KR19990041199A - 세팔로스포린 중간체의 부분입체 이성질체의 합성과 분리방법 - Google Patents

세팔로스포린 중간체의 부분입체 이성질체의 합성과 분리방법 Download PDF

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KR19990041199A
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이서봉
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Abstract

본 발명은 세팔로스포린 유도체의 부분입체 이성질체의 합성과 분리방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 화학식 2의 화합물에 캄파설폰산을 첨가하여 염의 형태로 합성하고 재결정하여 다음 화학식 1a의 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
윗 식에서 R1은 -CH3,-CH2OCH3,-CH=CH2이며, R2는 -C(CH3)3,-시클로프로필,-시클로헥실이다.
또한, 본 발명은 화학식 2의 화합물에 HCl을 첨가하여 염산염의 형태로 합성하고 재결정하여 다음 화학식 1b의 단일 부분입체 이성질체를 분리하는 방법에 관한 것이다.
윗 식에서 R1은 -CH3,-CH2OCH3,-CH=CH2이며, R2는 -C(CH3)3,-시클로프로필,-시클로헥실이다.
또한, 본 발명은 화학식 2의 화합물에 p-톨루엔 설폰산을 첨가하여 토실레이트염의 형태로 합성하고 재결정하여 다음 화학식 1c의 단일 부분입체 이성질체를 분리하는 방법에 관한 것이다.
윗 식에서 R1은 -CH3,-CH2OCH3,-CH=CH2이며, R2는 -C(CH3)3,-시클로프로필,-시클로헥실이다.
본 발명에 따라 항박테리아에 약효가 있는 경구용 세펨 유도체, 즉, 중간체 형태의 화합물을 부분입체 이성질체의 광학적으로 순수한 중간체 및 혼합형으로 분리, 용이하게 합성할 수 있다. 또한, 이를 중간체로 이용하여 하기 화학식 1의 C-7위치에 여러 가지 유도체를 도입함으로써, 신규 경구용 세팔로스포린 항생제의 합성 개발에 큰 효과를 기대할 수 있다.
윗 식에서, R1은 -CH3,-CH2OCH3,-CH=CH2이며, X는 Cl,p-TsO,캄파설폰산염이고, R2는 -C(CH3)3,-시클로프로필,-시클로헥실이다.

Description

세팔로스포린 중간체의 부분입체 이성질체의 합성과 분리방법
본 발명은 세팔로스포린 유도체의 부분입체 이성질체의 합성과 분리방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 경구용 항생제의 중간체로 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 부분입체 이성질체 혼합물을 1:1 혼합형의 고체 및 순수한 단일 부분입체 이성질체로 분리하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
윗 식에서, R1은 -CH3,-CH2OCH3,-CH=CH2이며, X는 Cl,p-TsO,캄파설폰산염이고, R2는 -C(CH3)3,-시클로프로필,-시클로헥실이다.
일반적으로 경구용 세펨 항생물질의 제조방법은 여러 가지로 다양하게 개발되어 왔으며, 전구약품 형태의 세팔로스포린은 체내흡수가 용이하여 경구용 항생제로 개발되어 왔다. 상기 화학식 1의 유도체는 이러한 경구용 항생물질의 중간체의 하나로 사용되고 있으며, 또한 상기 화학식 1의 화합물에서 C-7위치에 여러 가지 치환기를 도입시킴으로써 신규한 경구용 세팔로스포린 항생제를 다양하게 개발할 수 있다.
본 발명은 항박테리아에 약효가 있는 경구용 세펨 유도체, 즉, 중간체 형태의 화합물을 각각의 부분입체 이성질체의 광학적으로 순수한 분리형 및 혼합형으로 합성하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은, 이를 중간체로 이용하여 상기 화학식 1의 C-7위치에 여러 가지 유도체를 도입함으로써, 신규 경구용 세팔로스포린 항생제의 합성 개발에 큰 효과를 나타내는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 2의 화합물에 캄파설폰산을 첨가하여 염의 형태로 합성하고 재결정하여 다음 화학식 1a의 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
화학식 2
화학식 1a
윗 식에서 R1은 -CH3,-CH2OCH3,-CH=CH2이며, R2는 -C(CH3)3,-시클로프로필,-시클로헥실이다.
또한, 본 발명은 화학식 2의 화합물에 HCl을 첨가하여 염산염의 형태로 합성하고 재결정하여 다음 화학식 1b의 단일 부분입체 이성질체를 분리하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1b
윗 식에서 R1은 -CH3,-CH2OCH3,-CH=CH2이며, R2는 -C(CH3)3,-시클로프로필,-시클로헥실이다.
또한, 본 발명은 화학식 2의 화합물에 p-톨루엔 설폰산을 첨가하여 토실레이트염의 형태로 합성하고 재결정하여 다음 화학식 1c의 단일 부분입체 이성질체를 분리하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1c
윗 식에서 R1은 -CH3,-CH2OCH3,-CH=CH2이며, R2는 -C(CH3)3,-시클로프로필,-시클로헥실이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서는 다음 화학식 3과 화학식 4의 화합물을 공지된 방법에 의해 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하고 이에 산을 첨가하여 염의 형태인 화학식 1의 화합물을 합성한다.
상기에서, R1은 -CH3,-CH2OCH3,-CH=CH2이며, R2는 -C(CH3)3,-시클로프로필,-시클로헥실이다.
화학식 2에서 캄파설폰산으로써 염의 형태로 합성한 화학식 1a는 정확하게 1:1 혼합형 형태를 갖고 있으며, 염산염(화학식 1b)의 형태는 그 중 순수한 단일 부분입체 이성질체이며, 토실레이트염(화학식 1c)의 형태는 그의 또 다른 부분입체 이성질체로써, 서로 다른 크기의 산을 이용하여 서로 다른 형태의 부분입체 이성질체를 분리할 수 있다. 본 발명에서는 분리는 여과하여 재결정함으로써 실시하였다. 이들 각각의 부분입체 이성질체의 분리된 결과는1H-NMR상에서 분명하게 확인할 수 있다.
상기와 같은 부분입체 이성질체 형태의 화합물을 서로 다른 산을 이용하여 분리하는 방법은 최종물질이 필요로 하는 구조 형태의 화합물을 쉽게 순수한 형태로 분리하거나, 혹은 정확하게 1:1로 혼합제조할 수 있는 방법을 그 특징으로 하고 있다.
본 발명에서는 화학식 2의 화합물을 캄파설폰산을 사용하여 화학식 1a의 염화합물로 만들어, 정확하게 1:1 비율의 혼합형 형태의 고체화합물을 만들 수 있다.
세파계 항생제의 7-아미노기를 갖는 전구약품 형태는 유상이 대부분이어서, 보관 또는 안정성의 문제로 이 중간체의 취급이 용이하지 않지만, 본 발명의 염형태의 화합물은 이러한 문제점을 고체화하는 방법으로 해결하였다.
본 발명의 화학식 2의 캄파설폰산염의 경우, 화학식 2의 유상의 부분입체 이성질체 혼합물을 1:1혼합형 고체로 얻는다. 또한, 화학식 2의 화합물에 p-톨루엔설폰산을 첨가하여 광학적으로 순수한 단일 부분입체 이성질체 형태의 화학식 1c의 고체 화합물을 얻는다. 다음으로 화학식 2 화합물에 메탄올에 포화된 HCl을 첨가반응시켜 광학적으로 순수한 그의 다른 단일 에피머 구조식인 화학식 1b를 얻는다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같으며, 본 발명은 다음의 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산-(시클로프로피오닐옥시)에틸 에스테르염의 제조
0.60g(2.8mmol)의 7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산을 30㎖ 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨 다음, 0℃에서 0.43㎖(2.8 mmol)2,8-디아자바이시클로-[5.4.0]-운덱-7-엔(DBU)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후 0.79g(3.3 mmol)의 시클로프로판 카르복시산 아이오도에틸에스테르를 적가하여 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료시 용매를 감압하에서 제거한 후 크로마토그라피법으로 정제하여 부분입체 이성질체의 혼합물을 0.74g(수율 75%) 얻었다. 이 중 0.37g(1.1 mmol)을 에틸 아세테이트에 용해한 후 0.26g(1.1 mmol)의 캄파설폰산을 에틸 아세테이트에 녹인 후 적가한 다음 수분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 재결정해서 1:1 혼합물을 얻었다(0.32g, 수율 52%).
부분입체 이성질체의 혼합물 0.37g(1.1 mmol)을 에틸 에테르에 녹인후 메탄올에 포화된 HC1(g)를 적가하여 수분간 교반한 결과 침전물이 생겼다. 이것을 여과하여 재결정한 결과, 부분입체 이성질체중 한 개의 이성질체만을 얻을 수 있었다(0.13g, 수율 35%). 또한, 상기에서 얻은 부분입체 이성질체 혼합물 0.37g(1.1 mmol)을 에틸 아세테이트에 용해한후 0.22g(1.1 mmol)의 p-톨루엔 설폰산을 에틸 아세테이트에 녹인 후 적가한 다음 수분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 재결정해서 나머지 이성질체를 얻었다(0.21g, 수율 38%).
캄파설폰산염 (부분입체 이성질체 혼합물 a):
1H-NMR(CD3OD-d4)δ8.58(brs,NH3 +),6.99,6.93(2xq,2H,CO2CH),5.20,5.18(2xd,2H,7-H),5.06,5.05(2xd,2H,6-H),3.55(2xABq,4H,2-H),3.30,2.80(ABq,4H,CSA),2.44,2.22(m,4H,CSA),2.20,2.18(2xs,6H,CH3),2.01-1.62(m,10H,시클로프로필-H,CSA),1.50(2xd,6H-CH3),0.99-0.79(m,16H,시클로프로필-H,CSA).
HCl염(부분입체 이성질체 b):
1H-NMR(CD3OD-d4)δ 6.99(q, 1H, CO2CH), 5.21(d, 1H, 7-H), 5.06(d, 1H, 6-H), 4.90(bs, NH3 +), 3.55(ABq, 2H, 2-H), 2.20(s, 3H, CH3), 1.62(m, 1H, 시클로프로필-H), 1.50(d, 3H, CH-CH3), 0.99-0.91(m, 4H, 시클로프로필-H).
토실레이트염(부분입체 이성질체 c):
1H-NMR(CD3OD-d4)δ7.47(ABq, 4H, arom.H), 6.94(q, 1H, CO2CH), 5.19(d, 1H, 7-H), 5.06(d, 1H, 6-H), 4.90(bs, NH3 +), 3.55(ABq, 2H, 2-H), 2.36(s, 3H, ph-CH3), 2.18(s, 3H, CH3), 1.62(m, 1H, 시클로프로필-H), 1.50(d, 3H, CH-CH3), 0.93(m, 4H, 시클로프로필-H).
실시예 2
7-아미노-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산-(시클로헥소일옥시)에틸 에스테르염의 제조
시클로프로판 카르복시산 아이오도에틸에스테르를 사용하는 대신에 1.55 g(5.5 mmol)의 시클로헥산 카르복시산 아이오도에틸에스테르를 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 1에 기재한 방법과 동일하게 실시하였다. 역시 부분입체 이성질체 혼합물 1.30 g(수율 71%)을 얻었다.
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 캄파설폰산, HC1,p-톨루엔설폰산을 각각 사용하여 1:1 혼합물을 얻었으며, 또한 각기 다른 이성질체를 분리하였다.
캄파설폰산염(부분입체 이성질체 혼합물 a)(수율 47%):
1H-MNR(CD3OD-d4)δ8.70(brs,NH3 +), 6.94, 6.92(2xq, 2H, CO2CH), 5.20, 5.17(2xd, 2H, 7-H), 5.10, 5.05(2xd, 2H, 6-H), 3.59, 3.55(2xABq, 4H, 2-H), 3.32, 2.83(ABq, 4H, CSA), 2.45 - 2.23(m, 6H, 시클로헥실-H, CSA), 2.18, 2.10(2xs, 6H, CH3), 2.01 - 1.62(m, 8H, CSA), 1.50, 1.48(2xd, 6H, CH-CH3), 1.88 - 0.79(m, 28H, 시클로헥실-H, CSA).
HCl염(부분입체 이성질체 b)(수율 34%)
1H-NMR(CD3OD-d4)δ9.32(brs, NH3 +), 6.91(q, 1H, CO2CH), 5.16(d, 1H, 7-H), 5.10(d, 1H, 6-H), 3.59(ABq, 2H, 2-H), 2.31(m, 1H, 시클로헥실-H), 2.09(s, 3H, CH3), 1.44(d, 3H, CH-CH3), 1.79-1.19(m, 10H, 시클로헥실-H).
토실레이트염(부분입체 이성질체 c)(수율 28%)
1H-NMR(CD3OD-d4)δ7.47(ABq, 4H, arom.H), 6.93(q, 1H, CO2CH), 5.19(d, 1H, 7-H), 5.05(d, 1H, 6-H), 3.55(ABq, 2H, 2-H), 2.36(s, 3H, ph-CH3), 2.31(m, 1H, 시클로헥실-H), 2.18(s, 3H, CH3), 1.49(d, 3H, CH-CH3), 1.88 - 1.27(m, 10H, 시클로헥실-H).
실시예 3
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복시산-α-(2,2-디메틸프로피오닐-옥시)에틸 에스테르염의 제조
2.44 g(10.0 mmol)의 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복시산을 30㎖ 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨 다음 1.52 g(10.0 mmol)2,8-디아자바이시클로-[5.4.0]-운덱-7-엔(DBU)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후 2.84 g(10.5 mmol)의 2,2-디메틸-프로판산-아이오도에틸에스테르를 적가하여 같은 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료시 용매를 감압하에서 제거한 후 크로마토그라피법으로 정제하여 부분입체 이성질체의 혼합물을 정량적으로 얻었다. 이 중 1.41 g(3.98 mmol)을 에틸 아세테이트에 용해한 후 0.92 g(3.98 mmol)의 캄파설폰산을 에틸 아세테이트에 녹인 후 적가한 다음 수분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 재결정해서 1:1 혼합물을 얻었다(0.87 g, 수율 38%).
부분입체 이성질체의 혼합물 10.40 g(27.92 mmol)을 에틸 에테르에 녹인 후 메탄올에 포화된 HC1(g)를 적가하여 수분간 교반한 결과 침전물이 생겼다. 이것을 여과하여 재결정한 결과, 부분입체 이성질체중 한 개의 이성질체만을 얻을 수 있었다(3.80 g,수율 33%). 또한, 상기에서 얻은 부분입체 이성질체 혼합물 1.41 g(3.98 mmol)을 에틸 아세테이트에 용해한후 0.76 g(3.98 mmol)의 p-톨루엔 설폰산을 에틸 아세테이트에 녹인 후 적가한 다음 수분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 재결정해서 나머지 이성질체를 얻었다(0.62g,수율 30%).
캄파설폰산염(부분입체 이성질체 혼합물 a):
1H-NMR(CD3OD-d4)δ9.02(brs,NH3 +),6.97,6.92(2xq,2H,CO2CH),5.26,5.23(2xd,2H,7-H),5.14,5.13(2xd,2H,6-H),4.34,4.28(2xABq,4H,CH2O),3.68,3.66(2xABq,4H,2-H),3.33,3.30(2xs,6H,OCH3),3.30,2.80(ABq,4H,CSA),2.48,2.22(m,4H,CSA),2.03-1.61(m,8H,CSA),1.51,1.49(2xd,6H,CH-CH3),1.38(m,2H,CSA),1.20,1.17(s,9H,(CH3)3),0.99,0.79 (2xs,6H,CSA).
HCl염(부분입체 이성질체 b):
1H-NMR(CD3OD-d4)δ6.99(q,1H,CO2CH),5.27(d,1H,7-H),5.14(d,1H,6-H),4.90(bs,NH3 +),4.33(ABq,2H,CH2O),3.69(ABq,2H,2-H),3.33(s,3H,OCH3),1.51(d,3H,CH-CH3),1.20(s,9H,(CH3)3).
토실레이트염(부분입체 이성질체 c):
1H-NMR(CD3OD-d4)δ7.44(ABq,4H,arom.H),6.92(q,1H,CO2CH),5.23(d,1H,7-H),5.13(d,1H,6-H),4.88(bs,NH3 +),4.28(ABq,2H,CH2O),3.67(ABq,2H,2-H),3.30(s,3H,OCH3),2.35(s,3H,ph-CH3),1.50(d,3H,CH-CH3),1.17(s,9H,(CH3)3).
실시예 4
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복시산-(시클로프로피오닐옥시)에틸 에스테르염의 제조
2,2-디메틸-프로판산-아이오도에틸에스테르를 사용하는 대신에 1.55g(5.5 mmol)의 시클로프로판 카르복시산 아이오도에틸에스테르를 사용한것 이외에는 상기 실시예 3에 기재한 방법과 동일하게 실시하였다. 역시 부분입체 이성질체 혼합물 1.30 g(수율 71%)을 얻었다.
상기 실시예 3과 동일한 방법으로 캄파설폰산,HCl,p-톨루엔설폰산을 각각 사용하여 1:1 혼합물을 얻었으며, 또한 각기 다른 이성질체를 분리하였다.
캄파설폰산염(부분입체 이성질체 혼합물 a)(수율 43%):
1H-NMR(DMDO-d6)δ9.27(brs,NH3 +),6.92,6.87(2xq,2H,CO2CH),5.26,5.20(4xd,4H,6-H,7-H),4.17,4.16(2xABq,4H,CH2OCH3),3.68,3.62(2xABq,4H,2-H),3.30,2.80(ABq,4H,CSA),3.21,3.20(2xs,6H,OCH3),2.44,2.22(m,4H,CSA),1.66,1.65(m,10H,시클로프로필-H,CSA),1.47,1.46(2xd,6H,CH-CH3),0.92(m,16H,시클로프로필-H,CSA).
HCl염(부분입체 이성질체 b)(수율 15%):
1H-NMR(DMDO-d6)δ9.38(brs,NH3 +),6.92(q,1H,CO2CH),5.20(2xd,2H,6-H,7-H),4.16(ABq,2H,CH2OCH3),3.62(ABq,2H,2-H),3.21(s,3H,OCH3),1.65(m,1H,시클로프로필-H),1.46(d,3H,CH-CH3),0.92(m,4H,시클로프로필-H).
토실레이트염(부분입체 이성질체 c)(수율 13%):
1H-NMR(DMDO-d6)δ8.95(brs,NH3 +), 7.30(ABq,4H,arom.H), 6.88(q,1H,CO2CH), 5.25(2xd,2H,6-H,7-H), 4.17(ABq,2H,CH2OCH3), 3.67(ABq,2H,2-H), 3.21(s,3H,OCH3), 2.28(s,3H,Ph-CH3), 1.66(m,1H,시클로프로필-H), 1.47(d,3H,CH-CH3), 0.91(m,4H,시클로프로필-H).
실시예 5
7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복시산-(시클로헥소일옥시)에틸 에스테르염의 제조
2,2-디메틸-프로판산-아이오도에틸에스테르를 사용하는 대신에 12.7g(45.02 mmol)의 시클로헥산 카르복시산 아이오도에틸에스테르를 사용한 것 이외에는 상기 실시예3에 기재한 방법과 동일하게 실시하였다. 역시 부분입체 이성질체 혼합물 6.8 g(수율 42%)을 얻었다.
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 캄파설폰산, HCl,p-톨루엔설폰산을 각각 사용하여 1:1 혼합물을 얻었으며, 또한 각기 다른 이성질체를 분리하였다.
캄파설폰산염(부분입체 이성질체 혼합물 a)(수율 28%):
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.42(brs,NH3 +),6.90,6.88(2xq,2H,CO2CH),5.25,5.20(4xd,4H,6-H,7-H),4.18,4.16(2xABq,4H,CH2OCH3),3.68,3.66(brs,4H,2-H),3.21,3.20(2xs,6H,OCH3),2.45-2.25(m,6H,시클로헥실-H,CSA),2.01-1.63(m,8H,CSA),1.46(2xd,6H,CH-CH3),1.81-0.75(m,28H,시클로헥실-H, CSA).
HCl염(부분입체 이성질체 b)(수율 14%):
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.33(brs,NH3 +),6.93(q,1H,CO2CH),5.20(2xd,2H,6-H,7-H),4.18(ABq,2H,CH2OCH₃),3.66(brs,2H,2-H),3.21(s,3H,OCH3),2.32(m,1H,시클로헥실-H),1.46(d,3H,CH-CH3),1.81-1.13(m,10H,시클로헥실-H).
토실레이트염(부분입체 이성질체 c)(수율 6%):
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(brs,NH3 +),7.29(ABq,4H,arom.H),6.88(q,1H,CO2CH),5.25(2xd,2H,6-H,7-H),4.17(ABq,2H,CH2OCH3),3.68(brs,2H,2-H),3.20(s,3H,OCH3),2.33(m,1H,시클로헥실-H),2.28(s,3H,Ph-CH3),1.46(d,3H,CH-CH3),1.81-1.20(m,10H,시클로헥실-H).
실시예 6
7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복시산-(시클로헥소일옥시)에틸 에스테르염의 제조방법
0.63 g(2.8 mmol)의 7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복시산을 30㎖ 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨 다음 0.43㎖(2.8 mmol)2,8-디아자바이시클로-[5.4.0]-운덱-7-엔(DBU)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후 0.93 g(3.3 mmol)의 시클로헥산 카르복시산 아이오도에틸에스테르를 적가하여 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종료시 용매를 감압하에서 제거한 후 크로마토그라피법으로 정제하여 부분입체 이성질체의 혼합물을 0.72 g(수율 67%) 얻었다. 이 중 0.76 g(2.0 mmol)을 에틸 아세테이트에 용해한 후 0.47 g(2.4 mmol)의 캄파설폰산을 에틸 아세테이트에 녹인 후 적가한 다음 수분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 재결정한 결과 1:1 혼합물을 얻었다(수율 45%).
부분입체 이성질체의 혼합물 0.76 g(2.0 mmol)을 에틸 아세테이트에 녹인 후 메탄올에 포화된 HCl(g)를 적가하여 수분간 교반한 결과 침전물이 생겼다. 이것을 여과하여 재결정한 결과, 부분입체 이성질체중 한 개의 이성질체만을 얻을 수 있었다(수율 27%). 또한, 상기에서 얻은 부분입체 이성질체 혼합물 0.76 g(2.0 mmol)을 에틸 아세테이트에 용해한 후 0.47 g(2.4 mmol)의 p-톨루엔설폰산을 에틸 아세테이트에 녹인 후 적가한 다음 수분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 재결정한 결과 나머지 이성질체를 얻었다(수율 25%).
캄파설폰산염(부분입체 이성질체 혼합물 a):
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(brs,NH3 +),6.96,6.91(2xq,2H,CO2CH),6.91,6.87(2xdd,2H,비닐-H),5.77,5.75(2xd,2H,비닐-H),5.48,5.47(2xd,2H,비닐-H),5.29,5.26,5.25,5.20(4xd,4H,6-H,7-H),3,88,3.86(ABq,4H,2-H),2.45-2.25(m,6H,시클로헥실-H,CSA),2.01-1.63(m,8H,CSA),1.47,1.46(2xd,6H,CH-CH3),1.81-0.75(m,28H,시클로헥실-H,CSA).
HCl염(부분입체 이성질체 b):
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(brs,NH3 +),6.96(q,1H,CO2CH),6.86(dd,1H,비닐-H),5.75(d,1H,비닐-H),5.46(d,1H,비닐-H),5.26,5.21(2xd,2H,6-H,7-H),3.86(ABq,2H,2-H),2.37(m,1H,시클로헥실-H),1.47(d,3H,CH-CH3),1.81-1.13(m,10H,시클로헥실-H).
토실레이트염(부분입체 이성질체 c):
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(brs,NH3 +),7.28(ABq,4H,arom,H),6.90(q,1H,CO2CH),6.85(dd,1H비닐-H),5.76(d,1H,비닐-H),5.47(d,1H,비닐-H),5.29,5.24(2xd,2H,6-H,7-H),3.88(ABq,2H,2-H),3.20(s,3H,OCH3),2.33(m,1H,시클로헥실-H),2.30(s,3H,Ph-CH3),1.46(d,3H,CH-CH3),1.81-1.20(m,10H,시클로헥실-H).
본 발명에 따라 항박테리아에 약효가 있는 경구용 세펨 유도체, 즉, 중간체 형태의 화합물을 부분입체 이성질체의 광학적으로 순수한 중간체 및 혼합형으로 분리, 용이하게 합성할 수 있다. 또한, 이를 중간체로 이용하여 화학식 1의 C-7위치에 여러 가지 유도체를 도입함으로써, 신규 경구용 세팔로스포린 항생제의 합성 개발에 큰 효과를 기대할 수 있다.

Claims (3)

  1. 화학식 2의 화합물에 캄파설폰산을 첨가하여 염의 형태로 합성하고 재결정하여 다음 화학식 1a의 부분입체 이성질체의 1:1 혼합물을 합성하는 방법.
    화학식 2
    화학식 1a
    윗 식에서 R1은 -CH3,-CH2OCH3,-CH=CH2이며, R2는 -C(CH3)3,-시클로프로필,-시클로헥실이다.
  2. 화학식 2의 화합물에 HCl을 첨가하여 염산염의 형태로 합성하고 재결정하여 다음 화학식 1b의 단일 부분입체 이성질체를 분리하는 방법.
    화학식 2
    화학식 1b
    윗 식에서 R1은 -CH3,-CH2OCH3,-CH=CH2이며, R2는 -C(CH3)3,-시클로프로필,-시클로헥실이다.
  3. 화학식 2의 화합물에 p-톨루엔 설폰산을 첨가하여 토실레이트염의 형태로 합성하고 재결정하여 다음 화학식 1c의 단일 부분입체 이성질체를 분리하는 방법.
    화학식 2
    화학식 1c
    윗 식에서 R1은 -CH3,-CH2OCH3,-CH=CH2이며, R2는 -C(CH3)3,-시클로프로필,-시클로헥실이다.
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