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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine haftende feste Dosierungsform,
welche ein Gemisch von Pflanzenextrakten als den Wirkstoff enthält, der
insbesondere für
die Behandlung von Schleimhautläsionen
geeignet ist.
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Hintergrund
der Erfindung
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Orale
Erkrankungen stellen eine mannigfaltige Gruppe von Zuständen dar,
welche für
viele Leiden des Menschen verantwortlich sind. Zusätzlich zu
Erkrankungen der harten Gewebe der Mundhöhle (z.B. Zahnkaries) gibt
es viele unterschiedliche pathologische Zustände, welche die Mundschleimhaut
und periodontalen Gewebe beeinflussen. Diese Gruppe schließt die allgemein
gefundenen Zustände
ein, wie Gingivitis, periodontale Erkrankung, aphthöse Ulzeration
und Herpes simplex-Läsionen,
sowie die oralen Manifestationen der weniger allgemeinen vesikulärbullösen Zustände wie
bullöses
Pemphigoid, Pemphigus, Erythema multiforme und Lichen planus, sowie
viele andere entzündliche
Erkrankungen mit Autoimmunursprung.
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Bei
manchen Umständen
können
lokalisierte Läsionen
der Mund- (und anderer) Schleimhautgewebe durch systemische Behandlungsschemata
behandelt werden. Jedoch kann in vielen Fällen eine systemische Behandlung
entweder unwirksam sein oder von nicht akzeptablen Nebenwirkungen
begleitet werden.
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Obwohl
es Verfahren zur lokalen Behandlung von Schleimhautläsionen gibt,
sind viele dieser Verfahren nicht besonders wirksam. Zum Beispiel
können
Medikamente, welche als Lutschtablette gegeben werden, teilweise
in den Körperkreislauf
durch die Schleimhautblutgefäße absorbiert
werden, während
eine ausreichend hohe Konzentration an der Läsionsstelle nicht erreicht
wird. Andere Medikamente, wie jene, welche zur Erleichterung von
schmerzhaften ulzerösen
Läsionen
beabsichtigt sind, werden manchmal in Form von Salben, Lotionen
oder Pasten verabreicht. Diese sind oft schwierig aufzutragen, da
sie nicht an der normalerweise feuchten Schleimhautoberfläche haften,
welche deshalb vor der Verwendung dieser Zubereitungen getrocknet werden
muss, um eine größere Haftung
zu erreichen. Zusätzlich
leiden Pasten und Salben unter dem Nachteil, dass es oft schwierig
ist, sie auf einen kleinen lokalisierten Bereich aufzubringen, wobei
eine Tendenz zum Ausbreiten auf benachbartes gesundes Gewebe besteht.
Dieses Problem, kombiniert mit dem schnellen Auflösen der
dünnen
Schicht aus Creme oder Salbe resultiert in einem schnellen Verlust
der gewünschten
therapeutisch wirksamen Konzentration an der Läsionsstelle. Schließlich kann
es bei den meisten Zubereitungen für topische Verwendung auf Schleimhautmembranen
unmöglich
sein, eine verlängerte
Abgabe an die Läsion aufrecht
zu erhalten, entweder wegen dem schnellen Auflösen der Zubereitung (z.B. bei
Lutschtabletten, Pastillen, usw.) oder wegen der systemischen Absorption,
wie hier vorstehend erwähnt.
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Bei
vielen oralen Weichgewebezuständen
kann, ungeachtet dessen, ob diese aufgrund von mechanischer, thermischer
oder chemischer Verletzung, lokalisierter Infektion oder Autoimmunstörungen vorliegen, eine
schnelle, anfängliche
Erleichterung durch physikalisches Bedecken der Läsionen erhalten
werden.
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Mehrere
feste an Schleimhaut haftende Formulierungen und insbesondere Tabletten
zur Verwendung auf der Haut und/oder auf Schleimhautgeweben wurden
in der Literatur beschrieben. Jedoch weist die Herstellung dieser
Tabletten im Allgemeinen ein Problem auf, das mit den schlechten
Fließeigenschaften
des Gemisches, welches die klebrigen Komponenten enthält, in Zusammenhang
steht.
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Es
ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine feste Zusammensetzung
zur haftenden Aufbringung auf die Mundschleimhaut bereitzustellen,
welche eine therapeutische Pflanzenzusammensetzung umfasst.
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Es
ist eine andere Aufgabe der Erfindung, eine feste Zusammensetzung
bereitzustellen, welche die Probleme überwindet, die mit der industriellen
Herstellung von haftenden Gemischen mit schlechten Fließvermögenscharakteristika
im Großmaßstab in
Zusammenhang stehen, ohne das Haftvermögen der Zusammensetzung zu
vermindern.
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Es
ist ein weiterer Zweck der Erfindung, eine solche feste Zusammensetzung
bereitzustellen, welche die Probleme und Nachteile von festen Zusammensetzungen
des Standes der Technik überwindet.
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Weitere
Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden im Verlaufe
der Beschreibung ersichtlich werden.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie eine haftende, feste
therapeutische Zusammensetzung, welche einen Wirkstoff enthält, der
einen Extrakt aus einer Pflanze umfasst, ausgewählt aus Sambucus nigra, Centella
asiatica und Echinacea purpurea, oder Gemischen davon, und Exzipienten,
wobei die Exzipienten (i) einen Hauptbestandteil, welcher bevorzugt
Lactose ist, (ii) ein haftendes Acrylsäurepolymer und (iii) Polyvinylpyrrolidon
umfassen.
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Die
Erfinder haben unerwarteterweise gefunden, dass die Kombination
des/der Pflanzenwirkstoffs/-wirkstoffe mit den vorstehend definierten
Exzipienten wirksam als eine flache Tablette formuliert werden kann,
welche zur lokalen Verabreichung auf die Mundschleimhaut geeignet
ist, wobei die Tablette ein ausgezeichnetes Haftvermögen und
ausgezeichnete Härte
aufweist. Gemäß einer
besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform weist die Tablette
einmalige Strukturcharakteristika auf, wobei die Oberfläche der
Tablette teilweise mit einem nicht haftenden Überzug beschichtet ist, so
dass eine Fläche
der Tablette nicht haftend gemacht wird. Die Tablette wird an den
Patienten verabreicht, indem die haftende Fläche der Tablette mit der Schleimhautstelle,
welche behandelt wird, in Kontakt gebracht wird, wogegen sich die
beschichtete, nicht haftende Fläche
von der Stelle, welche behandelt wird, abhebt, wobei eine unerwünschte Haftung der
Tablette an anderen Schleimhautgeweben und insbesondere der Zungenschleimhaut
verhindert wird. So betrifft eine erfindungsgemäße Ausführungsform eine an Schleimhaut
haftende Tablette, welche einen Wirkstoff umfasst, der ein Extrakt
aus einer Pflanze ist, ausgewählt
aus Sambucus nigra, Centella asiatica und Echinacea purpurea, oder
Gemischen davon, und Exzipienten, wobei die Exzipienten (i) einen
Hauptbestandteil, welcher bevorzugt Lactose ist, (ii) ein haftendes
Acrylsäurepolymer
und (iii) Polyvinylpyrrolidon umfassen, wobei die Oberfläche der
Tablette teilweise mit einem nicht haftenden Material beschichtet
ist, so dass die Tablette mit einer ersten haftenden Seite und einer
zweiten beschichteten, nicht haftenden Seite versehen ist.
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In
einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform ist der Wirkstoff
ein Gemisch von Extrakten der Pflanzen Sambucus nigra, Centella
asiatica und Echinacea purpurea.
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Gemäß einer
bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform
liegt das Gewichtsverhältnis
zwischen der haftenden Polyacrylpolymerkomponente und der Polyvinylpyrrolidonkomponente
im Bereich von 5:7 bis 7:5, wobei das Gewichtsprozent der Komponenten
(in Bezug auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen Tablette)
bevorzugt im Bereich von 20 bis 40% und stärker bevorzugt im Bereich von
25 bis 35% liegt.
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Bevorzugt
umfasst die erfindungsgemäße haftende,
feste therapeutische Zusammensetzung 0,1 bis 15 Gew.-% des/der Pflanzenwirkstoffs/-wrkstoffe,
50 bis 65 Gew.-% Lactose, 10 bis 20 Gew.-% eines haftenden Acrylsäurepolymers,
welches bevorzugt Carbopol 974® ist, und 10 bis 20 Gew.-%
Polyvinylpyrrolidon, welches bevorzugt Povidon K-90® oder
Povidon K-29-32® ist.
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Die
erfindungsgemäße haftende,
feste therapeutische Zusammensetzung kann ferner ein Gleitmittel, welches
bevorzugt Magnesiumstearat ist, ein Fließmittel, welches bevorzugt
kolloidales Siliziumdioxid ist, und einen oder mehrere Geschmackstoffe
umfassen.
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Gemäß einer
anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform
umfasst die Zusammensetzung ein haftendes Polymer aus einem Cellulosederivat,
welches bevorzugt Hydroxypropylcellulose (Klucel XHF®) ist.
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Alle
vorstehenden und anderen Charakteristika und Vorteile der vorliegenden
Erfindung werden ferner durch die folgende veranschaulichende und
nicht einschränkende
Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen davon verstanden.
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Detaillierte Beschreibung
von bevorzugten Ausführungsformen
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Die
erfindungsgemäße haftende,
feste Zusammensetzung, wie hier offenbart, umfasst Extrakte aus
einer oder mehreren Pflanzen. Es sollte angemerkt werden, dass der
Ausdruck „Extrakt" hier verwendet wird, um
alle von vielen Typen von Zubereitungen einzuschließen, welche
einige oder alle Wirkstoffe enthalten, die in den relevanten Pflanzen
gefunden werden. Folglich können die
Extrakte durch Kaltextraktionstechniken unter Verwendung einer Vielzahl
von unterschiedlichen Extraktionslösungsmitteln, einschließlich, aber
nicht eingeschränkt
auf, Wasser, fette Lösungsmittel
(wie Olivenöl)
und alkoholische Lösungsmittel
(z.B. 70% Ethanol), hergestellt werden. Kaltextraktionstechniken
werden nützlicherweise
bei weichen Teilen der Pflanze wie Blättern und Blüten verwendet
oder in Fällen,
in welchen die gewünschten
Wirkstoffe der Pflanze wärmelabil
sind. Alternativ können
die vorstehend erwähnten
Lösungsmittel
zur Herstellung von Extrakten der gewünschten Pflanzen durch eine
Heißextraktionstechnik
verwendet werden, wobei die Lösungsmittel
auf eine hohe Temperatur erwärmt
werden, wobei der genaue Wert der Temperatur von den Eigenschaften
des gewählten
Lösungsmittels
abhängig
ist, und bei dieser Temperatur während
dem Extraktionsverfahren gehalten werden. Heißextraktionstechniken werden
stärker
allgemein bei den härteren,
zäheren
Teilen der Pflanze, wie Rinde, Ästen
und größeren Wurzeln,
verwendet. In manchen Fällen
müssen
aufeinander folgende Extraktionen in mehr als einem Lösungsmittel
und bei unterschiedlichen Temperaturen durchgeführt werden. Schließlich können pharmakologisch
aktive Extrakte auch mittels Extraktion am kritischen Punkt mit
zum Beispiel flüssigem Kohlendioxid
hergestellt werden.
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Standardverfahren
zur Herstellung von Pflanzenextrakten (einschließlich Heißextraktions-, Kaltextraktions-
und andere Techniken) werden in vielen Veröffentlichungen beschrieben,
einschließlich „Medicinal plants:
a field guide to the medicinal plants of the Land of Israel (in
Hebräisch),
Autor: N. Krispil, Har Gilo, Israel, 1986" und „Making plant medicine, Autor:
R. Cech, veröffentl.
von Horizon Herbs, 2000".
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Gemische
von Extrakten von unterschiedlichen Pflanzenspezies (wie jenen der
vorliegenden Erfindung) können
unter Verwendung von unterschiedlichen Verhältnissen von jedem Extrakt
hergestellt werden. Zum Beispiel umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung
in einer besonders bevorzugten Ausführungsform bevorzugt ein Gemisch
von Extrakten von Centella asiatica, Echinacea purpurea und Sambucus
nigra in den folgenden Gewichtsverhältnisbereichen: 0,5-7:0,5-3:2-25.
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Zum
Beispiel ist in einer erfindungsgemäßen Ausführungsform der Tablette, deren
Gewicht 100 mg beträgt,
das folgende Gemisch von Pflanzenextrakten vorhanden: 3,42 mg Sambucus
nigra, 0,8 mg Centella asiatica und 0,07 mg Echinacea purpurea.
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Um
Schleimhautläsionen
bei einem Patienten mit einer erfindungsgemäßen haftenden, festen therapeutischen
Zusammensetzung, welche ein Gemisch von Pflanzenextrakten enthält, wie
hier vorstehend beschrieben, zu behandeln, ist es notwendig, die
Zusammensetzung in einer therapeutisch wirksamen Menge zu verabreichen,
das heißt
in einer Menge, welche eine Konzentration der Pflanzenextrakte an
der Behandlungsstelle bereitstellt, die zur Ausübung der gewünschten
therapeutischen Wirkung in der Lage ist. Es wurde gefunden, allgemein
ausgedrückt,
dass die erfindungsgemäße feste
Zusammensetzung in solchen Mengen verabreicht werden muss, dass
typischerweise jede Tablette zwischen 0,05 mg und 15 mg (Trockengewicht)
von jedem Pflanzenextrakt enthält.
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Es
ist notwendig, die erfindungsgemäße feste
Zusammensetzung über
Zeiträume
hinweg zu verabreichen, welche ausreichend sind, um einen optimalen
Kontakt der therapeutisch wirksamen Mengen der Pflanzenextrakte
mit den zu behandelnden Läsionen
zu ermöglichen.
Typischerweise muss die hier offenbarte Zusammensetzung mit der
zu behandelnden Läsion
für einen
Zeitraum von zwischen 1 und 5 Stunden in Kontakt bleiben. Diese
Behandlung kann bis zu 5 Mal pro Tag wiederholt werden, falls erforderlich,
und wie durch einen kompetenten Kliniker bestimmt.
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Gemäß einer
erfindungsgemäßen bevorzugten
Ausführungsform
wird die haftende, feste therapeutische Zusammensetzung in Form
einer haftenden Tablette, welche für bukkale Verabreichung geeignet
ist, bereitgestellt. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann jedoch
auch an andere Schleimhautgewebe, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf,
die Anal- und Vaginaschleimhäute,
verabreicht werden (entweder in Form einer haftenden Tablette oder
in jedweder anderen geeigneten Form). Die Tabletten können unter
Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren erhalten werden,
welche typischerweise Mischen der verschiedenen Bestandteile und
Nassgranulieren des Gemisches, gefolgt von Trocknen, Mahlen und
Pressen der Granula, um die Tabletten zu erhalten, einbeziehen.
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Bevorzugt
umfasst das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten
Mischen des Hauptbestandteils, welcher am stärksten bevorzugt Lactose ist,
mit einer Teilmenge des Polyvinylpyrrolidons, welches bevorzugt
Povidon K-90 ist, und Nassgranulieren des Gemisches in Wasser, gefolgt
von Trocknen und Mahlen der resultierenden Granula. Der Mischvorgang
wird bevorzugt unter Verwendung einer Mischvorrichtung mit hoher
Scherung durchgeführt.
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Das
anschließende
Trocknen und Mahlen werden typischerweise unter Verwendung einer
Fließbetttrockenvorrichtung
bei 100°C
und von herkömmlicher
Mahlausrüstung
durchgeführt.
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Das
erhaltene trockene, gemahlene Granulat wird mit aktiven Extrakten
aus einer oder mehreren Pflanzen Sambucus nigra, Centella asiatica
und Echinacea purpurea, dem haftenden Polyacrylsäurepolymer, welches bevorzugt
Carbomer 974P ist, und der zusätzlichen
Menge an Povidon K-90 und gegebenenfalls mit einem haftenden Polymer
aus einem Cellulosederivat, welches bevorzugt Hydroxypropylcellulose
(Klucel XHF®)
ist, und, falls gewünscht,
mit Fließmitteln,
wie kolloidalem Siliziumdioxid, und Geschmacksstoffen gemischt.
Der Mischvorgang wird bevorzugt in einer V-förmigen Mischvorrichtung für mehrere
Minuten durchgeführt.
Ein Gleitmittel, welches am stärksten
bevorzugt Magnesiumstearat ist, wird in dieser Stufe in das resultierende
Gemisch eingebracht und das Mischen wird für zusätzliche ein bis drei Minuten
fortgeführt.
Das Gemisch kann unter Verwendung einer Rotationstablettiermaschine
verpresst werden, um die Tablettenkerne herzustellen.
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Gemäß einer
erfindungsgemäßen besonders
bevorzugten Ausführungsform
wird die erhaltene Tablette nach der Stufe des Verpressens teilweise
beschichtet, so dass ein nicht haftender Überzug auf einer Seite (oder
Fläche)
der Tablette hergestellt wird, wogegen die andere Seite der Tablette
die haftenden Eigenschaften beibehält, die der überraschenden
Kombination des Wirkstoffes mit der Polyacrylkomponente und Polyvinylpyrrolidon
zugeschrieben werden. Dafür
wird eine perforierte Platte auf einer geeigneten Oberfläche positioniert,
wobei die Dicke der Platte und der Querschnitt der Löcher der
Platte im Wesentlichen gleich der Dicke beziehungsweise dem Querschnitt
der Tablette sind, so dass die Tabletten in den Löchern platziert
werden können,
wobei ihre unteren Flächen
auf der Oberfläche
getragen werden. Bevorzugt ist die Oberfläche mit Löchern mit kleinem Durchmesser
versehen, um ein Ablaufen der restlichen Mengen des Überzugsmaterials
zu ermöglichen,
um so ein unerwünschtes
Ansammeln des Überzugsmaterials
auf der Oberfläche
oder in den Löchern
der Platte zu verhindern. Die oberen Flächen der Tabletten werden dann
mit einem geeigneten nicht haftenden, Wasser-impermeablen Material,
wie Ethylcellulose, beschichtet, bevorzugt durch Sprühen einer
wässrigen
Dispersion, welche das nicht haftende, Wasser-impermeable Material
zusammen mit einem oder mehreren Weichmachern, wie Triethylcitrat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Farbpigments enthält, auf
die oberen Flächen,
gefolgt von Trocknen der Tabletten, wobei die gewünschte erfindungsgemäße feste
Enddosierungsform erhalten wird.
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Die
folgenden Beispiele werden für
veranschaulichende Zwecke und zur genaueren Erläuterung und Beschreibung der
vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Die vorliegende Erfindung
ist jedoch nicht auf die besondere, in den Beispielen offenbarte
Ausführungsform
eingeschränkt.
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Beispiele
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Beispiel 1
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955,0
g Lactose-Monohydrat USP/NF, EP, BP, JP (Pharmatose DCL, 119 schonend
getrocknet) und 45,0 g Povidon USP K-90 wurden für drei Minuten in einer Mischvorrichtung
mit hoher Scherung (KG-5, hergestellt von Key Instruments), wobei
die Rührergeschwindigkeit
und die Hackgeschwindigkeit auf 200 UpM beziehungsweise 2500 UpM
eingestellt wurden, gemischt. Wasser (125 g) wurde zu dem Gemisch
unter Mischen (wobei die Rührergeschwindigkeit
und die Hackgeschwindigkeit auf 300 UpM beziehungsweise 5500 UpM
eingestellt wurden) gegeben und man ließ das Mischen für zusätzliche
vier Minuten andauern. Das erhaltene Granulat wurde in einer Fließbetttrockenvorrichtung
(Uniglat, hergestellt von Glatt) bei 100°C getrocknet. Das getrocknete
Granulat wurde mit einer Quadro-Comahlvorrichtung (SR:197-0678)
gemahlen.
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Das
getrocknete, gemahlene Granulat (282,5 g), Carbopol 974P (75 g),
kolloidales Siliziumdioxid (15 g), Povidon USP K-90 (75 g), der
Wirkstoff (45 g) und Erdbeeraroma Durarom 501334 (2,5) wurden in
einer PK-Mischvorrichtung für
5 Minuten gemischt, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat
(5,0 g, Nr. 30, gesiebt) und man ließ das Mischen für zusätzliche
zwei Minuten andauern. Die erhaltene Zusammensetzung wurde verpresst
(Betapress, hergestellt von Mansety), wobei 100 mg-Tabletten mit
der folgenden Zusammensetzung hergestellt wurden:
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Die Überzugszusammensetzung
wurde wie folgt hergestellt: 300,0 g einer wässrigen Dispersion von Ethylcellulose
(Aquacoat ECD) und 21,6 g Triethylcitrat wurden für 30 Minuten
gemischt. 1,0 g eines farbgebenden Materials (FD&C Blue Nr. 1 Alum Lake) wurde mit
deionisiertem Wasser in einer Silverson-Homogenisiervorrichtung
gemischt, um eine homogene Suspension zu erhalten, die dann zu dem
Gemisch gegeben wurde, welches Ethylcellulose und Triethylcitrat
umfasste. Die erhaltene Zusammensetzung wurde zum Beschichten von
einer Fläche
von ungefähr
200 Tabletten unter Verwendung des Sprühsystems für eine perforierte Beschichtungswanne
(Thai – F.C.
15'', hergestellt von
Thai) verwendet. Die teilweise beschichteten Tabletten wurden mittels
eines heißen
Gebläses
getrocknet.
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Die
folgenden Parameter wurden für
die Tabletten vor und nach dem teilweisen Beschichten gemessen: Tabelle
II
- * Die Härte
wurde unter Verwendung des Härtetestmessgerätes Vankel
VK200 gemessen.
- ** Das Haftvermögen
wurde gemäß dem in
Chary et al., „In
Vitro and In Vivo Adhesion Testing of Mucoadhesive Drug delivery
Systems", Drug Development
and Industrial Pharmacy 25, S. 685-690 (1999) beschriebenen Verfahren
gemessen.
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Beispiel 2 (Vergleich)
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Für Vergleichszwecke
wurde eine Tablette, welche keinen Wirkstoff enthielt, unter Verwendung
des vorstehend beschriebenen Verfahrens hergestellt: Tabelle
III
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Die
physikalischen Parameter von Interesse wurden bezüglich der
beschichteten sowie nicht beschichteten Formen der vorstehend beschriebenen „Placebo"-Tablette bestimmt,
wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden: Tabelle
IV
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Aus
einem Vergleich der Ergebnisse, welche in den Tabellen II und IV
bereitgestellt werden, ist ersichtlich, dass der Wirkstoff gemäß der vorliegenden
Erfindung einen wesentlichen Beitrag zur Haftfestigkeit der offenbarten
und hier beanspruchten festen Zusammensetzung leistet (Haftfestigkeit
mit Wirkstoff: 590 g/ohne Wirkstoff 372 g). Diese unerwartete Eigenschaft
ermöglicht
die Herstellung von festen Zusammensetzungen mit verringerten Konzentrationen
des haftenden Polymers und/oder von Polyvinylpyrrolidon (mit dem
Aufweisen von verbesserten Fließvermögencharakteristika),
während
die Haftfestigkeit davon nicht verringert wird.
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Beispiel 3
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Unter
Verwendung des vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahrens wurde
die folgende Tablette hergestellt: Tabelle
V
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Die
Haftfestigkeit der Tablette betrug 589 g. Die entsprechende „Placebo"-Tablette wies eine
Haftfestigkeit von 335 g auf.
