DK156271B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-o-acylgalactitolderivater - Google Patents

Description

DK 156271 B

Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsmâde tü fremstilling af hidtil ukendte 1,2-5,6-dian-hydro-3,4-di-0-acylgalactitolderivater med antitumor-aktivi-tet.

5 De fremstillede derivater har den almene formel (I) CH0 l> CH^ 10 1

CHv-λλλλ o -CO-R

I (I)

-CO-R

i

CiU

I °

15 ch2X

hvor R betyder alkyl med 1-3 carbonatomer, som kan vasre substitueret med halogen, phenyl eller methoxycarbonyl, eller R betyder cyclohexyl, phenyl eller 2-furyl.

20 Den her omhandlede analogifremgangsmâde er karak- teriseret ved de i den kendetegnende del af krav 1 angivne foranstaltninger.

Diepoxid-typerne af dianhydroderivateme af alkoholer, sâsom L-l,2-3,4-diepoxy-butanol, især C6-alkoholer, sâsom 25 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitol og 1,2-5,6-dianhydro-dulcitol, er velkendte for deres antitumor-aktiviteter [jvf. Jarman, M., Ross, W.C.J.: The formation af epoxides from substituted hexitols, Carbohydrate Research 9, 139, 1969, Jarman, M.,

Ross, W.C.J.: Formation of 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitol 30 from 1,6-dibromo- and 1,6-dimethanesulphonoxy-l,6-dideoxy-D-mannitol, Chem.Ind. 42, 1789, 1967, Elson, A.L., Jarman, M., Ross, W.C.J.: Toxicity, haematological effects and an-titumour activity of epoxides derived from disubstituted hexitols, Eurpo. J., Cancer 4, 617, 1968]. Den mest effektive 35 af dem er 1,2-5,6-dianhydro-dulcitol [jvf. Németh, L., In-stitôris, L., Somfai, S., Gâl, F., Pâlyi, I., Sugâr, J., 2

DK 156271 B

Csuka, O. , Szentirmay, Z., Kellner, B.: Pharmacology and antitumoral effect of dulcitoldiepoxide (1,2-5,6-dianhydro-galactitol, NSC-132313), Cancer Chemotherapy Rep. I. 56, 593, 1972, Institoris, L., Németh, L., Somfai, S., Gâl, F., 5 Hercsel, I., Zaka, S., Kellner, B.: Investigation into the Corrélation of Cytostatic Activity with in vitro Diepoxide Formation on some Terminally Substituted Hexitols, Neiplasma 17. 1, 15-24, 1970]. Som folge af tilstedevaerelsen af frie hydroxylgrupper og de intranukleære reaktioner mellem epoxid-10 ringene, endog uden et biologisk medium, undergàr forbindel-sen imidlertid omdannelser i en pufret vandig opldsning. Disse reaktioner frembringer metaboliter, der er ugunstige eller toksiske ud fra den cytostatiske aktivitets synspunkt.

Til beskyttelse af forbindelsen mod disse uenskede 15 omdannelser kan der indfores beskyttelsesgrupper, der fra-spaltes under biologiske omstændigheder, og diepoxyforbindelsen frembringes som en aktiv metabolit. Derudover pâvirkes op 10se 1 igheden af det yderst vandopl0selige hexitol-diepoxid i mange tilfælde gunstigt af de beskyttelsesgrupper, der er 20 knyttet til hydroxylgrupperne, hvorved den nævnte forbindel-ses cytostatiske aktivitet foroges. Dyreforsog, der er udf0rt med nogle af disse forbindelser, viser, at de har endnu flere fordelagtige virkninger, f.eks. det stærke fald i toksicitet og de ændringer i tumor-spektret, der kan frem-25 kaldes pâ gunstig mâde af disse stoffer.

Undersogelse af l,2-5,6-dianhydro-3,4-diacyl-dulcitol-forbin-delsernes antitumor-aktivitet og toksikologiske aktivitet 30 Antitumor-aktiviteten af de diepoxy-diacyl-dulcitol- derivater, der er fremstillet ved den foreliggende opfin-delse, underseges pâ transplanterede dyretumorer. Enhver forbindelse, der er fremstillet ved opfindelsen, inhiberer væksten af de transplanterede tumorer i et omfang, der er 35 afhængigt af dosen.

Der foretages en sammenligning mellem den toksikologiske aktivitet og antitumor-aktiviteten af 4,6-diepoxy- 3

DK 156271 B

diacyl-dulcitol og de sairane aktiviteter af den oprindelige 1,2-5,6-dianhydro-dulcitol (DAD) ved forskellige fors0gssy-stemer.

5 Svmboler: DAD = 1,2-5,6-dianhydro-dulcitol

Diac-DAD = l,2-5,6-dianhydro-3,4-di-(acetyl)-dulcitol DS-DAD = 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di- (0-carbomethoxy-propio- nyl)-dulcitol 10 FB-DAD = 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-(-r-phenyl-butyryl)-dul citol FP-DAD = 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di- (/?-phenyl-propionyl) - dulcitol CA-DAD = 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-(chloracetyl)-dulcitol 15

Akut toksicitet

Den akutte toksicitet undersoges pâ schweizer-mus.

Der iagttages dodsfald i l0bet af 21 dage efter én dosis.

20 LD5Q ^·Ρ· LD50 i*P· LD50 P·O*

Forbindelse Molvægt mg/kg mmol/kg mg/kg DAD 146 15 1,03 18

Diac-DAD 230 34 1,48 50 25 DS-DAD 347 120 3,20 100 FB-DAD 438 110 2,52 100 FP-DAD 410 160 3,8 ikke unders0gt 30 Toksiciteten er omtrent omvendt proportional med stigningen i molekylvægten. D0den indtræder pà grund af en intraperitoneal sâvel soin oral toksikose pâ fra 5. til 9. dagen. Det betyder ogsâ, at aile stofferne ogsâ kan ab-sorberes godt af mave- og tarmsystemet.

35

DK 156271B

4

Toxicus cumulai:io

Dosis Dodelighed Kumulativ rest

Forbindelse mg/kg i.p. antal % % 5 DAD lxLDgg 18 9/10 90 1xLD80/2 9 0/10 0 2xLD80/2 9+9/48h 4/10 40 45 2xLD80/2 9+9/96h 0/10 0 0 10 Diac-DAD 1xLD80 38 5/6 83 1xï>D8q/2 19 0/6 0 2xLD80/2 l9+19/48h 1/6 17 20 2xLD80/2 19+19/96*1 0/6 0 0 15 DS-DAD 1xLD80 110 5/6 83 1xLD80/2 55 0/6 0 2xLD80/2 55+55/48h 0/6 0 0 2xLD80/2 55+55/96h 1/6 17 20 20 CA-DAD 1xLD8q 48 5/6 83 1xLD80/2 24 0/6 0 2xLD80/2 24+24/48h 0/6 0 0 2xLD80/2 55+55/96h 1/6 17 20 25

Antitumor-aktivitet mod transplanterede tumorer a) Ehrlich ascites carcinoma

Tumoren implanteres i.p. med 5.000.000 tumorceller i musen. Behandlingen indledes 24 timer efter implanteringen 30 og fortsættes hver dag i de efterfôlgende 6 eller 8 dage.

35 40 5

DK 156271 B

Dosis Tumorinhibering Forlængelse

Forbindelse mg/kg pâ ΙΟ.-dagen af levetiden

Diac-DAD 6x2 87 175 5 FB-DAD 6 x 25 98 8 x 15 222 DS-DAD 6x25 97 8 x 15 40 FP-DAD 4 x 40 100 10 8 x 25 192 DAD 6 X 2,5 100 208 6 X 1,25 89 300

Kontrol 15 b) Walker 256 carcinosarcoma intramuscularis

Implanteringen af 20.000.000 tumorceller efterfolges af en ikke-tilbagevendende behandling. Ved bestemmelsen af den terapeutiske indeks anvendes den mindste dosis, der 20 fremkalder over 90% tumorinhiberende virkning ved bedommelsen pâ 10.-dagen.

25 30 35 40 6

DK 156271 B

Terapeutisk

Forbin- Tumorinhi- indeks Tærskeldosis delse Dosis bering % LD5Q/ED90 mg 5 Diac-DAD 1x5 97 1 X 2,5 94 7,6 1 x 1,75 94 1 X 1,25 4 34/1,75=19,4 10 FB-DAD 1 X 30 92 1 X 15 92 22 1 x 10 97 110/10=11 1 X 7,5 73 1 X 5,0 51 15 _ DS-DAD 1 X 30 95 1 X 15 90 120/7,5=16 19 1 X 7,5 94 1 x 6,0 53 20 _ FP-DAD 1 X 30 98 1 x 15 98 1 x 10 100 160/7,5=21 18 1 x 7,5 90 25 1 x 5,0 88 DAD 1 X 4,0 92 1 X 2,0 98 1 X 1,5 96 30 1 X 1,25 80 15/1,5=10 10,3 1 X 1,0 53 1 X 0,75 79 CA-DAD 1 x 10 98 35 1x5 91 45/2,5=18 8,3 1 x 2,5 96 1 x 1,25 4 7

DK 156271 B

Aile de undersogte medikamenter er meget effektive.

Den terapeutiske indeks af de hidtil ukendte forbindelser er bedre end indeksen af den ikke-substituerede DAD. Tærskel-dosis for Diac-DAD og CA-DAD er 8-10 millimol, medens den 5 for DS-, FB- og FP-DAD er dobbelt sâ h0j. Det signifikante fald i toksiciteten ved diacyldiepoxiderne opnàs ved et kun modérât fald i antitumor-aktiviteten.

Virkninq pâ Hardina-Passev s.c. melanoma 10 Den langsomt voksende, kun lidt sensitive tumor ind- f0res i musenes organisme ved transplantering af et stykke af tumorvævet. Behandlingen indledes 24 timer efter trans-planteringen. Resultaterne bed0mmes pâ fors0gets 21. dag.

8

DK 156271 B

θ' <tf Ό co 0)

CO

h h en © o oo o oo ο ^ oo oo ^ ^ ^

CD N N Μ N rl N H M C'a M H M MM

1.

*Ü fl)

CQ

'd fl) Λ &> .J CO CO CO CO CO CO CO CO COCO CD O coco H \\\ \\\\\ \\ \ \ \\

<D OOH MOOOO OM O M HH

&

Q

+> h g

tn C0 OMO 00 Μ Μ θ' CO M "sP CO O OH

dd ro^co co co m co o m I m coh •h q) iii i i i i i il i > > u -P fb h d -h es g

iH

S o oo oo inMinMin r>· t" m r-'M

AJ M CTi CT\ in H LD H LD H M C'' H h C"" d lo oo lo oo co η in lt> oo 00 m

o MMM0OHH0O0OH

M

trc d

H

M

a) _ _q dp oocno o co oo co oo coco ro o r^C" 5_i .p-i oo ο σι r" r-' co m coco σι coco

O fl H

S d d -h g) +j tntn h oo i oo h h co tn p- m m oo o oo

Kg co m m h oo OOH m m oo o

> H M H CO Μ O 00 M OO'iM

rH

jd "^P -d id μ μ λ d d d d d d ^p d ·=* d

\ co ’Φ M ^P M^T

\ tn σι Μ Μ Μ Μ Μ M \ M \M

en in-\ \ \ \ \ \ \ O o \ Ln\

ri « M en CO CO Cf "ί Μ 00H Μ O MO

en μ X X X X Xî X! X XX X <2 X<2

0 x ^ m ^ m ^ ro koin co X vo K

Q Lf) rH rH rH rH iH rH «H H H Ή 00 iHlO

<d m

rH

(D Q

d Q Q Q P P

•H l C <3 C ^

,Q o Q Q Q Q

MP ccS I III

O e£ H SC P C0 P

9

DK 156271 B

De hidtil ukendte forbindelser, der fremstilles ved den foreliggende opfindelse, viser sig at være meget mere effektiv mod denne langsomt voksende, kun lidet sensitive tumor end den originale diepoxyforbindelse, de sammenlignés 5 med.

Virknincr pâ Guérin carcinoma _Tumor_ 1Ω ·

Dosis vægt inhibering Miltens vægt Legemsvæg Forbindelse mg/kg/tid g % mg % ændring % ændring

Diac-DAD 8x8/24h 4,66 1087 -3,16 75,2 -308 +1'8 +25,4 15 8x6/24h 6,07 857 ±5,5 67'6 ±90 ’19'8 +23 8x4/24h 18,0 943 ±7,5 3'° ±165 “12'° +14 20

Kontrol - 18,7 1068 ±9,4 “ ±355 " +29 FB-DAD I4x20/24h 4,3 480 +9 » 89,0 -65,0 +48 25 FP-DAD 14x20/24h 1,74 435 ±lfl 96,0 -68 -1,2 DS-DAD 14x20/24h 2,88 543 30 ±2,6 93'° -60 "6^7

Kontrol - 39,18 1370 ±10,1 - - +29 35 10

DK 156271 B

Virkningen af Diac-DAD er direkte proportional med den anvendte dosis. Virkningen af de andre forbindelser er lige sà gunstige i samme dosis.

Kort sagt kan det konkluderes, at de undersogte di-5 epoxy-dulcitolforbindelser viser formindsket toksicitet i sammenligning med det oprindelige epoxid. Antitumor-aktivi-teten af disse forbindelser kan pâvises pâ et antal trans-planterbare tumorer (Ehrlich ascites, Walter carcinosarcoma, Harding-Passey melanoma, Buérin carcinoma), og i visse til-10 fælde viser de sig at være mere effektive end den oprindelige forbindelse. Der beregnes terapeutiske indekser pâ basis af de forskellige forbindelsers virkning over for Walter carcinosarcoma. De terapeutiske forbindelser absorberes godt af mave- og tarmsystemet.

15 De hidtil ukendte l,2-5,6-dianhydro-3,4-di-0-acyl- galactitolderivater med formel (I) og med antitumor-aktivitet kan anvendes ved terapi pâ forskellige mâder:

Per os: aktiv bestanddel eller dens blanding med de gængs anvendte bestanddele, sâsom lactose, stivelse og tal-20 kum, f.eks. i form af tabletter.

Intravenost: i en opl0sning (jvf. ved intravenos) eller i en suspension.

Intraperitonealt, intracervicalt: som en oplosning eller som en suspension.

25 In loco: pâf0rt huden eller et opérâtionsfelt per se eller sammen med de sædvanlige antibakterielle og sârhelings-fremmende materialer (sulfonamider, corticoider, vitaminer).

Koncentrationen af midlet i de forskellige præparater: 30 I oplosninger: 1-10% I suspensioner: 1-70% .I tabletter: 20-90%

Til fremstilling af de hidtil ukendte 1,2-5,6-dian-35 hydrogalactitolderivater med formel (I), der er diacylerede i 3,4-stillingen, er der med hensyn til rækkefolgen for 11

DK 156271 B

indf0ring af acyloxygrupperne og cycliseringen to teoretisk set mulige l0sninger, nemlig f0lgende: a) opbygning af epoxid-ringene ud fra 3,4-diacylderivater og 5 b) acylering af 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler.

Til den her omhandlede analogifremgangsmâde er valgt l0sning b), fordi cycliseringen efter acyleringen er proble-matisk. Den gennemfores nemlig i et basisk middel, hvor substituenter kan fraspaltes.

10 ^

IX

CH——OH acylering CH-^^O -CO-R

CH-OH ^ CH--'0 “CO-R

i s I J

CH* CH<-v i> i> ch2x ch2/ hvor udgangsmaterialet er en 1,2-5,6-dianhydro-hexitol, 20 1,2-5,6-dianhydro-dulcitol eller 1,2-5,6-dianhydro-D-man-nitol, og R har den ovenfor anforte betydning.

If0lge den her omhandlede fremgangsmâde fremstilles de hidtil ukendte derivater med formel (I) med fordel pâ fdlgende mâde: 25 1 mol 1,2-5,6-dianhydro-hexitol oploses i et organisk oplosningsmiddel, fortrinsvis benzen eller dets homologe, i et forhold pâ 40 volumenenheder/vægtenheder. Dernæst sættes 2,0-3,1 mol af en organisk syrebindende base eller et uor-ganisk syrebindende middel til oplosningen. I nogle tilfælde 30 kan der anvendes syrebindende base i stort overskud (f.eks. triethylamin eller pyridin), hvor overskuddet virker soin opl0sningsmiddel. Til dianhydro-hexitol-opl0sningen indehol-dende det syrebindende middel ledes ca. 2 mol af acylerings-midlet i form af en 0,5 M oplosning portionsvis med en sâdan 35 hastighed, at temperaturen holdes under blandingens koge-punkt. Den gunstigste temperatur er 20-50°C. Dernæst omrores

DK 156271 B

12 reaktionsblandingen ved denne temperatur i ca. 10-180 minut-ter. I nogle tilfælde kan en efteromroring i ca. 10-24 tinter vise sig at være n0dvendig. Den videre fremgangsmâde afhænger af den anvendte type acyleringsmiddel.

5 a) Ved anvendelse af et syrehalogenid soin acylerings middel frafiltreres de salte, der dannes, fra reaktionsblandingen, og de vaskes med et vandfrit organisk opl0sningsmid-del, fortrinsvis benzen. Opl0sningen koncentreres til et ringe volumen ved en temperatur pâ under 50 °C, fortyndes 10 dernæst med methanol eller et andet opl0sningsmiddel, fortrinsvis i en blanding af ether, methylacetat eller en anden blanding, og afk0les. Det krystallinske produkt frafiltreres.

Ved koncentrering af modervæsken eller anvendelse af et præcipiteringsopl0sningsmiddel kan der ogsâ opnâs en yder-15 ligere frembringelse af det krystallinske produkt. Dette er ca. 10-20% af det oprindelige produkt.

Produkterne - bâde f0rste og anden frembringelse -renses ved omkrystallisation* Den anden frembringelse kræver for det meste gentagen omkrystallisation.

20 b) Ved anvendelse af syreanhydrider eller estere som acyleringsmiddel koncentreres reaktionsblandingen efter endt reaktion til ca. halvdelen af dens oprindelige volumen, og reaktionsblandingen sættes til ca. det dobbelte til tre-dobbelte volumen is og vand under omr0ring. Vandfasen isole-25 res fra den organiske fase. Hvis vandfasen har sur reaktion, vaskes den organiske fase til neutral reaktion, den ekstra-heres fortrinsvis med en natriumhydrogencarbonatopl0sning (5-10%). Efter fraskillelse af den organiske fase fra va-skeopl0sningen, koncentreres den til t0rhed i vakuum. Kon-30 centreringen sker videre som beskrevet under a).

Som udgangsmateriale anvendes henholdsvis 1,2-5,6- λ e dianhydro-mannitol (smp.: 64-66°C, [a] = +40° i vand, c = . . u 25 1,25) og 1,2-5,6-dianhydro-dulcitol (smp.: 98,5°C, [α]β = +2° i vand, c = 1,25). De fremstilles ved kendte metoder 35 [jvf. Jarman, M., Ross, W.C.J.: The formation of epoxides from substituted hexitols, Carbohydrate Research 9, 139, 13

DK 156271 B

1969, Jarman, M., Ross, W.C.J.: Formation of 1,,22-5,6-dian-hydro-D-mannitol from 1,6-dibromo- and l,6-dimethanesul-phonoxy-1,6-dideoxy-D-mannitol, Chem.Ind. 42, 1759, 1967].

Soin medium henholdsvis opl0sningsmiddel kan der an-5 vendes vandfrie organiske oplosningsmidler af den type, der ikke reagerer kemisk med reaktionskomponenterne. Foretrukne oplosningsmidler er de homologe af aliphatiske, cycloalipha-tiske og aromatiske carbonhydrider samt carbonhydridhaloge-niderne. Ogsâ den organiske, syrebindende base, f.eks. tri-10 ethylamin eller pyridin, kan fungere som oplosriingsmiddel, hvis den anvendes i et hensigtsmæssigt overskud. Frafiltreret sait skal vaskes med et vandfrit oplosningsmiddel, der hensigtsmæssigt er det samme som det i forvejen anvendte for at undgâ dannelsen af oplosningsmiddelblandinger. Sâdanne 15 oplosningsmiddelblandinger vil medfore vanskeLigheder ved fremstillingen af reaktionsblandingen.

Som acyleringsmiddel kan der anvendes syrehalogenider, syreanhydrider, blandede syreanhydrider eller estere, for-trinsvis en forbindelse med formlen R-O-X, hvor R har den 20 ovenfor anforte betydning, og X betyder et halogenatom eller gruppen -OR', hvor R' betyder en alkyl-, aryl-, aralkyl-, -CO-R- eller p-nitrophenylgruppe.

Som syrebindende middel kan der anvendes tert.aminer, trialkylaminer, de homologe deraf samt alkalimetalcarbonater.

25 Triethylamin er et foretrukket syrebindende middel, fordi det oploser 1,2-5,6-dianhydro-hexitolerne godt, og de præci-piterede salte let kan fraskilles.

Reaktionsbetingelser: Acyleringen kan almindeligvis gennemfores ved 20-50eC, undtagen ved anvendelse af syreha-30 logenider, der i α-stillingen er substituerede med store grupper, i hvilke tilfælde reaktionstiden skal være 1-3 timer ved 50eC til sikring af et godt udbytte. Temperaturen mâ ikke være hoj ere end oplosningsmidlets kogepunkt. Temperaturen reguleres almindeligvis ved hastigheden for tilfo-35 ringen af acyleringsmidlet. Afkoling udefra er kun nodvendig, nâr acyleringsmidlet tilfores med for hoj hastighed.

14

DK 156271 B

Det er essentielt, at udgangsmaterialeme, oplosnings-midlerne, de syrebindende midler og acyleringsmidlerne er absolut vandfrie. Forud for anvendelsen skal de afproves ud fra dette synspunkt og om nodvendigt rektificeres og renses.

5 Nedenstâende eksempler illustrerer fremgangsmâden ifelge opfindelsen.

Eksempel 1

Fremstilling af 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacetyl-dulcitol 10 under anvendelse af acetylbromid soin acyleringsmiddel.

1,46 g (10 mmol) dianhydro-dulcitol i 60 ml absolut benzen omrores ved stuetemperatur i 10 minutter i en trehal-set 100 ml kolbe, der er udstyret med en omrdrer, en svaler 15 og en tildrypningstragt. 2,8 ml (20 mmol) absolut triethyl-amin eller 1,4 g (20 mmol) vandfrit kaliumcarbonat samt 5 ml frisk destilleret acetylbromidoplosning i absolut benzen sættes dernæst til den foreliggende oplosning, og oplosnin-gerne rdres sammen ved stuetemperatur i yderligere 20 minut-20 ter. Krystallinsk triethylamin frafiltreres dernæst under anvendelse af et G3-glasfilter og vaskes grundigt med absolut benzen. Det forenede filtrat koncentreres i vakuum, og 15 ml absolut ether og 5 ml absolut methanol sættes til den tilbageværende sirup. Reaktionsblandingen afkoles dernæst, 25 hvilket resulterer i en djeblikkelig krystallisation. Oples-ningen holdes i et k0leskab natten over, og de krystaller, der dannes, frafiltreres og omkrystalliseres fra methanol.

1,2-5,6-Dianhydro-3,4-diacetyl-dulcitol krystalliserer i form af hvide nâle.

30 Mængde: 1,65 g (71,7%), smp.: 91°C.

Rf = 0,63 (benzen:methanol = 90:15).

Analyse:

Beregnet: C = 67,79%, H = 5,0%.

Fundet: C = 67,75%, H = 5,3%.

35 15

DK 156271 B

Eksempel 2

Fremstilling af 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacetyl-dulcitol under anvendelse af eddikesyreanhydrid som acyleringsmiddel.

5 1,46 g (10 mmol) dianhydro-dulcitol i 60 ml absolut benzen (eller i vandfrit toluen) omreres ved stuëtemperatur i 10 minutter i en trehalset 100 ml kolbe, der er udstyret med en omrerer, en svaler og en tildrypningstragt. 2,8 ml (20 mmol) absolut triethylamin og 2,4 g (2 ml, 20 mmol) 10 frisk destilleret eddikesyreanhydridoplosning i 5 ml benzen sættes dernæst til den foreliggende oplesning, og oplesnin-gerne reres sammen ved stuetemperatur i 1 time og ved 50 °C i yderligere 2 timer. Oplesningen koncentreres til terhed i vakuum, opleses i 20 ml vand og ekstraheres med 30 ml benzen.

15 Benzenfasen vaskes med 10%'s NaHCC^-oplosning, terres over MgS04, filtreres og koncentreres. 15 ml absolut ether og 5 ml absolut methanol sættes til den tilbageværende sirup. Blandingen afkeles dernæst, hvilket resulterer i en ejeblik-kelig krystallisation. Oplesningen holdes i et keleskab 20 natten over, og de krystaller, der dannes, frafiltreres og omkrystallisérés fra methanol. 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diace-tyl-dulcitol krystalliserer i form af hvide nàle.

Mængde: 1,65 g (71,7%), smp.: 91°C.

Rf = 0,63 (benzen:methanol = 90:15).

25

Eksempel 3

Fremstilling af 1,2-5,6-dianhydro-3,4-diacetyl-dulcitol under anvendelse af p-NC>2“phenyl-acetat som acyleringsmiddel.

30 1,46 g (10 mmol) dianhydro-dulcitol i 60 ml absolut benzen eller i 60 ml vandfrit trichlorethan omreres ved stuetemperatur i 10 minutter i en trehalset 100 ml kolbe, der er udstyret med en svaler, en tildrypningstragt og en omrerer. 2,8 ml (20 mmol) absolut triethylamin og 3,62 g 35 (20 mmol) p-nitrophenyl-acetat sættes dernæst til oplesnin gen, og der reres sammen ved 50°C i 6 timer. Oplesningen henstilles dernæst ved stuetemperatur natten over. Oplesnin-

DK 156271 B

16 gen ekstraheres i 20 ml vand og torres over MgS04. 15 ml absolut ether sættes dernæst tll den tllbageværende sirup, og blandingen afkoles. Den holdes i k0leskab natten over, og de krystaller, der dannes, frafiltreres under anvendelse 5 af et G3-glasfilter. Produktets vægt = 2,5 g. Smp.: 72-78eC.

De fremkomne gule krystaller renses dernæst pà folgende mâde: 20 ml benzen og diethylaminopropylamin sættes til krystallerne. Efter 1 time ekstraheres oplosningen med 10 ml vand, og ekstraktionen gentages efter fraskillelse af 10 den vandige fase. Benzenfasen torres over MgS04 og koncen-treres. 15 ml absolut ether og 5 ml absolut methanol sættes til den tilbageværende sirup. Oplosningen holdes i et kole-skab natten over og filtreres dernæst.

Vægt: 1,58 g (69%), smp.: 90°C.

15 Rf = 0,63 (benzen:methanol = 90:15).

Analyse:

Beregnet: C = 67,79%, H = 5,0%.

Fundet: C = 67,75%, H = 5,3%.

20 Eksemoel 4

Fremstiling af 1,2-5,6-dianhydro-3,4-dichloracetyl-dulcitol 5 g (34 ml) dianhydro-dulcitol i 150 ml absolut benzen omrores i 4 timer i en trehalset 100 ml kolbe, der er udsty-25 ret med en svaler, en tildrypningstragt og en omr0rer. 10 ml (70 mmol) absolut triethylamin eller 5,7 ml absolut pyri-din sættes dernæst til blandingen, og en oplosning af 6 ml drisk destilleret chloracetyl-chlorid i 6 ml absolut benzen tilledes drâbevis i lobet af 5 minutter. Oplosningen omrores 30 ved stuetemperatur i 30 minutter, og triethylamin-hydrochlo-ridet frafiltreres under anvendelse af et G3-glasfilter og vaskes grundigt med benzen. Det kombinerede filtrat kon-centreres i vakuum, og 15 ml absolut ether og 10 ml absolut methanol sættes til den tilbageværende sirup. Reaktionsblan-35 dingen afkoles dernæst, hvilket resulterer i en ojeblikkelig krystallisation. Oplosningen holdes i et koleskab natten over, og de krystaller, der dannes, frafiltreres og omkry-

ΏΚ 156271 B

17 stalliseres fra methanol. 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-dichlorace-tyl-dulcitol krystalliserer i form af hvide nâle.

Vægt: 4,4 g (43%), smp.: 102eC.

Analyse: 5 Beregnet: C = 40,0%, H = 4,0%.

Fundet: c = 40,0%, H = 4,4%.

Rf = 0,68.

Eksempel 5 10 1,2-5,6-Dianhydro-3,4-di-benzoyl-dulcitol 1,46 g (10 mmol) dianhydro-dulcitol i 60 ml absolut benzen eller 60 ml vandfri triethylamin omreres ved stuetem-peratur i 10 minutter i en trehalset 200 ml kolbe, der er 15 udstyret med en omrorer, en svaler og en tildrypningstragt.

2,8 ml (20 mmol) absolut triethylamin tilledes dernæst, og 5 ml opl0sning af 2,8 g (20 mmol, 2,32 ml) frisk destilleret benzoylchlorid i absolut benzen sættes drâbevis i l0bet af 10 minutter. Blandingen omr0res ved stuetemperatur natten 20 over. De triethylamin-hydrochloridkrystaller, der dannes, frafiltreres under anvendelse af et G3-glasfilter og vaskes grundigt med benzen. Det kombinerede filtrat koncentreres i vakuum, og 10 ml absolut methanol sættes til den tilbage-værende sirup. Reaktionsblandingen afk0les dernæst, og de 25 krystaller, der dannes, frafiltreres og omkrys.tal lisérés fra en blanding af benzen og petroleumsether.

Vægt: 2,7 g (76,2%) smp.: 171°C.

Analyse:

Beregnet: C = 67,79%, H = 5,0%.

30 Fundet: C = 67,8%, H = 5,2%.

Rf = 0,75 (benzen:methanol = 90:15).

For overskuelighedens skyld angives eksempel 6-13 i nedenstâende tabel, hvor aile slutprodukterne fremstilles if0lge ovenstâende eksempler. Aile karakteristika fremgâr 35 af nedenstâende tabel:

DK 156271 B

18 t^l en 00 Cv] LT) CD 00 Ή Γύ lO CO CO t- t-~ n~ CD .

»» - - - - 1 I

O O O O O O O

• W

O. n H LO - m CO in CM VÛ go en co en o m œ σι co OJ Γ- H i-l r-l tn en h en si· <#> co m - en en 1 1 rj CO VQ CM Γ- CO H CO sf

+J SP CO CO

σι

OJ

+j > in m m .y r~ co m cm m r- en un g Mi » - - - - » - CM »

rrt si· H CD H O CM - H

1 H H H , 1 A ο I I Λ

A -ri Μ -μ A M

( Il I +j ü I ft i p lp I ta II

O o h ο ω H p I p λ 0 Λ P9 PP,

Μ M ^ ^03 ΜΗ ΜΗ MH Μ I M H H

Ό I Ό C ¢01¾ fl>i >σ>ι >t 'O CH 'P 'P. ,9

>1H >i O >(A I >lfiH >1 c >»C _, >I«I o >i >14J

A >ι A H A M H ADO A d) H A fl) H Λ ^ JJ A A "Ί

C+J fl a CtB>i CAA CAO CAO CCH CCO

Φ § ® § c o c? San «ftji 3¾^ tumo m XH

m HO H Μ H I Ο H I Ο H 1 H H I H H I H H 0) p H U a H Ό a H OC. H 1)¾ H O1j0 Ό C, o OVC Ό A Ό

d) 110 I F O I T ft lie I I H I I H 11¾ I I I

|Q Cû H A 10 H A CO -HO CO H Ό CO ·Η P CO H P CO H I CO H H

C -ΌΗ Kifl H - Ό Μ - Ό I - Ό Ό 1 Ό ό - Ό A - Ό >ι •ri ιη ι ο m ι ο m ι a en ι η en ι ι m ι ι m ι ta ιη ι ο A I si· Η I Μ1 Η ΙΜ·| I s!· >ι I Η I St Η I sP Η I ^ Ν

p CM V g CM - P CM - >i CM - C CM - >i CM - >i CM - >ï CM - R

Ο ». m Ό -(-0¾ - co χ -ci ο - en M -com -co X - en tu

«H Hll H f I H I 0 H I H H I >ι H I >Ô H I 0 HIA

M 1

mrrtgin If) O O O O O O

M H H s)· si· CO es CO CM 00 C0

H A B H H H

d) &

C

H H

0) A

A (!)

C A M

^ ω c

C A

h M CJ 1n 1n en en in en ο o

Atuon) CM CM CM CM CM LO If) * &

ta S

0) Φ

P5 A

H en si· η-O oo - o o o

g SP CM 00 n- 00 CM CM CM

SH eo A &

^ M in CM CO CM CO H CO

tu H > O) co - - - 1· eO θ' H d) & - - ni H cm m - -

(¾¾ σι H HHH CM CM

H Ό , MH _ , d) S Ό H I,

A 10 H t>1 1 I H I

a & Ό M g H H >1 A ·0 se h io o >t >i 5$ mh

ra-H M >iH H Μ M 0 dJM

tn Μ Ό ο X A a fj p 0

R d) H H O O P A A M 10 I H

S H d) M A Ah M P P tdH 3 A

S >!, m ο o A >1 a A A OM gu irJoH H H (Dû H Ό H H ΙΟ X p

•g P d) A >1 SO r1t H >1Ό ^Il3 «H d) M

rrj O e 0H PM PH PH (OA A 5-t C H 0 AQt 0)0 fl) M fl)M MO oeo

H >t H MO A H A0 A O ,3 1) HH

a -a a ta m aA an an h m u >< U tu o oa ίο ία i a i 5-i ο O M II <£,1 îw O t£L O Ü0 ή ta a «-

I H uo CM

0 H O CM O O en - o o o

ImOS1· h si· CO M· H H H

Ό A S » 00

>iH

CH CO CD sP H C0 CO C0

(ri p - sP 00 H O sP sP sP

qT^h h en en in H H H

Γ"' 00 CTi O i—I CM C0

JÏJ β H H H H

Claims (5)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af 1,2-5,6-dianhydro-3,4-di-0-acylgalactitolderivater med den almene formel (I)

5 CH, 2\ CH^ l 0-.C0-R

10 I (I) ch^ l> CH2 15 hvor R betyder alkyl med 1-3 carbonatomer, som kan være substitueret med halogen, phenyl eller methoxycarbonyl, eller R betyder cyclohexyl, phenyl eller 2-furyl, k e n-detegnet ved, at 1,2-5,6-dianhydrogalactitol acyleres 20 med et acyleringsmiddel med formlen R-CO-X, hvor R har den ovenfor angivne betydning, og X betyder et halogenatom eller en OR'-gruppe, hvor R' betyder en alkyl-, aryl-, aralkyl-, -CO-R- eller p-nitrophenylgruppe.

2. Analogifremgangsmâde ifdlge krav 1, k e n d e-25 tegnet ved, at der som acyleringsmiddel anvendes et syrehalogenid, et syreanhydrid, et blandet syreanhydrid eller en ether.

3. Analogifremgangsmâde if0lge krav 1 eller 2, k e n-detegnet ved, at omsætningen gennemfdres i nærværelse 30 af vandfri triethylamin, pyridin eller kaliumcarbonat som syrebindende middel, idet et overskud af organisk base ogsâ kan fungere som opldsningsmiddel.

4. Analogifremgangsmâde ifdlge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at omsætningen 35 gennemfdres i benzen, toluen eller dichlorethan.

5. Analogifremgangsmâde ifdlge et hvilket som helst DK 156271 B af kravene 1-4, kendetegnet ved, at omsætningen gennemfores ved en temperatur mellem stuetemperatur og 50eC.