PT1663966E - Derivados de azetidina 1,3-di-substituídos para utilização como antagonistas do receptor ccr-3 no tratamento de doenças inflamatórias e alérgicas - Google Patents

Derivados de azetidina 1,3-di-substituídos para utilização como antagonistas do receptor ccr-3 no tratamento de doenças inflamatórias e alérgicas Download PDF

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Description

ΡΕ1663966 ι DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE AZETIDINA 1,3-DI-SUBSTITUÍDOS PARA UTILIZAÇÃO COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR CCR-3 NO TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS E ALÉRGICAS" A presente invenção relaciona-se com compostos orgânicos, a sua preparação e a sua utilização enquanto produtos farmacêuticos. WO 03/007939, WO 00/35449 e o documento intermédio WO 03/077907 descrevem moduladores do CCR-3.
Num aspecto, a presente invenção proporciona compostos de fórmula la ou Ib
Η Η Y 5 < H
ib na forma livre ou salina, em que 2 ΡΕ1663966
Ar é fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, Ci-C8-alquilo, ciano ou nitro; X1 é -S-, -S(=0)- ou =S(=0)2-; X2 é -C(=0)-, -0-, -CH2-, -S-, -S(=0)- ou -S(=0)2-; m é 1, 2, 3 ou 4; R1 é hidrogénio ou Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído com hidroxi, Ci-C8-alcoxi, aciloxi, halogéneo, carboxi, Ci-C8-alcoxicarbonilo, -N(R4)R5, -CON(R6)R7 ou com um grupo orgânico cíclico monovalente contendo de 3 a 15 átomos no sistema de anel; Q tem a fórmula
K
J Y (>«s >·* em que Ra é Ci-C8-alcileno, ou Q é -C(Rb) (Rc) - em que Rb e Rc são independentemente Ci-C8-alquilo, ou Rb e Rc, conjuntamente, formam um C3-Ci0-ciclo-alquilo; Y é oxigénio ou enxofre; 3 ΡΕ1663966 R2 é hidrogénio, Ci-C8-alquilo ou C3-Ci0-cicloalquilo e R3 é Ci-C8-alquilo substituído por fenilo, fenoxi, aciloxi ou naftilo, ou R3 é C3-Ci0-cicloalquilo opcionalmente contendo um grupo benzo fundido ao mesmo, um grupo heterocíclico contendo de 5 a 11 átomos em anel dos quais 1 a 4 são heteroátomos, fenilo ou naftilo, sendo os referidos grupos fenilo, fenoxi ou naftilo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, ciano, hidroxi, acilo, nitro, -S02NH2, Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído com Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-halogenoal-quilo, Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-halogenoalcoxi, Ci-C8-alquiltio, -S02-Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxicarbonilo, Ci-C8-aciloamino opcionalmente substituído no átomo de azoto por Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alquilamino, aminocarbonilo, Ci-C8-alquilami-no-carbonilo, di (Ci-C8-alquil) amino, di (Ci-C8-alquil) aminocarbonilo, di (Ci-C8-alquil) aminocarbonil-metoxi, ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um grupo heterocíclico contendo de 5 a 10 átomos em anel dos quais 1, 2 ou 3 são hete roátomos ; R4 e R5 são, cada um independentemente, hidrogénio ou Ci-C8-alquilo, ou R4 é hidrogénio e R5 é hidroxi-Ci-C8-alquilo, acilo, -S02R8 ou -CON (R6)R7, ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros; 4 ΡΕ1663966 R6 e R7 são, cada um independentemente, hidrogénio ou Ci-C8-alquilo, ou R6 e R7 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterociclico de 5 ou 6 membros; e R8 é Ci-Cg-alquilo, Ci-C8-halogenoalquilo, ou fenilo opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo.
Os termos empregues na descrição têm os seguintes significados: "Ci-C8-alquilo" tal como empregue no presente documento significa um alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 8 átomos de carbono. Preferencialmente, Ci-C8-alquilo é Ci-C4-alquilo. "Ci-C8-alquileno" tal como empregue no presente documento significa um alquileno de cadeia linear ou ramificada que contém de 1 até 8 átomos de carbono. Preferencialmente, Ci-C8-alquileno é Ci-C4-alquileno, especialmente butileno de cadeia linear. "C3-Cio-cicloalquilo" tal como empregue no presente documento significa um cicloalquilo contendo de 3 a 10 átomos de carbono em anel, por exemplo um grupo mono-cíclico tal como um ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen-tilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclo-nonilo ou ciclodecilo, qualquer um dos quais podendo ser substituído por um ou mais, geralmente um ou dois, grupos 5 ΡΕ1663966
Ci-C4-alquilo, ou um grupo bicíclico tal como biciclo-heptilo ou biciclo-octilo. Preferencialmente, C3-C10-cicloalquilo é C3-C6-cicloalquilo, especialmente ciclopro-pilo ou ciclobutilo. "Ci-C8-alcoxi" tal como empregue no presente documento significa um alcoxi de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 8 átomos de carbono. Preferencialmente, Ci-C8-alcoxi é C4-C4-alcoxi. "Ci-C8-halogenoalquilo" tal como empregue no presente documento significa Ci-C8-alquilo conforme definido anteriormente e substituído com um ou mais átomos de halogéneo, preferencialmente um, dois ou três átomos de halogéneo. "Ci-C8-halogenoalcoxi" tal como empregue no presente documento significa Ci-C8-alcoxi conforme definido anteriormente e substituído com um ou mais átomos de halogéneo, preferencialmente um, dois ou três átomos de halogéneo. "Aminocarbonilo" tal como empregue no presente documento significa um amino ligado através do átomo de azoto a um grupo carbonilo. "Ci-C8-alquilamino" e "di (Ci-C8-alquil) amino" tal como empregues no presente documento significam um amino substituído, respectivamente por um ou dois grupos Ci-C8- 6 ΡΕ1663966 alquilo tal como anteriormente definidos, os quais podem ser idênticos ou diferentes. Preferencialmente, Ci-C8-alquilamino e di(Ci-C8-alquil)amino são respectivamente Ci-C4-alquilamino e di(Ci-C4-alquil)amino. "Ci-C8-alquilaminocarbonilo" e "di (Ci-C8-alquil)-aminocarbonilo" tal como empregues no presente documento significam aminocarbonilo conforme anteriormente definido, substituídos respectivamente no átomo de azoto por um ou dois grupos Ci-C8-alquilo conforme definido acima, os quais podem ser idênticos ou diferentes. Preferencialmente, Ci-C8-alquilaminocarbonilo e di(Ci-C8-alquil)aminocarbonilo são respectivamente Ci-C4-alquil-aminocarbonilo e di(Ci-C4-alquil)aminocarbonilo. "Ci-C8-alquiltio" tal como empregue no presente documento significa Ci-C8-alquilo conforme anteriormente definido e ligado a -S-. "Acilo" tal como empregue no presente documento significa alquilcarbonilo, por exemplo Ci-C8-alquilcar-bonilo, em que Ci-C8-alquilo pode ser um dos grupos Ci-C8-alquilo acima mencionados, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; cicloalquilcarbonilo, por exemplo C3-C8-cicloalquilcarbonilo em que C3-C8-cicloalquilo pode ser, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo; heterociclilcarbonilo de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre no 7 ΡΕ1663966 anel, tal como furilcarbonilo ou piridilcarbonilo; arilcar-bonilo, por exemplo C6-Cio-arilcarbonilo tal como benzoílo; ou aralquilcarbonilo, por exemplo C6 a Ci0-aril-Ci-C4-alquilcarbonilo tal como benzilcarbonilo ou feniletil-carbonilo. Preferencialmente, acilo é C4-C4-alquil-carbonilo. "Aciloxi" tal como empregue no presente documento significa alquilcarboniloxi, por exemplo Ci-C8-alquil-carboniloxi em que Ci-C8-alquilo pode ser um dos grupos C4-C8-alquilo anteriormente mencionados, opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; cicloal-quilcarboniloxi, por exemplo C3-C8-cicloalquilcarboniloxi, em que C3-C8-cicloalquilo pode ser, por exemplo, ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo; heterociclilcarboniloxi de 5 ou 6 membros contendo um ou dois heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre no anel, tal como furilcarbo-niloxi ou piridilcarboniloxi; arilcarboniloxi, por exemplo C6-Ci0-arilcarboniloxi tal como benzoiloxi; ou aralquilcar-boniloxi, por exemplo Ce a Cio-aril-Ci-C4-alquilcarboniloxi tal como benzilcarboniloxi ou feniletilcarboniloxi, ou ariloxialquilcarboniloxi, por exemplo, C6-Ci0-ariloxi-Ci-C8-alquilcarboniloxi, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído na fracção arilo com, pelo menos, um substituinte seleccionado de Ci-C8-alcoxi, halogéneo, Cq-C8-alquilcarbonilo, aminossulfonilo, Cq-C8-alquilaminos-sulfonilo e di(Ci-C8-alquil)aminossulfonilo. Preferencialmente, aciloxi é Cq-C4-alquilcarboniloxi, ou benzoiloxi ou ΡΕ1663966 fenoxi-Ci-C4-alquilcarboniloxi opcionalmente substituído no anel benzeno com, pelo menos, um substituinte seleccionado de Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilcarbonilo ou aminossulfonilo. "Acilamino" tal como empregue no presente documento significa amino substituído com acilo conforme definido acima. "Halogéneo" tal como empregue no presente documento pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo; preferencialmente, flúor, cloro ou bromo. "Ci-C8-alcoxicarbonilo" tal como empregue no presente documento significa Ci-C8-alcoxi conforme ante-riormente definido, ligado através do átomo de oxigénio a um grupo carbonilo. "Di-(Ci-Cs-alquil) aminocarbonilmetoxi" tal como empregue no presente documento significa aminocarbonilmetoxi di-substituído no átomo de azoto amino com Ci-C8-alquilo conforme anteriormente definido, sendo os dois grupos Ci-C8-alquilo idênticos ou diferentes. "Opcionalmente substituído" significa que o grupo a que se refere poderá ser substituído em uma ou mais posições por qualquer um, ou qualquer combinação, dos radicais seguidamente listados.
Em Ar, o grupo fenilo pode ser substituído, por 9 ΡΕ1663966 exemplo, por um, dois ou três, preferencialmente um ou dois átomos de halogéneo, preferencialmente seleccionados de átomos de flúor e cloro, ou por um ou dois grupos de Ci-Cs-alquilo, ciano ou nitro, ou por Ci-C8-alquilo e um ou dois átomos de halogéneo, preferencialmente flúor ou cloro. Quando existe um substituinte de halogéneo, este é preferencialmente para- em relação ao grupo X1 ou X2 indicado. Quando existem dois ou três substituintes de halogéneo, um deles será preferencialmente para- em relação ao grupo X1 ou X2 e pelo menos um dos outros será orto- em relação ao substituinte para-halogéneo. R3 enquanto fenilo substituído poderá, por exemplo, ser substituído por um, dois, três, quatro ou cinco, preferencialmente um, dois ou três, dos substituintes supracitados. R3 pode ser, por exemplo, fenilo substituído por um, dois ou três substituintes seleccionados de halogéneo, ciano, hidroxi, nitro, C4-C4-alcoxi, C4-C4-alcoxicarbonilo, Ci-C4-halogenoalcoxi, -CO-NH2, di(Ci-C4-alquilo)-aminocarbonilmetoxi, C4-C4-alquilo opcionalmente substituído com C4-C4-alcoxi, Ci-C4-halogenoalquilo, Ci-C4-alquilcarbonilo, C4-C4-alquiltio, -S02-NH2, -S02-Ci-C4-alquilo, di(C4-C4-alquil)amino, C4-C4-alquilaminocarbonilo ou Ci-C4-alquil-carbonilamino. R3 enquanto fenilo substituído é preferencialmente fenilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de ciano, halogéneo, C4-C4-alquilo opcionalmente substituído com C4-C4-alcoxi, C4-C4-alquilcarbonilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alcoxi-carbonilo, -C0-NH2, -S02-NH2, -S02-Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alquil-aminocarboni- 10 ΡΕ1663966 lo, di (Ci-C4-alquil) -aminocarbonil-metoxi ou C4-C4-alquil-carbonilamino, especialmente cianofenilo, particularmente meta-cianofenilo, e fenilo disubstituído em que um substi-tuinte é Ci-C4-alcoxi ou di (Ci-C4-alquil) aminocarbonil-metoxi, preferencialmente orto- relativamente à ligação que une R3 ao restante da molécula mostrada na fórmula Ia ou Ib, e o outro, preferencialmente para- em relação ao grupo Ci-C4-alcoxi, é Ci-C4-alcoxi, halogéneo, ciano ou Ci-C4-alquilo. Quando R3 é Ci-C4-alquilo substituído por fenoxi opcionalmente substituído, o(s) substituinte(s) no fenoxi pode(m) ser, por exemplo, um, dois ou três substituintes seleccionados de halogéneo, ciano, Ci-Cs-alquilo, Ci-Ce-alcoxi ou Ci-C8-alquilcarbonilo. R3 como um grupo heterocíclico pode ser, por exemplo, um grupo contendo de 5 a 11 átomos em anel dos quais um, dois, três ou quatro, preferencialmente um ou dois, são heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre, tais como pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazo-lilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piranilo, pira-zinilo, ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, preferencialmente contendo um ou dois átomos de oxigénio ou azoto no anel, fundidos a um anel benzeno, sendo o referido grupo heterocíclico opcionalmente substituído por substituintes que incluem halogéneo, Ci-C4-alquilo opcionalmente substituído com Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alcoxi, -S02-Ci-C8-alquilo, C3-Ci0-cicloalquilo, fenilo, fenilo-Ci-C4-alquilo e C2-C4-alcinilo. Preferencialmente, um grupo heterocíclico 11 ΡΕ1663966 contendo de 5 a 11 átomos em anel dos quais um, dois, três ou quatro, preferencialmente um ou dois, são heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio ou enxofre, é um grupo heterociclico contendo 5, 6 ou 7 átomos em anel dos quais um, dois, três ou quatro são heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre. É especialmente preferido que o grupo heterociclico seja tiadiazolilo, pirazolilo, tetra-zolilo ou isoxazolilo, opcionalmente substituído com um ou mais de Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi e C3-C6-cicloalquilo. R2 e R3 em conjunto com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados enquanto grupo heterociclico podem ser, por exemplo, um grupo contendo um anel de 5 ou 6 membros dos quais um, dois ou três são heteroátomos, opcionalmente fundidos a um anel de benzeno, tal como tiadiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, pipe-razinilo, morfolino, ou benzopiperidinilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes incluindo Ci-Cs-alquilo, Ci-C8-alcoxi, C3-Ci0-cicloalquilo e halogéneo. R1 enquanto Ci-Ce-alquilo opcionalmente substituído é preferencialmente Ci-C4-alquilo opcionalmente substituído, especialmente Ci-C4-alquilo ou metilo ou etilo substituídos. Quando R1 é substituído por um grupo orgânico cíclico, este último pode ser um grupo carbocíclico ou heterociclico, por exemplo um grupo C3-Ci5-carbocíclico ou um grupo heterociclico de 5 a 7 membros contendo um ou mais, preferencialmente um, dois ou três, heteroátomos em anel seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre. 0 grupo 12 ΡΕ1663966 C3-Ci5-carbocíclico pode ser, por exemplo, um grupo ciclo-alifático contendo de 3 a 8 átomos de carbono, preferencialmente um C5-C6-cicloalquilo tal como ciclopentilo, metilciclopentilo ou ciclo-hexilo. 0 grupo C3—C15— carbocíclico poderá ser, alternativamente, por exemplo, um grupo C6-C15 aromático, tal como fenilo, o qual é não-substituído ou substituído por Ci-C8-alquilo, Ci-C8-alcoxi, halogéneo, ciano, -CON(R4)R5, -S02N(R4)R5 ou Ci-C8-alquilsul-fonilamino em que R4 e R5 têm o significado definido acima. 0 grupo heterocíclico poderá ter um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre no anel ou poderá ter dois de azoto, ou um de oxigénio e um ou dois de azoto, ou um de enxofre e um ou dois de azoto no anel. 0 grupo heterocíclico é preferencialmente um grupo heterocíclico aromático, especialmente um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros tais como furilo, imidazolilo, tiazolilo ou piridilo. Os modos de realização preferidos incluem aqueles em que R1 é hidrogénio ou Ci-C4-alquilo substituído por hidroxi ou C1-C4-alcoxi.
Ao longo desta descrição e nas reivindicações que se lhe seguem, salvo em caso de indicação contextuai em contrário, a palavra "compreender", ou as suas variantes tais como "compreende" ou "compreendendo", deverão ser entendidas como implicando a inclusão de um determinado número inteiro ou passo, ou conjunto de números inteiros ou passos, mas não excluindo qualquer outro número inteiro ou passo, ou conjuntos de números inteiros ou passos. 13 ΡΕ1663966
Os compostos preferidos da presente invenção incluem aqueles que são (i) compostos de fórmula la na sua forma livre ou salina, em que
Ar é fenilo substituído por halogéneo; X1 é -S-, -S(=0)- ou -S(=0)2-; m é 2 ; R1 é Ci-Cs-alquilo opcionalmente substituído por hidroxi ou Ci-Cg-alcoxi; Y é oxigénio; R2 é hidrogénio; e R3 é um grupo heterociclico contendo de 5 a 11 átomos em anel dos quais 1 a 4 são heteroátomos; ou (ii) compostos de fórmula Ib na sua forma livre ou salina, em que
Ar é fenilo substituído por halogéneo; X2 é -0-, -C(=0)- ou -CH2-; m é 1 ou 2; Q tem a fórmula R* / \ em que Ra é Ci-C8-alquileno, ou Q é -C(Rb) (Rc)- em que Rb e Rc são independentemente cq-Cs-alquilo ou Rb e Rc em conjunto formam um C3-Ci0-cicloalquilo; R2 é hidrogénio; e 14 ΡΕ1663966 R3 é um grupo heterocíclico contendo de 5 a 11 átomos em anel dos quais 1 a 4 são heteroátomos.
Os compostos especialmente preferidos da presente invenção incluem aqueles que são (i) compostos de fórmula Ia na sua forma livre ou salina, em que
Ar é fenilo substituído por halogéneo, preferencialmente cloro; X1 é -S-, -S(=0)- ou -s(=o)2-; m é 2; R1 é Ci-C4-alquilo opcionalmente substituído por hidroxi ou
Ci-C4-alcoxi; Y é oxigénio; R2 é hidrogénio; e R3 é um grupo heterocíclico contendo 5, 6 ou 7 átomos em anel dos quais um, dois, três ou quatro são heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, sendo o referido grupo heterocíclico opcionalmente substituído com Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi ou C3-C6-cicloalquilo; ou (ii) compostos de fórmula Ib na sua forma livre ou salina, em que
Ar é fenilo substituído por halogéneo, preferencialmente cloro; X2 é -0-, -C(=0)- ou -CH2-; m é 1 ou 2; Q tem a fórmula ΡΕ1663966 15
R
/ \ “C—C em que Ra é Ci-C8-alquileno, ou Q é -C(Rb) (Rc)- em que Rb e Rc são independentemente C4-C4-alquilo ou Rb e Rc em conjunto formam um C3-C6-cicloalquilo; R2 é hidrogénio; e R3 é um grupo heterociclico contendo 5, 6 ou 7 átomos em anel dos quais um, dois, três ou quatro são heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, sendo o referido grupo heterociclico opcionalmente substituído com Ci-C4-alquilo ou C3-C6-cicloalquilo.
Os compostos representados pela fórmula Ia ou Ib são capazes de formar sais de adição de ácidos, em particular, sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula Ia ou Ib incluem aqueles dos ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halídricos tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos mono-carboxílicos alifáticos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico e ácido butírico, ácidos hidroxi alifáticos tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais como ácido maleico ou ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tais como ácido 16 ΡΕ1663966 benzóico, ácido p-clorobenzóico, ácido difenilacético ou trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidro-xinaftaleno-2-carboxílico ou 3-hidroxinaftaleno-2-carboxi-lico, e ácidos sulfónicos tais como ácido metanossulfónico ou ácido benzenossulfónico. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula Ia ou Ib através de processos de formação de sal conhecidos.
Os compostos de fórmula Ia ou Ib que contêm grupos, e.g. carboxilicos, acidicos são igualmente capazes de formar sais com bases, em particular bases farmaceu-ticamente aceitáveis tais como aquelas que são bem conhecidas no dominio da técnica; os referidos sais adequados incluem sais metálicos, particularmente sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos tal como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais com amoniaco ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterociclicas tais como etanolaminas, ben-zilaminas ou piridina. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula la ou Ib de acordo com processos de formação de sal conhecidos.
Quando R1 é outro que não hidrogénio, o átomo de carbono ao qual R1 está ligado na fórmula Ia é assimétrico, sendo que nesse caso os compostos existem sob formas isoméricas opticamente activas individuais ou como misturas destas, e.g. como misturas racémicas ou diastereoméricas. Quando X1 é -S(=0), o átomo de enxofre é assimétrico, pelo 17 ΡΕ1663966 que uma vez mais os compostos existem sob formas isoméricas opticamente activas individuais ou como misturas destas, e.g. como misturas racémicas ou diastereoméricas. Em ambos os casos, a invenção engloba quer os isómeros R e S individuais opticamente activos, quer as misturas destes, e.g. misturas racémicas ou diastereoméricas.
Quando Q tem a fórmula Λ
WWWV ^ W*VV.VS em que Ra é Ci-C8-alquileno, os compostos podem apresentar-se sob formas isoméricas opticamente activas individuais ou como misturas destas, e.g. como misturas racémicas ou diastereoméricas. Quando X2 é -S(=0), o átomo de enxofre é assimétrico, pelo que uma vez mais os compostos existem sob formas isoméricas opticamente activas individuais ou como misturas destas, e.g. como misturas racémicas ou diastereoméricas. Em ambos os casos, a invenção engloba quer os isómeros R e S individuais opticamente activos, quer as misturas destes, e.g. misturas racémicas ou diastereoméricas .
Compostos específicos e especialmente preferidos da invenção são aqueles que se descrevem mais adiante nos Exemplos. A invenção proporciona igualmente um processo 18 ΡΕ1663966 para a preparação de compostos de fórmulas Ia ou Ib que compreende (i) (A) para a preparação de compostos de fórmula Ia em que R2 é hidrogénio, a reacção de um composto de fórmula lia
Ar*
Ha
ou uma forma protegida deste, em que Ar, X1, m e R1 têm o significado anteriormente definido, com um composto de fórmula III
Y=C=N-R3 III em que Y e R3 têm o significado definido acima; ou
(B) para a preparação de compostos de fórmula Ia em que Y é oxigénio, a reacção de um composto de fórmula lia em que Ar, x1, m e R1 têm o significado anteriormente definido, com um composto de fórmula IV
IV em que R2 e R3 têm o significado anteriormente definido; ou (C) para a preparação de compostos de fórmula Ia em 19 ΡΕ1663966 que X1 é -S(=0)2~, a oxidação de um composto de fórmula la sob a forma protegida em que X1 é -S- e Ar, m, R1, Y, R2 e R3 têm o significado definido anteriormente; (D) para a preparação de compostos de fórmula Ib, a reacção de um composto de fórmula Ilb /
Ilb em que Ar, X2, m e Q têm o significado definido anteriormente, com um composto de fórmula IV em que R2 e R3 têm o significado definido anteriormente;
(E) para a preparação de compostos de fórmula Ib em que R2 é hidrogénio, a reacção de um composto de fórmula Ilb em que Ar, X2, m e Q têm o significado definido anteriormente, com um composto de fórmula V
0=C=N-R3 V em que R3 tem o significado definido anteriormente; ou (F) para a preparação de compostos de fórmula Ib em que X2 é — S (=0) 2~r a oxidação de um composto de fórmula Ib sob a forma protegida em que X2 é -S- e Ar, m, Q, R2 e R3 têm o significado anteriormente definido; e 20 ΡΕ1663966 (ii) a recuperação do produto na sua forma livre ou salina. A variante do processo (A) poderá ser realizada utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de aminas com isocianatos ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito abaixo nos Exemplos. A reacção é adequadamente levada a cabo num solvente orgânico, por exemplo um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano (DCM) ou um éter tal como dioxana. A temperatura reaccional poderá situar-se e.g. entre os 0°C e os 100°C, e mais convenientemente na temperatura ambiente.
A variante do processo (B) poderá ser realizada utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de aminas com ésteres fenilicos de ácido carbâmico ou, de forma análoga, tal como descrito abaixo nos Exemplos. A reacção é adequadamente levada a cabo num solvente orgânico tal como o sulfóxido de dimetilo (DMSO). A temperatura reaccional poderá situar-se entre os 20°C e os 100°C, e mais convenientemente na temperatura ambiente. A variante do processo (C) poderá ser realizada utilizando procedimentos conhecidos para a oxidação de grupos sulfanilo a fim de constituir grupos sulfonilo ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito abaixo nos Exemplos. O agente oxidante utilizado é preferencialmente um ácido perbenzóico, especialmente o ácido metacloro-perbenzóico. A reacção é adequadamente levada a cabo num 21 ΡΕ1663966 solvente orgânico tal como diclorometano (DCM). A temperatura reaccional poderá situar-se entre e.g. os 5°C e os 25°C, preferencialmente cerca de 15°C. A variante do processo (D) poderá ser realizada utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de aminas com ésteres fenílicos de ácido carbâmico ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito abaixo nos Exemplos. A reacção é adequadamente levada a cabo num solvente orgânico tal como sulfóxido de dimetilo (DMSO). A temperatura reaccional poderá situar-se e.g. entre os 20°C e os 100°C, mais convenientemente na temperatura ambiente. A variante do processo (E) poderá ser realizada utilizando procedimentos conhecidos para a reacção de aminas com isocianatos ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito abaixo nos Exemplos. A reacção é adequadamente levada a cabo num solvente orgânico, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano (DCM) ou um éter tal como dioxana. A temperatura reaccional poderá situar-se e.g. entre os 0°C e os 100°C, mais convenientemente na temperatura ambiente.
A variante do processo (F) poderá ser realizada utilizando procedimentos conhecidos para a oxidação de grupos sulfanilo a fim constituir grupos sulfonilo ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito abaixo nos Exemplos. O agente oxidante utilizado é preferencialmente um ácido perbenzóico, especialmente o ácido metacloroperbenzóico. A 22 ΡΕ1663966 reacção é adequadamente levada a cabo num solvente orgânico tal como diclorometano (DCM). A temperatura reaccional poderá situar-se entre e.g. os 5°C e os 25°C, preferencialmente cerca de 15°C.
Os compostos de fórmula lia podem ser preparados através da reacção de um composto de fórmula VI
VI
em que Ar e x1 têm o significado definido acima, com um composto de fórmula VII
VII em que L é um halogéneo, preferencialmente bromo ou iodo, e R1 e m têm o significado definido acima, com a condição de que quando R1 contém um grupo funcional reactivo tal como um grupo hidroxi, o grupo reactivo pode apresentar-se sob a forma protegida, por exemplo, um grupo hidroxi protegido como um grupo tert-butoxi, e R9 é hidrogénio ou um grupo protector de amina, por exemplo, um grupo tert-butoxi-carbonilo, e, quando R9 é um grupo protector, pela substituição de R9 no produto por hidrogénio, e, quando R1 no produto contém um grupo funcional protegido, a substituição do grupo protector por hidrogénio ou, de forma análoga, 23 ΡΕ1663966 e.g. tal como abaixo descrito nos Exemplos. Quando R9 é hidrogénio, a reacção entre um composto de fórmula VII e um sal de um composto de fórmula VI poderá ser conduzida mediante os procedimentos descritos na patente dos Estados Unidos U.S. N° 4.559.349. Quando R9 é um grupo protector, a reacção entre compostos das fórmulas VI e VII poderá ser realizada utilizando procedimentos conhecidos, por exemplo, na presença de uma base orgânica terciária como uma trietilamina ou 1,8-diaza-biciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), e convenientemente num solvente orgânico inerte, por exemplo um solvente polar tal como dimetilformamida, sendo a temperatura reaccional adequada a que se situa entre os 0°C e os 40°C, preferencialmente a temperatura ambiente. A substituição de um grupo protector R9 por hidrogénio poderá ser realizada utilizando procedimentos conhecidos; por exemplo, quando R9 é tert-butoxicarbonilo, por tratamento com um ácido carboxilico tal como o ácido trifluoroacético. A substituição de um grupo protector em R1 poderá ser realizada utilizando procedimentos conhecidos, por exemplo, quando R1 contém um grupo hidroxi protegido como um grupo éter, tal como tert-butoxi, por tratamento com HBr num ácido carboxilico tal como ácido acético; quando R9 é um grupo protector, este tratamento substitui igualmente o R9 por hidrogénio.
Os compostos de fórmula Ilb em que X2 é -O- ou -CH2- podem ser preparados através da reacção de um composto de fórmula VIII 24 ΡΕ1663966
Λ Ar""‘X
NH
em que Ar e X2 têm o significado definido anteriormente, com um composto de fórmula IX
fi H
H m em que Q tem o significado definido acima, n é 0, 1, 2 ou 3 e R9 é hidrogénio ou um grupo protector de amina, por exemplo um grupo tert-butoxicarbonilo, e da redução do composto resultante de modo a converter o grupo carbonilo para -C(H)-, em que R9 é um grupo protector, substituindo R9 no produto por hidrogénio ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito abaixo nos Exemplos. Quando R9 é hidrogénio, a reacção entre um composto de fórmula IX e um sal de um composto de fórmula VIII poderá ser realizada através dos procedimentos descritos na patente dos Estados Unidos U.S. N° 4.559.349. Quando R9 é um grupo protector, a reacção entre os compostos das fórmulas VIII e IX poderá ser realizada utilizando métodos conhecidos, por exemplo na presença de uma base orgânica terciária tal como tri-etilamina ou 1, 8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), convenientemente num solvente orgânico inerte, por exemplo um solvente polar tal como dimetil-formamida, situando-se a temperatura reaccional adequada entre os 0°C e os 40°C, 25 ΡΕ1663966 preferencialmente na temperatura ambiente. A redução pode ser efectuada utilizando um agente redutor tal como LiAlH4 num solvente orgânico tal como tetra-hidrofurano (THF). A substituição de um grupo protector R9 por hidrogénio pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos; por exemplo, quando R9 é tert-butoxi-carbonilo, por tratamento com um ácido carboxílico tal como ácido trifluoroacético. A substituição de um grupo protector em R1 pode ser efectuada utilizando procedimentos conhecidos, por exemplo, quando R1 contém um grupo hidroxi como um grupo éter, tal como tert-butoxi, por tratamento com HBr num ácido carboxílico tal como ácido acético; quando R9 é um grupo protector, este tratamento substitui igualmente R9 por hidrogénio.
Os compostos de fórmula Ilb em que X2 é -C(=0)-, -S-, —S(=0)— ou —S(=0)2— podem ser preparados através da reacção de um composto de fórmula VIII, em que Ar e X2 têm o significado definido acima, com um composto de fórmula X H \
H H
X em que L é um halogéneo, preferencialmente bromo ou iodo, e Q tem o significado definido acima, e R9 é hidrogénio ou um grupo protector de amina, por exemplo um grupo tert-butoxicarbonilo, e, quando R9 é um grupo protector, da substituição de R9 no produto por hidrogénio ou, de forma análoga, tal como abaixo descrito nos Exemplos. Quando R9 é 26 ΡΕ1663966 hidrogénio, a reacção entre um composto de fórmula X e um sal de um composto de fórmula VIII poderá ser efectuada segundo os procedimentos descritos na patente dos Estados Unidos U.S. N° 4.559.349. Quando R9 é um grupo protector, a reacção entre compostos das fórmulas VIII e X pode ser realizada utilizando métodos conhecidos, por exemplo na presença de uma base orgânica terciária tal como trietilamina ou 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (DBU), adequadamente num solvente orgânico inerte, por exemplo um solvente polar tal como dimetilformamida, situando-se a temperatura reaccional adequada entre os 0o e os 40°C, preferencialmente à temperatura ambiente. A substituição de um grupo protector R9 por hidrogénio pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos; por exemplo, quando R9 é tert-butoxi-carbonilo, por tratamento com um ácido carbo-xilico tal como o ácido trifluoroacético. A substituição de um grupo protector em R1 pode ser efectuada utilizando procedimentos conhecidos, por exemplo, quando R1 contém um grupo hidroxi protegido como um grupo éter, tal como tert-butoxi, por tratamento com HBr num ácido carboxilico tal como ácido acético; quando R9 é um grupo protector, este tratamento substitui igualmente R9 por hidrogénio.
Os compostos de fórmula III encontram-se disponíveis no mercado ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula IV ou V são conhecidos ou poderão ser preparados de acordo com processos conhecidos 27 ΡΕ1663966 ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito abaixo nos Exemplos.
Os compostos de fórmula VI em que X1 é -S- podem ser preparados através da reacção de um composto de fórmula XI
Ar-SH XI
em que Ar tem o significado definido acima, com um composto de fórmula XII
Xlí u 5 lí 0 ' 10 na presença de hidreto de sodio, em que R e um grupo protector, e da substituição de R10 no produto por hidrogénio ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito abaixo nos Exemplos. A reacção pode ser levada a cabo num solvente orgânico inerte tal como dimetilformamida (DMF). As temperaturas reaccionais adequadas podem variar entre os 20°C e os 150°C, mais convenientemente entre os 50 e os 70°C. A substituição de R10 por hidrogénio pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos ou, de forma análoga, e.g. tal como abaixo descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula VI em que X1 é -S(=0)-podem ser preparados através da reacção da aril-sulfanil-azetidina correspondente, preferencialmente uma forma protegida desta, com um agente oxidante tal como o ácido perbenzóico ou, de forma análoga, e.g. tal como abaixo 28 ΡΕ1663966 descrito nos Exemplos. A reacção é adequadamente levada a cabo num solvente orgânico tal como diclorometano (DCM). A temperatura reaccional pode situar-se entre e.g. os 5°C e os 25°C, sendo preferencialmente de cerca de 15°C.
Os compostos de fórmula vi em que X1 é -S(=0)2 podem ser preparados através da reacção da aril-sulfanil-azetidina correspondente, preferencialmente uma forma protegida desta, com um agente oxidante tal como o ácido perbenzóico ou, de forma análoga, e.g. tal como abaixo descrito nos Exemplos. A reacção é adequadamente levada a cabo num solvente orgânico como o diclorometano (DCM). A temperatura reaccional pode situar-se e.g. entre os 5°C e os 25°C, sendo preferencialmente de cerca de 15°C.
Os compostos de fórmula VII são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos ou, de forma análoga, e.g. tal como abaixo descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula VIII em que X2 é -C(=0)
podem ser preparados através da reacção de um composto de fórmula XII ou XIV 0
XI 29 ΡΕ1663966
com um composto de fórmula XV
XV
Ar=MgBr em que Ar e R11 têm o significado definido anteriormente, e da substituição de R11 no produto por hidrogénio ou, de forma análoga, e.g., tal como abaixo descrito nos Exemplos. A reacção dos compostos de fórmulas XIII/XIV e XV podem ser realizadas num solvente orgânico inerte, e.g. um éter tal como thf e/ou éter dietílico; as temperaturas reaccionais adequadas podem situar-se entre os -10°C e os 10°C, mais convenientemente entre os -5 e os 5°C. A substituição de R11 no produto por hidrogénio pode ser efectuada utilizando procedimentos conhecidos ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito abaixo nos Exemplos.
Os compostos de fórmula VIII em que X2 é -0-podem ser preparados através da reacção de um composto de fórmula XVI
O
0
XVJ com um composto de fórmula Ar-OH na presença de hidreto de sódio, em que Ar tem o significado definido acima e R12 é um grupo protector, bem como da substituição de R12 no produto por hidrogénio ou, de forma análoga, e.g. tal como abaixo descrito nos Exemplos. A reacção pode ser levada a 30 ΡΕ1663966 cabo num solvente orgânico inerte tal como DMF. As temperaturas reaccionais adequadas podem situar-se entre os 20°C e os 150°C, mais convenientemente entre os 50° e os 70°C. A substituição de R12 por hidrogénio pode ser efectuada utilizando procedimentos conhecidos ou, de forma análoga, e.g. tal como abaixo descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula VIII em que x2 é -CH2- são novos e podem ser preparados através da redução de compostos de fórmula VIII em que X2 é -C(=0)-, por exemplo utilizando processos de redução conhecidos ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito anteriormente nos Exemplos. Este envolve, preferencialmente, a redução para o álcool correspondente, a conversão para o iodo e, em seguida, a redução.
Os compostos de fórmula VIII em que X2 é -S-podem ser preparados através da reacção de um composto de fórmula XVII
XVII
Ar-SH
em que Ar tem o significado definido anteriormente, com um composto de fórmula XVIII o
0 XVIll na presença de hidreto de sódio em que R13 é um grupo 31 ΡΕ1663966 protector, e da substituição de R13 no produto por hidrogénio ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito abaixo nos Exemplos. A reacção poderá ser levada a cabo num solvente orgânico inerte tal como a dimetilformamida (DMF). As temperaturas reaccionais adequadas podem situar-se entre os 0°C e os 150°C, mais convenientemente entre os 50° e os 70°C. A substituição de R13 por hidrogénio pode ser efectuada utilizando procedimentos conhecidos ou, de forma análoga, e.g. tal como abaixo descrito nos Exemplos.
Os compostos de fórmula VIII em que X2 é —S (=0) — podem ser preparados através da reacção da aril-sulfanil-azetidina correspondente, preferencialmente de uma forma protegida desta, com um agente oxidante tal como um ácido perbenzóico ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito abaixo nos Exemplos. A reacção é adequadamente levada a cabo num solvente orgânico tal como diclorometano (DCM). A temperatura reaccional poderá situar-se e.g. entre os 5°C e os 25°C, preferencialmente cerca de 15°C.
Os compostos de fórmula VIII em que X2 é -S(=Oh-podem ser preparados através da reacção da aril-sulfanil-azetidina correspondente, preferencialmente de uma forma protegida desta, com um agente oxidante tal como um ácido perbenzóico ou, de forma análoga, tal como descrito abaixo nos Exemplos. A reacção é adequadamente levada a cabo num solvente orgânico tal como diclorometano (DCM). A tempe- 32 ΡΕ1663966 ratura reaccional poderá situar-se e.g. entre os 5°C e os 25°C, preferencialmente cerca de 15°C.
Os compostos de fórmulas IX, X, XI ou XII são conhecidos ou poderão ser preparados segundo processos conhecidos ou, de forma análoga, e.g. tal como descritos abaixo nos Exemplos.
Os compostos de fórmula XIII podem ser preparados através da reacção de um composto de fórmula XIX
m em que R11 tem o significado descrito acima, com hidrocloreto de 0,N-dimetil-hidroxilamina na presença de um agente de acoplamento peptideo tal como di-imidazol-l-il-metanona, convenientemente num solvente orgânico inerte tal como THF, à temperatura de refluxo adequada ou, de forma análoga, e.g. tal como descrito abaixo nos Exemplos.
Os compostos de fórmulas XIV, XV, XVI, XVII, XVIII ou XIX são conhecidos ou podem ser preparados segundo processos conhecidos ou, de forma análoga, tal como descritos abaixo nos Exemplos.
Quando, no presente documento, se faz referência a grupos funcionais protegidos ou a grupos protectores, deverá ser entendido que os grupos protectores podem ser 33 ΡΕ1663966 escolhidos de acordo com a natureza do grupo funcional, por exemplo tal como descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Terceira Edição, 1999, cuja referência descreve igualmente os processos adequados para substituição dos grupos protectores por hidrogénio.
Os compostos de fórmula ia ou Ib na forma livre podem ser convertidos em sal, e vice-versa, de uma maneira convencional. Os compostos na forma livre ou salina podem ser obtidos sob a forma de hidratos ou solvatos contendo um solvente utilizado para cristalização. Os compostos de fórmula Ia ou Ib podem ser recuperados a partir de misturas reaccionais e purificados de maneira convencional. Os isómeros, tais como os enantiómeros, podem ser obtidos de maneira convencional, e.g. por cristalização fraccional ou síntese assimétrica a partir de materiais iniciais, e.g, opticamente activos, assimetricamente substituídos correspondentes .
Os compostos de fórmula Ia ou Ib sob a forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável, mais adiante referidos alternativamente como agentes da invenção, são úteis enquanto produtos farmacêuticos. Do mesmo modo, a invenção proporciona igualmente um composto de fórmula Ia ou Ib sob a forma livre ou de um sal farma-ceuticamente aceitável para utilização enquanto produto farmacêutico. Os agentes da invenção actuam como antagonistas do receptor CCR-3, inibindo assim a infiltração e 34 ΡΕ1663966 activação de células inflamatórias, particularmente de eosinófilos, e inibindo a resposta alérgica. As propriedades inibitórias dos agentes da invenção podem ser demonstradas no seguinte ensaio:
Neste ensaio determina-se o efeito dos agentes da invenção na ligação da eotaxina humana ao CCR-3 humano. As células recombinantes com expressão do CCR-3 humano são capturadas por esferas SPA (de ensaio de proximidade por cintilação) com poliviniltolueno (PVT) e aglutinina do gérmen de trigo (WGA) (disponíveis junto da Amersham), através de uma interacção especifica entre a WGA e os resíduos de hidratos de carbono de glicoproteinas na superfície das células. A eotaxina [125I]-humana (disponível junto da Amersham) liga-se especificamente aos receptores CCR-3 fazendo com que a eotaxina [125I]-humana fique em estreita ligação com as esferas SPA. As partículas â emitidas da eotaxina [ I]-humana excitam, pela sua proximidade, o fluróforo nas esferas e produzem luz. A eotaxina [125I]-humana livre na solução não se encontra em estreita ligação com o cintilante e portanto não produz luz. A contagem por cintilação é portanto uma medida da extensão em que o composto de teste inibe a ligação da eotaxina ao CCR-3.
Preparação do Tampão do Ensaio: Dissolve-se 5,96 g de HEPES e 7,0 g de cloreto de sódio em água destilada, e adiciona-se CaCl2 aquoso 1M (1 mL) e MgCl2 aquoso 1M (5 mL). O pH é ajustado para 7,6 com NaOH e a solução é feita 35 ΡΕ1663966 com um volume final de 1 L utilizando água destilada. Dissolve-se então 5 g de albumina de soro bovino e 0,1 g de azida de sódio na solução e o tampão resultante é armazenado a 4°C. Adiciona-se um "cocktail" em comprimidos inibido-res da protease Complete™ (disponível junto da Boehringer) por cada 50 mL de tampão no dia da sua utilização.
Preparação do Tampão de Homogeneização: Dissolve-se uma base-Tris (2,42 g) em água destilada, ajusta-se o pH da solução para 7.6 com ácido clorídrico e a solução é diluída em água destilada até um volume final de 1 L. O tampão resultante é armazenado a 4°C. Adiciona-se um "cocktail" em comprimidos inibidores da protease Complete™ por cada 50 mL de tampão no dia da sua utilização.
Preparação de membranas: As células leucémicas basofílicas confluentes de rato (RBL-2H3) com expressão estável de CCR3 são removidas de frascos de cultura teci-dular, utilizando um tampão de dissociação de células sem enzimas, e colocadas novamente em suspensão em soro fisiológico tamponado com fosfato. As células são centri-fugadas (800 g, 5 minutos), o aglomerado novamente suspenso em tampão de homogeneização gelado utilizando 1 mL de tampão de homogeneização por grama de células e incubado em gelo durante 30 minutos. As células são homogeneizadas em gelo com 10 batidas num pilão e almofariz de vidro. O homogenado é centrifugado (800 g, 5 minutos, 4°C), o sobre-nadante adicionalmente centrifugado (48.000 g, 30 minutos, 4°C) e o aglomerado novamente dissolvido em Tampão de 36 ΡΕ1663966
Homogeneização contendo 10% (v/v) de glicerol. O teor proteico da preparação da membrana é calculado pelo método de Bradford (Anal. Biochem. (1976) 72:248) e as aliquotas são submetidas a congelamento rápido e armazenadas a -80°C. O ensaio é conduzido num volume final de 250 μΐ por poço numa microplaca Optiplate™ (ex Canberra Packard). Adiciona-se, a poços seleccionados da microplaca, 50 μΕ de solução de um composto de teste em Tampão de Ensaio contendo 5% de DMSO (concentrações de 0,01 nM a 10 μΜ) . Para determinar a ligação total, adiciona-se 50 μΐ do Tampão de Ensaio contendo 5% de DMSO a outros poços seleccionados. Para determinar a ligação não específica, adiciona-se 50 μΕ de eotaxina humana a 100 nM (ex R&D Systems) em Tampão de Ensaio contendo 5% de DMSO a outros poços seleccionados. Adiciona-se, a todos os poços, 50 μΕ 1 oc sendo cada poço de eotaxina [ I]-humana (ex Amersham) em Tampão de Ensaio contendo 5% de DMSO a uma concentração de 250 pM (para se obter uma concentração final de 50 pM por poço), 50 μΕ de esferas de SPA com WGA-PVT em Tampão de Ensaio (para dar uma concentração final de 1,0 mg de esferas por poço) e 100 pL da preparação membranária a uma concentração de 100 μρ de proteína em Tampão de Ensaio (para dar uma concentração final de 10 μρ de proteína por poço) . A placa é então incubada durante 4 horas à temperatura ambiente. A placa é selada utilizando fita isoladora TopSeal-S™ (ex Canberra Packard) de acordo com as instruções do fabricante. As cintilações resultantes são contadas utilizando um contador de cintilação Canberra Packard TopCount™, 37 ΡΕ1663966 contado durante 1 minuto. A concentração do composto de teste a qual ocorre a inibição a 50% (IC50) é determinada a partir de curvas de concentração-inibição pelo método convencional.
Os compostos dos Exemplos seguidamente apresentados têm geralmente valores IC50 abaixo de 1 μΜ no ensaio precedente. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 19, 25, 31, 73, 94 e 131 têm valores IC50 de 0,278, 0, 002, 0,820, 0,117, 0,136, 0,124 e 0,096 M respectivamente. A maioria dos compostos dos Exemplos apresentam uma selectividade na inibição da ligação do CCR-3 relativamente à inibição da ligação do receptor alfa-1-adrenérgico. Alguns dos compostos, e.g. os do Exemplo 19 e 31, são também antagonistas da histamina Hl.
As propriedades inibitórias dos agentes da invenção na ligação do receptor alfa-1 adrenérgico podem ser determinadas no ensaio que se segue:
Os córtices cerebrais de ratos machos Sprague-Dawley (175-200 g) são dissecados e homogeneizados em 10 volumes de sacarose gelada 0,32 M (contendo di-hidrato de MgCl2 1 mM e K2HP04 1 mM) com um homogeneizador de vidro/Teflon. As membranas são centrifugadas a 1000 x g durante 15 min, o aglomerado é eliminado e repete-se a centrifugação. Os sobrenadantes são agrupados e centrifugados a 18.000 x g durante 15 minutos. O aglomerado é submetido a 38 ΡΕ1663966 choque osmótico em 10 volumes de água e mantido em gelo durante 30 minutos. A suspensão é centrifugada a 39.000 x g durante 20 minutos, novamente suspensa em tampão de Krebs-Henseleit com um pH de 7.4 (MgS04 anidro 1,17 mM, KC1 4,69 mM, K2HPO4 anidro 0,7 mM, NaCl 0,11 M, D-glucose 11 mM e NaHCCg 25 mM) contendo 20 mM de Tris, e mantido durante 2 dias a -20°C. As membranas são então descongeladas a 20-23°C, lavadas três vezes com tampão de Krebs-Henseleit por centrifugação a 18.000 x g durante 15 minutos, deixadas de um dia para o outro a 4°C e lavadas novamente três vezes. O aglomerado final é uma vez mais suspenso com um homoge-neizador de vidro/Teflon em 125 mL/100 membranas no mesmo tampão. É recolhida uma amostra para determinar a concentração proteica (utilizando o Ensaio de Bradford com globu-lina gama como referência) e o restante é dividido em aliquotas e armazenado a -80°C.
As membranas resultantes são submetidas a um ensaio de ligação do radioligando. O ensaio é conduzido em triplicado utilizando placas de 96 poços contendo [125I]-HEAT (Amersham) (40 pM, Kd: 58,9 ± 18,7 pM), membrana e composto de teste não rotulado (57,1 pg/mL) para proporcionar um volume final de 250 pL (tampão de ensaio contendo 50 mM de base-Tris e 0,9% (p/v) de NaCl, a um pH de 7.4). As placas são incubadas a 37°C durante 60 minutos, seguindo-se a filtração a vácuo rápida sobre placas de filtro de 96 poços Whatman™ GF/C. Cada placa é então lavada três vezes com 10 mL de tampão de ensaio gelado utilizando um colector celular Brandel Cell (Gaithersburg, 39 ΡΕ1663966 MD.). Após a secagem das placas durante 3 h a 50 °C, adiciona-se 40 μύ de Microscint 20 a cada poço, sendo as placas incubadas à temperatura ambiente durante mais 20 minutos e a radioactividade retida é quantificada num contador de cintilação Packard TopCount NXT™.
As soluções correntes de compostos de teste são dissolvidas inicialmente em 100% de DMSO e diluídas com tampão de ensaio até às concentrações necessárias para proporcionar 1% (v/v) de DMSO. A concentração do composto de teste à qual ocorre uma inibição a 50% (IC50) é determinada a partir de curvas de concentração-inibição pelo método convencional.
No que respeita à sua inibição da ligação do CCR-3, os agentes da invenção são úteis no tratamento de condições mediadas pelo CCR-3, nomeadamente as do foro inflamatório ou alérgico. O tratamento de acordo com a invenção poderá ser sintomático ou profilático.
Nessa conformidade, os agentes da invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias, resultando, por exemplo, na redução dos danos tecidulares, da hiper-reactividade brônquica, da remodelação ou da progressão da doença. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais se aplica a presente invenção englobam a asma de qualquer tipo ou génese, incluindo quer a asma intrínseca (não-alérgica) e a asma extrínseca (alérgica), asma fraca, 40 ΡΕ1663966 asma moderada, asma grave, asma brônquica, asma induzida pelo exercício, asma ocupacional e asma induzida na sequência de uma infecção bacteriana ou virai. O tratamento da asma deverá igualmente ser entendido como abarcando o tratamento de indivíduos, e.g. de menos de 4 ou 5 anos de idade, que apresentem sintomas de respiração sibilante e que sejam diagnosticados ou diagnosticáveis como sendo "crianças com respiração sibilante", uma categoria de doentes já estabelecida, alvo da maior importante clínica, e actualmente por vezes identificados como asmáticos precoces ou incipientes. (Por questões de conveniência, esta condição asmática particular é referida como "síndrome da criança com respiração sibilante".) A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada pela diminuição da frequência ou gravidade do ataque sintomático, e.g. do ataque broncoconstritor ou asmático agudo, pela melhoria da função pulmonar ou melhoria ao nivel da hiper-reactividade das vias respiratórias. Poderá ainda ser notório pela menor necessidade de recurso a outra terapia sintomática, i.e. terapia para, ou destinada a, restringir ou cessar o ataque sintomático quando este ocorre, por exemplo, anti-inflamatórios (e.g. corticosteróides) ou broncodilatadores. O beneficio profilático nos casos de asma poderá ser notório, em particular, em indivíduos com tendência para "imersão matinal". A "imersão matinal" é uma sindrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada pelo ataque de asma, e.g. entre 41 ΡΕ1663966 as 4h e as 6h da madrugada, i.e. numa altura geralmente bastante distante de qualquer terapia contra a asma sintomática que tenha sido previamente administrada.
Outras doenças e estados inflamatórios ou obstrutivos das vias respiratórias aos quais é aplicável a presente invenção incluem a lesão pulmonar aguda (LPA), a sindrome da dificuldade respiratória aguda/no adulto (ARDS), broncopneumopatia ou doença obstrutiva crónica pulmonar ou das vias respiratórias (COPD, COAD ou COLD), incluindo a bronquite crónica ou a dispneia a ela associada, o enfisema, bem como a exacerbação da hiper-reactividade das vias respiratórias na sequência de outras terapias medicamentosas, em particular de outras terapias medicamentosas administradas por inalação. A invenção aplica-se ainda ao tratamento da bronquite de qualquer tipo ou génese, incluindo, e.g., a bronquite aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais se aplica a presente invenção incluem a pneumoconiose (uma doença inflamatória, geralmente ocupacional, dos pulmões que é frequentemente acompanhada de uma obstrução das vias respiratórias, quer esta seja crónica ou aguda, e que é ocasionada pela inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou génese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silico-se, tabacose e bissinose. 42 ΡΕ1663966
No que respeita à sua actividade anti-infla-matória, em particular em relação à inibição da activação eosinofilica, os agentes da invenção são também de utilidade no tratamento de doenças relacionadas com os eosinófilos, e.g. eosinofilia, em particular de doenças das vias respiratórias relacionadas com eosinófilos (e.g. envolvendo a infiltração eosinofilica mórbida dos tecidos pulmonares) incluindo a hiper-eosinofilia na medida em que esta afecta as vias respiratórias e/ou os pulmões, bem como, por exemplo, doenças das vias respiratórias relacionadas com eosinófilos na sequência ou concomitantemente com a síndrome de Loffler, pneumonia eosinofilica, infestação parasitica (em particular por metazoanos) (incluindo a eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliar-trite nodosa (incluindo a sindrome de Churg-Strauss), gra-nuloma eosinofilico e doenças relacionadas com eosinófilos que afectam as vias respiratórias e são ocasionadas por reacção a medicamentos.
Os agentes da invenção são igualmente úteis no tratamento de condições alérgicas ou inflamatórias da pele, por exemplo psoriase, dermatite de contacto, dermatite atópica, alopécia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angeite de hipersen-sibilidade, urticária, penfigóide bulhoso, lúpus eritema-toso, pênfigo, epidermólise bulhosa adquirida, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele. 43 ΡΕ1663966
Os agentes da invenção podem ser igualmente utilizados no tratamento de outras condições ou doenças, em particular aquelas que possuem uma componente inflamatória, por exemplo, tratamento de condições e doenças dos olhos tais como conjuntivite, querato-conjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afectam o nariz incluindo a rinite alérgica, e.g. a rinite atrófica, crónica ou sazonal, condições inflamatórias do tracto gastrintestinal, por exemplo, doença intestinal inflamatória tal como colite ulcerativa e doença de Crohn, doenças dos ossos e articulações incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante e esclerose sistémica, e outras doenças tais como fibrose quistica, hipertensão pulmonar, aterosclerose, esclerose múltipla, diabetes (tipo I), miastenia grave, síndrome de hiper IgE e rejeição aguda ou crónica de aloenxertos, e.g. após um transplante de coração, rim, fígado, pulmão ou medula óssea. A eficácia de um agente da invenção para inibir condições inflamatórias, por exemplo, no caso de doenças inflamatórias das vias respiratórias, pode ser demonstrada num modelo animal, e.g. um modelo no rato ou no murganho, de inflamação das vias respiratórias ou de outras condições inflamatórias, por exemplo conforme descrito por Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; e Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. 44 ΡΕ1663966
Os agentes da invenção são igualmente úteis como agentes co-terapêuticos para utilização em combinação com outras substâncias medicamentosas tais como substâncias medicamentosas anti-inflamatórias, broncodilatadoras, anti-histaminicas ou anti-tússicas, particularmente no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias tais como as supracitadas, por exemplo como potenciadores da actividade terapêutica de tais medicamentos ou como um meio de reduzir a dosagem necessária ou os potenciais efeitos secundários de tais medicamentos. Um agente da invenção poderá ser misturado com uma outra substância medicamentosa numa composição farmacêutica ajustada, ou poderá ser administrado separadamente, antes, em simultâneo ou após a outra substância medicamentosa.
Tais medicamentos anti-inflamatórios incluem esteróides, em particular gluco-corticosteróides tais como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida ou mometasona, ou os esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 04/039827 ou WO 02/00679, especialmente os mencionados nos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101; antagonistas LTB4 tais como os descritos em US 5.451.700, e ainda LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057 e SB 209247; antagonistas LTD4 tais como montelucaste e zafirlucaste; agonistas do receptor da dopamina tais como cabergolina, bromocriptina, ropinirol e 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil]etil]- 45 ΡΕ1663966 amino]etil]-2(3Η)-benzotiazolona e sais farmaceuticamente aceitáveis desta (sendo o hidrocloreto o viozan® - Astra-Zeneca); inibidores PDE4 tais como cilomilast (Ariflo.RTM. GSK), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490
(Kyowa Hakko Kogyo), em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 e WO 04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945 e WO 04/045607, WO 04/037805, bem como os descritos em WO 98/18796 * 2 WO 03/39544; agonistas A2a tais como os descritos em EP 409595A2, EP 1052264 , EP 1241176 , e em WO 94/17090 , WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083; e antagonistas A2b tais como os descritos em WO 02/42298.
Os referidos medicamentos broncodilatadores 4 6 ΡΕ1663966 incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio, CHF 4226 (Chiesi) e glicopirrolato, mas também aqueles descritos em WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5.171.744., US 3.714.357, US 5.171.744, WO 03/33495 e WO 04/018422; e agonistas beta (β)-2-adrenoreceptores tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol e, especialmente, formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e compostos (sob a forma livre, de sal ou de solvato) de fórmula (I) de acordo com o documento WO 00/75114, o qual se encontra incorporado na presente para fins de referência, preferencialmente os compostos dos Exemplos ai apresentados, especialmente um composto de fórmula
O
e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, bem como compostos (sob a forma livre, de sal ou de solvato) de fórmula (I) descritos em WO 04/16601. Outros agonistas β-2-adrenoreceptores adequados incluem compostos tais como os mencionados em JP 05025045, US 2002/0055651, WO 93/18007, 47 ΡΕ1663966
WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/24439, WO 03/72539, WO 03/42160, WO 03/91204, WO 03/42164, WO 03/99764, WO 04/11416, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 e WO 04/46083.
Tais substâncias medicamentosas anti-histamínicas co-terapêuticas incluem hidrocloreto de cetirizina, aceta-minofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e hidrocloreto de fexofena-dina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinas-tina, mizolastina e tefenadina, bem como as descritas em JP 2004107299, WO 03/99807 e WO 04/26841.
Podem ser utilizadas combinações dos agentes da invenção e de um ou mais esteróides, agonistas beta-2, inibidores PDE4 ou antagonistas LTD4, por exemplo, no tratamento de doenças pulmonares obstrutivas crónicas ou, mais particularmente, da asma. As combinações de agentes da invenção e de agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos, inibidores PDE4, agonistas do receptor da dopamina ou antagonistas LTB4 podem ser utilizadas, por exemplo, no tratamento da asma ou, particularmente, de doenças pulmonares obstrutivas crónicas.
Outras combinações úteis de agentes da invenção com medicamentos anti-inflamatórios são aquelas com outros 48 ΡΕ1663966 antagonistas dos receptores de quimiocina, e.g. antagonistas CCR-1, CCR-2, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente CCR-5, tais como os antagonistas da Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, os antago nistas da Takeda tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclo-hepten-8-il]carbo-nil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (tak-770), os antagonistas CCR-5 descritos em US 6.166.037 (particularmente as reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente a reivindicação 8), e WO 00/66559 (particularmente a reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
De acordo com o que precede, a invenção proporciona igualmente um método para o tratamento de uma condição mediada pelo CCR-3, por exemplo uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias, o qual compreende a administração, particularmente a um humano que necessite de um tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula ia ou Ib na forma livre ou de sal farmaceu-ticamente aceitável conforme mencionado anteriormente. Num outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula Ia ou Ib, na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, conforme referido anteriormente, para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de uma condição mediada pelo CCR-3, e.g. uma condição 49 ΡΕ1663966 inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias.
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, e.g. oral, por exemplo sob a forma de um comprimido ou cápsula; parentérica, por exemplo, intravenosa; por inalação, por exemplo no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias; intranasal, por exemplo no tratamento da rinite alérgica; tópica na pele, e.g. no tratamento da dermatite atópica; ou rectal, e.g. no tratamento da doença intestinal inflamatória.
Num outro aspecto, a invenção proporciona igualmente uma composição farmacêutica que compreende como ingrediente activo um composto de fórmula Ia ou Ib na forma livre ou de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em associação com um diluente ou veiculo farmaceu-ticamente aceitável. A composição poderá conter um agente co-terapêutico tal como um medicamento anti-inflamatório, broncodilatador ou anti-histaminico tal como anteriormente referido. Tais composições podem ser preparadas utilizando os convencionais diluentes ou excipientes e as técnicas conhecidas no âmbito da arte galénica. Assim, as formas de dosagem oral poderão incluir comprimidos e cápsulas. As formulações para administração atópica podem assumir a forma de cremes, unguentos, geles ou sistemas de administração transdérmica, e.g. adesivos. As composições para 50 ΡΕ1663966 inalação podem compreender aerossóis ou outras formulações atomizáveis ou formulações em pó seco.
Quando a composição contém uma formulação em aerossol, esta irá preferencialmente conter, por exemplo, um propelente de hidrofluoroalcano (HFA) tal como HFAl34a ou HFA227, ou uma mistura de ambos, e poderá conter um ou mais co-solventes conhecidos no domínio da técnica, como seja o etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais surfactantes tais como o ácido oleico ou o trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume tais como a lactose. Quando a composição compreende uma formulação em pó seco, esta irá preferencialmente conter, por exemplo, o composto de fórmula Ia ou Ib com um diâmetro de partículas de até 10 mícrones, opcionalmente em conjunto com um diluente ou veículo, tal como a lactose, da distribuição do tamanho desejado de partículas e um composto adjuvante na protecção contra a degradação do desempenho do produto devido à humidade, e.g., estearato de magnésio. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, esta irá preferencialmente conter, por exemplo, o composto de fórmula Ia ou Ib, quer dissolvido quer em suspensão num veículo contendo água, um co-solvente como o etanol ou o propilenoglicol e um estabilizante, o qual poderá ser um surfactante. A invenção inclui (A) um agente da invenção sob a forma inalável, e.g. num aerossol ou outra composição 51 ΡΕ1663966 atomizável ou em particulados inaláveis, e.g. sob a forma micronizada, (B) um medicamento inalável compreendendo um agente da invenção sob a forma inalável; (C) um produto farmacêutico compreendendo um tal agente da invenção na forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação contendo um agente da invenção sob a forma inalável.
As dosagens dos agentes da invenção que são empregues na execução da mesma irão, naturalmente, variar consoante, por exemplo, a situação particular do doente a ser tratado, o efeito desejado e o modo de administração. Em geral, as doses diárias adequadas para administração por inalação são da ordem dos 0,01 a 30 mg/kg enquanto que, para administração oral, as doses diárias adequadas são da ordem dos 0,01 a 100 mg/kg. A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.
EXEMPLOS
Compostos de fórmula Ia que são também de fórmula XX
O
52 ΡΕ1663966 em que Ar, X1 e R3 são tal como se mostra na Tabela 1 abaixo, sendo descritos mais adiante os métodos de preparação utilizados. A tabela apresenta ainda os dados de caracterização relativamente à espectrometria de massa. Os compostos encontram-se todos na forma livre. TABELA 1
Sc. Ar X ;R1 ms;m+h] 1 YYY 1 i 9 """f— HO* óv 484.32 2 { j o v/\Y Λ > n.....n 458:.DS 3 f £ jíx H Y ÇHj A Y> 4 íY eY\Y 9 IS ·—§— hcY ^ A Y n V 466.1.® 5 cYxx 0 I! SV.VW^WW,v hY Λ\ / cy N—Ó 6· „,·> 1 T 0 Jr m \ ff *«. 7 ÍY cr x** 1 0H3 t Y T jYh5 53 ΡΕ1663966 (continuação) £ϊ. Ar X R1 R3 MSJM+H] 8 5¾ Jr ? CS-Ç ch3 ,s / \\ à \\ h H---Ú 9 1 I c> —S— 9'^ CH, f! '"{'li "Χχ""<:·Μ·. 10 o·*' p h cr-xs»' 0 II xx>xvv Jg:ccooc«:' .31, 0 C:HS QHt ;i Í4 "'ti 11 .<>’· Vty 1 J ,ΟΧν y’> Ot 0 | j?í 0'"' í d·!,. \\ t !'.) · · · Õ 12 í Ύ crA^ 0 li —— cP'' 13 íi Ύ JL cr -:·" 0 il —S""" CHa vv\ ii J 1 CM, 14 1 J f —$— 5¾ CH, s / /“\ .a P\ // 15 ιίΎ ciA#! p it Sm, f· \\ i CH, ΡΕ1663966 54 (continuação) £x, Ar X R1 RS MSJM+Hj 16 /τ cr Υ |> — CHa CHa k/IXV γ ;>m V 17 X J cr "-ν· || ......».·· Cí*s iv>, NY 18 17 er^ 0 CKç Y Π OH \ // V'1-S D--N 1& fY Oi^ HO ' GH* M-"N 442.0? 26 oí<V. o>'· r Ύ ,i*: CH. 1 - HO''' N Yj ' ^......™3 21 íT Cl"' "··'"" HO'"'* Çrij "Ό V 22 íY -S!‘ Y V. ^V, Y> Y Ύ εκ, r . Y! -,„γ· 1 r,- s. , Yt 23 17 HO' 7 ? Y M""-« 24 Υγ'' ,-N! U^Y Wi hY Y#V'“n«h \ // Y Q—n 55 ΡΕ1663966 (continuação)
£:r Ar X R1 R3 MS[fcí+H] 25 kí-V / r r cX 9 1 hX ÇHS W ff U—H 474.11 28 jy V 0 HÒ'5, ÇH, 1 O X—ch3 27 Cf D" o “fX 0 HO X ^ A X M \ji \> V sa | \ V* f X 0 "V ..CL Y Οχ CHj 2θ í . X .Y Ci t 0 \\ / ‘CH* N D 3<3 /V/ ,1J cr v- X II í> HtY at A x ch« Ò"":N
Preparação de Intermediários Éster tert-butílico de ácido [(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil) -3-iodo-propil]-carbâmico (a) Éster benzílico de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilami-no-4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butirico
Trata-se uma solução de éster benzilico de ácido 56 ΡΕ1663966 (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (1,34 g, 4,37 mmol) (preparada utilizando o método de Rodriguez, Marc; Linares, Muriel; Doulut, Sylvie; Heitz, Annie; Martinez, Jean; Tetrahedron Lett. (1991), 32(7), 923-6.) e imidazol (0,88 g, 13,01 mmol) em dimetilformamida (7 mL) com cloreto de tertbutildifenilsililo (1,69 mL, 6,5 mmol). A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois diluída com água e extraída para dentro de acetato de etilo. A fase de acetato de etilo é seca sobre MgS04 e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (eluição com 1:1 acetato de etilo/hexano) para se obter o éster benzílico de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butírico. [M-BOC] 448,0. (b) Éster tert-butílico de ácido [ (S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-hidroxi-propil]-carbâmico
Trata-se uma solução de éster benzílico de ácido (S) -3-tert-butoxicarbonilamino-4-(tert-butil-difenil-silaniloxi)-butírico (2,37 g, 4,33 mmol) em éter dietílico seco (25 mL) a 0°C com uma solução 2 M de boro-hidreto de lítio em THF (4,33 mL) . A mistura reaccional é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas sob árgon, depois arrefecida mediante a adição de água (10 mL) e uma solução de ácido cítrico aquoso 0,5 M (20 mL) . Separa-se o éter e a fase aquosa é extraída com mais éter. As fases de éter combinadas são secas sobre MgS04 e evaporadas. O produto em bruto é purificado por 57 ΡΕ1663966 cromatografia "flash" sobre gel de sílica numa coluna Biotage (90 g) (eluição com 1:3 de acetato de etilo/hexano e depois metanol) para proporcionar o éster tert-butílico de ácido [(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-hidroxi-propil]-carbâmico [M-BOC] 344,1. (c) Éster tert-butílico de ácido [ (S)-1-(tert-butil-dife-nil-silaniloximetil)-3-iodo-propil]-carbâmico
Trata-se uma suspensão de trifenilfosfina ligada a resina de poliestireno (2,33 g, 3 mmol/g) em dicloro-metano seco (25 mL) com iodo (1,56 g, 6,16 mmol) e agita-se durante 15 minutos sob árgon. Adiciona-se imidazol (0,477 g, 7,0 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante mais 15 minutos. A mistura reaccional é depois tratada com uma solução de éster tert-butílico de ácido [(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-hidro-xi-propil]-carbâmico (1,24 g, 2,8 mmol) em diclorometano (5 mL). A mistura reaccional é levada a refluxo durante 2 horas sob árgon, depois filtrada através de um tampão de filtro Celite™, e lavagem com diclorometano. O filtrado é lavado com 5% de solução de tiosulfato de sódio aquoso e água, seco sobre MgS04 e evaporado. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (eluição com 1:99 de metanol/diclorometano) para proporcionar éster tert-butílico de ácido [ (S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-iodo-propil]-carbâmico. [M-BOC] 453,9. 58 ΡΕ1663966 Éster tert-butílico de ácido ((S)-3-iodo-l-metoximetil-propil)-carbâmico (a) Éster benzílico de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilami-no-4-metoxi-butírico
Arrefece-se uma solução de éster benzílico de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (31,4 g, 101 mmol) (preparada utilizando o método de Rodriguez, Marc; Linares, Muriel; Doulut, Sylvie; Heitz, Annie; Martinez, Jean; Tetrahedron Lett. (1991), 32(7), 923-6.) em diclorometano (280 mL) até aos -20°C e adiciona-se uma solução aquosa a 48% de ácido tetrafluorobórico (13,3 mL, 101 mmol). Com agitação vigorosa, adiciona-se gota a gota uma solução 2,0 M de trimetilsilil-diazometano (50,8 mL, 101 mmol)) em hexano ao longo de 35 minutos. Após agitação durante mais 30 minutos, adiciona-se uma segunda aliquota de trimetilsilildiazometano (12,7 mL, 25 mmol) lentamente ao longo de 10 minutos. Após agitação durante mais 30 minutos a -20°C, adiciona- se outra aliquota de trimetilsilil-diazometano (12,7 mL, 25 mmol) durante 10 minutos. Este padrão é repetido até que tenha sido adicionado um total de 127 mL de solução de trimetilsilildiazometano (254 mmol). Após a última adição, a mistura reaccional é deixada em agitação durante lhe meia a -20°C. A mistura reaccional é depois temperada com água e extraída para dentro de diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de 59 ΡΕ1663966 sílica (eluição com 2:8 de acetato de etilo/hexano) para proporcionar éster benzílico de ácido (S)-3-tert-Butoxi-carbonil-amino-4-metoxi-butírico como um óleo claro. [M-BOC] 224,19. (b) Éster tert-butílico de ácido ((S)-3-hidroxi-l-metoxi-metil-propil)-carbâmico
Trata-se uma solução de éster benzílico de ácido (S)-3-tert-Butoxicarbonilamino-4-metoxi-butírico (10,4 g, 32,3 mmol) em éter dietílico seco (70 mL) arrefecido até aos 0°C, lentamente, com uma solução 2,0 M de LiBH4 em THF (32,2 mL, 64,4 mmol). A mistura reaccional é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e depois é colocada em agitação. Após decorridas 6 horas, a mistura reaccional é arrefecida lentamente com uma solução aquosa 0,5 M de ácido cítrico e extraída com éter. A fase de éter é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (eluição com um gradiente de 3:7 a 6:4 de acetato de etilo/hexano) para proporcionar éster tert-butílico de ácido ((S)-3-hidroxi-l-metoximetil-propil)-carbâmico como um óleo claro. [M-BOC] 120,13 (c) Éster tert-butílico de ácido ((S)-3-iodo-l-metoximetil-propil)-carbâmico
Trata-se uma suspensão de trifenilfosfina ligada a resina de poliestireno (18,645 g, 3 mmol/g) em 60 ΡΕ1663966 diclorometano seco (250 mL) com iodo (12,5 g, 49,22 mmol) e agitada durante 15 minutos sob árgon. Adiciona-se imidazol (3,87 g, 55,94 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante mais 15 minutos. A mistura reaccional é então tratada com uma solução de éster tert-butílico de ácido ((S)-3-Hidroxi-l-metoximetil-propil)-carbâmico (4,9 g, 22,37 mmol) em diclorometano (30 ml), e levada a refluxo durante lh e meia sob árgon. A resina é removida por filtração através de um tampão de filtro Celite™, e lavagem com diclorometano. O filtrado é lavado com uma solução de tiosulfato de sódio aquoso a 5% e água, seco sobre MgSCU e evaporado para proporcionar éster tert-butílico de ácido ((S)-3-iodo-l-metoximetil-propil)-carbâmico como um óleo bruto. [M-BOC] 230,06. Éster tert-butílico de ácido ((R)-3-iodo-l-metil-propil)-carbâmico (a) Éster benzílico de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilami-no-4-iodo-butirico
Trata-se uma suspensão de trifenilfosfina ligada a polímero (18,25 g, 54,76 mmol) em DCM (100 mL) com iodo (12,2 g, 48,1 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adiciona-se imidazol (3,72 g, 54,7 mmol) e a mistura reaccional é agitada durante mais 15 minutos. Adiciona-se uma solução de éster benzílico de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-butírico (6,76 g, 21,9 mmol) em DCM (100 mL) . A 61 ΡΕ1663966 suspensão é agitada à temperatura de refluxo durante lh e meia, depois filtrada através de material de filtro Celite™, e lavagem com DCM. A fase orgânica combinada é lavada com uma solução aquosa de 10% de tiosulfato de sódio, água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto é submetido a cromatografia "flash" sobre gel de sílica utilizando 8% de acetato de etilo em iso-hexano como eluente para proporcionar éster benzílico de ácido (S)-â-tert-butoxicar-bonilamino-i-iodo-butírico . [M-BOC] 320,12 (b) Éster tert-butílico de ácido ((R)-3-hidroxi-l-metil-propil)-carbâmico
Trata-se uma solução de éster benzílico de ácido (S)-3-tert-butoxicarbonilamino-4-iodo-butírico (0,2 g, 0, 477 mmol) em éter dietílico seco (3 mL) arrefecido até aos 0°C sob árgon, com uma solução 2,0 M de boro-hidreto de sódio em THF (0,95 mL, 1,9 mmol). A mistura reaccional é deixada a aquecer até à temperatura ambiente com agitação durante 18 horas. A reacção é arrefecida mediante a adição de água e dividida entre acetato de etilo e uma solução de ácido cítrico a 10%. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica utilizando metanol a 1% em DCM como eluente para proporcionar éster tert-butílico de ácido ((R)-3-hidroxi-l-metil-propil)-carbâmico. 62 ΡΕ1663966 (c) Éster tert-butílico de ácido ((R)-3-iodo-l-metil-pro-pil)-carbâmico
Trata-se uma suspensão de trifenilfosfina ligada a polímero (0,200 g, 0,595 mmol) em D CM (2 mL) com iodo (0,133 g, 0,523 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adiciona-se imidazol (39 mg, 0,57 mmol) e a mistura reaccional é agitada durante mais 15 minutos. Adiciona-se uma solução de éster tert-butílico de ácido ((R)-3-Hidroxi-l-metil-propil)-carbâmico (0,045 g, 0,238 mmol) em DCM (2 mL). A suspensão é agitada à temperatura de refluxo durante 2h e meia, depois filtrada através de material de filtro Celite™, e lavagem com DCM. A fase orgânica combinada é lavada com uma solução aquosa de tiosulfato de sódio a 10%, água e salmoura, e depois seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para proporcionar éster tert-butílico de ácido ((R)-3-iodo-l-metil-propil)-carbâmico. [M+H] 285,05 5-Etil-isoxazol-3-ilamina (a) (2-Etil-[1,3]dioxolan-2-il)-acetonitrilo
Uma solução de 3-oxo-pentanonitrilo (1,582 g, 16,49 mmol), etilenoglicol (1,026 mL, 84,59 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido sulfónico de p-Tolueno (8 mg) em Tolueno (10 mL) são levadas a refluxo a 150°C durante 2 dias utilizando o aparelho de Dean-Stark. A mistura reaccional é diluída com acetato de etilo e lavada 63 ΡΕ1663966 com uma solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica é seca sobre MgS04, filtrada, e o solvente evaporado para proporcionar (2-etil-[1,3]dioxolan-2-il)-acetonitrilo. XH NMR (400 MHz, CDC13) d 4,15 (2H, m), 4,05 (2H, m), 2,65 (2H, s), 1,80 (2H, q), 0,95 (3H, t) (b) 2-(2-Etil[1,3]dioxolan-2-il)-N-hidroxi-acetamidina
Trata-se uma solução de NaOH (1,17 g, 29,3 mmol) em água/metanol (1:1) (18 mL), arrefecida até aos 0°C num banho gelado, com hidrocloreto de hidroxilamina (1,58 g, 22,78 mmol), com agitação durante 5 minutos. Adiciona-se (2-etil-[1,3]dioxolan-2-il)-acetonitrilo (1,42 g, 10,125 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, e depois levada a refluxo durante mais 2 horas. A mistura reaccional é arrefecida e dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é seca sobre MgSCt, filtrada, e o solvente é evaporado para proporcionar 2—(2—etil[1,3]dioxolan-2-il)-N-hidroxi-acetamidina. [M+H] 175,21 (c) 5-Etil-isoxazol-3-ilamina
Uma solução de 2-(2-etil[1,3]dioxolan-2-il)-N-hidroxi-acetamidina (1,49 g, 8,564 mmol) em etanol (49 mL), acidificada para um pH de 1 com uma solução de ácido clorídrico concentrado, é levada a refluxo a uma temperatura de 50°C durante 3 dias. O solvente é evaporado e o produto em bruto é dissolvido em água e extraído para dentro de 64 ΡΕ1663966 acetato de etilo (2x). A fase orgânica é seca sobre MgS04 e evaporada para proporcionar 5-etil-isoxazol-3-ilamina. [M+H] 113,02 Éster fenílico de ácido (5-etil-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-car-bâmico
Uma solução de 5-Etil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina (2,5 g, 19,4 mmol) e piridina (1,72 mL, 21,3 mmol) em diclorometano (70 mL) é arrefecida até aos -70°C e tratada com uma solução de fenilcloroformato (2,45 mL, 19,6 mmol) em diclorometano (10 mL) gota a gota. A mistura reaccional é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas durante as quais se forma um precipitado. O precipitado é recolhido por filtração, e seco sob vácuo para proporcionar éster fenílico de ácido (5-etil-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-carbâmico como um sólido branco. [M+H] 250,15 Éster fenílico de ácido (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico
Uma solução de 5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (3,0 g, 22 mmol) (65 mL) e bicarbonato de sódio (2 g, 24 mmol) em THF é arrefecida até aos 0°C. Adiciona-se fenilcloroformato (3,4 g, 22 mmol) gota a gota ao longo de 15 minutos. A mistura reaccional é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 5 horas, depois filtrada, e o filtrado dividido entre acetato de etilo e água. 65 ΡΕ1663966 A fase orgânica é lavada com água, uma solução de ácido cítrico aquoso a 5% e salmoura, seca sobre MgSC>4 e evaporada para proporcionar éster fenilico de ácido (5-ciclo-propil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico. [M+H] 258,17. Éster fenilico de ácido (5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (a) 5-Etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
Aquece-se uma solução de 3-oxo-pentanonitrilo (0,5 g, 5,15 mmol) e metilhidrazina (0,24 g, 5,15 mmol) em etanol (5 mL) até à temperatura de refluxo durante lh e meia. O solvente é evaporado e o resíduo dividido entre acetato de etilo e salmoura. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e evaporada para proporcionar 5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina. [M+H] (b) Éster fenilico de ácido (5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico
Arrefece-se uma solução de 5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (10 g, 79,8 mmol) (500 mL) e carbonato de potássio em THF (12,14 g, 87,8 mmol) até aos 0°C. Adiciona-se o fenilcloroformato (10,15 mL, 80,6 mmol) gota a gota ao longo de 20 minutos. A mistura reaccional é agitada durante 40 minutos a 0°C e depois deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 2h e meia. A mistura reaccional é dividida entre acetato de etilo e 66 ΡΕ1663966 água. A fase orgânica é lavada com uma solução de ácido cítrico aquoso a 5% e salmoura. A fase orgânica é tratada com MgS04 e carvão, e em seguida filtrada e evaporada para proporcionar éster fenílico de ácido (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico. [M+H] 246,21 Éster fenílico de ácido 5-ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico (a) 5-Ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina
Esta é sintetizada de forma semelhante à 5-etil- 2- metil-2H-pirazol-3-ilamina à excepção de que se utiliza 3- ciclobutil-3-oxopropionitrilo em vez de 3-oxo-pentano-nitrilo. (b) Éster fenílico de ácido 5-ciclobutil-2-metil-2H-pira- zol-3-il)-carbâmico
Uma solução de 5-ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (0,156 g, 1,03 mmol) em dimetilformamida (3 mL) arrefecida até aos 0°C, é tratada com fenilcloroformato (0,13 mL, 1,03 mmol) gota a gota e depois submetida a agitação a 0°C durante 1 hora. A mistura reaccional é dividida entre acetato de etilo e 1,0 M de solução de ácido clorídrico, e a fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para proporcionar éster fenílico de ácido (5-ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico. [M+H] 272,22 67 ΡΕ1663966 Éster fenílico de ácido (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-carbâmico
Uma solução de 2-etil-2H-tetrazol-5-ilamina (0,1 g, 0,88 mmol) em THF seco (2 mL) é tratada com piridina (0,09 mL, 1,10 mmol) seguida de uma solução de fenilcloro-formato (0,11 mL, 0,911 mmol) em THF (1 mL) . A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e meia, depois dividida entre acetato de etilo e água. A fase de acetato de etilo é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para proporcionar éster fenilico de ácido (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-carbâmico como um sólido branco. 1R NMR (CDC13, 400 MHz) δ, 7,90 (1H, brs), 7,30 (2H, m) , 7,15, (3H, m), 4,60 (2H, q) 1,60 (3H, t) . O éster fenilico de ácido (5-etil-isoxazol-3-il)-carbâmico e 0 éster fenilico de ácido (3-Etil-isoxazol-5-il)-carbâmico são preparados de forma análoga utilizando 5-etil-isoxazol-3-ilamina e 5-etil-isoxazol-5-ilamina, res-pectivamente, em vez de 2-etil-2H-tetrazol-5-ilamina.
Preparação dos Compostos Finais
Exemplo 1 l-{(S)-3-[3-(4-Cloro-benzenossulfinil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-ureia (a) l-Benzidril-3-(4-cloro-benzenossulfinil)-azetidina
Uma solução de l-benzidril-3-(4-cloro-fenilsulfa- 68 ΡΕ1663966 nil)-azetidina (3,16 g, 8,6 mmol) em clorofórmio (30 mL) arrefecida até aos -15°C é tratada lentamente com uma solução de ácido metacloroperbenzóico (2,17 g, 8,8 mmol) em clorofórmio ao longo de 2 horas. A mistura reaccional é lavada com água, solução de bissulfato de sódio saturado aquoso, solução de bicarbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluição com iso-hexano:éter, 7:3 a 1:1) para proporcionar l-Benzidril-3-(4-clorobenzenossulfinil)-azetidina, [MH]+384,12. (b) 3-(4-Cloro-benzenossulfinil)-azetidina
Uma solução de l-Benzidril-3-(4-cloro-fenilsulfi-nil)-azetidina (2,6 g, 6,8 mmol) em diclorometano (35 mL), arrefecida até aos 4°C, é tratada com cloreto de 1-cloro-etoxicarbonilo (1,25 mL, 11,54 mmol) e a mistura reaccional é deixada a aquecer até à temperatura ambiente com agitação durante 18 horas. O solvente é evaporado e o resíduo absorvido em metanol (15 mL) e agitado à temperatura ambiente durante mais 18 horas. O solvente é evaporado e o resíduo cristalizado a partir de metanol/éter dietílico para proporcionar 3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidina. [MH]+218,06 (c) Éster tert-butílico de ácido {(S)-1-(tert-butil-dife-nil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-benzenossulfinil)-azeti-din-l-il]-propil}-carbâmico
Agita-se uma solução de 3-(4-cloro-fenilsulfi 69 ΡΕ1663966 nil)-azetidina (1,17 g, 4,6 mmol), éster tert-butílico de ácido [(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-iodo-propil]-carbâmico (2,8 g, 5,1 mmol) e trietilamina (2,6 mL, 18,4 mmol) em dimetilformamida (35 mL) à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional é dividida entre acetato de etilo e uma solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 produto bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (eluição com diclorometanormetanol, 95:5) para proporcionar éster tert-butílico de ácido { (S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfi-nil)-azetidin-l-il]-propil}-carbâmico. [MH]+641,29. (d) Éster tert-butílico de ácido { (S)-3-[3-(4-cloro-benze-nossulfinil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-carbâ-mico
Uma solução de éster tert-butílico de ácido {(S)— 1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-fenil-sulfinil)-azetidin-l-il]-propil}-carbâmico (2,7 g, 4,21 mmol) em THF (30 mL) é tratada com uma solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (4,21 mL, 4,21 mmol) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é evaporado e o resíduo dividido entre acetato de etilo e uma solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O 70 ΡΕ1663966 produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (eluição com diclorometanormetanol, 95:5) para proporcionar éster tert-butílico de ácido {(S)— 3-[3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-carbâmico. [MH]+403,18 (e) (S)-2-Amino-4-[3-(4-cloro-benzenossulfinil)-azetidin-l-il] -butan-l-ol
Uma solução de éster tert-butílico de ácido {(S)— 3-[3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-carbâmico (1,06 g, 2,63 mmol) em diclorometano (30 mL) é tratada com ácido trifluoroacético (7 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é evaporado e o resíduo dividido entre diclorometano e solução de hidróxido de sódio. A fase de DCM é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para proporcionar (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenilsulfinil)-azetidin-l-il]-butan-l-ol. [M+H] 303,8 (f) 1—{(S)-3-[3-(4-Cloro-benzenossulfinil)-azetidin-l-il]- l-hidroximetil-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-ureia
Agita-se uma solução de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenilsulfinil) -azetidin-l-il] -butan-l-ol (0,1 g, 0,264 mmol) e isocianato de dimetoxifenilo (0,048 g, 0,264 mmol) em diclorometano à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (eluição com di- 71 ΡΕ1663966 clorometano:metanol, 99:1 a 95:5) para proporcionar 1—{(S)— 3-[3-(4-cloro-benzenossulfinil)-azetidin-l-il]-1-hidroxi-metil-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-ureia [MH]+484,32
Exemplos 2 a 6
Os compostos destes Exemplos, nomeadamente 1-{ (S)-3- [3-(4-cloro-benzenossulfinil)-azetidin-l-il] -1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2)-ureia, 1 — { (S)—3 —[3 —(4-cloro-benzenossulfinil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, l-{ (S)-3-[3-(4-cloro-benzenossulfinil)-azetidin-l-il] -1-hidroximetil-propil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, l-{(S)-3-[3-(4-cloro-benzenossulfi-nil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-iso-xazol-3-il)-ureia e l-{(S)-3-[3-(4-cloro-benzenossulfinil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-ureia, são preparados de forma análoga à descrita no Exemplo 1.
Exemplos 7 a 12
Os compostos destes Exemplos são preparados de forma análoga à descrita nos Exemplos 1 a 6 mas utilizando éster tert-butilico de ácido ( (S)-3-iodo-l-metoximetil-pro-pil)-carbâmico em vez de éster tert-butilico de ácido [(S)— 1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-iodo-propil]-carbâmico . 72 ΡΕ1663966
Exemplos 13 a 18
Os compostos destes Exemplos são preparados de forma análoga à descrita nos Exemplos 1 a 6 mas utilizando éster tert-butilico de ácido ((R)-3-iodo-l-metil-propil)-carbâmico em vez de éster tert-butilico de ácido [(S)—1— (tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-iodo-propil]-carbâmico.
Exemplo 19 l-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-l-il]-l-hidro-ximetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-ureia: (a) l-Benzidril-3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidina
Trata-se uma solução de 4-clorotiofenol (3,0 g, 20,7 mmol) em dimetilformamida (30 mL) com uma dispersão de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (1,2 g, 30 mmol), agita-se durante 10 minutos à temperatura ambiente, e em seguida trata-se com uma solução de éster 1-benzidril-azetidin-3-il de ácido metanossulfónico (5,98 g, 18,8 mmol) em dimetilformamida (40 mL) . A mistura reaccional é aquecida a 60°C durante 5 horas, depois arrefecida até à temperatura ambiente e dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e 73 ΡΕ1663966 evaporada. 0 produto em bruto é purificado por croma-tografia "flash" sobre gel de silica (eluição com iso-hexanoréter, 8:2) a fim de obter l-benzidril-3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidina como um sólido amarelo pálido. (b) 3-(4-Cloro-fenilsulfanil)-azetidina
Trata-se uma solução de l-Benzidril-3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidina (0,62 g, 1,7 mmol) em diclorome-tano (8 mL) arrefecida até aos -4°C, com cloreto de 1-cloroetoxicarbonilo (0,4 mL, 2,68 mmol) e a mistura reac-cional é deixada a aquecer até à temperatura ambiente com agitação durante 18 horas. O solvente é evaporado e o resíduo absorvido em metanol (15 mL) e agitado à temperatura ambiente durante mais 18 horas. O solvente é evaporado e o resíduo cristalizado a partir de metanol/éter dietílico para proporcionar 3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidina como um sólido branco. (c) Éster tert-butílico de ácido {(S)-1-(tert-butil-dife-nil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-1—i1]-propil}-carbâmico
Uma solução de 3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidina (0,26 g, 1,1 mmol), éster tert-butílico de ácido [(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-iodo-propil]-carbâmico (0,67 g, 1,21 mmol) e trietilamina (0,62 mL, 4,4 74 ΡΕ1663966 mmol) em dimetilformamida (12 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional é dividida entre acetato de etilo e uma solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de silica (eluição com diclorometano:metanol, 95:5) para se obter éster tert-butilico de ácido {(S)-1-(tert-Butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfa-nil)-azetidin-l-il]-propil}-carbâmico. [MH]+625,26. (d) Éster tert-butilico de ácido {(S)-3-[3-(4-cloro-fenil-sulfanil)-azetidin-l-il]-l-hidroximetil-propil}-carbâmico
Trata-se uma solução de éster tert-butilico de ácido {(S)-1-(tert-butil-difenil-silaniloximetil)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-l-il]-propilj-carbâmico (0,612 g, 0,978 mmol) em THF (7 mL) com uma solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF (0,98 mL, 0,98 mmol) e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é evaporado e o residuo dividido entre acetato de etilo e solução de bicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica é lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de silica (eluição com diclorometano:metanol, 95:5) para proporcionar éster tert-butilico de ácido { (S) — 75 ΡΕ1663966 3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-carbâmico. [M]+387,15 (e)_(S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-l- il] -butan-l-ol
Uma solução de éster tert-butílico de ácido {(S)— 3- [3-(4-Cloro-fenilsulfanil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-carbâmico (0,22 g, 0,568 mmol) em diclorometano (7 mL) é tratada com ácido trifluoroacético (3 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente é evaporado e o resíduo dividido entre diclorometano e solução de hidróxido de sódio. A fase de DCM é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para se obter (S)-2-amino- 4- [3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-l-il]-butan-l-ol. (f) l-{(S)-3-[3-(4-Cloro-fenilsulfanil)-azetidin-l-il]-1- hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-ureia
Uma solução de (S)-2-amino-4-[3-(4-cloro-fenilsulfanil) -azetidin-l-il]-butan-l-ol (0,12 g, 0,418 mmol) e éster fenilico de ácido (5-Etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-carbâmico (0,104 g, 0,418 mmol) em DMSO (2 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional é dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de silica (eluição com DCM:metanol, 95:5 a 90:10) para propor- 76 ΡΕ1663966 cionar l-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenil-sulfanil)-azetidin-l-il]-l-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1, 3,4]tiadiazol-2-il)-ureia. [MH]+442,07.
Exemplos 20 a 24
Os compostos destes Exemplos, nomeadamente 1-{ (S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-l-il]-1-hidroxi-metil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-l-il]-1-hidroxi-metil-propil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, l-{(S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-l-il]-l-hidroximetil-propil}-3-(3,5-dimetoxi-fenil)-ureia e 1-{ (S)-3- [3-(4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-l-il]-1-hidroxi-metil-propil}-3-(5-etil-isoxazol-3-il)-ureia e 1—{ (S)—3—[3— (4-cloro-fenilsulfanil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-pro-pil}-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-ureia, são preparados de forma análoga à descrita no Exemplo 19.
Exemplo 25 1—{(S)-3-[3-(4-Cloro-benzenossulfonil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-ureia
Uma solução de l-{ (S)-3-[3-(4-cloro-fenilsulfa-nil)-azetidin-l-il]-{-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-ureia (0,055 g, 0,124 mmol) em diclorometano (9 mL), arrefecida até aos 15°C, é lentamente 77 ΡΕ1663966 tratada com uma solução de ácido meta-cloroperbenzóico (0, 052 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (2 mL) e agitada durante 3 horas. A mistura reaccional é diluída com diclorometano e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por extracção de fase sólida utilizando um cartucho Isolute SCX-3 de 2 g (eluição com metanol, depois com amoníaco a 5% em metanol) para proporcionar l-{(S)-3-[3-(4-cloro-benze-nossulfonil)-azetidin-l-il]-l-hidroximetil-propil}-3-(5-etil- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-ureia. [MH]+474, 11
Exemplos 26 a 30
Os compostos destes Exemplos, nomeadamente 1-{(S)-3- [3-(4-cloro-benzenossulfonil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, l-{(S)-3-[3-(4-cloro-benzenossulfonil)-azetidin-l-il] -1-hidroximetil-propil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia e 1-{(S)-3-[3-(4-cloro-benzenossul fonil) -azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(3,5-dime-toxi-fenil)-ureia, l-{(S)-3-[3-(4-cloro-benzenossulfonil)-azetidin-l-il]-1-hidroximetil-propil}-3-(5-etil-isoxazol-3-il)-ureia e l-{(S)-3-[3-(4-cloro-benzeno-sulfonil)-azetidin-l-il] -1-hidroximetil-propil}-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-ureia, são preparados de forma análoga à descrita no Exemplo 25. ΡΕ1663966 78
Compostos ç}e fórmula Ib que também são de fór
mula XXI
Ar
ΐ ξ ím }>!
O R3 H H XXí em que Ar, X2, m, Q e R3 têm o significado definido na Tabela 2 abaixo, cujos métodos de preparação são descritos mais adiante. A tabela mostra igualmente os dados de caracterização relativos à espectrometria de massa. Todos os compostos se apresentam sob a forma livre. TABELA 2
Εκ. Af X Γϊϊ fi8 Μβ [M+H] 31 ff cr v·' -0- 1 9 J "i r N™*N 4S0.21 32 -0* 1 M CH, 1 ' \jf ^......ch3 446.22 33 1 j Vi -0- 1 /ww\ / ^ w / V CN~ 1 * Jb > 468,27 34 (Ύ -O- 1 ( .) r\ CH, ξ JL 79 ΡΕ1663966 (continuação) Εκ, Ar X m -Q- Ra MS[M+H] 35 Cr' -D- 1 { ) /Λ , Yx u.......GH, ύ N~™N 36 \ví: -0- 1 O Yi N--0 37 1 J a*1' ^ “O ( ^ \ / ΎΥ^οχ, 0 "··· H 38 V> f yx £ (-.Η, r* ' s. ^--\ ,/ S"^vv^' V^V \\ /7 H""M 38 Ci'A·^ Q .¾ /™Λ \ ? /......i Chu -Χ'Νν \J^ 40 o cr g Υ'Χ / N \ / /.....V CH, I ’ ,NV "'Y > '{Ji \? 41 fY cr ^ Ã ΓΛ M ÇHS À ^ > \J \........ 42 ..\, j.-' o λ·' λ*** X--‘ >-/·: f O /~\ *NS ...--*.....CH, "Ύ"' Ν'" \ / N—M 43 Γν Ji Y cr' s^· I O / V ^ / 'CHs N---Ó ΡΕ1663966 80 (continuação)
Ex. Ar X m *Q- R3 MS[M+H] 44 íT cr Xí"' f v^v y' 'v. o /4 y4\ V^\ \ I CH, 0Ή4 45 H ......è...... 1 H ^NNNNSS·. < ) H CH, -Vv7 \\ <f X--N 46 ✓γ :N I /“““\ ΐ *pHs cY 44 ~14 X—GH, 47 «A/ Ví' H H 1 { ) 44 jfof \\ // V 49 oV- Ov. y I t i 1 CH, ) * - V> -4..... ; H \ / 44 yN'v. 1 í "d 49 .,-^çv. y' f T H I 1 fj .............CI-L - A .4 a-'· N's'· y..... i /Λ \ / Ns^N S£» íT ^ V s«“K \3* vx .„„t |: k 4 P % / ÍÍHS N.....Ô 54 íY aA4# u H 1 ( > /4 -^-4?ν--χΓΗ \ /i Q—N 52 a>íJ -0- 1 P CH, ... /Sx _..../ Ί Y N—N 4SI.6S 81 ΡΕ1663966 (continuação) E>:. to X m -o- fia MS[M+H] 53 cr -- 43* 1 R Ç'U X—CNS 448.24 54 cr^ -Cl· 1 o / % CH, I ' A Λί V 45S.21 55 .Jl. α 43·* 1 /"""\ H ch5 A 56 )t j aA. ..'V cr -o- 1 Λχ<Λ\\ν ( X K -ar 9 \ / Μ™ N 57 0' cr 43* -i o rx \\ / N""0 sS 0' 11 cr -0- 1 o /Λ \ // 'A 0----N 58· o ç.r ^ Ç;: .A-V. 1 s.yyyyy.s\^ \ ^ CN, \\ lf k—n Θ5 <f%r 1 /SSS'SS\ \ \ -í N \ / ψ> . ,.-ny li '·......ch;5 ΡΕ1663966 82 (continuação)
Εκ. Ar X m -O- RS MS [M+H] 61 0" cr ~ (s u 1 CHj Av \\.J \ V Θ2 1 o r\ CH, x> K-, § 63 jf J S rt ,-r -·χ 1 f~\ X / r\ \ / NsísN 64 ctA^ D A 1 r\ \_R / % ίΥα Í4""0 6ώ (T cr ··-·-' íí X'X\; 1 / \ \ / iywAw / % \ ff C-Hj O-A es 1 j cr XíV íí 4.. A 1 R x A ’*"V' 1 // N-« 67 ipV" ^sv^wn- k 1 o / V CH, í ' A„ A ff " a,, %—CHj 68 íT \Λ|! ΐ — C··"’ 1 H 1 y\ çh3 ^/X( \ // V ΡΕ1663966 83 (continuação)
Εκ, At X m -G- fi3 MS [M+H] Θ9 Ct ^S: .w.w{\v.w 1 /^w‘\ í ) Vww.·/ / \ fh ^ sK ,N \J( 1 70 íí 1 cA^ H 1 ”T 5-4: 1 ΓΛ \ f / \ V * \ / N«sM: 71 -V-' s Ί A Â 1 R \\ 7 CM., M · - 6 72 XT />1 *r *#·! Í1 À 1 o r\ \ H CH* 0......N 73 1 «,/ν XV 2 O CH.X w-s\,x " 1 / M--M 436.12 74 íY XV 2 A v> .JX. ,V · >v, ίΉνί VA A """“ff XN X'—CHT, 74S íT .A ^ J Cf ^ -'0- a CH, 1 A ^f Y M \ W V 7S XÍ*%\ X u cr t 40- £ A \ / ' V' Vv. OH, X "'-<' A \\ // IWWVlV 77 (T αχ·ν- -O- 2 <x ^ .,YV,-........Y ^ N \ / N—N ΡΕ1663966 84 (continuação) Εκ. Ar X m -Cl· Rs MS [M+H] 78 ç'"V··" oAa <>- 2 A ...A...., AVah, aó 79 aA “0“ 2 0 Λ,>«.'' '\^v •'X,^ χν A α·Ά T // "CHS 0—fá m £ Αγ 4·^ν .s‘Í·" cr 0 ,-Ά ? <·> ^AA,^ CHj αΑυ w # K""M Si AV ,--4. y ·ΧΟ* V'> Ϊ 2 A ÇH, A Άί :u \ H —CKj a> $ Αχ 2 A y A .... A Ά # AJ Vx 1 / V* S3 iTY ,1"; A 0 A 2 A V jF AA ÇH, u .84 íT a* ^ $>> A *3 O A^**\vVii _ A- a"""Chs ~Y f SS AAA /'Vv vír 0Γ " f A\ $ /\ \ / 'x/Nwx \\ / V<A N-“0 86 i í eA^ ô H A ¥ -Ά <"" \ \ A .^ν.-'-Ά·.^^ \ | A 0~" N 87 aXX H lT· /\ y ^Χλ. PHa .-X / "Ά V \\ ?f n-^n ΡΕ1663966 85 (continuação)
Ex. Ar X m -O- R3 MS[M+:H] m A »>Ν>^>ν·χ· n 3m /\ C«3 \ ™^v-gh3 m cA^ & 2 /\, V /V :3T r 90 :fV & $ ,Λ St “v. CH, I Λ1 □ 91 >% fj cr-Ά :N 1 “T“ H 2 o· Y> >í 92 1 J Ci·'· N^' fci; —έ^-à A 3c “''-(··'' Y· r-···' ' ··· 4 \\ y chs N-~0 9.3 li I Ct-‘··'-,^·' H —í;_ ή 0 ,,A^v.v "A }Γ'"'"^ Q—U 94 | !l cr'·*' -0* 2 f iww | %y»\yyv £ CH, „sx / " A\ // ?t-1: 42413 QB -0- 2 J \V \ι>Υς CH, 1 A A > u x-—CH, ΡΕ1663966 86 (continuação)
87 ΡΕ1663966 (continuação)
Ex, X m -Q- Ra MS [M+H] 104 Q « ,.-7----, 2 r* ™~C "···' ÚH- €HS A A.^_ 105 “o 2 ^ Α'ν - I J cr^ A\. V r fÍ”N 10S γΤΥ ' 0 x * fy \\ / CHS :N™0 - ..-7 Cl"' '>' Áx Oíç 107 /V/ 1 Ί ^ Ϊ f A 9 —'C— CHS Xv#' „ V ff An 1QÔ rv" 8 í 2 A PH, <2 / ^ - CIAA; """V"'" 1 :H —ç--™· À. "^A \ ί N—N 10$ Α%Α H í 2 ch3 i 9«» - X J ar w --4--- i i 8 k -v ~\_f «“A v—GHâ 110 *í 2 ÇH, § A ( 8 CHj A ''-(· ,N \\ // v._:/ > 111 c§,-0 H 9 f, —Ò— CH, ÇH,, i „íl * \\ lj L—J 112: íT ar'- ^ 8 1 l 2 ψ% A A τ > · Ns=N ΡΕ1663966 88 (continuação)
Ex. Ar X m ~€l· R9 MSEM+H] 113 XX H *'l gh3 A— 1 / CHâ N—0 114 ΥΆ. λ>;5λ* ,ν-Λ... · ν,,·> -.SSSS-ÇnssSS ·'[ """Ύ ^ ' " vi'· ' '' \. ···'·'"" v \ // A 0.....N 115 is ) „,αα •ϋί· j •0· 1 /.....λ \ / r\ CH, λ / ,/\ A V ί l.....»i 116 íT χ, A A cr τ Òl -0- 1 & f» >L \\ ff 'χ··'-··ϋΗ5 117 1 J cr γ CJ -0- 1 / \ H Ç'h3 JL Ά > 11 V? ^P? 432.25 118 Cf α'Ύ à -0- 1 /"™~\ / \ H CH, 1 ' Ύ» Xj \ \ vwwk D 113 (ΓΥ ΟΙ-'-'Ύ^ èi -0- 1 O / \ ....-CK -"Ί Y 120 AY A :£ Ύ «γ c -0- 1 R \\ / A N™Ú 121 YA cr^V* Cl -0- 1 M ‘^''VvA^V^X. t ií A 0Ά ΡΕ1663966 89 (continuação)
Ex, X m -Q- Ra MS [M+H] 122: JÚ cr γ CS 1 ✓ i Çl-t Y / 'Χν\νγ· ^ k 123 Cf a"T G1 1 ( } M c% "Ύ > Lii —CH, 124 /"V"" xJ cr γ Cl 1 O / % 0¾ 1 * y> γ 125 |TY CS JX 1 O /Λ CH, 1 Yy? 12S /¾. .·' Υγ-' 1 1 or^f* >>.< ν·ί -3- 1 /......\ 1 / Xv,\v.\% 4 X YY1· \ / N—N 127 jy cr y α -0- 1 r\ \_/ é x K--Ç 128 Y'Y"'" ^ ,-Y .-Y cr τ' o 1 / \ \ / r\ "ΎΤ γ Vm 0™t! 129 γΥγ" c(A^ -0- 1 /\ CH» .$, / ’ \„.Y W // N.....N ΡΕ1663966 90 (continuação)
Ex. At X m -Q- R® MS[M+H] 130 qAv#--' -O- 1 ,--0% < > r\ ÇH, À ^~tí A o —CH:, 131 4> 1 tí ÇH, í 14 V>i v^. r 432.25 132 -O- 1 M OL I: J . A 1 / □ 133 1 j f»»-»*'' -Νχο''' -O- 1 ,.-··-··χ \ ? \__/ / Λ ...-OM, "-r V * \ / 134 lí $ A:v cr -;·· -0- 1 rx> M \\ > N--0 135 -0 cr XX 1 O H '"^íír ãy-^''vv \ fí 0~-N 13S r '^r -0- 1 <r > K CH % r n~~ n 137 ar0^ -0- 1 o / X CH, 3 s Aj· "x—ch5 ΡΕ1663966 91 (continuação)
EXi Ar X. ro RS MS [M+H] 138 1 | *0- 1 o ÇH, sk i ":h \jl V 13& | j 0Γ" *0- 1 \ ^ fa ^ A i il 140 £T -0* 1 Ό /.......\ Ptefí 141 -0- 1 \ ; t\ '<VS^ N—0 142 -o. 1 H ,V._ Λΐ0·'"\ \ íí ®h3 0""N
Preparação de Intermediários
Hidrocloreto de 3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-azetidina: (a) l-Benzidril-3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidina
Trata-se uma solução de 3,4-diclorofenol (4,12 g, 25,3 mmol) em DMF (150 mL) sob árgon com uma dispersão de 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (40,4 mmol) e a mistura reaccional é agitada durante 10 minutos. Adiciona- 92 ΡΕ1663966 se uma solução de éster benzidril-azetidin-3-ilo de ácido metanossulfónico (7,27 g, 22,96 mmol) em DMF (50 mL) e a mistura reaccional é deixada em agitação a 60°C durante 20 horas. A mistura reaccional é repartida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é lavada com água (2x), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de silica (eluição com 1:4 de acetato de etilo/iso-hexano) para proporcionar l-Benzidril-3-(3,4-dicloro-fenoxi)-azetidina. [M+H] 383,8 (b) Hidrocloreto de (b) 3-(3, 4-Dicloro-fenoxi)-azetidina
Trata-se uma solução de l-Benzidril-3-(3,4-diclo-ro-fenoxi)-azetidina (2,14 g, 6,4 mmol) em diclorometano seco (20 mL) com 1-cloroetilcloroformato (0,832 mL, 7,7 mmol) em agitação durante 4 horas. O solvente é evaporado e o resíduo dissolvido em metanol e levado a refluxo durante 18 horas. O metanol é evaporado até se obter uma solução saturada e em seguida tratado com éter dietilico. O precipitado resultante é filtrado e seco sob vácuo para proporcionar hidrocloreto de 3-(3,4-Dicloro-fenoxi)- azetidina. 1H NMR (D 6 DMSO, 400 Mhz' ) δ 9,5 (2H, brS), 7,6 (1H, d), 7,2 (1H, s) , 6,9 (1H, d), 5,1 (1H, m), 4,4 (2H, m), 3,95 (2H, m).
Todos os outros compostos de hidrocloreto de fenoxi azetidina substituídos, incluindo hidrocloreto de 3- 93 ΡΕ1663966 (4-cloro-fenoxi)-azetidina, são preparados de forma análoga se não se encontrarem disponíveis no mercado.
Hidrocloreto de azetidin-3-il-(4-cloro-fenil)-metanona (a) (l-Benzidril-azetidin-3-il)-(4-cloro-fenil)-metanona
Trata-se uma solução de l-benzidril-azetidina-3-carbonitrilo (23,6 g, 95 mmol) em clorobenzeno (250 mL) sob azoto com uma solução 1,0 M de brometo de 4-cloro-fenilmagnésio em éter dietílico (100 mL, 100 mmol) ao longo de uma hora, certificando-se de que a temperatura não excede os 30°C. A mistura reaccional agitada é aquecida até aos 60°C durante 1 hora, e depois novamente arrefecida até à temperatura ambiente e temperada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (250 mL) . A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada para dar um óleo amarelo. O óleo é dissolvido em metanol (300 mL), tratado com ácido clorídrico concentrado (25 mL), e agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é evaporado e o resíduo dividido entre acetato de etilo (250 mL) e uma solução de bicarbonato de sódio saturado (250 mL) . A fase aquosa é extraída com mais acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas são tratadas com sulfato de magnésio e carvão, filtradas e evaporadas para proporcionar (l-benzidril-azetidin-3-il)-(4-cloro-fenil)-metanona. [MH]+361,99 94 ΡΕ1663966 (b) Hidrocloreto de azetidin-3-il-(4-cloro-fenil)-metanona
Trata-se uma solução de (l-benzidril-azetidin-3-il)-(4-cloro-fenil)-metanona (19,8 g, 54,8 mmol) em diclo-rometano (250 mL), arrefecida até aos -4°C, com 1-cloro-etilcloroformato (8,0 mL, 73,8 mmol) e aguarda-se que aqueça até à temperatura ambiente. A mistura reaccional é agitada durante 18 horas e em seguida evaporada. O resíduo é dissolvido em metanol (220 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 3h e meia. A solução de metanol é concentrada e o produto precipitado por adição de éter dietílico. 0 precipitado é recolhido por filtração e seco sob vácuo elevado para proporcionar hidrocloreto de azetidin-3-il-(4-cloro-fenil)-metanona. [MH]+195,95. O hidrocloreto de azetidin-3-il-(4-cloro-ben-zoil)-metanona e todos os outros compostos de benzoil azetidina substituídos são preparados de forma análoga.
Sal de trifluoroacetato de 3-(4-cloro-benzil)-azetidina (a) Ester tert-butílico de ácido 3-(4-cloro-benzoil)-aze-tidina-l-carboxílico A uma solução de hidrocloreto de azetidin-3-il-(4-cloro-fenil)-metanona (50 g, 210 mmol) em dioxana:água 1:1 (800 mL) adiciona-se bicarbonato de sódio em pó (61,7 g, 730 mmol) e a mistura reaccional é arrefecida até aos 10°C. Adiciona-se dicarbonato de di-t-butilo (52,6 g, 240 95 ΡΕ1663966 mmol) em porções e a mistura reaccional é deixada a aquecer até à temperatura ambiente com agitação durante 1 hora e meia. A mistura reaccional é vertida para dentro de água (1500 mL) e o precipitado branco resultante é filtrado e seco sob vácuo para proporcionar éster tert-butilico de ácido 3-(4-cloro-benzoil)-azetidina-l-carboxilico. ΧΗ NMR 400 MHz, CDC13, 1,45 (9H), 4,10 (1H), 4,20 (4H), 7,47 (2H), 7,80 (2H) (b) Éster tert-butilico de ácido 3-[ (4-cloro-fenil)-hidro-xi-metil]-azetidina-l-carboxílico
Uma solução de éster tert-butilico de ácido 3—(4— cloro-benzoil)-azetidina-l-carboxilico (62,5 g, 210 mmol) em etanol (1000 mL), arrefecida até aos 10°C, é tratada com boro-hidreto de sódio (9,5 g, 250 mmol). A mistura reaccional é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura reaccional é adicionada a água e o precipitado é recolhido por filtração e seco sob vácuo para proporcionar éster tert-butilico de ácido 3— [ (4 — cloro-fenil)-hidroxi-metil]-azetidina-l-carboxilico. Tpf 123-125°C. (c) Éster tert-butilico de ácido 3-[ (4-cloro-fenil)-iodo-metil]-azetidina-l-carboxílico A trifenilfosfina de suporte polimérico (125 g, 370 mmol) é suspensa em tetra-hidrofurano: acetonitrilo 9:1 (1000 mL) e tratada com iodo (95,2 g, 370 mmol) seguida de 96 ΡΕ1663966 agitação durante 15 minutos. Adiciona-se imidazol (25,5 g, 370 mmol) seguido de uma solução de éster tert-butilico de ácido 3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metil]-azetidina-l-carbo-xílico (44,7 g, 150 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reaccional é filtrada através de material de filtro Celite™ e o filtrado é evaporado. O resíduo é absorvido em clorofórmio e lavado com uma solução de tiosulfato de sódio, água e salmoura. A solução é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para proporcionar éster tert-butilico de ácido 3-[(4-cloro-fenil)-iodo-metil]-azetidina-l-carboxílico. XH NMR 400 MHz, CDC13, δ 1,35 (9H), 3,21 (1H), 3,37 (1H), 3,60 (2H), 4,05 (1H), 5,12 (1H), 7,20 (4 H) . (d) Éster tert-butilico de ácido 3-(4-cloro-benzil)-aze-tidina-l-carboxílico
Uma solução de éster tert-butilico de ácido 3-[ (4-Cloro-fenil)-iodo-metil]-azetidina-l-carboxílico (58 g, 140 mmol) em sulfóxido de dimetilo (450 mL) é tratada com boro-hidreto de sódio e arrefecida. A mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, depois temperada mediante a adição lenta de água (1000 mL) . A mistura aquosa é extraída para dentro de acetato de etilo e a fase de acetato de etilo é então lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica utilizando uma coluna Biotage 75 97 ΡΕ1663966 (gradiente do eluente iso-hexano:acetato de etilo 9:1 a 85:15) para proporcionar éster tert-butílico de ácido 3—(4— cloro-benzil)-azetidina-l-carboxílico. NMR 400 MHz, CDC13, δ 1,35 (9H), 2,70 (1H), 2,80 (2H), 3,55 (2H), 3,90 (2H) , 6,97 (2H) , 7,17 (2H) . (e) Sal trifluoroacetato de 3-(4-cloro-benzil)-azetidina
Uma solução de éster tert-butilico de ácido 3—(4— Cloro-benzil)-azetidina-l-carboxilico (1,61 g, 5,71 mmol) em diclorometano (20 mL) é tratada com ácido trifluoroacé-tico (20 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional é evaporada e depois novamente suspensa em tolueno e evaporada até à secura para proporcionar sal de trifluoroacetato de 3-(4-cloro-benzil)-azetidina. [MH]+ de base livre 182,12.
Todos os outros compostos de benzil azetidina substituídos são preparados de forma análoga. Éster fenílico de ácido (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico
Arrefece-se uma solução de 5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (3,0 g, 22 mmol) (65 mL) e bicarbonato de sódio (2 g, 24 mmol) em THF até aos 0°C. Adiciona-se fenilcloroformato (3,4 g, 22 mmol) gota a gota ao longo de 15 minutos. A mistura reaccional é deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 5 horas, em seguida 98 ΡΕ1663966 filtrada, e o filtrado é dividido entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é lavada com água, uma solução de ácido cítrico aquoso a 5% e salmoura, seca sobre MgS04 e evaporada para proporcionar éster fenílico de ácido (5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico.
[M+H]258,17. (+/-)(IR,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-l-ilmetil]-ciclo-hexilamina (a) Ester tert-butílico de ácido (+/-){(lR,2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidina-l-carbonil]-ciclo-hexil-}-carbâmico
Trata-se uma solução de ácido B0C-cis-2-amino-ciclo-hexilcarboxílico (1,0 g, 4,11 mmol) e di-isopropil-etilamina (2,14 mL, 12/33 mmol) em diclorometano com hexafluorofosfato de [dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-amónio (1,56 g, 4,11 mmol) e agita-se à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adiciona-se hidrocloreto de 3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidina (0,984 g, 4,32 mmol) e a mistura reaccional é agitada durante 18 horas. A mistura reaccional é diluída com diclorometano e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" sobre gel de sílica (gradiente do eluente 30% de acetato de etilo em iso-hexano) para proporcionar éster tert-butílico de ácido {(IR, 2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidina-l-carbonil]-ciclo- 99 ΡΕ1663966 hexil)-carbâmico como uma mistura racémica de isómeros ópticos [M-BOC] 309,16 (b) Éster tert-butílico de ácido (+/-){(IR,2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-ilmetil]-ciclo-hexil}-carbâmico
Trata-se uma solução de éster tert-butilico de ácido (IR,2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidina-l-carbonil]-ciclo-hexil}-carbâmico (0,215 g, 0,52 mmol) em THF seco (5 mL), arrefecida até aos -5°C, com uma solução 1,0 M de LÍA1H4 em THF (1,26 mL, 1,26 mmol) e a mistura reaccional é agitada a -5°C durante 20 minutos, e depois por mais 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional é temperada com uma solução de sulfato de sódio saturado e filtrada através de um tampão de filtro Celite™ e lavagem com acetato de etilo. O filtrado é seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" (eluente: 40% de acetato de etilo em iso-hexano) para proporcionar éster tert-butilico de ácido {(IR, 2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-ilmetil]-ciclo-hexil}-carbâmico como uma mistura racémica de isómeros ópticos [MH]+395,23 (c) (+/-)(IR,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-l-ilmetil]-ciclo-hexilamina
Trata-se uma solução de éster tert-butilico de ácido {(IR,2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-ilmetil]-ciclo-hexil}-carbâmico (0,078 g, 0,199 mmol) em diclorome- 100 ΡΕ1663966 tano (1 mL) com ácido trifluoroacético (0,3 mL) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente é evaporado e o residuo absorvido em diclorometano e lavado com uma solução de NaOH 1 Μ. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para proporcionar (IR, 2R) -2- [3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-ilme-til]-ciclo-hexilamina como uma mistura racémica de isómeros ópticos. [MH]+295,19 1-{2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-etil}-ciclobutil-amina (a) Éster tert-butílico de ácido (1 —}2—[3-(4-cloro-fenoxi)- azetidin-l-il]-2-oxo-etil}-ciclobutil)-carbâmico
Uma solução de ácido (1-tert-butoxicarbonilamino-ciclobutil)-acético (0,13 g, 0,567 mmol) sintetizada pelo método descrito no Jornal Europeu de Quimica Medicinal (1999), 34(5), 363-380), e di-isopropiletilamina (0,197 mL, 1,134 mmol) em diclorometano é tratada com hexafluorofos-fato de [dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetilamónio (0,216 g, 0,567 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adiciona-se hidrocloreto de 3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidina e a mistura reaccional é agitada durante 18 horas. A mistura reaccional é diluida com diclorometano e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" (gradiente do 101 ΡΕ1663966 eluente iso-hexano:acetato de etilo 3:7 a 2:8) para proporcionar éster tert-butílico de ácido (1—{2—[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-2-oxo-etil}-ciclobutil)-carbâmico. [MH]+395,16. (b) Éster tert-butílico de ácido (1—{2—[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-etil}-ciclobutil)-carbâmico
Trata-se uma solução de éster tert-butílico de ácido (1{-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-2-oxo-etil}- ciclobutil) -carbâmico (0,16 g, 0, 405 mmol) em THF seco (5 mL), arrefecida até aos 0 °c, com uma solução 1, 0 M de LiAlH4 em THF (1,0 mL, 1,0 mmol), sendo a mistura reaccional agitada a 0°C durante 20 minutos, e depois por mais 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional é temperada com uma solução de sulfato de sódio saturado e filtrada através de um tampão de filtro Celite™ e lavagem com acetato de etilo. O filtrado é seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" (gradiente do eluente diclorometa-no:metanol 1:0 a 9:1) para proporcionar éster tert-butílico de ácido (1—{2— [3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-etil}-ciclobutil)-carbâmico. [MH]+381,20. (c) 1—{2—[3—(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-etil}-ciclobu-tilamina ácido
Trata-se uma solução de éster tert-butílico de (1{-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-etil}-ci- 102 ΡΕ1663966 clobutil)-carbâmico (0,04 g, 0,105 mmol), em diclorometano (3 mL), com ácido trifluoroacético (0,5 mL) e a mistura reaccional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é evaporado e o resíduo absorvido em diclorometano e lavado com uma solução de NaOH 1M. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para proporcionar 1—{2—[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-etil}-ciclobutilamina. [MH]+281,11 3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,1-dimetil-propil-amina e {3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,1-dimetil-propil}-metilamina (a) Éster tert-butílico de ácido {3-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,l-dimetil-3-oxo-propil}-carbâmico
Trata-se uma solução de ácido 3-tert-butoxicarbo-nilamino-3-metil-butírico (0,58 g, 2,67 mmol) (sintetizada pelo método descrito no Jornal de Química Medicinal (1991), 34(2), 633-42.), e diisopropiletilamina (1,39 mL, 8,01 mmol) em diclorometano, com hexafluorofosfato de [dimetil-amino-( [l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metileno]-dimetil-amónio (1,01 g, 2,67 mmol) e agita-se à temperatura ambiente durante 5 minutos. Adiciona-se hidrocloreto de 3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidina (0,68 g, 2,67 mmol) e a mistura reaccional é agitada durante 18 horas. A mistura reaccional é diluída com diclorometano e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A fase orgânica é 103 ΡΕ1663966 seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" (gradiente do eluente 25% a 50% de acetato de etilo: iso-hexano) para proporcionar o éster tert-butilico de ácido {3-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,l-dimetil-3-oxo-propil}-carbâmico [M-BOC] 283,08. (b) 3- [3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,1-dimetil-pro- pilamina
Uma solução de éster tert-butilico de ácido {3-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,l-dimetil-3-oxo-pro-pil}-carbâmico (0, 587 g, 1,53 mmol) em THF seco (5 mL), arrefecida até aos -5°C, é tratada com uma solução 1,0 M de LiAlH4 em THF (3,83 mL, 3,83 mmol), sendo a mistura reaccional agitada a 0°C durante 30 minutos, e depois durante mais 1 hora à temperatura ambiente. A mistura reaccional é temperada com uma solução de sulfato de sódio saturado e filtrada através de um tampão de filtro Celite™ e lavagem com acetato de etilo. O filtrado é seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" (gradiente do eluente diclorometano:metanol 9:1 a 9:3) para proporcionar o produto como uma mistura 1:1 de 3-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,1-dimetil-propilamina. [MH]+269,1 e {3 —[3 — (4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,1-dimetil-propil}-metil-amina [MH]+283,12. 104 ΡΕ1663966
Preparação de Compostos Finais Exemplo 31 (+/-)1—{(IR,2R)-2-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-l-il-metil]-ciclo-hexil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-ureia
Agita-se uma solução de éster fenílico de ácido (IR, 2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-ilmetil]-ciclo-hexilamina (0,111 mg, 0,382 mmol) e (5-etil-[1,3,4]tia-diazol-2-il)-carbâmico (0,100 g, 0,40 mmol) em sulfóxido de dimetilo (2 mL) à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional é dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por croma-tografia "flash" (eluente acetato de etilo) para proporcionar 1—{(IR,2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-ilmetil] -ciclo-hexil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-ureia como uma mistura racémica de isómeros ópticos. [MH]+450,213
Exemplos 32 a 37
Os compostos destes Exemplos, nomeadamente 1-{(IR, 2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il-metil]-ciclo-hexil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, l-{(IR, 2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il-metil]-ciclo-hexil}-3-(5-ciclopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1-{(IR,2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il-metil]-ciclo-hexil}-3-(5-ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1- 105 ΡΕ1663966 {(IR,2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il-metil]-ciclo-hexil}-3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-ureia, l-{(IR,2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il-metil]-ciclo-hexil}-3-(5-etil-isoxazol-3-il)-ureia e l-{(IR,2R)-2-[3-(4-cloro-fenoxi) -azetidin-l-il-metil]-ciclo-hexil}-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-ureia, são preparados utilizando procedimentos análogos aos que são descritos no Exemplo 31.
Exemplos 38 a 51
Os compostos destes Exemplos são preparados utilizando procedimentos análogos aos que são descritos para preparar os compostos dos Exemplos 31 a 37 mas utilizando a amina apropriada.
Exemplos 52 a 72
Os compostos destes Exemplos são análogos trans-dos compostos dos Exemplos 31 a 51, respectivamente. Estes são preparados de forma análoga mas utilizando ácido BOC-trans-2-amino-ciclo-hexilcarboxílico intermediário em vez de ácido BOC-cis-2-amino-ciclo-hexilcarboxilico.
Exemplo 73 1-(1—{2— [3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-etil}-ciclobu-til)-3-(5-etil-[3,4,1]tiadiazol-2-il)-ureia
Uma solução de 1—{2—[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin 106 ΡΕ1663966 1—i1]-etil}-ciclobutilamina (0,028 mg, 0,1 mmol) e éster fenílico de ácido (5-ctil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-carbâmico (0,028 g, 0,112 mmol) em sulfóxido de dimetilo (1,5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional é dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" (gradiente do eluente diclorometano:metanol 98:2 a 93:7) para proporcionar 1-(1—{2 —[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-1-il]-etilj-ciclobutil)-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-ureia. [MH]+436,12.
Exemplos 74 a 79
Os compostos destes Exemplos, nomeadamente 1—(1— {2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-etil}-ciclobutil)-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1-(1—{2—[3-(4-cloro-fenoxi) -azetidin-l-il]-etil}-ciclobutil)-3-(5-ciclopro-pil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1-(1—{2—[3—(4-cloro-fenoxi) -azetidin-l-il]-etilj-ciclobutil)-3-(5-ciclobutil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1-(1—{2—[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-etilj-ciclobutil)-3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-ureia, 1-(1—{2—[3—(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]- etilj-ciclobutil)-3-(5-etil-isoxazol-3-il)-ureia e 1-(1-(2-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-etilj-ciclobutil)-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-ureia, são preparados utilizando os procedimentos descritos no Exemplo 73. 107 ΡΕ1663966
Exemplos 80 a 93
Os compostos destes Exemplos são preparados utilizando procedimentos análogos aos que são descritos para a preparação dos compostos dos Exemplos 73 a 79 mas utilizando a amina apropriada.
Exemplo 94 l-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-ureia
Agita-se uma solução de uma mistura 1:1 de 3 —[3— (4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,1-dimetil-propilamina e {3-[3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,1-dimetil-propil}-metil-amina (0,069 mg) e éster fenilico de ácido 5-etil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-carbâmico (0, 067 g, 0,26 mmol) em sulfóxido de dimetilo (2,0 mL) à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional é dividida entre acetato de etilo e água. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto em bruto é purificado por cromatografia "flash" (gradiente do eluente diclorometanormetanol 98:2 a 90:10) para proporcionar 1—{3— [3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,l-dimetil-propil}-3-(5-etil- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-ureia. [MH]+424,13.
Exemplos 95 a 100
Os compostos destes Exemplos, nomeadamente 1—{3— 108 ΡΕ1663966 [3-(4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(5-etil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1—{3—[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(5-ciclopro-pil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1—{3—[3-(4-cloro-fenoxi) -azetidin-l-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(5-ciclo-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-ureia, 1—{3—[3-(4-cloro-fenoxi)- azetidin-l-il]-1,1-dimetil-propil}-3-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)-ureia, 1—{3—[3-(4-Cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,1- dimetil-propil}-3-(5-etil-isoxazol-3-il)-ureia e 1—{3—[3— (4-cloro-fenoxi)-azetidin-l-il]-1,1-dimetil-propil]-3-(3-etil-isoxazol-5-il)-ureia, são preparados utilizando procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 94.
Exemplos 101 a 114
Os compostos destes Exemplos são preparados utilizando procedimentos que são análogos aos descritos para preparar os compostos dos Exemplos 94 a 100 mas utilizando a amina apropriada.
Exemplos 115 a 98
Os compostos destes Exemplos são preparados utilizando procedimentos que são análogos aos utilizados na preparação dos compostos dos Exemplos 31 a 37 e 52 a 58, respectivamente, mas utilizando os materiais iniciais apropriados. 109 ΡΕ1663966
Exemplos 129 a 142 preparados utilizados e 52 a 58, iniciais
Os compostos destes Exemplos são utilizando procedimentos análogos aos que são para preparar os compostos dos Exemplos 31 a 37 respectivamente, mas utilizando os materiais apropriados.
Lisboa, 14 de Setembro de 2007

Claims (10)

  1. ΡΕ1663966 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula la ou Ib Ar~
    Y II , C'-"N—R I, R®
    lã Ib na forma livre ou salina, em que Ar é fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, Ci-Cg-alquilo, ciano ou nitro; X1 é -S-, -S(=0)- ou =S(=0)2-; X2 é -C(=0)-, -0-, -CH2-, -S-, -S(=0)- ou -S(=0)2-; m é 1, 2, 3 ou 4; R1 é hidrogénio ou Ci-Cg-alquilo opcionalmente substituído com hidroxi, Ci-C8-alcoxi, aciloxi, halogéneo, car-boxi, Ci-Cg-alcoxicarbonilo, -N(R4)R5, -CON(R6)R7 ou com um grupo orgânico cíclico monovalente contendo de 3 a 15 átomos no sistema de anel; Q tem a fórmula R / \ *C—C em que Ra é Ci-C8-alcileno 2 ΡΕ1663966 ou Q é -C(Rb) (Rc)- em que Rb e Rc são independentemente Ci-Cg-alquilo, ou Rb e Rc, conjuntamente, formam um C3-C10- cicloalquilo; Y é oxigénio ou enxofre; R2 é hidrogénio, Ci-Cg-alquilo ou C3-Ci0-cicloalquilo e R3 é Ci-C8-alquilo substituído por fenilo, fenoxi, aciloxi ou naftilo, ou R3 é C3-Cio-cicloalquilo opcionalmente contendo um grupo benzo fundido ao mesmo, um grupo hetero-cíclico contendo de 5 a 11 átomos em anel dos quais 1 a 4 são heteroátomos, fenilo ou naftilo, sendo os referidos grupos fenilo, fenoxi ou naftilo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados de halogéneo, ciano, hidroxi, acilo, nitro, -S02NH2, Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído com Ci-C8-alcoxi, Ci-C8-halogenoal-quilo, Ci-Cg-alcoxi, Ci-Cg-halogenoalcoxi, Ci-Cg-alquiltio, -S02-Ci-C8-alquilo, Ci-Cg-alcoxicarbonilo, Ci-Cg-aciloamino opcionalmente substituído no átomo de azoto por Ci-C8-alquilo, Ci-Cg-alquilamino, aminocarbonilo, Ci-C8-alquil-amino-carbonilo, di(Ci-Cg-alquil)amino, di(Ci-Cg-alquil)aminocarbonilo, di (Ci-Cg-alquil) aminocarbonil-metoxi, ou R2 e R3, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um grupo heterocíclico contendo de 5 a 10 átomos em anel dos quais 1, 2 ou 3 são heteroátomos; R4 e R5 são, cada um independentemente, hidrogénio ou Ci-Cg-alquilo, ou R4 é hidrogénio e R5 é hidroxi-Ci-C8-alquilo, acilo, -S02R8 ou -CON(R6)R7, ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um 3 ΡΕ1663966 grupo heterocíclico de 5- ou 6-membros; R6 e R7 são, cada um independentemente, hidrogénio ou Ci-Cs-alquilo, ou R6 e R7 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam um grupo heterocíclico de 5- ou 6-membros; e R8 é Ci-Cg-alquilo, Ci-C8-halogenoalquilo, ou fenilo opcionalmente substituído por Ci-C8-alquilo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, e que é (i) um composto de fórmula Ia na sua forma livre ou salina, em que Ar é fenilo substituído por halogéneo; X1 é -S-, -S(=0)- ou -S(=0)2-; m é 2 ; R1 é Ci-C8-alquilo opcionalmente substituído por hidroxi ou Ci-C8-alcoxi; Y é oxigénio; R2 é hidrogénio; e R3 é um grupo heterocíclico contendo de 5 a 11 átomos em anel dos quais 1 a 4 são heteroátomos; ou (ii) um composto de fórmula Ib na sua forma livre ou salina, em que Ar é fenilo substituído por halogéneo; X2 é -0-, -C(=0)- ou -CH2-; m é 1 ou 2; Q tem a fórmula 4 ΡΕ1663966
    em que Ra é Ci-C8-alquileno, ou Q é -C(Rb) (R°)- em que Rb e Rc são independentemente Ci- C8-alquilo ou Rb e Rc em conjunto formam um C3-Ci0-cicloalquilo; R1 é hidrogénio; e R2 é um grupo heterociclico contendo de 5 a 11 átomos em anel dos quais 1 a 4 são heteroátomos.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, e que é 1 R1 é hidrogénio; e R2 é um grupo heterociclico contendo 5, 6 ou 7 átomos em 2 anel dos quais um, dois, três ou quatro são heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, sendo o referido grupo heterociclico opcionalmente substituído com C4-C4-alquilo, C4-C4-alcoxi ou C3-C6-cicloalquilo; ou 5 ΡΕ1663966 (ii) um composto de fórmula Ib na sua forma livre ou salina, em que Ar é fenilo substituído por halogéneo, preferencialmente cloro; X2 é -0-, -C(=0)- ou -CH2-; m é 1 ou 2; Q tem a fórmula ff / V —C—C— em que Ra é Ci-C8-alquileno, ou Q é -C(Rb) (Rc)- em que Rb e Rc são independentemente Ci-C4-alquilo ou Rb e Rc em conjunto formam um C3-C6-cicloalquilo; R2 é hidrogénio; e R3 é um grupo heterocíclico contendo 5, 6 ou 7 átomos em anel dos quais um, dois, três ou quatro são heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, sendo o referido grupo heterocíclico opcionalmente substituído com Ci-C4-alquilo ou C3-C6-cicloalquilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, que também é ou um composto de fórmula XX
    R* 6 ΡΕ1663966 em que Ar, X e R têm o significado apresentado na tabela que se segue:
    ΡΕ1663966 7 (continuação) Ár X R1: R3 ííY 1 CH} f" .. À "Y N CH* \\ V \? tf v<v ! ,] er^' -4- 0^ ^^r"xGHa N“"0 ÒHj /x sr ΐ| WMA; y·' Ó"' \ // CHS 0¾ íY cr^'^ t Cit, γγ%Η, Kj? %;μ „>V, í T ci-^ a 1 -£.....V &% CH, «ξ / \\ i H--P1 o í CH,, clAy 5 S Y t A Yjr γ '—CH, fv" í 1 ÇHS Cít, ^ Yv. Y, >**^\ .Y nr .-y>·-. .rf/ Cl- ^ ......s-..... CHS Ύ N—0 $ ΧΧ^Υννθ''Υ \o>->‘y‘ V J?í Nfí:M V ff 0—íj ΡΕ1663966 8 (continuação) Ãr X R1 R3 Λ'# HQ""' CH. "V>!CÍ \\ ff :M-N (TV' -¾.. I CH% CÍ,U Η0·ν YX W >1 ^-CH, íy cr^ -S* HO"'" OH. 1 5 _ Yk "Y .f \ % Ύ~ν. \/ (Y cr x··"· •*S“ YY%^ YYJ ò,. 'CR, -S* | A j cr ** Y HO \\ / N~"0 .Y € vT | ό:7 Y -rH At J .»»► i·' V,.··' vf 0.....K /γ CfÀA í 1 0 NO""' m, „ YK J Ύί V* \\ n m.....N o i yHs 0 . . . .l>'" HO _ -< Y it1 V ir \......ch. ΡΕ1663966 9 (continuação) Ar X Rf RS χγ 0 Si —5--- i! Ô HO ch:, 1 a Y > \\ ji IT cr' --- Γί II o HO' .---Os, . . γγ ch, Y CHs íY cr"^ 0 'ir Ô nY N —0 u Υ|·Λ \v·1 Q |: T~ 0 m "-vw, \ f «Η;, ou um composto de fórmula XXI Áf" Vvv-·'·· O I M S. Q ^8* *«.·“ Μ N XXí < m Η H H em que Ar, X2, m, Q e R3 têm o significado apresentado na tabela que se segue:
    10 ΡΕ1663966 (continuação) Ar X m -a. Rí cr"'^ -o- 1 <.......) Γ~\ fh ... ,Κ A y ~\ .A_ ' CK _Q* 1 ΓΛ hi CH, H Ά > Aí \—Ί jçw-.U jlT cr - -0* 1 Q /Λ Y XY * \ / íY cs/nY -a 1 yi 'v, A \\ \\ 7 ?4““Õ ^ ' •V«V\ Λί/'’’' -0- 1 <««<«·^ \ i ) /Λ 1 f ^ Q---U .A, A Cl" x-· í) χΆ 1 / \ \ / r\ gh5 A, / V'·"' \\ // ΓΊ— O cr^ ! ,Y í f—^ ÇH, _ A Av > \\ // ^A-.CH} Y n cr -:> 0 1 A i H ÇA .,N, V ΡΕ1663966 11 (continuação) Ar X m *Q- R3 crA#í O 1 ^.....í ψ, í ^ 'Ljí \ Ώ. 1 à Λ*’' ·\ 1 \ } / \ ^ & \ i N—N XJ cr ~ I ,·\ ,·"""·\ 1 /-'™\ / \ M " ·· '·<·' 1 \.. . V / N -"C (rV cr "" u / *·. 1 H ":v-^ v+€>" V^N \ // «* 0“N Λ·. λ· 17 cs- ^ N f H 1 o /Λ 0HS .. 77 7 '-ç >r- \\ li U — k XJ cr H & 1 7 ÇHS A v......^ '^GH, 1 / 7í ÇKi  #7 'N? 1 ç\ CH, S Kt \j ΡΕ1663966 12 (continuação) Ar X m -Q- R3 Jlv.J çi - '-5· n 1 O H \ / M“ H Cr^ H 4- H 1 / v \ / r\ ^fV^CN η—o D" X,*·' W*· H ~1U 1 p t\ " v—'—'v. V l OH, \ if * 0 Nr P'"*' JL ^ -o ( \ /\ Ύ'τ7 N"“.M í!f cr -0- 1 ( ) r% CH* ^ ·'? \\_>j \—CH, Λ J cr ';·" -o- 1 « CH, I A. O \/ íT cr ^ -Cs- 1 / V u ÇH#j s .. ,AN \l // .•pa > Ji 21 cr ^ 1 /.....\ .f^j ,^VV,Pkl ν' "a \ / Ns«N ΡΕ1663966 13 (continuação) Ar X m -Q- R5 jí^V* Xj Cl" -o- 1 ( ) Vw\\/ / % \\ / ch„ N—0 ÍT Α·*Χ v.·»* o ^ -Qu 1 \ 7 r\ \ // CHS 0:':'"N rA ^ jj .A 1 O ww / X PM, .. ,-T. J ψ-Ά U N — M s ,Τ^Τ. 1 r\ ÇHS 1 " -- X -v \v, # ^—CHa I I f •V / \ 1 1} / \ CH, i A .H li \ \7 r"’'\r" οΛ^ ví 1 1 CHS A A > 7 ÍT cr I A 1 \™”/ >Ά / % ^ A .r— n \ / ar.Âv) Q VS ....-' S.., 1 ΛΛ \ / 1 ) T«s N--“Ó ΡΕ1663966 14 (continuação)
    15 ΡΕ1663966 (continuação) Αν X m -0- R* íT av. u&f Cl - 2 r\ V CR. r ir ÍÁA Α Αν-'''"'"' A 2 ÇH, 1¾ A ’ ·*. ''W .- '., K.. 0-vt. ^ cr ^ ‘O 2 .A,.. ,:M. "li V AAA 1 i -0- 2 Q. A ““"Afí .« Xj \ -Q- 2 0 :Av, \ / N=N ;aaa fl j cr-"^ -O* 2 ^0* "•••A' ........ s \\ / «Η, N—0 iT cr ':·" 2 /\ <*/ \ // CH., 0—N ΓΤ .-'V, .// cr v:·-' A I 2 A % X \ai.* 'Ni,.. CHv A / ·%/ Nv,^ u Íi N.....N .f'"'-·:.,·····' 01 ;g Ϊ! •Γ ,Αννν 2 & fk ,HX ""'i > \\_íj 'v......CH, ΡΕ1663966 16 (continuação) Ar X tn -Q- R3 XJ cr v-· &" jjX /W a X. 2 X ψ% . ,A- -XJ V cxx><···''" αΛ^ Ò Λ 2 0 .>»·' νΝ·ν.. ψ% \ > A -J, { 1/ Q $ if A 2 /V Λ,Χν ^'f' r * \ # H“iN ,A, ,>> tf 'C.y cX'^' f A 2 X \\ / ·· 1 j Cl A 0 A ‘’l 0 λΛΛχ, ^ XX _ A' f 0—« α·Α#: è 2 A V >^· '-a. , f** Av s* (Y £Γ··Χτ JL t H 2 A si..Xx 9¾ í ‘ ,ΐχ A ^ -QH, cr-U I* \ « 2 A V ÇHS ! 5 ,Λ\ A\ ÍJ V ΡΕ1663966 17 (continuação) ÁF X m -0- R3 .....C'1"'·1' H 2 /\ < > A·, „A CH;, \J □ rr Qj í·” ' O''' H H 2 <ζ> N \ t n—H AÍ C! v H -!- H 2 o xSyv Av \\ Γ -«4 \\ / ^“s N---C H 2 A \ / A\ Av^···' \>’'ή\ \ // CA 0—N Λ / Cl" 2 chs —c— I fôi cr, ,s., / nA %^.-A ^ i H'''yU ÍT cr v" -O- 2' CK, -}- CH* fk _ X A ,j< L_J( CHa -Qu 2 ÇH, |H3 Cl^ Y CHS ...... X \\ // V V Λ/ -D- 2 Çíi, ÇH, ....../ 0 ^-vÇvvvv., CH^ 1 X A !□ fY -0- 2 ÇHS ""T" CH* A^v" C it;5 ^ / ΡΕ1663966 18 (continuação)
    ΡΕ1663966 19 (continuação) Ar X m -o- R3 fl ^ 9 2 CHj. Ps .SN / & W.WvÇ WAV òHj •'p( V' Vi ,V !>!“ ·Ν rv M λ™ 2 f«3 Λ J cr" ' T H 6¼ > H —Crij ίίΎ $ 2 ç% CB, I 3 k é^j. ··-,.. r *Ak. í tf* \\ ,y v> \/ & ,1 ^•vN ^ \«>X swa^aSM* 2 9¾ t —ç— CHj ,NS ^ N aA^- N .....ç..... H 2 ÇH.( —è— èna ^ ...P·, ,.-.......OH Ύ Y Imn ÍT CS"'" H & 2 9¾ .....-C·"-·' \\ ) <-Hs :N""Ò íT α· 2: ......-I.A'....... CH:J ,.<X \ // «M, 0—N o \ -Q- 1 f/— )λ CHS e t * aWv / Χχν\Ν·.ό \ iT N~~N -O- 1 / \ ÇH, cr r V* \ / r\ it \j '—OHi^ ΡΕ1663966 20 (continuação) Ar X m -Q- R5 /γ· èf Λ3- 1 Ο /Λ CH,. ί 3 ^ YV Ρ* γγγ" cr r è -0- 1 /Λ 9¾ \Ι □ ^ í Cr τ ?*í uVj -Ο- 1 \ / /Λ Α ,.·—ΟΥ Ή" \ / Ν™Ν /V ,<>jí··' çr γ o -Ο- 1 Q / V ν· ··-.,/''Υν·''··''''·, 9 / «5«* &Η“ϋ 1 <s^r t\ -ο- 1 ο /Λ Ύν^ 0-Ύ 1 3 Οί'γ Çl -D- 1 ο / \ Α / ' \\ # νή£ cr" A èi -Ο- 1 Γ"\ Η ,. Α $ %.....ίί Ρ—CH* íY αΥ ά -ο- 1 Ο ÇHS . A > \j V ΡΕ1663966 21 (continuação) Ar X m -a R3 cry Cl -O- i P Clt s .N “'V Cl -0- 1 /......x \ / / \ JP ...··—C.H., >r \ / Μ—N íT cr'Y"‘ α -0- 1 P ^\\ / N““0 A/ 1 1 crAf α -0- 1 yp _./v \ // CHS O-P ifY or x -O- 1 P'’N H CM, & / _ „*·«ν J p r ν-·ν ,Α, .λ·' O' -O- 1 Q Γ\ ÇHS "Õ gh5 ,,o>\ í 'V -0- 1 PP ÇHS ) ,.p. ^ SM L h V \? α-Ό -0- 1 H ÇH, A \j ΡΕ1663966 22 (continuação) Âr X m -Q- R3 jX -0- 1 /.....i , Yk ..--—CHj "-Y V \ / íY Oí''^ -0- 1 X \\ T <**> X-q ΓΤ -0- 1 ç? r\ V' ií CH \ // VX 0--N .Xw" ÍM xí- -0- 1 .--"X \ / / \ CH, _ A ./ ' X Γ $·”-Ν YV' •o- 1 X çh3 £ X N \\ // N—CHS CjXxjY -D- 1 n fs> Xv \J[ V ir cr ν··" *o- 1 *\ ? 4 \ CH, A X "n ry Q^*SjS^· -0- 1 XX X X V \ / γχγ C5,-\#· -0- 1 X \ \ ? \ / /-% \\ / CH> N—Õ ΡΕ1663966 23 (continuação) Ar X m ,Q- R» -Q- 1 ){ .J \ / \ // cr -''··· / '% Ο-'-Ν
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em combinação com outra substância medicamentosa que é uma substância anti-inflamatória, broncodilatadora, anti-histaminica ou anti-tússica.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, para utilização como produto farmacêutico.
  7. 7. Composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
  8. 8. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de uma condição mediada pelo CCR-3.
  9. 9. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de uma condição alérgica ou anti-inflamatória, em particular de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias. 24 ΡΕ1663966
  10. 10. Processo para a preparação de um composto de fórmula Ia ou Ib tal como reivindicado na reivindicação 1, o qual compreende (i) (A) para a preparação de compostos de fórmula Ia em que R2 é hidrogénio, a reacção de um composto de fórmula lia Η H 1 /% í i i l Ar—XL-™( N+C-f-C—NH, lia \/ * f ! '' H R1 ou uma forma protegida deste, em que Ar, X1, m e R1 têm o significado definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula III Y=C=N-R3 III em que Y e R3 têm o significado definido na reivindicação 1; ou (B) para a preparação de compostos de fórmula ia em que Y é oxigénio, a reacção de um composto de fórmula lia em que Ar, X1, m e R1 têm o significado definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula IV 25 ΡΕ1663966 em que R2 e R3 têm o significado definido na reivindicação 1; ou (C) para a preparação de compostos de fórmula la em que X1 é -S(=0)2-, a oxidação de um composto de fórmula Ia sob a forma protegida em que X1 é -S- e Ar, m, R1, Y, R2 e R3 têm o significado definido na reivindicação 1; (D) para a preparação de compostos de fórmula Ib, a reacção de um composto de fórmula Ilb Af
    ib em que Ar, X2, m e Q têm o significado definido anteriormente, com um composto de fórmula IV em que R2 e R3 têm o significado definido na reivindicação 1; (E) para a preparação de compostos de fórmula Ib em que R2 é hidrogénio, a reacção de um composto de fórmula Ilb em que Ar, X2, m e Q têm o significado definido na reivindicação 1, com um composto de fórmula V 0=C=N-R3 V em que R3 tem o significado definido na reivindicação 1; ou 26 ΡΕ1663966 (F) para a preparação de compostos de fórmula Ib em que X2 é -S (=0) 2~r a oxidação de um composto de fórmula Ib sob a forma protegida em que X2 é -S- e Ar, m, Q, R2 e R3 têm o significado definido na reivindicação 1; e (ii) a recuperação do produto na sua forma livre ou salina. Lisboa, 14 de Setembro de 2007
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