JPH08506360A

JPH08506360A - 新規置換化チオセミカルバゾン酸エステル

Info

Publication number: JPH08506360A
Application number: JP7514798A
Authority: JP
Inventors: ミズバッハ，マルティン
Original assignee: チバ−ガイギーアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1993-11-25
Filing date: 1994-11-15
Publication date: 1996-07-09
Also published as: IL111739A0; HUT71600A; AU8143494A; CA2153690A1; EP0680475A1; NO952938L; NO952938D0; FI953519A0; WO1995014687A1; HU9502056D0; FI953519A; US5633253A

Abstract

(57)【要約】本発明は式Ｉの新規のチオセミカルバゾン酸エステル（式中、Ｒ₁は低級アルキル、低級アルク−２−エン−１−イル、低級アルク−２−イン−１−イル又はアリール−低級アルキルであり、Ｒ₂は水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、低級アルク−２−エン−１−イル、低級アルク−２−イン−１−イル、不飽和もしくは飽和複素環−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₃であり、ここでＲ₃は低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、ヘテロアリール（ヘタリール）、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ又は低級アルク−２−エン−１−イルオキシであり、そしてＲ₄は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルク−２−エン−１−イル、低級アルク−２−イン−１−イル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、又は更に低級アルコキシカルボニル−低級アルキルである）及びその塩、この化合物の製造方法、これらを含む薬理組成物、並びに医薬品としてのその利用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規置換化チオセミカルバゾン酸エステル本発明は式Ｉの新規のチオセミカルバゾン酸エステル（式中、Ｒ₁は低級アルキル、低級アルク−２−エン−１−イル、低級アルク −２−イン−１−イル又はアリール−低級アルキルであり、Ｒ₂は水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、低級アルク −２−エン−１−イル、低級アルク−２−イン−１−イル、不飽和もしくは飽和複素環−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₃であり、ここでＲ₃は低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、ヘテロアリール（ヘタリール）、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ又は低級アルク−２−エン−１−イルオキシであり、そしてＲ₄は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルク−２−エン− １−イル、低級アルク−２−イン−１−イル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、又は更に低級アルコキシカルボニル−低級アルキルである）及びその塩、この化合物の製造方法、これらを含む薬理組成物、並びに医薬品としてのその利用に関する。本明細書において、「低級」なる語で限定している基及び化合物は７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含むものを意味するものと解されるであろう。低級アルク−２−エン−イルは一般にＣ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル、好ましくはアリル又はメタリルであろう。低級アルク−２−イン−１−イルは一般にＣ₃−Ｃ₅アルク−２−イン−１−イル、好ましくはプロプ−２−イン−１−イル又は更にブト−２−イン−１−イルであろう。低級アルキルはＣ₁−Ｃ₄アルキル、一般にメチル、エチル、プロピル又はブチルである。低級アルコキシは一般にｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ又は tert−ブトキシ、好ましくはエトキシであり、そして最も好ましくはメトキシである。アリール自体及び複合基、例えばアリール−低級アルキルの成分としてのアリールは一般にフェニル又はナフチル、例えば１−もしくは２−ナフチル、又は置換化フェニル又はナフチル、一般には低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、シアノ及び／もしくはニトロにより置換されているフェニル又はナフチルである。アリールは好ましくは未置換のフェニルであるか、又は上記の通りに置換されているフェニルであり、そして最も好ましくはフェニルである。アリール−低級アルキルは好ましくはフェニル−低級アルキルであり、そして最も好ましくはベンジルである。低級アルコキシカルボニル−低級アルキルは一般にメトキシ−もしくはエトキシカルボニルメチル、又は更にはメトキシ−もしくはエトキシカルボニルエチルであろう。低級アルカノイルオキシは一般にプロピオニルオキシ又はピバロイルオキシであり、そして好ましくはアセトキシである。ヒドロキシ−低級アルキルは一般に２−又は３−ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル又は３−ヒドロキシ− ２−メチルプロピルであろう。ハロゲンは35個までの原子番号を有するハロゲン、一般にはクロロ又はフルオロ、そして更にはブロモを意味するものと解されるであろう。ハロ−低級アルキルは一般に２−又は３−ハロ−低級アルキル、例えば２−ハロプロピル、３−ハロプロピル又は３−ハロ−２−メチルプロピルであろう。不飽和複素環−低級アルキルは一般にヘテロアリール−低級アルキル（ヘタリール−低級アルキル）である。複合基、例えばヘタリール−低級アルキルにおいて、ヘタリールは好ましくは単環、そして更には芳香特性を有する二又は多環の複素環式基である。二及び多環式ヘテロアリールは複数の複素環を含んで成るものであるか、又は好ましくは１個の複素環と、１もしくは複数、好都合には１もしくは２個、そして好ましくは１個の縮合炭素環、好ましくはベンゼン環を含んで成るものでありうる。個々の環それぞれは一般に３，５，６又は７個、そして特に５又は６個の環構成員を含む。ヘタリールは、好ましくはアザ環、チア環、オキサ環、チアザ環、チアジアザ環、オキサザ環、ジアザ環、トリアザ環及びテトラアザ環基である。ヘタリールは最も好ましくは、単環式モノアザ環、モノチア環又はモノオキサ環基、例えばピリル、例えば２−ピリルもしくは３−ピリル、ピリジル、例えば２−，３−もしくは４−ピリジル、チエニル、例えば２−もしくは３−チエニル、又はフリル、例えば２− フリル；二環式モノアザ環、モノオキサ環又はモノチア環基、例えばインドリル、例えば２−もしくは３−インドリル、キノリニル、例えば２−もしくは４−キノリニル、イソキノリニル、例えば１−イソキノリニル、ベンゾフラニル、例えば２−もしくは３−ベンゾフラニル、又はベンゾチエニル、例えば２−もしくは３−ベンゾチエニル；単環式ジアザ環、トリアザ環、テトラアザ環、オキサザ環、チアザ環、又はチアジアザ環基、例えばイミダゾリル、例えば２−イミダゾリル、ピリミジニル、例えば２−もしくは４−ピリミジニル、トリアゾリル、例えば１，２，４−トリアゾル−３−イル、テトラゾリル、例えば１−もしくは５− テトラゾリル、オキサゾリル、例えば２−オキサゾリル、イソオキサゾリル、例えば３−もしくは４−イソオキサゾリル、チアゾリル、例えば２−チアゾリル、イソチアゾリル、例えば３−もしくは４−イソチアゾリル、又は１，２，４−もしくは１，３，４−チアジアゾリル、例えば１，２，４−チアジアゾル−３−イルもしくは１，３，４−チアジアゾル−２−イル；あるいは二環式ジアザ環、オキサザ環又はチアザ環基、例えばベンジミダゾリル、例えばベンジミダゾリル、ベンゾキサゾリル、例えば２−ベンゾキサゾリル、又はベンゾチアゾリル、例えば２−ベンゾチアゾリルである。ヘタリール基は未置換であるか、又は置換基を有する。炭素原子での適切な置換基は好都合には、アリール基について前記した置換基及びそれに加えてオキソ（＝Ｏ）である。環の窒素原子は例えば低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルカノイル、ベンゾイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級って置換されていてよい。ヘテロアリールは最も好ましくはピリジル、チエニル、ピリル又はフリルである。ヘタリール−低級アルキルは最も好ましくは、ピリジルメチル、チエニルメチル、ピリルメチル又はフリルメチルである。飽和複素環−低級アルキルは、窒素原子又は酸素原子を有する５−又は６−員飽和複素環であり、そして好ましくは未置換又は置換されたアザ環又はオキサ環基である。飽和６−員複素環は酸素原子に加えて窒素原子も含みうる。飽和５−又は６−員複素環は好都合にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり、ここで１又は複数個の水素原子が１又は複数個の置換基、例えば低級アルキルに置き換えられていてよい。酸素原子に加えて窒素原子も含む飽和６−員複素環基は例えばモルホリノ又はモルホリニルである。飽和複素環−低級アルキルは最も好ましくはピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル又はテトラヒドロピラニルメチルである。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、例えば適切な鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸又は燐酸とのその薬学的に許容される塩、例えばその塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩又は燐酸塩；適切な脂肪族もしくは芳香族スルホン酸又はＮ−置換スルファミド酸との塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はＮ−シクロヘキシルスルファミド酸塩（シクラメート）；あるいは強有機カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸又は飽和もしくは不飽和又はヒドロキシル化脂肪族二カルボン酸との塩、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイネート、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩又はクエン酸塩である。式Ｉの化合物の塩は例えばその酸付加塩、例えば適切な鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸又は燐酸とのその薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩もしくは燐酸塩、あるいは適切な脂肪族もしくは芳香族スルホン酸又はＮ−置換スルファミド酸との塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はＮ− シクロヘキシスルファミド酸塩（シクラメート）である。式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は有用な薬学的特性を有する。特にそれらは強い抗関節炎特性を有する。これらの特性は、約0.1〜約10.0mg／kg のp.o.（経口）又はi.p.（経静脈）、好適には約0.1〜約3.0mg／kgのp.o.又はi. p.において、I.WiesenbergらClin．Exp．Immunol．78，245（1989）に従うラットにおけるアジュパント関節炎のモデルを利用することにより実証されうる。式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩はそれ故リウマチ様発生疾患の処置のために用いることができる。かかる疾患には特に慢性関節リウマチ、若年性関節炎、強直性脊椎炎及びその他のセロネガティブな脊椎炎、例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病における脊椎炎、そして更には反応性関節炎（reactive arthr itides）、コラーゲン病、例えば紅斑性狼瘡、変性リウマチ病、関節外リウマチ並びにパラリウマチ病、例えば痛風及び骨粗しょう症が含まれる。本発明は特に、Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−イン−１−イル又はフェニル−低級アルキルであり、Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル、Ｃ₃− Ｃ₅アルク−２−イン−１−イル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキル、ピリジル−低級アルキル、チエニル−低級アルキル、ピリル−低級アルキルもしくはフリル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、テトラヒドロフラニル−低級アルキルもしくはテトラヒドロピラニル−低級アルキル、又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₃であり、ここでＲ₃がＣ₁ −Ｃ₄アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリル、フリル、フェノキシ、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシもしくはＣ₃−Ｃ₅アルク−２−エン −１−イルオキシ、フェニル−低級アルキル又はフェニル−低級アルケニルであり、そしてＲ₄がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２ −エン−１−イル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−イン−１−イル又はフェニル−Ｃ₁− Ｃ₂アルキルである、式Ｉの化合物、及びその塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。より詳しくは、本発明は、Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₄アルキル、一般にはメチルもしくはエチル、好ましくはプロピル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル、例えばアリルもしくはメタリル、Ｃ₃ −Ｃ₅アルク−２−イン−１−イル、例えばプロプ−２−イン−１−イル、又はフェニル−低級アルキル、例えばベンジルもしくはフェニルエチルであり、そしてＲ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチルもしくはエチル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル、一般にはアリルもしくはメタリル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク− ２−イン−１−イル、例えばプロプ−２−イン−１−イル、フェニル、フェニル −低級アルキル、例えばベンジルもしくはフェネチル、ピリジル−低級アルキル、チエニル−低級アルキル、ピリル−低級アルキルもしくはフリル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、テトラヒドロフラニル−低級アルキルもしくはテトラヒドロピラニル−低級アルキル、例えばピリジルメチル、チエニル、メチル、ピリルメチルもしくはフリルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチルもしくはテトラヒドロピラニルメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメトキシ−もしくはエトキシカルボニルメチル又はメトキシ−もしくはエトキシカルボニルエチル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₃であり、ここでＲ₃がＣ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチル、フェニル、ピリジル、チエニル、フェノキシ、ベンゾキシ、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イルオキシ、例えばアリルもしくはメタリルオキシ、又は更にはベンジルもしくはフェニルアリルであり、そして、Ｒ₄がＣ₁− Ｃ₄アルキル、例えばメチルもしくはエチル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル、例えばアリル、メタリルもしくはジメチルアリル、Ｃ₃−Ｃ₅アルキル−２−イン−１−イル、例えばプロプ−２−イン−１−イル、又はフェニル−Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、例えばベンジルである、式Ｉの化合物、及びその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に関する。本発明は極めて特に、Ｒ₁がプロピル、アリル、メタリル、プロプ−２−イン−１−イル又はベンジルであり、そしてＲ₂が水素、メチル、アリル、プロプ−２−イン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、チエニルメチル、ピリルメチルもしくはフリルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチルもしくはテトラヒドロピラニルメチル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₃であり、ここでＲ₃がメチル、フェニル、フェノキシ、ベンゾキシ、アリルオキシ、ベンジルもしくはフェニルアリルであり、そしてＲ₄がアリル、ジメチルアリル、プロプ−２−イン−１−イル又はベンジルである、式Ｉの化合物、及びその塩、特にその薬学的に許容される塩に関する。本発明は詳しくは、実施例に記載の式Ｉの化合物及びその塩、特にその薬学的に許容される塩に関する。式Ｉの化合物は周知の方法で式IIの化合物（式中、Ｒ₁及びＲ₂は前記した通りである）を式IIIの化合物Ｒ₄-Ｘ（III）（式中、Ｘは離核性基である）と反応させることにより調製できる。式IIIの化合物における基Ｘは好ましくはハロゲン、例えばクロロ、ブロモ又はヨードであり、そして更にはスルホニルオキシであって脂肪族又は芳香族基により置換されている基、例えばメチルスルホニルオキシ（メシレート）又は４− メチルフェニルスルホニルオキシ（トシレート）である。更なる離核性基として、Ｘは式IIIの化合物Ｒ₄−Ｘにおけるトリフルオロアセテート基であってもよい。式IIの化合物と式IIIの化合物との縮合は、塩基性縮合剤、好都合には第三有機塩基、例えばトリ−低級アルキルアミン、例えばトリ例えばピリミジンもしくはキノリンの存在下で、25〜100℃の温度範囲、好都合には溶媒の沸点で行う。適切な溶媒はプロトン及び非プロトン溶媒、一般には脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、好ましくは塩化メチレン、又は脂肪族もしくは脂環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサンである。更なる適切な溶媒はトルエン及びエタノールでもある。あるケースにおいては、塩、例えばヨウ化ナトリウムもしくはカリウム及び／又は触媒量のジメチルアミノピリジンを反応触媒として加えてよい。式IIの出発化合物の新規であり、そして式IVの化合物（式中、Ｒ₁は前記した通りである）を式ＶのイソチオシアネートＲ₂-ＮＣＳ（V）（式中、Ｒ₂は前記した通りである）と反応させることにより調製できる。一般式IVのヒドラゾンと一般式Ｖのイソチオシアネートとの反応は、好ましくは不活性溶媒、一般には低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール、エーテル性溶媒、例えばジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくはヘキサン、又はハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルムの中で、室温又は約100℃もしくは使用する溶媒の沸点に至るまでのやや高温において実施する。反応温度及び出発材料の反応性に依存して、反応時間は約30分〜24時間とする。一般式IVの出発材料も新規であり、そして一般式VIの化合物（式中、Ｒ₁は前記した通りであり、そしてＲ₄は低級アルキル又はアリール− 低級アルキル基、好ましくはメチル又はベンジルである）から、鉱酸、好ましくは塩酸による処理を介して得られうる。この反応は、式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応に関して既に述べた無水不活性溶媒の中で、好ましくは無水低級アルカノールの中で、好都合にはメタノールとエタノールとの無水混合物の中で、室温において、一般式IVの化合物の塩、例えば塩酸塩を得るように行い、ここでこの塩は塩基、好都合にはアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩の溶液、好ましくは炭酸ナトリウムの溶液の添加により遊離ヒドラジンへと変換させることができる。換言すれば、一般式VIの化合物は、一般式VIIの化合物（式中、Ｒ₄は式Ｖに関して定義した通りである）を式VIIIの対応のハロゲン化物Ｒ₁-Ｘ（VIII）（式中、Ｒ₁は一般式Ｉに関して定義した通りであり、そしてＸはハロゲン原子、好ましくは臭素原子である）によりアルキル化することにより得られる。このアルキル化は不活性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（DMF）の中で、強塩基、好都合にはtert−ブチル酸カリウム、水素化ナトリウム、アミドナトリウム又は更にはリチウムジイソプロピルアミド（LDA）の存在下で実施し、一般式ＶのＮ−アルキルアミドと一般式IXのＯ−アルキル化イミノエーテル（式中、Ｒ₁及びＲ₄は式Ｖに関して定義した通りである）の混合物が特定の比で得られる。得られる一般式IXの化合物からの一般式VIの化合物の分離は分別結晶及び／又はクロマトグラフィーにより行える。換言すれば、一般式VIの化合物は一般式IXの公知化合物（式中、Ｒ₀はアクリロイル基（ビニルカルボニル基）であるか、又はアクリロイル基へと変換可能な基、例えば３−クロロプロピオニルであり、そしてＲ₄ は式VIに関して定義した通りである）を環化することにより調製できる。この環化は、式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応に関して既に述べた不活性溶媒、好ましくは低級アルカノール、例えばエタノール又は更にはアセトニトリルの中で慎重に加熱することにより実施する。式IVのイソチオシアネートは式ＸＩの対応のアミンＲ₂-ＮＨ₂ （XI）（式中、Ｒ₂は前記した通りである）から、チオホスゲンによる処理を介して通常調製できる。得られる塩は周知方法で別の塩へと変換できる。酸付加塩は好都合には、別の酸の適当な金属塩、一般にはナトリウム、バリウム又は銀塩による、適当な溶媒（その中では、生成される無機塩は不溶性であり、そしてそれ故その反応系から排除できる）の中での処理により、そして塩基の塩はその遊離酸を作り、次いでそれを再び塩へと変換させることにより変換できる。その塩を含む式Ｉの化合物は水和物又は結晶化のために用いた溶媒を含みうる形態において獲得されることもある。遊離形態とその塩の形態における該新規化合物間の密接な関係により、この遊離化合物又はその塩について本明細書の全ての言及は適宜、且つ、便宜上、対応の塩又は遊離化合物のそれぞれを含んでいるものと理解されるべきである。得られるラセミ体は既知の方法によって光学対掌体へと分解させることもできる。これは好都合には、微生物の補助を伴う光学活性溶媒からの再結晶化によるか、あるいは得られるジアステレオマー又はラセミ体の混合物を、例えば式Ｉの化合物の中に含まれている酸性、塩基性もしくは官能修飾可能基に従って光学活性補助化合物を伴いながら光学活性の酸、塩基もしくは光学活性アルコールと反応させてジアステレオマー塩又は官能誘導体、例えばエステルを生成し、次いでそれをジアステレオマーへと分離し、これから所望の鏡像体を常用の方法で遊離させることによる。この目的に適する塩基、酸及びアルコールは、一般に光学活性アルカロイド塩基、例えばストリキニン、シンコニンもしくはブルシン、又はＤ−もしくはＬ−（１−フェニル）エチルアミン、３−ピペコリン、エフェドリン、アンフェタミン及び合成によって獲得できる類似の塩基、光学活性カルボン酸もしくはスルホン酸、例えばキナ酸又はＤ−もしくはＬ−酒石酸、Ｄ−もしくはＬ−ジ−Ｏ−トルオイル酒石酸、Ｄ− もしくはＬ−リンゴ酸、Ｄ−もしくはＬ−マンデリン酸、又はＤ−もしくはＬ− カンフォスルホン酸、又は光学活性アルコール、例えばボルネオール又はＤ−もしくはＬ−（１−フェニル）エタノールである。本発明は更に、本方法の任意の段階にて中間体として獲得できる化合物を出発材料として利用し、そして残りの段階を実施する方法、又は出発材料を塩の形態、もしくは特に前記の反応条件のもとで生成せしめた形態において利用する方法にも関連する。本発明は更に、本発明に関する化合物の製造のために特別に開発した新規出発材料、特に好ましいものとして最初に挙げた式Ｉの化合物をもたらす出発材料の群、それらの製造のための方法及び中間体としてのそれらの利用に関する。本発明に関する化合物又はその薬学的に許容される塩を含んで成る本発明に関する薬品製剤は温血動物への経腸、例えば経口、そして更には直腸及び非経口投与のためにあり、そして薬学活性成分を単独で、又は薬学的に許容される担体と共に含んで成る。活性成分の毎日の投与量は年令、性別及び固体の症状、並びに投与方法に依存する。この新規の薬品製剤は例えば約10％〜約80％、好ましくは約20％〜約60％の活性成分を含んで成る。経腸及び／又は非経口投与のための本発明に関する薬品製剤は例えば単位投与形態にあるもの、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル又は座薬、同様にアンプルである。それらは周知の方法、例えば常用の混合、粒状化、調合、溶解又は凍結乾燥工程によって調製されうる。経口投与のための薬品製剤は、活性成分を固形担体と混ぜ、この混合物を粒状にし、そして所望するならばこの混合物又は顆粒を、必要ならば適当な賦形剤を加えてから加工し、錠剤又は糖錠中核を形成せしめることによって獲得できる。適当な担体は特に充填剤、例えば糖類、好都合にはラクトース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製品及び／又はリン酸カルシウム、一般にはリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、並びに結合剤、例えばとうもろこし、麦、米、もしくはじゃがいもデンプンを利用したスターチペースト、ゼラチン、トラガンス、メチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドンであり、所望するならば分解剤、例えば上記のデンプン、更にはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は特に流動剤、流動コンディショナー及び潤滑剤、好都合には珪酸、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、一般にはステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／又はポリエチレングリコールである。薬剤中核には任意的に適当な経腸用コーティングが施され、経腸コーティング、適当なセルロース調製品、例えばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液の調製のためには、とりわけアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／もしくは二酸化チタン含んで成りうる濃縮糖、又は適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液が利用される。例えば活性成分の区別の目的又は種々の投与量の表示のため、着色料又は色素を錠剤又は糖錠コーティングに加えてよい。その他の経口投与用薬品製剤はゼラチンを含んで成る乾燥充填カプセル、そして更にはゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールを含んで成るソフトシールカプセルである。この乾燥充填カプセルは、顆粒状の活性成分を、例えば充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、及び／又は潤滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、そして所望するならば安定剤と混合されて含んで成りうる。ソフトカプセルにおいては、活性成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油、又は液状ポリエチレングリコールの中に溶解又は懸濁されており、これに安定剤が加えられていることがある。適当な直腸投与用薬品製剤は例えば活性成分と座薬ベースとの組合せを含んで成る座薬である。適当な座薬ベースは例えば天然もしくは合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。活性成分とベース材料との組合せを含んで成るゼラチン直腸カプセルも利用できる。適当なベース材料は例えば液状トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン炭化水素である。非経口投与に適切なのは特に、水溶性型の活性成分、例えば水溶性塩の形態における活性成分の水性溶液、そして更には活性成分の懸濁物、例えば関連の油状注射懸濁物（これには適当な親油性溶媒又は媒体、例えば脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばエチルオエレートもしくはトリグリセリドが利用される）、又は粘度上昇剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／もしくはデキストラン、そして任意的に安定剤を含んで成る水性注射懸濁物である。本発明は更に、好ましくは薬品製剤の形態にある式Ｉの化合物の利用に関する。活性成分の投与量は温血動物の種、年令及び固体の症状、並びに投与方法に依存する。通常、体重約75kgの患者への経口投与の場合における毎日のだいたいの投与量は約５mg〜1000mg、特に約10mg〜約200mgであると推定される。その投与は一度に全てを投与するか、又は数回、例えば２〜４回の投与に分けることができる。従って、単位投与形態における薬品製剤は約５mg〜約250mg 、特に約10mg〜約50mgの活性成分を含んで成る。以下の実施例を本発明の例証のために提供する。圧力はmbarで示している。実施例１：１ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−〔１，３〕チアジナン−２ −イリデン）−４−メチルチオセミカルバゾン及び0.6mlのヨウ化メチルを15ml の塩化メチレンの中で、1.4mlのトリエチルアミン及び触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で、室温で５時間撹拌する。次に更に0.3mlのヨウ化メチル及び0.7mlのトリエチルアミンを加え、そして撹拌を更に12時間室温で続ける。この混合物を水で２回洗い、MgSO₄で乾かし、そして濃縮する。その生成物をエタノールから０℃で結晶化させ、濾過により回収し、石油エーテルで洗い、そして真空で乾かし、固体の１−（３−アリル−４−オキソ−〔１，３〕チアジナン− ２−イリデン）−４−メチルチオセミカルバゾン酸メチルエステルm.p．112〜11 4℃を得る。１Ｈ−NMR：2.45（ｓ，３Ｈ），2.9（ｍ，７Ｈ），3.75（ｄ，２Ｈ），4.65（ｄ，２Ｈ），5.1−5.25（ｍ，２Ｈ），5.75−5.95（ｍ，２Ｈ）。実施例２：撹拌しながら、0.6ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−〔１，３〕チアジナン−２−イリデン）−４−メチルチオセミカルバゾン及び0.4ｇの臭化アリルを20mlの塩化メチレンの中で触媒量のジメチルアミノピリジンを伴って４時間還流する。次に0.4ｇの臭化アリルを加え、そしてこの混合物を更に８時間還流する。室温に冷却後、この反応混合物をNaHCO₃の飽和溶液で２回洗い、MgSO₄で乾かし、そして濃縮する。その生成物をエーテル／石油エーテルから０℃で結晶化させ、濾過により回収し、石油エーテルで洗い、そして真空で乾かし、固体の１−（３−アリル−４−オキソ− 〔１，３〕チアジナン−２−イリデン）−４−メチルチオセミカルバゾン酸アリルエステルm.p．70−74℃が得られる。１Ｈ−NMR：2.9（ｍ，７Ｈ），3.75（ｄ，２Ｈ），4.65（ｄ，２Ｈ），5.1−5.4 （ｍ，４Ｈ），5.7（ｍ，１Ｈ），5.8−6.1（ｍ，２Ｈ）。実施例３：撹拌しながら、0.5ｇの１−（３−アリル−４−オキソ−〔１，３〕チアジナン−２−イリデン）−４−メチルチオセミカルバゾン及び0.35ｇの臭化ベンジルを20mlのテトラヒドロフランの中で0.3mlのトリエチルアミン及び触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下で４時間還流する。室温に冷却後、この溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そしてその残渣を塩化メチレンの中に取り込ませる。この混合物を水で２回洗い、MgSO₄で乾かし、そして濃縮する。その残渣を溶離液として塩化メチレンを伴ってシリカゲルによりクロマトグラフィーし、そしてその生成物をアセトンの中に溶かす。エタノール中のHClの添加後、この生成物をエーテルの添加により結晶化させる。その結晶生成物を濾過により回収し、エーテルで洗い、そして真空で乾かし、１−（３−アリル−４− オキソ−〔１，３〕チアジナン−２−イリデン）−４−メチルチオセミカルバゾン酸ベンジルエステルの塩酸塩m.p．124−125℃が得られる。１Ｈ−NMR：2.9（ｍ，７Ｈ），4.35（ｓ，２Ｈ），4.65（ｄ，２Ｈ），5.1−5.2 5（ｍ，２Ｈ），5.75−5.95（ｍ，２Ｈ），7.2−7.5（ｍ，５Ｈ）。実施例４ 10mgの活性成分をそれぞれが含む錠剤は以下の通りに調製できる。組成（10,000錠）活性成分 100.0ｇラクトース 450.0ｇポテトスターチ 350.0ｇゼラチン 10.0ｇタルカム 60.0ｇステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ二酸化珪素（高分散化） 20.0ｇエタノール適量該活性成分をラクトース及び292ｇのポテトスターチと混ぜる。この混合物をゼラチンのエタノール溶液により湿らし、そして篩にかける。この顆粒を乾燥後、残りのポテトスターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルカム及びシリカを加え、次いでこの混合物を、それぞれが重さ100.0mgであり、そして10.0mgの該活性成分を含んで成る錠剤を成形せしめるように圧搾する。所望するならば、適切な投与量の適応のためにこの錠剤に分割ノッチを施すことができる。実施例５ 20mgの活性成分を含んで成るハードゼラチンカプセルは例えば以下の通りに調製できる。組成（1000カプセル）活性成分 20.0ｇラクトース 240.0ｇ微結晶セルロース 30.0ｇラウリル硫酸ナトリウム 2.0ｇステアリン酸マグネシウム 8.0ｇ 0.2mmのメッシュサイズの篩にラウリン酸ナトリウムをかけ、そして凍結乾燥活性成分に加え、この二成分をよく混合した。次にまず0.6mmのメッシュサイズの篩にラクトースをかけ、その後0.9mmのメッシュサイズの篩に微結晶セルロースをかける。次にこの混合物を10分間よく混合する。最後に0.8mmのメッシュサイズにステアリン酸マグネシウムをかける。３分間撹拌した後、サイズ０のハードゼラチンカプセルそれぞれにこの製剤300mgを充填する。実施例６ 100mgの活性成分を含んで成るハードゼラチンカプセルは例えば以下の通りに調製できる。組成（1000カプセル）活性成分 100.0ｇラクトース 250.0ｇ微結晶セルロース 30.0ｇラウリル硫酸ナトリウム 2.0ｇステアリン酸マグネシウム 8.0ｇ 0.2mmのメッシュサイズの篩にラウリン硫酸ナトリウムをかけ、そして凍結乾燥活性成分に加え、この二成分をよく混合する。次にまず0.6mmのメッシュサイズの篩にラクトースをかけ、その後0.9mmのメッシュサイズの篩に微結晶セルロースをかける。次にこの混合物を再び10分間よく混合する。最後に0.8mmのメッシュサイズの篩にステアリン酸マグネシウムをかける。３分間撹拌した後、サイズ０のハードゼラチンカプセルそれぞれにこの製剤390mgを充填する。実施例７それぞれ50mgの活性成分を含んで成るフィルムコート化錠剤は例えば以下の通りに調製できる。組成（1000フィルムコート化錠剤）活性成分 50.0ｇラクトース 100.0ｇコーンスターチ 70.0ｇタルカム 10.0ｇステアリン酸マグネシウム 2.0ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36ｇシェラク 0.64ｇ水適量塩化メチレン適量該活性成分、ラクトース及び40ｇのコーンスターチを混ぜ合わせ、そして15ｇのコーンスターチと水により加熱しながら調製したペーストにより湿らし、次いで粒状化する。この顆粒を乾かし、残りのコーンスターチ、タルカム及びステアリン酸カリウムを加え、そしてこの顆粒と混ぜ合わせる。この混合物を圧搾して錠剤／重さ240mgにし、次にこれを塩化メチレン中のヒドロキシプロピルメチルセルロースとシェラクとの溶液によりフィルムコートした。フィルムコート化錠剤の最終重量283mg。実施例８活性成分0.2％の注射又は点滴溶液は例えば以下の通りに調製できる。組成（1000アンプル）活性成分 5.0ｇ塩化ナトリウム 22.5ｇリン酸緩衝液（pH7.4） 300.0ｇ脱鉱化水全量を2500.0mlにする量活性成分と塩化ナトリウムを1000mlの水に溶かし、次いでマイクロフィルターに濾過する。緩衝液を加え、そしてこの溶液を水で2500mlにする。単位投与形態のため、その1.0ml又は2.5mlをガラスアンプル中に入れ、従ってこれらはそれぞれ2.0mg又は5.0mgの活性成分を含む。実施例９以下の組成を有する、活性成分を含んで成る１％のオイントメント（Ｏ／Ｗエマルション）。活性成分 1.0ｇセチルアルコール 3.0ｇグリセロール 6.0ｇメチルパラベン 0.18ｇプロピルパラベン 0.05ｇ Arlacel 60 0.6ｇ Tween 60 4.4ｇステアリン酸 9.0ｇイソプロピルパルミテート 2.0ｇパラフィン油（粘性） 10.0ｇ脱鉱化水、適量 100.0ｇ実施例10 以下の組成を有する、活性成分を含んで成る１％のゲル。活性成分 1.0ｇ Carbopol 934p 1.0ｇグリセロール 3.0ｇイソプロパノール 25.0ｇ Softigen（商標）767 0.2ｇ脱鉱化水、適量 100.0ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉの化合物（式中、Ｒ₁は低級アルキル、低級アルク−２−エン−１−イル、低級アルク −２−イン−１−イル又はアリール−低級アルキルであり、Ｒ₂は水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、低級アルク −２−エン−１−イル、低級アルク−２−イン−１−イル、不飽和もしくは飽和複素環−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₃であり、ここでＲ₃は低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、ヘテロアリール（ヘタリール）、アリールオキシ、アリール−低級アルコキシ又は低級アルク−２−エン−１−イルオキシであり、そしてＲ₄は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルク−２−エン− １−イル、低級アルク−２−イン−１−イル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、又は更に低級アルコキシカルボニル−低級アルキルである）又はその塩。２．Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル、Ｃ₃−Ｃ₅ アルク−２−イン−１−イル又はフェニル−低級アルキルであり、Ｒ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン −１−イル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−イン−１−イル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキル、ピリジル−低級アルキル、チエニル−低級アルキル、ピリル−低級アルキルもしくはフリル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、テトラヒドロフラニル−低級アルキルもしくはテトラヒドロピラニル−低級アルキル、又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₃であり、ここでＲ₃がＣ₁−Ｃ₄アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、ピリル、フリル、フェノキシ、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシもしくはＣ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イルオキシ、フェニル−低級アルキル又はフェニル−低級アルケニルであり、そしてＲ₄がＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−イン−１−イル又はフェニル−Ｃ₁−Ｃ₂アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩。３．Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₄アルキル、一般にはメチルもしくはエチル、好ましくはプロピル、Ｃ₃−Ｃ₃アルク−２−エン−１−イル、例えばアリルもしくはメタリル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−イン−１−イル、例えばプロプ−２−イン−１−イル、又はフェニル−低級アルキル、例えばベンジルもしくはフェニルエチルであり、そしてＲ₂が水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチルもしくはエチル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル、一般にはアリルもしくはメタリル、Ｃ₃−Ｃ₅アルク− ２−イン−１−イル、例えばプロプ−２−イン−１−イル、フェニル、フェニル −低級アルキル、例えばベンジルもしくはフェネチル、ピリジル−低級アルキル、チエニル−低級アルキル、ピリル−低級アルキルもしくはフリル−低級アルキル、ピロリジニル−低級アルキル、テトラヒドロフラニル−低級アルキルもしくはテトラヒドロピラニル−低級アルキル、例えばピリジルメチル、チエニルメチル、ピリルメチルもしくはフリルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチルもしくはテトラヒドロピラニルメチル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメトキシ−もしくはエトキシカルボニルメチル又はメトキシ−もしくはエトキシカルボニルエチル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₃であり、ここでＲ₃がＣ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチル、フェニル、ピリジル、チエニル、フェノキシ、ベンゾキシ、Ｃ₃−Ｃ₅アルク−２−エン− １−イルオキシ、例えばアリルもしくはメタリルオキシ、又は更にはベンジルもしくはフェニルアリルであり、そして、Ｒ₄がＣ₁−Ｃ₄アルキル、例えばメチルもしくはエチル、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、Ｃ₃ −Ｃ₅アルク−２−エン−１−イル、例えばアリル、メタリルもしくはジメチルアリル、Ｃ₃−Ｃ₅アルキル−２−イン−１−イル、例えばプロプ−２−イン−１ −イル、又はフェニル−Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、例えばベンジルである、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。４．Ｒ₁がプロピル、アリル、メタリル、プロプ−２−イン−１−イル又はベンジルであり、そしてＲ₂が水素、メチル、アリル、プロプ−２−イン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、チエニルメチル、ピリルメチルもしくはフリルメチル、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルメチルもしくはテトラヒドロピラニルメチル、又は基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ₃であり、ここでＲ₃がメチル、フェニル、フェノキシ、ベンゾキシ、アリルオキシ、ベンジルもしくはフェニルアリルであり、そしてＲ₄がアリル、ジメチルアリル、プロプ−２−イン−１−イル又はベンジルである、請求項１記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。５．１−（３−アリル−４−オキソ−〔１，３〕チアジナン−２−イリデン） −４−メチルチオセミカルバゾン酸メチルエステル又はその薬学的に許容される塩。６．１−（３−アリル−４−オキソ−〔１，３〕チアジナン−２−イリデン） −４−メチルチオセミカルバゾン酸アリルエステル又はその薬学的に許容される塩。７．１−（３−アリル−４−オキソ−〔１，３〕チアジナン−２−イリデン） −４−メチルチオセミカルバゾン酸ベンジルエステル又はその薬学的に許容される塩。８．人間又は動物の身体の治療的処置のための方法において利用するための請求項１〜７のいづれか１項に記載の化合物。９．常用の薬学的に賦形剤に加えて、活性成分として請求項１〜７のいづれか１項に記載の化合物を遊離形態又は薬学的に許容される塩の形態において含んで成る薬理組成物。 10．リウマチ様発生疾患の処置のために哺乳動物に経口又は非経口投与するのに適切な薬理組成物であって、薬理学的に有効な量の請求項１記載の化合物を、１又は複数種の薬学的に許容される担体と一緒に含んで成る組成物。 11．請求項１記載の式Ｉの新規化合物の製造のための方法であって、式IIの化合物（式中、Ｒ₁及びＲ₂は前記に定義した通りである）を式IIIの化合物Ｒ₄-Ｘ（III）（式中、Ｘは離核性基である）と反応させ、次いで所望するなら、異性体の混合物を個別の異性体に分け、そして所望の異性体を単離するか、及び／又は得られる塩を遊離化合物もしくは別の塩に変換させることを含んで成る方法。 12．本明細書の実施例のいづれかに記載の方法、そのために利用した新規出発材料、それにおいて獲得された新規中間体、及び前記方法により得られる新規最終生成物。