訴において重要な役割を果たしている。
【0003】
EP0474561A1は、NK−2−レセプターのアンタゴニストとして有効である、特にピペラジン誘導体をすでに記載している。
【0004】
WO96/10568から、タキキニンレセプターのアンタゴニストとして作用する、その他のピペラジン誘導体が公知である。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題はタキキニンレセプターへの拮抗特性を有し、かつ改良された作用プロフィールを有する、特に胃腸管の機能的および炎症性障害のような末梢性の障害の治療に好適である新規作用物質を製造することである。
【0006】
【課題を解決するための手段】
新規1−[1−(ヘテロ)アリール−1−ペルヒドロキシアルキルメチル]−ピペラジン化合物の群がタキキニンレセプターへの拮抗作用、特にNK−2−レセプター−拮抗作用特性により優れており、かつ末梢領域に向いた作用成分を示すということが、意外にも見いだされた。これにより本発明による化合物の群は特に、タキキニン、特にノイロキニンAが伝達物質として関与する末梢障害の治療に好適である、例えば胃腸管の機能的および炎症性障害の治療および/または予防のために好適である。用語(ヘテロ)アリールとは本発明の範囲においては、アリール基もヘテロアリール基も包含していてよいと理解するべきである。
【0007】
本発明の対象は一般式I
【0008】
【化8】
【0009】
[式中、
Aはナフチル、非置換またはヒドロキシにより置換されたフェニル、モノまたはビシクロヘテロアリールまたは非置換またはフェニルにより置換されたC3〜C6−アルケニルを表し、
Zは一般式
【0010】
【化9】
【0011】
(ここで、
R1は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR2、R3、R4およびR5からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
R2は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR1、R3、R4およびR5からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
R3は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR1、R2、R4およびR5からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
R4は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR1、R2、R3およびR5からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
R5は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR1、R2、R3およびR4からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
kは0または1を表し、
lは0または1を表し、
mは0または1を表し、かつ
nは0または1を表す)のサブ基を表し、
R6はハロゲンまたは水素を表し、かつ
R7はハロゲンまたは水素を表す]の新規1−[1−(ヘテロ)アリール−1−ペルヒドロキシアルキルメチル]−ピペラジン化合物並びに式Iの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩である。更に、本発明の対象は一般式Iの化合物を含有する医薬品である。更に、本発明の対象は一般式Iの化合物の製法およびこの方法の中間生成物である。
【0012】
式Iの化合物においてまたは本発明の範囲に記載された他の化合物において、置換基が低級アルキルを意味するかまたはこれを有している場合、この低級アルキル基とはそれぞれ直鎖であるかまたは分枝鎖であってよく、炭素原子1〜4個を有していてよい。一般式Iの化合物中の置換基がハロゲンである場合、これはフッ素、塩素または臭素を挙げることができる。塩素は有利である。置換基が低級アルカノイルを有している場合、これは直鎖または分枝鎖であってよく、炭素原子2〜4個を有していてよい。低級アルカノイルとしてはアセチルは有利である。
【0013】
サブ基Aは有利に単環式ヘテロアリール基を表す。単環式ヘテロアリール基としては、特にチオフェン、フランおよびピロールを挙げることができる。チオフェンおよびフランは有利である。Aが二環式ヘテロアリールを表す限り、特にベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインドールを挙げることができる。Aが場合によりフェニルにより置換されたC3〜C6−アルケニルを表す場合、アルケニル鎖は直鎖または分枝鎖であってよく、特に1−アルケニルを表す。
【0014】
サブ基Zにより包含されるR1、R2、R3、R4およびR5からなる群からの置換基の1つがこれらの基から選択された他の1つの置換基と一緒になって、場合により低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレン基を介して架橋した5−または6−員環を表す場合、特にメチレン、1,1−ジメチルメチレン基、1,1−スピロ−テトラメチレン−メチレンまたは1,1−スピロ−ペンタメチレン−メチレンにより架橋した5−または6−員環を挙げることができる。相応してカルボニルを介して架橋した5−または6−員環は環状カルボネートとして把握される。相応してチオカルボニルを介して架橋した5−または6−員環は環状チオカルボネートとして把握される。kは有利に1を表す。nは有利に0を表す。こうしてZは有利に場合により置換された1,2−ジオール基、1,2,3−トリオール基または1,2,3,4−テトロール基を表す。置換基R1、R2、R3およびR4を有する炭素原子は非対称であり、それぞれ2つの異なる立体配置を示すことがある。これによりZは多くの立体異性体の形で生じる。本発明はサブ基Zの立体異性形の混合物を包含する一般式Iの化合物の他に、異性体純粋なサブ基Zを有する一般式Iの化合物も包含する。有利なサブ基Zはキシロ−1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、リキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、アラビノ−1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル、トレオ−1,2,3−トリヒドロキシプロピル、エリスロ−1,2,3−トリヒドロキシプロピル並びにグリセロ−1,2−ジヒドロキシエチルである。サブ基Zの基礎となる炭水化物のD列から選択された炭水化物は多くの場合良好な結果を提供する。ジアステレオマー純粋なサブ基Zは有利である。
【0015】
一般式の特に有利な化合物は、
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−1−(3−チエニル)ペンチル]−1−ピペラジニル}ブチル)−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−(2−フリル)プロピル]−1−ピペラジニル}−ブチル)−N−メチルベンズアミド;
(2S)−2−(アセチルオキシ)−3−{4−[(3S)−4[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−1−ピペラジニル}−3−(2−フリル)プロピルアセテート;
N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−{2−フリル[(4S)−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−1−ピペラジニル)ブチル]−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4[(1S,2R)−2,3−ジヒドロキシ−1−(3−チエニル)プロピル]−1−ピペラジニル}−ブチル−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4[(2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−(3−フリル)プロピル]−1−ピペラジニル}−ブチル−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2R,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−1−(3−チエニル)ペンチル]−1−ピペラジニル}ブチル)−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−1−(2−フリル)ペンチル]−1−ピペラジニル}ブチル)−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2R)−2,3−ジヒドロキシ−1−(3−チエニル)プロピル]−1−ピペラジニル}ブチル)−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2R,3S,4S)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−1−(3−チエニル)ペンチル]−1−ピペラジニル}ブチル)−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシアセチル−1−(3−チエニル)ペンチル]−1−ピペラジニル}ブチル)−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S,3R)−2,3,4−トリヒドロキシ−1−(3−チエニル)ブチル]−1−ピペラジニル}ブチル−N−メチルベンズアミドおよび
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{2−フリル[(4S)−2−チオキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−1−ピペラジニル)ブチル]−N−メチルベンズアミドからなる群から選択されている。
【0016】
一般式Iの化合物およびその酸付加塩を、一般式II
【0017】
【化10】
【0018】
[式中、R6およびR7は前記のものを表す]の化合物を一般式III
A−B(OH)2 (III)
[式中、Aは前記のものを表す]の化合物と、および一般式IV
【0019】
【化11】
【0020】
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、k、l、mおよびnは前記のものを表す]の化合物と、反応させ、得られた一般式I[式中、R1、R2、R3、R4およびR5から選択された置換基の少なくとも1つは水素を表す]の化合物を、引き続き、所望の場合には一般式VIII
R8−COOH (VIII)
[式中、R8は炭素原子1〜3個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す]の化合物と反応させることによりサブ基Z中でアシル化するか、または得られた一般式I[式中、R1、R2、R3、R4およびR5から選択された置換基の少なくとも2つは水素を表す]の化合物を、引き続き、所望の場合には反応性カルボニル−またはチオカルボニル−合成等価物と反応させることによりサブ基Z中でカルボニル化もしくはチオカルボニル化するか、または得られた一般式I[式中、R1、R2、R3、R4およびR5から選択された置換基の少なくとも2つは水素を表す]の化合物を、ジ低級アルキルケトンまたはC5〜C6−シクロアルキルケトンと反応させ、サブ基Z中で場合により低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレン置換されたメチレンにより架橋した5または6員環誘導体に変換し、かつ得られた一般式Iの化合物を所望の場合その酸付加塩に変換するかまたは酸付加塩を一般式Iの遊離化合物に変換することにより、製造することができる。
【0021】
該反応は自体公知法で、ボロン−マンニッヒ反応(Boron-Mannich-Reaktion;例えば N.A. Petasis et al., Journal of the American Chemical Society 120 (1998) 11798-11799, WO 98/00398またはWO 00/24510参照)の条件下に実施することができる。これによれば、式IIの化合物を式IIIのホウ酸および場合により好適な保護基により保護された式IVの炭水化物を反応条件下で不活性の溶剤中でワンポット法で反応させることができる。炭水化物の好適な保護基は自体公知であり、例えばJ.A.W. McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, 1973またはT.W.Green, P.G. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” Wiley and Sons, 1999から公知である。溶剤としては、双極性プロトン性有機溶剤、例えば低級アルコール、例えば直鎖または分枝鎖のC1〜C4−アルカノール、有利にエタノール、または前記溶剤と水または双極性中性溶剤、例えば低級ハロゲンアルカン、有利にジクロロメタンとの混合物も好適である。好適な反応温度は室温と溶剤または溶剤混合物の沸点との間である。式II、IIIおよびIVの化合物は有利にこの記載した順序で順次一緒にした。同様に、式IIの化合物を最初に式IVの化合物と、次いで式IIIの化合物と一緒にすることも可能である。この結合反応において新たに生じるサブ基AおよびZを有する式Iの化合物中のキラルの中心は通常非常に高いジアステレオ選択性で“アンチ”−生成物が生じる。
【0022】
Zが少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基を有する、一般式Iの化合物を、所望の場合引き続き更に式VIIIの化合物と反応させることができ、このことによりサブ基Zの遊離ヒドロキシ基はアシル化される。通常この状況下にはサブ基Zの遊離ヒドロキシ基の過アシル化が生じる。アシル化剤としては式IIIVの酸またはその反応性誘導体を使用することができる。反応性誘導体としては特に酸無水物および酸ハロゲン化物を挙げることができる。アシル化は反応条件下に不活性の有機溶剤中で、有利には、−20℃〜室温で実施する。溶剤としては、特に芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、環式または開鎖のジ低級アルキルエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(=THF)またはジオキサン、部分的にハロゲン化された低級炭化水素、例えばジクロロメタンまたはこれらの溶剤の混合物が好適である。アシル化剤として式VIIIの酸の酸無水物または酸クロリドを使用する場合、アシル化は有利には酸結合性の試薬の存在で実施することができる。酸結合性試薬としては反応混合物中に可溶性の親核性ではない有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミンまたは4−ジメチルアミノピリジンが好適である。過剰に使用した有機塩基は同時に溶剤としても使用することもできる。
【0023】
サブ基Z中に少なくとも2つの遊離ヒドロキシ基を有する式Iの化合物は、所望の場合その前記の製法により、式VIIIの化合物との反応の代わりに、反応性のカルボニル−またはチオカルボニル−合成等価物(Syntheseaequivalent)と反応させることもでき、これによりサブ基Zはカルボニル化、もしくはチオカルボニル化することができる。この反応は自体公知の方法で実施することができる。こうして、式Iの化合物を反応条件下に不活性な有機溶剤中で反応させることができる。反応性合成等価物とは、例えばホスゲンまたはホスゲン様に反応する物質、例えばビス−(トリクロロメチル)カルボネート(=トリホスゲン)、クロロ蟻酸−トリクロロメチルエステル(=ジホスゲン)または、特にカルボニルジイミダゾールが好適である。反応性チオカルボニル−合成等価物としては有利にN,N′−チオカルボニルジイミダゾールが好適である。有利には、反応混合物に酸結合性試薬を添加することもできる。酸結合性試薬としては式Iの化合物と式VIIIの化合物との反応のためにすでに記載した酸結合性試薬が好適である。好適な反応温度は約−20℃〜室温の間である。
【0024】
サブ基Z中に少なくとも2つの遊離ヒドロキシ基を有する式Iの化合物は所望の場合、その前記の製造に従って、式VIIIの化合物との反応の代わりに、または反応性カルボニル−またはチオカルボニル−合成等価物との反応の代わりに、ジ低級アルキルケトンまたはC5〜C6−シクロアルキルケトンを用いて、サブ基Z中で、場合により低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレン基により架橋された5−または6−員環−誘導体に変換することができる。ジ低級アルキルケトンとして好適であるのは有利にアセトンである。C5〜C6−シクロアルキルケトンとしては有利にシクロペンタノンおよびシクロヘキサノンが好適である。
【0025】
式I(式中、サブ基Z中に含有される置換基がR1、R2、R3、R4および/またはR5が水素以外の意味を有している)の化合物を製造すべき場合、有利にアルデヒド基に対してα−位に少なくとも遊離ヒドロキシ基を有する式IVの炭水化物化合物から出発する。式中、R1、R2、R3、R4およびR5が水素を表す式IVの化合物から出発するのが有利である。遊離ヒドロキシ基は引き続き、場合により前記の方法でアシル化、カルボニル化、チオカルボニル化することも、好適なケトンと反応させることもできる。
【0026】
式IIの化合物は新規作用物質を製造するための、例えばタキキニンレセプターのアンタゴニストとして作用する式Iの化合物の中間生成物として好適な、新規の化合物である。
【0027】
式IIの化合物は、一般式V
【0028】
【化12】
【0029】
[式中、R6およびR7は前記のものを表し、Xはハロゲン、特に沃素を表す]の化合物と一般式VI
【0030】
【化13】
【0031】
[式中、SGは分離可能な保護基、特にt−ブチルオキシカルボニルを表す]の保護されたピペリジン誘導体とを反応させ、引き続き保護基SGを公知法で再び分離する。この反応は反応条件下で不活性な有機溶剤、例えば芳香族炭化水素、特にトルエン、または環式または開鎖のジ低級アルキルエーテル、特にTHF中で、または有利に前記溶剤の混合物中で、塩基の存在下に実施することができる。塩基として好適であるのは親核性でない有機窒素塩基、例えば第3低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。好適な反応温度は50〜100℃、有利には約70〜90℃である。
【0032】
式Vの化合物は、式VII
【0033】
【化14】
【0034】
[式中、R6およびR7は前記のものを表す]の化合物を自体公知法で、一般式MX[式中、Mはアルカリ金属、特にナトリウムを表し、Xは前記のものを表し、特に沃素を表す]のアルカリ金属ハロゲン化物と反応させて製造することができる。式VIIの化合物およびその立体異性形は自体公知であり、例えばEP0474561A1から公知であり、この明細書に記載されているかまたはこれと類似の方法で製造することができる。
【0035】
式III、IVおよびVIの化合物は自体公知であるか、自体公知法で公知化合物から製造することができる。使用した一般式IVの化合物は有利に、D−キシロース、D−リキソース、D−アラビノース、D−トレオース、D−エリトロース並びにD−およびL−グリセリンアルデヒドを包含する。
【0036】
式Iの化合物は自体公知法で、反応混合物から単離精製することができる。酸付加塩は常法で遊離塩基に変換することができ、これを所望の場合公知法で生理学的に認容性の酸付加塩で変換することができる。一般式Iの化合物の生理学的に認容性の塩とは無機酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、有利に塩化水素酸との、または有機酸、例えば低級脂肪族モノ−、ジ−またはトリカルボン酸、例えばマレイン酸、フマール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との、またはスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸との、または場合によりベンゼン環中にハロゲンまたは低級アルキル置換したベンゼンスルホン酸、例えばp−トルエンスルホン酸との通常の塩を挙げることができる。
【0037】
一般式Iの化合物はピペラジン環の4−位の環窒素原子に対してγ−位に非対称の炭素原子、すなわちR6およびR7により置換されたフェニル環を有する炭素原子*Cを有する。この非対称の炭素原子により、並びにサブ基AおよびZを有する非対称炭素原子により、および場合によりサブ基Z中に含有される非対称炭素原子により、式Iの化合物は多くの立体異性体形で存在することがある。本願発明は一般式Iの光学異性体の混合物も、純粋な異性体の化合物も包含する。R6およびR7により置換されたフェニル環を有する炭素原子*CがS−配置を有する式Iの化合物が有利である。式Iの化合物の合成の際に出発化合物、例えば式IIの化合物または式IVの化合物、の光学異性体の混合物を使用する場合、式Iの化合物も光学異性体の混合物の形で得られる。立体化学的に単一な形の出発化合物から出発する場合、立体化学的に単一な式Iの化合物を得ることもできる。式Iの立体化学的に単一な化合物は光学的な異性体の混合物からも、例えばキラル分離材料でのクロマトグラフィーによる分離により、または好適な光学活性の酸、例えば酒石酸またはカンファー−10−スルホン酸との反応および引き続き得られたジアステレオマー塩の分別結晶による光学活性な鏡像異性体への分離により、得られる。
【0038】
式Iの化合物およびその酸付加塩はタキキニンレセプターのアンタゴニストとしての特性を有しており、従ってタキキニンが伝達物質として関与している、大きな哺乳動物、特にヒト、における疾病状態の治療のために好適である。本発明による化合物の群は特に有利な作用プロフィールにより優れており、これはNK−2−レセプターへの高い選択的親和性により優れている。更に、本発明による化合物の群は長期間の投与期間に対する良好な認容性によりおよび比較的良好な経口投与可能性により優れている。その作用プロフィールのために、式Iの化合物は特に、NK−2−レセプターに結合するタキキニン、例えばノイロキニンAが関与する経過の抑制のために好適である。有利に末梢領域に向いた作用のために、式Iの化合物は特に大きな哺乳動物、特にヒトの両方の性において、痛覚の上昇および/または結腸範囲での便通の障害と結びついた、胃腸管中での機能的または炎症性の障害の治療および/または予防のために好適である。本発明による化合物で治療可能な胃腸管における機能的障害には、特に“過敏性腸症候群”(=IBS)または刺激性腸症候群という病名で公知の腸管下部の障害が属する。IBSの典型的な症状の診断に関しては、例えばW.G. Thompson et al., Gastroenterology International 2 (1989) 92-95またはW.G. Thompson et al., GUT 45/II (1999) II43-II47に記載されており、当業者には概念“Rome Criteria”として一般的に公知である。これによれば、IBSの主な症状には内臓求心性神経系の過敏に起因すると思われる下腹部の痛み、および便通の異常、例えば便秘、下痢または交互に襲う便秘と下痢である。その他の本発明による化合物の群により有利な影響を受ける胃腸管内の炎症性の障害は例えば多くの場合概念“炎症性腸疾患”(=IBD)として一括されている炎症性の小腸領域および大腸領域における炎症性障害、例えば大腸炎潰瘍またはクローン病である。更に、その作用機構により本発明による化合物はタキキニンおよび特にノイロキニンAが伝達物質として関与している他の障害の治療のためにも好適である。このような障害には例えば神経性の炎症、炎症性関節疾患、例えばリュウマチ性関節炎、喘息疾患、アレルギー性疾患、免疫調節の障害、膀胱炎または機能性消化不良が含まれる。
【0039】
薬理学的試験法の記載
以下に記載の薬理学的テストにテスト物質として使用した式Iの化合物に示した実施例番号は、以降に記載の製造例に関連する。
【0040】
1. インビトロでのNK−2−レセプターへの試験物質の結合能力の測定
ヒトNK−2−レセプターへのテスト物質の親和性をインビトロで測定する。対照リガンドとして使用した選択的なNK−2−レセプター−アンタゴニストであるSR48968(=Saredutant)をその相応する結合から排除するテスト物質の能力を測定する。
【0041】
レセプター結合試験を、放射性標識した[3H]−SR48968(Amersham社)をリガンドとして用いて実施する。結合実験のためには、種々の試料をヒトNK−2−レセプター(製造はN.P. Gerard et al., Journal of Biological Chemistry 265/33 (1990) 20455-20462を参照)を発現するCHO−細胞(中国ハムスターの卵細胞、chinese hamster oocytes)の膜プレパラートに90分間標識したリガンドの溶液と共にインキュベーションし、この際このインキュベーション配合物はテスト物質を全く含有しないか、または異なる濃度のテスト物質を含有する。引き続き、試料中で膜結合したリガンドを遊離リガンドから濾過により分離する。フィルター中に残ったフラクションを、緩衝溶液で複数回洗浄し、その後その放射能を液体シンチレーション計数器で測定する。それぞれのテスト物質のIC50として、結合した対照リガンドの排除の半最大値に作用するそれぞれの濃度を測定する。それぞれのIC50−値から、テスト物質の阻害定数(Ki−値)を算出し、そのマイナスの対数値(pKi)として記載する。
【0042】
実施例1〜39の化合物に関しては濃度列10- 6〜10- 10モル/lにおいてテスト物質を少なくとも3回測定することにより、ヒトNK−2−レセプターへの親和性を測定した。多くの測定を実施した場合には、それぞれその平均値を記載した。前記の全てのテスト物質はこのテストモデルにおいてはpKi−値少なくとも7.0を示した。実施例1〜27および39の化合物は少なくともpKi値8.0を示した。実施例1〜6および39は少なくとも9.0のpKi値を示した。
【0043】
2. モルモットの単離した組織でのテスト物質の機能的拮抗作用のインビトロでの測定
テスト物質のNK−2−レセプターに拮抗する作用を、単離し、酸素で飽和した培養溶液中に保持したモルモット(Pirbright-White Meerschweinchen)の胆嚢プレパラートで測定する。このためにはプレパラートを一方で培養液中の臓器支持装置と他方で力量計に糸で固定する。
【0044】
このテストにおいては胆嚢プレパラート中に存在するNK−2−レセプターを天然のNK−2−レセプター−アンタゴニストノイロキニンA(=NKA;0.1μモル/l)で刺激し、これにより惹起したプレパラートの収縮を収縮力(mN)として測定する(=前値)。引き続きNKAをNKA不含の溶液でプレパラートから洗出し、テスト物質を濃度10- 7モル/lで添加する。このプレパラートをテスト物質と2時間インキュベートした後、新たなNKA−添加により惹起されたプレパラートの収縮を再び測定し、その結果を最初に測定した、NKA単独の添加により惹起した収縮に対するパーセンテージの値として記載した。このテスト物質の濃度を結果に依存してその後の実験において、少なくとも50%収縮抑制を上回るかもしくは下回る濃度が判明するまで(最大10- 5モル/lまで)、対数的に全もしくは半段階において反復法で上昇させる。全ての濃度に関して、収縮抑制の平均値は2〜4プレパラートから計算する。固有の大きさとしてはそれぞれテスト物質当たり半最大抑制(IC50)の濃度を計算した。それぞれテスト物質当たりのIC50の対数値をpIC50[モル/l]として記載した。このテストモデルにおいては以下の第1表中に記載したテスト物質が以下に記載したpIC50−値を示した。
【0045】
【表1】
【0046】
3. インビボでのテスト物質のNK−2−レセプター−拮抗作用有効性の測定
テスト物質のNK−2−およびNK−1−拮抗活性を麻酔をかけたモルモット中にそれぞれ静脈内(=i.v.)または経口(=p.o.)で投与し、インビボで実験する。前記のテストモデルを用いて、三種の異なる器官系(呼吸路、結腸、循環器)におけるNK−2−拮抗作用も動物におけるNK−1−拮抗作用(迅速な血圧低下)も測定することが可能である。
【0047】
体重500〜700gのモルモット(Pirbright-White Meerschweinchen)をケタミン(Ketamin)/キシラジン(Xylazin)(皮下開始投与量67/13mg/kg、更なる投与は必要に応じる)で麻酔をかける。この動物は物質投与のための静脈カテーテルおよび血圧測定のための動脈カテーテルを備える。気管カニューレにより、動物を人工的に呼吸させ、呼吸圧を圧力記録装置に記録する。結腸可動性を圧力計により記録するために、動物の結腸下部にバルーンを装入する。血圧、心拍数、呼吸圧および結腸圧をそれぞれの動物において連続的に測定し、記録装置に並びにデジタルデータ登録装置に記載する。NK−1−およびNK−2−レセプターの刺激のためにテスト刺激としてノイロキニンA(=NKA;200pmol/動物)をボルス(静脈内)として投与する。NKAのそのような投与は呼吸圧(気管支収縮)および結腸圧の強い上昇に導き、並びに血圧の二相での低下に導く。低血圧の第1の相(=NKA投与後の最初の1分間の範囲内での最大低血圧の相)はNK−1−レセプターを介して行われる、それというのもこれは特異的なNK−1−レセプターアンタゴニストにより完全に遮断することができる。これに対して、遅延した低血圧の第2の相(2〜5分後の最大低血圧の相)はNK−2−レセプターを介して行われる、それというのもこれは特異的なNK−2−レセプターアンタゴニストにより遮断することができる。個々の測定パラメータである気管支収縮、結腸圧並びにNK−1−もしくはNK−2−仲介血圧変化に関する特徴的な大きさとしてはテスト物質の投与量を、それぞれテスト刺激NKAに対して出発値の50%に減少した応答に導く、ED50−値として記載している。
【0048】
テスト物質の拮抗作用を最初に累積的な形で調べ、この際NKA−テスト刺激の時点は、その都度のテスト物質の投与量の投与終了1分後である。この累積投与量−効果曲線から得られたED50−値を以下の第2表中に記載する(第1行)。更に、テスト物質の拮抗作用の時間経過を確認するために、NKA−テスト刺激の効果をテスト物質の適用後の異なる時点で(1、30、60、90、120、150および180分)測定した。テスト物質の拮抗作用はテスト物質の投与後の実験時間にわたって曲線の下の面積(“area under the curve”、“AUC”)として(静脈内投与(i.v.)後、120分間;経口投与(p.o)後180分間)測定し、これから得られたED50−値を第2表中に記載した(第2および3行)。
【0049】
【表2】
【0050】
前記の第2表中に記載した測定値は、特に実施例1、5、13、14および15中の物質は、累積的投与(静脈内)後に(テスト物質投与の終了1分後の拮抗作用の把握)、結腸可動性、後からの血圧低下および呼吸抵抗の著しいNK−2−レセプター拮抗活性を惹起する、ということを示している。
【0051】
前記の第2表中に記載されている測定値は、前記物質、特に実施例1の物質が気管支収縮もしくは低血圧のNK−2−作用の抑制に比較して結腸でのNK−2−機構のより効果的な抑制を惹起する(結腸優先)、ということを示している。本発明による化合物、特に実施例1の化合物はゆっくりと生じる、および長時間維持される作用により優れている。
【0052】
NK−1−レセプター−拮抗作用は種々のテスト物質のいずれに関してもインビボにおいて使用した投与量においては観察されなかった。
【0053】
式Iの化合物は通常の医薬調剤形で投与することができる。使用すべき投与量は個々に異なっており、治療すべき状態および使用する物質の種類により必然的に変化する。しかしながら、一般的にヒトおよび大きな哺乳動物への適用のためには個別の投与量当たり、0.2〜200mg、特に1〜50mgの作用物質含量の医薬剤形が好適である。この化合物は本発明により常用の薬学的な助剤および/または担持物質と共に固体または液状の薬学的組成物中に含有されていてよい。固体の調剤の例としては経口適用可能な調剤、例えば錠剤、ドラジェー、カプセル、粉末または顆粒を挙げることができるが、座薬であってもよい。これらの調剤は薬学的に常用の無機および/または有機担持物質、例えばタルク、乳糖またはデンプンを薬学的に常用の助剤、例えば滑剤または崩壊剤と共に含有してよい。液体調剤、例えば作用物質の懸濁剤または乳剤は常用の希釈剤、例えば水、油および/または懸濁化剤、例えばポリエチレングリコールおよび類似のものを含有していてよい。更に、その他の助剤、例えば保存剤、矯味剤および類似のものを添加することもできる。
【0054】
作用物質を自体公知法で助剤および/または担持物質と共に自体公知法で混合し、成形することができる。固体医薬剤形の製造のためには作用物質を、例えば助剤および/または担持物質を常法で混合し、湿式または乾式で造粒することができる。顆粒または粉末を直接カプセルに充填することも、または常法で錠剤核に打錠することもできる。これらは所望の場合公知法で糖衣錠にすることができる。
【0055】
【実施例】
以下に、記載した実施例は本願を詳細に説明するものであり、本願はその範囲に限定されるものではない。
【0056】
実施例1:
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−1−(3−チエニル)ペンチル]−1−ピペラジニル}ブチル)−N−メチルベンズアミド
A)N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−メタンスルホニルオキシ]−N−メチルベンズアミド45.0gを保護ガス雰囲気下にアセトン550ml中に溶かした。この装入物にNaI84.6gを添加し、得られた懸濁液を室温で20時間攪拌した。溶剤を減圧下に十分に濃縮し、残った残分をメチル−t−ブチルエーテル(=MTBE)650mlおよび水500ml中に取り込んだ。Na2S2O4120gを添加した後、水相を分離し、残った有機相をそれぞれ食塩飽和水溶液100mlで4回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に蒸発させる。残った残分を減圧下に乾燥するとN−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−ヨウ化ブチル]−N−メチルベンズアミド45.9gがガラス様化合物として得られ、これを精製することなく後の反応に直接使用した。
【0057】
B)N−t−ブチロキシカルボニル−ピペラジン15.38gを室温で保護ガス雰囲気下にトルエン200ml中にとかし、トリエチルアミン32mlを添加する。生じた溶液を84℃に加熱した。前に得られたヨウ化物45.9gをTHF100mlおよびトルエン200mlからなる混合物中に溶かし、これをこの装入物にゆっくりと滴加した。このように得られた反応混合物を80〜85℃に5時間加熱し、引き続き更に8時間室温で攪拌した。溶剤混合物を減圧下に十分に蒸発させ、残った残分を酢酸エチルエステル(=EE)600ml中に取り込む。析出した沈殿を分離した後、有機相をそれぞれ水100mlおよび15%酒石酸水溶液100mlの順で2回洗浄した。引き続き有機相にNaOH8.0gを添加し、水それぞれ200mlで2回新たに洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を減圧下に濃縮すると、t−ブチル−4[(3S)−4−[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−1−ピペラジンカルボキシレート44.9gが油状化合物として得られ、これは更に精製することなく次の反応に使用することができる。
【0058】
C)前の工程で得られたピペラジンカルボキシレート化合物44.5gを室温でメタノール600ml中に溶かし、6N HCl150mlを添加し、60時間攪拌する。引き続き、水500mlを添加し、メタノール相を減圧下に十分に蒸発させる。残った水相をそれぞれEE100mlで4回およびそれぞれMTBE100mlで4回抽出する。引き続き、水相に水200ml中のNaOH36.0gの溶液を添加し、いまやアルカリ性の水相を更に2回それぞれEE350mlで抽出した。合した有機相を水100mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残分を乾燥する際に、N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(ピペラジニル)−ブチル]−N−メチルベンズアミド25.8gが帯黄色の固体油状物質として得られ、これを精製することなく、更に次の反応に使用した。
【0059】
D) 前の工程で得られた脱保護したピペラジン化合物25.0gを保護ガス雰囲気下に30℃でエタノール250ml中に溶かした。この装入物を50〜60℃に加熱した後、初めてチオフェン−3−ホウ酸10.0gおよび引き続きD−キシロース8.93gを添加した。還流冷却下に15時間加熱し、引き続き8時間室温で攪拌した。水500mlを添加し、溶剤混合物を十分に減圧下に蒸発させた。残った残分に、6NHCl20mlを添加し、まずEE200mlで1回、次いでそれぞれEE100mlで6回洗浄した。水相を4NNaOHの相当量でpH9〜10に調節し、次いでジクロロメタン600mlで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、引き続き減圧下に蒸発濃縮した。表題化合物32.0gが非晶質固体物質として得られた;
【0060】
【外1】
【0061】
実施例2
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−(2−フリル)プロピル]−1−ピペラジニル}−ブチル)−N−メチルベンズアミド
N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(ピペラジニル)−ブチル]−N−メチルベンズアミド2.08g(前記1Cにより製造)をエタノール100ml中に溶かし、約50℃に加熱した。この前装入物に2−フランホウ酸740mgおよびD−グリセリンアルデヒドの80%水溶液550mgを添加した。生じた溶液を還流下に10時間加熱した。引き続き、過剰の溶剤を減圧下に蒸発濃縮した。残分の精製をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより実施すると(溶離剤:ジクロロメタン/エタノール/NH4OH=87/11/2)、表題化合物2.1gがベージュ色の泡状物質として得られた:
【0062】
【外2】
【0063】
実施例3
(2S)−2−(アセチルオキシ)−3−{4−[(3S)−4[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−1−ピペラジニル}−3−(2−フリル)プロピルアセテート
ピリジン10ml中のN−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−(2−フラニル)プロピル]−1−ピペラジニル}−ブチル)−N−メチルベンズアミド(製造は実施例2を参照)400mgの溶液に室温で無水酢酸1.5gを室温で添加した。反応混合物を72時間攪拌し、引き続き水40ml中のNa2CO32.2gの溶液に注いだ。有機相をトルエン60mlで抽出し、このトルエン相をそれぞれ30mlの水で3回および飽和食塩水で2回洗浄した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に蒸発させた。帯黄色泡状物質として表題化合物463mgが得られた;
【0064】
【外3】
【0065】
実施例4:
N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−{2−フリル[(4S)−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−1−ピペラジニル)ブチル]−N−メチルベンズアミド
乾燥ジクロロメタン30ml中のN−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−(2−フリル)プロピル]−1−ピペラジニル}−ブチル)−N−メチルベンズアミド(製法は実施例2参照)576mgの溶液に室温で、4−ジメチルアミノピリジン(=DMAP)124mgおよびN−カルボニルジイミダゾール410mgを添加した。反応混合物を15時間室温で攪拌し、引き続きシリカゲル3.7gを添加した。生じた懸濁液を更に1時間攪拌し、液相を減圧濾過により分離し、濾液を減圧下に濃縮した。残った残分をEE50ml中に取り込み、有機相をKH2PO4−5%水溶液とK2HPO4−1%水溶液との50:50(v/v)混合物それぞれ10mlで5回洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで溶剤を減圧下に濃縮した。表題化合物460mgが白色泡状物質として得られた;
【0066】
【外4】
【0067】
得られた表題化合物をメタノール4ml中に溶かし、イソプロパノール中の1.6MHCl0.31mlを加えた。表題化合物のジヒドロクロリドが得られた、[α]D 20=−28°(c=1、メタノール中)。
【0068】
前記の例中に記載されているか、またはこれに類似の方法により、次の第3表中に記載されている式Iの化合物を製造することができる。
【0069】
次の第3表中に記載されている実施例5〜38の化合物は自動化された製法により製造した。このためには配合物当たりそれぞれ式IVの相当する炭水化物の0.25N水性前装入溶液200μlをマイクロ反応容器中に秤量し、水を十分に除去するために減圧下に蒸発させた。残分をエタノール200μl中に取り込み、この前装入物に式IIのN−[2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(1−ピペラジニル)ブチル]−N−メチルベンズアミドのラセミ体もしくはエナンチオマー純粋体(それぞれ第3表中の相応する記載を参照)の0.25モル/lエタノール貯蔵溶液200μl並びに相当する一般式IIIのホウ酸(=ジヒドロキシ硼素−化合物)の0.25Nエタノール貯蔵溶液200μlを添加した。この反応混合物を最初に80℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、エタノール1mlを加えた。引き続き塩基性Amberjet(R)−イオン交換樹脂100mgを添加し、反応容器を2時間振盪した。イオン交換体を濾別し、それぞれエタノール500μlで2回後洗浄し、溶剤を減圧下に蒸発乾固した。残分から更に精製することなしに、それぞれ高性能液体クロマトグラフィー(=HPLC)のための試料および純度の測定のためもしくは構造確認のための自動質量分析用の試料を採取した。
【0070】
【表3】
【0071】
【表4】
【0072】
*実施例24の化合物は1H−NMR−スペクトル(CD3OD)において次のデータを示す:δ=3.95(d);4.20(d);
**実施例37の化合物は1H−NMR−スペクトル(CD3OD)において次のデータを示す:δ=4.59(b);6.95(b);7.19(b);7.51(d);7.92(b);
実施例39
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{2−フリル[(4S)−2−チオキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−1−ピペラジニル)−ブチル]−N−メチルベンズアミド
乾燥ジクロロメタン10ml中のN−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−(2−フリル)プロピル]−1−ピペラジニル}−ブチル)−N−メチルベンズアミド(製法は実施例2参照)303mgの溶液に、室温でN,N′−チオカルボニルジイミダゾール240mgを添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、引き続き水流ポンプでの減圧下に濃縮した。残った残分をEE50ml中に取り込み、有機相を水で5回洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、引き続き溶剤を減圧下に(最初に水流ポンプ、次いでオイルポンプ)蒸発させた。得られた帯黄色の泡状物質をカラムクロマトグラフィー(固定相:シリカゲル;移動相:n−ヘキサン/アセトン1:1)にかけると、非晶質の表題化合物118mgが得られた、1H−NMR−スペクトル(CDCl3、室温):3.79(d、1H);5.10(ddd、1H);6.27(1H);6.36(1H)。
【0073】
実施例I:
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−1−(3−チエニル)ペンチル]−1−ピペラジニル}ブチル)−N−メチルベンズアミドを含有するカプセル:
このカプセルは、カプセル1個当たり以下の組成で製造される:
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−1−(3−チエニル)ペンチル]−1−ピペラジニル}ブチル)−N−メチルベンズアミド 20mg
トウモロコシデンプン 60mg
乳糖 300mg
酢酸エチル 充分量
作用物質、トウモロコシデンプンおよび乳糖をEEにより均質なペースト状の混合物にする。このペーストを細かく切断し、生じた顆粒を好適な板金上に置き、溶剤を除去するために45℃で乾燥する。乾燥した顆粒を破砕装置を通過させ、ミキサー中で以下の助剤と混合する:
タルク 5mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
トウモロコシデンプン 9mg
次いで、400mg容量のカプセル(カプセルの大きさ0)中に充填した。
Claims (11)
- 一般式I
Aはナフチル、非置換またはヒドロキシにより置換されたフェニル、モノまたはビシクロヘテロアリールまたは非置換またはフェニルにより置換されたC3〜C6−アルケニルを表し、
Zは一般式
R1は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR2、R3、R4およびR5からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
R2は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR1、R3、R4およびR5からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
R3は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR1、R2、R4およびR5からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
R4は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR1、R2、R3およびR5からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
R5は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR1、R2、R3およびR4からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
kは0または1を表し、
lは0または1を表し、
mは0または1を表し、かつ
nは0または1を表す)のサブ基を表し、
R6はハロゲンまたは水素を表し、かつ
R7はハロゲンまたは水素を表す]の化合物または式Iの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩。 - 式中、Aがチオフェンまたはフランである、請求項1記載の化合物。
- 式中、kが1であり、nが0である、請求項1記載の化合物。
- 式中、R6およびR7がそれぞれ塩素を表す、請求項1記載の化合物。
- キラル中心*CがS−配置を示す、請求項1記載の化合物。
- N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−1−(3−チエニル)ペンチル]−1−ピペラジニル}ブチル)−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−(2−フリル)プロピル]−1−ピペラジニル}−ブチル)−N−メチルベンズアミド;
(2S)−2−(アセチルオキシ)−3−{4−[(3S)−4[ベンゾイル(メチル)アミノ]−3−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル]−1−ピペラジニル}−3−(2−フリル)プロピルアセテート;
N−[(2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(4−{2−フリル[(4S)−2−オキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−1−ピペラジニル)ブチル]−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4[(1S,2R)−2,3−ジヒドロキシ−1−(3−チエニル)プロピル]−1−ピペラジニル}−ブチル−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4[(2S)−2,3−ジヒドロキシ−1−(3−フリル)プロピル]−1−ピペラジニル}−ブチル−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4[(2R,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−1−(3−チエニル)ペンチル]−1−ピペラジニル}−ブチル)−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4[(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−1−(2−フリル)ペンチル]−1−ピペラジニル}−ブチル)−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4[(2R)−2,3−ジヒドロキシ−1−(3−チエニル)プロピル]−1−ピペラジニル}−ブチル)−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2R,3S,4S)−2,3,4,5−テトラヒドロキシ−1−(3−チエニル)ペンチル]−1−ピペラジニル}−ブチル)−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S,3R,4R)−2,3,4,5−テトラヒドロキシアセチル−1−(3−チエニル)ペンチル]−1−ピペラジニル}−ブチル)−N−メチルベンズアミド;
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{4−[(2S,3R)−2,3,4−トリヒドロキシ−1−(3−チエニル)ブチル]−1−ピペラジニル}−ブチル−N−メチルベンズアミドおよび
N−((2S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−4−{2−フリル[(4S)−2−チオキソ−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−1−ピペラジニル)−ブチル]−N−メチルベンズアミドからなる群から選択されている、請求項1から5までのいずれか1項記載の式Iの化合物。 - 薬理学的に有効量の請求項1記載の化合物および常用の薬学的な助剤および/または担持物質を含有する医薬品。
- 哺乳動物およびヒトの結腸部分の痛覚の上昇および/または大便通過障害と結びついた腸管下部の機能的障害または炎症性障害の治療および/または予防のための薬学的組成物を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
- 障害が過敏性腸症候群である、請求項8記載の使用。
- 一般式I
Aはナフチル、非置換またはヒドロキシにより置換されたフェニル、モノまたはビシクロヘテロアリールまたは非置換またはフェニルにより置換されたC3〜C6−アルケニルを表し、
Zは一般式
R1は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR2、R3、R4およびR5からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
R2は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR1、R3、R4およびR5からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
R3は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR1、R2、R4およびR5からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
R4は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR1、R2、R3およびR5からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
R5は水素または低級アルカノイルを表すか、またはR1、R2、R3およびR4からなる群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋した5または6員の環を形成することができ、
kは0または1を表し、
lは0または1を表し、
mは0または1を表し、かつ
nは0または1を表す)のサブ基を表し、
R6はハロゲンまたは水素を表し、かつ
R7はハロゲンまたは水素を表す]の化合物または式Iの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩を製造する方法において、一般式II
A−B(OH)2 (III)
[式中、Aは前記のものを表す]の化合物と、および一般式IV
R8−COOH (VIII)
[式中、R8は炭素原子1〜3個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す]の化合物と反応させることによりサブ基Z中でアシル化するか、または得られた一般式I[式中、R1、R2、R3、R4およびR5から選択された置換基の少なくとも2つは水素を表す]の化合物を、引き続き、所望の場合には反応性カルボニル合成等価物としてのビス−(トリクロロメチル)カルボネート、クロロ蟻酸−トリクロロメチルエステルもしくはカルボニルジイミダゾールまたはチオカルボニル合成等価物としてのN,N′−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることによりサブ基Z中でカルボニル化もしくはチオカルボニル化するか、または得られた一般式I[式中、R1、R2、R3、R4およびR5から選択された置換基の少なくとも2つは水素を表す]の化合物を、ジ低級アルキルケトンまたはC5〜C6−シクロアルキルケトンと反応させ、サブ基Z中で非置換または低級アルキルまたはC4〜C5−アルキレンにより置換されたメチレンにより架橋した5または6員環誘導体に変換し、かつ得られた一般式Iの化合物を所望の場合その酸付加塩に変換するかまたは酸付加塩を一般式Iの遊離化合物に変換することを特徴とする、一般式Iの化合物の製法。
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