KR20010043416A - 카복실산 유도체의 제조 방법 및 4급 암모늄염으로 되는축합제 - Google Patents

카복실산 유도체의 제조 방법 및 4급 암모늄염으로 되는축합제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 분자내에 특정의 트리아진 환을 가진 4급 암모늄염, 카복실산 화합물, 및 친핵성 관능기를 가진 화합물을 혼합하여, 카복실산 화합물과 친핵성 관능기를 가진 화합물의 축합 반응을 행하는 카복실산 유도체의 제조 방법, 및 상기 4급 암모늄염으로 되는 축합제의 제공에 관한 것이다. 본 발명은 온화한 조건에서 축합 반응을 행할 수 있고, 카복실산 유도체, 특히 아미드 화합물 또는 에스테르 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다.

Description

카복실산 유도체의 제조 방법 및 4급 암모늄염으로 되는 축합제{PROCESS FOR PRODUCING CARBOXYLIC ACID DERIVATIVE AND CONDENSING AGENT COMPRISING QUATERNARY AMMONIUM SALT}
카복실산 유도체, 특히, 아미드 화합물 및 에스테르 화합물은 의약, 농약, 염료, 고분자 화합물 등의 다양한 유기 화합물의 기본 골격 형성용으로 중요한 화합물이다. 그래서, 카복실산 유도체의 제조 방법은 예전부터 검토되어 왔다.
아미드 화합물 제조 방법으로는, 예를 들면, 카복실산 화합물과 아민 화합물로부터 직접 아미드 화합물을 제조하는 방법뿐 만 아니라, 아민 화합물과 에스테르 화합물의 교환 반응에 의한 아미드 화합물의 제조 방법이 일반적으로 제안되어 있다. 에스테르 화합물의 제조 방법으로는, 산의 존재 하에 알콜 화합물과 카복실산의 화합물로부터 직접 에스테르 화합물을 제조하는 방법, 또는 티오닐 클로라이드 등의 산 할로겐화제와 카복실산 화합물을 반응시켜 카복실산 할라이드를 생성시킨 후, 알콜 화합물과 작용시킴으로서 에스테르 화합물을 제조하는 방법이 특히 일반적인 제조 방법이다.
그러나, 아미드 화합물의 제조 방법은 가열 조건 하에서 행함으로, 열적으로 불안정한 화합물 또는 동일 분자내에 아미노기와 알콕시카보닐기를 갖는 화합물에는 적용할 수 없다. 또한, 에스테르 화합물의 제조 방법은 산성 조건 하에서 행함으로, 산에 불안정한 화합물에는 적용할 수 없다.
이러한 문제를 해결하기 위해서, 온화한 조건 하에서 아미드 화합물 제조용 축합제를 사용하는 다양한 방법이 제안되어 있다. 산업상 가장 널리 이용되는 방법으로는 디시클로헥실카보디이미드와 1-에틸-3-(-3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드로 대표되는 카보디이미드계의 축합제를 사용한 방법이다.
그러나, 다수의 카보디이미드계 축합제는 피부발진과 같은 문제를 일으키는 화합물이며, 작업 환경상에 세심한 주의를 요한다. 또한, 양성자성 유기 용매 중에서의 축합 반응에 사용할 때에, 높은 반응 수율을 기대하기 어렵다.
카보디이미드계 축합제는 피부 발진을 일으키기 쉽고 취급에 주의를 요하는 반면, Z. J. Kaminski 등[Journal of organic Chemistry, Vol. 63, pp. 4248-4255, 1998]에 의해서 아미드 화합물 합성용 축합제로 제안된 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드는 상술한 문제가 없으므로 주목을 받고 있다.
또한, 온화한 조건 하에서 에스테르 화합물의 제조 방법으로, Mukoyama 등에 의해 제안된 피리디늄 옥사이드 화합물[Bulletin of Chemical Society of Japan, Vol. 50, pp. 1863-1866, 1977]로 되는 축합제를 사용하는 방법이 알려져 있다.
상기 문헌에 공지된 Kaminski 등이 제안한 축합제를 사용한 아미드 화합물의 제조 방법에서는, 카복실산 화합물과 축합제를 각각 같은 몰 량으로 반응시켜서 중간체인 반응성 유도체를 일단 생성한 후, 그 반응성 유도체를 아민 화합물과 반응시켜 아미드 화합물을 얻기 때문에, 그 수율은 17~73%의 범위로 변동이 심하여 만족스럽지 못하였다.
또한, 에스테르 화합물 제조에 사용되는 상기 피리디늄 옥사이드 화합물은, 상기 피리디늄 옥사이드 화합물 제조 시에 발암성이 있는 것으로 알려진 요오드화 메틸을 이용해야만 하기 때문에, 작업 환경에 세심한 주의가 요망된다.
그래서, 종래의 축합제를 사용한 카복실산 유도체의 제조는 반응 수율, 축합제의 취급 시, 또는 그들의 제조 시의 안전성 등의 관점에서 결코 만족스럽지 못하였다.
본 발명은 카복실산 유도체, 특히 아미드 화합물 또는 에스테르 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 4급 암모늄으로 되는 축합제, 특히 아미드 화합물이나 에스테르 화합물의 제조에 바람직하게 사용되는 축합제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 온화한 조건 하에서 축합 반응을 행할 수 있고, 카복실 유도체, 특히 아미드 화합물 또는 에스테르 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있는, 카복실 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 카복실산 유도체를 높은 수율로 얻을 수 있는 축합제를 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 하기 일반식(I)
(식 중,
E는 3급 아미노기를 1개 또는 2개 갖는 1가 혹은 2가 유기기이고;
n은 E가 3급 아미노기를 1개 가질 때는 1이며, E가 3급 아미노기를 2개 가
질 때는 2이고,
R1과 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 알킬기, 또는 탄소수 6~8의 아릴
기이고;
a는 1 또는 2로, n이 1일 때는 1이고;
Z-(n/a)은 (n/a)가의 카운터 음이온을 나타냄.)
으로 나타내는 4급 암모늄염, 카복실산 화합물, 및 친핵성 관능기를 갖는 화합물을 혼합하여, 카복실산 화합물과 친핵성 관능기를 갖는 화합물의 축합 반응을 행하는 카복실산 유도체의 제조 방법을 제공한다.
상기 일반식(I)에서, E는 구체적으로는, 예를 들면, 3급 아미노기를 1개 가질 경우는,
(식 중, R4는 동일하거나 달라도 좋고, 4급 질소원자에 결합되는 원자가 적어도 탄소원자인 1가 유기기이고, 복수의 R4는 서로 결합하여 2가 또는 3가 유기기를 형성하여도 좋음.)
로 나타낼 수 있고, 또는, 3급 아미노기를 2개 가질 경우는,
(식 중, R4은 동일하거나 달라도 좋고, 4급 질소원자에 결합되는 원자가 적어도 탄소원자인 1가의 유기기이고, R5는 4급 질소원자에 결합되는 원자가 적어도 탄소원자인 2가의 유기기이고, R4와 R5중 몇개 혹은 전부가 서로 결합하여 2~6가의 유기기를 1 이상의 형성해도 좋음.)
로 나타낼 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 의하면,
축합은 수(水) 중에서, 양성자성 유기용매 또는 물을 함유하는 유기 용매 중에서 행하고, 특히, 물을 함유하는 유기 용매를 재사용하여 축합 반응을 행한다.
친핵성 관능기를 갖는 화합물이 아민 화합물이고, 카복실산 유도체가 아미드 화합물이다. 예를 들면, (1) 카복실산 화합물로서 2-아미노티아졸릴아세트산 유도체를 사용하고, 아민 화합물로서 7-아미노세팔로스포란산 유도체를 사용하여, 아미드 화합물로서 세펨(cephem)계 화합물을 제조하고, (2) 카복실산 화합물로서 아미노기가 보호된 아미노산 유도체를 사용하고, 아민 화합물로서 카복실기가 보호된 아미노산 유도체를 사용하여, 아미드 화합물로서 펩티드 화합물을 제조한다.
친핵성의 관능기를 갖는 화합물이 알콜 화합물이고, 카복실산 유도체가 에스테르 화합물인 경우, 카복실산 화합물로서 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 유도체를 사용한다.
상기 일반식(I)으로 나타낸 4급 암모늄염이 하기 일반식(I') 및 (II)로 나타내는 4급 암모늄으로부터 선택한 적어도 1종의 4급 암모늄염이며,
(식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1~4의 알킬기, 또는 탄소수 6~8의 아릴기이고;
E'는 3급 아미노기를 1개 갖는 1가의 유기기이고;
X-는 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온을 나타냄.)
(식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1~4의 알킬기, 또는 탄소수 6~8의 아릴기이고;
E'는 3급 아미노기를 1개 갖는 1가의 유기기이고;
X-는 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온을 나타냄.)
이 경우, 상기 일반식(I)로 표시된 4급 암모늄염이, 하기 일반식(III)로 표시되는 4급 암모늄염인 것이 바람직하다.
(식 중,
R1및 R2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 알킬기 또는 탄소수 6~8의 아릴기이고;
-R3-으로 나타내는 기는 하기
로 나타내는 어느 하나의 기이고, X-는 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온임.)
본 발명에 의하면, 또한 상기 일반식(III)로 나타내는 신규한 4급 암모늄염이 제공된다.
본 발명에 의하면, 또한 상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염으로 되는 축합제, 특히, 상기 일반식(I') 및 (II)로 나타내는 4급 암모늄염으로부터 선택하는 적어도 1종의 4급 암모늄염으로 되는 축합제, 특히, 상기 일반식(III)로 나타내는 4급 암모늄염으로 되는 축합제가 제공된다.
본 발명에 의하면, 상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염의 축합제로서의 사용이 제공된다.
본 발명의 제조 방법에서는, 축합제, 카복실산 화합물, 및 아민 화합물이 공존하는 상태에서 반응을 행하는 점에서, 상기 Kaminski 등의 제조 방법과 다르고, 반응 수율도 약 80%로 높게 된다.
상술한 Kaminski 등의 방법에서 사용된 축합제인 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄염은 상기 일반식(I')에서 R1및 R2가 메틸기이고, E'+가 4-메틸몰포리늄 양이온인 것이지만, 본 발명의 제조 방법에서 사용하는 축합제 중, 이들 이외의 것은 처음으로 축합제로서의 용도가 있음이 발견된 것이다.
본 발명에 의하면, 상기 축합제 중에서도, 카운터 음이온이 보론 테트라플루오라이드 음이온인 것은 폭발성의 문제가 없고, 물을 포함한 유기 용매에서의 분산성이 우수하기 때문에 적합하다.
또한, 카운터 음이온이 클로로 음이온인 축합제는, 원료의 입수가 용이하여 염가로 제조할 수 있는 잇점이 있다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
＜4급 암모늄염으로 되는 축합제＞
본 발명의 제조 방법에서는, 상기 일반식(I)으로 나타내는 4급 암모늄염으로 되는 축합제를 사용한다.
본 발명의 축합제는, 일반식(I)으로 표시되는 바와 같이, 4급 질소 원자에 트리아진 환(ring)이 결합한 화학 구조를 분자내에 1개 또는 2개 가짐이 특징이며, 이 트리아진 환은 4위 및 6위가 알콕실기 또는 아릴옥실기로 치환된 1,3,5-트리아진 환이고, 2위에서 4급 질소원자에 결합됨도 특징이다.
4급 질소 원자에는, 트리아진 환의 다른 3개의 탄소원자가 결합되어 있지만(이중 결합에 의해 탄소원자와 결합해 있는 경우는, 다른 2개의 탄소원자가 결합해 있음), 이들 탄소 원자는, 별개의 3개의 유기기에 함유되어 있어도 좋고, 1개 또는 2개의 유기기에 함유되어 있어도 좋다. 질소원자와 다른 3개의 탄소원자에 의해서 3급 아민이 형성되기 때문에, 본 발명의 축합제는 3급 아민과 4,6-알콕실 또는 아릴옥실기-1,3,5-트리아진-2-일로 표시할 수 있다.
상기 일반식(I)의 적합한 예로는, 상기 일반식(I') 및 (II)로 나타내는 4급 암모늄염으로부터 선택하는 적어도 1종의 4급 암모늄염으로 되는 축합제를 들 수 있다.
상기 일반식(I')로 나타내는 4급 암모늄염의 중에서도, 특히 상기 일반식(III)으로 나타내는 4급 암모늄염은, 본 발명자들에 의해서 처음으로 제조된 화합물이고 또한 본 발명의 제조 방법에서 축합제로서 적합하다.
상기 일반식(I), (I'), (II) 및 (III)에서, R1및 R2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 알킬기, 또는 탄소수 6~8의 아릴기이다. 탄소수 1~4의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 등을 들 수 있고, 탄소수 6~8의 아릴기로서는 페닐기, 톨릴기, 크실릴기등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 특히 합성이 용이하다는 점에서, 메틸기, 에틸기 등의 알킬기, 페닐기 등의 아릴기가 적합하게 사용된다.
또한, 식중의 E는 3급 아미노기를 1개 또는 2개 갖는 1 또는 2가의 유기기이고, 상술한 것처럼 3급 아민이 질소원자와 3개의 다른 탄소원자로 형성된다는 점에서 보면, 3급 아민 또는 3급 디아민이다.
상기 3급 아민 또는 3급 디아민으로는, 공업원료 및 시약으로서 입수 가능한 3급 아민 또는 3급 디아민을 제한 없이 사용할 수 있다. 이들 3급 아민 또는 3급 디아민을 구체적으로 예시하면, N-메틸몰포린, N-에틸몰포린, N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸인돌린, N-메틸이소인돌린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디메틸이소프로필아민, 디메틸시클로헥실아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸프로판디아민, N,N,N',N'-테트라메틸부탄디아민, 1,4-디메틸피페라딘, 1,4-디에틸피페라딘 등의 지방족 3급 아민 또는 3급 디아민; 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, N,N-디에틸벤질아민, N-메틸인돌, N-메틸이소인돌, N-메틸피롤, 인돌리딘, N-메틸카바졸 등의 방향족 3급 아민 또는 3급 디아민 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 특히 합성이 용이한 점에서, N-메틸몰포린, N-에틸몰포린, N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디메틸이소프로필아민, 디메틸시클로헥실아민, 1,4-디메틸피페라딘 등의 지방족 3급 아민 또는 3급 디아민; 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, N,N-디에틸벤질아민 등의 방향족 3급 아민 등이 적합하게 사용된다.
또한, 상기 일반식 (I) 중, Z-(n/a)는 (n/a)가, 즉 1 가 또는 2가의 카운터 음이온이고, 예로는 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 보론 테트라플루오라이드 음이온, 황산 음이온, 탄산 음이온 등을 들 수 있다. 상기 일반식(I)에서, n이 2이고, 카운터 음이온이 1가인 경우, 그 수 a는 2로 되지만, 이 경우 2개의 카운터 음이온은 각각 다른 종류이어도 좋다.
본 발명에서는, 상기 일반식 (I)로 표시되는 4급 암모늄염 중, 제조가 용이한 관점에서, 상기 식들 중에서 R1및 R2는 메틸기, 에틸기, n-부틸기, 이소프로필기이고, E는 메틸몰포린, 에틸몰포린, 메틸피페리딘, 에틸피페리딘, 메틸피롤리딘, 에틸피롤리딘, 디메틸시클로헥실아민, 피리딘, 디메틸페닐아민, 디메틸벤질아민, 1,4-디메틸피페라딘이고, Z-(n/a)(이하, 단지 Z라고 기재함)가 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 보론 테트라플루오라이드 음이온인 것을 사용함이 바람직하다.
본 발명에서 축합제로 사용할 수 있는 4급 암모늄염을 구체적으로 예시하면, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 퍼클로레이트, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 테트라플루오로보레이트, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 퍼클로레이트, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 테트라플루오로보레이트, 4-(4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 퍼클로레이트, 4-(4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 테트라플루오로보레이트, 4-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 퍼클로레이트, 4-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 테트라플루오로보레이트, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 퍼클로레이트, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 테트라플루오로보레이트, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 퍼클로레이트, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 테트라플루오로보레이트, 4-(4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 퍼클로레이트, 4-(4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 테트라플루오로보레이트, 4-(4,6-디-페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디-페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 퍼클로레이트, 4-(4,6-디-페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 테트라플루오로보레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸피페리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸피페리디늄 퍼클로레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸피페리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피페리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피페리디늄 퍼클로레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피페리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸피롤리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸피롤리디늄 퍼클로레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸피롤리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피롤리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피롤리디늄 퍼클로레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피롤리디늄 테트라플루오로보레이트, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)트리에틸암모늄 퍼클로레이트, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)트리에틸암모늄 테트라플루오로보레이트, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)디메틸시클로헥실암모늄 퍼클로레이트, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)디메틸시클로헥실암모늄 테트라플루오로보레이트, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)피리디늄 퍼클로레이트, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)피리디늄 테트라플루오로보레이트, (4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)피리디늄 퍼클로레이트, (4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)피리디늄 테트라플루오로보레이트, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)디메틸페닐암모늄 퍼클로레이트, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)디메틸페닐암모늄 테트라플루오로보레이트, (4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)디메틸페닐암모늄 퍼클로레이트, (4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)디메틸페닐암모늄 테트라플루오로보레이트, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)디메틸벤질암모늄 퍼클로레이트, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)디메틸벤질암모늄 테트라플루오로보레이트, (4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)디메틸벤질암모늄 퍼클로레이트, (4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)디메틸벤질암모늄 테트라플루오로보레이트, 1,4-디(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디클로라이드, 1,4-디(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디퍼클로레이트, 1,4-디(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디테트라플루오로보레이트, 1,4-디(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디클로라이드, 1,4-디(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디퍼클로레이트, 1,4-디(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디테트라플루오로보레이트, 1,4-디(4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디클로라이드, 1,4-디(4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디퍼클로레이트, 1,4-디(4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디테트라플루오로보레이트, 1,4-디(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디클로라이드, 1,4-디(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디퍼클로레이트 등을 들 수 있다.
또한, 높은 축합 수율을 기대할 수 있어서 적합하게 사용할 수 있는 4급 암모늄염의 예로는, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 퍼클로레이트, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 테트라플루오로보레이트, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 퍼클로레이트, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 테트라플루오로보레이트, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 퍼클로레이트, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 테트라플루오로보레이트, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 클로라이드, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 퍼클로레이트, 4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-에틸몰포리늄 테트라플루오로보레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸피페리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸피페리디늄 퍼클로레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸피페리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피페리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피페리디늄 퍼클로레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피페리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸피롤리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸피롤리디늄 퍼클로레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-메틸피롤리디늄 테트라플루오로보레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피롤리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피롤리디늄 퍼클로레이트, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피롤리디늄 테트라플루오로보레이트, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)피리디늄 퍼클로레이트, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)피리디늄 테트라플루오로보레이트, (4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)피리디늄 퍼클로레이트, 1,4-디(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디클로라이드, 1,4-디(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디퍼클로레이트, 1,4-디(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디테트라플루오로보레이트, 1,4-디(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디클로라이드, 1,4-디(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디퍼클로레이트, 1,4-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄 디테트라플루오로보레이트 등을 들 수 있다.
특히, 본 발명자들에 의해 새롭게 제조된 4급 암모늄염은, 상기 일반식(III) 로 표시된다. 상기 식 중, R1및 R2는 상술한 바와 같지만, 이들 중에서도, 특히 합성이 용이한 관점에서, 알킬기로서는 메틸기나 에틸기가, 아릴기로서는 페닐기가 바람직하다.
또한, 상기 일반식(III) 중의 -R3-로 나타내는 기는, ＞ C = O 기, -CH2- 기, 또는 -CH(OH)- 기이다. 이들 기 중에서도, 생성하는 4급 암모늄염이 낮은 흡습성을 갖는 관점에서 -R3- 으로 나타내는 기는, -CH(OH)- 기인 것이 바람직하다.
또한, X-는 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온이다. 이들 중에서 합성이 용이한 관점에서 클로로 음이온이 바람직하다.
일반식(III)으로 나타내는 4급 암모늄염의 구체적인 예로는, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥소퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥소퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥소퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디이소프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디이소프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디이소프로폭시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥소퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디-n-부톡시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디-n-부톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디-n-부톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥소퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥소퀴누클리디늄 클로라이드, 및 이들 4급 암모늄염의 카운터 음이온인 클로로 음이온을 과염소산 음이온 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온으로 교환한 것 등을 들 수 있다.
이들 중에서도 특히, 합성이 용이하고 또한 축합제로서 사용할 때 높은 수율을 기대할 수 있는, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥소퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥소퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드, 1-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥소퀴누클리디늄 클로라이드, 및 이들 4급 암모늄염의 카운터 음이온인 클로로 음이온을 과염소산 음이온 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온으로 교환한 것 등이 특히 적합하게 사용된다.
본 발명에서 축합제로서 사용하는 상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염의 사용량에 특별한 제한은 없으나, 반응계에 따라 적절하게 결정하는 것이 좋다. 또한 축합제의 사용량이 너무 적으면 축합 반응이 미완성으로 종결되고, 축합제의 양이 너무 많으면 아민 화합물 등의 친핵성의 관능기를 갖는 화합물과 반응하여 최종 수율이 저하된다. 이러한 점을 고려할 때, 일반식(I)의 4급 암모늄 중의 4급 질소원자의 몰 수로, 카복실산 화합물 1몰 당, 0.9∼3몰, 바람직하게는 0.95∼2.5몰, 보다 바람직하게는 0.95∼1.3몰, 특히 바람직하게는 0.95∼l몰을 사용함이 좋다.
본 발명의 상기 일반식(I)으로 나타내는 4급 암모늄염은, 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 상기 일반식(I) 중의 Z가 클로로 음이온인 경우에는, 하기 일반식(IV)
(식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1~4의 알킬기, 또는 탄소수 6~8의 아릴기를 나타낸다.)
으로 나타내는 트리아진 화합물과 3급 아민을 유기 용매 중에서 반응시켜, 석출된 결정을 여과하여 분리함으로서 제조할 수 있다.
또한, 상기 일반식(I) 중의 Z가 과염소산 음이온인 경우에는, 특개소47-34634호 공보에 기재된 것과 같이, 상기 일반식(IV)으로 나타내는 트리아진 화합물과 3급 아민을 유기 용매 중에서 반응시킬 때에, 과염소산 나트륨을 동시에 첨가함으로서, 제조할 수 있다.
또한, 상기 일반식(I) 중의 Z가 보론 테트라플루오라이드 음이온인 경우에는, 상기 일반식(IV)으로 나타내는 트리아진 화합물과 3급 아민을 유기 용매 중에서 반응시킬 때에, 테트라플루오로붕산 나트륨을 동시에 첨가함으로서, 제조할 수 있다.
또한, 나트륨 퍼클로레이트 및 테트라플루오로붕산 나트륨을 사용한 경우에는, 염화나트륨이 부산물로 생성되고, 생성물을 여과 분리하는 공정에서, 생성물에 함유되지만, 본 발명에서는 반응계 중에 염화 나트륨이 혼재하여도 문제를 일으키지 않는다.
본 발명에서, 특히 상기 일반식(III)의 4급 암모늄염은, 신규하고 또한 축합제로서 유용한 화합물이다. 그 제조 방법에 특별한 제한은 없지만, 4급 암모늄염은 다음과 같은 방법에 따라 적합하게 제조할 수 있다.
즉, 상기 일반식(IV)로 나타내는 트리아진 유도체와 하기 식(V)
(식 중, -R3-로 나타내는 기는 상기 일반식(III)에서의 -R3-로 나타내는 기 와 동일하다.)
로 나타내는 퀴누클리딘 유도체를 반응시킴으로서 바람직하게 얻어진다.
상기 일반식(I)의 4급 암모늄염의 제조에 사용할 수 있는 상기 일반식(IV)로 나타내는 트리아진 유도체의 구체적인 예로는, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디-n-프로폭시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디이소프로폭시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디-n-부톡시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진을 들 수 있다. 이들 중에서도, 합성이 용이한 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 2-클로로-4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진 및 2-클로로-4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진이 특히 적합하게 사용된다. 이들 트리아진 유도체는 공업 원료로서 입수 가능하지만, 일반적으로, 시아누릭 클로라이드와 대응하는 알콜을 탄산칼륨(또는 탄산수소나트륨 등) 및 상간(相間) 이동 촉매의 존재하에 반응시킴으로서 얻을 수 있다.
상기 일반식(I)의 4급 암모늄염의 제조에 사용되는 3급 아민은, 일반식(I)의 E로서 상술한 것을 예시할 수 있다.
특히, 상기 일반식(III)으로 나타내는 신규한 4급 암모늄염의 제조에 사용할 수 있는 3급 아민인, 일반식(V)의 퀴누클리딘 유도체로는, 퀴누클리딘, 3-퀴누클리디놀, 3-퀴누클리디논을 들 수 있다. 이들 퀴누클리딘 유도체는 모두 시약 및 공업 원료로서 입수가 용이하다.
상기 일반식(IV)로 나타내는 트리아진 유도체와 3급 아민의 반응은, 둘을 함께 혼합함으로서 쉽게 진행된다. 여기서, 유기 용매를 사용함이 바람직하다.
이 때 사용되는 유기 용매로는 반응을 저해하지 않는 유기 용매라면 어떠한 용매라도 사용할 수 있다. 이 반응에서 사용할 수 있는 유기 용매의 구체적인 예로는, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 카본테트라클로라이드 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 에틸아세테이트, 프로필아세테이트 등의 에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴, 프로필로니트릴 등의 니트릴류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류; 디메틸카보네이트 등의 카보네이트류; t-부틸알콜, t-아밀알콜 등의 알콜류; 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다.
이들 중에서도 특히, 높은 단리 수율을 기대할 수 있는, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등의 에테르류; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 에틸아세테이트, 프로필아세테이트 등의 에스테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; 아세토니트릴, 프로필로니트릴 등의 니트릴류; 벤젠, 툴루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디메틸카보네이트 등의 카보네이트류 등의 유기 용매를 바람직하게 사용할 수 있다.
상기 반응에서의 용매의 사용량에 특별한 제한은 없지만, 너무 양이 많으면 1 배치(batch) 당 수율이 감소하여 경제적이지 못하고, 너무 양이 적으면 교반 등에 지장을 초래하기 때문에, 생성되는 본 발명의 4급 암모늄염의 농도가 0.1~60중량%, 바람직하게는 1~50중량%로 되도록 선택하는 것이 좋다.
상기 반응에서, 상기 일반식(IV)으로 나타내는 트리아진 유도체와 3급 아민의 사용 비율에 대해서는, 화학양론적 반응이기 때문에 몰비로 1:1 이면 좋지만, 반응을 완결시키기 위해서 어느 한 쪽을 약간 과도한 양으로 사용함이 일반적이다. 통상 상기 일반식(IV)로 나타내는 트리아진 유도체 1몰 당, 3급 아민 0.7~1.3몰, 바람직하게는 0.8~1.2몰의 범위로 사용하는 것이 좋다.
상기 반응의 반응 온도에 특별한 제한은 없지만, 너무 온도가 낮으면 반응 속도가 적게 되고, 너무 온도가 높으면 부반응을 조장하기 때문에, 통상 -20~70℃, 바람직하게는 -10~60℃의 범위에서 선택하는 것이 좋다.
상기 반응은 통상, 대기 하에서 실시가능 하지만, 화합물이 흡습성을 가질 가능성이 있기 때문에, 통상 염화칼슘 튜브 등의 건조 튜브를 통과시킨 건조 공기 또는 질소, 헬륨, 아르곤 등의 불활성 기체 분위기 하에서 실시함이 바람직하다. 이 반응은, 감압, 상압, 가압 중 어느 조건에서도 실시할 수 있다.
상기 반응의 반응 시간에 특별한 제한은 없지만, 통상 O.1∼10시간이면 충분하다. 카운터 음이온의 종류의 변경도, 상기한 방법에 의해, 이 때 행하면 좋다. 이렇게 생성된 상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염은, 통상 결정으로 석출되기 때문에, 원심분리, 원심여과, 압착여과, 감압여과 등의 통상의 고액분리 방법으로 고체를 분리한 후, 감압하에서 건조함으로서 얻을 수 있다. 또한, 결정이 석출되지 않는 경우에는, 사용한 유기 용매를 가능한 한 제거한 후, 테트라하이드로푸란 등의 용매를 가하여 결정을 석출시켜서, 상기와 같은 방법으로 얻을 수 있다.
이렇게 해서 얻은 4급 암모늄염의 구조는 하기 ① ~ ④와 같은 수단으로 확인할 수 있다.
①1H-핵자기공명 스펙트럼(1H-NMR)을 측정함으로서, 본 발명의 4급 암모늄염에 존재하는 수소원자의 결합양식을 알 수 있다.
② 적외흡수 스펙트럼(IR)을 측정함으로서, 본 발명의 4급 암모늄염 중의 관능기에 의한 특성 흡수를 관찰할 수 있다.
③ 질량 스펙트럼(MS)를 측정하여, 관찰되는 각 피크(일반적으로는 이온 질량수 m을 이온의 하전수 e로 나눈 m/e 값에 상당하는 조성식)를 산출함으로서, 측정에 제공된 화합물의 분자내에서의 각 원자단의 결합 양식을 알 수 있다.
④ 원소 분석으로 탄소, 수소, 질소, 염소의 각 중량%를 구할 수 있다. 또한, 인지된 각 원소의 중량%의 합계를 100에서 뺌으로서, 산소의 중량%를 산출할 수 있다.
＜카복실산 유도체의 제조＞
상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염은, 카복실산 화합물과 -OH 기, -SH 기, ＞ NH 기 등의 친핵성의 관능기를 갖는 화합물로부터 카복실산 유도체를 제조할 때 축합제로서 적합하게 사용할 수 있다. 특히, 카복실산 화합물과 아민 화합물을 반응시켜서 아미드 화합물을 제조할 때, 또는 카복실산 화합물과 알콜 화합물을 반응시켜 에스테르 화합물을 제조할 때에 축합제로서 적합하게 사용할 수 있다.
이하, 상기 4급 암모늄염을 축합제로서 사용하여 이들 화합물을 제조하는 방법에 대해서 설명한다.
(1) 상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄 화합물을 축합제로 사용하여, 카복실산 화합물과 아민 화합물을 반응시켜서 아미드 화합물을 제조하는 방법(이하, 본 발명의 아미드 제조 방법이라 함.)
본 발명의 아미드 제조 방법에 의하면, 신규한 4급 암모늄염을 함유하는 지금까지 축합제로서의 작용이 알려지지 않은 4급 암모늄염을 축합제로서 사용하는 경우, 및 축합제로서 사용할 수 있음이 알려져 있는 4급 암모늄염(구체적으로는, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄염)을 사용하는 경우에도, 반응 수율이 더 향상되고, 반응 시간이 단축되는 점이 특징이다.
후자의 관점에 관해서는, 통상 사용되고 있는 카복실산 화합물을 활성화하는 타입의 일반적인 축합제는, 그대로의 형태로 존재할 때 아민 화합물과 반응하여, 축합제의 활성을 잃어버리거나 활성이 소멸된다.
따라서, 그 사용 시에는, 상술한 Kaminski 등이 이용한 방법과 같이, 미리 카복실산 화합물과 반응시켜서 반응성 유도체를 형성하고, 이들을 아민 화합물과 반응시키는 것이 일반적이었다.
이에 대하여 본 발명자들의 연구에 의하면, 상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염은, 아민 화합물과 공존시켜도 높은 축합 활성을 나타냄이 명백해졌으므로, 4급 암모늄염, 카복실산 화합물 및 아민 화합물(친핵성의 관능기를 갖는 화합물)의 3종류의 반응 시약을 공존시킴이 가능하게 되어, 상기와 같은 반응 수율의 향상, 반응 시간의 단축 효과를 얻을 수 있게 되었다.
본 발명자의 아미드 제조 방법은, 상기 일반식(I)으로 나타내는 4급 암모늄염을 축합제로 사용한 것 외에는, 종래의 축합제를 사용하는 방법과 동일하게 행할 수 있다. 예를 들면, 미리 상기 일반식(I)으로 나타내는 4급 암모늄염과 카복실산 화합물을 반응시킨 후 아민 화합물과 반응시킨다. 또한 본 발명의 아미드 제조 방법에서는, 사용하는 4급 암모늄염의 상기한 것과 같은 특이한 성질에 의하여, 반응성 유도체를 미리 형성시키지 않고 상기 3종류의 반응 시약을 혼합해서 반응시켜도 좋다. 후자의 방법은, 반응 수율이 높고, 반응 시간이 단축되고, 반응성 유도체 생성 공정을 생략할 수 있기 때문에, 특히 바람직한 형태라 할 수 있다.
본 발명의 아미드 제조 방법에서, 축합제로서 사용하는 본 발명의 4급 암모늄염의 종류 및 그 사용량에 특별한 제한은 없고, 그 양은 반응계에 따라 적절하게 결정해도 좋다. 상기 제조 방법에서 사용하는 4급 암모늄염으로는, 합성이 용이하고 또한 축합제로서 사용했을 때에 높은 축합 수율을 기대할 수 있는 것으로서 상기에 나타낸 것을 사용함이 바람직하다. 또한, 일반적으로, 축합제의 사용량이 너무 적으면 축합 반응이 미완성으로 종결되고, 너무 양이 많으면 아민 화합물과 반응하여 최종 수율이 저하되는 경향이 있기 때문에, 카복실산 화합물 1몰당 0.9~1.3몰, 특히, 0.95~1.2몰 사용하는 것이 바람직하다.
다음에, 본 발명의 아미드 제조 방법에서 사용하는 카복실산 화합물에 대해서 설명한다.
본 발명의 아미드 제조 방법에서 사용되는 카복실산 화합물로는, 카복실기를 가진 화합물이면 제한 없이 사용할 수 있다.
이들 화합물을 구체적으로 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 2,2-디메틸프로피온산, 부탄산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산, 데칸산, 운데칸산, 아크릴산, 메타크릴산 등의 지방족 카복실산 화합물; 안식향산, o-니트로안식향산, m-니트로안식향산, p-니트로안식향산, o-클로로안식향산, m-클로로안식향산, p-클로로안식향산, o-메톡시안식향산, m-메톡시안식향산, p-메톡시안식향산, 3-페닐프로피온산, 3-페닐-2-프로펜산, 2-(4-메톡시페닐)아세트산, 3-(4-하이드록시페닐)프로피온산 등의 방향족 카복실산 화합물; 2-아미노티아졸릴아세트산 유도체; 아미노기가 보호된 아미노산 유도체 등을 들 수 있다.
이들 카복실산 화합물 중에서도, 아미드 화합물로서, 세팔로스포린계 항생물질로서 또는 그 전구체로서 매우 유용한 세펨계 화합물을 얻기 위해서는, 하기의 일반식(VI)
(식 중, R6는 수소원자 또는 아실기, 알콕시카보닐기, 아랄킬옥시카보닐기, 또는 아랄킬기를 나타내고, R7은 수소원자, 알킬기, 아랄길기, 아실기, 또는 알콕시카보닐알킬기를 나타냄.)
으로 나타내는 2-아미노티아졸릴아세트산 유도체를 사용함이 바람직하다.
여기서, 세펨계 화합물이란, 일반적으로 세팔로스포란산을 그 분자내에 갖는 화합물을 말한다. 상기한 2-아미노티아졸릴아세산트 유도체로 되는 카복실산 화합물과 후술하는 7-아미노세팔로스포란산 유도체로 되는 아민 화합물을 반응시킨 경우는, 아미드 화합물로서 각 사용 원료에 대응하는 구조를 갖는 세펨계 화합물을 제조할 수 있다.
상기 일반식(VI)에서, R6로 나타내는 아실기, 알콕시카보닐기, 아랄킬옥시카보닐기, 또는 아랄킬기로는, 쉽게 탈리되는 기라면 제한 없이 사용할 수 있다. 이들 기의 구체적인 예를 설명하면, 아실기로는 포르밀기, 아세틸기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 피발로일기 등의 탄소수 1~5의 기를; 알콕시카보닐기로는 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로폭시카보닐기, 이소프로폭시카보닐기, tert-부톡시카보닐기, tert-아밀옥시카보닐기 등의 탄소수 2~7의 기를; 아랄킬옥시카보닐기로는 벤질옥시카보닐기, 페네틸옥시카보닐기 등의 탄소수 8~10의 기를 들 수 있다. 또한, 아랄킬기로는 벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기 등의 탄소수 7~20의 기가 적합하다.
이들 중에서도 특히, 탈리 반응이 용이하고 축합 수율이 높은 관점에서, 아실기로는 포르밀기 및 아세틸기가, 알콕시카보닐기로는 메톡시카보닐기 또는 tert-부톡시카보닐기가, 아랄킬옥시카보닐기로는 벤질옥시카보닐기가, 아랄킬기로는 벤질기 또는 트리페닐메틸기가 특히 적합하다.
또한, R7으로 나타내는 알킬기, 아랄킬기, 아실기, 또는 알콕실카보닐아킬기로는, 세펨 화합물로서 약효를 발현하는 효과가 있는 기, 또는 탈리가 용이한 탄화수소가 특별한 제한없이 사용된다. 이들을 구체적으로 예를 들면, 아킬기로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등의 탄소수 1~4의 저급 알킬기를; 아랄킬기로는 벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기 등의 탄소수 7~20의 기를; 아실기로는 포르밀기, 아세틸기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 피발로일기 등의 탄소수 1~5의 기를; 알콕시카보닐알킬기로는 메톡시카보닐메틸기, 1-메톡시카보닐-1-메틸에틸기, tert-부톡시카보닐메틸기, 1-tert-부톡시카보닐-1-메틸에틸기 등의 탄소수 3~8의 기를 들 수 있다. 이 중에서도, 입체 장해가 적은 메틸기, 에틸기, 프로필기 등의 탄소수 1~3의 알킬기가 바람직하게 사용된다.
상기 일반식(VI)로 나타내는 2-아미노티아졸릴아세트산 유도체 중에서도, 세펨계 화합물 제조에서 세펨계 화합물로 변환되는 경우에, 높은 약효를 기대할 수 있다는 관점에서, R6는 수소원자, 벤질옥시카보닐기, tert-부톡시카보닐기, 메톡시카보닐기, 포르밀기, 트리틸기, 아세틸기, 또는 클로로아세틸기이고, R7은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 메톡시카보닐메틸기, 1-메톡시카보닐-1-메틸에틸기, 또는 벤질기인 것을 사용함이 바람직하다.
바람직하게 사용되는 상기 일반식(VI)로 나타내는 2-아미노티아졸릴아세트산 에스테르 유도체를 구체적으로 예를 들면, 2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-클로로아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-하이드록시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-하이드록시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-하이드록시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-하이드록시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸릴-4-일)-2-하이드록시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸릴-4-일)-2-하이드록시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-하이드록시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-클로로아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-클로로아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산 등을 들 수 있다.
이들 중에서도 높은 축합 수율을 기대할 수 있으므로, 2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-클로로아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸릴-4-일)-2-(1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시)이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-벤질옥시이미노아세트산, 2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-벤질옥시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-메톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-포르밀아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-트리틸아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산, 2-(2-아세틸아미노티아졸릴-4-일)-2-에톡시이미노아세트산 등을 사용함이 특히 바람직하다.
상기 일반식(VI)로 나타내는 2-아미노티아졸릴아세트산 에스테르 유도체 중, 옥시이미노기에 관해서는, 이론적으로 신(syn)(Z)체 및 안티(anti)(E)체의 2종류의 이성체가 존재한다. 본 발명에서는 이들 둘다 사용할 수 있지만, 7-아미노세팔로스포란산 유도체에 대해서 사용하는 경우에는, 신(syn)체가 보다 높은 약리 활성을 가지므로, 바람직하다.
이들의 2-아미노티아졸릴아세트산 유도체는 공업적으로 입수 가능한 원료로부터 간단하게 합성할 수 있다. 예를 들면, 시약으로서 또는 공업원료로서 입수 가능한, 에틸2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세테이트, 에틸2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-하이드록시이미노아세테이트, 에틸2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-1-메톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노아세테이트, 에틸2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시카보닐메톡시이미노아세테이트 등의 2-아미노티아졸릴아세트산 에스테르 화합물을 출발원료로 하고, 이들에, 필요에 따라서, 아세틸클로라이드, 클로로아세틸클로라이드, 트리틸클로라이드, 벤질옥시카보닐클로라이드, 메톡시카보닐클로라이드, 디-tert-부틸디카보네이트, 메틸포르메이트, 에틸포르메이트 등의 아미노기 보호제를 작용시켜서 아미노기를 보호한 후, 또한 필요하면, 디메틸황산, 디에틸황산, 벤질클로라이드, 벤질브로마이드 등의 수산기 보호제를 사용하여 하이드록시이미노기를 보호하고, 가수분해함으로서 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 아미드 제조 방법에 의해, 의약 중간체로서 매우 중요한 화합물인 펩티드 화합물을 얻고자 할 경우에는, 카복실산 화합물로서, 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 유도체를 사용함이 바람직하다.
일반적으로, 펩티드 화합물이란, 그 분자내에 2개 이상의 아미노산을 갖는 화합물을 말한다. 카복실산 화합물로서 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 유도체를 사용하고, 아민 화합물로서 후술하는 카복실기가 보호된 아미노산 유도체를 사용한 경우에, 아미드 화합물로서 각 사용 원료에 대응하는 구조를 갖는 펩티드 화합물을 제조할 수 있다.
여기서, 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 유도체로는, 분자내에 아미노기와 카복실기를 가지면서 아미노기가 보호기에 의해서 보호된 화합물이라면 제한 없이 사용할 수 있지만, 일반적으로는 시약으로 또는 공업 원료로 용이하게 입수 가능한 아미노산의 아미노기가 보호된 화합물이 사용된다.
또한, 상기의 보호기로는, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기, 벤질옥시카보닐기, tert-부톡시카보닐기, 알리옥시카보닐기, 메톡시카보닐기, 트리틸기, 플루오레닐메톡시카보닐기 등이 있다.
펩티드 화합물 제조를 위해서 적합하게 사용할 수 있는 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 유도체를 구체적으로 예를 들면, α-아미노부탄산, α-메틸알라닌, N-메틸알라닌, β-알라닌, γ-아미노부탄산, 5-아미노펜탄산, 6-아미노헥산산, 7-아미노헥산산, 8-아미노옥탄산, 11-아미노운데칸산, 12-아미노운데칸산, 알기닌, 아스파라긴, 아스파라긴산, β-시클로헥실알라닌, 시클로헥실글리신, S-아세트아미드시스테인, S-tert-부틸시스테인, S-에틸티오시스테인, S-p-메톡시벤질시스테인, S-트리틸시스테인, S-p-메틸벤질호모시스테인, 글루타민, N-γ-에틸글루타민, N-γ-트리틸글루타민, 글루타민산, 이소글루타민, 글리신, N-메틸글리신, 히스티딘, π-벤질옥시메틸히스티딘, 1-메틸히스티딘, 3-메틸히스티딘, 이소류신, 류신, N-메틸류신, 리진, N-ε-아세틸리진, N-ε-포르밀류신, N-ε-벤질옥시카보닐류신, 메티오닌 노르류신, 노르발린, 오르니틴, 4-벤조일페닐알라닌, 페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 4-벤질옥시카보닐아미노페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 페닐글리신, 4-하이드로페닐글리신, 프롤린, 호모프롤린, 4-하이드록시프롤린, o-벤질하이드록시프롤린, N-메틸글리신, 호모세린, o-벤질호모세린, o-벤질세린, 세린, o-tert-부틸세린, o-메틸세린, 트레오닌, o-벤질트레오닌, 트립토판, 티로신, o-tert-부틸티로신, o-벤질티로신, 발린 등의 아미노기를 상기 보호기로 보호한 화합물을 들 수 있다.
상기 아미노산 중에서는 비대칭 탄소를 갖는 것이 꽤 있지만, 본 발명에서는 L체, D체 및 그들의 혼합물을 제한 없이 사용할 수 있다.
이들 화합물은, 통상 시약 및 공업 원료로서 입수 가능하지만, 입수 곤란한 경우에는, 상기 아미노산을 유기 용매 중에서, 메틸몰포린, 트리에틸아민 등의 3급 아민을 첨가한 후, 메틸포르메이트, 에틸포르메이트, 아세틸클로라이드, 무수 아세트산, 벤조일클로라이드, 벤질옥시카보닐클로라이드, 디-tert-부톡시카보닐디카보네이트, 디-tert-부톡시카보닐플루오라이드, 디알릴옥시카보닐디카보네이트, 메톡시카보닐클로라이드, 트리틸클로라이드, 플루오레닐메톡시카보닐클로라이드 등의 아미노기의 보호제를 사용하여 보호한 후, 중화, 결정화하여 제조할 수 있다.
다음에, 본 발명의 아미드 제조 방법에서 사용하는 아민 화합물에 관해서 설명한다.
본 발명에 사용되는 아민 화합물로는, 1급 및 2급 아미노기를 가진 화합물을 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명의 아미드 제조 방법에서 사용되는 아민 화합물의 구체적인 예로는, 에틸아민, 1-프로필아민, 이소프로필아민, 1-부틸아민, 이소부틸아민, sec-부틸아민, 1,2-디메틸프로필아민, tert-부틸아민, 1-펜틸아민, 1-헥실아민, 2-에틸헥실아민, 1-헵틸아민, 1-옥틸아민, 1-노닐아민, 1-데카닐아민, 1-운데카닐아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 알릴아민, 디알릴아민, 피롤리딘, 2-하이드록시피롤리딘, 피페리딘, 2-피페콜린, 3-피페콜린, 4-피페콜린, 2,4-루페티딘, 2,6-루페티딘, 3,5-루페티딘, N-메틸호모피페라진, N-아실호모피페라진, N-메틸피페라진, N-에톡시카보닐피페라진, p-클로로페닐피페라진, 1-(2-피리미딜)피페라진, 1-아미노-4-시클로헥실피페라진, 1-시클로헥실피페라진, 3-하이드록시메틸피페리진, N-아미노피페리진, N-아미노피페콜린, 2-하이드록시에틸피페콜린, 하이드록시에틸아민, 3-하이드록시프로필아민, 2-하이드록시프로필아민, 1-하이드록시-2-프로필아민, 3-메톡시프로필아민, 3-에톡시프로필아민, 3-부톡시프로필아민, 3-(2-에틸헥실옥시)프로필아민, 3-데실옥시프로필아민, 3-라우록시프로필아민, 3-미리스틸옥시프로필아민, 디메틸아미노에틸아민, 디에틸아미노에틸아민, 디메틸아미노프로필아민, 디부틸아미노프로필아민, 디부틸아미노에톡시프로필아민, 메톡사아민 등의 지방족 아민 화합물; 아닐린, 벤질아민, 디벤질아민, α-페네틸아민, β-페네틸아민, 2-아미노티아졸릴, 2-아미노피리딘, 3-아미노피리딘, 4-아미노피리딘, 인돌, N-(2-피리딜)피페라진, 푸르푸릴아민, 2-아미노피라진, 2-아미노-5-메틸피리딘, 2-아미노-6-메틸피리딘, 2-아미노-4,6-디메틸피리딘 등의 방향족 아민 화합물; 7-아미노세팔로스포란산 유도체; 및 카복실기가 보호된 아미노산 유도체를 들 수 있다.
이들 아민 화합물 중에서도, 세펨계 화합물을 얻기 위해서 7-아미노세팔로스포란산 유도체를 사용함이 바람직하다. 적합하게 사용할 수 있는 7-아미노세팔로스포란산 유도체로는, 하기식(VII)
(식 중, R8은 알킬기, 아랄킬기, 아릴기, 알콕시카보닐알킬기, 알콕시카보닐옥시알킬기, 알킬카보닐옥시알킬기, 또는 트리알킬실릴기를 이고, R9는 수소원자, 메톡시메틸기, 염소원자, 요오드메틸기, 비닐기, 아세틸옥시메틸기, 2-푸랄카보닐티오메틸기, (1,2,3-티아디아졸릴-5-일)티오메틸기, (1-메틸테트라졸릴-5-일)티오메틸기, (5-메틸테트라졸릴-3-일)메틸기, (Z)-2-(1,2,3-티아졸릴-4-일)에테닐기, (Z)-2-(4-메틸티아졸릴-5-일)에테닐기, (1H-1,2,3-트리아졸릴-5-일)티오메틸티오기를 나타냄.)
로 나타내는 화합물을 들 수 있다.
상기 일반식(VII) 중, R8로 나타내는 알킬기, 알랄킬기, 아릴기, 알콕시카보닐알킬기, 알콕시카보닐옥시알킬기, 알킬카보닐옥시알킬기, 또는 트리알킬실릴기로는, 가수분해가 용이한 기가 제한 없이 사용된다. 이들 기의 구체적인 예로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등의 탄소수 1~4의 저급 알킬기; 아랄킬기로는 벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기 등의 탄소수 7~20의 기를; 아릴기로는 페닐기, 톨릴기 등의 탄소수 6~8의 기를; 알콕시카보닐알킬기로는 메톡시카보닐메틸기, 1-메톡시카보닐-1-메틸에틸기, tert-부톡시카보닐메틸기를; 알콕시카보닐옥시알킬기로는 1-tert-부톡시카보닐옥시에틸기, 1-시클로헥실옥시카보닐옥시에틸기, 1-에톡시카보닐옥시에틸기 등의 탄소수 3~10의 기를; 알킬카보닐옥시알킬기로는 메틸카보닐옥시메틸기, 에틸카보닐옥시메틸기, tert-부틸카보닐옥시메틸기 등의 탄소수 3~10의 기를; 트리알킬실릴기로는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 탄소수 3~9의 기를 들 수 있다.
이들 기 중에서도 특히 화학적 또는 생리학적으로 가수분해가 용이한 관점에서, 알킬기로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등의 탄소수 1~4의 저급 알킬기를; 알콕시카보닐알킬기로는 메톡시카보닐메틸기, 1-메톡시카보닐-1-메틸에틸기, tert-부톡시카보닐메틸기를; 알콕시카보닐옥시알킬기로는 1-tert-부톡시카보닐옥시에틸기, 1-시클로헥실카보닐옥시에틸기, 1-에톡시카보닐옥시에틸기 등의 탄소수 3~10의 기를; 트리알킬실릴기로는 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 탄소수 3~9의 기를 사용함이 특히 바람직하다.
적합하게 사용되는 상기 일반식(VII)로 나타내는 7-아미노세팔로스포란산 유도체를 구체적으로 예를 들면, 메틸7-아미노-3-세펨-4-카복실레이트, 메틸7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트, 메틸7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 메틸7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트, 메틸7-아미노-3-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 메틸7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트, 메틸7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 메틸7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 메틸7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸릴-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 메틸7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸릴-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 메틸7-아미노-3-[(Z)-2(4-메틸티아졸릴-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 메틸7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸릴-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트, 에틸7-아미노-3-세펨-4-카복실레이트, 에틸7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트, 에틸7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 에틸7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트, 에틸7-아미노-3-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 에틸7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트, 에틸7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 에틸7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 에틸7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸릴-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 에틸7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸릴-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 에틸7-아미노-3-[(Z)-2(4-메틸티아졸릴-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 에틸7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸릴-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트, 이소프로필7-아미노-3-세펨-4-카복실레이트, 이소프로필7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트, 이소프로필7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 이소프로필7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트, 이소프로필7-아미노-3-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 이소프로필7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트, 이소프로필7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 이소프로필7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 이소프로필7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸릴-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 이소프로필7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸릴-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 이소프로필7-아미노-3-[(Z)-2(4-메틸티아졸릴-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 이소프로필7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸릴-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트, tert-부틸7-아미노-3-세펨-4-카복실레이트, tert-부틸7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트, tert-부틸7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실레이트, tert-부틸7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트, tert-부틸7-아미노-3-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, tert-부틸7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트, tert-부틸7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, tert-부틸7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, tert-부틸7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸릴-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, tert-부틸7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸릴-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, tert-부틸7-아미노-3-[(Z)-2(4-메틸티아졸릴-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, tert-부틸7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸릴-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트, 메톡시카보닐메틸7-아미노-3-세펨-4-카복실레이트, 메톡시카보닐메틸7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트, 메톡시카보닐메틸7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 메톡시카보닐메틸7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트, 메톡시카보닐메틸7-아미노-3-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 메톡시카보닐메틸7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트, 메톡시카보닐메틸7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 메톡시카보닐메틸7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 메톡시카보닐메틸7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸릴-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 메톡시카보닐메틸7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸릴-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 메톡시카보닐메틸7-아미노-3-[(Z)-2(4-메틸티아졸릴-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 메톡시카보닐메틸7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸릴-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트, 디페닐메틸7-아미노-3-세펨-4-카복실레이트, 디페닐메틸7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트, 디페닐메틸7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 디페닐메틸7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트, 디페닐메틸7-아미노-3-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 디페닐메틸7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트, 디페닐메틸7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 디페닐메틸7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 디페닐메틸7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸릴-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 디페닐메틸7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸릴-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 디페닐메틸7-아미노-3-[(Z)-2(4-메틸티아졸릴-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 디페닐메틸7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸릴-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴7-아미노-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴7-아미노-3-요오드메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴7-아미노-3-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴7-아미노-3-(2-푸랄카보닐티오메틸)-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴7-아미노-3-[(1,2,3-티아디아졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴7-아미노-3-[(1-메틸테트라졸릴-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴7-아미노-3-[(Z)-2-(1,2,3-티아디아졸릴-4-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴7-아미노-3-[(5-메틸테트라졸릴-3-일)메틸]-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴7-아미노-3-[(Z)-2(4-메틸티아졸릴-5-일)에테닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 트리메틸실릴7-아미노-3-[(1H-1,2,3-트리아졸릴-5-일)티오메틸티오]-3-세펨-4-카복실레이트 등을 들 수 있다.
이들 화합물은 공업적으로 용이하게 입수할 수 있는 7-아미노-3-아세틸옥시메틸-3-세펨-4-카복실산을 출발 원료로 하여, 3위를 소정의 치환기로 변화시킨 후, 카복실기를 에스테르화함으로서 제조할 수 있다.
또한, 상기와 같이 펩티드 화합물을 얻기 위해서, 아민 화합물로서 카복실기가 보호된 아미노산 유도체를 사용함이 바람직하다. 상기 카복실기가 보호된 아미노산 유도체로는, 분자내에 아미노기와 카복실기를 갖고, 또한 카복실기가 보호기에 의해 보호된 화합물이라면 제한 없이 사용할 수 있지만, 일반적으로는 시약으로서 또는 공업 원료로서 용이하게 입수 가능한 아미노산의 카복실기가 보호된 화합물이 사용된다.
여기서, 카복실기의 보호기는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, t-부틸기 등의 탄소수 1~4의 알킬기, 벤질기, 디페닐메틸기 등의 탄소수 6~13의 아랄킬기, 아미드기, N-메틸아미드기, N-벤질아미드기 등이다.
펩티드 화합물을 얻기위해서 적합하게 사용되는 카복실기가 상기 보호기로 보호된 아미노산 유도체를 구체적으로 예를 들면, α-아미노부탄산, α-메틸알라닌, 알라닌, N-메틸알라닌, β-알라닌, γ-아미노부탄산, 5-아미노펜탄산, 6-아미노헥산산, 7-아미노헥산산, 8-아미노옥탄산, 11-아미노데칸산, 12-아미노데칸산, 아스파라긴, 아스파라긴산, β-시클로헥실알라닌, 시클로헥실글리신, S-아세트아미드시스테인, S-tert-부틸시스테인, S-에틸티오시스테인, S-p-메톡시벤질시스테인, S-트리틸시스테인, S-p-메틸벤질호모시스테인, 글루타민, N-γ-에틸글루타민, N-γ-트리틸글루타민, 글루타민산, 이소글루타민, 글리신, N-메틸글리신, 히스티딘, π-벤질옥시메틸히스티딘, 1-메틸히스티딘, 3-메틸히스티딘, 이소류신, 류신, n-메틸류신, 리진, N-ε-아세틸리신, N-ε-포르밀류신, N-ε-벤질옥시카보닐류신, 메티오닌, 노르류신, 노르발린, 오르니틴, 4-벤조일페닐알라닌, 페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌, 4-플루오로페닐알라닌, 4-벤질옥시카보닐아미노페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 페닐글리신, 4-하이드록시페닐글리신, 프롤린, 호모프롤린, 4-하이드록시프롤린, o-벤질하이드록시프롤린, N-메틸글리신, 호모세린, o-벤질호모세린, o-벤질세린, 세린, o-tert-부틸세린, o-메틸세린, 트레오닌, o-벤질트레오닌, 트립토판, 티로신, o-tert-부틸티로신, o-벤질티로신, 발린 등의 카복실기를 상기 보호기로 보호한 화합물을 들 수 있다.
상기 아미노산 중에서는 비대칭 탄소를 갖는 것이 꽤 있으나, 본 발명에서는, L체, D체 및 그들의 혼합물을 제한 없이 사용할 수 있다.
이들 화합물은, 통상 시약 및 공업 원료로서 입수 가능하지만, 입수 곤란한 경우에는, 상기 아미노산을 티오닐 클로라이드 등으로 산 클로라이드로 전환한 후, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 탄소수 1~4의 알킬알콜 화합물, 벤질알콜, 디페닐알콜 등의 탄소수 7~13이 아랄킬알콜 화합물, 암모니아 또는 메틸아민, 에틸아민, 벤질아민 등의 탄소수 1~10의 1급 또는 2급 아민과 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명의 아미드 제조 방법에서 사용되는 카복실산 화합물 및 아민 화합물의 사용량에 특별한 제한은 없으나, 상기 제조 방법(이하, "아미드화 반응"이라 함.)에서의 카복실기와 아미노기의 반응은 양론 반응이기 때문에, 각 기를 각각 분자내에 1개씩 갖는 화합물끼리의 반응에서는, 통상 카복실산 화합물 1몰 당 아민 화합물을 0.8~1.2몰, 특히 0.9~1.1몰의 범위로 사용함이 바람직하다.
아미드화 반응은 용매 중에서 행함이 바람직하다.
또한, 본 발명에서의 아미드화 반응과 같은 탈수를 수반하는 축합 반응은, 탈수된 비양성자성 용매 중에서 행함이 일반적이지만, 상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염을 축합제로서 사용한 경우에는, 양성자성 유기 용매 중에서, 또는 물이 공존하는 계에서도 효율적으로 반응이 진행되었다.
즉, 본 발명의 아미드 제조 방법에서는, 아미드화 반응을 물, 양성자성 유기, 또는 물을 함유하는 유기 용매 중에서 행할 수 있다.
그래서, 용매로서 물을 함유하는 유기 용매를 사용한 경우에는, 반응 종료 후에, 축합 반응에 의해 부생성된 물를 함유한 유기 용매를 목적물로부터 분리하고, 이를 그대로 또는 간단한 탈수 처리를 행하는 것만으로, 다시 상기 아미드화 반응의 용매로서 사용할 수 있다.
용매로서는 공업적으로 사용할 수 있는 용매는 제한 없이 사용할 수 있다. 이들 용매를 구체적으로 예를 들면, 물, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르 등의 에테르류; 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트 등의 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 카본테트라클로라이드 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알콜류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; 디메틸카보네이트 등의 카보네이트류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등의 아미드류; 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다.
이들 용매 중에서도, 특히 높은 축합 수율을 기대할 수 있다는 점에서, 테트라하이두로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르 등의 에테르류; 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 부틸아세테이트 등의 에스테르류; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, tert-부탄올 등의 알콜류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류; 디메틸카보네이트 등의 카보네이트류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 및 물이 적합하게 사용된다. 이들 용매는 단독으로 사용하여도 좋고, 혼합하여 사용해도 좋다.
이들 용매 중 카복실산 화합물 및 아민 화합물의 농도에 특별한 제한은 없으나, 너무 농도가 낮으면 반응 1회 당 아미드 화합물의 수율이 작아서 경제적이지 못하고, 너무 농도가 높으면 교반 등에 지장을 초래하기 때문에, 통상, 생성하는 아미드 화합물의 용매 중 농도가 0.1~80중량%, 바람직하게는 1~60중량%로 되도록 선택하는 것이 좋다.
다음에, 본 발명의 아미드 제조 방법의 조작 순서에 관해서 설명한다.
상기와 같이 본 발명의 아미드 제조 방법에서 아미드화 반응은, 축합제로서 상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염을 사용한 것 외에는 원칙적으로 종래의 축합제를 사용하는 방법과 동일한 방법으로 행하는 것이 좋고, 그 조작 순서에 특별한 제한은 없지만, 높은 반응 수율이나 짧은 반응 시간 등의 관점에서, 3종류의 반응 시약(즉, 축합제, 카복실산 화합물, 및 아민 화합물)을 혼합하여 반응시킴이 바람직하다. 또한, 이 경우, 상기 3종류의 반응 시약은 혼합해서 반응시켜도 좋으며, 각 성분은 반응계 내에서 반드시 그대로의 형태로 존재할 필요는 없다. 예를 들면, 카복실산 화합물과 아민 화합물은 중화해서 염의 형태로 존재해도 좋다.
상기 방법에서, 상기 3종류의 반응 시약의 혼합 방법에 특별한 제한은 없고, 각 반응 시약을 동시에 반응계에 첨가하여 혼합해도 좋고, 또한, 각 반응 시약을 순차적으로 반응계에 첨가하여 혼합해도 좋다. 그러나, 조작성 및 높은 반응 수율의 관점에서, 미리 소정의 온도로 유지된 반응 용매 중에 각 반응 시약을 순차적으로 짧은 시간 간격으로 첨가하여 혼합하는 것이 바람직하다. 이 때 3성분의 첨가 순서에 특별한 제한은 없지만, 일반적으로 본 반응은 카복실산 화합물과 아민 화합물이 중화 반응을 일으켜서 용액 중에 염을 형성시키는 것이 중요하기 때문에, 통상, 카복실산 화합물과 아민 화합물을 첨가한 뒤에 축합제를 첨가하는 것이 일반적이다.
카복실산 화합물과 아민 화합물 중 어느 것을 먼저 첨가해도 상관없지만, 양자가 함께 혼합되면 중화 반응이 일어나서, 통상 중화열이 발생한다. 따라서, 두 화합물의 첨가 직후에는 반응계가 고온으로 되어 있을 가능성이 있기 때문에, 곧바로 축합제를 첨가하면 아민 화합물과 축합제가 반응하여 최종 수율이 저하될 우려가 있다. 따라서, 축합제의 첨가는 카복실산 화합물과 아민 화합물을 첨가 혼합한 뒤, 반응계의 온도가 소정의 온도까지 낮아진 후에 투입하거나, 또는 카복실산 화합물과 아민 화합물을 첨가할 때의 용매의 온도를 미리 충분히 내려 둠이 바람직하다.
아미드화 반응에서의 적합한 반응 온도는, 사용하는 카복실산 화합물과 아민 화합물의 종류에 따라 다르기 때문에, 일괄적으로 한정할 수 없으나, 온도가 너무 낮으면 반응 속도가 작게 되고, 온도가 너무 높으면 아민 화합물과 축합제가 반응하는 등의 부반응이 일어나기 쉽다. 따라서, 반응 온도로는, -30∼60℃, 특히, -20~50℃ 범위가 바람직하다.
반응 시간은 사용하는 카복실산 화합물과 아민 화합물의 종류 따라 적절하게 결정하는 것이 좋으며, 통상 0.1~8시간, 바람직하게는 1~6시간이면 충분하다. 또한, 아미드화 반응은 상압, 가압, 감압 중 어느 조건 하에서도 실시할 수 있다.
이렇게 얻어진 아미드 화합물의 분리, 정제 방법으로는, 통상의 방법이 제한 없이 사용된다. 구체적으로 예를 들면, 반응 용매로서 물과 상용하지 않는 유기 용매를 사용한 경우에는, 반응 종료 후, 반응액을 산성 수용액, 알카리성 수용액, 또는 물로 세정한 후, 용매를 증류하여 제거하고, 재결정 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하는 방법을 들 수 있다. 한편 반응 용매로서 물과 상용하는 유기 용매를 사용하는 경우에는, 반응 종료 후, 물과 상용하지 않는 유기 용매로 교환한 후, 상기 방법으로 처리하여, 정제할 수 있다. 또한, 물을 용매로 사용한 경우에는, 물과 상용하지 않는 유기 용매를 첨가하여, 아미드 화합물을 유기 상(phase)으로 추출한 후, 상기 방법으로 처리하여 정제할 수 있다. 이와 같이 하여 아미드 화합물을 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
(2) 상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염을 축합제로서 사용하고, 카복실산 화합물과 알콜 화합물을 반응시켜 에스테르 화합물을 제조하는 방법(이하, 본 발명의 에스테르 제조 방법이라 함.).
본 발명의 에스테르 제조 방법은, 축합제로서 상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염을 사용하는 것 외에는, 종래의 축합제를 사용하는 방법과 동일한 방법으로 행할 수 있지만, 3급 아민 화합물의 존재하에서, 상기 4급 암모늄염으로 되는 축합제, 카복실산 화합물, 및 알콜 화합물을 혼합하여 반응(이하, 에스테르화 반응이라 함.)시킴이 바람직하다. 3급 아민 화합물을 존재시킴으로서, 에스테르화 반응 속도를 상승시킬 수 있다
이 때, 축합제로서 사용하는 상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염의 종류 및 그 사용량에 특별한 제한은 없고, 반응계에 따라서 적절하게 결정하는 것이 좋다. 상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염은 모두 상기 제조 방법에 사용가능 하지만, 그 중에서도 합성이 용이하고 축합제로서 사용했을 때 높은 축합 수율이 기대되는 것으로서, 상기에서 예시한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 축합제의 사용량이 너무 적으면 축합 반응이 미완결로 끝나고, 또한 양이 너무 많으면 알콜 화합물과 반응하여 최종 수율이 저하되기 쉽기 때문에, 카복실산 화합물 1몰 당 0.9~3몰, 특히 0.95~2.5몰 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 카복실산 화합물로는, 본 발명의 아미드 제조 방법에서 사용한 것과 동일한 지방족 카복실산 화합물, 방향족 카복실산 화합물, 및 아미노기가 보호된 아미노산 유도체 등을 사용할 수 있다. 이들 중에서도 온화한 조건 하에서 진행하는 본 반응은, 열 등에 의해 분해되기 쉬운 화합물의 에스테르화에 매우 효과가 있다는 관점에서 아미노기가 보호된 아미노산 유도체를 사용함이 바람직하고, 구체적인 예로는, 본 발명의 아미드 제조 방법의 설명에서 예시한 것과 동일한 것을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 에스테르 제조 방법에서 사용되는 알콜 화합물로는, 1급, 2급 및 3급의 수산기를 가진 화합물을 제한 없이 사용할 수 있다. 바람직하게 사용되는 알콜 화합물의 구체적인 예로는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-프로판올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 3-메틸-3-펜탄올, 시클로프로판올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올, 시클로헵탄올 등의 탄소수 1~10의 지방족 알콜 화합물, 페놀, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 벤질알콜, 2-페닐-1-에탄올, 1-페닐-1-에탄올, 3-페닐-1-프로판올 등의 탄소수 6~12의 방향족 알콜 화합물을 들 수 있다.
이들 알콜 중에서도, 특히 에스테르화 반응이 용이하게 진행되는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 1-부탄올, 1-펜탄올, 시클로프로판올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올, 시클로헵탄올, 페놀, p-크레졸, 벤질알콜, 2-페닐-1-에탄올, 3-페닐-1-프로판올이 바람직하다. 이들 알콜 화합물은 모두 공업 원료 또는 시약으로서 입수 가능한 화합물이다.
본 발명의 에스테르 제조 방법에서, 카복실산 화합물 및 알콜 화합물의 사용량에 특별한 제한은 없지만, 카복실산 화합물의 카복실기에 대해서 알콜 화합물의 수산기가 양론적으로 반응하는 점과 알콜 화합물 자신이 용매로서의 기능을 갖는 점을 고려하면, 1가 알콜을 카복실산 화합물의 카복실기와 같은 몰 수로 이상 사용하면 그 상한은 특별히 제한하지 않는다. 그러나, 너무 카복실산 화합물에 대한 알콜 화합물의 사용량이 많으면, 배치(batch) 당 에스테르 화합물의 수율이 낮아져 경제적이지 못하기 때문에, 알콜 화합물 중의 카복실산 화합물의 농도가 0.1중량% 이상으로 되도록 알콜 화합물을 사용함이 바람직하다.
본 발명의 에스테르 제조 방법에서 필요에 따라서 사용하는 상기 3급 아민 화합물로는, 3급의 아미노기를 가진 화합물이면 제한 없이 사용할 수 있다. 적합하게 사용되는 3급 아민 화합물을 구체적으로 예를 들면, N-메틸몰포린, N-에틸몰포린, N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸인돌린, N-메틸이소인돌린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디메틸이소프로필아민, 디메틸시클로헥실아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N,N,N',N'-테트라메틸프로판디아민, N,N,N',N'-테트라메틸부탄디아민 등의 지방족 3급 아민; 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, N,N-디에틸벤질아닐린, N-메틸인돌, N-메틸이소인돌, N-메틸피롤, 인돌리진, N-메틸카바졸 등의 방향족 3급 아민 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 특히 에스테르화 반응을 용이하게 진행하는 N-메틸몰포린, N-에틸몰포린, N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디메틸이소프로필아민, 디메틸시클로헥실아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N,N-디메틸벤질아민, N,N-디에틸벤질아민이 바람직하게 사용된다. 이들 3급 아민 화합물은 모두 공업 원료 또는 시약으로서 입수 가능한 화합물이다.
상기 3급 아민 화합물의 사용량에 관해서는 특별한 제한은 없지만, 반응 속도의 빠르기 및 반응 후 에스테르 화합물과 분리할 때의 조작성 등의 관점에서, 카복실산 화합물에 1몰 당 0.01~3몰, 특히 0.05~2몰 사용함이 바람직하다.
본 발명의 에스테르 제조 방법에서의 에스테르화 반응은, 사용하는 알콜 화합물의 융점이 0℃ 이하이면, 통상 상기 알콜을 용매로 사용하여 행하지만, 다른 유기 용매를 사용하여 반응시켜도 지장없다. 이 때 사용되는 유기 용매로는 공업적으로 사용되는 용매를 특별한 제한 없이 사용할 수 있다. 사용할 수 있는 용매로는, 본 발명의 아미드 제조 방법에서 예시한 것과 동일한 것을 사용할 수 있다. 또한 본 발명의 아미드 제조 방법에서 예시한 용매를 사용하는 것도 바람직하다. 상기 용매는 간단하게 재사용할 수 있다. 또한 상기 용매를 사용하는 경우, 이들 용매 중의 카복실산 화합물 및 알콜 화합물의 농도에 특별한 제한은 없지만, 반응 속도의 빠르기, 및 배치 당 수율의 관점에서, 통상 0.1~80중량%, 바람직하게는 1~60중량%로 되도록 선택하는 것이 좋다.
3급 아민 화합물의 존재 하에, 본 발명의 4급 암모늄염으로 되는 축합제, 카복실산 화합물, 및 알콜 화합물을 혼합하여 반응시킬 경우의 조작 순서에 특별한 제한은 없다. 예를 들면, 각 성분을 동시에 반응계에 첨가하여 혼합해도 좋고, 또한, 각 성분을 순차적으로 반응계에 첨가하여 혼합해도 좋다. 그러나, 조작성 및 반응 수율의 관점에서, 미리 소정의 온도로 유지한 반응 용매 중에 각 성분을 짧은 시간 간격으로 순차적으로 첨가하여 혼합하는 것이 바람직하다. 여기서, 4성분의 첨가 순서에는 특별한 제한이 없으나, 일반적으로 본 발명은, 카복실산 화합물과 3급 아민 화합물이 중화 반응을 일으켜 용액 중에 염을 형성시킴이 중요하다고 생각되므로, 카복실산 화합물과 3급 아민 화합물을 첨가한 후에 알콜 화합물과 축합제를 첨가함이 일반적이다.
카복실 화합물과 3급 아민 화합물 중 어느 것을 먼저 첨가해도 상관없지만, 두 화합물이 혼합되면 중화 반응을 일으키므로, 일반적으로는 중화열이 발생한다. 그래서, 두 화합물의 첨가 직후에는, 반응계가 고온으로 될 가능성이 있기 때문에, 곧바로 알콜 화합물과 축합제를 첨가하면 알콜 화합물과 축합제가 반응하여 최종 수율이 저하될 우려가 있다. 따라서, 축합제의 첨가는 카복실산 화합물과 3급 아민 화합물을 첨가 혼합한 후, 반응계의 온도가 소정의 온도까지 내려간 후에 투입하거나, 또는 카복실산 화합물과 3급 아민 화합물을 첨가할 때의 용매의 온도를 충분히 낮추어 둠이 바람직하다.
에스테르화 반응에서의 적합한 반응 온도는, 사용하는 카복실산 화합물과 아민 화합물의 종류에 따라서 크게 다르기 때문에, 특별히 제한할 수는 없지만, 온도가 너무 낮으면 반응 속도가 작게되고, 온도가 너무 높으면 알콜 화합물과 축합제가 반응하는 등의 부반응이 일어나기 쉽다. 그러므로, 반응 온도는 -30~60℃, 특히 -20~50℃ 범위의 온도로 함이 바람직하다.
반응 시간은 알콜 화합물의 종류와 양에 따라서 적절하게 결정하는 것이 좋지만, 통상, 0.1~40시간, 바람직하게는 1~24시간이면 충분하다. 또한, 반응은 상압조건, 가압조건, 감압조건의 모든 조건하에서 실시할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 에스테르 화합물의 분리, 정제 방법으로는, 통상의 방법이 제한 없이 사용된다. 구체적으로 예를 들면, 반응 용매로서 물과 상용하지 않는 유기 용매를 사용한 경우에는, 반응 종료 후, 반응액을 산성 수용액, 알카리성 수용액, 또는 물로 세정한 후, 용매를 증류하여 제거하고, 재결정 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제하는 방법을 들 수 있다. 또한, 반응 용매로서 물과 상용하는 유기 용매를 사용한 경우에는, 반응 종료 후, 물과 상용하지 않는 유기 용매로 교환한 후, 상기 방법으로 처리하여, 정제할 수 있다. 또한, 물을 용매로 사용한 경우에는, 물과 상용하지 않는 유기 용매를 첨가하여, 에스테르 화합물을 유기 상(phase)으로 추출한 후, 상기 방법으로 처리하여 정제할 수 있다. 이와 같이 하여 에스테르 화합물을 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 설명하나, 본 발명이 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
＜실시예 1~84 및 비교예 1~2에서 사용한 축합제의 제조＞
실시예1~84에서 사용하는 4급 암모늄염으로 된 축합제 중, 상기 일반식 (I') 또는 (II)의 X가 클로로 음이온에 상당하는 것은, 각각 대응하는 구조의 상기(III)으로 나타내는 트리아진 화합물과 3급 아민을 반응시켜서 제조하였다. 또한, X가 과염소산 음이온인 것, 및 X가 보론 테트라플루오라이드 음이온인 것에 대해서는, 상기 반응 중에서 각각 과염소산 나트륨 및 테트라플루오로보레이트 나트륨을 첨가하여 반응시켜서 제조하였다.
비교예 1~2에서 사용하는 카보디이미드 축합제는, 시약으로서 시판되는 것을 사용하였다.
＜실시예 1＞
30㎖의 가지형 플라스크에 3-페닐프로피온산 0.30g (2mmol), 페네틸아민 0.27g(2.2mmol), 테트라하이드로푸란 5㎖를 첨가하여 실온 하에서, 10분 교반한 후, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄클로라이드 0.61g(2.2 mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 테트라하이드로푸란을 증류하여 제거하고, 디에틸에테르 50㎖를 첨가하고, 20㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 20㎖의 1N 염산, 20㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기 상을 황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 디에틸에테르를 증류하여 제거하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-페네틸-3-페닐프로피온아미드 0.46g(수율 91%)을 얻었다.
＜실시예2~25＞
표1에 나타낸 카복실산 화합물과 아민 화합물 및 용매를 사용한 것 외에는 실시예1과 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과는 표1에 나타낸다.
＜실시예 26~41＞
표2에 나타낸 축합제 및 용매를 사용한 것 외에는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과는 표2에 나타낸다.
＜실시예 42＞
50㎖의 가지형 플라스크에 (Z)-2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4- 일)-2-메톡시이미노아세트산 0.30g(1mmol), 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸에스테르 0.33g(1mmol), 메틸렌클로라이드 10㎖를 첨가하여, 실온하에서, 10분 교반하였다. 이 용액에, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄클로라이드 0.29g(1.05mmol)을 첨가하여, 실온 하에서, 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 실시예 1과 동일한 후처리 조작을 행한 결과, 7[(Z)-2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸에스테르 0.49g(수율 80%)을 얻었다.
＜실시예 43~48＞
카복실산 화합물로 표3에 나타낸 2-아미노티아졸릴아세트산 유도체 및 용매를 사용한 것 외에는 실시예 42와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과는 표3에 나타낸다.
＜실시예 49~58＞
카복실산 화합물로, 2-아미노티아졸릴아세트산 유도체인 (Z)-2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산를 사용하고, 아민 화합물로서 표4에 나타낸 7-아미노세팔로스포란산 유도체를 사용한 것 외에는 실시예 42와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과는 표4에 나타낸다.
＜실시예 59＞
100㎖의 가지형 플라스크에 N-tert-부톡시카보닐페닐알라닌 0.54g(2mmol), 페네틸아민 0.24g(2mmol), 메틸렌클로라이드 10㎖를 첨가하여, 실온하에서, 10분 교반한 후, 이 용액에, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄클로라이드 0.55g(2mmol)을 첨가하여, 실온 하에서, 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 30㎖의 물을 첨가하고, 30㎖의 메틸렌클로라이드로 3회 추출 조작을 행하였다. 분액한 메틸렌클로라이드 용액을 모아서, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐페닐알라닐)페네틸아민 0.57g(수율 78%)을 얻었다.
＜실시예 60＞
100㎖의 가지형 플라스크에 N-tert-부톡시카보닐페닐알라닌 0.54g(2mmol), 페네틸아민 0.24g(2mmol), 테트라하이드로푸란 10㎖를 첨가하여, 실온하에서, 10분 교반한 후, 이 용액에, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄클로라이드 0.55g(2mmol)을 첨가하여, 실온 하에서, 4시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 용매는 감압하에서 증류하여 제거하고, 30㎖의 물을 첨가하고, 30㎖의 메틸렌클로라이드로 3회 추출 조작을 행하였다. 분액한 메틸렌클로라이드 용액을 모아서, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐페닐알라닐)페네틸아민 0.64g(수율 87%)을 얻었다.
＜실시예 61＞
용매로, 테트라하이드로푸란 9㎖, 물 1㎖의 혼합 용액을 사용한 것외에는 실시예 60과 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐페닐알라닐)페네틸아민 0.62g(수율 84%)을 얻었다.
＜실시예 62＞
축합제로, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피페리디늄클로라이드를 사용한 것 외에는 실시예 58과 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과 N'-(N-tert-부톡시카보닐페닐알라닐)페네틸아민 0.57g(수율 78%)을 얻었다.
＜실시예 63＞
축합제로, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)피리디늄퍼클로레이트를 사용한 것 외에는 실시예 58과 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과 N'-(N-tert-부톡시카보닐페닐알라닐)페네틸아민 0.60g(수율 81%)을 얻었다.
＜실시예 64＞
축합제로, 1,4-비스(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄디클로라이드를 0.47g(1mmol) 사용한 것 외에는 실시예 58과 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과 N'-(N-tert-부톡시카보닐페닐알라닐)페네틸아민 0.62g(수율 84%)을 얻었다.
＜실시예 65＞
100㎖의 가지형 플라스크에, N-tert-부톡시카보닐페닐알라닌 1.33g(5mmol), 페네틸아민메틸에스테르 0.90g(5mmol), 메틸렌클로라이드 20㎖를 첨가하여, 실온하에서, 10분 교반한 후, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄클로라이드 1.43g(5mmol)을 천천히 첨가하여, 4시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 메틸렌클로라이드 30㎖를 첨가하고, 물 30㎖로 세정하여, 분액하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하여, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐-L-페닐알라닌메틸에스테르 1.80g(수율 84%)을 얻었다.
＜실시예 66＞
축합제로, 1,4-비스(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄디클로라이드 1.16g(2.5mmol)을 사용한 것 외에는 실시예 65과 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과 N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐-L-페닐알라닌메틸에스테르 1.83g(수율 86%)을 얻었다.
＜실시예 67~71＞
표5에 나타낸 반응 조건으로 실시한 것 외에는 실시예 65와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과를 표5로 나타내었다.
＜실시예 72~84＞
카복실산 화합물로 표6에 나타낸 아미노기가 보호된 아미노산을 사용한 것과, 아민화합물로 표6에 나타낸 카복실기가 보호된 아미노산을 사용한 것 외에는 실시예 65와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과를 표6에 나타내었다
＜비교예 1＞
30㎖의 가지형 플라스크에 3-페닐프로피온산 0.30g (2mmol), 페네틸아민 0.27g(2.2mmol), 메탄올 5㎖를 첨가하여 실온 하에서, 10분 교반한 후, 디시클로헥실카보디이미드(Wako Junyaku Co. 제품) 0.45g(2.2mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 메탄올을 증류하여 제거하고, 디에틸에테르 50㎖를 첨가하고, 20㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 20㎖의 1N 염산, 20㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기 상을 황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 디에틸에테르를 증류하여 제거하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-페네틸-3-페닐프로피온아미드를 겨우 0.03g(수율 5%) 얻었다.
＜비교예 2＞
디시클로헥실카보디이미드 대신에 염산 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(Wako Junyaku Co. 제품)을 사용한 것 외에는 비교예 1와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과, N-페네틸-3-페닐프로피온아미드를 겨우 0.04g(수율 8%) 얻었다.
＜실시예 85＞
30㎖의 가지형 플라스크에 3-페닐프로피온산 0.30g (2mmol), N-메틸몰포린 0.22g(2.2mmol), 메탄올 5㎖를 첨가하여 실온 하에서, 10분 교반한 후, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄클로라이드(이하, MMCDMT라 함.)
0.61g (2.2mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 4시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 메탄올을 증류하여 제거하고, 디에틸에테르 50㎖를 첨가하고, 20㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 20㎖의 1N 염산, 20㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기 상을 황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 디에틸에테르를 증류하여 제거하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, 메틸3-페닐프로피오네이트 0.28g(수율 86%)을 얻었다.
＜실시예 86~100＞
표7에 나타낸 카복실산 화합물과 알콜 화합물을 사용한 것과, 표7에 나타낸 MMCDMT, N-메틸몰포린의 양을 사용한 것 외에는 실시예 85와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과는 표7에 나타내었다.
＜실시예 101~116＞
표8에 나타낸 축합제를 사용한 것 외에는 실시예 85와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과를 표8에 나타내었다.
＜실시예 117＞
100㎖의 가지형 플라스크에, N-tert-부톡시카보닐페닐알라닌 0.54g(2mmol), N-메틸몰포린 0.24g(2.4mmol), 메탄올 10㎖를 첨가하여, 실온하에서, 10분 교반한 후, 이 용액에, MMCDMT 0.55g(2mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 물 30㎖를 첨가하고, 메틸렌클로라이드 30㎖로 3회 추출 조작을 행하였다. 분액한 메틸렌클로라이드 용액을 모아서, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-tert-부톡시카보닐페닐알라닌메틸에스테르 0.53g(수율 94%)을 얻었다.
＜실시예 118＞
축합제로, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1-에틸피페리디늄클로라이드를 사용한 것 외에는 실시예 117과 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과 N-tert-부톡시카보닐페닐알라닌메틸에스테르 0.52g(수율 93%)을 얻었다.
＜실시예 119＞
축합제로, (4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)피리디늄퍼클로레이트를 사용한 것 외에는 실시예 117과 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과 N-tert-부톡시카보닐페닐알라닌메틸에스테르 0.46g(수율 83%)을 얻었다.
＜실시예 120＞
축합제로, 1,4-비스(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-1,4-디메틸피페라디늄클로라이드 0.47g(1mmol)를 사용한 것 외에는 실시예 117과 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과 N-tert-부톡시카보닐페닐알라닌메틸에스테르 0.50g(수율 90%)을 얻었다.
＜실시예 121-133＞
표9에 나타낸 보호된 아미노산을 사용한 것 외에는 실시예 117과 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과를 표9에 나타내었다.
＜실시예 134＞
30㎖의 가지형 플라스크에 3-페닐프로피온산 0.30g (2mmol), N-메틸몰포린 0.61g(6mmol), 벤질알콜 0.24g(2.2mmol), 테트라하이드로푸란 5㎖를 첨가하여 실온 하에서, 10분 교반한 후, MMCDMT 1.65g(6mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 22시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 테트라하이드로푸란을 증류하여 제거하고, 디에틸에테르 50㎖를 첨가하고, 20㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 20㎖의 1N 염산, 20㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기 상을 황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 디에틸에테르를 증류하여 제거하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, 벤질3-페닐프로피오네이트 0.43g(수율 89%)을 얻었다.
＜실시예 135~149＞
표10에 나타낸, 카복실산 화합물, 용매 및 알콜 화합물을 사용한 것 외에는 실시예 134와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과를 표10에 나타냈다.
＜축합제의 제조＞
＜제조예 1＞
500㎖의 가지형 플라스크에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 3.51g (0.02mmol), 테트라하이드로푸란 300㎖를 첨가하여 실온 하에서, 10분 교반한 후, 퀴누클리딘 2.22g(0.02mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 10분간 반응시켰다. 석출된 결정을 흡인 여과하고, 테트라하이드로푸란 50㎖로 세정한 후, 감압 건조하여, 백색 결정 5.20g(수율 90.7%)을 얻었다.
얻어진 백색 결정에 대해서1H-NMR, IR, ESI(Electrospray Ionization)-MS, 및 원소 분석을 실시하여, 다음과 같은 결과를 얻었다.
[분석 결과]
①1H-NMR(CD3OD)σ : 2.17(m, 6H, c), 2.32((m, 1H, d), 4.03(t, 6H, b), 4.15(s, 6H, a)
② IR(KBr, cm-1) : 1592, 1464, 1374, 1096
③ ESI-MS : m/z 251.3 [(M-Cl)+]
④ 원소 분석 C12H19ClN4O2:
계산값 : C, 50.26 ; H, 6.68 ; N, 19.54
측정값 : C, 50.12 ; H, 6.52 ; N, 19.48
이상의 분석 결과에서, 얻어진 백색 결정이, 본 발명의 4급 암모늄염인 하기식 (VIII)
로 나타내는, 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴눌리디늄클로라이드 임을 확인하였다.
＜제조예 2＞
3-퀴누클리디놀 2.54g(0.02mol)을 사용하여, 제조예 1과 동일하게 실시한 결과, 본 발명의 4급 암모늄염인 하기식(IX)
로 나타내는 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄클로라이드의 백색 결정 5.95g(수율 98.3%)을 얻었다. 또한, 생성물의 구조 확인은 제조예 1과 동일한 방법의 분석에 의하여 실시하였다. 분석 결과는 다음과 같다.
[분석 결과]
①1H-NMR(CD3OD)σ : 2.06(m, 2H, c), 2.23(m, 1H, c), 2.34(m, 1H, d), 2.47(m, 1H, c), 3.76(m, 1H, g), 3.90-4.04(m, 4H, b, g), 4.15(s, 6H, a), 4.21(m, 1H, b), 4.37(m, 1H, f), 4.77(s, 1H, e)
② IR(KBr, cm-1) : 3404, 1616, 1478, 1376, 1112
③ ESI-MS : m/z 267.3 [(M-Cl)+]
④ 원소 분석 C12H19ClN4O3:
계산값 : C, 47.61 ; H, 6.33 ; N, 18.51
측정값 : C, 47.55 ; H, 6.24 ; N, 18.48
＜제조예 3＞
3-퀴누클리디논 2.50g(0.02mol)을 사용하여, 제조예 1과 동일하게 실시한 결과, 본 발명의 4급 암모늄염인 하기식(X)
로 나타내는 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥소퀴누클리디늄클로라이드의 백색 결정 4.87g(수율 81.0%)을 얻었다. 또한, 생성물의 구조 확인은 제조예 1과 동일한 방법의 분석에 의하여 실시하였다. 분석 결과는 다음과 같다.
[분석 결과]
①1H-NMR(CD3OD)σ : 2.36(m, 2H, c), 2.52(m, 2H, c), 2.92(m, 1H, d), 4.11(m, 2H, b), 4.17(s, 6H, a), 4.36(m, 2H, b), 4.77(s, 2H, e)
② IR(KBr, cm-1) : 1748, 1576, 1468, 1370
③ ESI-MS : m/z 265.2 [(M-Cl)+]
④ 원소 분석 C12H17ClN4O3:
계산값 : C, 47.92 ; H, 5.70 ; N, 18.63
측정값 : C, 47.83 ; H, 5.58 ; N, 18.50
＜제조예4＞
2-클로로-4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진 4.07g(0.02mol)과 퀴누클리딘 2.22g(0.02mmol)을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 실시한 결과, 본 발명의 4급 암모늄염인 하기식(XI)
로 나타내는 1-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴누클리디늄 클로라이드의 백색 결정 5.73g(수율 91.0%)을 얻었다. 또한, 생성물의 구조 확인은 제조예 1과 동일한 방법으로 행하였다. 분석 결과는 다음과 같다.
[분석 결과]
①1H-NMR(CD3OD)σ : 1.22(t, 6H, b), 2.18(m, 6H, d), 2.32(m, 1H, e), 4.04(t, 6H, c), 4.08(q, 4H, a)
② IR(KBr, cm-1) : 1593, 1466, 1374, 1095
③ ESI-MS : m/z 279.3 [(M-Cl)+]
④ 원소 분석 C14H23ClN4O2:
계산값 : C, 53.41 ; H, 7.36 ; N, 17.80
측정값 : C, 53.32 ; H, 7.25 ; N, 17.73
＜제조예 5＞
2-클로로-4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진 4.07g(0.02mol)과 3-퀴누클리디놀 2.54g(0.02mmol)을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 실시한 결과, 본 발명의 4급 암모늄염인 하기식(XII)
로 나타내는 1-(4,6-디에톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드의 백색 결정 6.51g(수율 98.4%)을 얻었다. 또한, 생성물의 구조 확인은 제조예 1과 동일한 방법의 분석에 의하여 실시하였다. 분석 결과는 다음과 같다.
[분석 결과]
①1H-NMR(CD3OD)σ : 1.23(t, 6H, b), 2.06(m, 2H, d), 2.22(m, 1H, d), 2.35(m, 1H, e), 2.47(m, 1H, d), 3.77(m, 1H, h), 3.89-4.04(m, 4H, c, h), 4.08(q, 4H, b), 4.21(m, 1H, c), 4.37(m, 1H, g), 4.78(s, 1H, f)
② IR(KBr, cm-1) : 3406, 1616, 1479, 1376, 1110
③ ESI-MS : m/z 295.3 [(M-Cl)+]
④ 원소 분석 C14H23ClN4O3:
계산값 : C, 50.83 ; H, 7.01 ; N, 16.94
측정값 : C, 50.75 ; H, 6.90 ; N, 16.79
＜제조예 6＞
2-클로로-4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진 6.00g(0.02mol)과 퀴누클리딘 2.22g(0.02mmol)을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 실시한 결과, 본 발명의 4급 암모늄염인 하기식(XIII)
로 나타내는 1-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-퀴누클리디늄 클로라이드의 백색 결정 7.42g(수율 90.3%)을 얻었다. 또한, 생성물의 구조 확인은 제조예 1과 동일한 방법의 분석에 의하여 실시하였다. 분석 결과는 다음과 같다.
[분석 결과]
①1H-NMR(CD3OD)σ : 2.17(m, 6H, c), 2.33(m, 1H, d), 4.03(t, 6H, b), 7.10-7.36(m, 10H, a)
② IR(KBr, cm-1) : 1593, 1463, 1374, 1098
③ ESI-MS : m/z 375.4 [(M-Cl)+]
④ 원소 분석 C22H23ClN4O2:
계산값 C, 64.31 ; H, 5.64 ; N, 13.64
측정값 C, 64.18 ; H, 5.51 ; N, 13.55
＜제조예 7＞
2-클로로-4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진 6.00g(0.02mol)과 3-퀴누클리디놀 2.54g(0.02mmol)을 사용하여, 제조예 1과 동일한 방법으로 실시한 결과, 본 발명의 4급 암모늄염인 하기식(XIV)
로 나타내는 1-(4,6-디페녹시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드의 백색 결정 8.38g(수율 98.1%)을 얻었다. 또한, 생성물의 구조 확인은 제조예 1과 동일한 방법의 분석에 의하여 실시하였다. 분석 결과는 다음과 같다.
[분석 결과]
①1H-NMR(CD3OD)σ : 2.05(m, 2H, c), 2.23(m, 1H, c), 2.34(m, 1H, d), 2.47(m, 1H, c), 3.77(m, 1H, g), 3.91-4.06(m, 4H, b, g), 4.21(m, 1H, b), 4.35(m, 1H, f), 4.77(s, 1H, e), 7.10-7.35(m, 10H, a)
② IR(KBr, cm-1) : 3404, 1614, 1478, 1376, 1110
③ ESI-MS : m/z 391.4 [(M-Cl)+]
④ 원소 분석 C22H23ClN4O3:
계산값 C, 61.90 ; H, 5.43 ; N, 13.12
측정값 C, 61.83 ; H, 5.31 ; N, 13.02
＜실시예 150＞
30㎖의 가지형 플라스크에 카복실산 화합물로서 3-페닐프로피온산 0.30g (2mmol), 아민 화합물로서 페네틸아민 0.27g(2.2mmol), 및 용매로서 테트라하이드로푸란 5㎖를 첨가하여 실온 하에서, 10분 교반한 후, 축합제로서 제조예 2에서 제조한 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드 0.67g(2.2mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 테트라하이드로푸란을 증류하여 제거하고, 디에틸에테르 50㎖를 첨가하고, 20㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 20㎖의 1N 염산, 20㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기 상을 황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 디에틸에테르를 증류하여 제거하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-페네틸-3-페닐프로피온아미드 0.48g(수율 95%)을 얻었다.
＜실시예 151~174＞
표11에 나타내는 카복실산 화합물과 아민 화합물 및 용매를 사용한 것 외에는 실시예 150과 동일한 방법으로 실시하여 아미드 화합물을 얻었다. 그 결과를 표11에 나타내었다.
＜실시예 175~186＞
표12에 나타내는 4급 암모늄염(제조예 1 및 제조예 3~7에서 제조한 것) 및 용매를 사용한 것 외에는 실시예 150과 동일한 방법으로 실시하여 아미드 화합물을 얻었다. 그 결과를 표12에 나타내었다.
＜실시예 187＞
50㎖의 가지형 플라스크에 카복실산 화합물로서 (Z)-2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 0.30g(1mmol), 아민 화합물로서 1-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸에스테르 0.33g(1mmol), 및 용매로서 메틸렌클로라이드 10㎖를 첨가하여 실온 하에서, 10분 교반한 후, 이 용액에 축합제로서 제조예 2에서 제조한 것과 같은 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드 0.33g(1.1mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 실시예150과 동일한 방법으로 후처리한 결과, 7-[(Z)-2-(2-tert-부톡시카보닐아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-3-에세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 tert-부틸에스테르 0.57g(수율 93%)을 얻었다.
＜실시예 188~193＞
카복실산 화합물로서 표13에 나타낸 2-아미노티아졸아세트산 유도체 및 용매를 사용한 것 외에는 실시예 187과 동일한 방법으로 실시하여 아미드 화합물을 얻었다. 그 결과를 표13에 나타내었다.
＜실시예 194~203＞
카복실산 화합물로서, 2-아미노티아졸릴아세트산 유도체인 (Z)-2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-2-메톡시이미드아세트산을 사용하고, 아민 화합물로서 표 14에 나타낸 7-아미노세팔로스포란산 유도체을 사용한 것 외에는 실시예 187과 동일한 방법으로 실시하여 아미드 화합물을 얻었다. 그 결과를 표14에 나타내었다.
＜실시예 204＞
100㎖의 가지형 플라스크에 카복실산 화합물로서 N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌 0.54g (2mmol), 아민 화합물로서 페네틸아민 0.24g(2.4mmol), 및 용매로서 테트라하이드로푸란 10㎖를 첨가하여 실온 하에서, 10분 교반한 후, 축합제로서 제조예 2에서 제조한 것과 같은 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드 0.61g(2mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 30㎖의 물을 첨가하고, 에틸렌클로라이드 30㎖로 3회 추출 조작을 행하였다. 분액된 메틸렌클로라이드 용액을 모아서, 황산마그네슘을 사용하여 건조 후, 농축하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐)페네틸아민 0.66g(수율 90%)을 얻었다.
＜실시예 205＞
축합제로서 제조예 1에서 제조한 것과 동일한 1-(4,6,-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴누클리디늄 클로라이드를 사용한 것 외에는 실시예 204와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐)페네틸아민 0.65g(수율 88%)을 얻었다.
＜실시예 206＞
축합제로서 제조예 3에서 제조한 것과 동일한 1-(4,6,-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-옥소퀴누클리디늄 클로라이드를 사용한 것 외에는 실시예 204와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐)페네틸아민 0.63g(수율 85%)을 얻었다.
＜실시예 207＞
100㎖의 가지형 플라스크에 카복실산 화합물로서 N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌 1.33g(5mmol), 아민 화합물로서 L-페네틸아민메틸에스테르 0.90g(5mmol), 및 용매로서 메틸렌클로라이드 20㎖를 첨가하여, 실온 하에서, 10분 교반한 후, 축합제로서 제조예 2에서 제조한 것과 같은 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄클로라이드 1.51g(5mmol)을 천천히 첨가하여, 4시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 메틸렌클로라이드 30㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 30㎖의 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐-L-페닐알라닌메틸에스테르 1.95g(수율 91%)을 얻었다.
＜실시예 208＞
축합제로, 제조예 1에서 제조된 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)퀴투클리디늄 클로라이드를 사용한 것 외에는 실시에 207과 동일한 방식으로 실시하였다. 그 결과, N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐-L-페닐알라닌메틸에스테르 1.88g(수율 88%)을 얻었다.
＜실시예 209~221＞
카복실산 화합물로서 표15에 나타낸 아미노기가 보호된 아미노산을 사용하고, 아민 화합물로서 표15에 나타낸 카복실기가 보호된 아미노산을 사용한 것 외에는 실시예 207과 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과를 표15에 나타내었다.
＜실시예 222＞
30㎖의 가지형 플라스크에 카복실산 화합물로서 3-페닐프로피온산 0.30g (2mmol), 3급 아민 화합물로서 N-메틸몰포린 0.22g(2.2mmol), 및 알콜 화합물로서 메탄올 5㎖를 첨가하여 실온 하에서, 10분 교반한 후, 축합제로서 제조예 2에서 제조한 것과 같은 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄클로라이드 0.61g(2.2mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 4시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 메탄올을 증류하여 제거하고, 디에틸에테르 50㎖를 첨가하고, 20㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 20㎖의 1N 염산, 20㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기 상을 황산마그네슘을 사용하여 건조하고, 디에틸에테르를 증류하여 제거하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, 메틸-3-페닐프로피오네이트 0.29g(수율 88%)을 얻었다.
＜실시예 223~237＞
표16에 나타낸 카복실산 화합물, 알콜 화합물, 및 축합제를 사용하고, N-메틸몰포린의 사용량을 표16에 나타낸 양으로 한 것 외에는 실시예 222와 동일한 방법으로 실시하여, 에스테르 화합물을 얻었다. 그 결과를 표16에 나타내었다.
＜실시예 238~234＞
표17에 나타낸 축합제를 사용한 것 외에는 실시예 222와 동일한 방법으로 실시하여 에스테르 화합물을 얻었다. 그 결과를 표17에 나타내었다.
＜실시예 244＞
100㎖의 가지형 플라스크에 카복실산 화합물로서 N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌 0.54g(2mmol), 3급 아민 화합물로서 N-메틸몰포린 0.24g(2.4mmol), 및 알콜 화합물로서 메탄올 10㎖를 첨가하여, 실온 하에서, 10분 교반한 후, 이 용액에, 축합제로서 제조예 2에서 제조한 것과 같은 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2- 일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드 0.61g(2mmol)을 첨가하여, 실온하에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 물 30㎖를 첨가하고, 30㎖의 메틸렌클로라이드로 3회 추출 조작을 행하였다. 분액한 메틸렌클로라이드 용액을 모아서, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌메틸에스테르 0.53g(수율 94%)을 얻었다.
＜실시예 245＞
축합제로서 제조예1에서 제조한 것과 같은 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2일)퀴누클리디늄 클로라이드를 사용한 것 외에는 실시예 244와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과, N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌메틸에스테르 0.52g(수율 93%)을 얻었다.
＜실시예 246＞
축합제로서 제조예3에서 제조한 것과 같은 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2일)-3-옥소퀴누클리디늄 클로라이드를 사용한 것 외에는 실시예 244와 동일한 방법으로 실시하였다. 그 결과, N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌메틸에스테르 0.49g(수율 88%)을 얻었다.
＜실시예 247~259＞
카복실산 화합물로서 표18에 나타낸 보호된 아미노산을 사용한 것 외에는 실시예 244와 동일한 방법으로 실시하여 에스테르 화합물을 얻었다. 그 결과는 표18에 나타내었다.
＜실시예 260＞
30㎖의 가지형 플라스크에 카복실산 화합물로서 3-페닐프로피온산 0.30g (2mmol), 3급 아민 화합물로서 N-메틸몰포린 0.61g(6mmol), 및 알콜 화합물로서 벤질알콜 0.24g(2.2mmol), 테트라하이드로푸란 5㎖를 첨가하여 실온 하에서, 10분 교반한 후, 축합제로서 제조예 2에서 제조한 것과 같은 1-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-3-하이드록시퀴누클리디늄 클로라이드 1.82g(6mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 22시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 테트라하이드로푸란을 증류하여 제거하고, 디에틸에테르 50㎖를 첨가하고, 20㎖의 포화 탄산나트륨 수용액, 20㎖의 1N 염산, 20㎖의 물로 세정하였다. 얻어진 유기 상을 황산마그네슘을 사용하여 건조한 후, 디에틸에테르를 증류하여 제거하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, 벤질3-페닐프로피오네이트 0.43g(수율 90%)을 얻었다.
＜실시예 261＞
100㎖의 가지형 플라스크에 N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌 2.65g(0.01 mmol), 2-페닐에틸아민 1.21g(0.01mmol) 및 에틸아세테이트 45㎖(수분함량 300ppm)을 주입하여, 10분 교반한 후, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄 클로라이드 2.77g(0.01mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 물 30㎖, 1N 염산 30㎖, 1N 수산화나트륨 수용액 30㎖로 세정한 후, 에틸아세테이트를 감압 증류하여 제거하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라 닐)-2-페닐에틸아민 3.30g(수율 90%)을 얻었다.
다음에, 상기 반응에서 회수한 에틸아세테이트와 물의 혼합액으로부터 에틸아세테이트만을 분리하고, 새로운 에틸아세테이트를 첨가해서 45㎖(수분함량 29100ppm)로 하여, 상기와 동일한 반응을 실시한 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐)-2-페닐에틸아민 3.26g(수율 88%)을 얻었다.
또한, 동일한 방법으로 실시하여 에틸아세테이트 45㎖(수분함량 29000ppm)을 제조하여, 동일한 반응을 실시한 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐)-2-페닐에틸아민의 취득 수량은 3.26g(수율 88%)으로 변화가 없었다.
＜실시예 262＞
100㎖의 가지형 플라스크에 N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌 2.65g(0.01 mmol), 2-페닐에틸아민 1.21g(0.01mmol) 및 테트라하이드로푸란 45㎖(수분함량 50ppm)을 주입하고, 10분 교반한 후, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄클로라이드 2.77g(0.01mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 테트라하이드로푸란을 감압 증류하여 제거하고, 그 잔사에 에틸아세테이트 45㎖를 첨가하고, 반응액을 물 30㎖, 1N 염산 30㎖, 1N 수산화나트륨 수용액 30㎖로 세정한 후, 에틸아세테이트를 감압 증류하여 제거하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐)-2-페닐에틸아민 3.35g(수율 91%)을 얻었다.
다음에, 상기 반응에서 회수한 테트라하이드로푸란에 새로운 테트라하이드로푸란을 첨가하여 45㎖(수분함량 4000ppm)로 하고, 상기와 동일한 방법으로 반응시킨 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐)-2-페닐에틸아민 3.30g(수율 90%)을 얻었다.
또한, 동일한 방법으로 에틸아세테이트 45㎖(수분함량 7100ppm)을 제조하여, 다시 동일한 반응을 실시한 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐)-2-페닐에틸아민 3.32g(수율 90%)을 얻었다.
＜실시예 263＞
100㎖의 가지형 플라스크에 N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌 2.65g(0.01mmol), N-메틸몰포린 1.01g(0.01mmol), 메탄올 45㎖(수분함량 100ppm)을 주입하고, 10분 교반한 후, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄클로라이드 2.77g(0.01mmol)을 첨가하여, 실온 하에서 4시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 메탄올을 증류하여 제거하고, 그 잔사에 디에틸에테르 50㎖를 첨가하고, 이 혼합액을 물 30㎖, 1N 염산 30㎖, 1N 수산화나트륨 용액 30㎖로 세정한 후, 디에틸에테르를 감압 증류하여 제거하고, 그 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제한 결과, N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닌메틸에스테르 2.60g(수율 93%)을 얻었다.
다음에, 상기 반응에서 회수한 메탄올에, 새로운 에틸아세테이트를 첨가하여 45㎖(수분함량 29100ppm)로 하여, 상기와 동일한 반응을 실시한 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐)-2-페닐에틸아민 2.59g(수율 93%)을 얻었다.
또한, 동일한 방법으로 에틸아세테이트 45㎖(수분함량 7100ppm)을 다시 제조하여, 동일한 반응을 실시한 결과, N'-(N-tert-부톡시카보닐-L-페닐알라닐)-2-페닐에틸아민 2.61g(수율 93%)을 얻었다.

Claims (17)

  1. 하기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염, 카복실산 화합물, 및 친핵성 관능기를 갖는 화합물을 혼합하여, 카복실산 화합물과 친핵성 관능기를 갖는 화합물을 축합 반응시키는 카복실산 유도체의 제조 방법.
    (식 중,
    E는, 3급 아미노기를 1개 또는 2개 갖는 1가 또는 2가의 유기기이고;
    n은, E가 3급 아미노기를 1개 가질 때는 1이고, E가 3급 아미노기를 2개 가
    질 때는 2이며,
    R1과 R2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 알킬기, 또는 탄소수 6~8의 아릴
    기이고;
    a는 1 또는 2로, n이 1일 때는 1이고;
    Z-(n/a)은 (n/a)가의 카운터 음이온임.)
  2. 하기 일반식(I)으로 나타내는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄염 이외의 4급 암모늄염으로 된 축합제와 카복실산 화합물을 접촉시켜서 얻어지는 반응성 유도체와, 이 반응성 유도체와 친핵성 관능기를 갖는 화합물과 접촉시켜서, 상기 친핵성의 관능기를 갖는 화합물과 상기 카복실산 화합물의 축합물로 되는 카복실산 유도체를 제조함을 특징으로 하는 카복실산 유도체의 제조 방법.
    (식 중,
    E는, 3급 아미노기를 1개 또는 2개 갖는 1가 또는 2가의 유기기이고;
    n은, E가 3급 아미노기를 1개 가질 때는 1이고, E가 3급 아미노기를 2개 가
    질 때는 2이며,
    R1과 R2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 알킬기, 또는 탄소수 6~8의 아릴
    기이고;
    a는 1 또는 2로, n이 1일 때는 1이고;
    Z-(n/a)은 (n/a)가의 카운터 음이온임.)
  3. 제 2항에 있어서,
    축합제로서 사용하는 4급 암모늄염이 4-(4,6-디알콕시-1,3,5-트리아진-2- 일)-4-알킬몰포리늄염 이외의 4급 암모늄염인 카복실산 유도체의 제조 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    물, 양성자성 유기 용매, 또는 물을 함유하는 유기 용매 중에서 축합 반응을 행 하는 카복실산 유도체의 제조 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    물을 함유하는 유기 용매를 재사용하는 카복실산 유도체의 제조 방법.
  6. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    친핵성 관능기를 갖는 화합물이 아민 화합물이고, 카복실산 유도체가 아미드 화합물인 카복실산 유도체의 제조 방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    카복실산 화합물로서 2-아미노티아졸릴아세트산 유도체를 사용하고, 아민 화합물로서 7-아미노세팔로스포란산 유도체를 사용하여, 아미드 화합물로서 세펨계 화합물을 제조하는 카복실산 유도체의 제조 방법.
  8. 제 6항에 있어서,
    카복실산 화합물로서 아미노기가 보호된 아미노산 유도체를 사용하고, 아민 화합물로서 카복실기가 보호된 아미노산 유도체를 사용하여, 아미드 화합물로서 펩티드 화합물을 제조하는 카복실산 유도체의 제조 방법.
  9. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    친핵성 관능기를 갖는 화합물이 알콜 화합물이고, 카복실산 유도체가 에스테르 화합물인 카복실산 유도체의 제조 방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    카복실산 화합물로서 아미노기가 보호된 아미노산 화합물 유도체를 사용하는 카복실산 유도체의 제조 방법.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 나타내는 4급 암모늄염이, 하기 일반식(I') 및 (II)로 나타내는 4급 암모늄염으로부터 선택하는 적어도 1종의 4급 암모늄염인 카복실산 유도체의 제조 방법.
    (식 중,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1~4의 알킬기, 또는 탄소수 6~8의 아릴기이고;
    E'는 3급 아미노기를 1개 갖는 1가의 유기기이고;
    X-는 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온임.)
    (식 중,
    R1및 R2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 알킬기 또는 탄소수 6~8의 아릴기이고;
    X-는 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온임.)
  12. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염이, 하기 일반식(III)으로 나타내는 4급 암모늄염인 카복실산 유도체의 제조 방법.
    (식 중,
    R1및 R2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 알킬기 또는 탄소수 6~8의 아릴기이고;
    -R3-로 나타내는 기는,
    로 나타내는 기 중 어느 하나이고, X-는 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온임.)
  13. 하기 일반식(III)으로 나타내는 4급 암모늄염.
    (식 중,
    R1및 R2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 알킬기 또는 탄소수 6~8의 아릴기이고;
    -R3-로 나타내는 기는,
    로 나타내는 기 중 어느 하나이고, X-는 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온임.)
  14. 하기 일반식(I)으로 나타내는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄염 이외의 4급 암모늄염으로 된 축합제.
    (식 중,
    E는, 3급 아미노기를 1개 또는 2개 갖는 1가 또는 2가의 유기기이고;
    n은, E가 3급 아미노기를 1개 가질 때는 1이고, E가 3급 아미노기를 2개 가질 때는 2이며,
    R1과 R2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 알킬기, 또는 탄소수 6~8의 아릴기이고;
    a는 1 또는 2로, n이 1일 때는 1이고;
    Z-(n/a)은 (n/a)가의 카운터 음이온을 나타냄.)
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄이, 하기 일반식(I') 및 (II)로 나타내는 4급 암모늄으로부터 선택하는 적어도 1종의 4급 암모늄염인 축합제.
    (식 중,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1~4의 알킬기, 또는 탄소수 6~8의 아릴기이고;
    E'는 3급 아미노기를 1개 갖는 1가의 유기기이고;
    X-는 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온임.)
    (식 중,
    R1및 R2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 알킬기 또는 탄소수 6~8의 아릴기이고;
    X-는 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온임.)
  16. 제 14항에 있어서,
    상기 일반식(I)로 나타내는 4급 암모늄염이, 하기 일반식(III)로 나타내는 4급 암모늄염인 축합제.
    (식 중,
    R1및 R2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 알킬기 또는 탄소수 6~8의 아릴기이고;
    -R3-로 나타내는 기는,
    로 나타내는 기 중 어느 하나이고, X-는 클로로 음이온, 과염소산 음이온, 또는 보론 테트라플루오라이드 음이온임.)
  17. 하기 일반식(I)로 나타내는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰포리늄염 이외의 4급 암모늄염의 축합제로의 용도.
    (식 중,
    E는, 3급 아미노기를 1개 또는 2개 갖는 1가 또는 2가의 유기기이고;
    n은, E가 3급 아미노기를 1개 가질 때는 1이고, E가 3급 아미노기를 2개 가질 때는 2이며,
    R1과 R2는, 각각 독립적으로, 탄소수 1~4의 알킬기, 또는 탄소수 6~8의 아릴기이고;
    a는 1 또는 2로, n이 1일 때는 1이고;
    Z-(n/a)은 (n/a)가의 카운터 음이온임.)
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