ES2250561T3 - Nuevos compuestos de 1-(1-(hetero)aril-1-perhidroxialquilmetil)-piperazina, procedimiento para su preparacion y medicamentos que contienen estos compuestos. - Google Patents

Nuevos compuestos de 1-(1-(hetero)aril-1-perhidroxialquilmetil)-piperazina, procedimiento para su preparacion y medicamentos que contienen estos compuestos.

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ES2250561T3 ES02020115T ES02020115T ES2250561T3 ES 2250561 T3 ES2250561 T3 ES 2250561T3 ES 02020115 T ES02020115 T ES 02020115T ES 02020115 T ES02020115 T ES 02020115T ES 2250561 T3 ES2250561 T3 ES 2250561T3
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Samuel David
Holger Sann
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Abstract

Compuestos de fórmula general I en la cual A significa naftilo, fenilo eventualmente sustituido con hidroxi, heteroarilo mono- o bicíclico, o alquenilo C3- 6 eventualmente sustituido con fenilo, Z significa un subgrupo de fórmula general en la cual R1 significa hidrógeno o alcanoílo C2-4, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R2, R3, R4 y R5, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C1- 4 o con alquileno C4-5, R2 significa hidrógeno o alcanoílo C2-4, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R1, R3, R4 y R5, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C1- 4 o con alquileno C4-5, R3 significa hidrógeno o alcanoílo C2-4, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R1, R2, R4 y R5, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C1- 4 o con alquileno C4-5, R4 significa hidrógeno o alcanoílo C2-4, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R1, R2, R3 y R5, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C1- 4 o con alquileno C4-5, R5 significa hidrógeno o alcanoílo C2-4, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R1, R2, R3 y R4, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C1- 4 o con alquileno C4-5, k significa 0 ó 1, l significa 0 ó 1, m significa 0 ó 1, n significa 0 ó 1, R6 significa halógeno o hidrógeno, y R7 significa halógeno o hidrógeno, así como sales por adición de ácidos fisiológicamente tolerables de compuestos de fórmula I.

Description

Nuevos compuestos de 1-[1-(hetero)aril-1-perhidroxialquilmetil]-piperazina, procedimiento para su preparación y medicamentos que contienen estos compuestos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de 1-[1-(hetero)aril-1-perhidroxialquilmetil]-piperazina con actividad como antagonistas de receptores de taquicininas, y a medicamentos que contienen estos compuestos. La invención se refiere, además, a un procedimiento para preparar los nuevos compuestos de piperazina.
Entre las taquicininas se cuentan los neuropéptidos presentes naturalmente: sustancia P, neurocinina A, y neurocinina B. Las taquicininas actúan como agonistas de receptores existentes en los mamíferos superiores y en el hombre tales como el receptor 1 de neurocinina (= NK-1), el receptor NK-2 y el receptor NK-3. Los compuestos con actividad antagonista de receptores de taquicinina, preparados artificialmente, son clasificados usualmente según su capacidad relativa de fijación a uno o varios de los tres subtipos de receptor antes mencionados. Las taquicininas desempeñan un papel importante en los procesos fisiológicos, por ejemplo en la transmisión del dolor, en la emesis, en las inflamaciones neurógenas, inflamaciones de la vejiga urinaria, enfermedades inflamatorias de las articulaciones, o en las dolencias asmáticas.
En el documento EP 0 428 434 A2 se describen compuestos de amina aromáticos que han mostrado propiedades antagonistas frente a agonistas específicos de los receptores NK-1, NK-2 y/o NK-3.
El documento EP 0 709 375 A2 da a conocer nuevos derivados de 1,2-etandiamina sustituidos que antagonizan la actividad farmacológica de los neuropéptidos de taquicinina endógenos, conocidos como neuroquininas, en especial en los receptores NK-1 y NK-2.
A partir del documento EP 0 474 561 A1 son ya conocidos, entre otros, derivados de piperazina que son eficaces como antagonistas del receptor NK-2.
A partir del documento WO 96/10568 son conocidos otros derivados de piperazina que pueden actuar como antagonistas de receptores de taquicininas.
La presente invención se ha basado en la misión de poner a disposición nuevas sustancias activas con propiedades antagonistas de receptores de taquicininas, y un perfil de acción mejorado, que sean adecuadas especialmente para el tratamiento de trastornos periféricos tales como perturbaciones funcionales e inflamatorias del tracto gastrointestinal.
Se ha hallado ahora, sorprendentemente, que un grupo de nuevos compuestos de 1-[1-(hetero)aril-1-perhidroxi-alquilmetil]-piperazina se caracterizan por poseer propiedades antagonistas de receptores de taquicininas, en especial antagonistas del receptor NK-2, y presentan un pronunciado componente de acción dirigido hacia las regiones periféricas. Según esto, el grupo de compuestos de acuerdo con la invención aparece como especialmente adecuado para el tratamiento de trastornos periféricos en los cuales participen como sustancias transmisoras taquicininas, en especial la neurocinina A, por ejemplo para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos funcionales e inflamatorios del tracto gastrointestinal. La denominación (hetero)arilo debe entenderse en el marco de la presente invención de manera que puedan ser comprendidos tanto radicales arilo como radicales heteroarilo.
Son objeto de la invención nuevos compuestos de 1-[1-(hetero)aril-1-perhidroxialquilmetil]-piperazina de fórmula general I,
1
en la cual
A
significa naftilo, fenilo eventualmente sustituido con hidroxi, heteroarilo mono- o bicíclico, o alquenilo C_{3-6} eventualmente sustituido con fenilo,
Z
significa un subgrupo de fórmula general
2
\quad
en la cual
R^{1}
significa hidrógeno o alcanoílo inferior, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo inferior o con alquileno C_{4-5},
R^{2}
significa hidrógeno o alcanoílo inferior, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo inferior o con alquileno C_{4-5},
R^{3}
significa hidrógeno o alcanoílo inferior, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo inferior o con alquileno C_{4-5},
R^{4}
significa hidrógeno o alcanoílo inferior, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo inferior o con alquileno C_{4-5},
R^{5}
significa hidrógeno o alcanoílo inferior, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo inferior o con alquileno C_{4-5},
k
significa 0 ó 1,
l
significa 0 ó 1,
m
significa 0 ó 1,
n
significa 0 ó 1,
R^{6}
significa halógeno o hidrógeno, y
R^{7}
significa halógeno o hidrógeno,
así como sales por adición de ácidos fisiológicamente tolerables de compuestos de fórmula I. Son objeto de la invención, además, medicamentos que contengan los compuestos de fórmula I. Es objeto de la invención, además, un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I.
Si en los compuestos de fórmula I, o en otros compuestos descritos en el marco de la presente invención existen sustituyentes que significan o contienen alquilo, éste puede ser en cada caso de cadena lineal o ramificado, y poseer 1 a 4 átomos de carbono. Si en compuestos de fórmula I existen sustituyentes que representan halógeno, entran en consideración flúor, cloro o bromo. Se prefiere cloro. Si existen sustituyentes que contienen alcanoílo inferior, éste puede ser de cadena lineal o ramificado, y poseer 2 a 4 átomos de carbono. Como alcanoílo inferior se prefiere acetilo.
El subgrupo A representa preferentemente heteroarilo monocíclico. Entran en consideración como heteroarilo mono-cíclico, especialmente, tiofeno, furano y pirrol. Se prefieren tiofeno y furano. Si A representa heteroarilo bicíclico, entran en consideración, especialmente, benzotiofeno, benzofurano e indol. Si A representa alquenilo C_{3-6} eventualmente sustituido con fenilo, la cadena de alquenilo puede ser lineal o ramificada, y representa en especial 1-alquenilo.
Si un sustituyente comprendido por el subgrupo Z, del grupo compuesto por R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5}, junto con otro sustituyente seleccionado de este grupo, representa un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo inferior o con alquileno C_{4-5}, entran en consideración, en especial, anillos de 5 ó 6 miembros, puenteados a través de metileno, 1,1-dimetil-metileno, 1,1-espiro-tetrametilen-metileno ó 1,1-espiro-pentametilen-metileno. Los anillos de 5 ó 6 miembros análogos, puenteados a través de carbonilo, pueden ser interpretados como carbonatos cíclicos. Los anillos de 5 ó 6 miembros análogos, puenteados a través de tiocarbonilo, pueden ser interpretados como tiocarbonatos cíclicos. k representa preferentemente 1. n representa preferentemente 0. Por tanto, Z representa preferentemente un radical 1,2-diol, un radical 1,2,3-triol, o un radical 1,2,3,4-tetrol, eventualmente sustituidos. Los átomos de carbono portadores de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son asimétricos, y pueden presentarse en cada caso en dos configuraciones diferentes. Por tanto, Z puede presentarse en varias formas estereoisómeras. La presente invención abarca, además de los compuestos de fórmula I que sean mezclas de formas estereoisómeras del subgrupo Z, también compuestos de fórmula I en los cuales estén contenidos subgrupos Z isoméricamente puros. Son subgrupos Z preferidos: xilo-1,2,3,4-tetrahidroxibutilo, lixo-1,2,3,4- -tetrahidroxibutilo, arabino-1,2,3,4-tetrahidroxibutilo, treo-1,2,3-trihidroxipropilo, eritro-1,2,3-trihidroxipropilo, y glicero-1,2-dihidroxietilo. Los hidratos de carbono seleccionados de la serie D de los hidratos de carbono en los que están basados los subgrupos Z, proporcionan en la mayoría de los casos los resultados más favorables. Se prefieren subgrupos Z diastereoméricamente puros.
Los compuestos de fórmula I especialmente preferidos están seleccionados del grupo compuesto por
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S,3S,4R)-2,3,4,5- -tetrahidroxi-1-(3-tienil)pentil]-1-piperazinil}-butil)-
N-metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S)-2,3-dihidroxi-1-(2-furil)propil]-1-piperazinil}-butil)-N-metilbenzamida;
acetato de (2S)-2-(acetiloxi)-3-{4-[(3S)-4-[benzoil(metil)-amino]-3-(3,4-diclorofenil)-butil]-1-piperazinil}-3-
(2-furil)propilo;
N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-{2-furil[(4S)-2-oxo-1,3- -dioxolan-4-il]metil}-1-piperazinil)-butil]-N-metil-
benzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(1S,2R)-2,3-dihidroxi-1-(3-tienil)propil]-1-piperazinil}-butil)-N-metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S)-2,3-dihidroxi-1-(3-furil)propil]-1-piperazinil}-butil)-N-metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2R,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahidroxi-1-(3-tienil)pentil]-1-piperazinil}-butil)-N-
metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5- -tetrahidroxi-1-(2-furil)pentil]-1-piperazinil}-butil)-N-
metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2R)-2,3-dihidroxi-1-(3- -tienil)propil]-1-piperazinil}-butil)-N-metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2R,3S,4S)-2,3,4,5-tetrahidroxi-1-(3-tienil)pentil]-1-piperazinil}-butil)-N-me-
tilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahidroxiacetil-1-(3-tienil)pentil]-1-piperazinil}-butil)-
N-metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S,3R)-2,3,4-trihidroxi-1-(3-tienil)butil]-1-piperazinil}-butil)-N-metilbenza-
mida;
y
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{2-furil-[(4S)-2-tioxo-1,3-dioxolan-4-il]metil}-1-piperazinil)-butil]-N-metilbenzamida.
Los compuestos de fórmula I y sus sales por adición de ácidos pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general II,
3
en la cual R^{6} y R^{7} poseen los anteriores significados, con un compuesto de fórmula general III,
IIIA-B(OH)_{2}
en la cual A posee el significado anterior, y con un compuesto de fórmula general IV,
4
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, k, l, m y n poseen los significados anteriores, y a continuación, si se desea, se acila en el subgrupo Z un compuesto obtenido de fórmula I, en la cual al menos un sustituyente, seleccionado de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, significa hidrógeno, mediante reacción con un compuesto de fórmula general VIII,
VIIIR^{8}-COOH
en la cual R^{8} tiene el significado de alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono, o bien a continuación, si se desea, se carbonila en el subgrupo Z o respectivamente se tiocarbonila en el subgrupo Z un compuesto obtenido de fórmula I, en la cual al menos dos sustituyentes, seleccionados de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, significan hidrógeno, mediante reacción con un equivalente sintético de carbonilo o de tiocarbonilo, o bien se transforma un compuesto obtenido de fórmula I, en la cual al menos dos sustituyentes, seleccionados de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, significan hidrógeno, mediante reacción con una di-(alquilo inferior)cetona o una cicloalquil(C_{5-6})-cetona en el subgrupo Z para proporcionar un derivado cíclico de 5 ó 6 miembros eventualmente puenteado mediante metileno sustituido con alquilo inferior o con alquileno C_{4-5}, y eventualmente se transforma un compuesto obtenido de fórmula I en su sal por adición de ácido, o bien se transforma una sal por adición de ácido en un compuesto libre de fórmula I.
Se puede llevar a cabo la reacción de manera en sí conocida en las condiciones de una reacción de boro-Mannich (véase por ejemplo N.A. Petasis y otros, Journal of the American Chemical Society 120 (1988) 11798-11799, documento WO 98/00398, o bien WO 00/24510). Según esto, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula II, en el sentido de una reacción en un solo recipiente, con un ácido borónico de fórmula III y un hidrato de carbono de fórmula IV, eventualmente protegido mediante grupos protectores adecuados, en un disolvente inerte en las condiciones de reacción. Los grupos protectores adecuados para hidratos de carbono son en sí conocidos, por ejemplo a partir de J.A.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973, o a partir de T.W. Green, P.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley and Sons, 1999. Son apropiados como disolventes, disolventes orgánicos próticos dipolares tales como alcanoles inferiores, por ejemplo alcanoles C_{1-4} de cadena lineal o ramificados, preferentemente etanol, o bien son apropiadas mezclas de estos disolventes que se han mencionado, con agua o con disolventes apróticos dipolares tales como halogenoalcanos inferiores, preferentemente diclorometano. Las temperaturas de reacción adecuadas se sitúan entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o de la mezcla de disolventes. Los compuestos de fórmulas II, III y IV pueden ser ensamblados uno tras otro, preferentemente en esta secuencia que se indica. También es posible ensamblar un compuesto de fórmula II primeramente con un compuesto de fórmula IV y a continuación con un compuesto de fórmula II. El centro de quiralidad portador de los subgrupos A y Z, que se origina en compuestos de fórmula I en esta reacción de copulación, se forma usualmente con un grado muy elevado de diastereocontrol como producto "anti".
Los compuestos de fórmula I que portan en el subgrupo Z al menos un grupo hidroxi libre, todavía pueden ser hechos reaccionar a continuación, si se desea, con compuestos de fórmula VIII, con lo cual los grupos hidroxi libres del subgrupo Z quedan acilados. Usualmente tiene lugar, en estas condiciones, una peracilación de los grupos hidroxi libres del subgrupo Z. Se pueden emplear como agentes acilantes los ácidos de fórmula VIII o sus derivados reactivos. Como derivados reactivos entran en consideración, en especial, anhídridos de ácido y halogenuros de ácido. Se puede llevar a cabo la acilación en un disolvente orgánico inerte en las condiciones de reacción, preferentemente a temperaturas entre -20ºC y la temperatura ambiente. Son apropiados como disolventes, en especial, hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tolueno, di(alquilo inferior)éteres cíclicos o de cadena abierta tales como dietiléter, tetrahidrofurano (= THF) o dioxano, hidrocarburos inferiores parcialmente halogenados tales como diclorometano, o mezclas de estos disolventes. Si se emplea como agente acilante un anhídrido de ácido o un halogenuro de ácido de los ácidos de fórmula VIII, la acilación puede tener lugar convenientemente en presencia de un reactivo captador de ácido. Son apropiadas como reactivos captadores de ácido bases orgánicas no nucleófilas, solubles en la mezcla de reacción, tales como piridina, trietilamina ó 4-dimetilaminopiridina. Las bases orgánicas empleadas en exceso se pueden utilizar al mismo tiempo como disolventes.
Tras su obtención, descrita en lo que antecede, se pueden hacer reaccionar los compuestos de fórmula I que portan en el subgrupo Z al menos dos grupos hidroxi, si se desea, en lugar de con compuestos de fórmula VIII, también con un equivalente sintético de carbonilo o de tiocarbonilo, con lo cual se carbonila, o respectivamente se tiocarbonila, el subgrupo Z. Se puede llevar a cabo la reacción de manera en sí conocida. Así, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula I, en un disolvente orgánico inerte en las condiciones de reacción. Como equivalentes sintéticos de carbonilo, reactivos, son apropiados, por ejemplo, fosgeno o sustancias que reaccionan como el fosgeno, tales como bis-(triclorometil)-carbonato (= trifosgeno), cloroformiato de triclorometilo (= difosgeno), o en especial carbonildiimidazol. Como equivalente sintético de tiocarbonilo, reactivo, es apropiado, preferentemente, N,N'-tiocarbonil-diimidazol. Convenientemente, se puede añadir a la mezcla de reacción un reactivo captador de ácido. Como reactivos captadores de ácido son apropiados los reactivos captadores de ácido antes indicados para la reacción de compuestos de fórmula I con compuestos de fórmula VIII. Las temperaturas de reacción adecuadas se sitúan entre aproximadamente -20ºC y la temperatura ambiente.
Tras su obtención, descrita en lo que antecede, se pueden hacer reaccionar los compuestos de fórmula I que portan en el subgrupo Z al menos dos grupos hidroxi, si se desea, en lugar de con compuestos de fórmula VIII, o en lugar de ello con equivalentes sintéticos de carbonilo o de tiocarbonilo, también con una di-(alquilo inferior)cetona o con una cicloalquil (C_{5-6})-cetona en el subgrupo Z, para proporcionar un derivado cíclico de 5 ó 6 miembros eventualmente puenteado mediante metileno sustituido con alquilo inferior o con alquileno C_{4-5}. Como di-(alquilo inferior)cetona es apropiada, preferentemente, acetona. Como cicloalquil(C_{5-6})-cetonas son apropiadas, preferentemente, ciclopentanona o ciclohexanona.
Si se deben preparar compuestos de fórmula I en la cual los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5} contenidos en el subgrupo Z poseen significados distintos de hidrógeno, se parte preferentemente de compuestos de hidratos de carbono de fórmula IV que contengan grupos hidroxi libres al menos en posición \forall con respecto a la función aldehído. Resulta ventajoso partir de compuestos de fórmula IV en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} significan hidrógeno. A continuación, y si se desea, los grupos hidroxi libres pueden ser acilados, carbonilados, tiocarbonilados, o hechos reaccionar con una cetona adecuada, de la manera que se ha indicado antes.
Los compuestos de fórmula II son compuestos nuevos, que son apropiados de manera ventajosa como productos intermedios para preparar nuevas sustancias activas, por ejemplo para preparar compuestos de fórmula I con actividad como antagonistas de receptores de taquicininas.
Los compuestos de fórmula II pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general V,
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en la cual R^{6} y R^{7} poseen los significados precedentes y X representa halógeno, especialmente yodo, con un derivado protegido de piperazina, de fórmula general VI,
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en la cual SG representa un grupo protector lábil, en especial t-butiloxicarbonilo, y eliminando a continuación el grupo protector SG de manera en sí conocida. Se puede llevar a cabo la reacción en un disolvente orgánico inerte en las condiciones de reacción, por ejemplo un hidrocarburo aromático, en especial tolueno, o en un di-(alquilo inferior)éter cíclico o de cadena abierta, en especial THF, o preferentemente en una mezcla de los disolventes antes mencionados y en presencia de una base. Son apropiadas como bases bases nitrogenadas orgánicas no nucleófilas, tales como alquilaminas inferiores, por ejemplo trietilamina. Las temperaturas de reacción apropiadas se sitúan entre 50ºC y 100ºC, con preferencia aproximadamente 70 a 90ºC.
Se pueden preparar compuestos de fórmula V haciendo reaccionar compuestos de fórmula general VII
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en la cual R^{6} y R^{7} poseen los significados precedentes, de manera en sí conocida, con un halogenuro de metal alcalino de fórmula general MX, en donde M representa un metal alcalino, especialmente sodio, y X posee el significado precedente, y en especial yodo. Los compuestos de fórmula VII y sus formas estereoisómeras son en sí conocidas, por ejemplo a partir del documento EP 0 474 561 A1, y pueden ser preparados según los procedimientos indicados en esta memoria, o por procedimientos análogos a los mismos.
Los compuestos de fórmulas III, IV y VI son en sí conocidos, o bien pueden ser preparados por un técnico de manera en sí conocida a partir de compuestos conocidos. Los compuestos de fórmula VI empleados preferentemente incluyen D-xilosa, D-lixosa, D-arabinosa, D-treosa, D-eritrosa, y D- y L-gliceraldehído.
Los compuestos de fórmula I pueden ser aislados de la mezcla de reacción y purificados, de manera en sí conocida. Se pueden transformar de manera usual las sales por adición de ácidos en las bases libres, y se pueden transformar éstas, si se desea, y de manera conocida, en sales por adición de ácidos fisiológicamente tolerables. Como sales fisiológicamente tolerables de compuestos de fórmula I entran en consideración las sales usuales de los mismos con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácidos fosfóricos o hidrácidos halogenados, e ácido clorhídrico, o bien con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos mono-, di- o tricarboxílicos alifáticos inferiores tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, o con ácidos sulfónicos, por ejemplo ácidos alcanosulfónicos inferiores tales como ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico, o bien ácidos bencenosulfónicos sustituidos con alquilo inferior, tales como ácido p-toluenosulfónico.
Los compuestos de fórmula I contienen, en posición (con respecto al átomo de nitrógeno anular en posición 4 del anillo de piperazina), un átomo de carbono asimétrico, concretamente el átomo de carbono *C que porta el anillo de fenilo sustituido con R^{6} y R^{7}. En virtud de este átomo de carbono asimétrico, y en virtud de los átomos de carbono asimétricos portadores de los subgrupos A y Z, y eventualmente también en virtud de los átomos de carbono asimétricos contenidos en los subgrupos Z, los compuestos de fórmula I pueden presentarse en varias formas estereoisómeras. La presente invención comprende tanto las mezclas de isómeros ópticos como los compuestos isoméricamente puros de fórmula I. Se prefieren compuestos de fórmula I en la cual el átomo de carbono *C que porta el anillo de fenilo sustituido con R^{6} y R^{7} tiene la configuración S. En caso de que en la síntesis de los compuestos de fórmula I se empleen mezclas de isómeros ópticos del compuesto de partida, por ejemplo de los compuestos de fórmula II o de los compuestos de fórmula IV, se obtendrán también los compuestos de fórmula I en forma de mezclas de isómeros ópticos. Partiendo de formas estereoquímicamente uniformes del compuesto de partida, se pueden obtener también compuestos de fórmula I estereoquímicamente uniformes. Se pueden obtener de manera en sí conocida compuestos de fórmula I estereoquímicamente uniformes a partir de los isómeros ópticos mezclados, por ejemplo por medio de separación cromatográfica a través de materiales de separación quirales, o por reacción con ácidos ópticamente activos adecuados, por ejemplo ácido tartárico o ácido canfo-10-sulfónico, y separación subsiguiente en los antípodas ópticamente activos mediante cristalización fraccionada de las sales diastereómeras obtenidas.
Los compuestos de fórmula I y sus sales por adición de ácidos poseen propiedades antagonistas de receptores de taquicininas, y son apropiados, por tanto, para el tratamiento de estados morbosos en mamíferos superiores, en especial seres humanos, en los cuales intervengan taquicininas como sustancias transmisoras. El grupo de compuestos de acuerdo con la invención se caracteriza por un perfil de acción especialmente ventajoso, que está caracterizado por una elevada afinidad selectiva hacia receptores NK-2. El grupo de compuestos de acuerdo con la invención se caracteriza además por una buena tolerancia, incluso a lo largo de períodos de administración prolongados, y una disponibilidad por vía oral por una comparativamente buena. En virtud de su perfil de acción, los compuestos de fórmula I son apropiados en especial para inhibir procesos en los cuales intervengan taquicininas que se fijan a receptores NK-2, tales como neurocinina A. Por su acción dirigida de manera ventajosa a la región periférica, los compuestos de fórmula I son apropiados en especial para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos funcionales o inflamatorios del tracto gastrointestinal de mamíferos superiores, especialmente seres humanos, de ambos sexos, que estén ligados a una sensibilidad incrementada al dolor y/o con un trastorno del paso de las heces en la región del colon. Entre los trastornos funcionales en el tracto gastrointestinal que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la invención se cuentan en especial los trastornos conocidos por la denominación "síndrome del intestino irritable" (siglas inglesas = IBS) del tracto intestinal inferior. Han sido descritos síntomas típicos para el diagnóstico del IBS, por ejemplo, por W.G. Thompson y otros, Gastroenterology International 2 (1989) 92-95, o por W.G. Thompson y otros, GUT 45/II (1999) II43-II47, y son conocidos en general dentro del mundo técnico bajo la denominación "criterios de Roma". Según éstos, entre los síntomas esenciales del IBS se cuentan dolores del hipogastrio, que parecen ser consecuencia de una hipersensibilidad del sistema nervioso aferente visceral, y anomalías de la evacuación intestinal, tales como estreñimiento, diarrea, o estreñimiento y diarrea alternantes. Otros trastornos del tracto gastrointestinal con origen inflamatorio que pueden ser influenciados favorablemente por el grupo de compuestos de acuerdo con la invención son, por ejemplo, los trastornos inflamatorios de la región de los intestinos delgado y grueso, por ejemplo la colitis ulcerativa o la enfermedad de Crohn, que están reunidos en su mayor parte bajo el nombre de "enfermedad intestinal inflamatoria" (siglas inglesas = IBD). En virtud de su mecanismo de acción, los compuestos de acuerdo con la invención aparecen como adecuados, además, para el tratamiento de otros trastornos en los cuales intervengan como sustancias transmisoras taquicininas y en especial la neurocinina A. Entre estos trastornos se cuentan numerosas inflamaciones neurógenas, enfermedades articulares inflamatorias tales como la artritis reumatoide, dolencias asmáticas, trastornos alérgicos, trastornos de la inmunorregulación, inflamaciones de la vejiga urinaria, o también dispepsias funcionales.
Descripción de los métodos experimentales farmacológicos
Los números de ejemplo de los compuestos de fórmula I empleados como sustancias de prueba que se indican en los ensayos farmacológicos que vienen a continuación se refieren a los ejemplos de preparación que se describirán posteriormente.
1. Determinación de la capacidad de fijación de las sustancias de prueba a receptores NK-2 in vitro
Se mide in vitro la afinidad de las sustancias de prueba hacia receptores NK-2 humanos. Se determina la capacidad de las sustancias para desplazar de su fijación correspondiente al antagonista de receptor NK-2 SR 48968 (= Saredutant), utilizado como ligando de referencia.
Los estudios de fijación a receptor se llevan a cabo con [^{3}H]-SR 48968 marcado radiactivamente (razón social Amersham) como ligando. Para el ensayo de fijación se incuban durante 90 minutos distintas muestras de una preparación de membranas de células CHO (= oocitos de hámster chino) que expresan el receptor NK-2 humano (para su preparación véase N.P. Gerard y otros, Journal of Biological Chemistry 265/33 (1990) 20455-20462), con una solución del ligando marcado, conteniendo las preparaciones de incubación, o bien ninguna sustancia de prueba, o bien adiciones de diferentes concentraciones de sustancia de prueba.
A continuación, los ligandos fijados a las membranas son separados en cada caso, mediante filtración, de los ligandos libres. La fracción que queda en el filtro se lava varias veces con solución tampón, antes de medir su radiactividad con un contador de centelleo de líquidos. Se establece como CI_{50} de la sustancia de prueba respectiva aquella concentración que produce un desplazamiento semimáximo del ligando de referencia fijado. A partir del valor de CI_{50} respectivo se calcula la constante de inhibición (valor de Ki) de la sustancia de prueba, y se expresa como su valor logaritmizado negativo (pKi).
Para los compuestos de los Ejemplos 1 a 39 se determinó en cada caso la afinidad hacia receptores NK-2 humanos mediante la medida, al menos por triplicado, de las sustancias de prueba en series de concentraciones de 10^{-6} a 10^{-10} mol/l. Si se han realizado varias mediciones se indica en cada caso su valor medio, Todas las sustancias de prueba antes indicadas mostraron en este modelo experimental valores de pKi de al menos 7,0. Los compuestos de los Ejemplos 1 a 27, y 39, mostraron valores de pKi de al menos 8,0. Los compuestos de los Ejemplos 1 a 6, y 39, mostraron valores de pKi de al menos 9,0.
2. Determinación in vitro del antagonismo funcional de las sustancias de prueba en tejido aislado de cobaya
Se mide el efecto antagonizante de receptor NK-2 por parte de las sustancias de prueba sobre preparaciones de vesícula biliar de cobayas Pirbright-White, mantenidas en solución nutritiva saturada con oxígeno. Para ello se fijan las preparaciones, por un lado en un soporte para órganos dentro de la solución nutritiva, y por el otro lado, mediante un hilo, a un dinamómetro.
En este ensayo se estimulan los receptores NK-2 presentes en las preparaciones de vesícula biliar con el agonista natural del receptor NK-2, la neurocinina A (= NKA; 0,1 \mumol/l), y se miden en mN las contracciones de la preparación originadas por el mismo (= valor de base). A continuación se elimina la NKA de las preparaciones mediante lavados con solución exenta de NKA, y se añaden las sustancias de prueba a una concentración 10^{-7} mol/l. Después de incubar durante dos horas la preparación con la sustancia de prueba se miden otra vez las contracciones de la preparación todavía provocadas por una nueva adición de NKA, y se expresan los resultados como valores en porcentaje referidos a las contracciones iniciales provocadas por la adición de sólo NKA. En experimentos sucesivos se incrementa iterativamente la concentración de las sustancias de prueba en un factor de una unidad logarítmica o media unidad logarítmica, dependiendo del resultado, hasta que se ha establecido al menos una concentración por encima o por debajo del 50% de inhibición de la contracción (como máximo 10^{-5} mol/l). Para cada concentración se calcula el valor medio de la inhibición de la contracción a partir de los valores de 2 a 4 preparaciones. Como magnitud característica se calcula para la sustancia de prueba, en cada caso, la concentración de la inhibición semimáxima (CI_{50}). También en cada caso se indica como pCI_{50}, en [mol/l], el valor logaritmizado de la CI_{50} para la sustancia de prueba. Las sustancias de prueba que figuran en la siguiente Tabla 1 mostraron los valores de pCI_{50} que se indican a continuación.
TABLA 1 Antagonismo funcional hacia NK-2 de las sustancias de prueba en tejido de cobaya aislado
Ejemplo nº pCI_{50}
1 9,8
7 9,6
9 9,3
13 9,4
14 8,7
17 9,7
3. Determinación in vivo de la actividad antagonista hacia receptor NK-2 de las sustancias de prueba
Se investigaron in vivo las actividades antagonistas hacia NK-2 y hacia NK-1 de las sustancias de prueba en cobayas anestesiadas, en cada caso tras la administración por vía intravenosa (= i.v.) y por vía oral (= p.o.). Con el presente modelo experimental es posible abarcar al mismo tiempo en un animal tanto efectos antagonistas hacia NK-2 en tres sistemas de órganos diferentes (vías respiratorias, colon y circulación), como efectos antagonistas hacia NK-1 (descenso rápido de la tensión arterial).
Se anestesiaron cobayas Pirbright-White con un peso corporal de 500-700 g, con ketamina/xilazina (dosis inicial 67/13 mg/kg por vía subcutánea, dosis adicionales según la necesidad). Se insertaron a los animales un catéter intravenoso para administrar las sustancias y un catéter intra-arterial para medir la presión sanguínea. Se hizo respirar artificialmente a los animales mediante una cánula traqueal, y se registró la presión respiratoria por medio de un sensor de presión. Se introdujo a los animales un globo en el colon distal, para registrar manométricamente la motilidad del colon por medio de un sensor de presión. Se midieron de manera continua para cada animal la tensión arterial, la frecuencia cardíaca, la presión respiratoria y la presión en el colon, y se anotaron mediante un registrador gráfico y a la vez en un sistema digital de almacenamiento de datos. Como prueba para estimular los receptores NK-1 y NK-2 se administra neurocinina A (= NKA; 200 pmol/animal) en una embolada intravenosa. Esta administración de NKA conduce a un considerable aumento de la presión respiratoria (broncoconstricción) y de la presión del colon, así como a una caída bifásica de la tensión arterial. En la primera fase de la hipotensión (= fase de hipotensión máxima dentro del primer minuto tras la administración de NKA) intervienen receptores NK-1, ya que puede ser bloqueada por completo mediante antagonistas específicos de receptor NK-1. En la segunda fase de hipotensión retardada (= fase de la hipotensión máxima en el transcurso de 2-5 minutos) intervienen, en cambio, receptores NK-2, que pueden ser bloqueados por antagonistas específicos para receptor NK-2. Como magnitudes características para los parámetros individuales broncoconstricción, presión en el colon, y variación de la tensión arterial en la que intervienen NK-1 o NK-2, se indican como valores de DE_{50} las dosis de las sustancias de prueba que conducen en cada caso a una respuesta al estímulo de prueba con NKA, reducida al 50% del valor inicial.
Primeramente se investigaron los efectos antagonistas de las sustancias de prueba en forma acumulativa, situándose el momento del estímulo con NKA un minuto después del final de la administración de la dosis respectiva de la sustancia de prueba. En la siguiente Tabla 2 (fila 1) se exponen estos valores de DE_{50} obtenidos a partir de curvas de dosis-efecto acumulativas. Para incluir además el curso temporal de los efectos antagonistas de las sustancias de prueba, se determinó el efecto del estímulo con NKA en distintos momentos (1, 30, 60, 90, 120, 150 y 180 minutos) después de la administración de las sustancias de prueba. Los efectos antagonistas de las sustancias de prueba fueron determinados entonces como superficie bajo la curva (siglas inglesas = AUC) a lo largo del período de experimentación tras la administración de las sustancias de prueba (i.v: 120 minutos después de la administración; p.o.: 180 minutos después de la administración), y en la siguiente Tabla 2 (filas 2 y 3) se han expuesto los valores de DE_{50} obtenidos a partir de dichos efectos.
TABLA 2 Actividad antagonista in vivo hacia receptor NK-2 de las sustancias de prueba de fórmula I en cobayas
DE_{50} Parámetro Ej. 1 Ej. 5 Ej. 13 Ej. 14 Ej. 15
i.v [\mumol/kg] Presión en el colon 0,017 0,041 0,019 0,042 0,041
tras 1 minuto. Resistencia respiratoria 0,033 0,106 0,048 0,078 0,079
(acumulativo) Tensión arterial 0,025 0,130 0,080 0,063 0,114
i.v [\mumol/kg] Presión en el colon 0,0009 0,014 0,018 - - 0,009
AUC Resistencia respiratoria 0,008 0,008 0,023 - - 0,042
durante 120 min Tensión arterial 0,006 0,004 0,025 - - 0,047
p.o [\mumol/kg] Presión en el colon 0,5 3,4 1,9 3,2 4,5
AUC Resistencia respiratoria 1,8 2,7 2,0 6,7 3,2
durante 180 min. Tensión arterial 2,7 7,6 24 9,4 8,6
Los valores de la medición, reflejados en la Tabla 2 precedente, muestran entre otras cosas que las sustancias de los Ejemplos 1, 5, 13, 14 y 15, tras la administración acumulativa por vía intravenosa (incluyendo el antagonismo un minuto después del término de la administración de sustancia de prueba), dieron lugar a una pronunciada actividad antagonista de receptor NK-2 sobre la motilidad del colon, sobre la caída retardada de la tensión arterial, y sobre la resistencia respiratoria.
Los valores de la medición, reflejados en la Tabla 2 precedente, muestran también que las sustancias antes mencionadas, en especial la sustancia del Ejemplo 1, provocan una inhibición más eficaz de los mecanismos NK-2 en el colon (preferencia por el colon) si se compara con la inhibición de los efectos NK-2 broncoconstrictores o hipotensores. Los compuestos de acuerdo con la invención, en especial la sustancia del Ejemplo 1, se caracterizan además por una acción de aparición lenta y que se mantiene durante un período prolongado.
No se observó efecto antagonista hacia receptor NK-1, in vivo, y a las dosis utilizadas, en ninguna de las sustancias de prueba investigadas.
Los compuestos de fórmula I pueden ser administrados en preparaciones farmacéuticas usuales. Las dosis a emplear pueden ser diferentes individualmente, y pueden variar como es natural según la clase de estado a tratar y la sustancia utilizada. No obstante, para la administración a personas y a mamíferos superiores son apropiadas por regla general formas medicamentosas con un contenido de sustancia activa de 0,2 a 200 mg, en especial 1 a 50 mg de sustancia activa por dosis individual. De acuerdo con la invención, los compuestos pueden estar contenidos en preparaciones farmacéuticas sólidas o líquidas junto con sustancias auxiliares y/o excipientes farmacéuticas usuales. Como ejemplos de preparados sólidos se mencionarán preparados administrables por vía oral tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos o granulados, o también supositorios. Estos preparados pueden contener sustancias excipientes inorgánicas y/u orgánicas farmacéuticamente usuales, tales como por ejemplo talco, lactosa o almidón, además de agentes auxiliares farmacéuticamente usuales, por ejemplo agentes lubricantes o agentes desintegrantes de comprimidos. Los preparados líquidos, tales como suspensiones o emulsiones de las sustancias activas, pueden contener los agentes diluyentes usuales tales como agua, aceites y/o agentes suspensionantes tales como polietilenglicoles y similares. Se pueden añadir además otras sustancias auxiliares tales como, por ejemplo, agentes conservantes, correctores del sabor, y similares.
Las sustancias activas pueden ser formuladas de manera en sí conocida con las sustancias auxiliares y/o excipientes farmacéuticas. Para preparar formas medicamentosas sólidas se pueden mezclar de manera usual, por ejemplo, las sustancias activas con las sustancias auxiliares y/o excipientes, y granularse en húmedo o en seco. El granulado o polvo puede ser envasado directamente en cápsulas o puede ser comprimido de manera usual para formar núcleos de comprimidos. Estos núcleos pueden ser grageados, si se desea, de manera conocida.
Los Ejemplos que se ofrecen a continuación deben explicar con más detalle la invención, sin limitarla en su alcance.
Ejemplo 1 N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahidroxi-1-(3-tienil)pentil]-1-piperazinil}butil)-N-metilbenzamida
A)
Se disolvieron en 550 ml de acetona, bajo atmósfera protectora de nitrógeno, 45,0 g de N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-metanosulfoniloxi]-N-metilbenzamida. A esta preparación se añadieron 84,6 g de NaI, y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente la suspensión obtenida. Se evaporó ampliamente el disolvente en vacío, y se recogió el residuo remanente en 650 ml de metil-terbutiléter (= MTBE) y 500 ml de agua. Tras añadir 120 g de Na_{2}S_{2}O_{4} se separaron las fases, y la fase orgánica remanente se lavó cuatro veces, con 100 ml cada vez de solución saturada de cloruro sódico. Se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, y se evaporó a vacío el disolvente. El secado a vacío del residuo remanente proporcionó 45,9 g de N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-yodobutil]-N-metilbenzamida] como un compuesto vítreo, que se utilizó directamente sin purificación adicional para las transformaciones subsiguientes.
B)
Se disolvieron en 200 ml de tolueno, a temperatura ambiente y bajo atmósfera protectora de nitrógeno, 15,38 g de N-t-butiloxicarbonil-piperazina, y se añadieron 32 ml de trietilamina. Se calentó a 84ºC la solución resultante. A esta preparación se añadieron lentamente 45,9 g del yoduro obtenido en lo que antecede, disuelto en una mezcla de 100 ml de THF y 200 ml de tolueno. Se calentó la mezcla de reacción así obtenida a 80 - 85ºC durante 5 horas, y a continuación se continuó agitando durante 8 horas a temperatura ambiente. Se evaporó ampliamente en vacío la mezcla de disolventes, y se recogió en 600 ml de acetato de etilo (= AE) el residuo remanente. Después se separar el precipitado, se lavó sucesivamente la fase orgánica dos veces, cada vez con 100 ml de agua, y con 100 ml de solución acuosa de ácido tartárico al 15%. A continuación se añadieron a la fase orgánica 8,0 g de NaOH, y se lavó nuevamente por dos veces, cada vez con 200 ml de agua. El secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico y la evaporación del disolvente en vacío proporcionaron 44,9 g de 4-[(3S)-4-[benzoil-(metil)amino]-3-(3,4-diclorofenil)butil]-1-piperazin-carboxilato de t-butilo como un compuesto oleoso, que fue utilizado directamente, sin otra purificación, para las transformaciones ulteriores.
C)
Se disolvieron a temperatura ambiente 44,5 g del compuesto de piperazincarboxilato obtenido en lo que antecede, en 600 ml de metanol, se añadieron 150 ml de HCl 6 N, y se agitó durante 60 horas. A continuación se añadieron 500 ml de agua, y se evaporó ampliamente en vacío la fase de metanol. Se extrajo la fase acuosa remanente cuatro veces, cada vez con 100 ml de AE, y cuatro veces, cada vez con 100 ml de MTBE. Se añadió después a la fase acuosa una solución de 36,0 g de NaOH en 200 ml de agua, y se extrajo de nuevo por dos veces la fase acuosa, ahora alcalina, cada vez con 350 ml de AE. Se lavaron con 100 ml de agua las fases orgánicas reunidas, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron por evaporación a vacío. El secado del residuo proporcionó 25,8 g de N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(piperazinil)butil]-N-metilbenzamida como un aceite sólido amarillento, que fue utilizado directamente, sin otra purificación, para las transformaciones ulteriores.
D)
Se disolvieron en 250 ml de etanol, bajo atmósfera protectora de nitrógeno, 25,0 g del compuesto de piperazina desprotegido, obtenido en lo que antecede. Tras calentar esta preparación a 50 - 60ºC se añadieron primeramente 10,0 g de ácido tiofeno-3-borónico, y a continuación 8,93 g de D-xilosa. Se calentó a ebullición, con enfriamiento por reflujo, durante 15 horas, y después se continuó agitando durante 8 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 500 ml de agua y se concentró ampliamente la mezcla de disolventes mediante evaporación a vacío. Se añadieron 20 ml de HCl 6 N al residuo remanente, y se lavó sucesivamente, en primer lugar una vez con 200 ml de AE, y después seis veces, cada vez con 100 ml de AE. Se ajustó la fase acuosa a pH 9 - 10 mediante la adición de una cantidad correspondiente de NaOH 4 N, y se extrajo con 600 ml de diclorometano. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico, y finalmente se concentró por evaporación a vacío. Se obtuvieron 32,0 g del compuesto del título como un sólido amorfo, con un valor de rotación óptica [\alpha]_{D}^{20}= -14,8 (c = 1 en metanol); ^{1}H-NMR (d_{6}-DMSO, 90ºC): 3,81 (d, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,66 (ddd, 1H); 3,48 (m, 2H); 7,12 (dd, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,38 (dd, 1H).
Ejemplo 2 N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S)-2,3-dihidroxi-1-(2- -furil)propil]-1-piperazinil}butil)-N-metilbenzamida
Se disolvieron en 100 ml de etanol 2,08 g de N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(piperazinil)-butil]-N-metilbenzamida (véase más arriba su preparación, en el apartado 1C), y se calentó a unos 50ºC. A esta preparación se añadieron 740 mg de ácido 2-furanoborónico y 550 mg de una solución al 80% de D-gliceraldehído en agua. Se calentó a ebullición con reflujo durante 10 horas la mezcla resultante. A continuación se evaporó a vacío el disolvente en exceso. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/EtOH/NH_{4}OH 87/11/2) proporcionó 2,1 g de compuesto del título como una espuma de color beige, con valor de rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} = -6,1º (c = 1 en metanol); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, temperatura ambiente): 3,65 (d, 1H); 4,23 (ddd, 1H); 3,72 (dd, 1H); 3,78 (dd, 1H); 6,27 (d, 1H); 6,37 (1H); 7,42 (1H).
Ejemplo 3 Acetato de (2S)-2-(acetiloxi)-3-{4-[(3S)-4-benzoil(metil)-amino]-3-(3,4-diclorofenil)butil]-1-piperazinil}-3-(2-furil)propilo
A una solución de 400 mg de N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S)-2,3-dihidroxi-1-(2-furanil)propil]-1-piperazinil}butil)-N-metilbenzamida (véase su preparación en el Ejemplo 2) en 10 ml de piridina se añadieron, a temperatura ambiente, 1,5 g de anhídrido acético. Se agitó la mezcla de reacción durante 72 horas, y se vertió después en una solución de 2,2 g de Na_{2}CO_{3} en 40 ml de agua. Se extrajo la fase orgánica con 60 ml de tolueno, y se lavó la fase de tolueno tres veces, cada vez con 30 ml de agua, y dos veces con solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre sulfato sódico, y se evaporó el disolvente a vacío. Se obtuvieron 463 mg de compuesto del título como una espuma amarillenta, [\alpha]_{D}^{20} = + 9,6º (c = 1 en metanol); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, temperatura ambiente): 3,81 (d, 1H); 5,62 (ddd, 1H); 4,58 (dd, 1H); 4,21 (dd, 1H); 1,87 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 6,16 (d, 1H); 6,31 (1H); 7,35 (1H).
Ejemplo 4 N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-{2-furil[(4S)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il]metil}-1-piperazinil}butil)-N-metilbenzamida
A una solución de 576 mg de N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S)-2,3-dihidroxi-1-(2-furil)propil]-1-piperazinil}butil)-N-metilbenzamida (véase su preparación en el Ejemplo 2) en 30 ml de diclorometano seco se añadieron, a temperatura ambiente, 124 mg de 4-dimetil-aminopiridina (= DMAP) y 410 mg de N-carbonildiimidazol. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 horas a temperatura ambiente, y se añadieron a continuación 3,7 g de gel de sílice. Se continuó agitando la suspensión resultante durante 1 hora, se separó la fase líquida mediante filtración con vacío, y se concentró a vacío el filtrado. Se recogió el residuo remanente en 50 ml de AE, y se lavó la fase orgánica cinco veces, cada vez con 10 ml de una mezcla 50:50 (volumen/volumen) de solución acuosa al 5% de KH_{2}PO_{4} y solución acuosa al 1% de K_{2}HPO_{4}. Se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, y a continuación se evaporó en vacío el disolvente. Se obtuvieron 460 mg del compuesto del título como una espuma blanca, ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, temperatura ambiente): 3,73 (d, 1H); 5,07 (ddd, 1H); 4,56 (dd, 1H); 4,48 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 6,378 (1H); 7,41
(1H).
Se disolvió el compuesto del título obtenido en 4 ml de metanol, y se añadieron 0,31 ml de HCl 1,6 M en isopropanol. Se obtuvo el dihidrocloruro del compuesto del título, [\alpha]_{D}^{20} = -28º (c = 1 en metanol).
Según los procedimientos descritos en los Ejemplos precedentes, o bien según procedimientos análogos a los mismos se pueden preparar también los compuestos de fórmula I indicados en la siguiente Tabla 3.
Los compuestos de los Ejemplos 5 a 38, indicados en la siguiente Tabla 3, fueron preparados mediante un procedimiento de preparación automatizado. En éste se midieron por cada preparación, en cada caso, 200 \mul de una solución de reserva acuosa 0,25 N del correspondiente compuesto de hidrato de carbono de fórmula IV, en un micro-recipiente de reacción, y se concentró por evaporación en vacío para eliminar ampliamente el agua. El residuo fue recogido en 200 \mul de etanol. A esta preparación se añadieron en cada caso 200 \mul de una solución de reserva etanólica 0,25 mol/l de N-[2-(3,4-diclorofenil)-4-{1-piperazinil}butil]-N-metil-benzamida de fórmula II racémica, o bien enantioméricamente pura (véase en cada caso el dato correspondiente en la Tabla 3), así como 200 \mul de una solución de reserva etanólica 0,25 N del ácido borónico (= compuesto de dihidroxiborano) correspondiente, de fórmula III. Se calentó primeramente la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 horas, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió 1 ml de etanol. A continuación se añadieron 100 mg de resina básica de intercambio iónico Amberjet®, y se agitó el recipiente de reacción durante 2 horas. Se separó por filtración el intercambiador de iones, se lavó dos veces, cada vez con 500 \mul etanol, y se evaporó el disolvente a sequedad bajo vacío. Del residuo se tomó, sin purificación adicional, una muestra para la cromatografía líquida de altas prestaciones (= HPLC), y para la espectroscopía de masas automática, para determinar la pureza y para confirmar la estructura, respectivamente.
8
9
Ejemplo 39 N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{2-furil[(4S)-2-tioxo-1,3-dioxolan-4-il]metil}-1-piperazinil}butil]-N-metilbenzamida
A una solución de 303 mg de N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S)-2,3-dihidroxi-1-(2-furanil)propil]-1-piperazinil}butil)-N-metilbenzamida (véase su preparación en el Ejemplo 2) en 10 ml de diclorometano seco se añadieron, a temperatura ambiente, 240 mg de N,N'-tiocarbonildiimidazol. Se agitó la mezcla de reacción durante 20 horas a temperatura ambiente, y a continuación se secó con vacío de trompa de agua. Se recogió el residuo remanente en 50 ml de AE, y se lavó la capa orgánica cinco veces con agua. Se secó sobre sulfato sódico la fase orgánica, y a continuación se evaporó el disolvente a vacío (primeramente trompa de agua, después bomba de aceite). La cromatografía en columna de la espuma amarillenta obtenida (fase estacionaria: gel de sílice; fase móvil: n-hexano/acetona 1:1) proporcionó 118 mg del compuesto del título amorfo, ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, temperatura ambiente): 3,79 (d, 1H)); 5,10 (ddd, 1 H); 6,27 (1H); 6,36 (1H).
Ejemplo I Cápsulas que contienen N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahidroxi-1-(3-tienil)pentil]-1-pipe- razinil}butil)-N-metilbenzamida
Se preparan cápsulas con la siguiente composición por cápsula:
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahidroxi-1-(3-
tienil)pentil]-1-piperazinil}butil)-N-metilbenzamida 20 mg
Almidón de maíz 60 mg
Lactosa 300 mg
Acetato de etilo c.s.
Se elaboran la sustancia activa, el almidón de maíz y la lactosa, con ayuda del AE, para formar una mezcla pastosa homogénea. Se desmenuza la pasta, se dispone el granulado resultante sobre una chapa adecuada, y se seca a 45ºC para eliminar el disolvente. Se hace pasar el granulado seco a través de una máquina desmenuzadora, y se mezcla en una mezcladora con las sustancias auxiliares adicionales siguientes:
Talco 5 mg
Estearato magnésico 5 mg
Almidón de maíz 9 mg
y después se envasa en cápsulas de 400 mg de capacidad (= tamaño de cápsula 0).

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula general I
10
en la cual
A
significa naftilo, fenilo eventualmente sustituido con hidroxi, heteroarilo mono- o bicíclico, o alquenilo C_{3-6} eventualmente sustituido con fenilo,
Z
significa un subgrupo de fórmula general
11
\quad
en la cual
R^{1}
significa hidrógeno o alcanoílo C_{2-4}, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con alquileno C_{4-5},
R^{2}
significa hidrógeno o alcanoílo C_{2-4}, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con alquileno C_{4-5},
R^{3}
significa hidrógeno o alcanoílo C_{2-4}, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con alquileno C_{4-5},
R^{4}
significa hidrógeno o alcanoílo C_{2-4}, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con alquileno C_{4-5},
R^{5}
significa hidrógeno o alcanoílo C_{2-4}, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con alquileno C_{4-5},
k
significa 0 ó 1,
l
significa 0 ó 1,
m
significa 0 ó 1,
n
significa 0 ó 1,
R^{6}
significa halógeno o hidrógeno, y
R^{7}
significa halógeno o hidrógeno,
así como sales por adición de ácidos fisiológicamente tolerables de compuestos de fórmula I.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde A significa tiofeno o furano.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en donde k significa 1 y n significa 0.
4. Compuestos según la reivindicación 1, en donde R^{6} y R^{7} representan en cada caso cloro.
5. Compuestos según la reivindicación 1, en donde el centro de quiralidad *C tiene la configuración S.
6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que están seleccionados del grupo compuesto por
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S,3S,4R)-2,3,4,5-tetrahidroxi-1-(3-tienil)pentil]-1-piperazinil}-butil)-N-me-
tilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S)-2,3-dihidroxi-1-(2-furil)propil]-1-piperazinil}-butil)-N-metilbenzamida;
acetato de (2S)-2-(acetiloxi)-3-{4-[(3S)-4-[benzoil(metil)-amino]-3-(3,4-diclorofenil)-butil]-1-piperazinil}-3-(2-
furil)propilo;
N-[(2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-{2-furil[(4S)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il]metil}-1-piperazinil)-butil]-N-metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(1S,2R)-2,3-dihidroxi-1-(3-tienil)propil]-1-piperazinil}-butil)-N-metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S)-2,3-dihidroxi-1-(3-furil)propil]-1-piperazinil}-butil)-N-metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2R,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahidroxi-1-(3-tienil)pentil]-1-piperazinil}-butil)-N-me-
tilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahidroxi-1-(2-furil)pentil]-1-piperazinil}-butil)-N-metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2R)-2,3-dihidroxi-1-(3-tienil)propil]-1-piperazinil}-butil)-N-metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2R,3S,4S)-2,3,4,5-tetrahidroxi-1-(3-tienil)pentil]-1-piperazinil}-butil)-N-me-
tilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5-tetrahidroxiacetil-1-(3-tienil)pentil]-1-piperazinil}-butil)-
N-metilbenzamida;
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{4-[(2S,3R)-2,3,4-trihidroxi-1-(3-tienil)butil]-1-piperazinil}-butil)-N-metilbenza-
mida;
y
N-((2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4-{2-furil-[(4S)-2-tioxo-1,3-dioxolan-4-il]metil}-1-piperazinil)-butil]-N-metilbenzamida.
7. Medicamentos que contienen una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y agentes auxiliares y/o excipientes farmacéuticos usuales.
8. Empleo de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 para preparar preparaciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos funcionales o inflamatorios del tracto intestinal inferior en mamíferos superiores y seres humanos, ligados a una sensibilidad incrementada al dolor y/o a un trastorno del paso de las heces en la región del colon.
9. Empleo según la reivindicación 8, en donde el trastorno es el IBS.
\newpage
10. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula general I
12
en la cual
A
significa naftilo, fenilo eventualmente sustituido con hidroxi, heteroarilo mono- o bicíclico, o alquenilo C_{3-6} eventualmente sustituido con fenilo,
Z
significa un subgrupo de fórmula general
13
\quad
en la cual
R^{1}
significa hidrógeno o alcanoílo C_{2-4}, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con alquileno C_{4-5},
R^{2}
significa hidrógeno o alcanoílo C_{2-4}, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con alquileno C_{4-5},
R^{3}
significa hidrógeno o alcanoílo C_{2-4}, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con alquileno C_{4-5},
R^{4}
significa hidrógeno o alcanoílo C_{2-4}, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con alquileno C_{4-5},
R^{5}
significa hidrógeno o alcanoílo C_{2-4}, o bien puede formar, conjuntamente con otro sustituyente seleccionado del grupo compuesto por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, un anillo de 5 ó 6 miembros, puenteado a través de carbonilo, tiocarbonilo, o a través de metileno eventualmente sustituido con alquilo C_{1-4} o con alquileno C_{4-5},
k
significa 0 ó 1,
l
significa 0 ó 1,
m
significa 0 ó 1,
n
significa 0 ó 1,
R^{6}
significa halógeno o hidrógeno, y
R^{7}
significa halógeno o hidrógeno,
así como sus sales por adición de ácidos fisiológicamente tolerables, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general II,
14
en la cual R^{6} y R^{7} poseen los anteriores significados, con un compuesto de fórmula general III,
IIIA-B(OH)_{2}
en la cual A posee el significado anterior, y con un compuesto de fórmula general IV,
15
en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, k, l, m y n poseen los significados anteriores, y a continuación, si se desea, se acila en el subgrupo Z un compuesto obtenido de fórmula I, en la cual al menos un sustituyente, seleccionado de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, significa hidrógeno, mediante reacción con un compuesto de fórmula general VIII,
VIIIR^{8}-COOH
en la cual R^{8} tiene el significado de alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 3 átomos de carbono, o bien a continuación, si se desea, se carbonila en el subgrupo Z o respectivamente se tiocarbonila en el subgrupo Z un compuesto obtenido de fórmula I, en la cual al menos dos sustituyentes, seleccionados de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, significan hidrógeno, mediante reacción con un equivalente sintético de carbonilo o de tiocarbonilo, o bien se transforma un compuesto obtenido de fórmula I, en la cual al menos dos sustituyentes, seleccionados de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, significan hidrógeno, mediante reacción con una di-(alquilo inferior)cetona o una cicloalquil(C_{5-6})-cetona en el subgrupo Z para proporcionar un derivado cíclico de 5 ó 6 miembros eventualmente puenteado mediante metileno sustituido con alquilo inferior o con alquileno C_{4-5}, y eventualmente se transforma un compuesto obtenido de fórmula I en su sal por adición de ácido, o bien se transforma una sal por adición de ácido en un compuesto libre de fórmula I.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4918031B2 (ja) * 2005-03-31 2012-04-18 日本臓器製薬株式会社 ベンジルオキシプロピルアミン誘導体
JP2009517443A (ja) * 2005-11-30 2009-04-30 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ１およびｎｋ２拮抗薬
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CN103387549A (zh) * 2012-05-10 2013-11-13 广州医学院 三个苯并三氮唑类芳基哌嗪化合物的消旋体和光学异构体及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
AU2001244999A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-23 Astrazeneca Ab Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments

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AR036487A1 (es) 2004-09-15
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