CN103387549A - 三个苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物的消旋体和光学异构体及其制备方法和用途 - Google Patents
三个苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物的消旋体和光学异构体及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及三个苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物，即1-（1-苯并三氮唑氧基）-3-（4-（2-甲氧基苯基或乙氧基苯基或氯苯基）哌嗪）-2-丙醇的消旋体和光学异构体及其制备方法和在制备治疗良性前列腺增生药物的用途。这些化合物由下述步骤制备得到：将1-羟基苯并三氮唑与环氧氯丙烷反应得到环氧中间体的消旋体，或将1-羟基苯并三氮唑与R-对甲苯磺酸缩水甘油酯或S-对甲苯磺酸缩水甘油酯反应得到环氧中间体的R型光学异构体或S型异构体，将环氧的中间体的消旋体或中间体的R型异构体或S型异构体分别与邻甲氧基苯基哌嗪、邻乙氧基苯基哌嗪、邻氯苯基哌嗪反应，得到上述产物。实验证明本发明9个化合物中有7个化合物的抗前列腺增生活性强于对照药哌唑嗪。
Description
技术领域
本发明涉及苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物，具体来说是涉及三个苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物的消旋体及其光学异构体，另外还涉及这些化合物的制备方法及其在制备治疗前列腺增生药物方面的用途。
背景技术
前列腺增生症（BPH）是中老年男性的常见病、多发病，以临床多出现尿频、尿急、尿潴留等下尿路症状（LUTS）影响生活质量而成为全球性关注的公共健康问题，BPH的治疗药物研究己成为老年疾病研究的新热点，有着巨大的市场需求。α1肾上腺素受体(α1-AR)是抗前列腺增生药物有效靶标。随着对α1受体亚型研究的深入，α1A亚型选择性受体拮抗剂因其对尿路的高选择性，避免了α1B受体对心血管组织的拮抗效应，减少体位性低血压和反射性心动过速等副作用，因而成为治疗BPH药物研究的一大趋势。近年来研究还发现，一些治疗前列腺增生的α1-受体拮抗剂的对映体具有药理活性差异，含有手性因素的药物其不同的对映异构体在活性、代谢过程及毒性等方面往往存在着显著的差异。因此通过研究手性药物的药效学立体选择性差异，阐明对映体药理活性的差异，从而揭示手性药物中对映体分子构型与药效的规律，为手性药物的研究开发提供依据具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于开发出新的具有α1亚型受体选择性的化合物，另一目的是开发出这些化合物的制备方法，又一目的是开发出这些化合物在制备治疗前列腺增生药物的应用。
我们通过将1-羟基苯并三氮唑与环氧氯丙烷反应得到环氧消旋体的中间体，将1-羟基苯并三氮唑与R-对甲苯磺酸缩水甘油酯或S-对甲苯磺酸缩水甘油酯反应得到环氧中间体的R型光学异构体或S型异构体，将环氧消旋体的中间体或中间体的R型异构体或S型异构体分别与邻甲氧苯基哌嗪、邻乙氧基苯基哌嗪、邻氯苯基哌嗪反应，得到一系列的新的苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物，这些化合物具有α1A受体亚型拮抗作用，可用于制备治疗前列腺增生药物，从而实现了本发明的目的。
本发明的苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物消旋体及其光学异构体，特征是其结构由以下式(1)表示的消旋体，或式(2)表示的R型光学异构体，或式(3)表示的S型光学异构体，或式（4）表示的消旋体，或式(5)表示的R型光学异构体，或式(6)表示的S型光学异构体，或式（7）表示的消旋体，或式(8)表示的R型光学异构体，或式(9)表示的S型光学异构体。
式(1) 式(2) 式(3)
式(4) 式(5) 式(6)
式(7) 式(8) 式(9)
其中式（1）表示的化合物为白色固体，熔点175～176℃，命名为1-（1-苯并三氮唑氧基）-3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪）-2-丙醇。其结构数据如下：
ESI-MS(m/z)：384.2[M+H]+,406.2[M+Na]+。
1H NMR(500MHz,CDCL3)，δ(ppm)：3.11(brs，4H，piperazinyl-H)，2.87～2.89(m，2H，-CH2-N)，3.88(s，3H，-OCH3)，4.50～4.65(m，2H，OCH2)，4.19～4.23(m，1H，-CHOH)，6.87～8.04(m，8H，ArH)。
13C NMR(125MHz，CDCL3)，δ(ppm)：153.1，144.4，141.9，129.0，128.3，125.7，124.1，121.9，121.1，119.1，112.1，109.9(Ar-C)，83.6(OCH2-)，65.3(-CHOH)，60.4(-CH2-N)，56.3(-OCH3)，51.6(piperazine-C)。
IR(KBr)ν/cm-1:3478，3040，2933，2878，2815，2359，341，1652，1593，1335，1240，1183，1206，850，794，746，731，668，526，421。
式(2)表示的化合物为白色固体，熔点为175～176℃，命名为R-1-（1-苯并三氮唑氧基）-3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪）-2-丙醇。其结构数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCL3)，δ(ppm)：3.11(brs，4H，piperazinyl-H)，2.87～2.89(m，2H，-CH2-N)，3.88(s，3H，-OCH3)，4.50～4.65(m，2H，OCH2)，4.19～4.23(m，1H，-CHOH)，6.87～8.04(m，8H，ArH)。
13C NMR(125MHz，CDCL3)，δ(ppm)：153.1，144.4，141.9，129.0，128.3，125.7，124.1，121.9，121.1，119.1，112.1，109.9(Ar-C)，83.6(OCH2-)，65.3(-CH-OH)，60.4(-CH2-N)，56.3(-OCH3)，51.6(piperazine-C)。
IR(KBr)ν/cm-1:3478，3040，2933，2878，2815，2359，2341，1652，1593，1335，1240，1183，1206，850，794，746，731，668，526，421。
式(3)表示的化合物为白色固体，熔点为175～176℃，命名为S-1-（1-苯并三氮唑氧基）-3-（4-（2-甲氧基苯基）哌嗪）-2-丙醇。其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):384.2[M+H]+，406.2[M+Na]+。
1H NMR(500MHz,CDCL3)，δ(ppm)：3.11(brs，4H，piperazinyl-H)，2.87～2.89(m，2H，-CH2-N)，3.88(s，3H，-OCH3)，4.50～4.65(m，2H，OCH2)，4.19～4.23(m，1H，-CHOH)，6.87～8.04(m，8H，ArH)。
13C NMR(125MHz,CDCL3)，δ(ppm)：153.1，144.4，141.9，129.0，128.3，125.7，124.1，121.9，121.1，119.1，112.1，109.9(Ar-C)，83.6(OCH2-)，65.3(-CH-OH)，60.4(-CH2-N)，56.3(-OCH3)，51.6(piperazine-C)。
IR(KBr)ν/cm-1:3478，3040，2933，2878，2815，2359，2341，1652，1593，1335，1240，1183，1206，850，794，746，731，668，526，421。
式(4)表示的化合物为白色固体，熔点为86～87℃，命名为1-（1-苯并三氮唑氧基）-3-(4-（2-乙氧基苯基）哌嗪）-2-丙醇。其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):[M+H]+398.22。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.47（t，3H，-OCH2CH3），3.14，2.65(brs，8H，piperazinyl-H)，2.88～2.91(m，2H，-CH2-N)，4.51～4.65（2H，m，-O-CH2-），4.08(m，2H，OCH2CH3)，4.19～4.22(m，1H，-CHOH)，6.86～8.04(m，8H，ArH)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)，(δ:ppm)：152.4，144.4，141.9，129.0，128.3，125.7，123.9，121.9，121.4，119.1，113.3，109.9(Ar-C)，83.6(N-OCH2)，65.3(CH-OH)，64.5(-OCH3)，60.4(-CH2-N)，51.5(piperazine-C)，15.85(-OCH3CH2)。
IR(KBr)ν/cm-1:3218，3066，2977，2942，2813，1305，1500，1477，1393，1361，1042，933，810，798，753，737，603，501，479，429。
式(5)表示的化合物为白色固体，熔点为86～87℃，命名为R-1-（1-苯并三氮唑氧基）-3-(4-（2-乙氧基苯基）哌嗪）-2-丙醇。其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):[M+H]+398.22。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.47（t，3H，-OCH2CH3），3.14，2.65(brs，8H，piperazinyl-H)，2.88～2.91(m，2H，-CH2-N)，4.51～4.65（2H，m，-O-CH2-），4.08(m，2H，OCH2CH3)，4.19～4.22(m，1H，-CHOH)，6.86～8.04(m，8H，ArH)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)，(δ:ppm)：152.4，144.4，141.9，129.0，128.3，125.7，123.9，121.9，121.4，119.1，113.3，109.9(Ar-C)，83.6(N-OCH2)，65.3(CH-OH)，64.5(-OCH3)，60.4(-CH2-N)，51.5(piperazine-C)，15.85(-OCH3CH2)。
IR(KBr)ν/cm-1:3218，3066，2977，2942，2813，1305，1500，1477，1393，1361，1042，933，810，798，753，737，603，501，479，429。
式(6)表示的化合物为白色固体，熔点为86～87℃，命名为S-1-（1-苯并三氮唑氧基）-3-(4-（2-乙氧基苯基）哌嗪）-2-丙醇。其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):[M+H]+398.22。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.47（t，3H，-OCH2CH3），3.14，2.65(brs，8H，piperazinyl-H)，2.88～2.91(m，2H，-CH2-N)，4.51～4.65（2H，m，-O-CH2-），4.08(m，2H，OCH2CH3)，4.19～4.22(m，1H，-CHOH)，6.86～8.04(m，8H，ArH)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)，(δ:ppm)：152.4，144.4，141.9，129.0，128.3，125.7，123.9，121.9，121.4，119.1，113.3，109.9(Ar-C)，83.6(N-OCH2)，65.3(CH-OH)，64.5(-OCH3)，60.4(-CH2-N)，51.5(piperazine-C)，15.85(-OCH3CH2)。
IR(KBr)ν/cm-1:3218，3066，2977，2942，2813，1305，1500，1477，1393，1361，1042，933，810，798，753，737，603，501，479，429。
式(7)表示的化合物为浅黄色油状物，命名为1-（1-苯并三氮唑氧基）-3-(4-（2-氯苯基）哌嗪）-2-丙醇。其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):388.1[M+H]+，410.1[M+Na]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.60～2.68，3.02～3.09(m，8H，piperazinyl-H)，2.86(m，2H，-CH2-N)，4.51～4.65(m，2H，OCH2)，4.20～4.23(m，1H，-CHOH)，6.97～8.04(m，8H，ArH)。
13C NMR(125MHz，CDCL3)，δ(ppm)：149.9，144.4，131.6，129.7，129.0，128.6，128.3，125.7，124.8，121.3，121.1，109.9(Ar-C)，83.6(OCH2-)，65.4(-CHOH)，60.4(-CH2-N)，52.1(piperazine-C)。
IR(KBr)ν/cm-1:3400，3063，2941，2881，2821，1588，1480，1265，966，804，782，765，690，499，430。
式(8)表示的化合物为浅黄色油状物，命名为R-1-（1-苯并三氮唑氧基）-3-(4-（2-氯苯基）哌嗪）-2-丙醇。其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):388.1[M+H]+，410.1[M+Na]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.60～2.68，3.02～3.09(m，8H，piperazinyl-H)，2.86(m，2H，-CH2-N)，4.51～4.65(m，2H，OCH2)，4.20～4.23(m，1H，-CHOH)，6.97～8.04(m，8H，ArH)。
13C NMR(125MHz，CDCL3)，δ(ppm)：149.9，144.4，131.6，129.7，129.0，128.6，128.3，125.7，124.8，121.3，121.1，109.9(Ar-C)，83.6(OCH2-)，65.4(-CHOH)，60.4(-CH2-N)，52.1(piperazine-C)。
IR(KBr)ν/cm-1:3400，3063，2941，2881，2821，1588，1480，1265，966，804，782，765，690，499，430。
式(9)表示的化合物为浅黄色油状物，命名为S-1-（1-苯并三氮唑氧基）-3-(4-（2-氯苯基）哌嗪）-2-丙醇。其结构数据如下：
ESI-MS(m/z):388.1[M+H]+，410.1[M+Na]+。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.60～2.68，3.02～3.09(m，8H，piperazinyl-H)，2.86(m，2H，-CH2-N)，4.51～4.65(m，2H，OCH2)，4.20～4.23(m，1H，-CHOH)，6.97～8.04(m，8H，ArH)。
13C NMR(125MHz，CDCL3)，δ(ppm)：149.9，144.4，131.6，129.7，129.0，128.6，128.3，125.7，124.8，121.3，121.1，109.9(Ar-C)，83.6(OCH2-)，65.4(-CHOH)，60.4(-CH2-N)，52.1(piperazine-C)。
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本发明的苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物消旋体及其光学异构体的制备方法，其特征是包括以下的步骤：
（1）将1-羟基苯并三氮唑和环氧氯丙烷反应制备下述式(10)表示的环氧消旋体的中间体；
式(10)
或将1-羟基苯并三氮唑和R-对甲苯磺酸缩水甘油酯或S-对甲苯磺酸缩水甘油酯反应制备下述式(11)表示的环氧中间体的R型光学异构体或式(12)表示的环氧中间体的S型光学异构体；
式(11) 式(12)
(2)将步骤(1)得到的式(10)表示的化合物与邻甲氧基苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得白色固体，纯化，得到式(1)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(11)表示的化合物与邻甲氧基苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得白色固体，纯化，得到式(2)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(12)表示的化合物与邻甲氧基苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得白色固体，纯化，得到式(3)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(10)表示的化合物与邻乙氧基苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得白色固体，纯化，得到式(4)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(11)表示的化合物与邻乙氧基苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得白色固体，纯化，得到式(5)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(12)表示的化合物与邻乙氧基苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得白色固体，纯化，得到式(6)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(10)表示的化合物与邻氯苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得到式(7)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(11)表示的化合物与邻氯苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得到式(8)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(12)表示的化合物与邻氯苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得到式(9)表示的化合物。
式(10)表示的环氧消旋体的中间体的制备方法可参考文献1（Rauls D O.Journal ofmedicinal chemistry，1979，22：81-86.）；述式(11)表示的环氧中间体的R型光学异构体和式(12)表示的环氧中间体的S型光学异构体可参考文献2（Klunder J M.The Journal ofOrganic Chemistry，1986，51，3710-3712.）。
本发明的苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物消旋体及其光学异构体可用于制备治疗良性前列腺增生的药物中。
我们采用双荧光素酶报告基因（萤火虫荧光素酶Firefly luciferase和海肾荧光素酶Renilla luciferase）和G蛋白受体传导通路的α1A受体亚型药物筛选模型，用于高通量筛选具有选择性作用于α1A-AR亚型活性的手性哌嗪类小分子化合物，对本发明的式(1)～(9)化合物进行筛选，当受试物对α1A-AR的抑制活性越高时，萤火虫荧光素酶的活力值越低，因此，萤火虫荧光素酶/海肾荧光素酶相对比值越小。海肾荧光素酶作为对照报告基因提供实验报告基因测试萤火虫荧光素酶的归一化。通过该实验，这些化合物中只有式(2)和式(3)的化合物的活性稍低于阳性对照药哌唑嗪，其余化合物均强于哌唑嗪，可用于抗前列腺增生疾病的治疗。比较3种构型间的差别，可以发现式（1）～（3）表示的苯并三氮唑类的邻甲氧基取代化合物的3个构型对α1A的活性作用差异较大，其中单体的作用不如消旋体rac的活性。式（4）～（6）表示邻乙氧基取代和式（7）～（9）表示邻氯基取代化合物的3种构型之间的差异不大，呈协同作用。这充分显示了手性化合物的药理作用的不同，在研究具有手性中心的化合物时，必须要研究其单体之间的差异及与消旋体之间的活性差异。其中式(1)的化合物的活性在该药理试验中呈最高。因此本发明的化合物具有开发成治疗良性前列腺增生的α1A拮抗剂的良好前景。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，不是对本发明的限制。
实施例1：式(1)的化合物的制备
将1-羟基苯并三氮唑1.35g（0.01mol）与环氧氯丙烷1.11g（0.012mol）混合于反应瓶中，冰浴中于0℃下缓慢滴加40%NaOH水溶液1mL，滴完毕，升温至60℃继续反应8小时，乙酸乙酯（200mL）萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂，得黄色油状物3-（1-苯并三氮唑氧基）-1,2-环氧丙烷（即式(10)的化合物）2.30g。
将邻甲氧基苯基哌嗪盐酸盐（10g，0.038mol）加适量蒸馏水搅拌溶解，待固体完全溶解后，加入10mL 40%NaOH溶液调节pH至13～14，室温搅拌1小时，用乙酸乙酯（200mL）萃取三次，乙酸乙酯层用饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂，得到游离的邻甲氧基苯基哌嗪6.10g，收率83.6%。
将邻甲氧基苯基哌嗪1.92g（0.01mol）与3-（1-苯并三氮唑氧基）-1，2-环氧丙烷2.30g溶于200mL异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，所得残留物用100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱液，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，回收溶剂，得白色固体，再用无水乙醇重结晶，得产物3.06g，收率81%。通过结构鉴定证实是式(1)的化合物。
实施例2：式(2)的化合物的制备
将1-羟基苯并三氮唑1.35g（0.01mol）和R-对甲苯磺酸缩水甘油酯（R-GT）2.62g（0.012mol）混合在装有二甲基甲酰胺（DMF）的反应瓶中，在氢化钠0.48g（0.012mol，含量60%）及氮气保护下，室温反应5～10小时，加水终止反应；用乙酸乙酯（200mL）萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，回收溶剂后得到R-3-（1-苯并三氮唑氧基）-1，2-环氧丙烷（即式(11)的化合物）2.66g。
按照实施例1的方法制备邻甲氧基苯基哌嗪。
将邻甲氧基苯基哌嗪1.92g（0.01mol）与R-3-（1-苯并三氮唑氧基）-1，2-环氧丙烷2.66g溶于200mL异丙醇中，回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，所得残留物用100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱液，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得到白色固体，再用无水乙醇重结晶，得到产物2.87g，收率75%，ee 99%。通过结构鉴定证实是式(2)的化合物。
其中绝对构型的鉴定采用Mosher酯化法：取上述的产物10mg两份，分别与（R）-MTPA-Cl（(R)-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酰氯）和（S）-MTPA-Cl 6μL，室温反应6h，得到mosher酯1a(3mg)和1b(4mg)，经1H-NMR计算出两个酯的H的位移差（ΔδH=δS-δR），其中2位上的H的化学位移差为-0.12，4位上的H的化学位移差为+0.14，6，7，9，10位上的H的化学位移差均为+0.06，结合Mosher模型，证明该产物构型为R型。
实施例3：式(3)的化合物的制备
将1-羟基苯并三氮唑1.35g（0.01mol）和S-对甲苯磺酸缩水甘油酯（S-GT）2.62g（0.012mol）混合在装有DMF的反应瓶中，在氢化钠0.48g（0.012mol，含量60%）及氮气保护下，室温反应5～10小时，加水终止反应；用乙酸乙酯（200mL）萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥，回收溶剂后得到S-3-（1-苯并三氮唑氧基）-1,2-环氧丙烷（即式(12)的化合物）3.11g。
按照实施例1的方法制备邻甲氧基苯基哌嗪。
将邻甲氧基苯基哌嗪1.92g（0.01mol）与S-3-（1-苯并三氮唑氧基）-1，2环氧丙烷3.11g溶于200mL异丙醇中，回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，所得残留物用100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱液，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得到白色固体，再用无水乙醇重结晶，得到产物2.68g，收率70%，ee 99%。通过结构鉴定证实是式(3)的化合物。
按照实施例2中的Mosher酯化法制备mosher酯2a(3mg)和2b(4mg)，经1H-NMR计算出两个酯的H的位移差（ΔδH=δS-δR），其中2位上的H的化学位移差为+0.12，4位上的H的化学位移差为-0.14，6，7，9，10位上的H的化学位移差均为-0.06，结合Mosher模型，证明该产物构型为S型。
实施例4：式(4)的化合物的制备
按照实施例1的方法制备3-（1-苯并三氮唑氧基）-1,2-环氧丙烷（即式(10)的化合物）。
将邻乙氧基苯基哌嗪盐酸盐（10g，0.036mol）加适量蒸馏水搅拌溶解，待固体完全溶解后，加入10mL 40%NaOH溶液调节pH至13～14，室温搅拌1小时，用乙酸乙酯（200mL）萃取三次，乙酸乙酯层用饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂，得到游离的邻乙氧基苯基哌嗪5.93g，收率80.1%。
将邻乙氧基苯基哌嗪2.06g（0.01mol）与3-（1-苯并三氮唑氧基）-1，2-环氧丙烷3.11g溶于200mL异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，所得残留物用100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱液，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，回收溶剂，得白色固体，再用无水乙醇重结晶，得产物3.0g，收率77%。通过结构鉴定证实是式(4)的化合物。
实施例5：式(5)的化合物的制备
按照实施例2的方法制备R-3-（1-苯并三氮唑氧基）-1，2-环氧丙烷（即式(11)的化合物。
按照实施例4的方法制备邻乙氧基苯基哌嗪。
将邻乙氧基苯基哌嗪2.06g（0.01mol）与R-3-（1-苯并三氮唑氧基）-1，2-环氧丙烷3.11g溶于200mL异丙醇中，回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，所得残留物用100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱液，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得到白色固体，再用无水乙醇重结晶，得到产物3.2g，收率80%，ee 95%。通过结构鉴定证实是式(5)的化合物。
按照实施例2中的Mosher酯化法制备mosher酯3a(3mg)和3b(4mg)，经1H-NMR计算出两个酯的H的位移差（ΔδH=δS-δR），其中2位上的H的化学位移差为-0.11，4位上的H的化学位移差为+0.11，6,7,9,10位上的H的化学位移差均为+0.06，结合Mosher模型，证明该产物构型为R型。
实施例6：式(6)的化合物的制备
按照实施例3的方法制备S-3-（1-苯并三氮唑氧基）-1，2环氧丙烷（即式(12)的化合物）。
按照实施例4的方法制备邻乙氧基苯基哌嗪。
将邻乙氧基氧苯基哌嗪2.06g（0.01mol）与S-3-（1-苯并三氮唑氧基）-1，2-环氧丙烷3.11g溶于200mL异丙醇中，回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，所得残留物用100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱液，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得到白色固体，再用无水乙醇重结晶，得到产物2.7g，收率69%，ee 97%。通过结构鉴定证实是式(6)的化合物。
按照实施例2中的Mosher酯化法制备mosher酯4a(3mg)和4b(4mg)，经1H-NMR计算出两个酯的H的位移差（ΔδH=δS-δR），其中2位上的H的化学位移差为+0.11，4位上的H的化学位移差为-0.11，6,7,9,10位上的H的化学位移差均为-0.06，结合Mosher模型，证明该产物构型为S型。
实施例7：式(7)的化合物的制备
按照实施例1的方法制备3-（1-苯并三氮唑氧基）-1,2-环氧丙烷（即式(10)的化合物）。
将邻氯苯基哌嗪盐酸盐10g（0.037mol）加适量蒸馏水搅拌溶解，待固体完全溶解后，加入10mL 40%NaOH溶液调节pH至13～14，室温搅拌5～8小时，用乙酸乙酯（200mL）萃取三次，乙酸乙酯层用饱和食盐水水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂，得到游离的邻氯苯基哌嗪6.49g，收率89%。
将邻氯苯基哌嗪1.96g（0.01mol）与3-（1-苯并三氮唑氧基）-1,2-环氧丙烷3.10g溶于200mL异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，所得残留物用100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱液，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，回收溶剂，得到浅黄色油状产物2.91g，收率75%。通过结构鉴定证实是式(7)的化合物。
实施例8：式(8)的化合物的制备
按照实施例2的方法制备R-3-（1-苯并三氮唑氧基）-1,2环氧丙烷（即式(11)的化合物。
按照实施例7的方法制备邻氯苯基哌嗪。
将邻氯苯基哌嗪1.96g（0.01mol）与R-3-（1-苯并三氮唑氧基）-1,2环氧丙烷2.72g溶于200mL异丙醇中，回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，所得残留物用100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱液，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得到浅黄色油状产物2.74g，收率71%，ee 96%。通过结构鉴定证实是式(8)的化合物。
按照实施例2中的Mosher酯化法制备mosher酯5a(3mg)和5b(4mg)，经1H-NMR计算出两个酯的H的位移差（ΔδH=δS-δR）其中2位上的H的化学位移差为-0.11，4位上的H的化学位移差为+0.14，6，10位上的H的化学位移差为+0.07，7，9位上的H的化学位移差为+0.03，结合Mosher模型，证明该产物构型为R型。
实施例9：式(9)的化合物的制备
按照实施例3的方法制备S-3-（1-苯并三氮唑氧基）-1,2-环氧丙烷（即式(12)的化合物）。
按照实施例7的方法制备邻氯苯基哌嗪。
将邻氯苯基哌嗪1.96g（0.01mol）与S-3-（1-苯并三氮唑氧基）-1,2-环氧丙烷3.03g溶于200mL异丙醇中，回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，所得残留物用100～200目硅胶拌样，300～400目硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱液，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得到浅黄色油状产物2.59g，收率67%，ee 96%。通过结构鉴定证实是式(9)的化合物。
按照实施例2中的Mosher酯化法制备mosher酯6a(3mg)和6b(4mg)，经1H-NMR计算出两个酯的H的位移差（ΔδH=δS-δR）其中2位上的H的化学位移差为+0.11，4位上的H的化学位移差为-0.14，6，10位上的H的化学位移差为-0.07，7，9位上的H的化学位移差为-0.03，结合Mosher模型，证明该产物构型为S型。
实施列10：实施例1～9的产物对α1A亚型受体的拮抗作用
采用双荧光素酶报告基因（萤火虫荧光素酶Firefly luciferase和海肾荧光素酶Renillaluciferase）和G蛋白受体传导通路的α1A受体亚型药物筛选模型，用于高通量筛选具有选择性作用于α1A-AR亚型活性的手性哌嗪类小分子化合物。将pc12细胞培养于细胞瓶中，当细胞融汇度达到90%左右时进行换液，4个小时后，进行细胞铺板（48孔细胞培养板），进行细胞计数，使每孔内的细胞数目相当。铺板完毕，再于细胞瓶中补加一定量的培养基，稀释完毕后置于恒温箱中培养备用。
待4个小时后，在显微镜下观察细胞孔中的细胞，待各孔总体汇合度达到90%以上，则可进行瞬转。用于细胞转染的混合液需临时配制，由A和B组成，其中，A由质粒α1A、报告基因CRE和SV40以及高糖培养基（DMEM）配制而成，B由脂质体和DMEM配制而成。分别配制好A液和B液，作用约5分钟，然后将A和B混合，混匀后，作用约20分钟。
取出细胞培养板，用磷酸盐缓冲溶液（PBS）清洗2次后弃去废液，在每孔中分别加入1640培养基220μL，待A+B作用完毕后，从中吸取80μL至每孔中，摇匀，放入恒温箱中进行培养。
转染后孵育18小时后取出细胞培养板，用PBS清洗2次后弃去废液，在各孔中分别加入对应计算量的1640培养基，添加受试化合物和二甲基亚砜（DMSO），作用30分钟，再添加激动剂苯肾上腺素。阳性对照药物为哌唑嗪。添加完毕后摇晃30秒使细胞液成分均匀分布，然后置于恒温箱中进行培养。所有化合物用细胞级DMSO溶解，配制成浓度为10mmol/L的母液，再稀释成1mmol/L，进行实验。
受试化合物孵育8小时后，取出培养板，用PBS清洗两次后，加入1倍的裂解液，每孔65μL。将细胞培养板置于脱色摇床充分裂解30分钟。置于-80℃环境中保存（保存期限为2周）。
利用荧光发光检测仪，测定每个细胞孔中的相对荧光酶含量并得出萤火虫荧光素酶（Firefly luciferase）/海肾萤光素酶（Renilla luciferase）的相对比值，比值越小，表明该化合物对α1A受体的拮抗作用越强。结果见表1，其中n=6，数值用平均值±标准误表示。
表1实施例1～9的产物α1A受体的拮抗作用
Claims (3)
1.下述式(1)、式(2)、式(3)、式（4）、式(5)、式(6)、式（7）、式(8)或式(9)表示的化合物：
式(1) 式(2) 式(3)
式(4) 式(5) 式(6)
式(7) 式(8) 式(9)。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征是包括以下的步骤：
（1）将1-羟基苯并三氮唑和环氧氯丙烷反应制备下述式(10)表示的化合物：
式(10)；
或将1-羟基苯并三氮唑和R-对甲苯磺酸缩水甘油酯或S-对甲苯磺酸缩水甘油酯反应制备下述式(11)表示的化合物或式(12)表示的化合物：
式(11) 式(12)；
(2)将步骤(1)得到的式(10)表示的化合物与邻甲氧基苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得白色固体，纯化，得到权利要求1所述的式(1)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(11)表示的化合物与邻甲氧基苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得白色固体，纯化，得到权利要求1所述的式(2)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(12)表示的化合物与邻甲氧基苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得白色固体，纯化，得到权利要求1所述的式(3)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(10)表示的化合物与邻乙氧基苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得白色固体，纯化，得到权利要求1所述的式(4)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(11)表示的化合物与邻乙氧基苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得白色固体，纯化，得到权利要求1所述的式(5)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(12)表示的化合物与邻乙氧基苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得白色固体，纯化，得到权利要求1所述的式(6)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(10)表示的化合物与邻氯苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得到权利要求1所述的式(7)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(11)表示的化合物与邻氯苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得到权利要求1所述的式(8)表示的化合物；或将步骤(1)得到的式(12)表示的化合物与邻氯苯基哌嗪混合溶于异丙醇中，60℃回流反应4～5小时，冷却蒸干溶剂，硅胶柱层析梯度洗脱，以体积比4∶1～2∶1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，用薄层色谱检测，收集薄层板上石油醚-乙酸乙酯体积比4∶1展开时比移值0.2~0.3的流份，得到权利要求1所述的式(9)表示的化合物。
3.权利要求1所述的化合物在制备治疗良性前列腺增生的药物中的应用。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110850012A (zh) * | 2018-08-21 | 2020-02-28 | 成都弘达药业有限公司 | 一种1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐及其有关物质的检测方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1293506B1 (de) * | 2001-09-13 | 2005-09-28 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Neue 1-(1-(Hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl)-Piperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| CN101628899A (zh) * | 2008-07-14 | 2010-01-20 | 广州医学院 | 1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪光学异构体及其盐、制备方法和应用 |
| CN102382032A (zh) * | 2010-08-30 | 2012-03-21 | 广州医学院 | 1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物及其盐、制备方法和应用 |
-
2012
- 2012-05-10 CN CN2012101451930A patent/CN103387549A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1293506B1 (de) * | 2001-09-13 | 2005-09-28 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Neue 1-(1-(Hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl)-Piperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| CN101628899A (zh) * | 2008-07-14 | 2010-01-20 | 广州医学院 | 1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪光学异构体及其盐、制备方法和应用 |
| CN102382032A (zh) * | 2010-08-30 | 2012-03-21 | 广州医学院 | 1-(苯基)-4-[3-(4-吲哚氧基)-2-羟基丙基]哌嗪衍生物及其盐、制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| G CALIENDO等: "Synthesis and biological activity of benzotriazole derivatives structurally related to trazodone", 《EUR J MED CHEM》 * |
| KIRAN KUMAR KOTHAKONDA等: "The first Enantiomerically Pure Synthesis of (S)- and (R)-Naftopidil Utilizing Hydrolytic Kinetic Resolution of (±)-(α-Naphthyl)Glycidyl Ether", 《CHEMISTRY LETTERS》 * |
| 李莉等: "R, S-1-(2-甲氧基苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羟基丙基]哌嗪在大鼠血浆中代谢产物的研究", 《药学学报》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110850012A (zh) * | 2018-08-21 | 2020-02-28 | 成都弘达药业有限公司 | 一种1-（2,3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐及其有关物质的检测方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131113 |