JP2003113160A - １−［１−（ヘテロ）アリール−１−ペルヒドロキシアルキルメチル］−ピペラジン化合物、その製法、薬学的組成物を製造するための該化合物の使用、および該化合物を製造するための出発化合物 - Google Patents

１−［１−（ヘテロ）アリール−１−ペルヒドロキシアルキルメチル］−ピペラジン化合物、その製法、薬学的組成物を製造するための該化合物の使用、および該化合物を製造するための出発化合物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規タキキニンレセプター拮抗作用を有する
化合物の提供。 【解決手段】 この課題はタキキニンレセプター拮抗作
用を有する一般式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ６、Ｒ７、ＡおよびＺは明細書中に記載され
たものを表す］の新規１−［１−（ヘテロ）アリール−
１−ペルヒドロキシアルキルメチル］−ピペラジン化合
物並びに該化合物を含有する医薬品により解決する。更
に本発明は新規化合物の製法およびこの方法の中間生成
物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はタキキニンレセプタ
ー拮抗作用を有する新規１−［１−（ヘテロ）アリール
−１−ペルヒドロキシアルキルメチル］−ピペラジン化
合物並びに該化合物を含有する医薬品に関する。更に、
本発明は新規ピペラジン化合物の製法および該方法の中
間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】タキキニンには天然に存在する神経ペプ
チド物質Ｐ、ノイロキニンＡおよびノイロキニンＢを挙
げることができる。タキキニンは大きな哺乳動物および
ヒトに存在するレセプター、例えばノイロキニン（＝Ｎ
Ｋ）−１−レセプター、ＮＫ−２−レセプター、ＮＫ−
３−レセプターのアゴニストとして作用する。タキキニ
ンレセプターに拮抗作用を有する人工的に製造した化合
物は通常前記３種のレセプターサブ型の１つ以上に結合
するその相対的な能力に基づいて分類される。タキキニ
ンは生理学的現象において、例えば痛みの伝達、嘔吐、
神経性の炎症、膀胱炎症、炎症性関節疾患、または喘息
性苦訴において重要な役割を果たしている。
【０００３】ＥＰ０４７４５６１Ａ1は、ＮＫ−２−レ
セプターのアンタゴニストとして有効である、特にピペ
ラジン誘導体をすでに記載している。
【０００４】ＷＯ９６／１０５６８から、タキキニンレ
セプターのアンタゴニストとして作用する、その他のピ
ペラジン誘導体が公知である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題はタキキ
ニンレセプターへの拮抗特性を有し、かつ改良された作
用プロフィールを有する、特に胃腸管の機能的および炎
症性障害のような末梢性の障害の治療に好適である新規
作用物質を製造することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】新規１−［１−（ヘテ
ロ）アリール−１−ペルヒドロキシアルキルメチル］−
ピペラジン化合物の群がタキキニンレセプターへの拮抗
作用、特にＮＫ−２−レセプター−拮抗作用特性により
優れており、かつ末梢領域に向いた作用成分を示すとい
うことが、意外にも見いだされた。これにより本発明に
よる化合物の群は特に、タキキニン、特にノイロキニン
Ａが伝達物質として関与する末梢障害の治療に好適であ
る、例えば胃腸管の機能的および炎症性障害の治療およ
び／または予防のために好適である。用語（ヘテロ）ア
リールとは本発明の範囲においては、アリール基もヘテ
ロアリール基も包含していてよいと理解するべきであ
る。
【０００７】本発明の対象は一般式Ｉ
【０００８】
【化８】
【０００９】［式中、Ａはナフチル、非置換またはヒド
ロキシにより置換されたフェニル、モノまたはビシクロ
ヘテロアリールまたは非置換またはフェニルにより置換
されたＣ３〜Ｃ ６−アルケニルを表し、Ｚは一般式
【００１０】
【化９】
【００１１】（ここで、Ｒ１は水素または低級アルカノ
イルを表すか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ ５から
なる群から選択された他の置換基と一緒になって、カル
ボニル、チオカルボニルを介して、または非置換または
低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換
されたメチレンを介して架橋した５または６員の環を形
成することができ、Ｒ２は水素または低級アルカノイル
を表すか、またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ ５からなる
群から選択された他の置換基と一緒になって、カルボニ
ル、チオカルボニルを介して、または非置換または低級
アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換され
たメチレンを介して架橋した５または６員の環を形成す
ることができ、Ｒ３は水素または低級アルカノイルを表
すか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ ５からなる群か
ら選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、
チオカルボニルを介して、または非置換または低級アル
キルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメ
チレンを介して架橋した５または６員の環を形成するこ
とができ、Ｒ４は水素または低級アルカノイルを表す
か、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ ５からなる群から
選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チ
オカルボニルを介して、または非置換または低級アルキ
ルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチ
レンを介して架橋した５または６員の環を形成すること
ができ、Ｒ５は水素または低級アルカノイルを表すか、
またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ ４からなる群から選択
された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカ
ルボニルを介して、または非置換または低級アルキルま
たはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレン
を介して架橋した５または６員の環を形成することがで
き、ｋは０または１を表し、ｌは０または１を表し、ｍ
は０または１を表し、かつｎは０または１を表す）のサ
ブ基を表し、Ｒ６はハロゲンまたは水素を表し、かつＲ
７はハロゲンまたは水素を表す］の新規１−［１−（ヘ
テロ）アリール−１−ペルヒドロキシアルキルメチル］
−ピペラジン化合物並びに式Ｉの化合物の生理学的に認
容性の酸付加塩である。更に、本発明の対象は一般式Ｉ
の化合物を含有する医薬品である。更に、本発明の対象
は一般式Ｉの化合物の製法およびこの方法の中間生成物
である。
【００１２】式Ｉの化合物においてまたは本発明の範囲
に記載された他の化合物において、置換基が低級アルキ
ルを意味するかまたはこれを有している場合、この低級
アルキル基とはそれぞれ直鎖であるかまたは分枝鎖であ
ってよく、炭素原子１〜４個を有していてよい。一般式
Ｉの化合物中の置換基がハロゲンである場合、これはフ
ッ素、塩素または臭素を挙げることができる。塩素は有
利である。置換基が低級アルカノイルを有している場
合、これは直鎖または分枝鎖であってよく、炭素原子２
〜４個を有していてよい。低級アルカノイルとしてはア
セチルは有利である。
【００１３】サブ基Ａは有利に単環式ヘテロアリール基
を表す。単環式ヘテロアリール基としては、特にチオフ
ェン、フランおよびピロールを挙げることができる。チ
オフェンおよびフランは有利である。Ａが二環式ヘテロ
アリールを表す限り、特にベンゾチオフェン、ベンゾフ
ランおよびインドールを挙げることができる。Ａが場合
によりフェニルにより置換されたＣ３〜Ｃ６−アルケニ
ルを表す場合、アルケニル鎖は直鎖または分枝鎖であっ
てよく、特に１−アルケニルを表す。
【００１４】サブ基Ｚにより包含されるＲ１、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４およびＲ５からなる群からの置換基の１つがこ
れらの基から選択された他の１つの置換基と一緒になっ
て、場合により低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキ
レンにより置換されたメチレン基を介して架橋した５−
または６−員環を表す場合、特にメチレン、１,１−ジ
メチルメチレン基、１,１−スピロ−テトラメチレン−
メチレンまたは１,１−スピロ−ペンタメチレン−メチ
レンにより架橋した５−または６−員環を挙げることが
できる。相応してカルボニルを介して架橋した５−また
は６−員環は環状カルボネートとして把握される。相応
してチオカルボニルを介して架橋した５−または６−員
環は環状チオカルボネートとして把握される。ｋは有利
に１を表す。ｎは有利に０を表す。こうしてＺは有利に
場合により置換された１,２−ジオール基、１,２,３−
トリオール基または１,２,３,４−テトロール基を表
す。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４を有する炭素原
子は非対称であり、それぞれ２つの異なる立体配置を示
すことがある。これによりＺは多くの立体異性体の形で
生じる。本発明はサブ基Ｚの立体異性形の混合物を包含
する一般式Ｉの化合物の他に、異性体純粋なサブ基Ｚを
有する一般式Ｉの化合物も包含する。有利なサブ基Ｚは
キシロ−１,２,３,４−テトラヒドロキシブチル、リキ
ソ−１,２,３,４−テトラヒドロキシブチル、アラビノ
−１,２,３,４−テトラヒドロキシブチル、トレオ−１,
２,３−トリヒドロキシプロピル、エリスロ−１,２,３
−トリヒドロキシプロピル並びにグリセロ−１,２−ジ
ヒドロキシエチルである。サブ基Ｚの基礎となる炭水化
物のＤ列から選択された炭水化物は多くの場合良好な結
果を提供する。ジアステレオマー純粋なサブ基Ｚは有利
である。
【００１５】一般式の特に有利な化合物は、Ｎ−（（２
Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−
［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキ
シ−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニ
ル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（（２
Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−
［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−（２−フリ
ル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−
メチルベンズアミド；（２Ｓ）−２−（アセチルオキ
シ）−３−｛４−［（３Ｓ）−４［ベンゾイル（メチ
ル）アミノ］−３−（３,４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１−ピペラジニル｝−３−（２−フリル）プロピ
ルアセテート；Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロ
ロフェニル）−４−（４−｛２−フリル［（４Ｓ）−２
−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝
−１−ピペラジニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミ
ド；Ｎ−（（２Ｓ）２−（３,４−ジクロロフェニル）
−４−｛４［（１Ｓ,２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−１
−（３−チエニル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−
ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（（２Ｓ）２−
（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４［（２Ｓ）−
２,３−ジヒドロキシ−１−（３−フリル）プロピル］
−１−ピペラジニル｝−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミ
ド；Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニ
ル）−４−｛４−［（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５
−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］
−１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミ
ド；Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニ
ル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５
−テトラヒドロキシ−１−（２−フリル）ペンチル］−
１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミ
ド；Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニ
ル）−４−｛４−［（２Ｒ）−２,３−ジヒドロキシ−
１−（３−チエニル）プロピル］−１−ピペラジニル｝
ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（（２Ｓ）−
２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２
Ｒ,３Ｓ,４Ｓ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１
−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝ブ
チル）−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（（２Ｓ）−２
−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,
３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシアセチル
−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニ
ル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（（２
Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−
［（２Ｓ,３Ｒ）−２,３,４−トリヒドロキシ−１−
（３−チエニル）ブチル］−１−ピペラジニル｝ブチル
−Ｎ−メチルベンズアミドおよびＮ−（（２Ｓ）−２−
（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛２−フリル
［（４Ｓ）−２−チオキソ−１,３−ジオキソラン−４
−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）ブチル］−Ｎ−
メチルベンズアミドからなる群から選択されている。
【００１６】一般式Ｉの化合物およびその酸付加塩を、
一般式ＩＩ
【００１７】
【化１０】
【００１８】［式中、Ｒ６およびＲ７は前記のものを表
す］の化合物を一般式ＩＩＩ Ａ−Ｂ（ＯＨ）２ （ＩＩＩ） ［式中、Ａは前記のものを表す］の化合物と、および一
般式ＩＶ
【００１９】
【化１１】
【００２０】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
ｋ、ｌ、ｍおよびｎは前記のものを表す］の化合物と、
反応させ、得られた一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選択された置換基の少なくと
も１つは水素を表す］の化合物を、引き続き、所望の場
合には一般式ＶＩＩＩ Ｒ８−ＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ８は炭素原子１〜３個を有する直鎖または分
枝鎖のアルキル基を表す］の化合物と反応させることに
よりサブ基Ｚ中でアシル化するか、または得られた一般
式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選
択された置換基の少なくとも２つは水素を表す］の化合
物を、引き続き、所望の場合には反応性カルボニル−ま
たはチオカルボニル−合成等価物と反応させることによ
りサブ基Ｚ中でカルボニル化もしくはチオカルボニル化
するか、または得られた一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選択された置換基の少なくと
も２つは水素を表す］の化合物を、ジ低級アルキルケト
ンまたはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルケトンと反応さ
せ、サブ基Ｚ中で場合により低級アルキルまたはＣ４〜
Ｃ５−アルキレン置換されたメチレンにより架橋した５
または６員環誘導体に変換し、かつ得られた一般式Ｉの
化合物を所望の場合その酸付加塩に変換するかまたは酸
付加塩を一般式Ｉの遊離化合物に変換することにより、
製造することができる。
【００２１】該反応は自体公知法で、ボロン−マンニッ
ヒ反応（Boron-Mannich-Reaktion；例えば N.A. Petasi
s et al., Journal of the American Chemical Society
120(1998) 11798-11799, WO 98/00398またはWO 00/245
10参照）の条件下に実施することができる。これによれ
ば、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩのホウ酸および場合によ
り好適な保護基により保護された式ＩＶの炭水化物を反
応条件下で不活性の溶剤中でワンポット法で反応させる
ことができる。炭水化物の好適な保護基は自体公知であ
り、例えばJ.A.W. McOmie,“Protective Groups in Org
anic Chemistry”, Plenum Press, 1973またはT.W.Gree
n, P.G. Wuts, “Protective Groupsin Organic Synthe
sis” Wiley and Sons, 1999から公知である。溶剤とし
ては、双極性プロトン性有機溶剤、例えば低級アルコー
ル、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４−アルカノー
ル、有利にエタノール、または前記溶剤と水または双極
性中性溶剤、例えば低級ハロゲンアルカン、有利にジク
ロロメタンとの混合物も好適である。好適な反応温度は
室温と溶剤または溶剤混合物の沸点との間である。式Ｉ
Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は有利にこの記載した順
序で順次一緒にした。同様に、式ＩＩの化合物を最初に
式ＩＶの化合物と、次いで式ＩＩＩの化合物と一緒にす
ることも可能である。この結合反応において新たに生じ
るサブ基ＡおよびＺを有する式Ｉの化合物中のキラルの
中心は通常非常に高いジアステレオ選択性で“アンチ”
−生成物が生じる。
【００２２】Ｚが少なくとも１つの遊離ヒドロキシ基を
有する、一般式Ｉの化合物を、所望の場合引き続き更に
式ＶＩＩＩの化合物と反応させることができ、このこと
によりサブ基Ｚの遊離ヒドロキシ基はアシル化される。
通常この状況下にはサブ基Ｚの遊離ヒドロキシ基の過ア
シル化が生じる。アシル化剤としては式ＩＩＩＶの酸ま
たはその反応性誘導体を使用することができる。反応性
誘導体としては特に酸無水物および酸ハロゲン化物を挙
げることができる。アシル化は反応条件下に不活性の有
機溶剤中で、有利には、−２０℃〜室温で実施する。溶
剤としては、特に芳香族炭化水素、例えばベンゼンまた
はトルエン、環式または開鎖のジ低級アルキルエーテ
ル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（＝
ＴＨＦ）またはジオキサン、部分的にハロゲン化された
低級炭化水素、例えばジクロロメタンまたはこれらの溶
剤の混合物が好適である。アシル化剤として式ＶＩＩＩ
の酸の酸無水物または酸クロリドを使用する場合、アシ
ル化は有利には酸結合性の試薬の存在で実施することが
できる。酸結合性試薬としては反応混合物中に可溶性の
親核性ではない有機塩基、例えばピリジン、トリエチル
アミンまたは４−ジメチルアミノピリジンが好適であ
る。過剰に使用した有機塩基は同時に溶剤としても使用
することもできる。
【００２３】サブ基Ｚ中に少なくとも２つの遊離ヒドロ
キシ基を有する式Ｉの化合物は、所望の場合その前記の
製法により、式ＶＩＩＩの化合物との反応の代わりに、
反応性のカルボニル−またはチオカルボニル−合成等価
物（Syntheseaequivalent）と反応させることもでき、
これによりサブ基Ｚはカルボニル化、もしくはチオカル
ボニル化することができる。この反応は自体公知の方法
で実施することができる。こうして、式Ｉの化合物を反
応条件下に不活性な有機溶剤中で反応させることができ
る。反応性合成等価物とは、例えばホスゲンまたはホス
ゲン様に反応する物質、例えばビス−（トリクロロメチ
ル）カルボネート（＝トリホスゲン）、クロロ蟻酸−ト
リクロロメチルエステル（＝ジホスゲン）または、特に
カルボニルジイミダゾールが好適である。反応性チオカ
ルボニル−合成等価物としては有利にＮ，Ｎ′−チオカ
ルボニルジイミダゾールが好適である。有利には、反応
混合物に酸結合性試薬を添加することもできる。酸結合
性試薬としては式Ｉの化合物と式ＶＩＩＩの化合物との
反応のためにすでに記載した酸結合性試薬が好適であ
る。好適な反応温度は約−２０℃〜室温の間である。
【００２４】サブ基Ｚ中に少なくとも２つの遊離ヒドロ
キシ基を有する式Ｉの化合物は所望の場合、その前記の
製造に従って、式ＶＩＩＩの化合物との反応の代わり
に、または反応性カルボニル−またはチオカルボニル−
合成等価物との反応の代わりに、ジ低級アルキルケトン
またはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルケトンを用いて、サ
ブ基Ｚ中で、場合により低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ５
−アルキレンにより置換されたメチレン基により架橋さ
れた５−または６−員環−誘導体に変換することができ
る。ジ低級アルキルケトンとして好適であるのは有利に
アセトンである。Ｃ５〜Ｃ６−シクロアルキルケトンと
しては有利にシクロペンタノンおよびシクロヘキサノン
が好適である。
【００２５】式Ｉ（式中、サブ基Ｚ中に含有される置換
基がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および／またはＲ５が水素
以外の意味を有している）の化合物を製造すべき場合、
有利にアルデヒド基に対してα−位に少なくとも遊離ヒ
ドロキシ基を有する式ＩＶの炭水化物化合物から出発す
る。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素を
表す式ＩＶの化合物から出発するのが有利である。遊離
ヒドロキシ基は引き続き、場合により前記の方法でアシ
ル化、カルボニル化、チオカルボニル化することも、好
適なケトンと反応させることもできる。
【００２６】式ＩＩの化合物は新規作用物質を製造する
ための、例えばタキキニンレセプターのアンタゴニスト
として作用する式Ｉの化合物の中間生成物として好適
な、新規の化合物である。
【００２７】式ＩＩの化合物は、一般式Ｖ
【００２８】
【化１２】
【００２９】［式中、Ｒ６およびＲ７は前記のものを表
し、Ｘはハロゲン、特に沃素を表す］の化合物と一般式
ＶＩ
【００３０】
【化１３】
【００３１】［式中、ＳＧは分離可能な保護基、特にｔ
−ブチルオキシカルボニルを表す］の保護されたピペリ
ジン誘導体とを反応させ、引き続き保護基ＳＧを公知法
で再び分離する。この反応は反応条件下で不活性な有機
溶剤、例えば芳香族炭化水素、特にトルエン、または環
式または開鎖のジ低級アルキルエーテル、特にＴＨＦ中
で、または有利に前記溶剤の混合物中で、塩基の存在下
に実施することができる。塩基として好適であるのは親
核性でない有機窒素塩基、例えば第３低級アルキルアミ
ン、例えばトリエチルアミンである。好適な反応温度は
５０〜１００℃、有利には約７０〜９０℃である。
【００３２】式Ｖの化合物は、式ＶＩＩ
【００３３】
【化１４】
【００３４】［式中、Ｒ６およびＲ７は前記のものを表
す］の化合物を自体公知法で、一般式ＭＸ［式中、Ｍは
アルカリ金属、特にナトリウムを表し、Ｘは前記のもの
を表し、特に沃素を表す］のアルカリ金属ハロゲン化物
と反応させて製造することができる。式ＶＩＩの化合物
およびその立体異性形は自体公知であり、例えばＥＰ０
４７４５６１Ａ1から公知であり、この明細書に記載さ
れているかまたはこれと類似の方法で製造することがで
きる。
【００３５】式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩの化合物は自体
公知であるか、自体公知法で公知化合物から製造するこ
とができる。使用した一般式ＩＶの化合物は有利に、Ｄ
−キシロース、Ｄ−リキソース、Ｄ−アラビノース、Ｄ
−トレオース、Ｄ−エリトロース並びにＤ−およびＬ−
グリセリンアルデヒドを包含する。
【００３６】式Ｉの化合物は自体公知法で、反応混合物
から単離精製することができる。酸付加塩は常法で遊離
塩基に変換することができ、これを所望の場合公知法で
生理学的に認容性の酸付加塩で変換することができる。
一般式Ｉの化合物の生理学的に認容性の塩とは無機酸、
例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、有利に塩
化水素酸との、または有機酸、例えば低級脂肪族モノ
−、ジ−またはトリカルボン酸、例えばマレイン酸、フ
マール酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との、またはスルホ
ン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンス
ルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸との、ま
たは場合によりベンゼン環中にハロゲンまたは低級アル
キル置換したベンゼンスルホン酸、例えばｐ−トルエン
スルホン酸との通常の塩を挙げることができる。
【００３７】一般式Ｉの化合物はピペラジン環の４−位
の環窒素原子に対してγ−位に非対称の炭素原子、すな
わちＲ６およびＲ７により置換されたフェニル環を有す
る炭素原子＊Ｃを有する。この非対称の炭素原子によ
り、並びにサブ基ＡおよびＺを有する非対称炭素原子に
より、および場合によりサブ基Ｚ中に含有される非対称
炭素原子により、式Ｉの化合物は多くの立体異性体形で
存在することがある。本願発明は一般式Ｉの光学異性体
の混合物も、純粋な異性体の化合物も包含する。Ｒ６お
よびＲ７により置換されたフェニル環を有する炭素原子
＊ＣがＳ−配置を有する式Ｉの化合物が有利である。式
Ｉの化合物の合成の際に出発化合物、例えば式ＩＩの化
合物または式ＩＶの化合物、の光学異性体の混合物を使
用する場合、式Ｉの化合物も光学異性体の混合物の形で
得られる。立体化学的に単一な形の出発化合物から出発
する場合、立体化学的に単一な式Ｉの化合物を得ること
もできる。式Ｉの立体化学的に単一な化合物は光学的な
異性体の混合物からも、例えばキラル分離材料でのクロ
マトグラフィーによる分離により、または好適な光学活
性の酸、例えば酒石酸またはカンファー−１０−スルホ
ン酸との反応および引き続き得られたジアステレオマー
塩の分別結晶による光学活性な鏡像異性体への分離によ
り、得られる。
【００３８】式Ｉの化合物およびその酸付加塩はタキキ
ニンレセプターのアンタゴニストとしての特性を有して
おり、従ってタキキニンが伝達物質として関与してい
る、大きな哺乳動物、特にヒト、における疾病状態の治
療のために好適である。本発明による化合物の群は特に
有利な作用プロフィールにより優れており、これはＮＫ
−２−レセプターへの高い選択的親和性により優れてい
る。更に、本発明による化合物の群は長期間の投与期間
に対する良好な認容性によりおよび比較的良好な経口投
与可能性により優れている。その作用プロフィールのた
めに、式Ｉの化合物は特に、ＮＫ−２−レセプターに結
合するタキキニン、例えばノイロキニンＡが関与する経
過の抑制のために好適である。有利に末梢領域に向いた
作用のために、式Ｉの化合物は特に大きな哺乳動物、特
にヒトの両方の性において、痛覚の上昇および／または
結腸範囲での便通の障害と結びついた、胃腸管中での機
能的または炎症性の障害の治療および／または予防のた
めに好適である。本発明による化合物で治療可能な胃腸
管における機能的障害には、特に“過敏性腸症候群”
（＝ＩＢＳ）または刺激性腸症候群という病名で公知の
腸管下部の障害が属する。ＩＢＳの典型的な症状の診断
に関しては、例えばW.G. Thompson et al., Gastroente
rology International 2 (1989) 92-95またはW.G. Thom
pson et al., GUT45/II (1999) II43-II47に記載されて
おり、当業者には概念“Rome Criteria”として一般的
に公知である。これによれば、ＩＢＳの主な症状には内
臓求心性神経系の過敏に起因すると思われる下腹部の痛
み、および便通の異常、例えば便秘、下痢または交互に
襲う便秘と下痢である。その他の本発明による化合物の
群により有利な影響を受ける胃腸管内の炎症性の障害は
例えば多くの場合概念“炎症性腸疾患”（＝ＩＢＤ）と
して一括されている炎症性の小腸領域および大腸領域に
おける炎症性障害、例えば大腸炎潰瘍またはクローン病
である。更に、その作用機構により本発明による化合物
はタキキニンおよび特にノイロキニンＡが伝達物質とし
て関与している他の障害の治療のためにも好適である。
このような障害には例えば神経性の炎症、炎症性関節疾
患、例えばリュウマチ性関節炎、喘息疾患、アレルギー
性疾患、免疫調節の障害、膀胱炎または機能性消化不良
が含まれる。
【００３９】薬理学的試験法の記載 以下に記載の薬理学的テストにテスト物質として使用し
た式Ｉの化合物に示した実施例番号は、以降に記載の製
造例に関連する。
【００４０】１. インビトロでのＮＫ−２−レセプタ
ーへの試験物質の結合能力の測定 ヒトＮＫ−２−レセプターへのテスト物質の親和性をイ
ンビトロで測定する。対照リガンドとして使用した選択
的なＮＫ−２−レセプター−アンタゴニストであるＳＲ
４８９６８（＝Saredutant）をその相応する結合から排
除するテスト物質の能力を測定する。
【００４１】レセプター結合試験を、放射性標識した［
３Ｈ］−ＳＲ４８９６８（Amersham社）をリガンドとし
て用いて実施する。結合実験のためには、種々の試料を
ヒトＮＫ−２−レセプター（製造はN.P. Gerard et a
l., Journal of Biological Chemistry 265/33 (1990)
20455-20462を参照）を発現するＣＨＯ−細胞（中国ハ
ムスターの卵細胞、chinese hamster oocytes）の膜プ
レパラートに９０分間標識したリガンドの溶液と共にイ
ンキュベーションし、この際このインキュベーション配
合物はテスト物質を全く含有しないか、または異なる濃
度のテスト物質を含有する。引き続き、試料中で膜結合
したリガンドを遊離リガンドから濾過により分離する。
フィルター中に残ったフラクションを、緩衝溶液で複数
回洗浄し、その後その放射能を液体シンチレーション計
数器で測定する。それぞれのテスト物質のＩＣ５０とし
て、結合した対照リガンドの排除の半最大値に作用する
それぞれの濃度を測定する。それぞれのＩＣ５０−値か
ら、テスト物質の阻害定数（Ｋｉ−値）を算出し、その
マイナスの対数値（ｐＫｉ）として記載する。
【００４２】実施例１〜３９の化合物に関しては濃度列
１０- ６〜１０- １０モル／ｌにおいてテスト物質を少な
くとも３回測定することにより、ヒトＮＫ−２−レセプ
ターへの親和性を測定した。多くの測定を実施した場合
には、それぞれその平均値を記載した。前記の全てのテ
スト物質はこのテストモデルにおいてはｐＫｉ−値少な
くとも７.０を示した。実施例１〜２７および３９の化
合物は少なくともｐＫｉ値８.０を示した。実施例１〜
６および３９は少なくとも９.０のｐＫｉ値を示した。
【００４３】２. モルモットの単離した組織でのテス
ト物質の機能的拮抗作用のインビトロでの測定 テスト物質のＮＫ−２−レセプターに拮抗する作用を、
単離し、酸素で飽和した培養溶液中に保持したモルモッ
ト（Pirbright-White Meerschweinchen）の胆嚢プレパ
ラートで測定する。このためにはプレパラートを一方で
培養液中の臓器支持装置と他方で力量計に糸で固定す
る。
【００４４】このテストにおいては胆嚢プレパラート中
に存在するＮＫ−２−レセプターを天然のＮＫ−２−レ
セプター−アンタゴニストノイロキニンＡ（＝ＮＫＡ；
０.１μモル／ｌ）で刺激し、これにより惹起したプレ
パラートの収縮を収縮力（ｍＮ）として測定する（＝前
値）。引き続きＮＫＡをＮＫＡ不含の溶液でプレパラー
トから洗出し、テスト物質を濃度１０- ７モル／ｌで添
加する。このプレパラートをテスト物質と２時間インキ
ュベートした後、新たなＮＫＡ−添加により惹起された
プレパラートの収縮を再び測定し、その結果を最初に測
定した、ＮＫＡ単独の添加により惹起した収縮に対する
パーセンテージの値として記載した。このテスト物質の
濃度を結果に依存してその後の実験において、少なくと
も５０％収縮抑制を上回るかもしくは下回る濃度が判明
するまで（最大１０- ５モル／ｌまで）、対数的に全も
しくは半段階において反復法で上昇させる。全ての濃度
に関して、収縮抑制の平均値は２〜４プレパラートから
計算する。固有の大きさとしてはそれぞれテスト物質当
たり半最大抑制（ＩＣ５０）の濃度を計算した。それぞ
れテスト物質当たりのＩＣ５０の対数値をｐＩＣ
５０［モル／ｌ］として記載した。このテストモデルに
おいては以下の第１表中に記載したテスト物質が以下に
記載したｐＩＣ５０−値を示した。
【００４５】
【表１】
【００４６】３. インビボでのテスト物質のＮＫ−２
−レセプター−拮抗作用有効性の測定 テスト物質のＮＫ−２−およびＮＫ−１−拮抗活性を麻
酔をかけたモルモット中にそれぞれ静脈内（＝ｉ.ｖ.）
または経口（＝ｐ.ｏ.）で投与し、インビボで実験す
る。前記のテストモデルを用いて、三種の異なる器官系
（呼吸路、結腸、循環器）におけるＮＫ−２−拮抗作用
も動物におけるＮＫ−１−拮抗作用（迅速な血圧低下）
も測定することが可能である。
【００４７】体重５００〜７００ｇのモルモット（Pirb
right-White Meerschweinchen）をケタミン（Ketamin）
／キシラジン（Xylazin）（皮下開始投与量６７／１３
ｍｇ／ｋｇ、更なる投与は必要に応じる）で麻酔をかけ
る。この動物は物質投与のための静脈カテーテルおよび
血圧測定のための動脈カテーテルを備える。気管カニュ
ーレにより、動物を人工的に呼吸させ、呼吸圧を圧力記
録装置に記録する。結腸可動性を圧力計により記録する
ために、動物の結腸下部にバルーンを装入する。血圧、
心拍数、呼吸圧および結腸圧をそれぞれの動物において
連続的に測定し、記録装置に並びにデジタルデータ登録
装置に記載する。ＮＫ−１−およびＮＫ−２−レセプタ
ーの刺激のためにテスト刺激としてノイロキニンＡ（＝
ＮＫＡ；２００ｐｍｏｌ／動物）をボルス（静脈内）と
して投与する。ＮＫＡのそのような投与は呼吸圧（気管
支収縮）および結腸圧の強い上昇に導き、並びに血圧の
二相での低下に導く。低血圧の第１の相（＝ＮＫＡ投与
後の最初の１分間の範囲内での最大低血圧の相）はＮＫ
−１−レセプターを介して行われる、それというのもこ
れは特異的なＮＫ−１−レセプターアンタゴニストによ
り完全に遮断することができる。これに対して、遅延し
た低血圧の第２の相（２〜５分後の最大低血圧の相）は
ＮＫ−２−レセプターを介して行われる、それというの
もこれは特異的なＮＫ−２−レセプターアンタゴニスト
により遮断することができる。個々の測定パラメータで
ある気管支収縮、結腸圧並びにＮＫ−１−もしくはＮＫ
−２−仲介血圧変化に関する特徴的な大きさとしてはテ
スト物質の投与量を、それぞれテスト刺激ＮＫＡに対し
て出発値の５０％に減少した応答に導く、ＥＤ５０−値
として記載している。
【００４８】テスト物質の拮抗作用を最初に累積的な形
で調べ、この際ＮＫＡ−テスト刺激の時点は、その都度
のテスト物質の投与量の投与終了１分後である。この累
積投与量−効果曲線から得られたＥＤ５０−値を以下の
第２表中に記載する（第１行）。更に、テスト物質の拮
抗作用の時間経過を確認するために、ＮＫＡ−テスト刺
激の効果をテスト物質の適用後の異なる時点で（１、３
０、６０、９０、１２０、１５０および１８０分）測定
した。テスト物質の拮抗作用はテスト物質の投与後の実
験時間にわたって曲線の下の面積（“area under the c
urve”、“ＡＵＣ”）として（静脈内投与（ｉ.ｖ.）
後、１２０分間；経口投与（ｐ.ｏ）後１８０分間）測
定し、これから得られたＥＤ５０−値を第２表中に記載
した（第２および３行）。
【００４９】
【表２】
【００５０】前記の第２表中に記載した測定値は、特に
実施例１、５、１３、１４および１５中の物質は、累積
的投与（静脈内）後に（テスト物質投与の終了１分後の
拮抗作用の把握）、結腸可動性、後からの血圧低下およ
び呼吸抵抗の著しいＮＫ−２−レセプター拮抗活性を惹
起する、ということを示している。
【００５１】前記の第２表中に記載されている測定値
は、前記物質、特に実施例１の物質が気管支収縮もしく
は低血圧のＮＫ−２−作用の抑制に比較して結腸でのＮ
Ｋ−２−機構のより効果的な抑制を惹起する（結腸優
先）、ということを示している。本発明による化合物、
特に実施例１の化合物はゆっくりと生じる、および長時
間維持される作用により優れている。
【００５２】ＮＫ−１−レセプター−拮抗作用は種々の
テスト物質のいずれに関してもインビボにおいて使用し
た投与量においては観察されなかった。
【００５３】式Ｉの化合物は通常の医薬調剤形で投与す
ることができる。使用すべき投与量は個々に異なってお
り、治療すべき状態および使用する物質の種類により必
然的に変化する。しかしながら、一般的にヒトおよび大
きな哺乳動物への適用のためには個別の投与量当たり、
０.２〜２００ｍｇ、特に１〜５０ｍｇの作用物質含量
の医薬剤形が好適である。この化合物は本発明により常
用の薬学的な助剤および／または担持物質と共に固体ま
たは液状の薬学的組成物中に含有されていてよい。固体
の調剤の例としては経口適用可能な調剤、例えば錠剤、
ドラジェー、カプセル、粉末または顆粒を挙げることが
できるが、座薬であってもよい。これらの調剤は薬学的
に常用の無機および／または有機担持物質、例えばタル
ク、乳糖またはデンプンを薬学的に常用の助剤、例えば
滑剤または崩壊剤と共に含有してよい。液体調剤、例え
ば作用物質の懸濁剤または乳剤は常用の希釈剤、例えば
水、油および／または懸濁化剤、例えばポリエチレング
リコールおよび類似のものを含有していてよい。更に、
その他の助剤、例えば保存剤、矯味剤および類似のもの
を添加することもできる。
【００５４】作用物質を自体公知法で助剤および／また
は担持物質と共に自体公知法で混合し、成形することが
できる。固体医薬剤形の製造のためには作用物質を、例
えば助剤および／または担持物質を常法で混合し、湿式
または乾式で造粒することができる。顆粒または粉末を
直接カプセルに充填することも、または常法で錠剤核に
打錠することもできる。これらは所望の場合公知法で糖
衣錠にすることができる。
【００５５】
【実施例】以下に、記載した実施例は本願を詳細に説明
するものであり、本願はその範囲に限定されるものでは
ない。
【００５６】実施例１： Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−
４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テト
ラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−
ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド Ａ）Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニ
ル）−４−メタンスルホニルオキシ］−Ｎ−メチルベン
ズアミド４５.０ｇを保護ガス雰囲気下にアセトン５５
０ｍｌ中に溶かした。この装入物にＮａＩ８４.６ｇを
添加し、得られた懸濁液を室温で２０時間攪拌した。溶
剤を減圧下に十分に濃縮し、残った残分をメチル−ｔ−
ブチルエーテル（＝ＭＴＢＥ）６５０ｍｌおよび水５０
０ｍｌ中に取り込んだ。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４１２０ｇを添加
した後、水相を分離し、残った有機相をそれぞれ食塩飽
和水溶液１００ｍｌで４回洗浄した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に蒸発させる。残った
残分を減圧下に乾燥するとＮ−［（２Ｓ）−２−（３,
４−ジクロロフェニル）−４−ヨウ化ブチル］−Ｎ−メ
チルベンズアミド４５.９ｇがガラス様化合物として得
られ、これを精製することなく後の反応に直接使用し
た。
【００５７】Ｂ）Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル−ピペ
ラジン１５.３８ｇを室温で保護ガス雰囲気下にトルエ
ン２００ｍｌ中にとかし、トリエチルアミン３２ｍｌを
添加する。生じた溶液を８４℃に加熱した。前に得られ
たヨウ化物４５.９ｇをＴＨＦ１００ｍｌおよびトルエ
ン２００ｍｌからなる混合物中に溶かし、これをこの装
入物にゆっくりと滴加した。このように得られた反応混
合物を８０〜８５℃に５時間加熱し、引き続き更に８時
間室温で攪拌した。溶剤混合物を減圧下に十分に蒸発さ
せ、残った残分を酢酸エチルエステル（＝ＥＥ）６００
ｍｌ中に取り込む。析出した沈殿を分離した後、有機相
をそれぞれ水１００ｍｌおよび１５％酒石酸水溶液１０
０ｍｌの順で２回洗浄した。引き続き有機相にＮａＯＨ
８.０ｇを添加し、水それぞれ２００ｍｌで２回新たに
洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤
を減圧下に濃縮すると、ｔ−ブチル−４［（３Ｓ）−４
−［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３,４−ジ
クロロフェニル）ブチル］−１−ピペラジンカルボキシ
レート４４.９ｇが油状化合物として得られ、これは更
に精製することなく次の反応に使用することができる。
【００５８】Ｃ）前の工程で得られたピペラジンカルボ
キシレート化合物４４.５ｇを室温でメタノール６００
ｍｌ中に溶かし、６Ｎ ＨＣｌ１５０ｍｌを添加し、６
０時間攪拌する。引き続き、水５００ｍｌを添加し、メ
タノール相を減圧下に十分に蒸発させる。残った水相を
それぞれＥＥ１００ｍｌで４回およびそれぞれＭＴＢＥ
１００ｍｌで４回抽出する。引き続き、水相に水２００
ｍｌ中のＮａＯＨ３６.０ｇの溶液を添加し、いまやア
ルカリ性の水相を更に２回それぞれＥＥ３５０ｍｌで抽
出した。合した有機相を水１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残分を乾燥す
る際に、Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェ
ニル）−４−（ピペラジニル）−ブチル］−Ｎ−メチル
ベンズアミド２５.８ｇが帯黄色の固体油状物質として
得られ、これを精製することなく、更に次の反応に使用
した。
【００５９】Ｄ） 前の工程で得られた脱保護したピペ
ラジン化合物２５.０ｇを保護ガス雰囲気下に３０℃で
エタノール２５０ｍｌ中に溶かした。この装入物を５０
〜６０℃に加熱した後、初めてチオフェン−３−ホウ酸
１０.０ｇおよび引き続きＤ−キシロース８.９３ｇを添
加した。還流冷却下に１５時間加熱し、引き続き８時間
室温で攪拌した。水５００ｍｌを添加し、溶剤混合物を
十分に減圧下に蒸発させた。残った残分に、６ＮＨＣｌ
２０ｍｌを添加し、まずＥＥ２００ｍｌで１回、次いで
それぞれＥＥ１００ｍｌで６回洗浄した。水相を４ＮＮ
ａＯＨの相当量でｐＨ９〜１０に調節し、次いでジクロ
ロメタン６００ｍｌで抽出した。有機相を分離し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、引き続き減圧下に蒸発濃縮し
た。表題化合物３２.０ｇが非晶質固体物質として得ら
れた；
【００６０】
【外１】
【００６１】実施例２ Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−
４−｛４−［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−
（２−フリル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチ
ル）−Ｎ−メチルベンズアミド Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−
４−（ピペラジニル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズア
ミド２.０８ｇ（前記１Ｃにより製造）をエタノール１
００ｍｌ中に溶かし、約５０℃に加熱した。この前装入
物に２−フランホウ酸７４０ｍｇおよびＤ−グリセリン
アルデヒドの８０％水溶液５５０ｍｇを添加した。生じ
た溶液を還流下に１０時間加熱した。引き続き、過剰の
溶剤を減圧下に蒸発濃縮した。残分の精製をシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーにより実施すると（溶離
剤：ジクロロメタン／エタノール／ＮＨ４ＯＨ＝８７／
１１／２）、表題化合物２.１ｇがベージュ色の泡状物
質として得られた：
【００６２】
【外２】
【００６３】実施例３ （２Ｓ）−２−（アセチルオキシ）−３−｛４−［（３
Ｓ）−４［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３,
４−ジクロロフェニル）ブチル］−１−ピペラジニル｝
−３−（２−フリル）プロピルアセテート ピリジン１０ｍｌ中のＮ−（（２Ｓ）−２−（３,４−
ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ）−２,３−
ジヒドロキシ−１−（２−フラニル）プロピル］−１−
ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
（製造は実施例２を参照）４００ｍｇの溶液に室温で無
水酢酸１.５ｇを室温で添加した。反応混合物を７２時
間攪拌し、引き続き水４０ｍｌ中のＮａ２ＣＯ３２.２
ｇの溶液に注いだ。有機相をトルエン６０ｍｌで抽出
し、このトルエン相をそれぞれ３０ｍｌの水で３回およ
び飽和食塩水で２回洗浄した。合した有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶剤を減圧下に蒸発させた。帯黄色
泡状物質として表題化合物４６３ｍｇが得られた；
【００６４】
【外３】
【００６５】実施例４： Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−
４−（４−｛２−フリル［（４Ｓ）−２−オキソ−１,
３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１−ピペラジ
ニル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド 乾燥ジクロロメタン３０ｍｌ中のＮ−（（２Ｓ）−２−
（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ）
−２,３−ジヒドロキシ−１−（２−フリル）プロピ
ル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベン
ズアミド（製法は実施例２参照）５７６ｍｇの溶液に室
温で、４−ジメチルアミノピリジン（＝ＤＭＡＰ）１２
４ｍｇおよびＮ−カルボニルジイミダゾール４１０ｍｇ
を添加した。反応混合物を１５時間室温で攪拌し、引き
続きシリカゲル３.７ｇを添加した。生じた懸濁液を更
に１時間攪拌し、液相を減圧濾過により分離し、濾液を
減圧下に濃縮した。残った残分をＥＥ５０ｍｌ中に取り
込み、有機相をＫＨ２ＰＯ４−５％水溶液とＫ２ＨＰＯ
４−１％水溶液との５０：５０（ｖ／ｖ）混合物それぞ
れ１０ｍｌで５回洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、次いで溶剤を減圧下に濃縮した。表題化
合物４６０ｍｇが白色泡状物質として得られた；
【００６６】
【外４】
【００６７】得られた表題化合物をメタノール４ｍｌ中
に溶かし、イソプロパノール中の１.６ＭＨＣｌ０.３１
ｍｌを加えた。表題化合物のジヒドロクロリドが得られ
た、［α］Ｄ ２０＝−２８°（ｃ＝１、メタノール
中）。
【００６８】前記の例中に記載されているか、またはこ
れに類似の方法により、次の第３表中に記載されている
式Ｉの化合物を製造することができる。
【００６９】次の第３表中に記載されている実施例５〜
３８の化合物は自動化された製法により製造した。この
ためには配合物当たりそれぞれ式ＩＶの相当する炭水化
物の０.２５Ｎ水性前装入溶液２００μｌをマイクロ反
応容器中に秤量し、水を十分に除去するために減圧下に
蒸発させた。残分をエタノール２００μｌ中に取り込
み、この前装入物に式ＩＩのＮ−［２−（３,４−ジク
ロロフェニル）−４−（１−ピペラジニル）ブチル］−
Ｎ−メチルベンズアミドのラセミ体もしくはエナンチオ
マー純粋体（それぞれ第３表中の相応する記載を参照）
の０.２５モル／ｌエタノール貯蔵溶液２００μｌ並び
に相当する一般式ＩＩＩのホウ酸（＝ジヒドロキシ硼素
−化合物）の０.２５Ｎエタノール貯蔵溶液２００μｌ
を添加した。この反応混合物を最初に８０℃で２時間加
熱し、次いで室温に冷却し、エタノール１ｍｌを加え
た。引き続き塩基性Amberjet（Ｒ）−イオン交換樹脂１
００ｍｇを添加し、反応容器を２時間振盪した。イオン
交換体を濾別し、それぞれエタノール５００μｌで２回
後洗浄し、溶剤を減圧下に蒸発乾固した。残分から更に
精製することなしに、それぞれ高性能液体クロマトグラ
フィー（＝ＨＰＬＣ）のための試料および純度の測定の
ためもしくは構造確認のための自動質量分析用の試料を
採取した。
【００７０】
【表３】
【００７１】
【表４】
【００７２】＊実施例２４の化合物は１Ｈ−ＮＭＲ−ス
ペクトル（ＣＤ３ＯＤ）において次のデータを示す：δ
＝３.９５（ｄ）；４.２０（ｄ）； ＊＊実施例３７の化合物は１Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル
（ＣＤ３ＯＤ）において次のデータを示す：δ＝４.５
９（ｂ）；６.９５（ｂ）；７.１９（ｂ）；７.５１
（ｄ）；７.９２（ｂ）； 実施例３９ Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−
４−｛２−フリル［（４Ｓ）−２−チオキソ−１,３−
ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１−ピペラジニ
ル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド 乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ中のＮ−（（２Ｓ）−２−
（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ）
−２,３−ジヒドロキシ−１−（２−フリル）プロピ
ル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベン
ズアミド（製法は実施例２参照）３０３ｍｇの溶液に、
室温でＮ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾール２４０
ｍｇを添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、
引き続き水流ポンプでの減圧下に濃縮した。残った残分
をＥＥ５０ｍｌ中に取り込み、有機相を水で５回洗浄し
た。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、引き続き
溶剤を減圧下に（最初に水流ポンプ、次いでオイルポン
プ）蒸発させた。得られた帯黄色の泡状物質をカラムク
ロマトグラフィー（固定相：シリカゲル；移動相：ｎ−
ヘキサン／アセトン１：１）にかけると、非晶質の表題
化合物１１８ｍｇが得られた、１Ｈ−ＮＭＲ−スペクト
ル（ＣＤＣｌ３、室温）：３.７９（ｄ、１Ｈ）；５.１
０（ｄｄｄ、１Ｈ）；６.２７（１Ｈ）；６.３６（１
Ｈ）。
【００７３】実施例Ｉ： Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−
４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テト
ラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］−１−
ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミドを含
有するカプセル：このカプセルは、カプセル１個当たり
以下の組成で製造される： Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペンチル］− １−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド ２０ｍ ｇ トウモロコシデンプン ６０ｍｇ 乳糖 ３００ｍｇ 酢酸エチル 充分量 作用物質、トウモロコシデンプンおよび乳糖をＥＥによ
り均質なペースト状の混合物にする。このペーストを細
かく切断し、生じた顆粒を好適な板金上に置き、溶剤を
除去するために４５℃で乾燥する。乾燥した顆粒を破砕
装置を通過させ、ミキサー中で以下の助剤と混合する： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシデンプン ９ｍｇ 次いで、４００ｍｇ容量のカプセル（カプセルの大きさ
０）中に充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ 307/52 307/52 333/20 333/20 407/04 407/04 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ダニエル ジャスラン ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー リュー ネブルガー ダム 44 (72)発明者 ウルフ プロイショフ ドイツ連邦共和国 レールテ／アールテン アム ミューレンベルク 21 (72)発明者 ヨヘン アンテル ドイツ連邦共和国 バート ミュンダー ラウエナウアー シュトラーセ 63 (72)発明者 ザミュエル ダーヴィット ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー ゴルシ ュトラーセ ９ (72)発明者 ホルガー ザン ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー カンプ シュトラーセ 52 (72)発明者 ラインハルト ブリュックナー ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー ホンブ ルクヴェーク ８ (72)発明者 ダーニア ライヒェ ドイツ連邦共和国 アーデルハイツドルフ ハノーファーシェ シュトラーセ 205 (72)発明者 クリスティアン エックフート ドイツ連邦共和国 リントヴェーデル ブ リューテンヴェーク 14 Ｆターム(参考） 4C023 CA03 4C037 HA23 4C063 AA01 BB03 CC81 DD75 EE01 4C086 AA01 AA03 BC50 GA02 GA03 GA07 GA16 MA04 MA05 MA37 MA52 NA01 NA14 ZA66 ZB11 ZC42 4C204 BB01 CB03 DB01 EB02 FB01 GB13 (54)【発明の名称】 １−［１−（ヘテロ）アリール−１−ペルヒドロキシアルキルメチル］−ピペラジン化合物、そ の製法、薬学的組成物を製造するための該化合物の使用、および該化合物を製造するための出発 化合物

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中、Ａはナフチル、非置換またはヒドロキシにより
    置換されたフェニル、モノまたはビシクロヘテロアリー
    ルまたは非置換またはフェニルにより置換されたＣ３〜
    Ｃ ６−アルケニルを表し、Ｚは一般式 【化２】 （ここで、Ｒ１は水素または低級アルカノイルを表す
    か、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ ５からなる群から
    選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チ
    オカルボニルを介して、または非置換または低級アルキ
    ルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチ
    レンを介して架橋した５または６員の環を形成すること
    ができ、Ｒ２は水素または低級アルカノイルを表すか、
    またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ ５からなる群から選択
    された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカ
    ルボニルを介して、または非置換または低級アルキルま
    たはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレン
    を介して架橋した５または６員の環を形成することがで
    き、Ｒ３は水素または低級アルカノイルを表すか、また
    はＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ ５からなる群から選択され
    た他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボ
    ニルを介して、または非置換または低級アルキルまたは
    Ｃ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介
    して架橋した５または６員の環を形成することができ、
    Ｒ４は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ
    １、Ｒ２、Ｒ３およびＲ ５からなる群から選択された他
    の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニル
    を介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４
    〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して
    架橋した５または６員の環を形成することができ、Ｒ５
    は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ ４からなる群から選択された他の置
    換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介
    して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ
    ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋
    した５または６員の環を形成することができ、ｋは０ま
    たは１を表し、ｌは０または１を表し、ｍは０または１
    を表し、かつｎは０または１を表す）のサブ基を表し、
    Ｒ６はハロゲンまたは水素を表し、かつＲ７はハロゲン
    または水素を表す］の化合物並びに式Ｉの化合物の生理
    学的に認容性の酸付加塩。
  2. 【請求項２】 式中、Ａがチオフェンまたはフランであ
    る、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式中、ｋが１であり、ｎが０である、請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式中、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ塩素を
    表す、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 キラル中心＊ＣがＳ−配置を示す、請求
    項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロ
    ロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,
    ３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペ
    ンチル］−１−ピペラジニル｝ブチル）−Ｎ−メチルベ
    ンズアミド；Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロ
    フェニル）−４−｛４−［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロ
    キシ−１−（２−フリル）プロピル］−１−ピペラジニ
    ル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；（２Ｓ）−
    ２−（アセチルオキシ）−３−｛４−［（３Ｓ）−４
    ［ベンゾイル（メチル）アミノ］−３−（３,４−ジク
    ロロフェニル）ブチル］−１−ピペラジニル｝−３−
    （２−フリル）プロピルアセテート；Ｎ−［（２Ｓ）−
    ２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（４−｛２−
    フリル［（４Ｓ）−２−オキソ−１,３−ジオキソラン
    −４−イル］メチル｝−１−ピペラジニル）ブチル］−
    Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（（２Ｓ）２−（３,４
    −ジクロロフェニル）−４−｛４［（１Ｓ,２Ｒ）−２,
    ３−ジヒドロキシ−１−（３−チエニル）プロピル］−
    １−ピペラジニル｝−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミ
    ド；Ｎ−（（２Ｓ）２−（３,４−ジクロロフェニル）
    −４−｛４［（２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシ−１−
    （３−フリル）プロピル］−１−ピペラジニル｝−ブチ
    ル−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（（２Ｓ）−２−
    （３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４［（２Ｒ,３
    Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（３
    −チエニル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝−ブチ
    ル）−Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（（２Ｓ）−２−
    （３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４［（２Ｓ,３
    Ｒ,４Ｒ）−２,３,４,５−テトラヒドロキシ−１−（２
    −フリル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）
    −Ｎ−メチルベンズアミド；Ｎ−（（２Ｓ）−２−
    （３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４［（２Ｒ）−
    ２,３−ジヒドロキシ−１−（３−チエニル）プロピ
    ル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベン
    ズアミド；Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロフ
    ェニル）−４−｛４−［（２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ）−２,３,
    ４,５−テトラヒドロキシ−１−（３−チエニル）ペン
    チル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−メチルベ
    ンズアミド；Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロ
    フェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−２,３,
    ４,５−テトラヒドロキシアセチル−１−（３−チエニ
    ル）ペンチル］−１−ピペラジニル｝−ブチル）−Ｎ−
    メチルベンズアミド；Ｎ−（（２Ｓ）−２−（３,４−
    ジクロロフェニル）−４−｛４−［（２Ｓ,３Ｒ）−２,
    ３,４−トリヒドロキシ−１−（３−チエニル）ブチ
    ル］−１−ピペラジニル｝−ブチル−Ｎ−メチルベンズ
    アミドおよびＮ−（（２Ｓ）−２−（３,４−ジクロロ
    フェニル）−４−｛２−フリル［（４Ｓ）−２−チオキ
    ソ−１,３−ジオキソラン−４−イル］メチル｝−１−
    ピペラジニル）−ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドか
    らなる群から選択されている、請求項１から５までのい
    ずれか１項記載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 薬理学的に有効量の請求項１記載の化合
    物および常用の薬学的な助剤および／または担持物質を
    含有する医薬品。
  8. 【請求項８】 哺乳動物およびヒトの結腸部分の痛覚の
    上昇および／または大便通過障害と結びついた腸管下部
    の機能的障害または炎症性障害の治療および／または予
    防のための薬学的組成物を製造するための、請求項１記
    載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 障害がＩＢＳである、請求項８記載の使
    用。
  10. 【請求項１０】 一般式Ｉ 【化３】 ［式中、Ａはナフチル、非置換またはヒドロキシにより
    置換されたフェニル、モノまたはビシクロヘテロアリー
    ルまたは非置換またはフェニルにより置換されたＣ３〜
    Ｃ ６−アルケニルを表し、Ｚは一般式 【化４】 （ここで、Ｒ１は水素または低級アルカノイルを表す
    か、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ ５からなる群から
    選択された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チ
    オカルボニルを介して、または非置換または低級アルキ
    ルまたはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチ
    レンを介して架橋した５または６員の環を形成すること
    ができ、Ｒ２は水素または低級アルカノイルを表すか、
    またはＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ ５からなる群から選択
    された他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカ
    ルボニルを介して、または非置換または低級アルキルま
    たはＣ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレン
    を介して架橋した５または６員の環を形成することがで
    き、Ｒ３は水素または低級アルカノイルを表すか、また
    はＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ ５からなる群から選択され
    た他の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボ
    ニルを介して、または非置換または低級アルキルまたは
    Ｃ４〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介
    して架橋した５または６員の環を形成することができ、
    Ｒ４は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ
    １、Ｒ２、Ｒ３およびＲ ５からなる群から選択された他
    の置換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニル
    を介して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４
    〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して
    架橋した５または６員の環を形成することができ、Ｒ５
    は水素または低級アルカノイルを表すか、またはＲ１、
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ ４からなる群から選択された他の置
    換基と一緒になって、カルボニル、チオカルボニルを介
    して、または非置換または低級アルキルまたはＣ４〜Ｃ
    ５−アルキレンにより置換されたメチレンを介して架橋
    した５または６員の環を形成することができ、ｋは０ま
    たは１を表し、ｌは０または１を表し、ｍは０または１
    を表し、かつｎは０または１を表す）のサブ基を表し、
    Ｒ６はハロゲンまたは水素を表し、かつＲ７はハロゲン
    または水素を表す］の化合物並びに式Ｉの化合物の生理
    学的に認容性の酸付加塩を製造する方法において、一般
    式ＩＩ 【化５】 ［式中、Ｒ６およびＲ７は前記のものを表す］の化合物
    を一般式ＩＩＩ Ａ−Ｂ（ＯＨ）２ （ＩＩＩ） ［式中、Ａは前記のものを表す］の化合物と、および一
    般式ＩＶ 【化６】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｋ、ｌ、ｍお
    よびｎは前記のものを表す］の化合物と、反応させ、得
    られた一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４および
    Ｒ５から選択された置換基の少なくとも１つは水素を表
    す］の化合物を、引き続き、所望の場合には一般式ＶＩ
    ＩＩ Ｒ８−ＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ８は炭素原子１〜３個を有する直鎖または分
    枝鎖のアルキル基を表す］の化合物と反応させることに
    よりサブ基Ｚ中でアシル化するか、または得られた一般
    式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選
    択された置換基の少なくとも２つは水素を表す］の化合
    物を、引き続き、所望の場合には反応性カルボニル−ま
    たはチオカルボニル−合成等価物と反応させることによ
    りサブ基Ｚ中でカルボニル化もしくはチオカルボニル化
    するか、または得られた一般式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選択された置換基の少なくと
    も２つは水素を表す］の化合物を、ジ低級アルキルケト
    ンまたはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキルケトンと反応さ
    せ、サブ基Ｚ中で非置換または低級アルキルまたはＣ４
    〜Ｃ５−アルキレンにより置換されたメチレンにより架
    橋した５または６員環誘導体に変換し、かつ得られた一
    般式Ｉの化合物を所望の場合その酸付加塩に変換するか
    または酸付加塩を一般式Ｉの遊離化合物に変換すること
    を特徴とする、一般式Ｉの化合物の製法。
  11. 【請求項１１】 一般式ＩＩ 【化７】 ［式中、Ｒ６はハロゲンまたは水素を表し、かつＲ７は
    ハロゲンまたは水素を表す］の化合物。
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