RU2301807C2 - 1-[1-(гетеро)арил-1-пергидроксиалкилметил]пиперазиновые соединения, способ их получения и содержащие эти соединения лекарственные средства - Google Patents
1-[1-(гетеро)арил-1-пергидроксиалкилметил]пиперазиновые соединения, способ их получения и содержащие эти соединения лекарственные средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2301807C2 RU2301807C2 RU2002124199/04A RU2002124199A RU2301807C2 RU 2301807 C2 RU2301807 C2 RU 2301807C2 RU 2002124199/04 A RU2002124199/04 A RU 2002124199/04A RU 2002124199 A RU2002124199 A RU 2002124199A RU 2301807 C2 RU2301807 C2 RU 2301807C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- butyl
- dichlorophenyl
- piperazinyl
- methylbenzamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 3
- -1 (2S) -2- (acetyloxy) -3- {4 - [(3S) -4- [benzoyl (methyl) amino] -3- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -1-piperazinyl} -3- ( 2-furyl) propyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- QJELFWPBDHDROE-ONCFSFCTSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-[(2s)-1-(furan-2-yl)-2,3-dihydroxypropyl]piperazin-1-yl]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCN1C([C@H](O)CO)C1=CC=CO1 QJELFWPBDHDROE-ONCFSFCTSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000003564 thiocarbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HRIGRANQZATPFH-UIUQJESISA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-[(1s,2r)-2,3-dihydroxy-1-thiophen-3-ylpropyl]piperazin-1-yl]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C=1([C@@H]([C@@H](O)CO)N2CCN(CC2)CC[C@H](CN(C)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C=CSC=1 HRIGRANQZATPFH-UIUQJESISA-N 0.000 claims description 2
- HRIGRANQZATPFH-OYHIBXGMSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-[(2r)-2,3-dihydroxy-1-thiophen-3-ylpropyl]piperazin-1-yl]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCN1C([C@@H](O)CO)C=1C=CSC=1 HRIGRANQZATPFH-OYHIBXGMSA-N 0.000 claims description 2
- GUJGDOZUIRWOFX-FIEPZAIDSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-[(2r,3r,4r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-1-thiophen-3-ylpentyl]piperazin-1-yl]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCN1C([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO)C=1C=CSC=1 GUJGDOZUIRWOFX-FIEPZAIDSA-N 0.000 claims description 2
- GUJGDOZUIRWOFX-UFUQQZOMSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-[(2r,3s,4s)-2,3,4,5-tetrahydroxy-1-thiophen-3-ylpentyl]piperazin-1-yl]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCN1C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CO)C=1C=CSC=1 GUJGDOZUIRWOFX-UFUQQZOMSA-N 0.000 claims description 2
- XEYYPUPJKBSUTP-AFJRLBRLSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-[(2s)-1-(furan-3-yl)-2,3-dihydroxypropyl]piperazin-1-yl]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCN1C([C@H](O)CO)C=1C=COC=1 XEYYPUPJKBSUTP-AFJRLBRLSA-N 0.000 claims description 2
- NVGGDNGTLNESLH-QTQYGSRYSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-[(2s,3r)-2,3,4-trihydroxy-1-thiophen-3-ylbutyl]piperazin-1-yl]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCN1C([C@H](O)[C@H](O)CO)C=1C=CSC=1 NVGGDNGTLNESLH-QTQYGSRYSA-N 0.000 claims description 2
- JQINKMJBVAHHSP-AFJRLBRLSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-[furan-2-yl-[(4s)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCN1C(C=1OC=CC=1)[C@H]1COC(=O)O1 JQINKMJBVAHHSP-AFJRLBRLSA-N 0.000 claims description 2
- GUJGDOZUIRWOFX-QOSHIRPGSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-[(2s,3r,4r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-1-thiophen-3-ylpentyl]piperazin-1-yl]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCN1C([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO)C=1C=CSC=1 GUJGDOZUIRWOFX-QOSHIRPGSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 108010040722 Neurokinin-2 Receptors Proteins 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102100037342 Substance-K receptor Human genes 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 6
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 5
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000600912 Homo sapiens Substance-K receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- CZPUIQRIXQUNMN-GKILVXMFSA-N N-[(2S)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahydroxy-1-thiophen-2-ylpentyl]piperazin-1-yl]butyl]-N-methylbenzamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)[C@@H](CN(C(C1=CC=CC=C1)=O)C)CCN1CCN(CC1)C([C@@H]([C@H]([C@@H](CO)O)O)O)C=1SC=CC=1 CZPUIQRIXQUNMN-GKILVXMFSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CN(CC(CCN(CC1)CCN1C(*)*)c1ccc(*)c(*)c1)C(c1ccccc1)=O Chemical compound CN(CC(CCN(CC1)CCN1C(*)*)c1ccc(*)c(*)c1)C(c1ccccc1)=O 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLOQUKFUOBMYBT-LJQANCHMSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-piperazin-1-ylbutyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN1CCNCC1 KLOQUKFUOBMYBT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000084 Abdominal pain lower Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N L-ribopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-OWMBCFKOSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 1
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 1
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QBOUSOIXPWLINO-GKILVXMFSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-[4-[(2s,3r,4r)-1-(furan-2-yl)-2,3,4,5-tetrahydroxypentyl]piperazin-1-yl]butyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCN1C([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO)C1=CC=CO1 QBOUSOIXPWLINO-GKILVXMFSA-N 0.000 description 1
- QFLLBGWZVAIGAC-OAHLLOKOSA-N n-[(2s)-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-iodobutyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C1([C@H](CCI)CN(C)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QFLLBGWZVAIGAC-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- KLOQUKFUOBMYBT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dichlorophenyl)-4-piperazin-1-ylbutyl]-n-methylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N(C)CC(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CCN1CCNCC1 KLOQUKFUOBMYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950004387 saredutant Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl.ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UVRNDTOXBNEQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 210000004760 visceral afferent Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
Настоящее изобретение относится к 1-[1-(гетеро)арил-1-пергидроксиалкилметил]пиперазиновым соединениям общей формулы I
А обозначает нафтил, фенил, необязательно замещенный метокси, гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, фурил, индолил или необязательно замещенный фенилом С3-С6алкенил,
Z обозначает подгруппу общей формулы
k, l, m и n обозначают 0 или 1; R6 и R7 обозначают галоген, и их физиологически приемлемым кислотно-аддитивным солям. Соединения обладают антагонистической активностью в отношении рецепторов тахикинина и могут быть использованы при лечении функциональных и воспалительных нарушений желудочно-кишечного тракта. Описан способ получения соединений и промежуточные продукты, используемые при осуществлении этого способа, а также содержащие указанные соединения лекарственные средства. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым обладающим антагонистической активностью в отношении рецепторов тахикинина 1-[1-(гетеро)арил-1-пергидроксиалкилметил]пиперазиновым соединениям, а также к содержащим эти соединения лекарственным средствам. Изобретение относится далее к способу получения вышеуказанных новых пиперазиновых соединений и к промежуточным продуктам, используемым при осуществлении этого способа.
К тахикининам относятся такие встречающиеся в естественных условиях нейропептиды, как вещество Р, нейрокинин А и нейрокинин В. Тахикинины действуют в качестве агонистов рецепторов, которые присутствуют в организме крупных млекопитающих и человека, таких как рецепторы нейрокинина 1 (NK-1), нейрокинина 2 (NK-2) и нейрокинина 3 (NK-3). Полученные искусственным путем соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении рецепторов тахикинина, обычно классифицируют в соответствии с их относительной способностью связываться с одним или несколькими рецепторами из трех их указанных выше подтипов. Тахикинины участвуют в физиологических процессах, например играют важную роль в передаче болевого импульса, при рвоте, нейрогенных воспалениях, воспалениях мочевого пузыря, воспалительных заболеваниях суставов или при астматических осложнениях.
Из ЕР 0474561 А1 уже известны, в частности, пиперазиновые производные, обладающие активностью в качестве антагонистов рецептора NK-2.
В WO 96/10568 описаны другие пиперазиновые производные, которые могут обладать активностью в качестве антагонистов рецепторов тахикинина.
В основу настоящего изобретения была положена задача получить новые действующие вещества, которые обладали бы свойствами антагонистов рецепторов тахикинина и улучшенным профилем действия и которые можно было бы применять прежде всего для лечения периферических нарушений, таких как функциональные и воспалительные нарушения желудочно-кишечного тракта.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что группа новых 1-[1-(гетеро)арил-1-пергидроксиалкилметил]пиперазиновых соединений обладает антагонистическими свойствами в отношении рецепторов тахикинина, прежде всего антагонистическими свойствами в отношении рецептора NK-2, a также обладает ярко выраженным действием на периферическую область. В соответствии с этим группа предлагаемых в изобретении соединений наиболее пригодна для лечения периферических нарушений, в которых тахикинины и прежде всего нейрокинин А участвуют в качестве медиаторов, например для лечения и/или профилактики функциональных и воспалительных нарушений желудочно-кишечного тракта. В контексте настоящего описания понятие "(гетеро)арил" может обозначать как арильные, так и гетероарильные радикалы.
Объектом изобретения являются новые 1-[1-(гетеро)арил-1-пергидроксиалкилметил]пиперазиновые соединения общей формулы I
в которой
А обозначает нафтил, фенил, необязательно замещенный гидроксигруппой, моно- или бициклический гетероарил или необязательно замещенный фенилом С3-С6алкенил,
Z обозначает подгруппу общей формулы
где
R1 обозначает водород или (низш.)алканоил либо вместе с одним из других заместителей из числа R2, R3, R4 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом, тиокарбонилом или метиленом, необязательно замещенным (низш.)алкилом или С4-С5алкиленом,
R2 обозначает водород или (низш.)алканоил либо вместе с одним из других заместителей из числа R1, R3, R4 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом, тиокарбонилом или метиленом, необязательно замещенным (низш.)алкилом или С4-С5алкиленом,
R3 обозначает водород или (низш.)алканоил либо вместе с одним из других заместителей из числа R1, R2, R4 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом, тиокарбонилом или метиленом, необязательно замещенным (низш.)алкилом или С4-С5алкиленом,
R4 обозначает водород или (низш.)алканоил либо вместе с одним из других заместителей из числа R1, R2, R3 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом, тиокарбонилом или метиленом, необязательно замещенным (низш.)алкилом или С4-С5алкиленом,
R5 обозначает водород или (низш.)алканоил либо вместе с одним из других заместителей из числа R1, R2, R3 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом, тиокарбонилом или метиленом, необязательно замещенным (низш.)алкилом или С4-С5алкиленом,
k обозначает 0 или 1,
l обозначает 0 или 1,
m обозначает 0 или 1 и
n обозначает 0 или 1,
R6 обозначает галоген или водород и
R7 обозначает галоген или водород,
а также физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I. Объектом изобретения являются далее лекарственные средства, содержащие соединения формулы I. Объектом изобретения являются также способ получения соединений формулы I и промежуточные продукты, используемые при осуществлении этого способа.
Если в соединениях формулы I или в других соединениях, подпадающих под объем настоящего изобретения, заместители представляют собой или содержат (низш.)алкил, то он в каждом случае может иметь прямую или разветвленную цепь и содержать от 1 до 4 атомов углерода. Если заместители в соединениях формулы I обозначают галоген, то он может представлять собой фтор, хлор или бром. Предпочтительным является хлор. Если заместители содержат (низш.)алканоил, то он может иметь прямую или разветвленную цепь и содержать от 2 до 4 атомов углерода. Предпочтительным (низш.)алканоилом является ацетил.
Подгруппа А предпочтительно представляет собой моноциклический гетероарил. Таким моноциклическим гетероарилом является прежде всего тиофен, фуран и пиррол. Предпочтительны при этом тиофен и фуран. Если же А представляет собой бициклический гетероарил, то предпочтительны бензотиофен, бензофуран и индол. Если А представляет собой С3-С6алкенил, необязательно замещенный фенилом, то алкенильная цепь может быть прямой или разветвленной и предпочтительно представляет собой 1-алкенил.
Если один из относящихся к подгруппе Z заместителей из числа R1, R2, R3, R4 и R5 совместно с одним из других заместителей этой группы представляет собой 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным необязательно замещенным (низш.)алкилом или С4-С5алкиленом метиленом, то в этом случае предпочтительны 5- или 6-членные кольца, связанные мостиком, образованным метиленом, 1,1-диметилметиленом, 1,1-спиро-тетраметиленметиленом или 1,1-спиро-пентаметиленметиленом. Соответствующие 5- или 6-членные кольца, соединенные карбонильным мостиком, называют циклическими карбонатами. Соответствующие связанные тиокарбонильным мостиком 5- или 6-членные кольца называют циклическими тиокарбонатами. k предпочтительно равно 1. n предпочтительно равно 0. Предпочтительными значениями Z являются таким образом необязательно замещенный 1,2-диольный остаток, 1,2,3-триольный остаток или 1,2,3,4-тетрольный остаток. Несущие заместители R1, R2, R3 и R4 атомы углерода являются асимметричными и в каждом случае могут находиться в двух различных конфигурациях. Вследствие этого Z может быть представлен в нескольких стереоизомерных формах. В объем настоящего изобретения наряду с соединениями формулы I, содержащими смеси стереоизомерных форм подгруппы Z, включены также соединения формулы I, содержащие чистые изомеры подгруппы Z. Предпочтительными подгруппами Z являются ксило-1,2,3,4-тетрагидроксибутил, ликсо-1,2,3,4-тетрагидроксибутил, арабино-1,2,3,4-тетрагидроксибутил, трео-1,2,3-тригидроксипропил, эритро-1,2,3-тригидроксипропил, а также глицеро-1,2-дигидроксиэтил. Оптимальные результаты достигаются преимущественно при наличии углеводов, выбранных из D-ряда углеводов, входящих в подгруппу Z. Предпочтительными являются чистые диастереоизомеры подгруппы Z.
Наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются соединения из группы, включающей
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагидрокси-1-(тиенил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид,
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4[(2S)-2,3-дигидрокси-1-(2-фурил)пропил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид,
(2S)-2-(ацетилокси)-3-{4-[(3S)-4-[бензоил(метил)амино]-3-(3,4-дихлорфенил)бутил]-1-пиперазинил}-3-(2-фурил)пропилацетат,
N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-{2-фурил[(4S)-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1-пиперазинил)бутил]-N-метилбензамид,
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(1S,2R)-2,3-дигидрокси-1-(3-тиенил)пропил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид,
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S)-2,3-дигидрокси-1-(3-фурил)пропил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид,
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2R,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагидрокси-1-(3-тиенил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид,
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагидрокси-1-(2-фурил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид,
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2R)-2,3-дигидрокси-1-(3-тиенил)пропил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид,
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2R,3S,4S)-2,3,4,5-тетрагидрокси-1-(3-тиенил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид,
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагидроксиацетил-1-(3-тиенил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид,
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S,3R)-2,3,4-тригидрокси-1-(3-тиенил)бутил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид и
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{2-фурил[(4S)-2-тиоксо-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1-пиперазинил)бутил)-N-метилбензамид.
Соединения формулы I и их кислотно-аддитивные соли можно получать взаимодействием соединения общей формулы II
в которой R6 и R7 имеют указанные выше значения, с соединением общей формулы III
в которой А имеет указанное выше значение, и с соединением общей формулы IV
в которой R1, R2, R3, R4, R5, k, l, m и n имеют указанные выше значения, и затем либо в полученном соединении формулы I, в которой по меньшей мере один заместитель из числа R1, R2, R3, R4 и R5 обозначает водород, взаимодействием с соединением общей формулы VIII
в которой R8 обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1-3 атома углерода, при необходимости ацилируют подгруппу Z, либо в полученном соединении формулы I, в которой по меньшей мере два заместителя из числа R1, R2, R3, R4 и R5 обозначают водород, взаимодействием с реакционноспособным эквивалентным с точки зрения синтеза карбонильным или тиокарбонильным соединением при необходимости карбонилируют, соответственно тиокарбонилируют подгруппу Z, либо полученное соединение формулы I, в которой по меньшей мере два заместителя из числа R1, R2, R3, R4, R5 обозначают водород, взаимодействием подгруппы Z с ди(низш.)алкилкетоном или с С5-С6циклоалкилкетоном превращают в производное с 5- или 6-членным кольцом, связанным мостиком, образованным метиленом, необязательно замещенным (низш.)алкилом или C4-C5алкиленом, и полученное соединение формулы I при необходимости переводят в его кислотно-аддитивную соль или кислотно-аддитивную соль переводят в свободное соединение формулы I.
Описанную выше реакцию можно осуществлять известным методом в условиях реакции Манниха с бороновыми кислотами (см., например, N.A.Petasis и др. Journal of the American Chemical Society 120, c.11798-11799 (1998), WO 98/00398 или WO 00/24510). В соответствии с этим соединение формулы II можно подвергать взаимодействию по реакции, проводимой в одном реакционном сосуде, с бороновой кислотой формулы III и углеводом формулы IV, при необходимости несущим приемлемые защитные группы, в инертном в условиях реакции растворителе. Защитные группы, которые можно применять для углеводов, известны и описаны, например, у J.A.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", изд-во Plenum Press, 1973 или у T.W.Green, P.G.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", изд-во Wiley and Sons, 1999. В качестве растворителей можно использовать биполярные протонные органические растворители, такие как (низш.)алканолы, например С1-С4алканолы с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно этанол, или смеси указанных выше растворителей с водой или с биполярными апротонными растворителями, такими как (низш.)галоалканы, предпочтительно дихлорметан. Реакцию целесообразно проводить при температуре в интервале от комнатной до температуры кипения растворителя или смеси растворителей. Соединения формул II, III и IV предпочтительно подвергать взаимодействию между собой в указанном порядке. Вместе с тем соединение формулы II можно также сначала подвергать взаимодействию с соединением формулы IV, а затем с соединением формулы III. Вновь образующийся в результате такой реакции сочетания несущий подгруппы А и Z хиральный центр в соединениях формулы I в значительной степени образуется по данным анализа диастереоизомеров преимущественно в виде "антипродукта".
Соединения формулы I, несущие в подгруппе Z по меньшей мере одну свободную гидроксигруппу, можно затем при необходимости подвергать взаимодействию с соединениями формулы VIII, в результате чего происходит ацилирование свободных гидроксигрупп в подгруппе Z. Как правило, в этих условиях происходит перацилирование свободных гидроксигрупп в подгруппе Z. В качестве ацилирующего агента при этом можно использовать кислоты формулы VIII или их реакционноспособные производные. В качестве таких реакционноспособных производных можно применять прежде всего ангидриды кислот и галогенангидриды кислот. Ацилирование можно проводить с применением инертного в реакционных условиях органического растворителя предпочтительно при температуре от -20°С до комнатной температуры. В качестве растворителей при этом можно использовать прежде всего ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, циклические или имеющие разомкнутую цепь ди(низш.)алкиловые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан, частично галогенированные (низш.)углеводороды, такие как дихлорметан, либо смесь этих растворителей. Если в качестве ацилирующего агента используют ангидрид или галогенангидрид кислоты формулы VIII, то ацилирование целесообразно проводить в присутствии связывающего кислоту реагента. В качестве подобного связывающего кислоту реагента можно использовать растворимые в реакционной смеси ненуклеофильные органические основания, такие как пиридин, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин. Применяемые в избытке органические основания одновременно могут служить в качестве растворителей.
Соединения формулы I, которые несут в подгруппе Z по меньшей мере две свободные гидроксильные группы, можно после их получения описанным выше способом при необходимости подвергать взаимодействию не с соединениями формулы VIII, а с реакционноспособными, эквивалентными, с точки зрения синтеза, карбонильными или тиокарбонильными соединениями, что позволяет карбонилировать, соответственно тиокарбонилировать подгруппу Z. Такое взаимодействие можно осуществлять известным методом. Так, например, соединение формулы I можно подвергать реакции в инертном в реакционных условиях органическом растворителе. В качестве примера реакционноспособных, эквивалентных, с точки зрения синтеза, карбонильных соединений можно назвать фосген или реагирующие по типу фосгена соединения, такие как бис(трихлорметил)карбонат (трифосген), трихлорметиловый эфир хлормуравьиной кислоты (дифосген) или прежде всего карбонилдиимидазол. Для применения в качестве реакционноспособного, эквивалентного, с точки зрения синтеза, тиокарбонильного соединения пригоден прежде всего N,N'-тиокарбонилдиимидазол. В реакционную смесь целесообразно добавлять связывающий кислоту реагент. В качестве таких связывающих кислоту реагентов можно применять связывающие кислоту реагенты, указанные выше при описании взаимодействия соединений формулы I с соединениями формулы VIII. Реакцию преимущественно проводят при температуре от -20°С до комнатной температуры.
В соединениях формулы I, которые несут в подгруппе Z по меньшей мере две свободные гидроксигруппы, после их получения вышеописанным способом подгруппу Z можно при необходимости подвергать взаимодействию не с соединениями формулы VIII или с реакционноспособными, эквивалентными, с точки зрения синтеза, карбонильными или тиокарбонильными соединениями, а с ди(низш.)алкилкетоном или С3-С6циклоалкилкетоном с получением производного с 5- или 6-членным кольцом, связанным мостиком, образованным метиленом, необязательно замещенным (низш.)алкилом или C4-C5алкиленом. Предпочтительным ди(низш.)алкилкетоном для применения в вышеуказанных целях является ацетон. Предпочтительными С3-С6циклоалкилкетонами являются циклопентанон и циклогексанон.
При необходимости получить соединения формулы I, в которой входящие в подгруппу Z заместители R1, R2, R3, R4 и/или R5 имеют отличные от водорода значения, следует исходить предпочтительно из углеводных соединений формулы IV, которые по меньшей мере в α-положении относительно альдегидной функциональной группы содержат свободные гидроксигруппы. При этом целесообразно использовать соединения формулы IV, в которой R1, R2, R3, R4, R5 обозначают водород. После этого свободные гидроксигруппы можно при необходимости подвергать описанным выше путем ацилированию, карбонилированию, тиокарбонилированию или взаимодействию с пригодным для этой цели кетоном.
Соединения формулы II являются новыми соединениями, которые пригодны преимущественно для применения в качестве промежуточных продуктов для получения новых действующих веществ, например для получения соединений формулы I, обладающих антагонистической активностью в отношении рецепторов тахикинина.
Соединения формулы II можно получать взаимодействием соединения общей формулы V
в которой R6 и R7 имеют указанные выше значения, а Х обозначает галоген, прежде всего йод, с защищенным пиперазиновым производным общей формулы VI
в которой SG обозначает отщепляемую защитную группу, прежде всего трет-бутоксикарбонил, с последующим отщеплением защитной группы SG известным методом. Вышеуказанную реакцию можно проводить в инертном в реакционных условиях органическом растворителе, таком как ароматический углеводород, прежде всего толуол, или в циклическом или имеющим разомкнутую цепь ди(низш.)алкиловом эфире, прежде всего ТГФ, либо предпочтительно в смеси указанных растворителей и в присутствии основания. В качестве оснований при этом можно использовать ненуклеофильные органические азотсодержащие основания, такие как третичные (низш.)алиламины, например триэтиламин. Реакцию целесообразно проводить при температуре от 50 до 100°С, предпочтительно от приблизительно 70 до 90°С.
Соединения формулы V можно получать осуществляемым известным методом взаимодействием соединений общей формулы VII
в которой R6 и R7 имеют указанные выше значения, с галогенидом щелочного металла общей формулы MX, в которой М обозначает щелочной металл, прежде всего натрий, а Х имеет указанное выше значение и прежде всего обозначает йод. Соединения формулы VII и их стереоизомерные формы известны, например, из заявки ЕР 0474561 А1 и их можно получать описанным в указанной заявке способом или аналогичным ему способом.
Соединения формул III, IV и VI являются известными или их можно получать из известных соединений по методам, известным специалистам в данной области. Предпочтительными для применения соединениями формулы IV являются D-ксилоза, D-ликсоза, D-арабиноза, D-треоза, D-эритроза, а также D- и L-глицеринальдегид.
Соединения формулы I можно выделять из реакционной смеси и очищать известными методами. Кислотно-аддитивные соли можно обычным путем переводить в свободные основания, а последние при необходимости можно по известным методам переводить в физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Физиологически приемлемыми солями соединений формулы I являются их обычные соли с неорганическими кислотами, такими, например, как серная кислота, фосфорные кислоты или галогенводородные кислоты, предпочтительно хлористоводородная кислота, с органическими кислотами, такими, например, как низшие алифатические моно-, ди- или трикарбоновые кислоты, в частности малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, с сульфоновыми кислотами, такими, например, как (низш.)алкансульфоновые кислоты, в частности метансульфоновая кислота или трифторметансульфоновая кислота, или с бензолсульфоновыми кислотами, необязательно замещенными в бензольном кольце галогеном или (низш.)алкилом, такими, например, как пара-толуолсульфоновая кислота.
Соединения формулы I содержат в γ-положении относительно атома азота, находящегося в 4-м положении пиперазинового кольца, асимметричный атом углерода, а именно атом углерода *С, несущий фенильное кольцо, замещенное остатками R6 и R7. Соединения формулы I благодаря наличию этого асимметричного атома углерода и наличию асимметричных атомов углерода, несущих подгруппы А и Z, а также благодаря наличию при определенных условиях асимметричных атомов углерода, входящих в подгруппу Z, могут быть представлены в различных стереоизомерных формах. В объем настоящего изобретения включены и смеси оптических изомеров, и чистые изомеры соединений формулы I. Предпочтительными являются соединения формулы I, в которой атом углерода *С, несущий фенильное кольцо, замещенное остатками R6 и R7, имеет S-конфигурацию. В том случае, если при синтезе соединений формулы I используют смеси оптических изомеров исходных соединений, например соединений формулы II или соединений формулы IV, то соединения формулы I также получают в виде смесей оптических изомеров. Использование имеющих однородное стереохимическое строение исходных соединений позволяет получать соединения формулы I, которые также имеют однородное стереохимическое строение. Имеющие однородное стереохимическое строение соединения формулы I можно получать известными методами из смесей оптических изомеров, например хроматографическим разделением на хиральных разделяющих материалах либо взаимодействием с пригодными для этой цели оптически активными кислотами, например с винной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой, с последующим разделением образующихся диастереоизомерных солей на оптически активные антиподы с помощью фракционированной кристаллизации.
Соединения формулы I и их кислотно-аддитивные соли обладают свойствами антагонистов рецепторов тахикинина и поэтому пригодны для лечения у крупных млекопитающих, прежде всего у человека, болезненных состояний, в которых тахикинины участвуют в качестве медиаторов. Предлагаемая в изобретении группа соединений отличается наиболее благоприятным профилем действия, который характеризуется высокоизбирательной аффинностью к рецепторам NK-2. Помимо этого, предлагаемая в изобретении группа соединений характеризуется хорошей переносимостью даже в течение продолжительного периода их применения, а также сравнительно хорошей доступностью при пероральном введении. Соединения формулы I благодаря их профилю действия пригодны прежде всего для ингибирования процессов, в которых участвуют связывающиеся с рецепторами NK-2 тахикинины, такие как нейрокинин А. Соединения формулы I благодаря тому, что их действие направлено преимущественно на периферическую область, пригодны прежде всего для лечения и/или профилактики у крупных млекопитающих и прежде всего у людей обоего пола функциональных или воспалительных нарушений желудочно-кишечного тракта, которые сопровождаются повышенной болевой чувствительностью и/или нарушением прохождения стула в области ободочной кишки. К функциональным нарушениям желудочно-кишечного тракта, которые можно лечить с помощью предлагаемых в изобретении соединений, относятся прежде всего нарушения в нижней части кишечника, известные под названием "Irritable Bowel Syndrome" (IBS) или синдром раздраженного кишечника. Типичные симптомы, позволяющие диагностировать IBS, описаны, например, у W.G.Thompson и др. Gastroenterology International, 2, c.92-95 (1989), или у W.G.Thompson и др. GUT 45/II, c.1143-1147 (1999), и хорошо известны среди специалистов под названием "римские критерии". В соответствии с этим наиболее существенными симптомами IBS являются боли в подчревной области, которые, как полагают, обусловлены гиперсенсибилизацией висцеральной афферентной нервной системы, и аномальные проявления процесса испражнения, такие как запор, диарея или чередующиеся запор и диарея. К другим обусловленным воспалительными процессами нарушениям желудочно-кишечного тракта, на которые предлагаемая в изобретении группа соединений позволяет оказывать положительное влияние, относятся, например, воспалительные нарушения в области тонкой и толстой кишки, которые в большинстве случае собирательно называют воспалительным заболеванием кишечника или "Inflammatory Bowel Disease" (IBD), например язвенный колит и болезнь Крона. Помимо этого, предлагаемые в изобретении соединения благодаря их механизму действия можно применять для лечения других нарушений, в которых тахикинины и прежде всего нейрокинин А участвуют в качестве медиаторов. К таким нарушениям относятся, например, нейрогенные воспаления, воспалительные заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит, астматические осложнения, аллергические нарушения, нарушения иммунорегуляции, воспаления мочевого пузыря, а также функциональная диспепсия.
Описание фармакологических методов исследования
Номера примеров, указанные ниже в фармакологических исследованиях для соединений формулы I, использованных в качестве тестируемых соединений, соответствуют приведенным далее примерам получения.
1. Оценка способности тестируемых соединений связываться с рецепторами NK-2 в опытах in vitro
Аффинность тестируемых соединений к человеческим рецепторам NK-2 оценивали в опытах in vitro. При этом выявляли способность тестируемых соединений вытеснять используемое в качестве контрольного лиганда и являющееся антагонистом рецептора NK-2 соединение SR 48969 (саредутант) из его соответствующего сайта связывания.
Связывание с рецепторами исследовали с использованием радиоактивно-меченного соединения [3H]-SR 48968 (фирма Amersham) в качестве лиганда. В эксперименте по оценке связывания различные образцы препарата мембран клеток СНО (клетки яичника китайского хомячка), экспрессирующие человеческий рецептор NK-2 (полученные по методу, описанному у Gerard и др., Journal of Biological Chemistry, 265/33, c.20455-20462 (1990)), инкубировали в течение 90 мин с раствором меченого лиганда, при этом для инкубации использовали образцы без тестируемого соединения и образцы, содержащие тестируемое соединение в различных концентрациях. После этого в образцах в каждом случае путем фильтрации связанные с мембраной лиганды отделяли от свободных лигандов. Оставшуюся на фильтре фракцию несколько раз промывали буферным раствором, после чего с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика измеряли ее радиоактивность. За значение IC50 принимали такую концентрацию каждого из тестируемых соединений, которая приводила к половинному от максимального уровню вытеснения связанного контрольного лиганда. На основании конкретного значения IC50 рассчитывали константу ингибирования (значение Кi) тестируемого соединения, которую для дальнейших целей выражали в виде величины ее отрицательного логарифма (pKi).
Аффинность соединений из примеров 1-39 к человеческим рецепторам NK-2 в каждом случае оценивали проведением по меньшей мере 3-кратных измерений с использованием тестируемых соединений в концентрациях от 10-6 до 10-10 молей/л. Поскольку проводили несколько измерений, каждый раз определяли среднее значение. Для всех вышеуказанных тестируемых соединений при использовании данной модели исследования значение pKi составило по меньшей мере 7,0. Для соединений из примеров 1-27 и 39 значение рКi составило по меньшей мере 8,0. Для соединений из примеров 1-6 и 39 значение pKi составило по меньшей мере 9,0.
2. Оценка функционального антагонизма тестируемых соединений в опытах in vitro на выделенной ткани морских свинок
Действие тестируемых соединений в качестве антагонистов рецептора NK-2 оценивали с использованием выделенных, содержащихся в насыщенном кислородом питательном растворе препаратов желчного пузыря морских свинок породы Pirbright-White. С этой целью одну сторону препарата закрепляли с помощью специальных зажимов для органов в питательном растворе, а другую сторону прикрепляли с помощью нити к динамометру.
В этом опыте присутствующие в препаратах желчного пузыря рецепторы NK-2 стимулировали нейрокинином A (NKA, 0,1 мкмоля/л), который является природным агонистом рецептора NK-2, и измеряли обусловленную такой стимуляцией силу сокращения препаратов в мН (начальное значение). После этого NKA вымывали из препаратов с помощью не содержащего NKA раствора и добавляли тестируемые соединения в концентрации 10-7 молей/л. После двухчасовой инкубации препаратов с тестируемыми соединениями вновь измеряли сокращение препаратов, которое еще наблюдалось после повторного добавления NKA, и результаты выражали в процентах по отношению к измеренной в начале эксперимента силе сокращения, обусловленной введением только одного NKA. В последующих экспериментах концентрацию тестируемых соединений в зависимости от результата итеративно повышали на целый, соответственно половинный, логарифмический шаг до тех пор, пока по меньшей мере при одной концентрации тестируемого соединения ингибирование сокращения не достигло уровня выше, соответственно ниже 50%-ного ингибирования (вплоть до максимальной концентрации, составляющей 10-5 молей/л). Для каждой концентрации рассчитывали среднее значение ингибирования сокращения с использованием 2-4 препаратов. В качестве критерия для каждого из тестируемых соединений рассчитывали концентрацию, обеспечивающую 50%-ное ингибирование (IC50). Данные для каждого тестируемого соединения выражали в виде значения pIC50 [в молях/л], представляющего собой логарифм величины IC50. При использовании подобной модели исследования для тестируемых соединений были получены приведенные в таблице 1 значения pIC50.
Таблица 1 Функциональный антагонизм тестируемых соединений в отношении рецепторов NK-2 в опытах на выделенной ткани морских свинок |
|
Пример | pIC50 |
1 | 9,8 |
7 | 9,6 |
9 | 9,3 |
13 | 9,4 |
14 | 8,7 |
17 | 9,7 |
3. Оценка эффективности тестируемых соединений в качестве антагонистов рецептора NK-2 в опытах in vivo
Активность тестируемых соединений в качестве антагонистов рецепторов NK-2 и NK-1 после их внутривенного (в.в.) и перорального (п.о.) введения исследовали в опытах in vivo на наркотизированных морских свинках. Рассматриваемая модель позволяет на одном животном одновременно исследовать как антагонистическое действие в отношении рецептора NK-2 в трех различных системах организма (дыхательные пути, ободочная кишка и система кровообращения), так и антагонистическое действие в отношении рецептора NK-1 (быстрое падение кровяного давления).
Морских свинок породы Pirbright-White весом 500-700 г наркотизировали с помощью кетамина/ксилазина (начальная доза 67/13 мг/кг, подкожно, затем при необходимости вводили дополнительные дозы). Животным вводили внутривенный катетер для введения соединений и внутриартериальный катетер для измерения кровяного давления. Животных переводили на искусственную вентиляцию легких через введенную в трахею канюлю и с помощью датчика давления регистрировали давление дыхания. Для манометрической регистрации моторики ободочной кишки с помощью датчика давления животным в дистальную область ободочной кишки вводили баллонный катетер. У каждого животного непрерывно измеряли кровяное давление, частоту сердечных сокращений, давление дыхания и давление в ободочной кишке и данные регистрировали с помощью самописца, а также с помощью цифровой системы сбора данных. В качестве опытного раздражителя для стимуляции рецепторов NK-1 и NK-2 внутривенно вводили в виде болюса нейрокинин A (NKA, 200 пмолей/животное). Такое введение NKA приводило к значительному повышению давления дыхания (в результате сокращения бронхов) и давления в ободочной кишке, а также к двухфазному снижению кровяного давления. Первая фаза гипотензии (фаза максимальной гипотензии в течение первой минуты после введения NKA) опосредуется рецепторами NK-1, поскольку ее можно полностью блокировать с помощью антагонистов, специфических в отношении рецепторов NK-1. В отличие от этого вторая фаза замедленной гипотензии (фаза максимальной гипотензии через 2-5 мин) опосредуется рецепторами NK-2, поскольку ее можно блокировать с помощью антагонистов, специфических в отношении рецепторов NK-2. За характерные величины для каждого из измеряемых параметров, а именно сокращения бронхов, давления в ободочной кишке, а также опосредуемого рецептором NK-1, соответственно NK-2, изменения кровяного давления, принимали значения ED50, т.е. те дозы тестируемых соединений, которые приводили к 50%-ному от исходного значения уменьшению реакции на введение опытного стимула NKA.
Сначала антагонистическое действие тестируемых соединений исследовали по кумулятивной схеме, при этом опытный стимул NKA вводили через 1 мин после окончания введения каждой из доз тестируемых соединений. Значения ED50, полученные на основании зависимости действия от кумулятивной дозы, приведены ниже в таблице 2 (строка 1). С целью дополнительно выявить зависимость антагонистического действия тестируемых соединений от времени оценивали действие опытного стимула NKA в различные моменты времени (через 1, 30, 60, 90, 120, 150 и 180 мин) после введения тестируемых соединений. Антагонистическое действие тестируемых соединений оценивали затем по площади под кривой (AUC от англ. "area under curve") за период времени после введения тестируемых соединений, в течение которого проводили исследование (при в.в. введении: 120 мин после введения, при п.о. введении: 180 мин после введения), при этом полученные в результате значения ED50 приведены ниже в таблице 2 (строки 2 и 3).
Таблица 2 Антагонистическое действие тестируемых соединений формулы I в отношении рецептора NK-2 в опытах in vivo на морских свинках |
||||||
ED50 | Параметр | Пр. 1 | Пр. 5 | Пр. 13 | Пр. 14 | Пр. 15 |
в.в. [мкмоли/кг] через 1 мин (кумулятивное действие) |
Давление в ободочной кишке | 0,017 | 0,041 | 0,019 | 0,042 | 0,041 |
Сопротивление дыханию | 0,033 | 0,106 | 0,048 | 0,078 | 0,079 | |
Кровяное давление | 0,025 | 0,130 | 0,080 | 0,063 | 0,114 | |
в.в. [мкмоли/кг], AUC через 120 мин | Давление в ободочной кишке | 0,0009 | 0,014 | 0,018 | - | 0,009 |
Сопротивление дыханию | 0,008 | 0,008 | 0,023 | - | 0,042 | |
Кровяное давление | 0,006 | 0,004 | 0,025 | - | 0,047 | |
п.о. [мкмоли/кг], AUC через 180 мин | Давление в ободочной кишке | 0,5 | 3,4 | 1,9 | 3,2 | 4,5 |
Сопротивление дыханию | 1,8 | 2,7 | 2,0 | 6,7 | 3,2 | |
Кровяное давление | 2,7 | 7,6 | 24 | 9,4 | 8,6 |
Представленные в приведенной выше таблице 2 результаты измерений свидетельствуют среди прочего о том, что соединения из примеров 1, 5, 13, 14 и 15 после их в.в. введения в кумулятивных дозах (антагонистическое действие анализировали через 1 мин по окончании введения тестируемого соединения) оказывают ярко выраженное антагонистическое в отношении рецептора NK-2 действие на моторику ободочной кишки, на запаздывание снижения кровяного давления и на сопротивление дыханию.
Представленные в приведенной выше таблице 2 результаты измерений свидетельствуют также о том, что указанные соединения и прежде всего соединение из примера 1 более эффективно ингибируют механизм действия рецептора NK-2 в ободочной кишке (преимущественное действие в отношении ободочной кишки) по сравнению с ингибирующим действием на сокращающую бронхи, соответственно гипотензивную, активность рецептора NK-2. Предлагаемые в изобретении соединения и прежде всего соединение из примера 1 отличаются также медленно наступающим и продолжительным действием.
Ни для одного из исследованных соединений при их применении в соответствующих дозах не было выявлено антагонистическое действие в отношении рецептора NK-1.
Соединения формулы I можно применять в виде обычных фармацевтических композиций. Назначаемые дозы при этом могут быть различными в каждом конкретном случае и, как очевидно, варьируются в зависимости от состояния, подлежащего лечению, и конкретно применяемого соединения. В целом для введения человеку и крупным млекопитающим можно использовать лекарственные формы с содержанием действующего вещества от 0,2 до 200 мг, предпочтительно от 1 до 50 мг, из расчета на один прием. Согласно изобретению предлагаемые в нем соединения можно перерабатывать с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами и/или носителями в твердые или жидкие фармацевтические композиции. В качестве примера твердых лекарственных препаратов можно назвать препараты для перорального введения, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки или гранулы, а также суппозитории. В состав таких препаратов наряду с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами, например смазывающими веществами или разрыхлителями для таблеток, могут входить обычные фармацевтические неорганические и/или органические носители, такие как тальк, лактоза или крахмал. Жидкие препараты, такие как суспензии или эмульсии действующих веществ, могут содержать обычные разбавители, такие как вода, масла и/или суспендирующие агенты, такие как полиэтиленгликоль и т.п. Помимо этого, дополнительно можно добавлять другие вспомогательные вещества, например консерванты, вкусовые добавки и т.п.
Действующие вещества можно по известной технологии смешивать и включать в состав фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтическими вспомогательными веществами и/или носителями. При изготовлении твердых лекарственных форм действующее вещество можно, например, обычным методом смешивать со вспомогательными веществами и/или носителями и подвергать влажной или сухой грануляции. Гранулят или порошок можно непосредственно расфасовывать в капсулы или обычным методом спрессовывать в таблетки. При необходимости последние можно подвергать дражированию известным методом.
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые не ограничивают его объем.
Пример 1
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагидрокси-1-(тиенил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид
А) 45,0 г N-[(2S)-(3,4-дихлорфенил)-4-метансульфонилокси]-N-метилбензамида растворяли в атмосфере защитного газа в 550 мл ацетона. В этот раствор добавляли 84,6 г NaI и образовавшуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Далее растворитель выпаривали в вакууме и образовавшийся остаток растворяли в 650 мл метил-трет-бутилового эфира (МТБЭ) и 500 мл воды. После добавления 120 г Na2S2O4 водную фазу отделяли, а оставшуюся органическую фазу четырежды промывали насыщенным водным соляным раствором порциями по 100 мл. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривали растворитель в вакууме. После сушки образовавшегося остатка в вакууме получили 45,9 г N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-йодбутил]-N-метилбензамида в виде стекловидного соединения, которое непосредственно использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
Б) 15,38 г N-трет-бутоксикарбонилпиперазина растворяли при комнатной температуре в атмосфере защитного газа в 200 мл толуола и смешивали с 32 мл триэтиламина. Полученный раствор нагревали до 84°С. Затем к этому раствору медленно по каплям добавляли 45,9 г полученного на предыдущей стадии йодида, растворенного в смеси 100 мл ТГФ и 200 мл толуола. Полученную в результате реакционную смесь нагревали до 80-85°С и выдерживали при этой температуре в течение 5 ч, а затем перемешивали еще в течение 8 ч при комнатной температуре. Смесь растворителей практически полностью выпаривали в вакууме и полученный остаток растворяли в 600 мл этилового эфира уксусной кислоты (ЭУ). После отделения выпавшего осадка органическую фазу последовательно промывали дважды водой порциями по 100 мл 15%-ного водного раствора винной кислоты. Затем к органической фазе добавляли 8,0 г NaOH и снова дважды промывали водой порциями по 200 мл воды. После сушки органической фазы над сульфатом натрия и выпаривания растворителя в вакууме получили 44,9 г трет-бутил-4-[(3S)-4-[бензоил(метил)амино]-3-(3,4-дихлорфенил)бутил]-1-пиперазинкарбоксилата в виде маслянистого соединения, которое непосредственно использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
В) 44,5 г полученного на предыдущей стадии пиперазинкарбоксилатного соединения растворяли при комнатной температуре в 600 мл метанола, добавляли 150 мл 6 н. HCl и перемешивали в течение 60 ч. Затем добавляли 500 мл воды и метанольную фазу практически полностью выпаривали в вакууме. Оставшуюся водную фазу четырежды экстрагировали ЭУ порциями по 100 мл и четырежды МТБЭ порциями по 100 мл. После этого к водной фазе добавляли раствор 36,0 г NaOH в 200 мл воды и образовавшуюся щелочную водную фазу еще дважды экстрагировали ЭУ порциями по 350 мл. Объединенные органические фазы промывали 100 мл воды, сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. После сушки остатка получили 25,8 г N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(пиперазинил)бутил]-N-метилбензамида в виде желтоватого твердого масла, которое непосредственно использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
Г) 25,0 г полученного на предыдущей стадии пиперазинового соединения с удаленной защитной группой растворяли при 30°С в атмосфере защитного газа в 250 мл этанола. После нагревания этого раствора до 50-60°С к нему добавляли сначала 10,0 г тиофен-3-бороновой кислоты, а затем 8,93 г D-ксилозы. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч, после чего перемешивали при комнатной температуре еще в течение 8 ч. Далее добавляли 500 мл воды и смесь растворителей практически полностью выпаривали в вакууме. К образовавшемуся остатку добавляли 20 мл 6 н. HCl и последовательно промывали ЭУ сначала однократно порцией 200 мл, а затем шестикратно порциями по 100 мл. Добавлением соответствующего количества 4 н. NaOH значение pH водной фазы устанавливали на 9-10 и затем экстрагировали 600 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и в завершение упаривали в вакууме. В результате получили 32,0 г указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.
Угол оптического вращения [α]D 20=-14,8° (с=1 в метаноле).
1H-ЯМР (d6-ДМСО, 90°С): 3,81 (d, 1Н); 4,15 (dd, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,66 (ddd, 1H); 3,48 (m, 2H); 7,12 (dd, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H).
Пример 2
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4[(2S)-2,3-дигидрокси-1-(2-фурил)пропил]-1-пиперазинил)бутил)-N-метилбензамид
2,08 г N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(пиперазинил)бутил]-N-метилбензамида (полученного по описанной выше методике согласно примеру 1В) растворяли в 100 мл этанола и нагревали приблизительно до 50°С. К этому раствору добавляли 740 мг 2-фуранбороновой кислоты и 550 мг 80%-ного раствора D-глицеринальдегида в воде. Образовавшийся раствор в течение 10 ч кипятили с обратным холодильником. Затем избыток растворителя выпаривали в вакууме. После очистки остатка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель: дихлорметан/EtOH/NH4OH в соотношении 87:11:2) получили 2,1 г указанного в заголовке соединения в виде пены бежевого цвета.
Угол оптического вращения [α]D 20=-6,1° (с=1 в метаноле).
1H-ЯМР (CDCl3, комнатная температура): 3.65 (d, 1H); 4,23 (ddd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 3,78 (dd, 1H); 6,27 (d, 1H); 6,37 (1H); 7,42 (1H).
Пример 3
(2S)-2-(ацетилокси)-3-{4-[(3S)-4-[бензоил(метил)амино]-3-(3,4-дихлорфенил)бутил]-1-пиперазинил}-3-(2-фурил)пропилацетат
К раствору 400 мг N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4[(2S)-2,3-дигидрокси-1-(2-фурил)пропил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамида (полученного по описанной выше методике согласно примеру 2) в 10 мл пиридина при комнатной температуре добавляли 1,5 г ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч и сливали в раствор 2,2 г Na2СО3 в 40 мл воды. Органическую фазу экстрагировали 60 мл толуола и толуольную фазу промывали трижды водой порциями по 30 мл и дважды насыщенным водным соляным раствором. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и выпаривали растворитель в вакууме. В результате получили 463 мг указанного в заголовке соединения в виде пены желтоватого цвета.
[α]D 20=+9,6° (с=1 в метаноле).
1H-ЯМР (CDCl3, КТ): 3,81 (d, 1H); 5,62 (ddd, 1H); 4,58 (dd, 1H); 4,21 (dd, 1H); 1,87 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 6,16 (d, 1H); 6,31 (1H); 7,35 (1H).
Пример 4
N-[(2S)-2-(3,4)-дихлорфенил)-4-(4-{2-фурил[(4S)-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1-пиперазинил)бутил]-N-метилбензамид
К раствору 576 мг N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4[(2S)-2,3-дигидрокси-1-(2-фурил)пропил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамида (полученного по описанной выше методике согласно примеру 2) в 30 мл безводного дихлорметана при комнатной температуре добавляли 124 мг 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 410 мг N-карбонилдиимидазола. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре и затем добавляли 3,7 г силикагеля. Образовавшуюся суспензию перемешивали еще в течение 1 ч, жидкую фазу отделяли вакуум-фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток растворяли в 50 мл ЭУ и органическую фазу пятикратно промывали смесью 50:50 (об./об.) 5%-ного водного раствора КН2PO4 и 1%-ного водного раствора К2HPO4 порциями по 10 мл. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и в завершение удаляли растворитель в вакууме. В результате получили 460 мг указанного в заголовке соединения в виде пены белого цвета.
1H-ЯМР (CDCl3, КТ): 3,74 (d, 1H); 5,07 (ddd, 1H); 4,55 (dd, 1H); 4,48 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 6,378 (1H); 7,41 (1H).
Полученное указанное в заголовке соединение растворяли в 4 мл метанола и добавляли 0,31 мл 1,6-молярного раствора HCl в изопропаноле. В результате получили дигидрохлорид указанного в заголовке соединения, [α]D 20=-28° (с=1 в метаноле).
По описанным в приведенных выше примерах методам или аналогичным им методам можно получать также соединения формулы I, представленные в приведенной ниже таблице 3.
Соединения из примеров 5-38, указанные в приведенной ниже таблице 3, получали с помощью автоматизированного метода синтеза. С этой целью для каждой партии в микрореакционный сосуд дозировали по 200 мкл 0,25 н. водного расходного раствора соответствующего углеводного соединения формулы IV и воду практически полностью выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в 200 мкл этанола. К этому раствору добавляли по 200 мкл расходного этанольного раствора рацемического, соответственно энантиомерно чистого (см. соответствующие данные в таблице 3) N-[2-(3,4-дихлорфенил)-4-(1-пиперазинил)бутил]-N-метилбензамида формулы I с концентрацией 0,25 моля/л, а также 200 мкл 0,25 н. расходного этанольного раствора соответствующей бороновой кислоты (дигидроксиборановое соединение) формулы III. Реакционную смесь сначала нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и смешивали с 1 мл этанола. После этого добавляли 100 мг основной ионообменной смолы Amberjet® и реакционный сосуд встряхивали в течение 2 ч. Ионообменник отфильтровывали, остаток дважды промывали этанолом порциями по 500 мкл и растворитель досуха выпаривали в вакууме. С целью определить чистоту полученного продукта, соответственно структуру полученного соединения из полученного остатка без дальнейшей очистки, отбирали образец для жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) и образец для автоматической масс-спектроскопии.
Таблица 3 Другие соединения формулы I |
|||||||||||||||||
Пример | А | Z | Конфиг. *С | Соль | МС [m/z] | ||||||||||||
R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | k | l | m | n | Конфигурация | ||||||||
CR1 | CR2 | CR3 | CR4 | ||||||||||||||
5 | 3-тиенил | Н | - | - | - | Н | 1 | 0 | 0 | 0 | S | - | - | - | S | основание | 576 |
6 | 3-фурил | Н | - | - | - | Н | 1 | 0 | 0 | 0 | S | - | - | - | S | основание | 560 |
7 | 3-тиенил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | S | R | R | - | RS | 2ТФ | 636 |
8 | 3-тиенил | Н | - | - | - | Н | 1 | 0 | 0 | 0 | S | - | - | - | RS | основание | 576 |
9 | 3-тиенил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | R | R | R | - | RS | 2ТФ | 636 |
10 | 2-фурил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | S | R | R | - | S | основание | 620 |
11 | 3-тиенил | Н | - | - | - | Н | 1 | 0 | 0 | 0 | R | - | - | - | RS | основание | 576 |
12 | 3-тиенил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | R | S | S | - | S | основание | 636 |
13 | 2-фурил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | S | R | R | - | RS | 2Cl | 620 |
14 | 3-тиенил | ацетил | ацетил | ацетил | - | ацетил | 1 | 1 | 1 | 0 | S | R | R | - | S | основание | 804 |
15 | 3-тиенил | Н | Н | - | - | Н | 1 | 1 | 0 | 0 | S | R | - | - | S | основание | 606 |
16 | 3-тиенил | Н | Н | - | - | Н | 1 | 1 | 0 | 0 | S | S | - | - | RS | основание | 606 |
17 | 3-тиенил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | R | S | R | - | RS | 2ТФ | 636 |
18 | 3-тиенил | Н | - | - | - | Н | 1 | 0 | 0 | 0 | RS | - | - | - | RS | 2ТФ | 576 |
19 | 2-тиенил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | R | S | R | - | RS | 2ТФ | 636 |
20 | 3-тиенил | Н | Н | Н | Н | Н | 1 | 1 | 1 | 1 | R | S | S | S | RS | 2ТФ | 666 |
21 | 3-тиенил | Н | Н | Н | Н | Н | 1 | 1 | 1 | 1 | R | R | R | R | RS | 2ТФ | 666 |
Примечания: | |||||||||||||||||
ТФ означает трифторацетат, | |||||||||||||||||
МС означает масс-спектр. |
Таблица 3 Другие соединения формулы I (продолжение) |
|||||||||||||||||
Пример | А | Z | Конфиг. *С | Соль | МС [m/z] | ||||||||||||
R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | k | l | m | n | Конфигурация | ||||||||
CR1 | CR2 | CR3 | CR4 | ||||||||||||||
22 | 2-тиенил | Н | - | - | - | Н | 1 | 0 | 0 | 0 | RS | - | - | - | RS | 2Cl | 576 |
23 | 3-тиенил | Н | Н | Н | Н | Н | 1 | 1 | 1 | 1 | S | R | R | R | RS | основание | 666 |
24 | 2-тиенил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | S | R | R | - | RS | 2ТФ | * |
25 | фенил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | S | R | R | - | RS | основание | 630 |
26 | 3-тиенил | - | - | - | - | Н | 0 | 0 | 0 | 0 | - | - | - | - | RS | основание | 546 |
27 | 3-тиенил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | R | R | S | - | RS | основание | 636 |
28 | 3-тиенил | Н | Н | - | - | Н | 1 | 1 | 0 | 0 | S | R | - | - | RS | основание | 606 |
29 | 1-гексенил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | R | S | R | - | RS | основание | 636 |
30 | 2-фурил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | S | R | S | - | RS | 2Cl | 620 |
31 | 1-(4-фенил)бутенил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | R | S | R | - | RS | основание | 684 |
32 | 4-метоксифенил | Н | - | - | - | Н | 1 | 0 | 0 | 0 | S | - | - | - | S | основание | 600 |
33 | 1-(4-фенил)бутенил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | S | R | R | - | RS | основание | 684 |
34 | 3-тиенил | Н | Н | Н | Н | Н | 1 | 1 | 1 | 1 | S | R | S | R | RS | основание | 666 |
35 | 3-тиенил | Н | Н | Н | Н | Н | 1 | 1 | 1 | 1 | S | S | R | R | RS | основание | 666 |
36 | 1-(4-фенил)бутенил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | R | R | R | - | RS | основание | 684 |
37 | 5-индолил | Н | Н | Н | - | Н | 1 | 1 | 1 | 0 | S | R | R | - | RS | 2Cl | ** |
38 | 2-нафтил | Н | - | - | - | Н | 1 | 0 | 0 | 0 | RS | - | - | - | RS | основание | 620 |
Примечания: | |||||||||||||||||
ТФ означает трифторацетат, | |||||||||||||||||
МС означает масс-спектр. | |||||||||||||||||
* Соединение из примера 24 характеризуется следующими данными 1Н-ЯМР-спектра (CD3OD): δ=3,95 (d); 4,25 (d). | |||||||||||||||||
** Соединение из примера 24 характеризуется следующими данными 1Н-ЯМР-спектра (CDsOD): δ=4,59 (b); 6,95 (b); 7,19 (b); 7,51 (d); 7,92 (b). |
Пример 39
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{2-фурил[(4S)-2-тиоксо-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1-пиперазинил)бутил)-N-метилбензамид
К раствору 303 мг N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4[(2S)-2,3-дигидрокси-1-(2-фурил)пропил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамида (полученного по описанной выше методике согласно примеру 2) в 10 мл безводного дихлорметана при комнатной температуре добавляли 240 мг N,N'-тиокарбонилдиимидазола. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре (КТ) и затем концентрировали в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Образовавшийся остаток растворяли в 50 мл ЭУ и органическую фазу пятикратно промывали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем растворитель выпаривали в вакууме (создаваемом сначала с помощью водоструйного насоса, а затем с помощью масляного насоса). После колоночной хроматографии образовавшейся пены желтоватого цвета (стационарная фаза: силикагель; подвижная фаза: н-гексан/ацетон в соотношении 1:1) получили 118 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3, КТ): 3,79 (d, 1Н); 5,10 (ddd, 1Н); 6,27 (1Н); 6,36 (1Н).
Пример 1
Капсулы, содержащие N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагидрокси-1-(тиенил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид
Изготавливали капсулы со следующим составом из расчета на одну капсулу:
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5- | |
тетрагидрокси-1-(тиенил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)- | |
N-метилбензамид | 20 мг |
кукурузный крахмал | 60 мг |
лактоза | 300 мг |
этилацетат | q.s. |
Действующее вещество, кукурузный крахмал и лактозу с использованием ЭУ перерабатывали в гомогенную пастообразную смесь. Эту пасту измельчали и полученный гранулят помещали на поддон и сушили при 45°С для удаления растворителя. Высушенный гранулят пропускали через измельчитель и смешивали в смесителе со следующими дополнительными вспомогательными веществами:
тальк | 5 мг, |
стеарат магния | 5 мг, |
кукурузный крахмал | 9 мг, |
после чего смесь расфасовывали в капсулы вместимостью 400 мг (размер капсул 0).
Claims (9)
1. Соединения общей формулы I
в которой А обозначает нафтил, фенил, необязательно замещенный метокси, гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, фурил, индолил или необязательно замещенный фенилом С3-С6алкенил,
Z обозначает подгруппу общей формулы
где R1 обозначает водород или (низш.)алканоил, либо вместе с одним из других заместителей из числа R2, R3, R4 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом или тиокарбонилом,
R2 обозначает водород или (низш.)алканоил, либо вместе с одним из других заместителей из числа R1, R3, R4 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом или тиокарбонилом,
R3 обозначает водород или (низш.)алканоил, либо вместе с одним из других заместителей из числа R1, R2, R4 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом или тиокарбонилом,
R4 обозначает водород или (низш.)алканоил, либо вместе с одним из других заместителей из числа R1, R2, R3 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом или тиокарбонилом,
R5 обозначает водород или (низш.)алканоил, либо вместе с одним из других заместителей из числа R1, R2, R3 и R4 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом или тиокарбонилом,
k обозначает 0 или 1,
l обозначает 0 или 1,
m обозначает 0 или 1, и
n обозначает 0 или 1,
R6 обозначает галоген, и
R7 обозначает галоген,
а также физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I.
2. Соединения по п.1, в которых А обозначает тиофен или фуран.
3. Соединения по п.1, в которых k равно 1, а n равно 0.
4. Соединения по п.1, в которых каждый из радикалов R6 и R7 обозначает хлор.
5. Соединения по п.1, в которых хиральный центр *С имеет S-конфигурацию.
6. Соединения формулы I по любому из предыдущих пунктов, выбранные из группы, включающей:
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагидрокси-1-(3-тиенил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид;
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4[(2S)-2,3-дигидрокси-1-(2-фурил)пропил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид;
(2S)-2-(ацетилокси)-3-{4-[(3S)-4-[бензоил(метил)амино]-3-(3,4-дихлорфенил)бутил]-1-пиперазинил}-3-(2-фурил)пропилацетат;
N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-{2-фурил[(4S)-2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1-пиперазинил)бутил]-N-метилбензамид;
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(1S,2R)-2,3-дигидрокси-1-(3-тиенил)пропил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид;
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S)-2,3-дигидрокси-1-(3-фурил)пропил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид;
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2R,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагидрокси-1-(3-тиенил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид;
N-(2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагидрокси-1-(2-фурил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид;
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2R)-2,3-дигидрокси-1-(3-тиенил)пропил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид;
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2R,3S,4S)-2,3,4,5-тетрагидрокси-1-(3-тиенил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид;
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагидроксиацетил-1-(3-тиенил)пентил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид;
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{4-[(2S,3R)-2,3,4-тригидрокси-1-(3-тиенил)бутил]-1-пиперазинил}бутил)-N-метилбензамид и
N-((2S)-2-(3,4-дихлорфенил)-4-{2-фурил[(4S)-2-тиоксо-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-1-пиперазинил)бутил)-N-метилбензамид.
7. Лекарственное средство, обладающее антагонистической активностью в отношении рецепторов тахикинина, содержащее фармакологически эффективное количество соединения по п.1 и обычные фармацевтические вспомогательные вещества и/или носители.
8. Способ получения соединений общей формулы I
в которой А обозначает нафтил, фенил, необязательно замещенный метокси, гетероарил, выбранный из группы, включающей тиенил, фурил, индолил или необязательно замещенный фенилом С3-С6алкенил,
Z обозначает подгруппу общей формулы
где R1 обозначает водород или (низш.)алканоил, либо вместе с одним из других заместителей из числа R2, R3, R4 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом или тиокарбонилом,
R2 обозначает водород или (низш.)алканоил, либо вместе с одним из других заместителей из числа R1, R3, R4 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом или тиокарбонилом,
R3 обозначает водород или (низш.)алканоил, либо вместе с одним из других заместителей из числа R1, R2, R4 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом или тиокарбонилом,
R4 обозначает водород или (низш.)алканоил, либо вместе с одним из других заместителей из числа R1, R2, R3 и R5 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом или тиокарбонилом,
R5 обозначает водород или (низш.)алканоил, либо вместе с одним из других заместителей из числа R1, R2, R3 и R4 может образовывать 5- или 6-членное кольцо, связанное мостиком, образованным карбонилом или тиокарбонилом,
k обозначает 0 или 1,
l обозначает 0 или 1,
m обозначает 0 или 1, и
n обозначает 0 или 1,
R6 обозначает галоген, и
R7 обозначает галоген,
а также физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
в которой R6 и R7 имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
в которой А имеет указанное выше значение, и с соединением общей формулы IV
в которой R1, R2, R3, R4, R5, k, l, m и n имеют указанные выше значения, и затем либо в полученном соединении формулы I, в которой по меньшей мере один заместитель из числа R1, R2, R3, R4 и R5 обозначает водород, взаимодействием с соединением общей формулы VIII
в которой R8 обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1-3 атома углерода, при необходимости ацилируют подгруппу Z, либо в полученном соединении формулы I, в которой по меньшей мере два заместителя из числа R1, R2, R3, R4 и R5 обозначают водород, взаимодействием с реакционноспособным эквивалентным с точки зрения синтеза карбонильным или тиокарбонильным соединением при необходимости карбонилируют, соответственно тиокарбонилируют подгруппу Z, и полученное соединение формулы I при необходимости переводят в его кислотно-аддитивную соль или кислотно-аддитивную соль переводят в свободное соединение формулы I.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10145044.3 | 2001-09-13 | ||
DE10145044A DE10145044A1 (de) | 2001-09-13 | 2001-09-13 | Neue 1-[1-(Hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]-Piperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002124199A RU2002124199A (ru) | 2004-03-20 |
RU2301807C2 true RU2301807C2 (ru) | 2007-06-27 |
Family
ID=7698848
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002124199/04A RU2301807C2 (ru) | 2001-09-13 | 2002-09-12 | 1-[1-(гетеро)арил-1-пергидроксиалкилметил]пиперазиновые соединения, способ их получения и содержащие эти соединения лекарственные средства |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6770649B2 (ru) |
EP (1) | EP1293506B1 (ru) |
JP (1) | JP4353684B2 (ru) |
KR (1) | KR100909746B1 (ru) |
CN (1) | CN1232513C (ru) |
AR (1) | AR036487A1 (ru) |
AT (1) | ATE305464T1 (ru) |
AU (1) | AU2002301141B2 (ru) |
BR (1) | BR0203716A (ru) |
CA (1) | CA2403139C (ru) |
DE (2) | DE10145044A1 (ru) |
DK (1) | DK1293506T3 (ru) |
DZ (1) | DZ3292A1 (ru) |
ES (1) | ES2250561T3 (ru) |
HK (1) | HK1053648A1 (ru) |
HU (1) | HU227612B1 (ru) |
IL (1) | IL151497A (ru) |
MX (1) | MXPA02008789A (ru) |
NO (1) | NO324867B1 (ru) |
NZ (1) | NZ521154A (ru) |
PL (1) | PL356018A1 (ru) |
PT (1) | PT1293506E (ru) |
RU (1) | RU2301807C2 (ru) |
SI (1) | SI1293506T1 (ru) |
TW (1) | TWI254046B (ru) |
UA (1) | UA75590C2 (ru) |
ZA (1) | ZA200206731B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4918031B2 (ja) * | 2005-03-31 | 2012-04-18 | 日本臓器製薬株式会社 | ベンジルオキシプロピルアミン誘導体 |
JP2009517443A (ja) * | 2005-11-30 | 2009-04-30 | ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規のnk1およびnk2拮抗薬 |
US7592344B2 (en) | 2005-11-30 | 2009-09-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same |
CN103387549A (zh) * | 2012-05-10 | 2013-11-13 | 广州医学院 | 三个苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物的消旋体和光学异构体及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE903957A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-08 | Sanofi Sa | Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present |
IL99320A (en) * | 1990-09-05 | 1995-07-31 | Sanofi Sa | Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
EP0709375B1 (en) * | 1994-10-25 | 2005-05-18 | AstraZeneca AB | Therapeutic heterocycles |
AU2001244999A1 (en) * | 2000-04-06 | 2001-10-23 | Astrazeneca Ab | Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments |
-
2000
- 2000-09-14 DZ DZ020227A patent/DZ3292A1/fr active
-
2001
- 2001-09-13 DE DE10145044A patent/DE10145044A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-08-15 TW TW091118380A patent/TWI254046B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-22 AR ARP020103153A patent/AR036487A1/es active IP Right Grant
- 2002-08-22 ZA ZA200206731A patent/ZA200206731B/xx unknown
- 2002-08-27 IL IL151497A patent/IL151497A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-03 NZ NZ521154A patent/NZ521154A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 KR KR1020020053771A patent/KR100909746B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-07 PT PT02020115T patent/PT1293506E/pt unknown
- 2002-09-07 DE DE50204379T patent/DE50204379D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-07 SI SI200230195T patent/SI1293506T1/sl unknown
- 2002-09-07 EP EP02020115A patent/EP1293506B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-07 DK DK02020115T patent/DK1293506T3/da active
- 2002-09-07 AT AT02020115T patent/ATE305464T1/de active
- 2002-09-07 ES ES02020115T patent/ES2250561T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-09 MX MXPA02008789A patent/MXPA02008789A/es active IP Right Grant
- 2002-09-09 HU HU0202967A patent/HU227612B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 CN CNB021315566A patent/CN1232513C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-11 UA UA2002097386A patent/UA75590C2/uk unknown
- 2002-09-11 JP JP2002265969A patent/JP4353684B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 BR BR0203716-5A patent/BR0203716A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-12 PL PL02356018A patent/PL356018A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 AU AU2002301141A patent/AU2002301141B2/en not_active Ceased
- 2002-09-12 RU RU2002124199/04A patent/RU2301807C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-12 NO NO20024351A patent/NO324867B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-13 US US10/242,678 patent/US6770649B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-13 CA CA2403139A patent/CA2403139C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-08 HK HK03105680A patent/HK1053648A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2186763C2 (ru) | Амидные производные или их соли | |
AU779610B2 (en) | Cyclic amine CCR3 antagonists | |
EA018620B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА, АКТИВНЫЕ В ОТНОШЕНИИ Apo A1 | |
KR20040107520A (ko) | (에스)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-엔-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 그것의 제조방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물,및 그것을 위한 중간체 | |
EP0766680A1 (en) | Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht 4 agonists | |
RU2301807C2 (ru) | 1-[1-(гетеро)арил-1-пергидроксиалкилметил]пиперазиновые соединения, способ их получения и содержащие эти соединения лекарственные средства | |
RU2288918C2 (ru) | Производные n-триазолилметилпиперазина, способ их получения, лекарственное средство, производные пиперазина | |
CZ290442B6 (cs) | (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje | |
JP2000504342A (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 | |
RU2419609C2 (ru) | Новые антагонисты nk1 и nk2 | |
WO1993012110A1 (en) | Benzopyran class iii antiarrhythmic agents | |
US7592344B2 (en) | NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same | |
JP2544123B2 (ja) | アミン化合物 | |
JPH10218861A (ja) | 新規なフェネタノール誘導体又はその塩 | |
JP2006524214A (ja) | 4−(4−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ−2−フェニル−7H−ピロロ[2,3d]ピリミジンハイドロジェンメシラートおよびその多形型体 | |
JPH04210970A (ja) | ベンズアミド誘導体及びその中間体 | |
JPH08198820A (ja) | ジアダマンタン誘導体およびその用途 | |
MXPA99010254A (en) | Protease inhibitors | |
JPH09118669A (ja) | 5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルアミノベンズアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110913 |