JP2002053543A - 混合酸無水物の製造法およびこれを用いるアミド化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 混合酸無水物の製造法を提供すること。 【解決手段】 一般式（２）Ｒ^１ＣＯＯＨ（２）（Ｒ^１
は水素、不飽和炭化水素基、芳香族炭化水素基、ヘテロ
環を示す。）で示されるカルボン酸類および有機塩基
を、一般式(3)（R²）_pY(O)_nX(3)（ Ｒ²はアルキル基、
アリール基、アルコキシ基、または置換基を有していて
もよいアリールオキシ基を示し、Ｙは炭素原子、リン原
子、またはイオウ原子を示す。Ｘはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、もしくはヨウ素原子、またはシアノ基
等、Ｒ²は置換基を有していてもよいアルキルまたはア
リール基である。）で示されるカルボン酸活性化剤を含
む溶液に加える一般式(1)R¹C(O)OY(O)_n(R²)_p（１）で示
される混合酸無水物の製造法。この混合酸無水物をアミ
ン類とを反応させることにより収率よくアミド化合物が
製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、混合酸無水物の選
択的な製造法ならびにこれを用いるアミド化合物の製造
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルボン酸誘導体の混合酸無水物はアミ
ド化合物合成の中間体として知られている。一般的な混
合酸無水物の合成法とそれを用いたアミドの合成法は、
例えば、小スケールでは、保護アミノ酸のようなカルボ
ン酸と有機塩基の混合液にカルボン酸活性化剤を素早く
加え、そして、酸無水物が不安定で反応時間を長くでき
ないため、数分以内にアミンと反応させる方法が知られ
ている。 J. Amer.Chem. Soc., 89, 5012 (1967)、Org. Reactio
n, 12, 157(1962)

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、選択
的な混合酸無水物の製造法およびこれを用いるアミド化
合物の製造法を提供することにある。

【０００４】また本発明により得られる下記一般式
（４）で示されるアミド化合物は、医薬中間体などとし
て有用である。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意検討の結果、本発明に至った。すな
わち本発明は、一般式(2) R¹COOH (2) （式中、 Ｒ¹は水素原子、または置換基を有していても
よい飽和または不飽和炭化水素基、または置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基、または置換基を有して
いてもよいヘテロ環を示す。）で示されるカルボン酸類
および有機塩基を、一般式(3) （R²）_pY(O)_nX (3) （式中、 Ｒ²は置換基を有していてもよいアルキル基、
または置換基を有していてもよいアリール基、または置
換基を有していてもよい鎖状もしくは環状のアルコキシ
基、または置換基を有していてもよいアリールオキシ基
を示し、Ｙは炭素原子、リン原子、またはイオウ原子を
示す。Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、もしくは
ヨウ素原子、またはシアノ基、または（Ｒ²）_pＹ(Ｏ)_n
Ｏ−を示す。ｎおよびｐは１または２の整数であり、Y
が炭素原子の場合はn=1,p=1であり、Yがリン原子の場合
にはn=1,p=2、Yがイオウ原子の場合にはn=2,p=1であ
り、Ｒ²は置換基を有していてもよいアルキルまたはア
リール基である。）で示されるカルボン酸活性化剤を含
む溶液に加える、一般式(1) R¹C(O)OY(O)_n(R²)_p （１） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ、ｎおよびｐは以下で定義される
ものとと同じ意味を表わす。）で示される混合酸無水物
の製造法ならびに得られた混合酸無水物と一般式（５） NHR³R⁴ (5) （式中、 Ｒ¹は水素原子または置換基を有していてもよ
い飽和または不飽和炭化水素基、または置換基を有して
いてもよいヘテロ環を示し、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水
素原子、または置換基を有していてもよい飽和または不
飽和炭化水素基、置換基を有していてもよいヘテロ環、
アミノ基の保護基、または以下の式で示されるＲ³を示
す：-OR³⁰、またはNR³⁰R³¹、ここでR³⁰は置換基を有し
ていてもよいアルキル基または置換基を有していてもよ
いアリール基、R³¹は水素原子、または置換基を有して
いてもよいアリール基である。）で示されるアミン類と
を反応させる一般式（４） （式中、 Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるアミド化合物の製造法を提供するもの
である。

【０００６】本発明の特徴は、有機塩基の存在下カルボ
ン酸類とカルボン酸活性化剤から混合酸無水物を調製す
るに際し、カルボン酸類および有機塩基を、カルボン酸
活性化剤を含む溶液に加えることにある。この方法とす
ることにより、小スケールのみならずスケールアップし
た場合にも高選択的に混合酸無水物を調製でき、得られ
た混合酸無水物とアミン類とを反応させることによりア
ミド化合物を優れた収率で製造することができる。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
有機塩基の存在下カルボン酸類とカルボン酸活性化剤か
ら混合酸無水物を調製するに際し、一般式（１）で示さ
れるカルボン酸類において、Ｒ¹は水素原子、直鎖、分
岐状の、または環状の（C1-C18）アルキル基、C2-C5の
アルケニル基、またはC5-C6シクロアルケニル基、C3-C4
のアルキニル基、フェニル基、トリル基、ビフェニル
基、ナフチル基、アラルキル基、アリールアルケニル
基、アリールアルキニル基、ピリジル基、1，３−オキ
サゾール基、1，３−チアゾール基、フリル基、テトラ
ヒドロフリル基、チエニル基、イミダゾール基、叉はそ
の窒素原子が保護基で保護されていても良いC2-C11のア
ルキレンイミノ基、上記の基が水素以外の場合には、以
下の基によって置換されていても良く、 (a) 保護され
たヒドロキシ基、ハロゲン原子、 (b)式 R11R12N で示
されるアミノ基、そして更には以下の基の内少なくとも
一つから選ばれる基で置換されていても良い。カルバモ
イル基、メチルメルカプト基、４−ピリミジノン−３−
イル基、そのアルキル基が保護されたアミノ基とカルボ
キシル基で置換されたC1-C3アルキルジチオ基、メルカ
プト基、グアニジル基、カルボキシル基、ヒドロキシ
基、イミダゾリル基、ここで、R11は水素原子、アミノ
基の保護基を示し、R12はアミノ基の保護基、R13-CO-基
を示す。ここでR13は、飽和または不飽和炭化水素基、
またはヘテロ環を表し、(c)保護されたヒドロキシ基、
ハロゲン原子あるいは(d)式 R14R15Ｎ-で示される基で
置換されていても良く、更にはカルバモイル基、メチル
メルカプト基、そのアルキル基が保護されたアミノ基と
カルボキシル基で置換されたC1-C3のアルキルジチオ
基、アミノ基、メルカプト基、グアニジル基、カルボキ
シル基、ヒドロキシ基、イミダゾリル基（保護された形
態で使用する）から選ばれる少なくとも一つの基で置換
されていてもよい。ここで、R14は、アミノ基の保護基
を示し、R15は、水素原子、飽和または不飽和炭化水素
基、ヘテロ環、またはアミノ基の保護基を示す。

【０００８】ここで、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１
８のアルキル基としては、水素原子、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−
ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデ
シル基、ｎ−トリデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−
ペンタデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシ
ル基、イソプロピル基、イソブチル基、３−メチルブチ
ル基、４−メチルペンチル基、５−メチルヘキシル基、
６−メチルヘプチル基、７−メチルオクチル基、８−メ
チルノニル基、ｓ−ブチル基、２−メチルブチル基、２
−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基、２−メチ
ルヘプチル基、２−メチルオクチル基、２−メチルノニ
ル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、１−ヒドロキ
シ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−１−シクロヘキシ
ル基、等のアルキル基が挙げられ、ヒドロキシル基は保
護された形態で使用する。置換されていてもよいアリー
ル基、アラルキル基としては、α−フェネチル基、１−
ヒドロキシ−１−フェニルメチル基、フェニル基、４−
メチルフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−ヒド
ロキシフェニル基が挙げられ、ヒドロキシル基は保護さ
れた形態で使用する。また、Ｒ¹は一般式（６） Ｒ¹¹Ｒ¹²Ｎ−Ａ− （６） も挙げられる。ここで、Ｒ¹¹およびＲ¹²はそれぞれ、前
記と同じ意味を表し、Ａとしては例えば、エチレン基、
シクロヘキシレン基などのアルキレン基、プロペニレン
基、シクロヘキセニレン基などのアルケニレン基、プロ
ピニレン基などのアルキニレン基、フェニレン基などの
アリーレン基、フェニルメチレン基などのアラルキレン
基、フェニルプロピニレン基などのアリールアルケニレ
ン基、フェニルプロペニレン基などのアリールアルキニ
レン基、オキサゾール環、チアゾール環、ジアゾール環
などのヘテロ環が挙げられる。

【０００９】一般式（６）で表わされる構造を含むアミ
ノ酸類としては例えば、３−アミノプロピオン酸、３−
アミノ酪酸、３−アミノ−３−フェニル酪酸、４−アミ
ノ酪酸、３−アミノ吉草酸、４−アミノ吉草酸、５−ア
ミノ吉草酸、３−ピペリジンカルボン酸、４−ピペリジ
ンカルボン酸、２−アミノシクロへキサンカルボン酸、
３−アミノシクロヘキサンカルボン酸、４−アミノシク
ロへキサンカルボン酸、３−アミノアクリル酸、３−ア
ミノメタクリル酸、３−アミノシクロへキセン−１−カ
ルボン酸、４−アミノシクロへキセン−１−カルボン
酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｍ−アミノ安息香酸、ｐ−ア
ミノ安息香酸、ｏ−アミノフェニル酢酸、ｍ−アミノフ
ェニル酢酸、ｐ−アミノフェニル酢酸、ｏ−アミノ桂皮
酸、ｍ−アミノ桂皮酸、ｐ−アミノ桂皮酸、３−（２−
アミノフェニル）−２−プロピン酸、３−（３−アミノ
フェニル）−２−プロピン酸、３−（４−アミノフェニ
ル）−２−プロピン酸、２−アミノ−４−オキサゾール
カルボン酸、２−アミノ−４−チアゾールカルボン酸、
２−アミノ−４−ジアゾールカルボン酸などが挙げられ
る。また、一般式（６）で示されるアミノ酸誘導体とし
ては例えば、一般式（７） （式中R⁵およびR⁶は水素原子または、飽和または不飽和
炭化水素基、またはヘテロ環を表し、これらのいずれも
が、それぞれ以下のもので置換されていてもよい。(c)
保護された型のヒドロキシ基またはハロゲン原子、ま
たは(d) カルバモイル基、メチルメルカプト基、（C1-
C3）アルキルジチオ基、それらのアルキル基がアミノ基
およびカルボキシル基で置換されたもの、保護されたア
ミノ基、メルカプト基、グアニジル基、カルボキシル
基、ヒドロキシ、イミダゾリル基のうち少なくとも一つ
の置換基、R¹¹は水素原子またはアミノ保護基であり、R
¹²はアミノ保護基または式R¹³CO-で示される置換基で示
される。ここでR¹³は飽和または不飽和炭化水素基、ま
たはヘテロ環であり、以下で置換されていてもよい(c)
ヒドロキシ基またはハロゲン原子、または(d) R¹⁴R¹⁵N-
で示される置換基、さらにこれらはカルバモイル基、メ
チルメルカプト基、4-ピリミジノン-3-イル基、（C1-C
3）アルキルジチオ基、それらのアルキル基がアミノ基
およびカルボキシル基で置換されたもの、アミノ基、メ
ルカプト基、グアニジル基、カルボキシル基、ヒドロキ
シ、イミダゾリル基のうち少なくともひとつを有しても
よい。ここでR¹⁴はアミノ保護基であり、R¹⁵は水素原
子、飽和または不飽和炭化水素基ヘテロ環、アミノ保護
基をあらわす。また、R¹¹とR¹²、R¹⁴とR¹⁵は独立してア
ジリジン、アゼチジン、4-ピリミジノン-3-イルのよう
なアルキレンイミン基を形成していてもよい。前記のア
ミノ基、メルカプト基、グアニジル基、カルボキシル
基、ヒドロキシ、イミダゾリル基が保護された形を含
む）で示されるα−アミノ酸誘導体も挙げられる。一般
式（７）で示される化合物の骨格構造であるα−アミノ
酸類としては例えば、アラニン、アルギニン、アスパラ
ギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタ
ミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキ
シリシン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニ
ン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニ
ン、トリプトファン、チロシン、バリン、ナフチルアラ
ニン、ピぺコリン酸、オルニチン、２，２−ジメチルグ
リシン、４−ピリミジノン−３−酢酸などが挙げられ
る。

【００１０】また、一般式（７）で示される化合物とし
ては例えば、下記一般式（８）で示される環状α−アミ
ノ酸誘導体も挙げられる。 （Ｒ¹²およびＲ⁶は前記と同じ意味を表わし、ｍは１か
ら１０の整数である。）で示される環状α−アミノ酸誘
導体。

【００１１】一般式（８）で示される化合物の骨格構造
である環状α−アミノ酸類としては例えば、アジリジン
カルボン酸、アゼチジンカルボン酸、プロリン、ヒドロ
キシプロリン、ピぺコリン酸、２−カルボキシヘキサメ
チレンイミン、２−カルボキシヘプタメチレンイミン、
２−カルボキシオクタメチレンイミン、２−カルボキシ
ノナメチレンイミン、２−カルボキシデカメチレンイミ
ン、２−カルボキシウンデカメチレンイミン、２−カル
ボキシドデカメチレンイミン、２−カルボキシトリデカ
メチレンイミン、２−カルボキシテトラデカメチレンイ
ミン、２−カルボキシペンタデカメチレンイミン、２−
カルボキシヘキサデカメチレンイミン、２−カルボキシ
ヘプタデカメチレンイミン、２−カルボキシオクタデカ
メチレンイミン、２−カルボキシノナデカメチレンイミ
ン、２−カルボキシイコサメチレンイミン、２−カルボ
キシヘンイコサメチレンイミンなどが挙げられる。

【００１２】一般式（７）に含まれるジペプチドの内、
上記のα−アミノ酸より構成されるジペプチドとして
は、アラニル−アゼチジンカルボン酸、アルギニル−−
アゼチジンカルボン酸、アスパラギル−アゼチジンカル
ボン酸、アスパルチル−アゼチジンカルボン酸、システ
イニル−アゼチジンカルボン酸、シスチル−アゼチジン
カルボン酸、グルタミル−アゼチジンカルボン酸、グリ
シル−アゼチジンカルボン酸、ヒスチジル−アゼチジン
カルボン酸、ヒドロキシリシル−アゼチジンカルボン
酸、イソロイシル−アゼチジンカルボン酸、ロイシル−
アゼチジンカルボン酸、リシル−アゼチジンカルボン
酸、メチオニル−アゼチジンカルボン酸、フェニルアラ
ニル−アゼチジンカルボン酸、プロリル−アゼチジンカ
ルボン酸、セリル−アゼチジンカルボン酸、トレオニル
−アゼチジンカルボン酸、トリプトフィル−アゼチジン
カルボン酸、チロシル−アゼチジンカルボン酸、バリル
−アゼチジンカルボン酸、ナフチルアラニル−アゼチジ
ンカルボン酸、ピペコリル−アゼチジンカルボン酸、オ
ルニチル−アゼチジンカルボン酸、２，２−ジメチルグ
リシル−アゼチジンカルボン酸、４−ピリミジノン−３
−アセチル−アゼチジンカルボン酸、アゼチジル−アゼ
チジンカルボン酸なども挙げられ、これらのカルボキシ
ル基は保護された形態で使用する。

【００１３】本発明では、Ｒ１に含まれるヒドロキシル
基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、グアニ
ジル基を保護するため保護基が使用される。かかる保護
基の内、カルバメート型の保護基としては、メチルオキ
シカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、イソブチ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル
基、ｔ−アミルオキシカルボニル基、２，２，２−トリ
クロロエチルオキシカルボニル基、２−トリメチルシリ
ルエチルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカ
ルボニル基、１−(１−アダマンチル)−１−メチルエチ
ルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−ハロエ
チルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２，２−
ジブロモエチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル
−２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、
１−メチル−１−(４−ビフェニルイル)エチルオキシカ
ルボニル基、１−(３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル)−
１−メチルエチルオキシカルボニル基、２−(２'−ピリ
ジル)エチルオキシカルボニル基、２−(４'−ピリジル)
エチルオキシカルボニル基、２−(Ｎ，Ｎ−ジシクロヘ
キシルカルボキシアミド)エチルオキシカルボニル基、
１−アダマンチルオキシカルボニル基、ビニルオキシカ
ルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−イソプロ
ピルアリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカル
ボニル基、４−ニトロシンナミルオキシカルボニル基、
８−キノリルオキシカルボニル基、Ｎ−ヒドロキシピペ
リジニルカルボニル基、アルキルジチオカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ク
ロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベ
ンジルオキシカルボニル基、４−メチルスルフィニルベ
ンジルオキシカルボニル基、９−アントリルメチルオキ
シカルボニル基、ジフェニルメチルオキシカルボニル
基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、９−
(２，７−ジブロモ)フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル基、２，７−ジ−ｔ−ブチル−[９−(１０，１０−ジ
オキソ−チオキサンチル)]メチルオキシカルボニル基、
４−メトキシフェナシルオキシカルボニル基、２−メチ
ルチオエチルオキシカルボニル基、２−メチルスルホニ
ルエチルオキシカルボニル基、２−(ｐ−トルエンスル
ホニル)エチルオキシカルボニル基、[２−(１，３−ジ
チアニル)]メチルオキシカルボニル基、４−メチルチオ
フェニルオキシカルボニル基、２，４−ジメチルチオフ
ェニルオキシカルボニル基、２−ホスホニオエチルオキ
シカルボニル基、２−トリフェニルホスホニオイソプロ
ピルオキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−シア
ノエチルオキシカルボニル基、ｍ−クロロ−ｐ−アシロ
キシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−(ジヒドロキシ
ボリル)ベンジルオキシカルボニル基、５−ベンゾイソ
オキサゾリルメチルオキシカルボニル基、２−(トリフ
ルオロメチル)−６−クロモニルメチルオキシカルボニ
ル基、フェニルオキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェニ
ルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基、フェニル(ｏ−ニトロフェニル)メチルオ
キシカルボニル基等が挙げられる。アミド型の保護基と
してはホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ト
リクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、フェニ
ルアセチル基、ベンゾイル基等が挙げられる。アルキル
型の保護基としてはベンジル基、Ｎ−ジ(４−メトキシ
フェニル)メチル基、Ｎ−５−ジベンゾスベリル基、Ｎ
−トリフェニルメチル基、(４−メトキシフェニル)ジフ
ェニルメチル基、Ｎ−９−フェニルフルオレニル基、ア
リル基、Ｎ−[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル
基、Ｎ−３−アセトキシプロピル基等が挙げられる。

【００１４】ここで挙げたα−アミノ酸は市販されてい
るか、または、文献記載の方法で合成することができ
る。また、保護基の導入、脱保護は「T. Green in Prot
ective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & S
ons, New York, 1981」に詳細に記載されている。

【００１５】本発明の製造法において、有機塩基の存在
下カルボン酸類とカルボン酸活性化剤から混合酸無水物
を調製するに際し、一般式（２）で示されるカルボン酸
活性化剤のＲ²としては、ハロゲン原子で置換されてい
ても良いメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
イソプロピル、ｓ−ブチル、イソブチル、イソアミル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ペンチル、２，
２−ジメチルプロピル、トリフルオロメチル基といった
Ｃ１〜Ｃ６の鎖状または環状のアルキル基、ハロゲン原
子またはＣ１−Ｃ３のアルキル基で置換されていてもよ
いフェニル、トルイル、メシチル、ｐ−クロロフェニル
基などのアリール基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキ
シ、イソトキシ、イソアミロキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ、３−ペンチルオキシ基等の
鎖状または環状Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原
子またはＣ１−Ｃ３のアルキル基で置換されていてもよ
いフェノキシ、トルイルオキシ、メシチルオキシ基等の
アリールオキシ基等が挙げられる。具体的には、塩化炭
酸メチル、塩化炭酸エチル、塩化炭酸−ｎ−プロピル、
塩化炭酸−ｎ−ブチル、塩化炭酸イソプロピル、塩化炭
酸−ｓ−ブチル、塩化炭酸イソブチル、塩化炭酸イソア
ミル、塩化炭酸シクロペンチル、塩化炭酸シクロヘキシ
ル、塩化バレリル、塩化イソバレリル、塩化ジエチルア
セチル、塩化ピバロイルなどの炭素系酸塩化物、塩化ジ
エチルホスホリル、塩化ジフェニルホスホリル、塩化ジ
フェニルホスフィンなどのリン系酸塩化物、塩化メタン
スルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフルオロ
メタンスルホニル、塩化−ｐ−トルエンスルホニル、塩
化ベンゼンスルホニル、塩化メシチレンスルホニルなど
のイオウ系酸塩化物、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸
などの炭素系酸無水物、ｎ−プルピルホスホン酸無水物
環状三量体、エチルメチルホスフィン酸無水物などの
リン系酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
などのイオウ系酸無水物等が挙げられる。また例えば、
塩化物が臭化物、フッ化物、沃化物に代わったものが挙
げられる。

【００１６】カルボン酸活性化剤の使用量は、一般式
(１)で示されるカルボン酸類に対して通常０.５〜５モ
ル倍程度、好ましくは０.９〜１.１モル倍程度の範囲で
ある。

【００１７】有機塩基とカルボン酸類をカルボン酸活性
化剤に反応させ混合酸無水物を調製するに際し、用いら
れる有機塩基としては、通常、第３級の有機塩基が用い
られ、例えばトリメチルアミン、エチルジメチルアミ
ン、ジメチル−ｎ−プロピルアミン、ジメチルイソプロ
ピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ベンジル
ジメチルアミン、ジメチルフェニルアミン、ジエチルメ
チルアミン、メチルジ−ｎ−プロピルアミン、メチルジ
イソプロピルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソ
プロピルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ
−ブチルアミン、トリ−ｎ−ペンチルアミン、トリ−ｎ
−ヘキシルアミン、トリ−ｎ−ヘプチルアミン、トリ−
ｎ−オクチルアミン、キヌクリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ，Ｎ'−ジメチルピペ
ラジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、Ｎ−メチルイ
ミダゾールなどが挙げられ、好ましくは、Ｎ−メチルモ
ルホリンが用いられる。

【００１８】かかる有機塩基の使用量は、一般式(１)で
示されるカルボン酸類に対して通常０.５〜５０モル倍
程度、好ましくは０.９〜２モル倍程度、より好ましく
は０．９５〜１．０５モル倍程度の範囲である。

【００１９】本発明において、一般式(１)で示されるカ
ルボン酸類は、有機塩基を含む溶液としてカルボン酸活
性化剤に対して加えてもよいし、カルボン酸類の溶液と
有機塩基を別々にカルボン酸活性化剤に併注してもよ
い。

【００２０】混合酸無水物化の反応溶媒としては、通
常、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸−ｎ−プロピル、酢
酸イソプロピル、酢酸−ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、
酢酸−ｓ−ブチル、酢酸−ｎ−ペンチル、酢酸イソペン
チル、酢酸−ｓ−ペンチル、酢酸−ｎ−ヘキシル、酢酸
イソヘキシル、酢酸−ｓ−ヘキシル、酢酸メチルセルソ
ルブ、プロピオン酸エチル、ｎ−酪酸エチルなどのエス
テル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジ
オキソラン、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、ジ
エチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどのエー
テル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ'−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ピリジンなどの非プロトン性極性溶媒、クロ
ロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、トルエ
ン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタンなどの炭
化水素類が挙げられる。使用量は特に限定されない。

【００２１】混合酸無水物化の反応温度は、通常、−７
８〜３０℃程度の範囲、好ましくは−２０〜１０℃程度
の範囲である。また、反応時間は反応温度によって異な
るが通常１分〜２４時間程度の範囲である。このように
合成された混合酸無水物は、通常、反応温度で約３０分
間程度保温され、そしてアミン類と反応させる。

【００２２】このようにして調製した混合酸無水物を用
い、アミド化反応させるアミン類としては例えば、アン
モニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブロピルア
ミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘ
キシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミ
ン、ｎ−ノニルアミン、ｎ−デシルアミン、ｎ−ウンデ
シルアミン、ｎ−ドデシルアミン、イソブチルアミン、
イソペンチルアミン、イソヘキシルアミン、イソヘプチ
ルアミン、イソオクチルアミン、イソノニルアミン、イ
ソデシルアミン、イソウンデシルアミン、イソドデシル
アミン、イソプロピルアミン、ｓ−ブチルアミン、 ｓ
−ペンチルアミン、ｓ−ヘキシルアミン、ｓ−ヘプチル
アミン、ｓ−オクチルアミン、ｓ−ノニルアミン、ｓ−
デシルアミン、ｓ−ウンデシルアミン、ｓ−ドデシルア
ミン、 ｔ−ブチルアミン、 ｔ−ペンチルアミン、ｔ−
ヘキシルアミン、ｔ−ヘプチルアミン、ｔ−オクチルア
ミン、ｔ−ノニルアミン、ｔ−デシルアミン、ｔ−ウン
デシルアミン、ｔ−ドデシルアミン、ジメチルアミン、
ジエチルアミン、ジ−ｎ−ブロピルアミン、ジ−ｎ−ブ
チルアミン、ジ−ｎ−ペンチルアミン、ジ−ｎ−ヘキシ
ルアミン、ジ−ｎ−ヘプチルアミン、ジ−ｎ−オクチル
アミン、ジ−ｎ−ノニルアミン、ジ−ｎ−デシルアミ
ン、ジ−ｎ−ウンデシルアミン、ジ−ｎ−ドデシルアミ
ンなどのＣ１〜Ｃ１２の置換アルキルアミン類、ベンジ
ルアミン、ｏ−シアノベンジルアミン、ｍ−シアノベン
ジルアミン、ｏ−ハロベンジルアミン、ｍ−ハロベンジ
ルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン、 ｏ−メトキシベ
ンジルアミン、ｍ−メトキシベンジルアミン、ｐ−メト
キシベンジルアミン、 ｏ−ニトロベンジルアミン、ｍ
−ニトロベンジルアミン、ｐ−ニトロベンジルアミン、
ｏ−アルキルベンジルアミン、ｍ−アルキルベンジル
アミン、ｐ−アルキルベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、Ｎ−アルキルベンジルアミンなどの置換アリールア
ルキルアミン類、フェニルアミン、ｏ−シアノフェニル
アミン、ｍ−シアノフェニルアミン、ｐ−シアノフェニ
ルアミン、 ｏ−ハロフェニルアミン、ｍ−ハロフェニ
ルアミン、ｐ−ハロフェニルアミン、 ｏ−メトキシフ
ェニルアミン、ｍ−メトキシフェニルアミン、ｐ−メト
キシフェニルアミン、 ｏ−ニトロフェニルアミン、ｍ
−ニトロフェニルアミン、ｐ−ニトロフェニルアミン、
ｏ−アルキルフェニルアミン、ｍ−アルキルフェニル
アミン、ｐ−アルキルフェニルアミン、Ｎ−アルキルフ
ェニルアミン、Ｎ−アリールフェニルアミンなどの置換
アリールアミン類、アゼチジンカルボン酸エステル、ア
ラニンエステル、アルギニンエステル、アスパラギンエ
ステル、アスパラギン酸エステル、システインエステ
ル、シスチンエステル、グルタミン酸エステル、グルタ
ミンエステル、グリシンエステル、ヒスチジンエステ
ル、ヒドロキシリシンエステル、ヒドロキシプロリンエ
ステル、イソロイシンエステル、ロイシンエステル、リ
シンエステル、メチオニンエステル、フェニルアラニン
エステル、プロリンエステル、セリンエステル、トレオ
ニンエステル、トリプトファンエステル、チロシンエス
テル、バリンエステル、ナフチルアラニンエステル、ピ
ぺコリン酸エステル、オルニチンエステルなどのアミノ
酸エステル類、アラニル−アゼチジンカルボン酸エステ
ル、アルギニル−アゼチジンカルボン酸エステル、アス
パラギル−アゼチジンカルボン酸エステル、アスパルチ
ル−アゼチジンカルボン酸エステル、システイニル−ア
ゼチジンカルボン酸エステル、シスチル−アゼチジンカ
ルボン酸エステル、グルタミル−アゼチジンカルボン酸
エステル、グリシル−アゼチジンカルボン酸エステル、
ヒスチジル−アゼチジンカルボン酸エステル、ヒドロキ
シリシル−アゼチジンカルボン酸エステル、イソロイシ
ル−アゼチジンカルボン酸エステル、ロイシル−アゼチ
ジンカルボン酸エステル、リシル−アゼチジンカルボン
酸エステル、メチオニル−アゼチジンカルボン酸エステ
ル、フェニルアラニル−アゼチジンカルボン酸エステ
ル、プロリル−アゼチジンカルボン酸エステル、セリル
−アゼチジンカルボン酸エステル、トレオニル−アゼチ
ジンカルボン酸エステル、トリプトフィル−アゼチジン
カルボン酸エステル、チロシル−アゼチジンカルボン酸
エステル、バリル−アゼチジンカルボン酸エステル、ナ
フチルアラニル−アゼチジンカルボン酸エステル、ピペ
コリル−アゼチジンカルボン酸エステル、オルニチル−
アゼチジンカルボン酸エステル、２，２−ジメチルグリ
シル−アゼチジンカルボン酸エステル、４−ピリミジノ
ン−３−アセチル−アゼチジンカルボン酸エステル、ア
ゼチジル−アゼチジンカルボン酸エステルなどのペプチ
ド類、２−アミノオキサゾール類、２−アミノイミダゾ
ール類、２−アミノチアゾール類、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミンなどのヒドロキシルアミン類、１−メ
チル−１−フェニルヒドラジンなどのヒドラジン類が挙
げられる。

【００２３】また、アミン類は塩酸塩、メタンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩などの酸塩であってもよい。その場合は反応系中でフ
リー化のために有機アミン類と当量以上の塩基を使用す
る。

【００２４】アミン類の使用量は、一般式(１)で示され
るカルボン酸類に対して通常０.５〜５モル倍程度、好
ましくは０.７〜２モル倍程度の範囲である。また、Ｙ
が炭素原子でなく、かつ、Ｒ２が置換されていないアル
コキシあるいはアリールオキシ基の場合、混合酸無水物
とアミンによるアミド化反応の際生じる酸を中和するた
め、通常、塩基が用いられる。その塩基としては、前に
述べた第３級の有機塩基が用いられ、使用量は、通常、
混合酸無水物に対して１モル倍程度である。

【００２５】アミド化の反応溶媒としては、前記、混合
酸無水物化で使用した溶媒と同様のものが挙げられる。
使用量は特に限定されない。

【００２６】アミド化の反応温度は、通常、−７８〜５
０℃程度の範囲、好ましくは−２０〜３０℃程度の範囲
である。また、反応時間は反応温度によって異なるが通
常１０分〜４８時間程度の範囲である。

【００２７】反応終了後、得られた反応混合物を、酸洗
浄、水洗浄、アルカリ洗浄、水洗浄を順次行うことによ
り、一般式（５）で示されるアミド化合物を得ることが
できる。

【００２８】

【発明の効果】有機塩基の存在下カルボン酸類とカルボ
ン酸活性化剤から混合酸無水物を調製するに際し、一般
的な反応方法、すなわち、カルボン酸活性化剤を、カル
ボン酸類および有機塩基を含む溶液に滴下すると、比較
例に示すように、酸無水物が副生し混合酸無水物の選択
性は極めて低い。これに対し、本発明の反応方法、すな
わち、カルボン酸類および有機塩基を、カルボン酸活性
化剤を含む溶液に滴下すれば、実施例に示すように、混
合酸無水物の選択性を極めて高くできる。さらに、本発
明方法で調製した混合酸無水物とアミン類を反応させる
場合、極めて優れた収率で、アミド化合物を得ることが
できる。

【００２９】従来の製造法では収率が不十分な場合に、
本発明方法は非常に有効である。さらに、従来の製造法
において長時間滴下により収率が低下する場合、本発明
においては、長時間滴下であっても収率よく目的物を得
ることができ工業化の観点からも特に有利である。

【００３０】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれにより限定されるものではな
い。

【００３１】 （実施例１）Ｂｏｃ−Ｌ−アゼチジンカルボン酸１（１
０．００ｇ、０．０４９７ｍｏｌ ）、酢酸エチル（２
６ｇ）に対しＮ−メチルモルホリン（５．０３ｇ、０．
０４９７ｍｏｌ）を室温で加え、攪拌下溶解し、基質溶
液を調製した。攪拌装置、温度計、滴下ロートを装着し
たよく乾燥した反応容器を窒素置換し、塩化炭酸イソブ
チル（６．７９ｇ、０．０４９７ｍｏｌ ）、酢酸エチ
ル（２６ｇ）を加え、攪拌下、内温−１０℃以下まで冷
却した。これに、先に調製した基質溶液を内温−５±２
℃で１．５時間かけて滴下した。このままの温度で３０
分保温し、得られた白色スラリーの一部（約１００ｍ
ｇ）を採取し、乾燥した高速液体クロマトグラフィー用
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、よく混合後メン
ブレンフィルターで濾過した。濾液を直ちに高速液体ク
ロマトグラフィー分析（ゾルバックスＣＮカラム ４．
６ΦＸ２５０ｍｍ、ヘキサン／ＴＨＦ（０．１％トリフ
ルオロ酢酸） ８５／１５、ＵＶ２１０ｎｍ）に供し、
混合酸無水物２（保持時間 ５．８分）と酸無水物３
（保持時間 １０．６分）の面百値（ブランクを除く）
を計算したところ、２／３は９７．５／２．５であっ
た。基質１（保持時間 ７．８分）は検出されなかっ
た。

【００３２】（実施例２）Ｎ−メチルモルホリンの仕込
量を５．１３ｇ（０．０５０７ｍｏｌ）、基質溶液の滴
下時間を０．７５時間とした以外は実施例１と同様に実
施したところ、２／３は９６．６／３．４であった。基
質１は検出されなかった。

【００３３】（実施例３）Ｎ−メチルモルホリンの仕込
量を５．３３ｇ（０．０５２７ｍｏｌ）、基質溶液の滴
下時間を０．７５時間とした以外は実施例１と同様に実
施したところ、２／３は９０．３／９．７であった。基
質１は検出されなかった。

【００３４】（実施例４）Ｎ−メチルモルホリンの仕込
量を４．９３ｇ（０．０４８７ｍｏｌ）、基質溶液の滴
下時間を０．７５時間とした以外は実施例１と同様に実
施したところ、２／３は９６．５／２．６であった。残
りの０．９％は基質１であった。

【００３５】（実施例５）Ｎ−メチルモルホリンの仕込
量を５．５３ｇ（０．０５４７ｍｏｌ）、基質溶液の滴
下時間を０．７５時間、温度を５±２℃とした以外は実
施例１と同様に実施したところ、２／３は８４．７／１
３．４であった。残りの１．９％は基質１のイソブチル
エステルであった。基質１は検出されなかった。

【００３６】（実施例６）Ｎ−メチルモルホリンの仕込
量を５．５３ｇ（０．０５４７ｍｏｌ）とし、基質溶液
の滴下時間を０．７５時間とした以外は実施例１と同様
に実施したところ、２／３は８５．４／１４．６であっ
た。基質１は検出されなかった。

【００３７】（実施例７）Ｎ−メチルモルホリンの仕込
量を５．５３ｇ（０．０５４７ｍｏｌ）、基質溶液の滴
下時間を０．７５時間、温度を−１２±２℃とした以外
は実施例１と同様に実施したところ、２／３は８５．０
／１５．０であった。基質１は検出されなかった。

【００３８】（実施例８）Ｎ−メチルモルホリンの仕込
量を５．５３ｇ（０．０５４７ｍｏｌ）とした以外は実
施例１と同様に実施したところ、２／３は８４．８／１
５．２であった。基質１は検出されなかった。

【００３９】（実施例９）Ｎ−メチルモルホリンの仕込
量を５．５３ｇ（０．０５４７ｍｏｌ）、基質溶液の滴
下時間を３時間とした以外は実施例１と同様に実施した
ところ、２／３は８４．６／１５．４であった。基質１
は検出されなかった。

【００４０】（実施例１０）Ｎ−メチルモルホリンの仕
込量を５．５３ｇ（０．０５４７ｍｏｌ）、基質溶液の
滴下時間を８時間とした以外は実施例１と同様に実施し
たところ、２／３は７９．７／１９．７であった。基質
１は検出されなかった。

【００４１】（実施例１１）Ｎ−メチルモルホリンの仕
込量を５．５３ｇ（０．０５４７ｍｏｌ）とした以外は
実施例１と同様に基質溶液を調製した。攪拌装置、温度
計、滴下ロートを装着したよく乾燥した反応容器を窒素
置換し、塩化炭酸イソブチル（６．７９ｇ、０．０４９
７ｍｏｌ ）を加え、攪拌下、内温−１０℃以下まで冷
却した。これに、先に調製した基質溶液を内温−５±２
℃で１．５時間かけて滴下し、このままの温度で３０分
保温した。２／３は８８．５／１１．５であった。基質
１は検出されなかった。

【００４２】（比較例１）攪拌装置、温度計、滴下ロー
トを装着したよく乾燥した反応容器を窒素置換し、Ｂｏ
ｃ−Ｌ−アゼチジンカルボン酸（１０．００ｇ、０．０
４９７ｍｏｌ）、酢酸エチル（２６ｇ）、Ｎ−メチルモ
ルホリン（５．５３ｇ、０．０５４７ｍｏｌ）を室温で
加え、攪拌下溶解させた後、内温を−１０℃以下まで冷
却した。これに、塩化炭酸イソブチル（６．７９ｇ、
０．０４９７ｍｏｌ）を内温−５±２℃で１．５時間か
けて滴下し、このままの温度で３０分保温した。２／３
の比は２１．３／７８．７であった。基質１は検出され
なかった。

【００４３】以上の結果を下記表に示す。

【表１】

【００４４】（参考例１）酸無水物３の保持時間の決定 攪拌装置、温度計、滴下ロートを装着したよく乾燥した
反応容器を窒素置換し、 Ｂｏｃ−Ｌ−アゼチジンカル
ボン酸１（５．００ｇ、０．０２４８ｍｏｌ）、 ｔ−
ブチルメチルエーテル（４０ｇ）、Ｎ−メチルモルホリ
ン（３．７７ｇ、０．０３７３ｍｏｌ）を室温で加え、
攪拌下溶解させた後、内温を−２５℃まで冷却した。こ
れに、塩化メシル（１．４２ｇ、０．０１２４ｍｏｌ）
を内温−２５〜−２０℃で１５分かけて滴下した。−２
０〜−１０℃で８時間保温した。得られたスラリーの一
部を採取し、メンブレンフィルターで濾過した液を高速
液体クロマトグラフィー分析に供したところ、１は検出
されず、保持時間１０．６分にピークが検出されたのみ
であった。また、濾過残を水に溶解し、これを１の分析
用の逆相高速液体クロマトグラフィー分析に供したとこ
ろ、１は検出されなかった。従って、１０．６分ピーク
を３と決定した。

【００４５】（実施例１２） 実施例１に従って得られ
る混合酸無水物化マスを用いる、Ｂｏｃ−Ｌ−アゼチジ
ンカルボン酸 ｎ-ブチルアミドの合成 Ｂｏｃ−Ｌ−アゼチジンカルボン酸１（１０．００ｇ、
０．０４９７ｍｏｌ ）、酢酸エチル（２６ｇ）に対し
Ｎ−メチルモルホリン（５．０３ｇ、０．０４９７ｍｏ
ｌ）を室温で加え、攪拌下溶解し、基質溶液を調製し
た。攪拌装置、温度計、滴下ロートを装着したよく乾燥
した反応容器を窒素置換し、塩化炭酸イソブチル（６．
７９ｇ、０．０４９７ｍｏｌ ）、酢酸エチル（２６
ｇ）を加え、攪拌下、内温−１０℃以下まで冷却した。
これに、先に調製した基質溶液を内温−５±２℃で１．
５時間かけて滴下し、このままの温度で３０分保温し
た。これに、ｎ−ブチルアミン（３．６３ｇ、０．０４
９７ｍｏｌ）を−５℃以下で１時間かけて滴下し、この
ままの温度で３時間保温した。反応終了後、１０℃以下
で１％塩酸（３５ｇ）を滴下し３０分攪拌後、静置分液
し、有機層を５〜１０℃で９％食塩水（１７ｇ）にて洗
浄し、静置分液した。得られた有機層を１５〜３０℃で
５％炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｇ）にて洗浄し、静
置分液した後、有機層を２５〜３５℃でイオン交換水
（１５ｇ）にて洗浄し、静置分液した。得られた有機層
を減圧濃縮して淡黄色透明の目的物の溶液（２１．８ｇ
）を得た。この含量を、高速液体クロマトグラフィー
にて分析したところ５６．１％であった。純分得量は１
２．２３ｇ（収率９６．０％、１基準）であった。

【００４６】（実施例１２の２）実施例１２のｎ−ブチ
ルアミンの替わりに、以下の各種アミン類を用いても同
様にして目的とするアミド化合物が得られる。アンモニ
ア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブロピルアミ
ン、 ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−
ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−ノニルアミ
ン、ｎ−デシルアミン、ｎ−ウンデシルアミン、ｎ−ド
デシルアミン、イソブチルアミン、イソペンチルアミ
ン、 イソヘキシルアミン、イソヘプチルアミン、イソ
オクチルアミン、イソノニルアミン、イソデシルアミ
ン、イソウンデシルアミン、イソドデシルアミン、イソ
プロピルアミン、ｓ−ブチルアミン、 ｓ−ペンチルア
ミン、ｓ−ヘキシルアミン、ｓ−ヘプチルアミン、ｓ−
オクチルアミン、ｓ−ノニルアミン、ｓ−デシルアミ
ン、ｓ−ウンデシルアミン、ｓ−ドデシルアミン、 ｔ
−ブチルアミン、 ｔ−ペンチルアミン、ｔ−ヘキシル
アミン、ｔ−ヘプチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ｔ
−ノニルアミン、ｔ−デシルアミン、ｔ−ウンデシルア
ミン、ｔ−ドデシルアミン、ジメチルアミン、ジエチル
アミン、ジ−ｎ−ブロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミ
ン、ジ−ｎ−ペンチルアミン、ジ−ｎ−ヘキシルアミ
ン、ジ−ｎ−ヘプチルアミン、ジ−ｎ−オクチルアミ
ン、ジ−ｎ−ノニルアミン、ジ−ｎ−デシルアミン、ジ
−ｎ−ウンデシルアミン、ジ−ｎ−ドデシルアミン、ベ
ンジルアミン、ｏ−シアノベンジルアミン、ｍ−シアノ
ベンジルアミン、ｏ−クロロベンジルアミン、ｍ−クロ
ロベンジルアミン、ｐ−クロロベンジルアミン、 ｏ−
メトキシベンジルアミン、ｍ−メトキシベンジルアミ
ン、ｐ−メトキシベンジルアミン、 ｏ−ニトロベンジ
ルアミン、ｍ−ニトロベンジルアミン、ｐ−ニトロベン
ジルアミン、 ｏ−メチルベンジルアミン、ｍ−メチル
ベンジルアミン、ｐ−メチルベンジルアミン、フェネチ
ルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、フェニルアミ
ン、ｏ−シアノフェニルアミン、ｍ−シアノフェニルア
ミン、ｐ−シアノフェニルアミン、 ｏ−クロロフェニ
ルアミン、ｍ−クロロフェニルアミン、ｐ−クロロフェ
ニルアミン、 ｏ−メトキシフェニルアミン、ｍ−メト
キシフェニルアミン、ｐ−メトキシフェニルアミン、
ｏ−ニトロフェニルアミン、ｍ−ニトロフェニルアミ
ン、ｐ−ニトロフェニルアミン、 ｏ−メチルフェニル
アミン、ｍ−メチルフェニルアミン、ｐ−メチルフェニ
ルアミン、Ｎ−メチルフェニルアミン、ジフェニルアミ
ン、アゼチジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩、アラ
ニンメチルエステル塩酸塩、アスパラギンメチルエステ
ル塩酸塩、アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩、Ｓ
−ベンジルシステインメチルエステル塩酸塩、グルタミ
ン酸ジメチルエステル塩酸塩、グルタミンメチルエステ
ル塩酸塩、グリシンメチルエステル塩酸塩、ヒスチジン
メチルエステル塩酸塩、Ｎ，Ｏ−ジベンジルヒドロキシ
リシンメチルエステル塩酸塩、Ｏ−ベンジルヒドロキシ
プロリンメチルエステル塩酸塩、イソロイシンメチルエ
ステル塩酸塩、ロイシンメチルエステル塩酸塩、Ｎ−カ
ルボベンジルオキシリシンメチルエステル塩酸塩、メチ
オニンメチルエステル塩酸塩、フェニルアラニンメチル
エステル塩酸塩、プロリンメチルエステル塩酸塩、Ｏ−
ベンジルセリンメチルエステル塩酸塩、Ｏ−ベンジルト
レオニンメチルエステル塩酸塩、トリプトファンメチル
エステル塩酸塩、Ｏ−ベンジルチロシンメチルエステル
塩酸塩、バリンメチルエステル塩酸塩、ナフチルアラニ
ンメチルエステル塩酸塩、ピぺコリン酸メチルエステル
塩酸塩、Ｎ−カルボベンジルオキシオルニチンメチルエ
ステル塩酸塩、（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸エチル、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩、１−メチル−１−フェニルヒド
ラジン。

【００４７】（比較例２）比較例１に従って得られる混
合酸無水物化マスを用いる、Ｂｏｃ−Ｌ−アゼチジンカ
ルボン酸 ｎ−ブチルアミドの合成 攪拌装置、温度計、滴下ロートを装着したよく乾燥した
反応容器を窒素置換し、Ｂｏｃ−Ｌ−アゼチジンカルボ
ン酸１（１０．００ｇ、０．０４９７ｍｏｌ）、酢酸エ
チル（２６ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（５．５３ｇ、
０．０５４７ｍｏｌ）を室温で加え、攪拌下溶解させた
後、内温を−１０℃以下まで冷却した。これに、塩化炭
酸イソブチル（６．７９ｇ、０．０４９７ｍｏｌ）を内
温−５℃で１．５時間かけて滴下した。このままの温度
で１時間保温し、ｎ−ブチルアミン（３．６３ｇ、０．
０４９７ｍｏｌ）を−５℃以下で１時間かけて滴下し、
このままの温度で３時間保温した。反応終了後、１０℃
以下でイオン交換水（３０ｇ）を滴下後、攪拌・分液
し、続いて室温にて有機層を１．８％塩酸（１４ｇ）で
洗浄・分液し、さらにを室温にて２％水酸化ナトリウム
水溶液（３．８ｇ）にて洗浄・分液した。得られた有機
層を室温でイオン交換水（６ｇ）にて洗浄・分液し、減
圧濃縮して淡黄色液体（１１．９６ｇ ）を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１
５０ｇ、展開溶媒 ヘキサン／酢酸エチル １：１〜１：
３）に供し、無色透明液体の目的物（８．０１ｇ、ＬＣ
純度９７．１％、収率 ６０．７％ １基準）を得た。

【００４８】（実施例１３） Ｂｏｃ−Ｌ−ナフチルア
ラニンのＮ−メチルベンジルアミド５の合成 Ｂｏｃ−Ｌ−ナフチルアラニン４（１０．００ｇ、０．
０３１４ｍｏｌ ）、酢酸エチル（２６ｇ）を室温で加
え、攪拌下溶解し、基質溶液を調製した。攪拌装置、温
度計、滴下ロートを装着したよく乾燥した反応容器を窒
素置換し、塩化炭酸エチル（３．５１ｇ、純度９７％、
０．０３１４ｍｏｌ ）、酢酸エチル（２６ｇ）を加
え、攪拌下、内温−１０℃以下まで冷却した。これに、
先に調製した基質溶液およびＮ−メチルモルホリン
（３．１８ｇ、０．０３１４ｍｏｌ）を内温−５±２℃
で４５分かけて併注し、このままの温度で３０分保温し
た。これに対し、Ｎ−メチルベンジルアミン（３．８０
ｇ、０．０３１４ｍｏｌ）を内温−５〜０℃で２０分か
けて滴下し、このままの温度で３時間保温した。反応終
了後、１０℃以下で１％塩酸（２２ｇ）を滴下し１０分
攪拌後、静置分液し、有機層を５〜１０℃でイオン交換
水（１５ｇ）にて洗浄し、静置分液した。得られた有機
層を１５〜３０℃で５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２
６ｇ）にて洗浄し、静置分液した後、有機層を２５〜３
５℃でイオン交換水（１５ｇ）にて洗浄し、静置分液し
た。得られた有機層を減圧濃縮して白色固体（１３．１
２ｇ）を得た。目的物５の含量は８８．８９％（ＬＣ面
百）であり、収率は８９．９％（４基準）であった。

【００４９】（実施例１３の２）実施例１３のＮ−メチ
ルベンジルアミンの替わりに、以下の各種アミン類を用
いても同様にして目的とするアミド化合物が得られる。
アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブロピ
ルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ
−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチル
アミン、ｎ−ノニルアミン、ｎ−デシルアミン、ｎ−ウ
ンデシルアミン、ｎ−ドデシルアミン、イソブチルアミ
ン、イソペンチルアミン、 イソヘキシルアミン、イソ
ヘプチルアミン、イソオクチルアミン、イソノニルアミ
ン、イソデシルアミン、イソウンデシルアミン、イソド
デシルアミン、イソプロピルアミン、ｓ−ブチルアミ
ン、 ｓ−ペンチルアミン、ｓ−ヘキシルアミン、ｓ−
ヘプチルアミン、ｓ−オクチルアミン、ｓ−ノニルアミ
ン、ｓ−デシルアミン、ｓ−ウンデシルアミン、ｓ−ド
デシルアミン、 ｔ−ブチルアミン、 ｔ−ペンチルアミ
ン、ｔ−ヘキシルアミン、ｔ−ヘプチルアミン、ｔ−オ
クチルアミン、ｔ−ノニルアミン、ｔ−デシルアミン、
ｔ−ウンデシルアミン、ｔ−ドデシルアミン、ジメチル
アミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−ブロピルアミン、ジ
−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ペンチルアミン、ジ−ｎ
−ヘキシルアミン、ジ−ｎ−ヘプチルアミン、ジ−ｎ−
オクチルアミン、ジ−ｎ−ノニルアミン、ジ−ｎ−デシ
ルアミン、ジ−ｎ−ウンデシルアミン、ジ−ｎ−ドデシ
ルアミン、ベンジルアミン、ｏ−シアノベンジルアミ
ン、ｍ−シアノベンジルアミン、ｏ−クロロベンジルア
ミン、ｍ−クロロベンジルアミン、ｐ−クロロベンジル
アミン、 ｏ−メトキシベンジルアミン、ｍ−メトキシ
ベンジルアミン、ｐ−メトキシベンジルアミン、 ｏ−
ニトロベンジルアミン、ｍ−ニトロベンジルアミン、ｐ
−ニトロベンジルアミン、 ｏ−メチルベンジルアミ
ン、ｍ−メチルベンジルアミン、ｐ−メチルベンジルア
ミン、フェネチルアミン、 フェニルアミン、ｏ−シア
ノフェニルアミン、ｍ−シアノフェニルアミン、ｐ−シ
アノフェニルアミン、 ｏ−クロロフェニルアミン、ｍ
−クロロフェニルアミン、ｐ−クロロフェニルアミン、
ｏ−メトキシフェニルアミン、ｍ−メトキシフェニル
アミン、ｐ−メトキシフェニルアミン、 ｏ−ニトロフ
ェニルアミン、ｍ−ニトロフェニルアミン、ｐ−ニトロ
フェニルアミン、 ｏ−メチルフェニルアミン、ｍ−メ
チルフェニルアミン、ｐ−メチルフェニルアミン、Ｎ−
メチルフェニルアミン、ジフェニルアミン、アゼチジン
カルボン酸メチルエステル塩酸塩、アラニンメチルエス
テル塩酸塩、アスパラギンメチルエステル塩酸塩、アス
パラギン酸ジメチルエステル塩酸塩、Ｓ−ベンジルシス
テインメチルエステル塩酸塩、グルタミン酸ジメチルエ
ステル塩酸塩、グルタミンメチルエステル塩酸塩、グリ
シンメチルエステル塩酸塩、ヒスチジンメチルエステル
塩酸塩、Ｎ，Ｏ−ジベンジルヒドロキシリシンメチルエ
ステル塩酸塩、Ｏ−ベンジルヒドロキシプロリンメチル
エステル塩酸塩、イソロイシンメチルエステル塩酸塩、
ロイシンメチルエステル塩酸塩、Ｎ−カルボベンジルオ
キシリシンメチルエステル塩酸塩、メチオニンメチルエ
ステル塩酸塩、フェニルアラニンメチルエステル塩酸
塩、プロリンメチルエステル塩酸塩、Ｏ−ベンジルセリ
ンメチルエステル塩酸塩、Ｏ−ベンジルトレオニンメチ
ルエステル塩酸塩、トリプトファンメチルエステル塩酸
塩、Ｏ−ベンジルチロシンメチルエステル塩酸塩、バリ
ンメチルエステル塩酸塩、ナフチルアラニンメチルエス
テル塩酸塩、ピぺコリン酸メチルエステル塩酸塩、Ｎ−
カルボベンジルオキシオルニチンメチルエステル塩酸
塩、（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸エチル、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩、１−メチル−１−フェニルヒドラジン。

【００５０】（実施例１４）ジペプチド８の合成 Ｂｏｃ−２，２−ジメチルグリシン６（１１．１５ｇ、
０．０５４２ｍｏｌ ）、テトラヒドロフラン（５６
ｇ）に対しＮ−メチルモルホリン（５．５９ｇ、０．０
５４２ｍｏｌ）を室温で加え、攪拌下溶解し、基質溶液
を調製した。攪拌装置、温度計、滴下ロートを装着した
よく乾燥した反応容器を窒素置換し、塩化炭酸イソブチ
ル（７．５６ｇ、０．０５４２ｍｏｌ ）、テトラヒド
ロフラン（７０ｇ）を加え、攪拌下、内温−１０℃以下
まで冷却した。これに、先に調製した基質溶液を内温−
７±２℃で１．５時間かけて滴下し、このままの温度で
１時間保温した。これに、Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンエ
チルエステル塩酸塩７（１３．９７ｇ、０．０５３９ｍ
ｏｌ）を内温−７±２℃で仕込み、Ｎ−メチルモルホリ
ン（６．１０ｇ、０．０５９３ｍｏｌ）を内温−７±２
℃で４５分かけて滴下し、このままの温度で２時間保温
した。反応終了後、酢酸エチル（５７ｇ）を−５〜５℃
で仕込み、１％塩酸（５７ｇ）を−５〜５℃で滴下し１
０分攪拌後、静置分液し、有機層を０〜１０℃でイオン
交換水（５６ｇ）にて洗浄し、静置分液した。得られた
有機層を１０〜３０℃で５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（２８ｇ）にて洗浄し、静置分液した後、有機層を１０
〜３０℃でイオン交換水（２８ｇ）にて洗浄し、静置分
液して目的物８を含む溶液（１８４．２２ｇ）を得た。
８の含量は１１．３％（ＬＣ−ＩＳ法）であり、収率は
９４．０％（７基準）であった。

【００５１】（実施例１４の２）実施例１４のＯ−ベン
ジル−Ｄ−セリンエチルエステル塩酸塩の替わりに、以
下の各種アミン類を用いても同様にして目的とするアミ
ド化合物が得られる。アンモニア、メチルアミン、エチ
ルアミン、ｎ−ブロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ
−ペンチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチル
アミン、ｎ−オクチルアミン、ｎ−ノニルアミン、ｎ−
デシルアミン、ｎ−ウンデシルアミン、ｎ−ドデシルア
ミン、イソブチルアミン、イソペンチルアミン、 イソ
ヘキシルアミン、イソヘプチルアミン、イソオクチルア
ミン、イソノニルアミン、イソデシルアミン、イソウン
デシルアミン、イソドデシルアミン、イソプロピルアミ
ン、ｓ−ブチルアミン、 ｓ−ペンチルアミン、ｓ−ヘ
キシルアミン、ｓ−ヘプチルアミン、ｓ−オクチルアミ
ン、ｓ−ノニルアミン、ｓ−デシルアミン、ｓ−ウンデ
シルアミン、ｓ−ドデシルアミン、 ｔ−ブチルアミ
ン、 ｔ−ペンチルアミン、ｔ−ヘキシルアミン、ｔ−
ヘプチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ｔ−ノニルアミ
ン、ｔ−デシルアミン、ｔ−ウンデシルアミン、ｔ−ド
デシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−
ｎ−ブロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−
ペンチルアミン、ジ−ｎ−ヘキシルアミン、ジ−ｎ−ヘ
プチルアミン、ジ−ｎ−オクチルアミン、ジ−ｎ−ノニ
ルアミン、ジ−ｎ−デシルアミン、ジ−ｎ−ウンデシル
アミン、ジ−ｎ−ドデシルアミン、ベンジルアミン、ｏ
−シアノベンジルアミン、ｍ−シアノベンジルアミン、
ｏ−クロロベンジルアミン、ｍ−クロロベンジルアミ
ン、ｐ−クロロベンジルアミン、 ｏ−メトキシベンジ
ルアミン、ｍ−メトキシベンジルアミン、ｐ−メトキシ
ベンジルアミン、 ｏ−ニトロベンジルアミン、ｍ−ニ
トロベンジルアミン、ｐ−ニトロベンジルアミン、 ｏ
−メチルベンジルアミン、ｍ−メチルベンジルアミン、
ｐ−メチルベンジルアミン、フェネチルアミン、Ｎ−メ
チルベンジルアミン、フェニルアミン、ｏ−シアノフェ
ニルアミン、ｍ−シアノフェニルアミン、ｐ−シアノフ
ェニルアミン、 ｏ−クロロフェニルアミン、ｍ−クロ
ロフェニルアミン、ｐ−クロロフェニルアミン、 ｏ−
メトキシフェニルアミン、ｍ−メトキシフェニルアミ
ン、ｐ−メトキシフェニルアミン、 ｏ−ニトロフェニ
ルアミン、ｍ−ニトロフェニルアミン、ｐ−ニトロフェ
ニルアミン、 ｏ−メチルフェニルアミン、ｍ−メチル
フェニルアミン、ｐ−メチルフェニルアミン、Ｎ−メチ
ルフェニルアミン、ジフェニルアミン、アゼチジンカル
ボン酸メチルエステル塩酸塩、アラニンメチルエステル
塩酸塩、アスパラギンメチルエステル塩酸塩、アスパラ
ギン酸ジメチルエステル塩酸塩、Ｓ−ベンジルシステイ
ンメチルエステル塩酸塩、グルタミン酸ジメチルエステ
ル塩酸塩、グルタミンメチルエステル塩酸塩、グリシン
メチルエステル塩酸塩、ヒスチジンメチルエステル塩酸
塩、Ｎ，Ｏ−ジベンジルヒドロキシリシンメチルエステ
ル塩酸塩、Ｏ−ベンジルヒドロキシプロリンメチルエス
テル塩酸塩、イソロイシンメチルエステル塩酸塩、ロイ
シンメチルエステル塩酸塩、Ｎ−カルボベンジルオキシ
リシンメチルエステル塩酸塩、メチオニンメチルエステ
ル塩酸塩、フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩、プ
ロリンメチルエステル塩酸塩、Ｏ−ベンジルセリンメチ
ルエステル塩酸塩、Ｏ−ベンジルトレオニンメチルエス
テル塩酸塩、トリプトファンメチルエステル塩酸塩、Ｏ
−ベンジルチロシンメチルエステル塩酸塩、バリンメチ
ルエステル塩酸塩、ナフチルアラニンメチルエステル塩
酸塩、ピぺコリン酸メチルエステル塩酸塩、Ｎ−カルボ
ベンジルオキシオルニチンメチルエステル塩酸塩、（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸エチル、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩、１−メチル−１−フェニルヒドラジン。

【００５２】（実施例１５） Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニ
ル−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸エチル（Ｚ体）１１の合成 Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン９（９．６４ｇ、０．０５１０ｍ
ｏｌ ）、テトラヒドロフラン（２４ｇ）に対しＮ−メ
チルモルホリン（５．１６ｇ、０．０５１０ｍｏｌ）を
室温で加え、攪拌下溶解し、基質溶液を調製した。攪拌
装置、温度計、滴下ロートを装着したよく乾燥した反応
容器を窒素置換し、塩化炭酸イソブチル（７．１０ｇ、
０．０５１０ｍｏｌ ）、テトラヒドロフラン（２４
ｇ）を加え、攪拌下、内温−１０℃以下まで冷却した。
これに、先に調製した基質溶液を内温−５℃以下で滴下
し、−１０〜−５℃で３０分保温した。これに対し、あ
らかじめ調製しておいた、（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル（Ｚ体）１０
（８．７６ｇ、０．０３８２ｍｏｌ）とテトラヒドロフ
ラン（６６ｇ）から成る溶液を２０±２℃で２時間かけ
て滴下し、このままの温度で２４時間保温した。反応終
了後、０．３％塩酸（８．８ｇ）を１０℃以下で滴下
し、同温度で攪拌後、静置分液した。得られた有機層を
５〜１０℃で２０％食塩水（８．８ｇ）にて洗浄し、静
置分液した後、有機層に対し３０℃以下でイオン交換水
（１８ｇ）、６％炭酸水素ナトリウム水溶液（８．８
ｇ）を仕込み、攪拌、静置分液した。得られた有機層を
３０℃以下で２０％食塩水（８．８ｇ）にて洗浄し、静
置分液し、減圧濃縮して目的物１１を含む溶液（４０．
７３ｇ）を得た。１１の含量は３３．０％（ＬＣ−ＩＳ
法）であり、収率は８８．０％（１０基準）であった。

【００５３】（実施例１５の２）実施例１５の（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
エチル（Ｚ体）の替わりに、以下の各種アミン類を用い
ても同様にして目的とするアミド化合物が得られる。ア
ンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブロピル
アミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−
ヘキシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルア
ミン、ｎ−ノニルアミン、ｎ−デシルアミン、ｎ−ウン
デシルアミン、ｎ−ドデシルアミン、イソブチルアミ
ン、イソペンチルアミン、 イソヘキシルアミン、イソ
ヘプチルアミン、イソオクチルアミン、イソノニルアミ
ン、イソデシルアミン、イソウンデシルアミン、イソド
デシルアミン、イソプロピルアミン、ｓ−ブチルアミ
ン、 ｓ−ペンチルアミン、ｓ−ヘキシルアミン、ｓ−
ヘプチルアミン、ｓ−オクチルアミン、ｓ−ノニルアミ
ン、ｓ−デシルアミン、ｓ−ウンデシルアミン、ｓ−ド
デシルアミン、 ｔ−ブチルアミン、 ｔ−ペンチルアミ
ン、ｔ−ヘキシルアミン、ｔ−ヘプチルアミン、ｔ−オ
クチルアミン、ｔ−ノニルアミン、ｔ−デシルアミン、
ｔ−ウンデシルアミン、ｔ−ドデシルアミン、ジメチル
アミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−ブロピルアミン、ジ
−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ペンチルアミン、ジ−ｎ
−ヘキシルアミン、ジ−ｎ−ヘプチルアミン、ジ−ｎ−
オクチルアミン、ジ−ｎ−ノニルアミン、ジ−ｎ−デシ
ルアミン、ジ−ｎ−ウンデシルアミン、ジ−ｎ−ドデシ
ルアミン、ベンジルアミン、ｏ−シアノベンジルアミ
ン、ｍ−シアノベンジルアミン、ｏ−クロロベンジルア
ミン、ｍ−クロロベンジルアミン、ｐ−クロロベンジル
アミン、 ｏ−メトキシベンジルアミン、ｍ−メトキシ
ベンジルアミン、ｐ−メトキシベンジルアミン、 ｏ−
ニトロベンジルアミン、ｍ−ニトロベンジルアミン、ｐ
−ニトロベンジルアミン、 ｏ−メチルベンジルアミ
ン、ｍ−メチルベンジルアミン、ｐ−メチルベンジルア
ミン、フェネチルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、
フェニルアミン、ｏ−シアノフェニルアミン、ｍ−シア
ノフェニルアミン、ｐ−シアノフェニルアミン、 ｏ−
クロロフェニルアミン、ｍ−クロロフェニルアミン、ｐ
−クロロフェニルアミン、 ｏ−メトキシフェニルアミ
ン、ｍ−メトキシフェニルアミン、ｐ−メトキシフェニ
ルアミン、 ｏ−ニトロフェニルアミン、ｍ−ニトロフ
ェニルアミン、ｐ−ニトロフェニルアミン、 ｏ−メチ
ルフェニルアミン、ｍ−メチルフェニルアミン、ｐ−メ
チルフェニルアミン、Ｎ−メチルフェニルアミン、ジフ
ェニルアミン、アゼチジンカルボン酸メチルエステル塩
酸塩、アラニンメチルエステル塩酸塩、アスパラギンメ
チルエステル塩酸塩、アスパラギン酸ジメチルエステル
塩酸塩、Ｓ−ベンジルシステインメチルエステル塩酸
塩、グルタミン酸ジメチルエステル塩酸塩、グルタミン
メチルエステル塩酸塩、グリシンメチルエステル塩酸
塩、ヒスチジンメチルエステル塩酸塩、Ｎ，Ｏ−ジベン
ジルヒドロキシリシンメチルエステル塩酸塩、Ｏ−ベン
ジルヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩、イソロ
イシンメチルエステル塩酸塩、ロイシンメチルエステル
塩酸塩、Ｎ−カルボベンジルオキシリシンメチルエステ
ル塩酸塩、メチオニンメチルエステル塩酸塩、フェニル
アラニンメチルエステル塩酸塩、プロリンメチルエステ
ル塩酸塩、Ｏ−ベンジルセリンメチルエステル塩酸塩、
Ｏ−ベンジルトレオニンメチルエステル塩酸塩、トリプ
トファンメチルエステル塩酸塩、Ｏ−ベンジルチロシン
メチルエステル塩酸塩、バリンメチルエステル塩酸塩、
ナフチルアラニンメチルエステル塩酸塩、ピぺコリン酸
メチルエステル塩酸塩、Ｎ−カルボベンジルオキシオル
ニチンメチルエステル塩酸塩、（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル、Ｎ，Ｏ
−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、１−メチル−１
−フェニルヒドラジン。 実施例１６）Ｎ−ベンジルアセトアミドの合成 酢酸（４．２０ｇ、０．０７００ｍｏｌ ）、酢酸エチ
ル（１１ｇ）に対しＮ−メチルモルホリン（７．０８
ｇ、０．０７００ｍｏｌ）を室温で加え、攪拌下混合
し、基質溶液を調製した。攪拌装置、温度計、滴下ロー
トを装着したよく乾燥した反応容器を窒素置換し、塩化
炭酸イソブチル（９．５６ｇ、０．０７００ｍｏｌ
）、酢酸エチル（１０ｇ）を加え、攪拌下、内温−１
０℃以下まで冷却した。これに、先に調製した基質溶液
を内温−６〜−２℃で２時間かけて滴下し、このままの
温度で３０分保温した。これに、ベンジルアミン（７．
５０ｇ、０．０７００ｍｏｌ）を−４〜０℃で１時間か
けて滴下し、このままの温度で３時間保温した。反応終
了後、１０℃以下で１％塩酸（２３ｇ）を滴下し３０分
攪拌後、静置分液し、有機層を５〜１０℃で９％食塩水
（７ｇ）にて洗浄し、静置分液した。得られた有機層を
１５〜３０℃で５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１１．
８ｇ）にて洗浄し、静置分液した後、有機層を２５〜３
５℃でイオン交換水（６ｇ）にて洗浄し、静置分液し
た。得られた有機層を減圧濃縮して淡黄色透明溶液ある
いは白色固体の目的物（１０．０４ｇ ）を得た。この
含量を、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ８
６．５％であった。純分得量は８．６８ｇ（収率８７．
８％、酢酸基準）であった。不純物含量は次のとおりで
あった。ジイソブチルカーボネート２．０％、Ｎ−（イ
ソブチルオキシカルボニル）−ベンジルアミン２．５
％。

【００５４】（実施例１６の２）実施例１６のベンジル
アミンの替わりに、以下の各種アミン類を用いても同様
にして目的とするアミド化合物が得られる。アンモニ
ア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブロピルアミ
ン、 ｎ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、ｎ−ヘ
キシルアミン、ｎ−ヘプチルアミン、ｎ−オクチルアミ
ン、ｎ−ノニルアミン、ｎ−デシルアミン、ｎ−ウンデ
シルアミン、ｎ−ドデシルアミン、イソブチルアミン、
イソペンチルアミン、 イソヘキシルアミン、イソヘプ
チルアミン、イソオクチルアミン、イソノニルアミン、
イソデシルアミン、イソウンデシルアミン、イソドデシ
ルアミン、イソプロピルアミン、ｓ−ブチルアミン、
ｓ−ペンチルアミン、ｓ−ヘキシルアミン、ｓ−ヘプチ
ルアミン、ｓ−オクチルアミン、ｓ−ノニルアミン、ｓ
−デシルアミン、ｓ−ウンデシルアミン、ｓ−ドデシル
アミン、 ｔ−ブチルアミン、 ｔ−ペンチルアミン、ｔ
−ヘキシルアミン、ｔ−ヘプチルアミン、ｔ−オクチル
アミン、ｔ−ノニルアミン、ｔ−デシルアミン、ｔ−ウ
ンデシルアミン、ｔ−ドデシルアミン、ジメチルアミ
ン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−ブロピルアミン、ジ−ｎ
−ブチルアミン、ジ−ｎ−ペンチルアミン、ジ−ｎ−ヘ
キシルアミン、ジ−ｎ−ヘプチルアミン、ジ−ｎ−オク
チルアミン、ジ−ｎ−ノニルアミン、ジ−ｎ−デシルア
ミン、ジ−ｎ−ウンデシルアミン、ジ−ｎ−ドデシルア
ミン、ｏ−シアノベンジルアミン、ｍ−シアノベンジル
アミン、ｏ−クロロベンジルアミン、ｍ−クロロベンジ
ルアミン、ｐ−クロロベンジルアミン、 ｏ−メトキシ
ベンジルアミン、ｍ−メトキシベンジルアミン、ｐ−メ
トキシベンジルアミン、 ｏ−ニトロベンジルアミン、
ｍ−ニトロベンジルアミン、ｐ−ニトロベンジルアミ
ン、 ｏ−メチルベンジルアミン、ｍ−メチルベンジル
アミン、ｐ−メチルベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、Ｎ−メチルベンジルアミン、フェニルアミン、ｏ−
シアノフェニルアミン、ｍ−シアノフェニルアミン、ｐ
−シアノフェニルアミン、 ｏ−クロロフェニルアミ
ン、ｍ−クロロフェニルアミン、ｐ−クロロフェニルア
ミン、ｏ−メトキシフェニルアミン、ｍ−メトキシフェ
ニルアミン、ｐ−メトキシフェニルアミン、 ｏ−ニト
ロフェニルアミン、ｍ−ニトロフェニルアミン、ｐ−ニ
トロフェニルアミン、 ｏ−メチルフェニルアミン、ｍ
−メチルフェニルアミン、ｐ−メチルフェニルアミン、
Ｎ−メチルフェニルアミン、ジフェニルアミン、アゼチ
ジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩、アラニンメチル
エステル塩酸塩、アスパラギンメチルエステル塩酸塩、
アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩、Ｓ−ベンジル
システインメチルエステル塩酸塩、グルタミン酸ジメチ
ルエステル塩酸塩、グルタミンメチルエステル塩酸塩、
グリシンメチルエステル塩酸塩、ヒスチジンメチルエス
テル塩酸塩、Ｎ，Ｏ−ジベンジルヒドロキシリシンメチ
ルエステル塩酸塩、Ｏ−ベンジルヒドロキシプロリンメ
チルエステル塩酸塩、イソロイシンメチルエステル塩酸
塩、ロイシンメチルエステル塩酸塩、Ｎ−カルボベンジ
ルオキシリシンメチルエステル塩酸塩、メチオニンメチ
ルエステル塩酸塩、フェニルアラニンメチルエステル塩
酸塩、プロリンメチルエステル塩酸塩、Ｏ−ベンジルセ
リンメチルエステル塩酸塩、Ｏ−ベンジルトレオニンメ
チルエステル塩酸塩、トリプトファンメチルエステル塩
酸塩、Ｏ−ベンジルチロシンメチルエステル塩酸塩、バ
リンメチルエステル塩酸塩、ナフチルアラニンメチルエ
ステル塩酸塩、ピぺコリン酸メチルエステル塩酸塩、Ｎ
−カルボベンジルオキシオルニチンメチルエステル塩酸
塩、（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸エチル、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩、１−メチル−１−フェニルヒドラジン。

【００５５】（実施例１６の３）実施例１６の酢酸の替
わりに、以下の各種カルボン酸類を用いても同様にして
目的とするアミド化合物が得られる。ギ酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン
酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、
トリデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキ
サデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、イソ酪
酸、イソ吉草酸、４−メチルペンタン酸、５−メチルヘ
キサン酸、６−メチルヘプタン酸、７−メチルオクタン
酸、８−メチルノナン酸、９−メチルデカン酸、２−メ
チルブタン酸、２−メチルペンタン酸、２−メチルヘキ
サン酸、２−メチルヘプタン酸、２−メチルオクタン
酸、２−メチルノナン酸、２−メチルデカン酸、ピバル
酸、シクロヘキサンカルボン酸、Ｏ−ベンジル−２−ヒ
ドロキシペンタン酸、Ｏ−ベンジル−２−ヒドロキシ−
シクロヘキサンカルボン酸、３−フェニルプロピオン
酸、Ｏ−ベンジル−１−ヒドロキシ−１−フェニル酢
酸、安息香酸、 ｏ−メチル安息香酸、 ｍ−メチル安息
香酸、ｐ−メチル安息香酸、 ｏ−フェニル安息香酸、
ｍ−フェニル安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、Ｏ−ベ
ンジル−ｏ−ヒドロキシ安息香酸、 Ｏ−ベンジル−ｍ
−ヒドロキシ安息香酸、 Ｏ−ベンジル−ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸、フランカルボン酸、テトラヒドロフランカ
ルボン酸、チオフェンカルボン酸。

【００５６】（比較例３）実施例１６の比較例 攪拌装置、温度計、滴下ロートを装着したよく乾燥した
反応容器を窒素置換し、酢酸（４．２０ｇ、０．０７０
０ｍｏｌ ）、酢酸エチル（２１ｇ）、Ｎ−メチルモル
ホリン（７．０８ｇ、０．０７００ｍｏｌ）を室温で加
え、攪拌下混合させた後、内温を−１０℃以下まで冷却
した。これに、塩化炭酸イソブチル（９．５６ｇ、０．
０７００ｍｏｌ ）を内温−５〜−３℃で２時間かけて
滴下した。このままの温度で３０分間保温し、ベンジル
アミン（７．５０ｇ、０．０７００ｍｏｌ）を−４〜０
℃で１時間かけて滴下し、このままの温度で３時間保温
した。反応終了後、１０℃以下で１％塩酸（２３ｇ）を
滴下し３０分攪拌後、静置分液し、有機層を５〜１０℃
で９％食塩水（７ｇ）にて洗浄し、静置分液した。得ら
れた有機層を１５〜３０℃で５％炭酸水素ナトリウム水
溶液（１１．８ｇ）にて洗浄し、静置分液した後、有機
層を２５〜３５℃でイオン交換水（６ｇ）にて洗浄し、
静置分液した。得られた有機層を減圧濃縮して淡黄色透
明の目的物の溶液（１２．６０ｇ ）を得た。この含量
を、ガスクロマトグラフィーにて分析したところ４６．
５％であった。純分得量は５．８６ｇ（収率５９．３
％、酢酸基準）であった。不純物含量は次のとおりであ
った。ジイソブチルカーボネート９．４％、Ｎ−（イソ
ブチルオキシカルボニル）−ベンジルアミン３３．９
％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｄ 205/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 277/46 277/46 (72)発明者 栗本 勲 大阪府高槻市塚原２丁目10番１号 住友化 学工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C033 AD08 AD13 AD18 4H006 AA02 AC47 AC53 BA51 BC19 BC34 BJ50 BR10 BV22 KA53 RA06 RB34

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式(2) R¹COOH (2) （式中、 Ｒ¹は水素原子、または置換基を有していても
   よい飽和または不飽和炭化水素基、または置換基を有し
   ていてもよい芳香族炭化水素基、または置換基を有して
   いてもよいヘテロ環を示す。）で示されるカルボン酸類
   および有機塩基を、一般式(3) （R²）_pY(O)_nX (3) （式中、 Ｒ²は置換基を有していてもよいアルキル基、
   または置換基を有していてもよいアリール基、または置
   換基を有していてもよい鎖状もしくは環状のアルコキシ
   基、または置換基を有していてもよいアリールオキシ基
   を示し、Ｙは炭素原子、リン原子、またはイオウ原子を
   示す。Ｘはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、もしくは
   ヨウ素原子、またはシアノ基、または（Ｒ²）_pＹ(Ｏ)_n
   Ｏ−を示す。ここでｎおよびｐは１または２の整数であ
   り、Yが炭素原子の場合はn=1,p=1であり、Yがリン原子
   の場合にはn=1,p=2、Yがイオウ原子の場合にはn=2,p=1
   であり、Ｒ²は置換基を有していてもよいアルキルまた
   はアリール基である。）で示されるカルボン酸活性化剤
   を含む溶液に加えることを特徴とする一般式(1) R¹C(O)OY(O)_n(R²)_p （１） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｙ、ｎおよびｐは前記と同じ意味を
   表わす。）で示される混合酸無水物の製造法。
2. 【請求項２】請求項１で得られる一般式（１）で示され
   る混合酸無水物と一般式（５） NHR³R⁴ (5) （式中Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ水素原子、または置換基
   を有していてもよい飽和または不飽和炭化水素基、置換
   基を有していてもよいヘテロ環、アミノ基の保護基、ま
   たは以下の式で示されるＲ³を示す：-OR³⁰、またはNR³⁰
   R³¹、ここでR³⁰は置換基を有していてもよいアルキル基
   または置換基を有していてもよいアリール基、R³¹は水
   素原子、または置換基を有していてもよいアリール基で
   ある。また、Ｒ³とＲ⁴は分子内で結合し環状構造を有し
   ていてもよい。）で示されるアミン類とを反応させるこ
   とを特徴とする一般式（4） （式中、 Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同じ意味を表わ
   す。）
3. 【請求項３】一般式(２) R¹COOH (2) （式中、 Ｒ¹は水素原子、または置換基を有していても
   よい飽和または不飽和炭化水素基、または置換基を有し
   ていてもよい芳香族炭化水素基、または置換基を有して
   いてもよいヘテロ環を示す。）で示されるカルボン酸と
   有機塩基をカルボン酸活性化剤に加えることにより得ら
   れる一般式（1）で示される混合酸無水物と一般式(5) NHR³R⁴ (5) （式中、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同じ意味を表わす）で示
   されるアミンとを、塩基の存在下または不在下に反応さ
   せることを特徴とする前記一般式（４）で示されるアミ
   ドの製造法。
4. 【請求項４】一般式（３）で示されるカルボン酸活性化
   剤がホスホン酸３量体である請求項３に記載の製造法。
5. 【請求項５】R1 R2, R3, R4が以下のとおりであるク
   レーム１〜３のいずれかに記載の製造法。R1が、水素原
   子、直鎖、分岐状の、または環状の（C1-C18）アルキル
   基、C2-C5のアルケニル基、またはC5-C6シクロアルケニ
   ル基、C3-C4のアルキニル基、フェニル基、トリル基、
   ビフェニル基、ナフチル基、アラルキル基、アリールア
   ルケニル基、アリールアルキニル基、ピリジル基、1，
   ３−オキサゾール基、1，３−チアゾール基、フリル
   基、テトラヒドロフリル基、チエニル基、イミダゾール
   基叉はその窒素原子が保護基で保護されていても良いC2
   -C11のアルキレンイミノ基、上記の基が水素以外の場合
   には、以下の基によって置換されていても良く、(a) 保
   護されたヒドロキシ基もしくはハロゲン原子または(b)
   式 R11R12N で示されるアミノ基と更には以下の基から
   選ばれる少なくとも一つの基で置換されていても良い。
   カルバモイル基、メチルメルカプト基、４−ピリミジノ
   ン−３−イル基、そのアルキル基が保護されたアミノ基
   とカルボキシル基で置換されたC1-C3アルキルジチオ
   基、メルカプト基、グアニジル基、カルボキシル基、ヒ
   ドロキシ基、イミダゾリル基、ここで、R11は水素原
   子、アミノ基の保護基を示し、R12はアミノ基の保護
   基、R13-CO-基を示す。ここでR13は、飽和または不飽和
   炭化水素基、またはヘテロ環を表し、(c)保護されたヒ
   ドロキシ基、ハロゲン原子あるいは(d)式 R14R15Ｎ-で
   示される基で置換されていても良く、更にはカルバモイ
   ル基、メチルメルカプト基、そのアルキル基が保護され
   たアミノ基とカルボキシル基で置換されたC1-C3のアル
   キルジチオ基、アミノ基、メルカプト基、グアニジル
   基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、イミダゾリル基か
   ら選ばれる少なくとも一つの基で置換されていてもよ
   い。ここで、R14は、アミノ基の保護基を示し、R15は、
   水素原子、飽和または不飽和炭化水素基、ヘテロ環、ま
   たはアミノ基の保護基を示す。Ｒ３とＲ４は独立して、
   直鎖、分岐状または環状のC1-C18アルキル基、C2-C5の
   アルケニル基、またはC5-C6シクロアルケニル基、C3-C4
   のアルキニル基、フェニル基、トリル基、ビフェニル
   基、ナフチル基、アラルキル基、アリールアルケニル
   基、アリールアルキニル基または、ピリジル基、1，３
   −オキサゾール基、1，３−チアゾール基、フリル基、
   テトラヒドロフリル基、チエニル基、イミダゾール基、
   その窒素原子が保護基で保護されていても良いC2-C11の
   アルキレンイミノ基から選ばれるヘテロ環を示し、これ
   らは全て、ハロゲン原子、ニトロ基、(C1-C3)アルコキ
   シ基、(C1-C3)アルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基、
   または（２−アルコキシイミノアセテート）−２−イル
   基、カルバモイル基、メチルメルカプト基、そのアルキ
   ル基が保護されたアミノ基とカルボキシル基で置換され
   たアルキル(C1-C3)ジチオ基、アミノ基、メルカプト
   基、グアニジル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、イ
   ミダゾリル基、式 Ｃ（Ｏ）−Ｒ８で示される基、ここ
   でR8はアルコキシ基、または、式 ＮＨＲ８0で示される
   基、を示す。ここで式Ｒ80は、飽和または不飽和炭化水
   素、ヘテロ環を示すが、その両方が式 C(O)R81、ドロキ
   シ基、で置換されていても良い。更には、カルバモイル
   基、メチルメルカプト基、そのアルキル基がアミノ基と
   カルボキシル基で置換されたアルキル(C1-C3)ジチオ
   基、アミノ基、メルカプト基、グアニジル基、カルボキ
   シル基、ヒドロキシ基、イミダゾリル基 から選ばれる
   少なくとも一つの基によって置換されていてもよい。R8
   1はアルコキシ基もしくはNHR82基をしめす。 ここでR8
   1とR82は、飽和または不飽和炭化水素、またはヘテロ環
   を示す。R3は-OR30, -NR30R31基を表してもよく、ここ
   で、R30は 置換されていても良いアルキル基、置
   換されていてもよりアリール基を示し、R31は、水素原
   子、置換されていてもよりアリール基を示す。あるい
   は、Ｒ３とＲ４は、水素原子、アミノ基の保護基を表し
   ていても良く、Ｒ３とＲ４は結合して環を形成しても良
   い。Ｒ２はハロゲン原子で置換されていても良い直鎖、
   分岐状または環状の(C1-C6)アルキル基、ハロゲン原子
   またはC1-C3アルキル基で置換されていてもよりフェノ
   キシ基、直鎖または環状の(C1-C6)アルコキシ基、ハロ
   ゲン原子またはC1-C3アルキル基で置換されていてもよ
   りフェノキシ基を示す。但しＲ１，Ｒ３、Ｒ４に含まれ
   るアミノ基、メルカプト基、グアニジル基、カルボキシ
   ル基、ヒドロキシ基、イミダゾリル基は保護された形で
   ある。
6. 【請求項６】R¹が一般式(6) R¹¹R¹²ＮＡ- (6) （式中R¹¹およびR¹²は請求項５におけるのと同様に定義
   され、Ａはアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレ
   ン基、アリーレン基、アラルキレン基、アリールアルケ
   ニレン基、アリールアルキニレン基、オキサゾール環、
   チアゾール環、またはイミダゾール環を表わす。）で示
   される請求項５に記載の製造法。
7. 【請求項７】前述の一般式(2)で定義されるカルボン酸
   類が下記一般式(7)で示される請求項２または３に記載
   の製造法。 一般式（７） （式中R⁵およびR⁶は水素原子または、飽和または不飽和
   炭化水素基、またはヘテロ環を表し、これらのいずれも
   が、それぞれ以下のもので置換されていてもよい。 (a) 保護された型のヒドロキシ基またはハロゲン原
   子、または(b) カルバモイル基、メチルメルカプト
   基、（C1-C3）アルキルジチオ基、それらのアルキル基
   がアミノ基およびカルボキシル基で置換されたもの、保
   護されたアミノ基、メルカプト基、グアニジル基、カル
   ボキシル基、ヒドロキシ、イミダゾリル基のうち少なく
   とも一つの置換基、R¹¹は水素原子またはアミノ保護基
   であり、R¹²はアミノ保護基または式R¹³CO-で示される
   置換基で示される。ここでR¹³は飽和または不飽和炭化
   水素基、またはヘテロ環であり、以下で置換されていて
   もよい (c)ヒドロキシ基またはハロゲン原子、または(d) R¹⁴R
   ¹⁵N-で示される置換基、さらにこれらはカルバモイル
   基、メチルメルカプト基、4-ピリミジノン-3-イル基、
   （C1-C3）アルキルジチオ基、それらのアルキル基がア
   ミノ基およびカルボキシル基で置換されたもの、アミノ
   基、メルカプト基、グアニジル基、カルボキシル基、ヒ
   ドロキシ、イミダゾリル基のうち少なくともひとつを有
   してもよい。ここでR¹⁴はアミノ保護基であり、R¹⁵は水
   素原子、飽和または不飽和炭化水素基ヘテロ環、アミノ
   保護基をあらわす。また、R¹¹とR¹²、R¹⁴とR¹⁵は独立し
   てアジリジン、アゼチジン、4-ピリミジノン-3-イルの
   ようなアルキレンイミン基を形成していてもよい。前記
   のアミノ基、メルカプト基、グアニジル基、カルボキシ
   ル基、ヒドロキシ、イミダゾリル基が保護された形を含
   む。）
8. 【請求項８】一般式(7)で定義される前記カルボン酸が
   一般式(8)で示される環状α-アミノ酸である請求項５に
   記載の製造法。 （式中R¹²およびR⁶はそれぞれ請求項７で定義されたの
   と同じ意味をあらわし、ｍは１から１０の整数を表わ
   す。）
9. 【請求項９】前記一般式（３）で示されるカルボン酸活
   性化剤が、酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）である請求項１から３
   のいずれかに記載の製造法。
10. 【請求項１０】前記一般式（１）で示される混合酸無水
    物を製造するに際し、有機塩基の使用量が一般式（２）
    で示されるカルボン酸に対して０．９〜２モル倍である
    請求項１から３のいずれかに記載の製造法。
11. 【請求項１１】前記一般式（３）で示されるカルボン酸
    活性化剤の使用量が、一般式（２）で示されるカルボン
    酸に対して０．９５〜１．０５モル倍である請求項１ま
    たは２に記載の製造法。
12. 【請求項１２】前記一般式（５）で示されるアミン類の
    使用量が、一般式（２）で示されるカルボン酸に対して
    ０．９５〜１．０５モル倍である請求項１または２に記
    載の製造法。
13. 【請求項１３】有機塩基の使用量が、一般式（２）で示
    されるカルボン酸に対して等モル倍である請求項１に記
    載の製造法。
14. 【請求項１４】有機塩基がＮ−メチルモルホリンである
    請求項１または２に記載の製造法。
15. 【請求項１５】有機塩基と一般式（２）で示されるカル
    ボン酸を併注することを特徴とする請求項１に記載の製
    造法。
16. 【請求項１６】有機塩基と一般式（２）で示されるカル
    ボン酸の仕込み終了後約３０分間程度保温して一般式
    （１）で示される混合酸無水物を得、次いで、一般式
    （５）で示されるアミンを反応させて、一般式（４）で
    示されるアミドを合成することを特徴とする請求項２に
    記載の製造法。