KR20030023500A - 신규의1-[1-(헤테로)아릴-1-퍼히드록시알킬메틸]-피페라진화합물들과 이들의 제조방법 및 이 화합물들을 포함하는약제들 - Google Patents

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Abstract

타키키닌 수용체에 대해 길항적인, 일반식 Ⅰ의 신규의 1-[1-(헤테로)아릴-1-퍼히드록시알킬메틸]-피페라진 화합물들,
여기에서 R6, R7, A 및 Z는 본 명세서에 나타낸 의미를 가지고, 이들 화합물들을 포함하는 약제들이 개시된다. 또한, 상기 신규 화합물의 제조방법과 이 제조과정의 중간생성물이 개시된다.

Description

신규의 1-[1-(헤테로)아릴-1-퍼히드록시알킬메틸]-피페라진 화합물들과 이들의 제조방법 및 이 화합물들을 포함하는 약제들{Novel 1-{1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]-piperazine compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds}
본 발명은 타키키닌(tachykinin) 수용체들에 대해 길항적인 신규의 1-[1-(헤테로)아릴-1-퍼히드록시알킬메틸]-피페라진 화합물들과, 또한 이 화합물들을 포함하는 약제들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규의 피페라진 화합물들의 제조방법과, 이 제조방법의 중간 생성물들에 관한 것이다.
타키키닌은 자연에 존재하는 뉴로펩티드(neuropeptides) 물질 P, 뉴로키닌 A와 뉴로키닌 B를 포함한다. 타키키닌은 뉴로키닌(=NK)-1 수용체, NK-2 수용체 및 NK-3 수용체와 같은 대형 포유동물들과 인간들에 존재하는 수용체들의 길항물질로서 작용한다. 타키키닌 수용체들에 대해 길항적인 인공제조된 화합물들은 보통 상기 세가지 수용체의 아형들중 하나 또는 그 이상에 결합하는 이들의 상대적 능력에 따라 분류된다. 생리적 과정에 있어서 타키키닌은 예를 들면, 고통, 구토, 신경성 염증, 방광염, 염증성 관절병 또는 천식의 전달에 중요한 역할을 한다.
그중에서도 특히 NK-2 수용체에 대해 길항물질로 작용하는 피페라진 유도체들은 EP 0 474 561 A1로부터 이미 공지되어 있다.
타키키닌 수용체에 대해 길항물질로 작용할 수 있는 다른 피페라진 유도체들도 WO 96/10568로부터 공지되어 있다.
본 발명의 목적은 타키키닌 수용체들에 대해 길항성을 가지며, 위장관의 기능성 장애와 염증성 장애와 같은 말초성 장애의 치료에 특히 적합한, 개선된 작용 프로필을 갖는 신규의 활성물질들을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 신규의 1-[1-(헤테로)아릴-1-퍼히드록시알킬메틸]-피페라진 화합물들의 한 그룹이 타키키닌 수용체들, 특히 NK-2 수용체들에 대한 길항성에 의해 구별되고, 말초영역에 대한 현저한 작용성분을 가지고 있다는 사실이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물들의 그룹은 타키키닌, 특히 뉴로키닌 A가 전달제로서 참여하는 말초성 장애의 치료, 예를 들면, 위장관의 기능성 장애 및 염증성 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합함을 보여준다. (헤테로)아릴의 의미는 본 발명의 범위내에서 아릴과 헤테로아릴 라디칼 모두를 가능한 한 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 주제는, 일반식 Ⅰ의 신규의 1-[1-(헤테로)아릴-1-퍼히드록시알킬메틸]-피페라진 화합물들과, 일반식 Ⅰ의 화합물들의 생리학적으로 적합한 산부가염들이다.
여기에서,
A는 나프틸, 선택적으로 히드록시, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴로 치환된 페닐기, 또는 선택적으로 페닐로 치환된 C3∼6알케닐이며,
Z는 다음 일반식의 분족(subgroup)을 의미하고,
여기에서,
R1은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R2, R3, R4및 R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된(bridged) 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
R2은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R1, R3, R4및 R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
R3은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R1, R2, R4및 R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
R4은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R1, R2, R3및 R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
R5은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R1, R2, R3및 R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
k는 0 또는 1이고,
l은 0 또는 1이고,
m은 0 또는 1이고,
n은 0 또는 1이며,
R6는 할로겐 또는 수소이고,
R7은 할로겐 또는 수소이다.
또한, 본 발명의 주제는 일반식 Ⅰ의 화합물들을 포함하는 약제들이다. 또한, 본 발명의 주제는 일반식 Ⅰ의 화합물들의 제조방법과 이 제조방법의 중간 생성물들이다.
일반식 Ⅰ의 화합물들 또는 본 발명의 범위내에서 설명된 다른 화합물들에 있어서, 치환기들이 저급 알킬이거나 또는 이를 포함하는 경우에는 , 이들은 각각 직쇄 또는 분기일 수 있으며, 1∼4개의 탄소원자들을 가진다. 일반식 Ⅰ의 화합물들에 있어서, 치환기들이 할로겐을 의미할 경우에는, 불소, 염소 또는 브롬이 적합하다. 염소가 바람직하다. 치환기들이 저급 알카노일을 포함하는 경우에, 이는 직쇄 또는 분기일 수 있으며, 2∼4개의 탄소원자들을 가진다. 아세틸은 바람직한 저급 알카노일이다.
분족 A는 바람직하게는 모노시클릭 헤테로아릴을 뜻한다. 적당한 모노시클릭 헤테로아릴은 특히 티오펜, 퓨란과 피롤이다. 티오펜과 퓨란이 바람직하다. A가 비시클릭 헤테로아릴을 뜻하는 경우에는, 특히 벤조티오펜, 벤조퓨란 및 인돌이 적합하다. A가 선택적으로 페닐기로 치환된 C3∼6알케닐을 뜻하는 경우에는, 알케닐 체인은 직쇄 또는 분기일 수 있으며, 특히 1-알케닐을 뜻한다.
R1, R2, R3, R4및 R5로 이루어지는 군으로부터 선택된 다른 치환기와 함께, R1, R2, R3, R4및 R5로 이루어지는 군으로부터의, 분족 Z에 해당되는 치환기가 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 선택적으로 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리, 특히, 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 뜻하는 경우에는, 1,1-디메틸메틸렌, 1,1-스피로-테트라메틸렌-메틸렌 또는 1,1-스피로-펜타메틸렌-메틸렌이 적합하다. 카보닐에 의해 브릿지된 상응하는 5원- 또는 6원-고리는 시클릭 카보네이트로 간주될 수 있다. 티오카보닐에 의해 브릿지된 상응하는 5원- 또는 6원-고리는 시클릭 티오카보네이트로 간주될 수 있다. k는 바람직하게는 1을 뜻한다. n은 바람직하게는 0을 뜻한다. 따라서, Z는 바람직하게는 선택적으로 치환된 1,2-디올 라디칼, 1,2,3-트리올 라디칼 또는 1,2,3,4-테트롤 라디칼을 나타낸다. 치환기들 R1, R2, R3및 R4를 가지는 탄소원자들은 비대칭이며, 각각 두개의 다른 배열로 존재할 수 있다. 이 때문에, Z는 여러개의 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명은 분족 Z의 입체 이성질체 형태의 혼합물들을 포함하는 일반식 Ⅰ의 화합물들 이외에도, 이성질체적으로 순수한 분족 Z가 포함된 일반식 Ⅰ의 화합물들도 포함한다. 바람직한 분족 Z는 자일로-1,2,3,4-테트라히드록시부틸, 라익소-1,2,3,4-테트라히드록시부틸, 아라비노-1,2,3,4,-테트라히드록시부틸, 트레오-1,2,3-트리히드록시프로필, 에리트로-1,2,3-트리히드록시프로필 및 글리세로-1,2-디히드록시에틸이다. 분족 Z가 D-계열의 탄수화물들로부터 선택된 탄수화물들에 기초한 것일 경우 대개 가장 유익한 결과를 낳는다. 부분입체 이성질체적으로 순수한 분족 Z가 바람직하다.
일반식 Ⅰ의 특히 바람직한 화합물들은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시-1-(3-티에닐)펜틸]-1-피페라지닐}부틸)-N-메틸벤즈아미드;
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2S)-2,3-디히드록시-1-(2-퓨릴)프로필]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
(2S)-2-(아세틸옥시)-3-{4-[(3S)-4-[벤조일(메틸)아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1-피페라지닐}-3-(2-퓨릴)프로필아세테이트;
N-[(2S)-2-(3,4)-디클로로페닐)-4-(4-{2-퓨릴[(4S)-2-옥소-1,3-디옥소란-4-일]메틸}-1-피페라지닐)-부틸]-N-메틸벤즈아미드;
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(1S,2R)-2,3-디히드록시-1-(3-티에닐)프로필]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2S)-2,3-디히드록시-1-(3-퓨릴)프로필]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2R,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시-1-(3-티에닐)펜틸]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시-1-(2-퓨릴)펜틸]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2R)-2,3-디히드록시-1-(3-티에닐)프로필]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2R,3S,4S)-2,3,4,5-테트라히드록시-1-(3-티에닐)펜틸]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시아세틸-1-(3-티에닐)펜틸]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2S,3R)-2,3,4-트리히드록시-1-(3-티에닐)부틸]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드와
N-[((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{2-퓨릴[(4S)-2-티옥소-1,3-디옥소란-4-일]메틸}-1-피페라지닐)-부틸]-N-메틸벤즈아미드.
일반식 Ⅰ의 화합물들과 이들의 산부가염들은 다음 일반식 Ⅱ의 화합물을 다음 일반식 Ⅲ의 화합물 및 다음 일반식 Ⅳ의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있으며,
여기에서 R6와 R7은 상기 의미를 가지며,
A-B(OH)2Ⅲ
여기에서 A는 상기 의미를 가지며,
여기에서 R1, R2, R3, R4, R5, k, l, m 및 n은 상기 의미를 가지며;
그리고 원한다면, 분족 Z에서 R1, R2, R3, R4및 R5로부터 선택된 최소한 하나의 치환기가 수소인 일반식 Ⅰ의 결과 화합물을, 일반식 Ⅷ의 화합물과 반응시키므로써, 아실화시키고,
R8-COOH Ⅷ
여기에서 R8은 직쇄 또는 분기된 탄소원자 1∼3을 지닌 알킬기를 의미하고; 또는 원한다면, 분족 Z에서 R1, R2, R3, R4및 R5로부터 선택된 최소한 두개의 치환기가 수소인 일반식 Ⅰ의 결과 화합물을, 반응성 있는 카보닐 또는 티오카보닐 합성 등가물(synthesis equivalent)과 반응시켜서, 각각 카르보닐화 또는 티오카보닐화시키고; 또는 분족 Z에서 R1, R2, R3, R4및 R5로부터 선택된 최소한 두개의 치환기가 수소인 일반식 Ⅰ의 결과 화합물을, 디-저급 알킬케톤 또는 C5∼6시클로알킬케톤과 반응시켜, 저급 알킬 또는 C4∼5알킬렌에 의해 선택적으로 치환된 메틸렌으로 브릿지된 5원- 또는 6원-고리 유도체를 형성하고;
원한다면, 일반식 Ⅰ의 결과 화합물을 이의 산부가염으로 전환시키거나, 또는 산부가염을 일반식 Ⅰ의 유리 화합물로 전환시킨다.
반응은 (Journal of the American Chemical Society120(1998) 11798-11799, WO 98/00398 또는 WO 00/24510에서 N.A. Petasis 등에 의해 설명된) 붕소 만니치 반응의 조건하에서 공지방법으로 실시될 수 있다. 이에 따르면, 일반식 Ⅱ의 화합물은 반응조건하에서 불활성인 용매 내에서, 일반식 Ⅲ의 붕산과, 적당한 보호기에 의해 선택적으로 보호된 일반식 Ⅳ의 탄수화물과의 원-포트(one-pot)반응방식으로 반응될 수 있다. 탄수화물들의 적당한 보호기들은 그 자체로 공지되어 있으며, 예를 들면, J.A.W. McOmie, "유기화학에서의 보호기들", Plenum Press, 1973, 또는 T.W. Green, P.G. Wuts,"유기합성에서의 보호기들", Wiley and Sons, 1999에 공지되어 있다. 적당한 용매들은 저급 알칸올과 같은 쌍극성-양자성 유기용매들이며, 예를 들면, 직쇄 또는 분기된 C1∼4알칸올, 바람직하게는 에탄올, 또는 상기 용매들과 물과의 혼합물들, 또는 상기 용매들과 저급 할로알칸과 같은, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 쌍극성-비양자성 용매들과의 혼합물들이 적합하다. 적당한 반응온도는 실온과, 용매의 비등점 또는 용매 혼합물의 비등점 사이의 온도이다. 일반식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 화합물들은 이 순서에 따라 연속적으로 결합될 수 있다. 또한, 첫번째로 일반식 Ⅱ의 화합물을 일반식 Ⅳ의 화합물과 결합시킨 후에, 일반식 Ⅱ의 화합물과 결합시킬 수 있다. 일반식 Ⅰ의 화합물들에 있어서, 이 커플고리반응에 의해 새롭게 생성된 분족 A와 Z를 가지는 키랄센터는 보통"앤티(anti)" 생성물로서 매우 고도의 부분입체 이성질 제어력을 가지고 생성된다.
분족 Z 내에 최소한 하나의 유리 히드록실기를 지닌 일반식 Ⅰ의 화합물들은 원한다면, 그 다음에 일반식 Ⅷ의 화합물들과 반응될 수도 있으며, 이에 의해 분족 Z의 유리 히드록실기는 아실화된다. 보통, 이러한 환경하에서는 분족 Z의 유리 히드록실기의 과아실화가 일어난다. 일반식 Ⅷ의 산들 또는 이들의 반응성 유도체들은 아실화제로서 사용될 수 있다. 특히, 산 무수물들과 산 할라이드들은 적합한 반응성 유도체들이다. 아실화는 반응조건하에서, 바람직하게는 -20℃와 실온사이의 온도에서 불활성인 유기용매내에서 실시될 수 있다. 적당한 용매들은 특히 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소들과, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 시클릭 또는 열린 사슬 디-저급 알킬에테르, 디클로로메탄과 같이 부분적으로 할로겐화된 저급 탄화수소들 또는 이들 용매들의 혼합물들이다. 일반식 Ⅷ의 산들의 산 무수물 또는 산 할라이드가 아실화제로서 사용되는 경우에는, 아실화가 산-결합시약의 존재하에서 쉽게 일어날 수 있다. 적당한 산-결합시약들은 피리딘, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은, 반응혼합물내에서 가용성인 비친핵성 유기염기들이다. 잉여로 사용된 유기염기들은 또한 동시에 용매로서 사용될 수 있다.
분족 Z 내에 최소한 두개의 유리 히드록실기를 가지는 일반식 Ⅰ의 화합물들은 또한 원한다면, 상술한 바와 같이 제조된 후에, 일반식 Ⅷ의 화합물들과 반응시키는 대신에, 반응성 있는 카보닐 또는 티오카보닐-합성 등가물과 반응될 수 있으며, 이에 의해 분족 Z는 각각 카보닐화 또는 티오카보닐화될 수 있다. 반응은 공지방법으로 실시될 수 있다. 예를 들면, 일반식 Ⅰ의 화합물은 반응조건하에서 불활성인 유기용매 내에서 반응될 수 있다. 적합한 반응성 있는 카보닐 합성 등가물은, 예를 들면, 포스겐, 또는 비스-(트리클로로메틸)카보네이트(=트리포스겐), 트리클로로메틸 클로로포르메이트(=디포스겐) 또는 특히 카보닐디이미다졸과 같은, 포스겐처럼 반응하는 물질들이다. 바람직하게는, N,N′-티오카보닐디이미다졸이 반응성있는 티오카보닐 합성 등가물로서 적합하다. 편리하게는, 산-결합시약이 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 적합한 산-결합시약은 일반식 Ⅰ의 화합물과 일반식 Ⅷ의 화합물들의 반응을 위해 위에서 언급된 산-결합시약들이다. 적당한 반응온도는 약 -20℃와 실온 사이의 온도이다.
분족 Z 내에 최소한 두개의 유리 히드록실기를 지닌 일반식 Ⅰ의 화합물들은 또한, 원한다면, 위에 상술한 바와 같이 제조된 후에, 일반식 Ⅷ의 화합물들과의 반응 대신에, 또는 반응성있는 카보닐 또는 티오카보닐 합성 등가물들과의 반응 대신에, 분족 Z 내의 디-저급 알킬 케톤 또는 C5∼6원-시클로알킬 케톤과 반응하여, 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 선택적으로 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리 유도체를 만들 수 있다. 바람직하게는, 아세톤이 디-저급 알킬 케톤으로 적합하다. 바람직하게는, 시클로펜타논과 시클로헥사논이 C5∼6원-시클로알킬 케톤으로 적합하다.
일반식 Ⅰ의 화합물들이 분족 Z 내에 포함된 치환기들, R1, R2, R3, R4및/또는 R5가 수소 이외의 다른 의미를 갖도록 제조되는 경우에는, 출발물은 바람직하게는 알데히드 관능기에 대하여 최소한 α-위치에 유리 히드록실기들을 포함하는 일반식 Ⅳ의 탄수화물 화합물들이다. R1, R2, R3, R4및 R5가 수소인 일반식 Ⅳ의 화합물들로 출발하는 것이 유리하다. 그 다음 원한다면, 유리 히드록실기들은 아실화, 카보닐화, 티오카르보닐화 될 수 있으며, 또는 상기 방법으로 적당한 케톤과 반응될 수 있다.
일반식 Ⅱ의 화합물들은 신규 활성물질의 제조, 예를 들면, 타키키닌 수용체들에 대하여 길항적인 일반식 Ⅰ의 화합물들의 제조를 위한 중간생성물로서 유리하게 적합한 신규 화합물들이다.
일반식 Ⅱ의 화합물들은 일반식 Ⅴ의 화합물들을 일반식 Ⅵ의 보호된 피페라진 유도체와 반응시켜서 제조될 수 있으며,
여기에서 R6와 R7은 상기 의미를 가지며, X는 할로겐, 특히 요오드를 의미하고,
여기에서 SG는 분해가능한 보호기, 특히 tert-부톡시카보닐을 의미하고,
이어서 공지방법으로 보호기 SG를 다시 제거한다. 반응은 반응조건하에서 불활성인, 방향족 탄화수소, 특히 톨루엔과 같은 유기용매내에서, 예를 들면, 시클릭 또는 열린 사슬 디-저급 알킬 에테르, 특히 THF 내에서, 또는 바람직하게는 상기 용매들의 혼합물내에서, 그리고 염기 존재하에서 실시될 수 있다. 적당한 염기들은 3차 저급 알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 비친핵성 유기질소 염기들이다. 적당한 반응온도는 50℃∼100℃ 사이, 바람직하게는 약 70℃∼90℃ 사이이다.
일반식 Ⅴ의 화합물들은 일반식 Ⅶ의 화합물들을 공지된 방법으로, 일반식 MX의 알칼리금속 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있으며,
여기에서 R6와 R7은 상기 의미를 가지며, 상기 M은 알칼리금속, 특히 나트륨을 의미하고, X는 상기 의미를 가지며, 특히 요오드를 뜻한다. 일반식 Ⅶ의 화합물들과 이들의 입체 이성질체 형태는 원래 공지이며, 예를 들면, EP 0 474 561 Al로부터 공지이고, 본 명세서에 설명된 제조법에 따라서, 또는 유사제조법에 따라서 제조될 수 있다.
일반식 Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅵ의 화합물들은 원래 공지이거나, 또는 공지된 방법으로 공지 화합물들로부터 당업자에 의해 제조될 수 있다. 우선적으로 사용되는 일반식Ⅳ의 화합물들은 D-자일로오즈, D-라익소오즈, D-아라비노오즈, D-트레오즈, D-에리트로오즈 및 D-와 L-글리세르알데히드를 포함한다.
일반식 Ⅰ의 화합물들은 공지방법으로 반응 혼합물로부터 분리되고 정제될 수 있다. 산부가염들은 통상적인 방법으로 유리 염기들로 전환될 수 있으며, 이들은 원한다면, 공지방법으로 생리학적으로 적합한 산부가염들로 전환될 수 있다. 일반식 Ⅰ의 화합물들의 생리학적으로 적합한 염들은 예를 들면, 황산, 인산 또는 할로겐산, 바람직하게는 염산과 같은 무기산들, 또는 예를 들면, 말레산, 퓨마르산, 젖산, 주석산, 구연산과 같은 저급 지방족 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산과 같은 유기산, 또는 예를 들면, 메탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산과 같은 저급 알칸설폰산과 같은 설폰산, 또는 p-톨루엔설폰산과 같은, 할로겐 또는 저급 알킬에 의해 벤젠고리에 선택적으로 치환된 벤젠설폰산의 통상적인 염들이다.
일반식 Ⅰ의 화합물들은 피페라진 고리의 4-위치에 있는 고리 질소원자에 대하여 γ위치에, 비대칭 탄소원자, 즉 R6와 R7에 의해 치환된 페닐고리를 지닌 탄소원자*C를 포함한다. 이 비대칭 탄소원자와, 분족 A와 Z 를 지니는 비대칭 탄소원자들 때문에, 그리고 또한 선택적으로는 분족 Z에 포함된 비대칭성 탄소원자들 때문에, 일반식 Ⅰ의 화합물들은 여러가지 입체 이성질 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 일반식 Ⅰ의 광학 이성체들과 이성질체적으로 순수한 화합물들의 혼합물 모두를 포함한다. 바람직한 것은 R6와 R7에 의해 치환된 페닐고리를 지닌 탄소원자*C가S-배열 내에 있는 일반식 Ⅰ의 화합물들이다. 출발 화합물 예를 들면, 일반식 Ⅱ의 화합물들 또는 일반식 Ⅳ의 화합물들의 광학 이성체들의 혼합물들이 일반식 Ⅰ의 화합물들의 합성에 사용되면, 일반식 Ⅰ의 화합물들도 광학적 이성체들의 혼합물의 형태로 얻어진다. 또한, 입체화학적으로 단일한 형태의 출발 화합물로부터 출발시에는, 입체화학적으로 단일한 일반식 Ⅰ의 화합물들이 얻어질 수 있다. 입체화학적으로 단일한 일반식 Ⅰ의 화합물들은 광학 이성체들의 혼합물로부터 공지된 방법, 예를 들면, 키랄 분리물질상의 크로마토그래피 분리에 의하여, 또는 광학적으로 활성이 있는 적합한 산, 예를 들면, 타타르산 또는 10-캠포르설폰산과 반응시키고, 이어서 얻어진 부분 입체 이성질적 염들의 분별결정화에 의하여, 이들의 광학적으로 활성이 있는 광학 대칭체로 분리시키는 방법으로 얻어질 수 있다.
일반식 Ⅰ의 화합물들과 이들의 산부가염들은 타키키닌 수용체들에 대해 길항성을 가지고 있으므로, 대형 포유동물들, 특히 인간의 병리학적 상태의 치료에 적합하며, 여기에서 타키키닌은 전달제로서 포함된다. 본 발명에 따른 화합물들의 그룹은 NK-2 수용체들에 대한 고선택적 친화력에 의해 특징되는 특히 유익한 작용 프로필에 의해 구별된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물들의 그룹은 장기간에 걸친 투여기간에도 불구하고 양호한 적합성과, 비교적 양호한 경구 이용성에 의해 구별된다. 이들의 작용 프로필 때문에, 일반식 Ⅰ의 화합물들은 NK-2 수용체들에 결합되는 뉴로키닌 A와 같은, 타키키닌이 포함되는 공정들을 억제하는 데 특히 적합하다. 말초영역에서 유리하게 유도된 작용 때문에, 일반식 Ⅰ의 화합물들은 대장영역 내에서 고통에 대한 증가된 감도 및/또는 손상된 대변통로를 포함하는 대형 포유동물, 특히 남녀모두 인간의 위장관내의 기능성 장애 또는 염증성 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다. 본 발명에 따른 화합물들에 의해 치료될 수 있는 위장관내의 기능성 장애는, 특히 "흥분성 내장 증후군"(irritable bowel syndrome, IBS)이라는 이름으로 알려진 하부 장관의 장애를 포함한다. IBS의 진단을 위한 전형적인 징후는 예를 들면, W.G. 톰슨 등의 "Gastroenterlogy International 2 (1989) 92∼95" 또는 W.G. 톰슨 등의 "GUT 45/Ⅱ (1999) Ⅱ43∼Ⅱ47"에 개시되어 있으며, 숙달자들 사이에서는 보통 "Rome Criteria"라는 용어로 알려져 있다. 따라서, IBS의 본질적인 징후는, 내장의 혈관 신경시스템의 과민증에 기인되어 나타나는 하복부내의 고통과, 변비, 설사 또는 변비와 설사를 번갈아 하는 것과 같은 내장운동의 변칙을 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물들의 그룹에 의해 유익하게 영향을 받을 수 있는 위장관내의 염증성 장애들은, 예를 들면, 궤양성 대장염 또는 크론병과 같은, 보통 "염증성 내장질병(inflammatory bowel disease, IBD)"이라는 용어로 불리우는 소장 및 대장영역내의 염증성 장애들이다. 이들의 작용 메카니즘 때문에, 본 발명에 따른 화합물들은 타키키닌과 특히 뉴로키닌-A가 전달제로서 포함된 다른 장애들의 치료에 적합한 것으로 밝혀졌다. 이러한 장애들은, 예를 들면, 신경성 염증, 류마티스 관절염과 같은 신경성 관절장애, 천식, 알레르기성 장애, 면역조절 장애, 방광염 또는 기능성 소화불량도 포함한다.
약리적 테스트 방법의 설명
아래에 나타낸 약리적 테스트에서 테스트 물질로서 사용되는 일반식 Ⅰ의 화합물들에 매겨진 실시예 번호들은 아래에 설명된 제조 실시예에 따른 것이다.
1. 생체외에서 NK-2 수용체에 대한 테스트 물질들의 결합력 측정
인간 NK-2 수용체에 대한 테스트 물질의 친화력을 생체외에서 측정하였다. 참고 리간드(reference ligand)로 사용된 선택적 NK-2 수용체 길항물질 SR 48968(=saredutant)의 상응하는 결합을 대체하는 테스트 물질의 능력을 측정했다.
수용체 결합 연구는 리간드로서 방사능이 마크된 [3H]-SR 48968(Amersham사제)을 가지고 실시되었다. 결합 테스트를 위하여, 인간 NK-2 수용체(제조를 위해, N.P. Gerard 등, Journal of Biological Chemistry265/33 (1990) 20455-20462 참조)를 발현하는 CHO 셀(=Chinese hamster의 egg cells, Chinese hamster oocytes)의 멤브레인 조제물로 된 다양한 샘플들을 마크된 리간드 용액과, 테스트 물질을 포함하지 않는 항온처리 혼합물 또는 테스트 물질을 여러 다른 농도로 첨가한 항온처리 혼합물과 함께, 90분동안 항온처리했다. 그 다음, 각각의 경우에, 샘플내 멤브레인에 결합된 리간드를 여과에 의해 유리 리간드로부터 분리시켰다. 필터에 남아있는 분액을, 액체섬광 계수기를 사용하여 방사능을 측정하기 전에, 완충액으로 몇차례 세척했다. 참고 리간드의 최대 결합의 1/2을 대체하는 농도를 각각의 테스트 물질의 IC50으로 결정하였다. 테스트 물질의 억제상수(Ki값)는 각각의 IC50값으로부터 계산되고, 이들의 음성 로그값으로 표시되었다(pKi).
실시예 1∼39의 화합물들에 대하여, 인간 NK-2 수용체에 대한 친화력은 10-6∼10-10몰/l의 일련의 농도에서 테스트 물질을 각각의 경우에 대하여 최소한 3번 측정하여 결정되었다. 몇차례의 측정이 실시되는 경우, 이들의 평균치는 매번 기록되었다. 상기 테스트 물질들 모두는 이 테스트 모델에서 최소 7.0의 pKi값을 나타냈다. 실시예 1∼27과 39의 화합물들은 최소 8.0의 pKi값을 나타냈다. 실시예 1∼6과 39의 화합물들은 최소 9.0의 pKi값을 나타냈다.
2. 생체외에서의, 분리된 실험용 기니아 피그(guinea pig) 조직에 관한 테스트 물질들의 기능적 길항성의 측정
테스트 물질들의 NK-2 수용체-길항작용은 산소로 포화된 영양액내에 담겨진, Pirbright-White 기니아 피그로부터 분리된 담낭-방광 준비물(preparation)에 대해 측정했다. 이를 위하여, 준비물의 한쪽은 영양액내 기관 홀더에 고정시키고, 다른 한쪽은 실(thread)로 힘 측정기(force meter)상에 고정시켰다.
이 테스트에서, 담낭-방광 준비물 내에 존재하는 NK-2 수용체들은 천연 NK-2 수용체 작용물질 뉴로키닌 A(=NKA; 0.1㎛ol/l)에 의해 자극을 받으며, 이로 인해 초래되는 준비물의 수축은 수축율 mN(예비값)으로 측정되었다. 그 다음 준비물중의 NKA를 NKA 유리 용액으로 헹구어내고, 테스트 물질을 농도가 10-7몰/l가 되도록 첨가했다. 테스트 물질이 함유된 준비물을 2시간 항온처리한 후에, 그 다음 새롭게 NKA를 첨가하여 초래되는 준비물의 수축성을 다시 측정하고, NKA 첨가만으로 초래되는 결과를 최초 측정 수축성에 대한 %로 나타냈다. 테스트 물질의 농도는 연속된 실험들에서, 최소한 하나의 50% 이상 또는 이하의 수축억제율의 농도가 결정될 때까지(최대 10-5mol/l까지), 대수(log)의 전단계(whole steps) 또는 반단계(halfsteps)의 결과의 함수로서, 반복적으로 증가됐다. 각각의 농도에 대하여, 수축억제 평균값은 2개 내지 4개의 준비물로부터 계산되었다. 각각의 경우에서, 테스트 물질당 반-최대 억제농도(IC50)는 특징적인 변수로 계산되었다. 각각의 경우에, 테스트 물질당 IC50의 대수값은 pIC50[mol/l]로 나타낸다. 이 테스트 모델에서, 하기 표 1에 나타낸 테스트 물질들은 하기에 나타낸 pIC50값을 보여준다.
분리된 기니아 피그 조직상에서의 테스트 물질들의 기능적 NK-2 길항성
실시예 번호 pIC50
1 9.8
7 9.6
9 9.3
13 9.4
14 8.7
17 9.7
3. 생체내에서의 테스트 물질의 NH-2-수용체-길항효과 측정
테스트 물질의 NK-2- 및 NK-1-길항작용을, 마취된 기니아 피그의 생체내로 정맥내 투여와 경구투여를 한 후, 각각의 경우를 조사했다. 본 테스트 모델에서, 세개의 다른 장기시스템(기도, 결장 및 순환계통)에서의 NK-2-길항효과와, 동물내에서의 NK-1-길항효과(혈압의 빠른 저하) 모두가 일제히 검출될 수 있었다.
체중 500∼700g의 Pirbright-White 기니아 피그를 케타민/자일라진으로 마취시켰다(67/13mg/kg 피하에 초기량 투여, 필요시 추가량 투여). 실험동물들은 테스트 물질을 투여하기 위한 정맥내 카테터와 혈압 측정을 위한 동맥내 카테터를 갖추고 있었다. 실험동물들은 기관 캐뉼라를 통해 인위적으로 환기(ventilation)되었고, 기도압은 압력변환기에 의해 기록되었다. 압력변환기에 의한 결장의 운동성의 마노미터 기록을 위해, 실험동물들의 결장 말단부에 풍선을 달았다. 혈압, 심장박동 속도, 기도압과 결장압이 각 실험동물들에 대해 계속 측정되고, 디지탈 데이터 진행 시스템에 의해 기록기에 도시되었다. NK-1 수용체와 NK-2 수용체를 자극하기 위한 테스트 자극제로서, 뉴로키닌 A(=NKA; 200pmol/실험동물)가 농축괴(bolus)형태로 정맥내로 투여되었다. 이러한 형태의 NKA의 첨가는 기도압(기관지수축)과 결장압의 큰 증가와, 혈압의 이상성 저하를 초래한다. 첫번째 저혈압 상태(=NKA 투여후 1분내의 최대 저혈압의 상태)는, 특정의 NK-1 수용체 길항물질에 의해 완전히 저해될 수 있기 때문에, NK-1 수용체들을 통해 전달되는 것이다. 다른 한 편, 두번째의 지연된 저혈압 상태(=2∼5분 후의 최대 저혈압의 상태)는, 특정의 NK-2 수용체 길항물질에 의해 저해될 수 있기 때문에, NK-2 수용체를 통해 전달되는 것이다. 테스트 물질들의 투여량은, NK-1 또는 NK-2에 의해 전달된 개개의 측정 파라미터인 기관지수축, 결장압 및 혈압의 변화의 특징적 변수들로서, NKA 테스트 자극제에 대한 반응을 각각 최초값의 50%로 감소시키는 ED50값들로 나타낸다.
테스트 물질의 길항효과는 처음에는 테스트 물질의 각각의 투여량의 투여가 끝난 후 1분동안의 NKA 테스트 자극시간의 누적형태로 조사되었다. 누적 투여량 효과곡선으로부터 얻어진 이들 ED50값은 하기 표 2(첫번째 줄)에 나타내었다. 추가적으로, 다양한 시간대에 걸친 테스트 물질의 길항효과를 알아내기 위해서, 테스트 물질의 투여후 각각 다른 시간대(1, 30, 60, 90, 120, 150 및 180분)에 NKA 테스트자극제의 활동을 측정하였다. 그 다음, 테스트 물질들의 길항효과를, 테스트물질들의 투여 후의 조사시간동안의 "곡선 아래쪽 면적"("AUC")(정맥내: 투여후 120분: 경구투여: 투여후 180분)으로 결정하였고, 그로부터 얻어진 ED50값을 하기 표 2(두번째줄과 세번째 줄)에 나타내었다.
상기 표 2에 나타낸 측정치는, 특히 정맥내 누적투여후(테스트 물질의 투여가 끝난 1분후 길항물질이 검출됨), 실시예 1, 5, 13, 14 및 15의 물질들이 결장 운동성, 혈압의 늦은 저하와 기도저항성의 놀라운 NK-2-수용체-길항작용을 일으켰다는 것을 보여준다.
상기 표 2에 나타낸 측정치는, 상기 물질들, 특히 실시예 1의 물질들이, 기관지수축 또는 저혈압에 대한 NK-2-효과의 억제와 비교했을 때, 결장에서 NK-2 메카니즘에 대한 더 효과적인 억제(결장 선호)를 일으킴을 보여준다. 본 발명에 따른화합물들, 특히 실시예 1의 물질은 장기간의 늦은 작용개시(slow-onset action)에 의해 더욱 구별된다.
NK-1-수용체-길항작용은, 생체내 테스트에서 사용된 투여량에서는, 조사된 테스트 물질중 어느 것에서도 관찰되지 않았다.
일반식 Ⅰ의 화합물들은 통상적인 약제학적 제제의 형태로 투여될 수 있다. 사용되는 투여량은 개별적으로 다를 것이고, 치료조건과 사용되는 물질의 형태에 따라 자연히 다를 것이다. 하지만, 일반적으로, 개별 투여량당 0.2∼200mg, 특히 1∼50mg의 활성물질 함량을 가진 의약품 형태가, 인간과 대형 포유동물에의 투여에 적합하다. 본 발명의 화합물들은 통상적인 약제학적 보조제들 및/또는 담체들과 함께, 액체 또는 고체의 약제학적 제제에 포함될 수 있다. 고체 제제들의 예로서는, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 분말 또는 과립과 같은 경구투여될 수 있는 제제들이나, 또는 좌제들을 들 수 있다. 이러한 제제들은 예를 들면, 윤활제 또는 정제 분해제와 같은 통상적인 약제학적 보조제뿐 아니라, 탈컴(talcum), 락토오즈 또는 전분 등과 같은 통상적인 약제학적 무기 및/또는 유기 담체를 포함할 수 있다. 활성물질의 현탁액 또는 에멀젼과 같은 액체 제제들은 물, 오일과 같은 통상적인 희석제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 현탁제를 포함할 수 있다. 보존제 및 조미제와 같은 다른 보조제들이 추가적으로 첨가될 수도 있다.
활성물질들은 공지방법으로 약제학적 보조제 및/또는 담체와 혼합 및 제제화될 수 있다. 고체의 약제형태로 제조하기 위하여, 활성물질은 예를 들면, 통상적인 방법으로 보조제 및/또는 담체와 혼합될 수 있고, 액체화되거나 건조과립화될 수있다. 과립이나 분말은 통상적인 방법으로 캡슐에 직접 붓거나, 정제 코어(core)로 압축될 수 있다. 이들은 원한다면, 공지방법으로 코팅될 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1:
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시-1-(3-티에닐)펜틸]-1-피페라지닐}부틸)-N-메틸벤즈아미드
A) 45.0g의 N-[(2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-메탄설포닐옥시]-N-메틸벤즈아미드를 보호가스 분위기하에서 550ml의 아세톤에 용해시켰다. 84.6g의 NaI를 이 초기 용액에 첨가하고, 결과 현탁액을 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 진공에서 대부분 증발시키고, 나머지 잔류물을 650ml의 메틸-tert-부틸에테르(=MTBE)와 50ml의 물에 투입하였다. Na2S2O4를 120g 첨가한 후, 수상을 분리하고, 나머지 유기상을 각각 100ml의 포화 일반염 수용액으로 4번 세척했다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 나머지 잔류물을 진공에서 건조시켜, 더 이상의 정제없이 다음 반응에 직접 쓰여질 유리 화합물로서, 45.9g의 N-[(2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-요오도부틸]-N-메틸벤즈아미드가 얻어졌다.
B) 15.38g의 N-tert-부톡시카보닐-피페라진을 보호가스 분위기하, 실온에서, 200ml의 톨루엔에 용해시키고, 32ml의 트리에틸아민을 거기에 첨가했다. 결과 용액을 84℃로 가열했다. 이 용액에, 100ml의 THF와 200ml의 톨루엔의 혼합물에 용해된, 위에서 얻어진 화합물 45.9g을 이 원래의 용액에 천천히 한 방울씩 첨가했다. 그렇게 하여 얻어진 반응 혼합물을 5시간 동안 80∼85℃로 가열하고, 실온에서 8시간동안 교반하였다. 용매 혼합물을 진공에서 대부분 증발시키고, 나머지 잔류물을 600ml의 에틸 아세테이트(=EE)에 투입하였다. 일단 결과 침전물이 분리되면, 유기상을 각각 100ml의 물과 100ml의 15%-농도 타르타르산 수용액으로 두번 연속하여 세척했다. 그 다음, 8.0g의 NaOH를 유기상에 첨가하고, 혼합물을 각각 200ml의 물로 다시 두번 세척했다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공에서 용매를 증발시켜, 더 이상의 정제없이 다음 반응에 직접 쓰여질, 44.9g의 tert-부틸-4-[(3S)-4-[벤조일(메틸)아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1-피페라진 카복실레이트를 유성 화합물로 얻었다.
C) 위에서 얻어진 44.5g의 피페라진 카복실레이트 화합물을 실온에서 600ml의 메탄올에 용해시키고, 150ml의 6N HCl을 거기에 첨가하고, 혼합물을 60시간 교반하였다. 그 다음 500ml의 물을 첨가하고, 진공에서 메탄올상을 대부분 증발시켰다. 나머지 수상을 각각 100ml의 EE로 4번, 각각 100ml의 MTBE로 4번 추출했다. 그 다음 200ml 물중의 36.0g의 NaOH 용액을 수상에 첨가하고, 그 알칼리성 수상을 각각 350ml의 EE로 두번 더 추출했다. 모아진 유기상을 100ml의 물로 세척하고, 황산 나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜, 더 이상의 정제없이 다음 반응에 곧바로 쓰여질 25.8g의 N-[(2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(피페라지닐)-부틸]-N-메틸벤즈아미드를 노란색 고체 오일로 얻었다.
D) 위에서 얻은 25.0g의 탈-보호된 피페라진 화합물을 30℃, 보호가스 분위기하에서 250ml의 에탄올에 용해시켰다. 일단 이 초기 용액을 50∼60℃로 가열하고, 첫번째로 10.0g의 티오펜-3-보론산을, 그 다음으로 8.93g의 D-자일로오즈를 첨가했다. 이것을 환류 냉각기하에서 15시간동안 비등점까지 가열하고, 그 다음 실온에서 8시간 교반하였다. 500ml의 물을 첨가하고, 용매 혼합물을 진공에서 대부분 증발시켰다. 20ml의 6N HCl을 남은 잔류물에 첨가하고, 처음엔 200ml의 EE로 한번, 그 다음엔 각각 100ml의 EE로 여섯번 연속해서 세척했다. 수상을 상응하는 양의 4N NaOH를 첨가해 pH 9∼10으로 만들고, 그 다음 600ml의 디클로로메탄으로 추출했다. 유기상을 분리하여, 황산나트륨 위에서 건조하고, 마지막으로 진공에서 증발시켰다. 32.0g의 표제 화합물이 비결정성 고체로 얻어졌다: 광회전 [α]D 20=-14.8°(메탄올에서 c=1);1H-NMR(d6원-DMSO, 90℃): 3.81 (d, 1H); 4.15 (dd, 1H); 3.79 (dd, 1H); 3.66 (ddd, 1H); 3.48 (m, 2H); 7.12 (dd, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.38 (dd, 1H).
실시예 2:
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2S)-2,3-디히드록시-1-(2-퓨릴)프로필]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드
2.08g의 N-[(2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(피페라지닐)부틸]-N-메틸벤즈아미드(상기 1C 제조법 참조)를 100ml의 에탄올에 용해시키고, 약 50℃로 가열했다. 이 초기 용액에, 740mg의 2-퓨란보란산과, 물중의 80%-농도 D-글리세르알데히드 550mg의 용액을 첨가했다. 결과 용액을 환류기에서 약 10시간동안 비등점까지 가열했다. 그 다음 용매를 진공에서 증발시켰다. 실리카겔(이동용매: 디클로로메탄/EtOH/NH4OH 87/11/2) 상에서의 컬럼크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제한 결과, 2.1g의 베이지색 거품형태의 표제 화합물을 얻었다: 광회전 [α]D 20=-6.1°(메탄올에서 c=1);1H-NMR(CDCl3, RT): 3.65 (d, 1H); 4.23 (ddd, 1H); 3.72 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H); 6.27 (d, 1H); 6.37 (1H); 7.42 (1H).
실시예 3:
(2S)-2-(아세틸옥시)-3-{4-[(3S)-4-[벤조일(메틸)아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1-피페라지닐}-3-(2-퓨릴)프로필아세테이트
1.5g의 무수 아세트산을 실온에서 피리딘 10ml중의 400mg의 N-((2S)-(3,4-디클로로페닐)-4-{4-[(2S)-2,3-디히드록시-1-(2-퓨라닐)프로필]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드(실시예 2의 제조법 참조) 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 72시간 동안 교반하고, 그 다음 40ml의 물중의 2.2g의 Na2CO3용액에 부었다. 유기상을 60ml의 톨루엔으로 추출하고, 톨루엔상을 각각 30ml의 물로 세번, 그리고 포화 일반염 수용액으로 각각 2번 세척했다. 모아진 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 463g의 표제 화합물이 노란색 거품형태로 얻어졌다: [α]D 20=+9.6°(메탄올에서 c=1);1H-NMR(CDCl3, RT): 3.81 (d, 1H); 5.62 (ddd,1H); 4.58 (dd, 1H); 4.21 (dd, 1H); 1.87 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 6.16 (d, 1H); 6.31(1H); 7.35(1H).
실시예 4:
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-{2-퓨릴[(4S)-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-1-피페라지닐)부틸)-N-메틸벤즈아미드
124mg의 4-디메틸아미노피리딘(=DMAP)과 410mg의 N-카보닐디이미다졸을 실온에서, 30ml의 무수 디플로로메탄중의 576mg의 N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4-[(2S)-2,3-디히드록시-1-(2-퓨릴)프로필]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드(실시예 2의 제조법 참조) 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 그 다음에 3.7g의 실리카겔을 거기에 첨가했다. 결과 현탁액을 또 1시간 교반하고, 액체상을 진공 여과에 의해 분리하고, 여과물을 진공에서 감소시켰다. 나머지 잔류물을 50ml의 EE에 넣고, 유기상을 10ml의 5%-농도 KH2PO4수용액과 1%-농도 K2HPO4수용액의 50:50(v/v) 혼합물로 다섯번 세척했다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 그 다음 용매를 진공에서 증발시켰다. 460mg의 표제 화합물을 흰색 거품형태로 얻었다:1H-NMR(CDCl3, RT): 3.73 (d, 1H); 5.07 (ddd, 1H); 4.56 (dd, 1H); 4.48 (dd, 1H); 6.3 (d, 1H); 6.378 (1H); 7.41 (1H).
결과의 표제 화합물을 4ml의 메탄올에 용해시키고, 이소프로판올중의 0.31ml의 1.6M HCl을 첨가했다. 표제 화합물인 디히드로클로라이드가 얻어졌다: [α]D 20=-28°(메탄올에서 c=1).
하기 표 3에 나타낸 일반식 1의 화합물들은 상기 실시예에서 설명한 제조법 또는 그와 유사한 제조법에 따라 제조될 수 있다.
하기 표 3에 나타낸 실시예 5∼38의 화합물들은 자동 제조공정을 이용해 제조되었다. 이를 위하여, 각각의 경우에 있어서 뱃치당 일반식 Ⅳ의 상응하는 탄수화물 화합물의 0.25N 수성 모액(stock solution) 200㎕를 마이크로반응 용기내에서 측정하고, 진공에서 증발시켜 물을 대부분 제거했다. 잔류물을 200㎕의 에탄올에 넣었다. 이 초기의 용액에, 200㎕의 일반식 Ⅱ의 라세믹적으로 순수한 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 N-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(1-피페라지닐)부틸]-N-메틸벤즈아미드(각각의 경우에 있어서 상응하는 상세 내용은 표 3 참조) 0.25mol/l 에탄올 모액과, 200㎕의 일반식 Ⅲ의 상응하는 보론산(=디히드록시보란 화합물)의 0.25N 에탄올 모액을 첨가했다. 반응혼합물을 처음에는 80℃로 2시간 가열하고, 그 다음 실온으로 식힌 다음, 1ml의 에탄올을 거기에 첨가했다. 그 다음 100mg의 염기성 AmberjetR이온교환수지를 첨가하고, 반응용기를 2시간동안 흔들었다. 이온교환수지를 여과시키고, 이어서 각각 500㎕의 에탄올로 두번씩 세척하고, 용매를 진공에서 무수상태로 증발시켰다. 더 이상의 정제없이 잔류물로부터, 순도를 측정하고 구조를 결정하기 위한 고성능 액체 크로마토그래피(=HPLC)와 자동 분광을 위한 샘플들을 취하였다.
일반식 Ⅰ의 다른 화합물들(이어짐)
* 실시예 24의 화합물은1H-NMR-스펙트럼(CD3OD)에서 다음 데이터를 갖는다: δ= 3.95 (d); 4.20 (d);
** 실시예 24의 화합물은1H-NMR-스펙트럼(CD3OD)에서 다음의 데이터를 갖는다: δ= 4.59 (b); 6.95 (b); 7.19 (b); 7.51 (d); 7.92(b).
실시예 39:
N-[((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{2-퓨릴[(4S)-2-티옥소-1,3-디옥소란-4-일]메틸}-1-피페라지닐)-부틸]-N-메틸벤즈아미드
240mg의 N,N′-티오카보닐디이미다졸을 실온에서 10ml의 무수 디클로로메탄중의 303mg의 N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4-[(2S)-2,3-디히드록시-1-(2-퓨릴)프로필]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드(실시예 2의 제조법 참조) 용액에 첨가했다. 반응혼합물을 실온에서 20시간 교반하고, 그 다음 물펌프 진공에서 감소시켰다. 나머지 잔류물을 50ml의 EE에 넣고, 유기상을 물로 5번 세척했다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 그 다음 진공(처음은 물펌프, 다음은 오일펌프)에서 용매를 증발시켰다. 노란색 거품형태의 결과물을 칼럼크로마토그래피(정지상: 실리카겔; 이동상: n-헥산/아세톤 1:1)로 정제하여, 118mg의 비결정성 표제 화합물을 얻었다:1H-NMR(CDCl3, RT): 3.79 (d, 1H); 5.10 (ddd, 1H); 6.27 (1H); 6.36 (1H).
실시예 Ⅰ:
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시-1-(3-티에닐)펜틸]-1-피페라지닐}부틸)-N-메틸벤즈아미드를 포함하는 캡슐들:
캡슐당 다음의 조성물을 포함하는 캡슐을 제조했다:
N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시-1-(3-티에닐)펜틸]-1-피페라지닐}부틸)-N-메틸벤즈아미드 20mg
옥수수전분 60mg
락토오즈 300mg
에틸 아세테이트 q.s.
활성물질, 옥수수전분 및 락토오즈는 EE를 사용하여 균질한 반죽 혼합물로 제조되었다. 페이스트를 가루로 만들어서, 결과의 과립을 적당한 쟁반 위에 놓고, 용매를 제거하기 위해 45℃에서 건조시켰다. 건조된 과립을 파쇄기에 통과시키고, 다음의 다른 보조제들과 함께 믹서기에서 혼합하고:
탈컴 5mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
옥수수전분 9mg
그 다음 400mg의 캡슐들(=캡슐크기 0)에 부었다.
본 발명에 의하면 타키키닌 수용체들에 대해 길항성을 가지며, 위장관의 기능성 장애와 염증성 장애와 같은 말초성 장애의 치료에 특히 적합한, 개선된 작용 프로필을 갖는 신규의 활성물질들이 제공된다.

Claims (11)

  1. 다음 일반식 Ⅰ의 화합물들과, 일반식 Ⅰ의 화합물들의 생리학적으로 적합한 산부가염들:
    여기에서,
    A는 나프틸, 선택적으로 히드록시, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴로 치환된 페닐기, 또는 선택적으로 페닐로 치환된 C3∼6알케닐이며,
    Z는 다음 일반식의 분족을 의미하고,
    여기에서,
    R1은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R2, R3, R4및 R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
    R2은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R1, R3, R4및 R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
    R3은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R1, R2, R4및 R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
    R4은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R1, R2, R3및 R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
    R5은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R1, R2, R3및 R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
    k는 0 또는 1이고,
    l은 0 또는 1이고,
    m은 0 또는 1이고,
    n은 0 또는 1이며,
    R6는 할로겐 또는 수소이고,
    R7은 할로겐 또는 수소이다.
  2. 제 1항에 있어서, A가 티오펜 또는 퓨란인 것을 특징으로 하는 화합물들.
  3. 제 1항에 있어서, k가 1이고, n이 0인 것을 특징으로 하는 화합물들.
  4. 제 1항에 있어서, R6및 R7가 각각 클로린을 의미하는 것을 특징으로 하는 화합물들.
  5. 제 1항에 있어서, 키랄센터*C가 S 배열인 것을 특징으로 하는 화합물들.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터선택되는 것을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 화합물들:
    N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시-1-(3-티에닐)펜틸]-1-피페라지닐}부틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2S)-2,3-디히드록시-1-(2-퓨릴)프로필]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
    (2S)-2-(아세틸옥시)-3-{4-[(3S)-4-[벤조일(메틸)아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1-피페라지닐}-3-(2-퓨릴)프로필아세테이트;
    N-[(2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-{2-퓨릴[(4S)-2-옥소-1,3-디옥소란-4-일]메틸}-1-피페라지닐)-부틸]-N-메틸벤즈아미드;
    N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(1S,2R)-2,3-디히드록시-1-(3-티에닐)프로필]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2S)-2,3-디히드록시-1-(3-퓨릴)프로필]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2R,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시-1-(3-티에닐)펜틸]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시-1-(2-퓨릴)펜틸]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2R)-2,3-디히드록시-1-(3-티에닐)프로필]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2R,3S,4S)-2,3,4,5-테트라히드록시-1-(3-티에닐)펜틸]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-테트라히드록시아세틸-1-(3-티에닐)펜틸]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드;
    N-((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{4[(2S,3R)-2,3,4-트리히드록시-1-(3-티에닐)부틸]-1-피페라지닐}-부틸)-N-메틸벤즈아미드와
    N-[((2S)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-{2-퓨릴[(4S)-2-티옥소-1,3-디옥소란-4-일]메틸}-1-피페라지닐)-부틸]-N-메틸벤즈아미드.
  7. 제 1항에 따른 화합물들의 약리학적으로 효과적인 양과 통상적인 약제학적 보조제들 및/또는 담체를 포함하는 약제.
  8. 결장영역 내에서 고통에 대한 증가된 감도 및/또는 손상된 대변통로를 포함하는 포유동물과 인간의 하장관내의 기능성 또는 염증성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 제제들의 제조를 위한 제 1항에 따른 화합물들의 사용법.
  9. 제 8항에 있어서, 장애가 IBS인 것을 특징으로 하는 사용법.
  10. 일반식 Ⅰ의 화합물들과 그의 생리학적으로 적합한 산부가염들의 제조방법으로서,
    여기에서,
    A는 나프틸, 선택적으로 히드록시, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴로 치환된 페닐기, 또는 선택적으로 페닐로 치환된 C3∼6알케닐이며,
    Z는 다음 일반식의 분족을 의미하고,
    여기에서,
    R1은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R2, R3, R4및 R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
    R2은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R1, R3, R4및 R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
    R3은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R1, R2, R4및 R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
    R4은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R1, R2, R3및 R5로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
    R5은 수소 또는 저급 알카노일기, 또는 R1, R2, R3및 R4로 이루어진 군으로부터 선택되는 다른 치환기와 함께, 카보닐, 티오카보닐, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 C4∼5-알킬렌에 의해 치환된 메틸렌에 의해 브릿지된 5원- 또는 6원-고리를 형성할 수 있으며,
    k는 0 또는 1이고,
    l은 0 또는 1이고,
    m은 0 또는 1이고,
    n은 0 또는 1이며,
    R6는 할로겐 또는 수소이고,
    R7은 할로겐 또는 수소이며,
    상기 제조방법은 하기 일반식 Ⅱ의 화합물들과 일반식 Ⅲ의 화합물 및 일반식 Ⅳ의 화합물을 반응시키고,
    여기에서 R6와 R7은 상기 의미를 가지고,
    A-B(OH)2Ⅲ
    여기에서 A는 상기 의미를 가지며,
    Ⅳ
    여기에서 R1, R2, R3, R4, R5, k, l, m 및 n은 상기 의미를 가지며;
    그 다음 원한다면, 분족 Z에서 R1, R2, R3, R4및 R5로부터 선택된 최소한 하나의 치환기가 수소인 일반식 Ⅰ의 결과 화합물을 일반식 Ⅷ의 화합물들과 반응시키므로써 분족 Z를 아실화시키고,
    R8-COOH Ⅷ
    여기에서 R8은 직쇄 또는 분기된 탄소원자 1∼3을 지닌 알킬기를 의미하고; 또는 그 다음 원한다면, 분족 Z에서 R1, R2, R3, R4및 R5로부터 선택된 최소한 두개의 치환기가 수소인 일반식 Ⅰ의 결과 화합물을, 반응성 있는 카보닐 또는 티오카보닐 합성 등가물과 반응시켜서, 각각 카르보닐화 또는 티오카보닐화시키고;
    또는 분족 Z에서 R1, R2, R3, R4및 R5로부터 선택된 최소한 두개의 치환기가 수소인 일반식 Ⅰ의 결과 화합물을, 디-저급 알킬케톤 또는 C5∼6시클로알킬케톤과 반응시켜, 저급 알킬 또는 C4∼5알킬렌에 의해 선택적으로 치환된 메틸렌으로 브릿지된 5원- 또는 6원-고리 유도체를 형성하고, 원한다면, 일반식 Ⅰ의 결과로 생성된 화합물을 이의 산부가염으로 전환시키거나, 또는 산부가염을 일반식 Ⅰ의 유리 화합물들로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 다음의 일반식 Ⅱ의 화합물들,
    여기에서
    R6는 할로겐 또는 수소이고,
    R7는 할로겐 또는 수소이다.
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