CH620208A5

CH620208A5 - Process for the preparation of anticarcinogenic dianhydrohexitide-acyl derivatives

Info

Publication number: CH620208A5
Application number: CH1673675A
Authority: CH
Inventors: Laszlo Dr Oetvoes; Sandor Dr Eckhardt; Anna Szabolcs; Ilona Dr Elekes; Zsuzsa Dr Somfai; Janos Dr Sugar; Laszlo Institoris; Sandor Dr Virag; Agoston Dr David
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1974-12-24
Filing date: 1975-12-23
Publication date: 1980-11-14
Also published as: JPS6129952B2; DK589775A; HU172826B; FR2295743B1; YU40449B; DD124803A1; DE2557033A1; DK156271C; FR2295743A1; JPS51125201A; SU581860A3; DK156271B; GB1490649A; PL101458B1; FI61187B; AT345303B; NO754374L; ATA966175A; NO144632C; CS220403B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Acylderivaten von 1,2-5,6-Dianhydro-hexitid mit antikarzinogener Wirkung.

Die Dianhydro-Zuckeralkohol-Derivate des Diepoxyd-Types, wie L-1,2—3,4-Diepoxy-butan, 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit und 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit sind bekannte Mittel mit antikarzinogener Wirkung. (Jarman, M. Ross, W. X. j.: The formation of epoxides from substituted hexitols. Carbo-hydrate Research 9,139.1969; Jarman, M. Ross, W. C. J.: Formation of 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannitol from 1,6-di-bromo- and l,6-dimethanesuIphonoxy-l,6-dideoxy-D-mannitol. Dhem. Ind. 42,1789.1967; Elson, A. L., Jarman, M. Ross, W. C. J.: Toxicity, haemotological effects and anti-tumour activity of epoxides derived from disubstituted hexitols. Europ. J. Cancer 4,617.1968.)

Von diesen Verbindungen besitzt das 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit die günstigsten pharmakologischen Eigenschaften. Németh, L., Institóris, L., Somfai, S., Gal, F., Pâlyi, I., Sugar, J., Csuka, O., Szentirmay, Z., Kellner, B.: Pharmacology and antitumoral effect of dulcitoldiepoxide. (1,2-5,6-dianhydro-galactitol, NSC-132313). Cancer Chemotherapy Rep. 1.56, 593.1972; Institóris, L., Német, L., Somfai, S., Gal, F., Hercsel, I., Zaka, S., Kellner, B.: Investigation into the Corrélation of Cytostatic Activity with the in vitro Diepoxide Formation on some Terminally Substituted Hexitols. Neiplasma 17,1,15—24.1970.

Die intramolekularen Reaktionen zwischen den freien Hydroxylgruppen und Epoxydringen verursachen jedoch in gepufferter wässriger Lösung auch bei Abwesenheit von bio-

40

logischen Medien Umwandlungen an den Verbindungen. Diese Umwandlungen ergeben in Hinsicht auf die cytostatische Wirkung ungünstige oder toxische Metabolyte.

Zur Vermeidung der genannten Folgen werden entsprechende Schutzgruppen zur Hilfe genommen, die sich unter biologischen Umständen abspalten, wobei die Diepoxyver-bindungen als aktive Metabolyte entstehen. Ausserdem modifizieren die Schutzgruppen an den Hydroxylgruppen den Löslichkeitscharakter des extrem wasserlöslichen Hexit-diepoxydes in Hinsicht auf die cytostatische Wirkung meistens vorteilhaft. Die Verwendung solcher Verbindungen zeigt sich auch aus anderen pharmakologischen Überlegungen vorteilhaft. Darauf deuten die vorherigen Tumorversuche, die unter Verwendung einiger Glieder dieser Verbindungsreihe durchgeführt wurden. Ergebnisse sind z. B. das bedeutende Absinken der Toxizität und auf das Tumorspektrum (verschiedene Tumorarten) ausgeübte Wirkungsänderungen.

Untersuchung der toxikologischen und antikarzinogenen Wirkung von l,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacyl-dulcit Die Antitumorwirkung der von uns hergestellten Diepoxy-diacyl-dulcit-Derivate werden an transplantierten Tumoren tierischer Herkunft untersucht. Jede der erzeugten Verbindungen hinderte in Abhängigkeit von der Dosis das Wachstum der transplantierten Tumoren.

Die toxikologische und antikarzinogene Wirkung von 4-6-Diepoxy-diacyl-dulcit wurden mit der ausgeübten Wirkung des 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit (Ausgangsdulcit) in verschiedenen Versuchssystemen verglichen.

Bezeichnungen der Verbindungen

DAD = 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit

Diac-DAD = l,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-(acetyI)-dulcit

DS-DAD = l,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-(ß-karbometoxy-

propionyl)-dulcit FB-DAD = l,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-(y-phenyl-

butyryl)-dulcit FP-DAD = 1,2—5,6-Dianhydro-3,4-di-(ß-phenyl-

propionyl)-dulcit CA-DAD = 1,2—5,6-Dianhydro-3,4-di-(chloracetyl)-dulcit

Akute Toxizität Die akute Toxizität wurde an normalen Mäusen bestimmt. Die Verendung wurde nach einmaliger Dosierung über 21 Tagen beobachtet.

Tabelle 1

so

55

Wirkstoff

Mol

LDso i.p.

LD50 i.p.

LD50 P-O.

gewicht mg/kg raMol/kg mg/kg

DAD

146

15

1,03

18

Diac-DAD

230

34

1,48

50

DS-DAD

374

120

3,20

100

FB-DAD

438

110

2,52

100

FP-DAD

410

160

3,8

keine Unter-

suchung

Die Toxizität sinkt parallel annähernd mit dem Ansteigen des Molgewichtes. Die Verendung erfolgt sowohl nach intraperitonealer als auch nach oraler Vergiftung am 5.-9. Tag. Daraus ergibt sich zugleich, dass alle Mittel (Wirkstoffe) auch in dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert werden.

Kumulative Eigenschaften (toxische Kumulation) Der Kumulationsrest wurde nach der Methode von Druckrey bestimmt.

3

Tabelle 2

620 208

Wirkstoff

Dosis

Mortalität

Kumulationsrest

mg/kg i.p.

St.

%

DAD

1X LD80

18

9/10

90

—

1 XLD8o/2

9

0/10

0

2 X LD8o/2

9 + 9/48h

4/10

0

45

2 X LD8o/2

9 + 9/96h

0/10

40

0

Diac-DAD

1X LD80

38

5/6

83

1 X LD8o/2

19

0/6

0

2 X LD8o/2

19 + 19/48h

1/6

17

20

2 X LD8o/2

19 + 19/96h

0/6

0

DS-DAD

1 XLD80

110

5/6

83

1XLD80/2

55

0/6

0

2 X LD8o/2

55+55/48h

0/6

0

2 X LD8o/2

55 + 55/96h

1/6

17

20

CA-DAD

1X LD80

48

5/6

83

1 XLD8o/2

24

0/6

0

2XLD8o/2

24+24/48h

0/6

0

2 X LD8o/2

55 + 55/96h

1/6

17

20

Wirkung auf Transplantationstumore a) Ehrlich Ascites Carcinoma

Der Tumor mit 5 Millionen Tumorzellen wurde i. p. in eine Tumorinjizierung begonnen und über 6 bzw. 8 Tage täglich Maus injiziert. Die Behandlung wurde 24 Stunden nach der wiederholt.

Tabelle 3

Wirkstoff

Dosis

Tumorinhibition

Verlängerung

mg/kg am 10. Tag der Lebensdauer

i.p.

%

Diac-DAD

6X2

87

175

FB-DAD

6X25

98

8X15

222

DS-DAD

6X25

97

8X15

40

FP-DAD

4X40

100

8X25

192

DAD

6X2,5

100

208

6X1,25

89

300

-

Kontrolle

b) Walker 256 Carcinosarcoma Intramuscularis

Nach 24 Stunden der Injizierung von 20 Millionen Tumor- so kleinste Dosis genommen, der bei der Auswertung am 10. Tag zellen wurde eine einmalige Behandlung ausgeführt. Zur eine 90 % überschreitende Tumorinhibition folgt.

Bestimmung des therapeutischen Indexes wurde diejenige

Tabelle 4

Wirkstoff

Dosis

Tumorinhibition

Therapischer Index

Schwellendosis

mg/kg i.p.

%

LD50/ED90

mg

Diac-DAD

IX 5

97

IX 2,5

94

7,6

IX 1,75

94

IX 1,25

4

34/1,75 = 19,4

FB-DAD

1X30

92

1X15

92

22

1X10

97

110/10= 11

IX 7,5

73

IX 5,0

51

620208 4

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Wirkstoff

Dosis

Tumorinhibition

Therapischer Index

Schwellendosis

mg/kg i.p.

%

LDso'HDço mg

DS-DAD

1X30

95

1X15

90

120/7,5 = 16

19

IX 7,5

94

IX 6,0

53

FP-DAD

1X30

98

1X15

98

1x10

100

160/7,5 = 21

18

IX 7,5

90

IX 5,0

88

DAD

1X40

92

IX 2,0

98

IX 1,5

96

15/1,5 = 10

10,3

IX 1,25

80

IX 1,0

53

IX 0,75

79

CA-DAD

1X10

98

IX 5

91

45/2,5 = 18

8,3

IX 2,5

96

IX 1,25

4

Alle untersuchten Mittel sind sehr wirksam. Der therapeutische Index der neuen Mittel ist günstiger als der des unsub-stituierten DAD, die Schwellendosis beträgt bei den Verbindungen DAD, Diac-DAD und CA-DAD 8-10 mM, bei DS-,

FB- und FP-DAD das doppelte. Die durch das Diacyl-diepoxyd hervorgerufene bedeutende Verminderung an Toxizität wird nur von einer massigen Verminderung an anti-30 karzinogener Wirkung begleitet.

c) Wirkung auf Harding- Passey s. c. Melanoma

Der langsam wachsende, weniger beeinflussbare bekannte den nach der Transplantierung begonnen. Die Auswertung Tumor wurde durch s. c. Transplantierung eines Stückchens erfolgte am 21. Tag des Versuches,

Tumorgewebes hervorgerufen. Die Behandlung wurde 24 Stun-

Tabelle 5

Wirkstoff

Dosis

Tumor

Kontrolle

Änderung

Mortalität/

Tag der

gewicht inhibition

des Malz

Anzahl der

Aufarbeitung

mg%

%

g gewichtes %

Tiere

DAD

5x2,5/72h

181

43

320

-30

0/6

21

16X2,5/24h

73

85

493

-42

0/6

25

12X5/96h

-

100

493

-30

1/6

25

Diac-DAD

14 X 8/24h

248

90

2555

-78

2/6

20

13 X 6/24h

197

76

812

-62

0/6

18

14x4/24h

697

73

2555

-63

0/6

20

13x4/24h

278

66

812

-29

0/6

18

14X2/24h

1085

58

2555

-66

0/6

20

CA-DAD

16X8/24h

387

88

3317

-72

0/6

24

15 X 10/24h

215

86

1527

-54

2/6

23

FB-DAD

13 X 20h

425

73

1572

- 6

0/6

18

DS-DAD

8X30/24»

323

90

3317

-20,0

2/6

24

FP-DAD

16X25/24h

430

87

3317

-60

1/6

24

5 X 30/24h

208

87

1572

-11

1/6

24

Die auf diesen langsam wachsenden, gegen antikarzinogene von uns vorgeschlagenen Verbindungen übertrifft wesentlich Mittel weniger empfindlichen Tumor ausgeübte Wirkung der 6S die Wirkung des als Kontrolle dienenden Diepoxydes.

5 620208

d) Wirkung auf Guérin Carcinoma

Tabelle 6

Wirkstoff

Dosis

Tumor

Milzgewicht

Körper

mg/kg i.p.

gewicht inhibition mg/

% Ände gewicht

g

%

rung

% Änderung

Diac-DAD

8 X 8/24h

4,66

1087

+ 25,4

75,2

+ 1,8

± 3,16

± 308

8 X 6/24h

6,07

857

67,7

-19,8

+ 23

± 5,5

± 90

8 X 4/24h

18,0

943

3,0

-12,0

+ 14

± 7,5

± 165

Kontrolle

—

18,7

1068

—

+ 29

± 9,4

± 355

FB-DAD

14 X 20/24h

4,3

480

89,0

-65,0

+ 8

± 2,8

FP-DAD

14 X 20/24h

1,74

435

96,0

-68,0

- 1,2

± 1,1

DS-DAD

14 X 20/24h

2,88

543

93,0

-60

- 6,7

± 2,6

Kontrolle

—

39,18

—

1370

—

+ 29

±10,1

Die Wirkung des Diac-DAD ist von der Dosis abhängig. Die Wirkung der anderen Mittel bei gleicher Dosis ist gleichfalls günstig.

Zusammenfassend kann man feststellen, dass die Toxizität der untersuchten Diepoxy-diacyl-dulcit-Verbindungen im Vergleich zu der des ursprünglichen Epoxydes gesunken ist. Die antikarzinogene Wirkung der Mittel konnte auf mehreren transplantierbaren Tumoren (Ehrlich ascites, Walker Carcino-sarcoma, Harding-Passey Melanoma, Guérin Carcinoma) nachgewiesen werden, in einzelnen Fällen sogar haben diese eine bessere Tumorinhibition als das ursprüngliche Diepoxyd (Harding-Passey Melanoma).

Der auf Walker Carcinosarcoma kalkulierte therapeutische Index ist bei allen neuen Mitteln besser als derjenige von DAD. Die Mittel werden in dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlaubt die Herstellung neuer, bis jetzt nicht hergestellter Verbindungen. Die in 3- bzw. 4-Stellung monoacylierten oder in 3,4-Stellung diacylierten Derivate von 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit und 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit sind in der Literatur bis jetzt unbekannt. Die Diacylderivate können gleiche oder unterschiedliche Acyloxygruppen enthalten. In Hinsicht auf die Reihenfolge des Aufbaues der Acyloxygruppen und des Epoxydringes sind zwei prinzipielle Wege möglich:

a) Nachträglicher Aufbau des Epoxydringes aus 3,4-Diacyl-Derivaten.

b) Acylierung von 1,2-5,6-Dianhydro-hexiten.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen wählten wir den Weg b), weil die nachträgliche Herausbildung des Ringes (nach der Acylierung) mit Schwierigkeiten verbunden ist. Die Ausbildung des Ringes erfolgt nämlich in alkalischem Medium, worin sich die Substituenten abspalten können.

ch2

CHvwwwOH 40 CH«««OH CHv

L>

45

1,2-5,6-Dianhydro-hexit

Acylierung

CH2

1

CHi*^

I

CH^^^OQ' CH>wOQ"

CK

! >

ch2

Verbindung der Formel I

In dem obigen Reaktionsschema kann die als Ausgangsstoff dienende Verbindung 1,2-5,6-Dianhydro-hexit, 1,2-5,6-50 Dianhydro-dulcit oder 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit sein; Q' und Q" kann gleich oder verschieden sein und eine gegebenenfalls substituierte Alkanoyl-, Aroyl-, Aralkanoyl-, Cycloalkanoyl-, heterocyclische Acyl-Gruppe oder Wasserstoff bedeuten unter der Voraussetzung, dass mindestens eine der ss Gruppen Q' und Q" von Wasserstoff verschieden ist.

Die erfindungsgemäss zugänglichen neuen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:

1 Mol 1,2-5,6-Dianhydrohexit wird in einem wasserfreien, organischen Lösungsmittel, vorteilhaft in Benzol oder in 60 einem Benzol-Homologen bei einem Volumen/Gewichtsteil-Verhältnis von 40, gelöst. Danach gibt man zu der Lösung 2,0-3,01 Mol einer organischen säurebindenden Base oder eines anorganischen säurebindenden Mittels. In Einzelfällen kann die säurebindende Base (z. B. Triäthylamin oder 65 Pyridin) in grossem Überschuss zugegeben werden. Dabei spielt dieser Überschuss die Rolle des Lösungsmittels. Der säurebindendes Mittel enthaltenden Lösung gibt man in Form einer verdünnten Lösung 2 Mol Acylierungsmittel so zu,

620 208

dass die Reaktionstemperatur in jedem Fall unter dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches bleibt. Zweckmässig ist eine Zugabetemperatur von 20-50°C. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 10-180 Minuten lang bei dieser Temperatur gerührt. In manchen Fällen besteht die Notwendigkeit eines 10-24stündigen Nachrührens bei Zimmertemperatur.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auf zwei verschiedenen Wegen erfolgen, abhängig davon, dass als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid bzw. Säureanhydrid oder Ester verwendet wird.

a) Bei der Acylierung mit Säurehalogeniden werden die ausgefallenen Salze nach der Reaktion bzw. nach dem Nachrühren aus dem Reaktionsgemisch filtriert und mit einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, vorteilhaft mit Benzol gewaschen. Die reine Lösung wird bei einer Temperatur von 50°C zur Trockne eingedampft, der Rest mit Methylalkohol oder einem anderen Lösungsmittel, vorteilhaft mit Äther, Äthylacetat oder anderen Gemischen, usw., vermischt, dann abgekühlt. Nach der Kristallisation wird das erhaltene Produkt abfiltriert. Aus der Mutterlauge kann durch Einengen oder Ausfällen mit Lösungsmittel weiteres kristallines Produkt

(II. Generation) gewonnen werden. Das Produkt macht annähernd 10-20% des ursprünglichen Produktes (Generation

I) aus.

Die erhaltenen Produkte, sowohl die I. wie die II. Generation werden gegebenenfalls durch Umkristallisieren, eventuell mehrmaliges Umkristallisieren (hauptsächlich bei den Generationen

II) gereinigt.

b) Bei der Acylierung mit Säureanhydriden oder Estern wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingedampft und das eingeengte Reaktionsgemisch unter Rühren in das 2—3-fache Volumen Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase wird von der organischen Phase abgetrennt. Falls die wässrige Phase einen sauren pH hat, wird die organische Phase, vorteilhaft durch Ausschütteln mit 5-10%iger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung neutral gewaschen. Nach der folgenden Abtrennung wird die organische Phase unter vermindertem Druck eingedampft und der Rest im weiteren nach der Vorschrift gemäss Punkt a) aufgearbeitet. (Vermischen mit Lösungsmittel, Auskristallisieren und eventuelle Umkristalli-sierung[en]).

Als Ausgangsstoffe werden 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit (Schmelzpunkt: 64—66 °C, [a]î? = +40° in Wasser, c= 1,25) bzw. 1,2-5,6-Dianhydro-dulcit (Schmelzpunkt: 98,5°C, [a]î? = +2° in Wasser, c = 1,25) verwendet. Die Herstellung dieser Verbindungen ist in der Literatur beschrieben. (Jarman, M. Ross, W. C. J.: The formation of epoxides from substituted hexitols. Carbohydrate Research 9,139. 1969, Jarman, M. Ross, W. C. J.: Formation of 1,2-5,6-di-anhydro-D-mannitol from 1,6-dibromo- and 1,6-dimethane-sulphonoxy-l,6-dideoxy-D-mannitol. Chem. Ind. 42,1789. 1967.)

Als Medium bzw. Lösungsmittel finden diejenigen wasserfreien organischen Lösungsmittel Verwendung, die mit den Reaktionskomponenten in keine chemische Wechselwirkung treten, d. h. mit diesen nicht reagieren. Geeignete Lösungsmittel sind die Homologe der aliphatischen, Cycloalkyl- und aromatischen Kohlenwasserstoffe oder halogenierte Kohlenwasserstoffe. Als Medium sind sogar die organischen säurebindenden Basen, z. B. Triäthylamin, Pyridin, usw., geeignet, wenn sie im entsprechenden Überschuss verwendet werden. Zum Waschen des abfiltrierten Salzes nimmt man zweckmässig die dem ursprünglich verwendeten Lösungsmittel entsprechende Menge an wasserfreiem Lösungsmittel, um die Entstehung eines Lösungsmittelgemisches zu vermeiden. Solche Lösungsmittelgemische erschweren nämlich die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches.

Als Acylierungsmittel kommen Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride oder Ester, vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel R-CO-X, in Frage, worin R eine gegebenenfalls substituierte alkyl-, aryl-, aralkyl-, cycloalkyl-, z. B. alkyliden-cycloalkyl-, heterocyclische, z. B. alkyliden-heterocyclische Gruppe; X ein Halogenatom oder eine OR'-Gruppe — worin R' für eine Alkyl-, Aryl-, Acyl-oder Aralkyl-Gruppe steht - bedeuten.

Als säurebindende Mittel können tert. Amine, Trialkylamine, deren Homologe, ferner Alkalikarbonate verwendet werden. Vorteilhaft erwies sich die Verwendung von Triäthylamin, das die 1,2-5,6-Dianhydro-hexitide gut löst und woraus die sich bildenden Salze leicht isoliert werden können.

Reaktionsbedingungen: Die Acylierung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 50°C. Eine Ausnahme bilden die in a-Stellung mit grossen raumfüllenden Gruppen versehenen Säurehalogenide. Bei deren Verwendung ist bei 50 °C eine Reaktionszeit von 1 bis 3 Stunden notwendig, um die Reaktion mit guter Ausbeute durchzuführen. Die maximale Temperatur kann den Siedepunkt des angewendeten Lösungsmittels bzw. des Reaktionsgemisches erreichen. Die Temperatur wird normalerweise durch die Zugabegeschwindigkeit des Acylierungsmittels geregelt. Eine Aussenkühlung ist kaum notwendig. Diese wird nur dann notwendig, wenn die Zugabe des Acylierungsmittels am Anfang zu schnell erfolgt.

Es ist besonders wichtig, dass die Ausgangsverbindungen, Lösungsmittel, säurebindenden Mittel und Reagentien (Acylierungsmittel) vollkommen wasserfrei sind. Dies muss vor der Verwendung unbedingt kontrolliert werden und nötigenfalls müssen die Verbindungen entwässert und gereinigt werden.

Die pharmakologische Anwendung der antikarzinogenen neuen acylierten Dianhydro-hexit-Verbindungen kann auf verschiedene Weise erfolgen:

Per os: der reine Wirkstoff selbst oder der reine Wirkstoff mit den zur Tablettierung üblichen Hilfsmitteln (Stärke, Lactose, Talkum) vermischt in Form von Tabletten.

Intravenös: in wässriger Lösung oder in der Lösung eines physiologisch inerten organischen Lösungsmittels (verschiedene Glykole, usw.)

Intramuskulär: in Lösung, wie oben angegeben oder in Suspensionsform.

Intraperitoneal oder intracavitalis: auch in Lösungs- oder Suspensionsform wie oben.

Lokal (in loco): in die Haut oder an die Operationsstelle wird der Wirkstoff selbst oder mit den gewöhnlichen antibakteriellen und Wundmitteln (Sulfonamide, Cortikoide, Vitamine, usw.) vermischt verwendet.

Wirkstoffkonzentration in den verschiedenen Präparaten: In Lösungen 1-10%

In Suspensionen 1-70%

In T abletten 20-90 %

Die Herstellung der erfindungsgemässen antikarzinogenen Verbindungen wird anhand der folgenden Beispiele erläutert. Die in den Beispielen 1-13 genannten Acylierungsmittel sind auf den Formelblättern wiedergegeben.

Beispiel 1

Herstellung von l,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacetyl-dulcit

In einem 100 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter werden 1,46 g (10 mMol) Dianhydro-dulcit und 60 ml abs. Benzol vorgelegt und 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Lösung werden 2,8 ml (20 mMol) abs. Triäthylamin (oder 2,45 g, d. h. 20 mMol

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

wasserfreies Kaliumkarbonat) und 2,45 g, d. h. 1,47 ml (20 mMol) frisch destilliertes Acetylbromid, gelöst in 5 ml abs. Benzol gegeben, 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann das ausgefallene Triäthylamin-hydrobromid auf einer Glasfritte G3 abgesaugt und mit abs. Benzol gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, dem restlichen Sirup 15 ml abs. Äther und 5 ml abs. Methylalkohol zugesetzt und abgekühlt, wobei eine sofortige Kristallfällung eintritt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und danach aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält weisse Nadelkristalle. Ausbeute: 1,65 g (71,7%); Schmelzpunkt: 91° C; Rf = 0,63 (BenzokMethylalkohol = 90:15).

Analyse:

C H

Berechnet: 67,79% 5,0%

Gefunden: 67,75% 5,3%

Beispiel 2

Herstellung von l,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacetyl-dulcit mit Essigsäureanhydrid In einem 100 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropfrichter werden 1,46 g (10 mMol) Dianhydro-dulcit und 60 ml abs. Benzol oder wasserfreies Toluol vorgelegt und 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Lösung werden 2,8 ml (20 mMol) abs. Triäthylamin, 2,04 g, d. h. 2,0 ml (20 mMol) frisch destilliertes Essigsäureanhydrid,

gelöst in 5 ml Benzol eine Stunde lang bei Zimmertemperatur, dann weitere zwei Stunden bei 50 °C gerührt. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, dann mit 20 ml Wasser aufgenommen, mit 30 ml Benzol ausgeschüttelt, das Benzol mit einer 10%igen Natriumhydrogenkarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Zu dem restlichen Sirup werden 15 ml abs. Äther und 5 ml abs. Methanol zugegeben, abgekühlt, wobei eine sofortige Kristallfällung eintritt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält weisse Nadelkristalle. Ausbeute: 1,65 g (71,7%); Schmelzpunkt: 91°C; Rf = 0,63 (Benzol:Methylalkohol 90:15).

Beispiel 3

Herstellung von l,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacetyl-dulcit mit p-Nitrophenylacetat In einem 100 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter werden 1,46 g (10 mMol) Dianhydro-dulcit und 60 ml abs. Benzol oder wasserfreies Dichloräthan vorgelegt und 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Lösung werden 2,8 ml (20 mMol) abs. Triäthylamin und 3,62 g (20 mMol) p-Nitro-phenylacetat gegeben, dann wird 6 Stunden lang bei 50 °C gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die organische Lösungsmittel enthaltende Lösung wird mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dem restlichen Sirup werden 15 ml abs. Äther zugegeben und abgekühlt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann die ausgefallenen Kristalle auf einer Glasfritte G2 abgesaugt. Ausbeute: 2,5 g; Schmelzpunkt: 72—78°C.

Das so erhaltene gelbe kristalline Produkt wird wie folgt gereinigt:

Die Kristalle werden in 20 ml Benzol gelöst und mit Diäthylamino-propylamin behandelt. Nach einer Stunde werden 10 ml Wasser zugegeben und in einen Scheidetrichter gefüllt, die wässrige Phase abgetrennt, dann die Operation mit

620 208

10 ml Wasser wiederholt. Die benzolische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Dem restlichen Sirup werden 15 ml abs. Äther und 5 ml abs. Methanol zugesetzt und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen,

dann die Kristlle abgesaugt.

Ausbeute: 1,58 g(69%); Schmelzpunkt: 90°C. Rt = 0,63 (BenzokMethylalkohol 90:18).

Analyse:

C H

Berechnet: 67,79% 5,0%

Gefunden: 67,75% 5,3%

Als Ausgangsstoff 1,2-5,6-Dianhydro-D-mannit genommen, werden mit der obigen Methode 1,65 g (70%) 1,2-5,6-Di-anhydro-3,4-diacetyl-D-mannit erhalten.

Beispiel 4 Herstellung von 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-chloracetyl-dulcit In einem 200 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropfrichter werden 5 g (34 mMol) Dianhydro-dulcit und 150 ml abs. Benzol vorgelegt. Nach vierstündigem Rühren werden dem Gemisch 10 ml (70 mMol) abs. Triäthylamin (oder 5,7 ml abs. Pyridin) zugegeben und dann innerhalb von ca. 5 Minuten bei Zimmertemperatur 8,94 g (6 ml; 68 mMol) frisch destillierte Chloracetyl-chloridlösung in 5 ml abs. Benzol zugetropft. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann das Triäthylamin-hydrochlorid auf einer Glasfritte G3 abgesaugt und der Niederschlag mit Benzol gründlich gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft. Dem restlichen Sirup werden 15 ml abs. Äther und 10 ml abs. Methylalkohol zugegeben, abgekühlt, wobei eine sofortige Kristallfällung eintritt. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen, dann die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält weisse Nadelkristalle. Ausbeute: 4,4 g(43%); Schmelzpunkt: 102°C.

Analyse:

C H

Berechnet: 40,0% 4,0%

Gefunden: 40,0% 4,4%

Rf = 0,68 (BenzokMethylalkohol 90:15).

Beispiel 5 Herstellung von 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-benzoyl-dulcit In einem 200 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter werden 1,46 g (10 mMol) Dianhydro-dulcit und 60 ml abs. Benzol oder 60 ml wasserfreies Triäthylamin vorgelegt und 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Dem Gemisch werden 2,8 ml (20 mMol) abs. Triäthylamin zugegeben und dann innerhalb von ca. 10 Minuten bei Zimmertemperatur 2,8 g (2,32 ml; 20 mMol)

frisch destilliertes Benzoylchlorid in 5 ml abs. Benzol zugetropft. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur und danach eine Stunde lang bei 50°C verrührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen Tri-äthylamin-hydrochlorid-Kristalle werden auf einer Glasfritte G3 abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der restlichen

7

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

620 208

8

kristallinen Masse 10 ml abs. Methylalkohol zugegeben, gekühlt und abgesaugt, schliesslich aus einem BenzokPetrol-äther-Gemisch umkristallisiert.

Ausbeute: 2,7 g (76,2%); Schmelzpunkt: 171°C; Rf = 0,75 (BenzokMethylalkohol 90:15).

Analyse:

C H

Berechnet: 67,79% 5,0%

Gefunden: 67,8 % 5,2%

Die weiteren Beispiele 6-13 wurden der besseren Uber- der folgenden Beispiele wurden auf die in den vorherigen sieht wegen tabellarisch zusammengefasst. Die Endprodukte Beispielen beschriebene Weise hergestellt.

Tabelle 7

Beispiel

Ausgangsstoffe

Reaktions

Endprodukt

Nr.

Dianhydrodulcit

Acylierungsmittel

bedingungen

Benennung

Gewicht

Schmp. Rf

Benennung

Gewicht

Temp.

Zeit

g %

g mMol

°C

Min.

6

10,6

7,26

Acetylchlorid

9,9

1,45 25

45

1,2-5,6-Dianhydro-

3,4-di-acetyldulcit

14,7 88

91 0,63

7

1,46

10

Propionsäurechlorid

1,85 20

25

45

1,2—5,6-Dianhydro-3,4-

di-propionyldulcit

1,65 63

65 0,68

8

5,84

40

ß-Karbomethoxy-propionylchlorid

12,2

80

25

60

1,2—5,6-Dianhydro-3,4-

di-ß-karbomethoxy-

propionylchloryt

6,3 42,15

79,5 0,62

9

5,11

35

ß-Phenylpropionyl-chlorid

11,8

70

25

60

l,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-ß-phenylpropionyldulcit

11,25 75

105 0,75

10

5,0

34,2

y-Phenylbutter-säurechlorid

12,2

68,4

25

60

l,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-y-phenylbutyryldulcit

10,35 69

58 0,78

11

1,46

10

ß-Phenylbutter-säurechlorid

3,6

20

25

120

1,2—5,6-Dianhydro-3,4-di-ß-phenylbutyryldulcit

2,7 61,5

85 0,78

12

1,46

10

a-Furankarbon-säurechlorid

2,61

20

50

180

1,2—5,6-Dianhydro-3,4-di-a-furankarboxylat-

dulcit

2,25 66,45 192 0,61

13

1,46

10

Cyclohexankarbon-säurechlorid

2,93

20

50

180

l,2-5,6-Dianhydro-3,4-

di-hexahydrobenzoyl-

dulcit

1,5 41

186 -

B

2 Blatt Zeichnungen

Claims

620208

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel

CHz. CH,

>

CH-^OQ' CHM~*OQ"

(I)

aw

I

CH2^

worin Q' und Q" gleich oder verschieden sind und gegebenenfalls substituierte Alkanoyl-, Aroyl, Aralkanoyl-, Cycloalka-noyl-, heterocyclische Acyl-Gruppen oder Wasserstoff bedeuten, unter der Voraussetzung, dass mindestens eine der Q'- und Q"-Gruppen von Wasserstoff verschieden ist,

dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 1,2-5,6-Dianhydrohexit mit einem zur Abgabe einer Q'- oder Q"-Gruppe fähigen Acylierungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man als Acylierungsmittel die entsprechenden Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride oder Ester einsetzt, vorteilhaft eine Verbindung der allgemeinen Formel R-CO-X, worin R eine gegebenenfalls substituierte alkyl-,

aryl-, aralkyl-, cycloalkyl-, z. B. alkyliden-cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe, z. B. alkyliden-heterocyclische Gruppe; 30 X ein Halogenatom oder eine OR'-Gruppe - worin R' für eine Alkyl-, Aryl-, Acyl- oder Aralkylgruppe steht—bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die Reaktion in Anwesenheit von säurebindenden Mitteln durchführt. 35

20

25