UA75590C2 - 1-(1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl)-piperazine compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds - Google Patents
1-(1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl)-piperazine compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA75590C2 UA75590C2 UA2002097386A UA2002097386A UA75590C2 UA 75590 C2 UA75590 C2 UA 75590C2 UA 2002097386 A UA2002097386 A UA 2002097386A UA 2002097386 A UA2002097386 A UA 2002097386A UA 75590 C2 UA75590 C2 UA 75590C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compounds
- butyl
- hydrogen
- dichlorophenyl
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 154
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 18
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 18
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 18
- -1 benzoyl(methyl)amino Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003564 thiocarbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 28
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 28
- 101710141394 MAP kinase-activated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 22
- 102100034069 MAP kinase-activated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 6
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 6
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101001016934 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241001206439 Motya Species 0.000 description 1
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 1
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 1
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001415849 Strigiformes Species 0.000 description 1
- 101710149428 Tachykinin-2 Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- LMLOMPMKDILPOS-UHFFFAOYSA-N carbonochloridic acid;trichloromethyl carbonochloridate Chemical compound OC(Cl)=O.ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl LMLOMPMKDILPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N saredutant Chemical compound C([C@H](CN(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CN(CC1)CCC1(NC(C)=O)C1=CC=CC=C1 PGKXDIMONUAMFR-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950004387 saredutant Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- SYMWANNZAIYCRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CNCCN1 SYMWANNZAIYCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 210000004760 visceral afferent Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових, які мають антагоністичну активність у відношенні рецепторів тахікініну 2 1-11-(гетеро)арил-1-пергідроксіалкілметил|Іпіперазинових сполук, а також лікувальні засоби, що містять ці сполуки. Винахід стосується також способу одержання вищевказаних нових піперазинових сполук і проміжних продуктів, які використовуються при здійсненні цього способу.
До тахікінінів належать такі нейропептиди, як речовина Р, нейрокінін А та нейрокінін В, які зустрічаються в природних умовах. Тахікініни діють як агоністи рецепторів, що присутні в організмі великих ссавців і людей, 70 таких як рецептори нейрокініну 1 (МК-1), нейрокініну 2 (МК-2) і нейрокініну З (МК-3). Отримані штучним шляхом сполуки, які мають антагоністичну активність у відношенні рецепторів тахікініну, звичайно класифікують відповідно до їх відносної здатності зв'язуватися з одним або декількома з трьох вказаних вище підтипів.
Тахікініни беруть участь у фізіологічних процесах, наприклад відіграють важливу роль у передачі больового імпульсу, при блювоті, нейрогенних запаленнях, запаленнях сечового міхура, запальних захворюваннях суглобів 12 або при астматичних ускладненнях.
З ЕР 0474561 А1 вже відомі, зокрема, піперазинові похідні, які мають активність як антагоністи рецептора
МК-2.
У МО 96/10568 описані інші піперазинові похідні, які можуть мати активність як антагоністи рецепторів тахікініну.
В основу даного винаходу була покладена задача одержати нові діючі речовини, що володіли би властивостями антагоністів рецепторів тахікініну і поліпшеним профілем дії і які можна було б застосовувати насамперед для лікування периферичних порушень, таких як функціональні і запальні порушення шлунково-кишкового тракту.
При створенні винаходу несподівано було встановлено, що група нових ЄМ 1-П1-(гетеро)арил-1-пергідроксіалкілметил|піперазинових сполук має антагоністичні властивості у відношенні (9 рецепторів тахікініну, насамперед антагоністичні властивості у відношенні рецептора МК-2, а також має яскраво виражену дію на периферичну ділянку. Унаслідок цього група запропонованих за винаходом сполук найбільше придатна для лікування периферичних порушень, у яких тахікініни, насамперед нейрокінін А, беруть участь як медіатори, наприклад для лікування і/або профілактики функціональних і запальних порушень о шлунково-кишкового тракту. У контексті даного опису поняття "(гетеро)дарил" може позначати як арильні, так і Ге»! гетероарильні радикали.
Об'єктом винаходу є нові 1-І(І1-(гетеро)дарил-1-пергідроксіалкілметил|піперазинові сполуки загальної формули | о в. че 2 зб ко жов ой оо з
Шен ЩЕ 7 Я -І й І
І. се) В В (42) що у якій
А означає нафтил, феніл, необов'язково заміщений гідроксигрупою, моно-або біциклічний гетероарил або необов'язково заміщений фенілом Сз-Свалкеніл, о 27 означає підгрупу загальної формули іме) 60 б5
ЧАН
-(снов т з Сл що ли (СНО,
Кт щі Не.
Снове 75 ДМ де
ВЕ! означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з кількості 2,3 вів, може утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом,
В2 означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з кількості 27, 83, ві в може утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом,
ЕЗ означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з кількості 27, 82, ві в може с утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або Ге) метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом,
ВЕ? означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з кількості 2", 2, ві в може утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом, о 30 . с, , , , , ,
ВЕ? означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з кількості возів може Ф утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або ю метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом,
К означає 0 або 1, Щео,
Ї означає 0 або 1, ча т означає 0 або 1 і п означає 0 або 1, 25 означає галоген або водень і «
В" означає галоген або водень, а також фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули І. Об'єктом винаходу є надалі - с лікувальні засоби, що містять сполуки формули І. Об'єктом винаходу є також спосіб одержання сполук формули а і проміжні продукти, що використовують при здійснені цього способу. "» Якщо в сполуках формули І або в інших сполуках, що підпадають під обсяг даного винаходу, замісники представляють собою або містять (нижч.)алкіл, то він у кожному випадку може мати прямий або розгалужений ланцюг і містити від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо замісники в сполуках формули | означають галоген, то він -і може представляти собою фтор, хлор або бром. Кращим є хлор. Якщо замісники містять (нижч.)алканоїл, то він сл може мати прямий або розгалужений ланцюг і містити від 2 до 4 атомів вуглецю. Кращим (нижч.)алканоїлом є ацетил. 1 Підгрупа А переважно представляє собою моноциклічний гетероарил. Таким моноциклічним гетероарилом є со 50 передусім тіофен, фуран і пірол. Кращими є тіофен і фуран. Якщо А представляє собою біциклічний гетероарил, то кращими є бензотіофен, бензофуран і індол. Якщо А представляє собою С з-Свалкеніл, необов'язково 62 заміщений фенілом, то алкеніловий ланцюг може бути прямим або розгалуженим і переважно представляє собою 1-алкеніл.
Якщо один із замісників, що відносяться до підгрупи 7, з кількості Б 7, В, ВЗ, 7 ї 2? сумісно з одним із
Інших замісників цієї групи представляє собою 5- або б-ч-ленне кільце, що зв'язується містком, утвореним
Ге! необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.,-Свалкіленом метиленом, то в цьому випадку кращими є 5- або б-членне кільця, які зв'язуються містком, утвореним метиленом, 1,1-диметилметиленом, ко 1,1-спіро-тетраметиленметиленом або 1,1-спіро-пентаметиленметиленом. Відповідні 5-або б-членні кільця, з'єднані карбонільним містком, називають циклічними карбонатами. Відповідні 5- або б-членні кільця, зв'язані 60 тіокарбонільним містком, називають циклічними тіокарбонатами. К переважно дорівнює 1. п переважно дорівнює 0. Кращими значеннями 7 є, таким чином, необов'язково заміщений 1,2-діольний залишок, 1,2,3-тріольний залишок або 1,2,3,4-тетрольний залишок. Атоми вуглецю, які несуть замісники 2", 2, ві в, є асиметричними й у кожному випадку можуть знаходитися в двох різних конфігураціях. Унаслідок цього 7 може бути представлений в декількох стереоізомерних формах. Під обсяг даного винаходу підпадають поряд зі сполуками бо формули І, що містять суміші стереоїізомерних форм підгрупи 7, також сполуки формули І, що містять чисті ізомери підгрупи 7. Кращими підгрупами 7 є ксило-1,2,3,4-тетрагідроксибутил, ліксо-1,2,3,4-тетрагідроксибутил, арабіно-1,2,3,4-тетрагідроксибутил, трео-1,2,3-тригідроксипропіл, еритро-1,2,3-тригідроксипропіл, а також гліцеро-1,2-дигідроксіетил. Оптимальні результати досягаються переважно за наявності вуглеводів, вибраних з О-ряду вуглеводів, що входять до підгрупи 7. Кращими є чисті діастереоізомери підгрупи 7.
Найбільш кращими сполуками формули І є сполуки з групи, що включає
М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(4-((25,3К,4К)-2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(тієніл)упентилі|-1-піперазиніл)бутил-М -метилбензамід, 70 М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-41(25)-2,3-Дигідрокси-1-(2-фурил)пропіл|-1-піперазиніл)бутил-М-метилбензамі д, (25)-2-(ацетилокси)-3-4-((35)-4-І(бензоїл(метил)аміно|-3-(3,4-дихлорфеніл)бутилі|-1-піперазиніл)-3-(2-фурил )пропілацетат,
М-МК25)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-(4--2-фурилі(45)-2-оксо-1,3-д'оксолан-4-іл|метил)-1-піперазиніл)бутил|-М-ме тилбензамід,
М-((25)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-14-І((15,2К)-2,3-дигідрокси-1-(3-тієніл)пропіл|-1-піперазиніл)бутил-М-метилб ензамід,
М-((25)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-14-І(25)-2,3-дигідрокси-1-(3-фурил)пропіл|-1-піперазиніл)/бутил-М-метилбенза мід,
М-((25)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-14-((2к,ЗКк,4К)-2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(3-тієніл)упентил|/|-1-піперазиніл)бути л-М-метилбензамід,
М-((25)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-14-((25,3К,4К)-2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(2-фурил)пентилі|-1-піперазиніл)бутил -М-метилбензамід,
М-((25)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-14-І(2К)-2,3-дигідрокси-1-(3-тієніл)пропіл|-1-піперазиніл)бутил-М-метилбенз сч амід,
М-((25)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-14-((2к,35,45)-2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(3-тієніл)упентил/)-1-піперазиніл)бути і) л)-М-метилбензамід,
М-((25)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-14-(25,3К,4К)-2,3,4,5-тетрагідроксіацетил-1-(З-тієніл)упентил/|-1-піперазині л)бутил)-М-метилбензамід, о зо М-((25)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-14-((25,3К)-2,3,4-тригідрокси-1-(3-тієніл)бутил/)|-1-піперазиніл)бутил-М-мети лбензаміді Ме)
М-((25)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-42-фурилі(45)-2-тіоксо-1,3-діоксолан-4-іл|Іметил)-1-піперазиніл)бутил-М-мети ю лбензамід.
Сполуки формули І і їх кислотно-адитивні солі можна одержувати взаємодією сполуки загальної формули ЇЇ, о 20 - Ка . й Як ах гй пе З тах тн -о 1 .
Ф ще (Се) 50 у якій ВЕ? ї В" мають вказані вище значення, зі сполукою загальної формули ІП о А-В(ОН) 2 ШІ у якій А має вказане вище значення, і зі сполукою загальної формули ІМ
Ф) іме) 60 б5 ноб-- (сно,
А. кіс - п пі. 70 ЧНшт
Сов й ; | | шо й у якій 27, 2, 3, 7, Б, К, Ї, т і п мають вказані вище значення, і потім або в отриманій сполуці формули
І, в якій щонайменше один замісник з кількості Б", Б, КЗ, В ії КО, означає водень, взаємодією зі сполукою загальної формули МІ в8-сооНн (МІ) у якій К означає алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить 1-3 атоми вуглецю, при необхідності ацилюють підгрупу 7, або в отриманій сполуці формули І, де щонайменше два замісники з кількості КЕ", 2, ВЗ, Ви і ВУ, позначають водень, взаємодією з реакційноздатною еквівалентною з точки зору синтезу сполукою сч ов Ккарбонілюють, відповідно тіокарбонілюють підгрупу 7, або отриману сполуку формули І, де щонайменше два замісники з кількості В", В2, 3, 27 і КУ, позначають водень, взаємодією підгрупи 7 з ди(нижч.)алкілкетоном або о з С5-Сециклоалкілкетоном перетворюють в похідне з 5- або б--ленним кільцем, з'єднаним містком, утвореним метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С /-Свалкіленом, і отриману сполуку формули | при необхідності переводять у її кислотно-адитивну сіль або кислотно-адитивну сіль переводять у вільну сполуку о формули І.
Описану вище реакцію можна здійснювати відомим методом в умовах реакції Манніха з бороновими о кислотами (|див., наприклад, М.А. Реїавів і ін., дошгпанІ ої (Ше Атегісап СПетіса! Зосіеїу 120 (1998) юю 11798-11799, М/о 98/00398 або УУО 00/24510). Відповідно до цього сполуку формули І можна піддавати взаємодії за реакцією, проведеною в одній реакційній посудині, з бороновою кислотою формули ПЇ і вуглеводом юю формули М, що при необхідності несе прийнятні захисні групи, у розчиннику, який є інертним в умовах реакції. ч-
Захисні групи, які можна застосовувати для вуглеводів, відомі та описані, наприклад, у ЩШ.АМУ/. МсОтіе, "Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Спетізігу", вид-во Ріепит Ргезз, 1973, або в Т.МУ. Сгееп, Р.О. МУців, "Ргогесіїме
СгоиМрз іп Огдапіс Зупіпевзів", вид-во ММПеу апа Зопз, 1999). Як розчинники можна використовувати біполярні « протонні органічні розчинники, такі як (нижч.)алканоли, наприклад Сі-С.алканоли з прямим або розгалуженим ланцюгом, переважно етанол, або суміші вказаних вище розчинників з водою або з біполярними апротонними /-- с розчинниками, такими як (нижч.)галоалкани, переважно дихлорметан. Реакцію доцільно проводити при ц температурі в інтервалі від кімнатної до температури кипіння розчинника або суміші розчинників. Сполуки "» формул ІЇ, ПІ ї ІМ переважно піддавати взаємодії між собою у вказаному порядку. Разом з тим сполуку формули
І можна також спочатку піддавати взаємодії зі сполукою формули ІМ, а потім зі сполукою формули ПП. Новий
Хіральний центр, що утворюється за результатами такої реакції сполучення, який несе підгрупи А і 7 у сполуках -І формули І в значній мірі утворюється за даними аналізу діастереоізомерів переважно у вигляді "анти"-продукту.
Сполуки формули І, що мають у підгрупі 7 щонайменше одну вільну гідроксигрупу, можна потім при
Мн необхідності піддавати взаємодії зі сполуками формули МІП, у результаті чого відбувається ацилювання вільних с гідроксигруп у підгрупі 7. Як правило, у цих умовах відбувається перацилювання вільних гідроксигруп у підгрупі 7. Як адилюючий агент при цьому можна використовувати кислоти формули МІ! або їх реакційноздатні о похідні. Як реакційноздатні похідні можна застосовувати насамперед ангідриди кислот і галогенангідриди с кислот. Ацилювання можна проводити з застосуванням інертного в реакційних умовах органічного розчинника, переважно при температурі від -202С до кімнатної температури. Як розчинник при цьому можна використовувати насамперед ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, циклічні або такі, що мають розімкнутий ланцюг Дди(нижч.)алкілові ефіри, такі як діетиловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан, частково галагеновані (нижч.)вуглеводені, такі як дихлорметан, або суміш цих розчинників. Якщо як адилюючий агент використовують о ангідрид або галогенангідрид кислоти формули МІ, то ацилювання доцільно проводити в присутності ко зв'язуючого кислоту реагенту. Як подібний зв'язуючий кислоту реагент можна застосовувати розчинні в реакційній суміші ненуклеофільні органічні основи, такі як піридин, триетиламін або 4-диметиламінопіридин. бо Застосовані в надлишку органічні основи можуть служити як розчинники.
Сполуки формули І що мають у підгрупі 7 щонайменше дві вільні гідроксильні групи, можна після їх одержання описаним вище методом при необхідності піддавати взаємодії не зі сполуками формули МІЇ, а з реакційноздатними, еквівалентними з точки зору синтезу карбонільними або тіокарбонільними сполуками, що дозволяє карбонілювати, відповідно тіокарбонілювати підгрупи 7. Таку взаємодію можна здійснювати відомим 65 методом. Так, наприклад, сполуку формули | можна піддавати реакції в інертному в реакційних умовах органічному розчиннику. Як приклад реакційноздатних, еквівалентних с точки зору синтезу карбонільних сполук,
можна назвати фосген або реагуючі по типу фосгену сполуки, такі як біс(трихлорметил)карбонат (трифосген), трихлорметиловий ефір хлормурашиної кислоти (дифосген) або насамперед карбонілдіммідазол. Для застосування як реакційноздатної, еквівалентної с точки зору синтезу тіокарбонільної сполуки придатний насамперед М,М'-тіокарбонілдіїмідазол. У реакційну суміш доцільно додавати зв'язуючий кислоту реагент. Як такі зв'язуючі кислоту реагенти можна застосовувати зв'язуючі кислоту реагенти, що вказані вище при опису взаємодії сполук формули | зі сполуками формули МІ. Реакцію переважно здійснюють при температурі від -2020; до кімнатної температури.
В сполуках формули І, які несуть у підгрупі 7 щонайменше дві вільні гідроксигрупи, після їх одержання 70 описаним вище способом підгрупу 7 можна при необхідності піддавати взаємодії не зі сполуками формули МІ або з реакційноздатними, еквівалентними с точки зору синтезу карбонільними або тіокарбонільними сполуками, а з ди(нижч.)алкілкюетоном або С5-Сециклоалкілкюетоном з одержанням похідного з 5- або б--ленним кільцем, зв'язаного містком, утвореним метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом. Кращим ди(нижч.)алкілкетоном для застосування у вищевказаних цілях є ацетон. Кращими С 5-Социклоалкілкетонами є 75 Цциклопентанон і циклогексанон.
Якщо потрібно одержати сполуки формули І, де замісники 27, 2, 3, в і/або В5, що входять до підгрупи 2, мають відмінні від водню значення, слід виходити переважно з вуглеводневих сполук формули ІМ, які щонайменше в у-положенні відносно альдегідної функціональної групи містять вільні гідроксигрупи. При цьому доцільно використовувати сполуки формули ІМ, у якій Б, К2, КЗ, В" ї В? означають водень. Потім вільні тідроксигрупи можна при необхідності піддавати описаним вище методом ацилюванню, карбонілюванню, тіокарбонілюванню або взаємодії з придатним для цього кетоном.
Сполуки формули ЇЇ є новими сполуками, що переважно придатні для використання як проміжних продуктів при одержанні нових діючих речовин, наприклад, для одержання сполук формули І, які мають антагоністичну активність у відношенні рецепторів тахікініну. с
Сполуки формули ІЇ можна одержувати взаємодією сполуки загальної формули М о т: я ник роти ай К КЕ ли, й
Її Ф 7 Кк, й; й 77 ге ис т ч й в ІС о)
Ж | - са Й ИН к:
С. р. «
І. - . и? у якій К 6 | В/" мають вказані вище значення, а Х означає галоген, насамперед йод, із захищеним 415 піперазиновим похідним загальної формули МІ - у ї
ФО к- и (зе) у якій БО означає захисну групу, що вилучається, насамперед трет-бутоксикарбоніл, з наступним видаленням захисної групи БО відомим методом. Вищевказану реакцію можна проводити в інертному в реакційних умовах органічному розчиннику, такому як ароматичний вуглеводень, насамперед толуол, або в циклічному або такому, що має розімкнутий ланцюг ди(нижч.)алкіловому ефірі, насамперед ТГФ, або переважно в суміші вказаних о розчинників і в присутності основи. Як основи при цьому можна застосовувати ненуклеофільні органічні основи, які містять азот, такі як третинні (нижч.)аліламіни, наприклад триетиламін. Реакцію доцільно проводити при їмо) температурі від 50 до 1002С, переважно від приблизно 70 до 9096.
Сполуки формули М можна одержувати здійснюваною за відомим методом взаємодією сполук загальної 60 формули МІЇ б5 з Ех ий щі їй т ще ж сл: й а і-й
С Я
70 що й | г УТ щи ді у якій В 5 ї 2" мають вказані вище значення, з галогенідом лужного металу загальної формули МХ, де М 2о означає лужний метал, насамперед натрій, а Х має вказане вище значення і насамперед означає йод. Сполуки формули МІЇ ії їх стереоізомерні форми відомі, наприклад, із заявки ЕР 0474561 АТ, і їх можна одержувати способом, описаним у вказаній заявці, або аналогічним до цього способом.
Сполуки формул І, ІМ ї МІ є відомими або їх можна одержувати з відомих сполук за методами, відомими фахівцям у даній галузі. Кращими для застосування сполуками формули ІМ є ЮО-ксилоза, О-ліксоза, О-арабіноза, Га Ю-треоза, О-еритроза, а також О- і І -гліцеринальдегід. о
Сполуки формули | можна виділяти з реакційної суміші й очищати відомими методами. Кислотно-адитивні солі можна звичайним шляхом перетворювати у вільні основи, а останні при необхідності за допомогою відомих методів переводити у фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. Фізіологічно прийнятними солями сполук формули І! є їх звичайні солі з неорганічними кислотами, такими як, наприклад, сірчана кислота, фосфорні ав! кислоти або галогенводневі кислоти, переважно хлористоводнева кислота, з органічними кислотами, такими як, наприклад, з нижчими аліфатичними моно-, ди- або трикарбоновими кислотами, зокрема малеїнова кислота, б фумарова кислота, молочна кислота, винна кислота, лимонна кислота, із сульфоновими кислотами, такими як, наприклад, (нижч.)алкансульфонові кислоти, зокрема метансульфонова кислота або трифторметансульфонова кислота, або з бензолсульфоновими кислотами, необов'язково заміщеними в бензольному кільці галогеном або юю (нижч.)алкілом, такими як, наприклад, пара-толуолсульфонова кислота. ча
Сполуки формули | містять у у-положенні відносно атома азоту, який знаходиться у 4-му положенні піперазинового кільця, асиметричний атом вуглецю, а саме, атом вуглецю "С, який несе фенільне кільце, заміщене залишками КЗ? ії КЕ". Сполуки формули | завдяки присутності цього асиметричного атома вуглецю і « присутності асиметричних атомів вуглецю, що несуть підгрупи А і 7, а також завдяки наявності за певних умов асиметричних атомів вуглецю, що входять до підгрупи 7, можуть бути представлені в різних стереоізомерних - с формах. До обсягу даного винаходу включені і суміші оптичних ізомерів, і чисті ізомери сполук формули |. "» Кращими є сполуки формули І, в яких атом вуглецю "С, що несе фенільне кільце, заміщене залишками КЕ? і ВК", " мають 5-конфігурації. У тому випадку, якщо при синтезі сполук формули І застосовують суміші оптичних ізомерів вихідних сполук, наприклад сполук формули ІІ або сполук формули ІМ, то сполуку формули І також одержують у вигляді сумішей оптичних ізомерів. Використання вихідних сполук, які мають однакову стереохімічну будову, - дозволяє одержувати сполуки формули І, які також мають однакову стереохімічну будову . Сполуки формули І, с які мають однакову стереохімічну будову, можна одержувати відомими методами із сумішей оптичних ізомерів, наприклад хроматографічним розділенням на хіральних розділювальних матеріалах або взаємодією з о придатними для цього оптично активними кислотами, наприклад з винною кислотою або о 20 камфор-10-сульфоновою кислотою, і наступним розділенням утворених діастереоізомерних солей на оптично активні антиподи за допомогою фракціонованої кристалізації. с Сполуки формули І і їх кислотно-адитивні солі мають властивості антагоністів рецепторів тахікініну і тому придатні для лікування у великих ссавців, насамперед у людей, хворобливих станів, в яких тахікініни беруть участь як медіатори. Запропонована у винаході група сполук відрізняється найбільш сприятливим профілем дії, го що характеризується високовибірковою афінністю до рецепторів МК-2. Крім того, запропонована у винаході
Ге) група сполук характеризується гарною переносністю навіть протягом тривалого періоду їх застосування, а також порівняно гарною доступністю при пероральному введенні. Сполуки формули | завдяки їх профілю дії придатні о насамперед для інгібування процесів, у яких беруть участь тахікініни, які зв'язуються з рецепторами МК-2, такі як нейрокінін А. Сполуки формули І завдяки тому, що їх дія спрямована переважно на периферичну ділянку, 60 придатні насамперед для лікування і/або профілактики у великих ссавців, насамперед у людей обох статей, функціональних або запальних порушень шлунково-кишкового тракту, що супроводжуються підвищеним хворобливим відчуттям і/або порушенням проходження випорожнень в ділянці ободової кишки. До функціональних порушень шлунково-кишкового тракту, які можна лікувати за допомогою запропонованих у винаході сполук, відносяться насамперед порушення в нижній частині кишечнику, відомі під назвою "Ігіаріе бо Вомеї Зупаготе" (ІВ5) або синдром подразненого кишечнику. Типові симптоми, що дозволяють діагностувати
ІВ5, описані, наприклад, у (МУ. Тпотрзоп і ін., Сазігоепіегоіоду Іпіегпайопа!, 2, сс.92-95 (1989), або в
МУ. Тпотрзоп і ін, ЗТ 45/11, сс.1143-1147 (1999)), і добре відомі серед фахівців під назвою "римські критерії". Відповідно до цього найбільш істотними симптомами ІВЗ є болі у підчеревній ділянці, які, імовірно, обумовлені гіперсенсибілізацією вісцеральної аферентної нервової системи, і аномальні прояви процесу
Випорожнення, такі як запор, діарея або запор і діарея, що чергуються. До інших обумовлених запальними процесами порушень шлунково-кишкового тракту, на які запропонована у винаході група сполук дозволяє позитивно впливати, відносяться, наприклад, запальні порушення на ділянці тонкої і товстої кишки, що у більшості випадків має загальну назву запальних захворювань кишечнику або "ІпПаттаїйогу Воуге! Оізеазе" (ІВО), наприклад виразковий коліт і хвороба Крона. Крім того, сполуки, що запропоновані за винаходом, завдяки їх /о механізму дії можна застосовувати для лікування інших порушень, у яких тахікініни і насамперед нейрокінін А беруть участь як медіатори. До таких порушень відносяться, наприклад, нейрогенні запалення, запальні захворювання суглобів, такі як ревматоїдний артрит, астматичні ускладнення, алергійні порушення, порушення імунорегуляції, запалення сечового міхура, а також функціональна диспепсія.
Опис фармакологічних методів дослідження
Номери прикладів, що вказані нижче у фармакологічних дослідженнях для сполук формули ЇЇ, які використовували як тестовані сполуки, відповідають наведеним далі прикладам одержання. 1. Оцінка здатності тестованої сполуки до зв'язування з рецепторами МК-2 в дослідах іп міго
Афінність тестованих сполук до людських рецепторів МК-2 оцінювали у дослідах іп міго. При цьому виявляли здатність тестованих сполук витискати сполуку 5К 48969 (саредутант) що використовується в якості Контрольних лігандів та є антагоністом рецептора МК-2, з відповідного сайту зв'язування.
Зв'язування з рецепторами досліджували з використанням радіоактивно міченої сполуки | ЗНІ-3К 48968 (фірма Атегепат) як ліганду. В експерименті по оцінці зв'язування різні зразки препарату мембран клітин СНО (клітини яєчника китайського хом'ячка), які експресують людський рецептор МК-2 (отримані за методом, описаним в (Сегага і ін., доцтпаі! ої Віоіодісаї СНетівігу, 265/33, сс.20455-20462 (1990)), інкубували сч протягом ЗОхв із розчином міченого ліганду, при цьому для інкубації використовували зразки без тестованої сполуки, і зразки, що мають тестовану сполуку в різних концентраціях. Після цього в зразках у кожному випадку і) шляхом фільтрації зв'язані з мембраною ліганди відокремлювали від вільних лігандів. Фракцію, що залишилася на фільтрі, кілька разів промивали буферним розчином, після чого за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника вимірювали її радіоактивність. За значення ІС5о приймали таку концентрацію кожної з тестованих «3 сполук, яка приводила до половинного від максимального рівня витиснення зв'язаного контрольного ліганду. На основі конкретного значення ІС о розраховували константу інгібування (значення К;) тестованої сполуки і для о подальших цілей виражають у вигляді величини Її від" ємного логарифма (рК;). ю
Афінність сполук із прикладів 1-39 до людських рецепторів МК-2 оцінювали в кожному випадку оцінювали проведенням щонайменше З-кратних вимірів з використанням тестованих сполук в концентраціях від 10 7 до ю 10 7ломодлів/л. Оскільки проводили кілька вимірів, щораз визначали середнє значення. Для усіх вищевказаних в. тестованих сполук при використанні даної моделі дослідження значення рК ; складало щонайменше 7,0. Для сполук із прикладів 1-27 і 39 значення рК; складало щонайменше 8,0. Для сполук із прикладів 1-6 і 39 значення рК; складало щонайменше 9,0. « 2. Оцінка функціонального антагонізму тестованих сполук у дослідах іп міго на виділеній тканині морських свинок о) с Дію тестованих сполук як антагоністів рецепторів МК-2 оцінювали з використанням виділених, що містяться у "» насиченому киснем живильному розчині препаратів жовчного міхура морських свинок породи Рігбгідні-Мунпіе. Для " цього одну сторону препарату закріплювали за допомогою спеціальних затискачів для органів в живильному розчині , а іншу сторону прикріплювали за допомогою нитки до динамометра.
У цьому досліді присутні в препаратах жовчного міхура рецептори МК-2 стимулювали нейрокініном А (МКА, і 0О,1мкмоля/л), що є природним агоністом рецептора МК-2, і вимірювали обумовлену такою стимуляцією силу с скорочення препаратів у мН (початкове значення). Після цього МКА вимивали з препаратів за допомогою розчину, який не містить МКА, і додавали тестовані сполуки в концентрації 10 "молів/л. Після інкубації іні препаратів з тестованими сполуками протягом 2год знову вимірювали скорочення препаратів, яке ще виникало
Ге) 20 пдісля повторного додавання МКА, і результати виражали у відсотках відносно до сили скорочення, яку обмірювали на початку експерименту, що обумовлена введенням тільки одного МКА. У наступних експериментах м концентрацію тестованих сполук залежно від результату послідовно підвищували на цілий, відповідно половинний логарифмічний крок до тих пір, поки щонайменше при однієї концентрації тестованої сполуки інгібування скорочення не досягало рівня, відповідно менше 5095-ного інгібування (аж до максимальної 99 концентрації, що складає 10""молів/л). Для кожної концентрації розраховували середнє значення інгібування
ГФ) скорочення з використанням 2-4 препаратів. Як критерій для кожної з тестованих сполук розраховували з концентрацію, що забезпечує 5095-не інгібування (ІСьо). Дані для кожної тестованої сполуки виражали у вигляді значення ріС 50 |в молях/л|, що представляє собою логарифм величини ІС 5о. При використанні такої моделі о дослідження для тестованих сполук були отримані наведені в таблиці 1 значення рісС 50.
ПИ ТИХ ПО
65 7 9,6
01000
З. Оцінка ефективності тестованих сполук як антагоністів рецепторів МК-2 у дослідах іп мімо
Активність тестованих сполук як антагоністів рецепторів МК-2- і МК-1 після їх внутрішньовенного (в.в.) і перорального (п.о.) введення досліджували в дослідах іп мімо на морських свинках, які були піддані дії /о0 наркозу. Розглянута модель дозволяє на одній тварині одночасно досліджувати як антагоністичну дію у відношенні рецептора МК-2 у трьох різних системах організму (дихальні шляхи, ободова кишка і система кровообігу), так і антагоністичну дію у відношенні рецептора МК-1 (швидке падіння кров'яного тиску).
Морських свинок породи Рігогідпі-М/пйе вагою 500-700г піддавали наркозу за допомогою кетаміну/ксилазину (початкова доза 67/1Змг/кг, підшкірно, потім при необхідності вводили додаткові дози). Тваринам вводили внутрішньовенний катетер для введення сполук і внутрішньоартеріальний катетер для виміру кров'яного тиску.
Тварин переводили на штучну вентиляцію легень через введену в трахею канюлю і за допомогою датчика тиску реєстрували тиск дихання. Для манометричної реєстрації моторики ободової кишки за допомогою датчика тиску тваринам в дистальну ділянку ободової кишки вводили балонний катетер. У кожної тварини безупинно вимірювали кров'яний тиск, частоту серцевих скорочень, тиск дихання і тиск в ободовій кишці і дані ор реєстрували за допомогою самописа, а також за допомогою цифрової системи збору даних. Як дослідний подразник для стимуляції рецепторів МК-1 ії МК-2 внутрішньовенно вводили у вигляді болюса (в.в.) нейрокінін А (МКА, 200пмолів/тварина). Таке введення МКА приводило до значного підвищення тиску дихання (в результаті скорочення бронхів) і тиску в ободовій кишці, а також до двофазного зниження кров'яного тиску. Перша фаза гіпотензії (фаза максимальної гіпотензії протягом першої хвилини після введення МКА) опосередковується сч ов рецепторами МК-1, тому що її можна цілком блокувати за допомогою антагоністів, специфічних у відношенні рецепторів МК-1. На відміну від цього друга фаза уповільненої гіпотензії (фаза максимальної гіпотензії через (о) 2-Б5хв) опосередковується рецепторами МК-2, тому що її можна блокувати за допомогою антагоністів, специфічних у відношенні рецепторів МК-2. Як характерні величини для кожного з вимірюваних параметрів, а саме, скорочення бронхів, тиску в ободовій кишці, а також опосередкованого рецептором МК-1, відповідно МК-2 о 30 зміни кров'яного тиску, приймали значення ЕО 5), тобто ті дози, тестованих сполук, які приводили до 5095-ного від вихідного значення зменшення реакції на введення дослідного стимулу МКА. (22)
Спочатку антагоністичну дію тестованих сполук вивчали за кумулятивною схемою, при цьому дослідний ю стимул МКА вводили через 1хв після закінчення введення кожної з доз тестованих сполук. Значення ЕО во, отримані на основі залежності дії від кумулятивної дози, наведені нижче в таблиці 2 (рядок 1). З метою Іс) 35 додатково виявити залежність антагоністичної дії тестованих сполук від часу оцінювали дію дослідного стимулу їч-
МКА у різні моменти часу (через 1, 30, 60, 90, 120, 150 і 180Охв) після введення тестованих сполук).
Антагоністичну дію тестованих сполук оцінювали потім за площею під кривою (АС від англ. "агеа ипаег сигме") за період часу після введення тестованих сполук, протягом якого проводили дослідження (при в.в. введенні: 120хв після введення, при п.о. введенні: 180хв після введення), при цьому отримані в результаті значення ЕО во « наведені нижче в таблиці 2 (рядки 2 і 3). ш-в с- » у відношенні рецептора МК-2 у дослідах іп мімо на морських свинках в.в. (мкмоля/кг| через 1хв (кумулятивна дія) т с сл в.в. |(мкмоля/кг)Ї, АОС через 120хв |Тиск в ободовій кишці 0,0009 (0,014/0,018|....10,009
Опрдихнню 0005 00080023 0042.
Фо Мровянийтих 00005 оон 0025 00Ат о
Кровянийтиск | 2 76) м в | вв 59 Представлені в наведеній таблиці 2 результати вимірювань свідчать серед іншого про те, що сполуки з
ГФ) прикладів 1, 5, 13, 14 і 15 після їх в.в. введення в кумулятивних дозах (антагоністичну дію аналізували через т 1хв після закінчення введення тестованої сполуки) виявляють яскраво виражену, антагоністичну у відношенні рецептора МК-2 дію на моторику ободової кишки, на запізнювання зниження кров'яного тиску і опір диханню.
Представлені в наведеній вище таблиці 2 результати вимірювань свідчать також про те, що вказані сполуки і 60 насамперед сполука з прикладу 1, більш ефективно інгібує механізм дії рецептора МК-2 в ободовій кишці (переважна дія у відношенні ободової кишки), у порівнянні з інгібуючою дією відповідно гіпотензивну активність рецептора МК-2, що скорочує бронхи. Запропоновані у винаході сполуки і насамперед сполука з прикладу 1 відрізняються також повільно наступаючою і тривалою дією.
Ні для однієї з досліджуваних сполук при їх застосуванні у відповідних дозах не була виявлена 65 антагоністична дія у відношенні рецептора МК-1.
Сполуки формули І можна застосовувати у вигляді звичайних фармацевтичних композицій. Призначені дози при цьому можуть бути різними в кожному конкретному випадку і, як очевидно, змінюються в залежності від стану, що підлягає лікуванню, і сполуки, яка конкретно застосовується. У цілому для введення людині і великим бсавцям можна використовувати лікувальні форми, що мають вміст діючої речовини від 0,2 до 200мг, переважно від 1 до Б5Омг, з розрахунку на один прийом. Згідно з винаходом запропоновані у ньому сполуки можна переробляти зі звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами і/або носіями у тверді або рідкі фармацевтичні композиції. Прикладом твердих лікарських препаратів можуть бути препарати для перорального введення, такі як таблетки, драже, капсули, порошки або гранули, а також супозиторії. До складу таких /о препаратів поряд зі звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами, наприклад мастильними речовинами або розпушувачами для таблеток, можуть входити звичайні фармацевтичні неорганічні і/або органічні носії, такі як тальк, лактоза або крохмаль. Рідкі препарати, такі як суспензії або емульсії діючої речовини, можуть містити звичайні розріджувачі, такі як вода, олії і/або суспендувальні агенти, такі як поліетиленгліколь, і т.п. Крім того, додатково можна додавати інші допоміжні речовини, наприклад консерванти, смакові добавки і т.п.
Діючі речовини можна за відомою технологією змішувати і включати до складу фармацевтичної композиції в сполученні з фармацевтичними допоміжними речовинами і/або носіями. При виготовленні твердих лікарських форм діючу речовину можна, наприклад, звичайним методом змішувати з допоміжними речовинами і/або носіями і піддавати вологій або сухій грануляції. Гранулят або порошок можна безпосередньо розфасовувати в го Капсули або звичайним методом спресовувати в таблетки. При необхідності останні можна піддавати дражируванню відомим методом.
Нижче винахід більш докладно пояснюється на прикладах, що не обмежують його обсяг.
Приклад 1
М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(4-((25,3К,4К)-2,3,4.5-тетрагідрокси-1-(тієніл)упентилі|-1-піперазиніл)бутил-М сч -метилбензамід
А) 45,0г Мм-(25)-(3,4-дихлорфеніл)-4-метансульфонілокси|-М-метилбензаміду розчиняли в атмосфері і) захисного газу в 55О0мл ацетону. До цього розчину додавали 84,6бг Маї і суспензію, яка утворилася, перемішували при кімнатній температурі протягом 20год. Далі розчинник випарювали у вакуумі і утворений залишок розчиняли в б5Омл метил-трет-бутилового ефіру (МТБЕ) і 50Омл води. Після додавання 120г Ма 25520, водну фазу о зо Відокремлювали й органічну фазу, що залишилася, чотири рази промивали насиченим водним соляним розчином порціями по 10О0мл. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і випарювали розчинник у вакуумі. Ме
Після сушіння утвореного залишку у вакуумі отримали 45,9г ю
М-К25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-йодбутил|-М-метилбензаміду у вигляді склоподібної сполуки, яку безпосередньо використовували в наступній реакції без додаткового очищення. о
Б) 15,38г М-трет-бутоксикарбонілпіперазину розчиняли при кімнатній температурі в атмосфері захисного газу ї- в 200мл толуолу і змішували з З2мл триетиламіну. Розчин, що утворився, нагрівали до 84292 Потім до цього розчину повільно по краплях додавали 45,9г отриманого на попередній стадії йодиду, розчиненого в суміші 100О0мл ТГФ і 200мл толуолу. Отриману в результаті реакційну суміш нагрівали до 80-852С і витримували при цій температурі протягом БбБгод, а потім перемішували ще протягом 8год при кімнатній температурі. Суміш « розчинників практично цілком випарювали у вакуумі й отриманий залишок розчиняли в ббО0мл етилового ефіру -- с оцтової кислоти (ЕФ). Після відділення утвореного осаду органічну фазу послідовно двічі промивали водою ц порціями по 100мл і 10О0мл 1595-ного водного розчину винної кислоти. Потім до органічної фази додавали 8,0г "» Маон і знову двічі промивали водою порціями по 200мл води. Після сушіння органічної фази над сульфатом натрію і випарювання розчинника у вакуумі одержали 44 9г трет-бутил-4-((35)-4-І(бензоїл(метил)аміно)|-3-(3,4-дихлорфеніл)бутил|-1-піперазинкарбоксилату у вигляді -І маслянистої сполуки, що безпосередньо використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
В) 44,5г отриманої на попередній стадії піперазинкарбоксилатної сполуки розчиняли при кімнатній
Мн температурі в ббОмл метанолу, додавали 150мл бн. НСІ і перемішували протягом богод. Потім додавали 500мл 1 води і метанольну фазу практично цілююм випарювали у вакуумі. Водну фазу, що залишилася, екстрагували чотири рази БО порціями по ТООмл і чотири рази МТБЕ порціями по 100мл. Після цього до водної фази ї-о додавали розчин 3б,0г МасоН у 200мл води, і лужну водну фазу, що утворилася, ще двічі екстрагували ЕО с порціями по З5Омл. Об'єднані органічні фази промивали 10О0мл води, сушили над сульфатом натрію й упарювали у вакуумі. Після сушіння залишку одержали 25,8г
М-МК25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(піперазиніл)бутил)|-М-метилбензаміду у вигляді жовтуватого твердого масла, яке безпосередньо використовували в наступній реакції без додаткового очищення.
Г) 25,0г отриманого на попередній стадії піперазинового похідного з вилученою захисною групою розчиняли о при 302 в атмосфері захисного газу в 250мл етанолу. Після нагрівання цього розчину до 50-60 «С до нього іме) додавали спочатку 10,0г тіофен-3-боронової кислоти, а потім 8,93г Ю-ксилози. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 15год, після чого перемішували при кімнатній температурі ще протягом 60 8год. Далі додавали 500мл води і суміш розчинників практично цілком випарювали у вакуумі. До залишку, що утворився, додавали 20мл бн. НСІ і послідовно промивали БО спочатку однократно порцією 20Омл, а потім шестикратно порціями по 10О0мл. Додаванням відповідної кількості 4н. МаОН значення рН водної фази встановлювали на 9-10 і потім екстрагували ббОмл дихлорметану. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і на завершенні упарювали у вакуумі. В результаті одержали 32,0г вказаної в заголовку 65 сполуки у вигляді аморфної твердої речовини.
Кут оптичного обертання (а1529--14,82 (с-1 у метанолі).
7ТН-ЯМР (а5-ДМСО, 902С): 3,81 (4, 1); 4,15 (да, їн); 3,79 (ай, їн); 3,66 (дай, їн); 3,48 (т, 2Н); 7,12 (аа, 1н); 7,12 (а, 1Нн); 7,38 (аа, 1Нн).
Приклад 2
ІМ-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4((25)-2,3-дигідрокси-1-(7-фурил)пропіл|-1-піперазиніл)бутил-М-метилбензамід 2,08г. ч-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(піперазиніл)бутил|-М-метилбензаміду (одержаного за описаною вище методикою згідно прикладу 18) розчиняли в 100мл етанолу і нагрівали приблизно до 502С. До цього розчину додавали 74Омг 2-фуранборонової кислоти і 550мг 8090-ного розчину Ю-гліцеринальдегіду у воді. Розчин, що утворився, протягом 10год кип'ятили зі зворотним холодильником. Потім надлишок розчинника випарювали у 70 вакуумі. Після очищення залишку за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (розчинник: дихлорметан/єю Н/МН, ОН у співвідношенні 87:11:2) одержали 2,1г вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни бежевого кольору.
Кут оптичного обертання (с1529--6,12 (с-1 у метанолі).
ТН-ЯМР (СОСІз, кімнатна температура): 3,65 (а, 1); 4,23 (ада, тн); 3,72 (ад, тн); 3,78 (аа, 1н); 6,27 795 (д, 1Н); 6,37 (1Н); 7,42 (1Н).
Приклад З (25)-2-(ацетилокси)-3-14-((35)-4-(бензоїл(метил)аміно!|-3-(3,4-дихлорфеніл)бутил/|-1-піперазиніл)-3-(2-фурил )пропілацетат
До розчину 40Омг
М-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(4((25)-2,3-дигідрокси-1-(2-фурил)пропіл|-1-піперазиніл)бутил-М-метилбензаміда (одержаного за описаною вище методикою згідно прикладу 2) у 1Омл піридину при кімнатній температурі додавали 1,5г ангідриду оцтової кислоти. Реакційну суміш перемішували протягом 72год і зливали в розчин 2,2г
Ма»СОз у 40мл води. Органічну фазу екстрагували за допомогою бОмл толуолу і толуольну фазу тричі промивали водою порціями по ЗОмл і двічі насиченим водним соляним розчином. Об'єднані органічні фази с сушили над сульфатом натрію і випарювали розчинник у вакуумі. У результаті одержали 46З3мг вказаної в. (3 заголовку сполуки у вигляді піни жовтуватого кольору.
Іо У-9,ве (с-1 у метанолі). "Н-ЯМР (СОСІЇ, КТ): 3,81 (9, їн); 5,62 (аад, їн); 4,58 (да, їн); 4,21 (449, їн); 1,87 (в, ЗН); 2,05 (в, о зо ЗН); 6,16 (ад, 1Н); 6,31 (1Н); 7,35 (1Н).
Приклад 4 (є)
М-МК25)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-(4--2-фурилі(45)-2-оксо-1,3-діоксолан-4-іл|метил)-1-піперазиніл)бутил|-М-ме ю тилбензамід
До розчину Б'бмг
М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4І((25)-2,3-дигідрокси-1-(2-фурил)пропіл|-1-піперазиніл)бутил-М-метилбензаміду їм (одержаного за описаною вище методикою згідно прикладу 2) у ЗОмл безводного дихлорметану при кімнатній температурі додавали 124мг 4-диметиламінопіридину (ДМАП) і 410мг М-карбонілдіїмідазолу. Реакційну суміш перемішували протягом 15год при кімнатній температурі і потім додавали 3,7г силікагелю. Суспензію, що утворилася, перемішували ще протягом год, рідку фазу відокремлювали вакуум-фільтрацією і фільтрат «
Концентрували у вакуумі. Залишок, що утворився, розчиняли в 50мл ЕО й органічну фазу п'ятикратнопромивали "З с сумішшю 50:50 (об./о6.) 595-ного водного розчину КНоРО, і 196-ного водного розчину КОНРО,) порціями по 1Омл.
Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і потім розчинник видаляли у вакуумі. У результаті одержали 460 :з» мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни білого кольору. "Н-ЯМР (СОСІ», КТ): 3,74 (а, 1Н); 5,07 (дай, 1Н); 4,55 (44, 1Н); 4,48 (44, 1Н); 6,3 (9, 1Н); 6,378 (1Н); 7,41 (1Н).
Отриману вказану в заголовку сполуку розчиняли в 4мл метанолу і додавали 0,З1мл 1,6-молярного розчину -І НС у ізопропанолі. У результаті одержали дигідрохлорид вказаної в заголовку сполуки, (б)09--282 (с-1 у сл метанолі).
За описаними у наведених вище прикладах методам або аналогічним їм методам можна одержувати також 1 сполуки формули І, представлені в наведеній нижче таблиці 3. со 50 Сполуки з прикладів 5-38, вказані в наведеній нижче таблиці 3, одержували за допомогою автоматизованого методу синтезу. Для цього для кожної партії в мікрореакційну посудину дозували по 200мкл 0,25н. водного 62 видаткового розчину відповідної вуглеводної похідної сполуки формули ІМ і воду практично цілком випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в 200мкл етанолу. До цього розчину додавали по 200мкл видаткового етанольного розчину рацемічного, відповідно енантіомерно чистого (див. відповідні дані в таблиці 3) 00 М-(2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(1-піперазиніл)бутил|-М-метилбензаміду формули І з концентрацією 0,25моля/л, а також 200О0мкл 0,25н. видаткового етанольного розчину відповідної боронової кислоти (дигідроксиборанова сполука) о формули І. Реакційну суміш спочатку нагрівали до 802С і витримували при цій температурі протягом 2год, а ко потім охолоджували до кімнатної температури і змішували з Тмл етанолу. Після цього додавали 100мг основної іонообмінної смоли Атбегіеке і реакційну посудину струшували протягом 2год. Іонообмінник відфільтровували, бо залишок двічі промивали етанолом порціями по 50О0мкл і розчинник досуха випарювали у вакуумі досуха. З метою визначити чистоту отриманого продукту, відповідно структуру отриманої сполуки з отриманого залишку без подальшого очищення, відбирали зразок для рідинної хроматографії високого дозволу (РХВД) і зразок для автоматичної мас-спектроскопії. 5
Інші сполуки формули І
Приклад Кк ДКонфіг ої Сіль Мотя
Вб? ооовз ов оде (кот) Конфіураця 51 вен нопвовв 11108 ооюва| вв зав 137-113 новою в -31-8. основа во 7 вен но | 8017 норов ко коле ва 8 зле новою в 8 осюва в 81 вн но но 8017 ною ко ко ко 10 яв ле ва ю | вен но (3 нопло в я я 08 основа во я зей новою ясна вів 91 вн нон 801 нопио я 85088 основа) вав. 8 вен нн нопло в ояя/- | яв во 41 вленл цем яцемии|вщетми вето 5 Кк 100800оонова| вог і | зле но нор ною вія 318 осюва вв 6 1зліни | но но 3 0-0 нотою 88-08 основа!) боб 1 вен нон | 8017 ною ково ко явооте | вав зле 1-13 новости яв вв 91 вен но но 8017 ною ко 8 ко яв те ва 20 | зле но но нонф; ноя ввів яв вв я вл но но 8 оно ноплит я я ко око яв то вв зле 177-113 новости 13-80 вв зле но но нонфр ново я я я| во бою вв ж алея но 8 нопло вояк яв тю сч 25 | Фон 1-3 нопло вояя || явоосюва во о 51 вн 17311001 Новою 111 основа вв. зле 1 нн (3 норов я 83-38 осюва в в 0зліни | но но 3 0-0 нотою в 0008 основа) боб в леюня 0 но но) 87 ноток о 80 КО оонова вв о зо | зв но нон (-| нопло вія 8-3 яв во Ф з афеняюуюня НО НО| 8171 ноток 8 Кк 010Ооонова вва ю зе | ямееююент но) новою 8-18 основа 50 83 ффенлієутени| НО| НО) НН О)-) ноито в я основа|) вм о. з 1 вн но но) 8 но но 880 Косова вв щі зле но но нонф; нов ово я|я| во осюва в зв іафеняюуюни НОНО| 8121 Но то ко ко оонова) вва воля. но но норов я я | яв о а зв сю 1 но 33121131 но проютві 1 110ооонова| в» « є з
Примітки: с
І» х Сполука з прикладу 24 характеризується наступними даними "Н-ЯМР-спектра (СО30О0): 5 - 3,95 (4); 4,25 (а); -І ях Сполука з прикладу 24 характеризується наступними даними "Н-ЯМР-спектра (СО3О0): 5 - 4,59 (Б); 6,95 (Б); 7,19 (Б); 7,51 (а); 7,92 (Б). о Приклад 39 «сл М-((25)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-42-фурилі(45)-2-тіоксо-1,3-діоксолан-4-іл|Іметил)-1-піперазиніл)бутил-М-мети 5р Ллбензамід ее, До розчину ЗОЗмг о М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4((25)-2,3-дигідрокси-1-(2-фурил)пропіл|-1-піперазиніл)бутил-М-метилбензаміда (одержаного за описаною вище методикою згідно прикладу 2) у 10мл безводного дихлорметану додавали при кімнатній температурі 240мг М,М'-тіокарбонілдіімідазолу. Реакційну суміш перемішували протягом 20год при Кімнатній температурі (КТ) і потім концентрували у вакуумі, що створений водоструминною помпою. Залишок, що утворився, розчиняли в 5бОмл ЕО й органічну фазу п'ятикратно промивали водою. Органічну фазу сушили над
Ф) сульфатом натрію і потім розчинник випарювали у вакуумі (спочатку утвореного за допомогою водоструминної ко помпи, а потім за допомогою масляної помпи). Після колоночної хроматографії утвореної піни жовтуватого кольору (стаціонарна фаза: силікагель; рухлива фаза: н-гексан/'ацетон у співвідношенні 1:11) одержали 118мг бо вказаної в заголовку сполуки у вигляді аморфної речовини. 7Н-ЯМР (СОСІ», КТ): 3,79 (4, 1Н); 5,10 (ада, 1Н); 6,27 (1Н); 6,36 (1Н).
Приклад
Капсули, що містять
М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4-((25,3К,4К)-2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(тієніл)упентил/)-1-піперазиніл)бутил-М-мет 65 илбензамід
Виготовляли капсули, що мають наступний склад з розрахунку на одну капсулу:
м-(25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4-(25,3К,4К)-2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(тієніл)пентил)|-1-піперазиніл/бутил-М-метилбензамід й 20мг кукурудзяний крохмаль бомг лактоза ЗбОмг етилацетат 4.5.
Діючу речовину, кукурудзяний крохмаль і лактозу з використанням ЕО переробляли в гомогенну пастоподібну суміш. Цю пасту подрібнювали і одержаний гранулят клали на піддон і сушили при 459С для видалення 70 розчинника. Висушений гранулят пропускали через подрібнювач і змішували в змішувачі з наступними додатковими допоміжними речовинами: тальк Бмг стеарат магнію Бмг кукурудзяний крохмаль У9мг і після цього розфасовували в капсули місткістю 40Омг (розмір капсул 0).
Claims (1)
- Формула винаходу1. Сполуки загальної формули І с Й ХХ й о уА | «в) (о) , М ю М ю | і - З -с . г» ЕЕ т Ко 1 с у якій А означає нафтил, феніл, необов'язково заміщений гідроксигрупою, моно- або біциклічний гетероарил (Се) 90 або необов'язково заміщений фенілом Сз-Свалкеніл, 7 означає підгрупу загальної формули (42) іме) 60 б570 Ш-ч рай (СНО), Ше (СНОКУ), . р о Фо ІС) де В" означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з 2, ВЗ, В і В? може ю утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або 3о Мметиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом, ї- В? означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з Б", КЗ, ВК? і 5 може утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом, « ВЗ означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з В", В, 7 і 8? може З 70 утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або с метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом, :з» В? означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з В", К2, КЗ і 5 може утворювати 5- або б-ч-ленне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або Метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Св;алкіленом, - В? означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з Б" 2, ВЗ і в"? може утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або о метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом, с К означає 0 або 1, Ї означає 0 або 1, і, т означає 0 або 1 і о п означає 0 або 1, 25 означає галоген або водень, і В означає галоген або водень, а також фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули І.2. Сполуки за п. 1, де А означає тіофен або фуран.З. Сполуки за п. 1, де К дорівнює 1, а п дорівнює 0. Ф) 4 с ги ; б:р7 - Сполуки за п. 1, де кожний з радикалів КО і К" означає хлор. де 5. Сполуки за п. 1, де хіральний центр "С має 5-конфігурацію.6. Сполуки формули І за будь-яким з попередніх пунктів, вибрані з групи, яка включає: 60 М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(4-((25,3К,4К)-2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(3-тієніл)упентилі|-1-піперазиніл)бутил )-М-метилбензамід; М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4-((25)-2,3-дигідрокси-1-(2-фурил)пропіл/|-1-піперазиніл)бутил)-М-метилбенза МІД; (25)-2-(ацетилокси)-3-4-((35)-4-І(бензоїл(метил)аміно|-3-(3,4-дихлорфеніл)бутилі|-1-піперазиніл)-3-(2-фурил б5 )пропілацетат; М-МК25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(4--2-фурилі(45)-2-оксо-1,3-діоксолан-4-іл|Іметил)-1-піперазиніл)бутил|-М-мет илбензамід; М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4-(15,2К)-2,3-дигідрокси-1-(3-тієніл)іпропіл)|-1-піперазиніл)бутил)-М-метилб ензамід; М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4-((25)-2,3-дигідрокси-1-(3-фурил)пропіл/|-1-піперазиніл)бутил)-М-метилбенза мід; М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4-((2К,3К,4кК)-2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(3-тієніл)упентил/)-1-піперазиніл)бутил )-М-метилбензамід; М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4-((25,3К,4К)-2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(2-фурил)пентил|-1-піперазиніл)бутил) 70 -М-метилбензамід; М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4-((2К)-2,3-дигідрокси-1-(3-тієніл)іпропіл)-1-піперазиніл)бутил)-М-метилбенз амід; М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4-((2К,35,45)-2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(3-тієніл)упентил|-1-піперазиніл)бутил )-М-метилбензамід; М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4-((25,3К,4К)-2,3,4,5-тетрагідроксіацетил-1-(3-тієніл)пентил|-1-піперазиніл )|бутил)-М-метилбензамід; М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-4-((25,3К)-2,3,4-тригідрокси-1-(3-тієніл)бутилі|-1-піперазиніл)бутил)-М-мети лбензамід і М-((25)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4--2-фурилі(45)-2-тіоксо-1,3-діоксолан-4-іл|метил)-1-піперазиніл)бутил)-М-мети лбензамід.7. Лікарський засіб, який містить фармакологічно ефективну кількість сполуки за п. 1 і звичайні фармацевтичні допоміжні речовини і/або носії.8. Застосування сполук за п. 1 для одержання фармацевтичних композицій, призначених для лікування і/або профілактики у ссавців Ї людей функціональних або запальних порушень у нижній ділянці кишечнику, що сч бупроводжуються підвищеною хворобливою чутливістю і/або порушенням проходження випорожнень в області ободової кишки. (8)9. Застосування за п. 8, де порушення являє собою синдром подразненого кишечнику (ІВ5).10. Спосіб одержання сполук загальної формули «в) то А Ф ІС) ІС) й Ов 7 ЩІ М 35 . 7 сн З -І 1 1 е се) (42) ре (), (Ф) у якій А означає нафтил, феніл, необов'язково заміщений гідроксигрупою, моно- або біциклічний гетероарил ГІ або необов'язково заміщений фенілом Сз-Свалкеніл, 27 означає підгрупу загальної формули 60 б5,р. ) с де ВК! означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з Б, КЗ, Кі З може утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або о метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом, Ге! В? означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з Б", КЗ, ВК? і 5 може утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або о метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом, ю зв ВЗ означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з В", В, 7 і 8? може ча утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом, В? означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з В", К2, КЗ і 5 може утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або « 70 Метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Св;алкіленом, ш-в с В? означає водень або (нижч.)алканоїл або разом з одним із інших замісників з В", В, ВЗ В може утворювати 5- або б-членне кільце, що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або ів . . . и?» метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С.-Свалкіленом, К означає 0 або 1, Ї означає 0 або 1, -І т означає 0 або 1 і п означає 0 або 1, іні 25 означає галоген або водень, і 1 В" означає галоген або водень, а також їх фізіологічно прийнятних солей, що полягає в тому, що сполуки со 50 загальної формули ЇЇ (42) іме) 60 б5Ф. тв х щу 7 М й сн, РК с й ве о (1), у якій ВЕ? ї В" мають вказані вище значення, піддають взаємодії зі сполукою загальної формули ЇЇ о зо А-В(ОН)» (І), у якій А має вказане вище значення, і зі сполукою загальної формули ІМ (о) (М), ю ІС)м. нОоС-- (СНОВ!) К « ші - 2 . я (СНО), -І з (СНОРВЗ) іі т со 2 Ш-ек й (СНО) п Ф) й СНО бо 2 у якій В", 2, 23, 7, ВУ, К, І, т і п мають вказані вище значення, і потім в отриманій сполуці формули І, де щонайменше один замісник з 2", 82, 83, 7 Її 25 означає водень, взаємодією зі сполукою загальної формули М, 65 васоон мі)у якій В З означає алкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить 1-3 атоми вуглецю, при необхідності адилюють підгрупу 7, або в отриманій сполуці формули І, де щонайменше два замісники з В, Ко, 23, Вл Її Во означають водень, взаємодією з реакційноздатною еквівалентною з точки зору синтезу карбонільною або тіокарбонільною сполукою карбонілюють, відповідно тіокарбонілюють підгрупу 7, або отриману сполуку формули І, де щонайменше два замісники з 2", 82, 83, 7 Її 2? означають водень, взаємодією підгрупи 2 з ди(нижч.)алкілкетоном або з Св5-Сециклоалкілкетоном перетворюють у 5- або б--ленне кільце, що зв'язується містком, утвореним метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С ,-Свалкіленом, і отриману сполуку формули І! при необхідності переводять у її кислотно-адитивну сіль або кислотно-адитивну сіль 70 перетворюють у вільну сполуку формули І.11. Сполуки загальної формули ІІ ГОтун х М й М СН й 7 З о «в) В (о) ІФ) ІФ) » ве й (1), у якій ЕВ? означає галоген або водень, а ВК" означає галоген або водень. « - 70 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с мікросхем", 2006, М 5, 15.05.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і а . ;з науки України. -І 1 1 се) (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10145044A DE10145044A1 (de) | 2001-09-13 | 2001-09-13 | Neue 1-[1-(Hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]-Piperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75590C2 true UA75590C2 (en) | 2006-05-15 |
Family
ID=7698848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002097386A UA75590C2 (en) | 2001-09-13 | 2002-09-11 | 1-(1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl)-piperazine compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6770649B2 (uk) |
| EP (1) | EP1293506B1 (uk) |
| JP (1) | JP4353684B2 (uk) |
| KR (1) | KR100909746B1 (uk) |
| CN (1) | CN1232513C (uk) |
| AR (1) | AR036487A1 (uk) |
| AT (1) | ATE305464T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002301141B2 (uk) |
| BR (1) | BR0203716A (uk) |
| CA (1) | CA2403139C (uk) |
| DE (2) | DE10145044A1 (uk) |
| DK (1) | DK1293506T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ3292A1 (uk) |
| ES (1) | ES2250561T3 (uk) |
| HK (1) | HK1053648A1 (uk) |
| HU (1) | HU227612B1 (uk) |
| IL (1) | IL151497A (uk) |
| MX (1) | MXPA02008789A (uk) |
| NO (1) | NO324867B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ521154A (uk) |
| PL (1) | PL356018A1 (uk) |
| PT (1) | PT1293506E (uk) |
| RU (1) | RU2301807C2 (uk) |
| SI (1) | SI1293506T1 (uk) |
| TW (1) | TWI254046B (uk) |
| UA (1) | UA75590C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200206731B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4918031B2 (ja) * | 2005-03-31 | 2012-04-18 | 日本臓器製薬株式会社 | ベンジルオキシプロピルアミン誘導体 |
| JP2009517443A (ja) * | 2005-11-30 | 2009-04-30 | ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規のｎｋ１およびｎｋ２拮抗薬 |
| US7592344B2 (en) | 2005-11-30 | 2009-09-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same |
| CN103387549A (zh) * | 2012-05-10 | 2013-11-13 | 广州医学院 | 三个苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物的消旋体和光学异构体及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE903957A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-08 | Sanofi Sa | Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present |
| IL99320A (en) * | 1990-09-05 | 1995-07-31 | Sanofi Sa | Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| EP0709375B1 (en) * | 1994-10-25 | 2005-05-18 | AstraZeneca AB | Therapeutic heterocycles |
| AU2001244999A1 (en) * | 2000-04-06 | 2001-10-23 | Astrazeneca Ab | Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments |
-
2000
- 2000-09-14 DZ DZ020227A patent/DZ3292A1/fr active
-
2001
- 2001-09-13 DE DE10145044A patent/DE10145044A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-08-15 TW TW091118380A patent/TWI254046B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-08-22 AR ARP020103153A patent/AR036487A1/es active IP Right Grant
- 2002-08-22 ZA ZA200206731A patent/ZA200206731B/xx unknown
- 2002-08-27 IL IL151497A patent/IL151497A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-03 NZ NZ521154A patent/NZ521154A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-06 KR KR1020020053771A patent/KR100909746B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-09-07 PT PT02020115T patent/PT1293506E/pt unknown
- 2002-09-07 DE DE50204379T patent/DE50204379D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-07 SI SI200230195T patent/SI1293506T1/sl unknown
- 2002-09-07 EP EP02020115A patent/EP1293506B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-07 DK DK02020115T patent/DK1293506T3/da active
- 2002-09-07 AT AT02020115T patent/ATE305464T1/de active
- 2002-09-07 ES ES02020115T patent/ES2250561T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-09 MX MXPA02008789A patent/MXPA02008789A/es active IP Right Grant
- 2002-09-09 HU HU0202967A patent/HU227612B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-09-11 CN CNB021315566A patent/CN1232513C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-11 UA UA2002097386A patent/UA75590C2/uk unknown
- 2002-09-11 JP JP2002265969A patent/JP4353684B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 BR BR0203716-5A patent/BR0203716A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-12 PL PL02356018A patent/PL356018A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-12 AU AU2002301141A patent/AU2002301141B2/en not_active Ceased
- 2002-09-12 RU RU2002124199/04A patent/RU2301807C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-12 NO NO20024351A patent/NO324867B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-09-13 US US10/242,678 patent/US6770649B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-13 CA CA2403139A patent/CA2403139C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-08-08 HK HK03105680A patent/HK1053648A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2186763C2 (ru) | Амидные производные или их соли | |
| JPH0647589B2 (ja) | キヌクリジン誘導体及びその組成物 | |
| US6514986B2 (en) | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms | |
| KR20040107520A (ko) | (에스)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-엔-[1-[1-(2-테트라히드로푸릴카르보닐)-4-피페리디닐메틸]-4-피페리디닐]벤즈아미드, 그것의 제조방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물,및 그것을 위한 중간체 | |
| RU2326875C2 (ru) | Производные 4-(фенил-пиперазинил-метил)бензамида и их применение для лечения боли или желудочно-кишечных расстройств | |
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| UA75590C2 (en) | 1-(1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl)-piperazine compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| WO1994006790A1 (en) | 2,4-diaryl-1,3-dithiolanes; 2,4-diaryl-1,3-dioxolanes; 2,4-diaryl-1,3-oxathiolanes; and 2,5-diaryl-1,3-oxathiolanes as paf receptor antgonists and inhibitors of 5-lipoxygenase | |
| US4230713A (en) | Heterocyclic tetrahydro-1-alkyl-4-oxo-1H-imidazol-2-ylidene urea and phenyl esters of tetrahydro-1-alkyl-4-oxo-1H-imidazol-2-ylidene carbamic acid compounds | |
| CN1042148A (zh) | 抗焦虑剂 | |
| WO1993012110A1 (en) | Benzopyran class iii antiarrhythmic agents | |
| RU2419609C2 (ru) | Новые антагонисты nk1 и nk2 | |
| JP2002520402A (ja) | 置換ピペラジノン及びその治療的使用 | |
| US7592344B2 (en) | NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same | |
| JP4011780B2 (ja) | ジヒドロキノリン誘導体 | |
| WO2008137476A1 (en) | Arylthioacetamide carboxylate derivatives as fkbp inhibitors for the treatment of neurological diseases | |
| CN113227037A (zh) | 活性增加的单卤素或甲基取代的5-ht2b拮抗剂 | |
| JPH0788334B2 (ja) | Ｎ−メチルフエニルセリン誘導体 | |
| JPH08198820A (ja) | ジアダマンタン誘導体およびその用途 | |
| LEVOIN et al. | 19, United States i, Patent Application Publication to, Pub. No.: US 2013/0324506 A1 | |
| JP2003516380A (ja) | Ｖｌａ−４インテグリンアンタゴニスト |