CN1871215A

CN1871215A - 作为趋化因子受体活性调制子的环状衍生物

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Publication number: CN1871215A
Application number: CNA2004800311791A
Authority: CN
Inventors: 珀西·H·卡特; 罗伯特·J·切尼; 道格拉斯·G·巴特; 约翰·V·邓西亚; 丹尼尔·S·加德纳; 索·S·科; 阿努雷格·S·斯里瓦斯塔瓦; 迈克尔·G·扬
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2003-08-21
Filing date: 2004-08-20
Publication date: 2006-11-29
Anticipated expiration: 2024-08-20
Also published as: AR046328A1; CN1871215B; PE20050345A1; TW200512189A; TWI354664B; ZA200600484B

Abstract

本申请描述式(I)的MCP－1调节剂：(见图)或其药学上可接受的盐形式，其可用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化、动脉粥样硬化及哮喘。

Description

作为趋化因子受体活性调制子的环状衍生物

【发明所属的技术领域】

一般而言，本发明系关于趋化因子受体活性的调制子(modulator)，含有它们的医药组合物，及使用它们作为药剂以治疗与预防炎性疾病、变应性与自身免疫性疾病，且特别是气喘、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化及多发性硬化的方法。

【现有技术】

趋化因子为趋化细胞因子，具有分子量6-15kDa，其系由极多种细胞释出，以在其它细胞类型中，吸引并活化特别是巨噬细胞、T与B淋巴细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞及嗜中性粒细胞(回顾于：Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445与Rollins，Blood1997，90，909-928)。有两种主要趋化因子种类CXC与CC，依氨基酸顺序中的最初两个半胱胺酸系被单一氨基酸分隔(CXC)抑或相邻(CC)而定。CXC趋化因子，譬如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白质-2(NAP-2)及黑色素瘤生长刺激活性蛋白质(MGSA)，系主要对嗜中性粒细胞与T淋巴细胞具趋化性，然而CC趋化因子，譬如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化性蛋白质(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5)及嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)(-1与-2)，系在其它细胞类型中，特别是对巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜曙红细胞、树突细胞及嗜碱细胞具趋化性。亦有一些趋化因子，淋巴细胞趋化因子-1、淋巴细胞趋化因子-2(两者均为C趋化因子)及富来客托活素(fractalkine)(CX₃C趋化因子)存在，其并未落入任一种主要趋化因子亚族群中。

趋化因子结合至归属于G-蛋白质-偶合的七-跨膜-功能部位蛋白质族群的特异性细胞表面受体(回顾于：Horuk，TrendsPharm.Sci.1994，15，159-165中)，其系被称为″趋化因子受体″。在结合其同源配位体时，趋化因子受体会经过所缔合(associated)的三聚G蛋白质转导胞内信号，造成胞内钙浓度的迅速增加、细胞形状的改变、细胞黏连分子的增加表达、脱粒及细胞移动的促进等响应。有至少十种人类趋化因子受体会结合CC趋化因子或对其响应，其具有下述特征型式(回顾于Zlotnik与Oshie Immunity2000，12，121中)：CCR-1(或″CKR-1″或″CC-CKR-1″)[MIP-1α、MCP-3、MCP-4、RANTES](Ben-Barruch等人，Cell1993，72，415-425，与Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-2A与CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2B″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2B″)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5](Charo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91，2752-2756，与Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)[嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)-1、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)-2、RANTES、MCP-3、MCP-4](Combadiere等人，J.Biol.Chem.1995，270，16491-16494，与Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)[TARC、MDC](Power等人，J.Biol.Chem.1995，270，19495-19500，与Luster，NewEng.J.Med.1998，338，436-445)；CCR-5(或″CKR-5″或″CC-CKR-5″)[MIP-1α、RANTES、MIP-1β](Sanson等人，Biochemistry1996，35，3362-3367)；CCR-6(或″CKR-6″或″CC-CKR-6″)[LARC](Baba等人，J.Biol.Chem.1997，272，14893-14898)；CCR-7(或″CKR-7″或″CC-CKR-7″)[ELC](Yoshie等人，J.Leukoc.Biol.1997，62，634-644)；CCR-8(或″CKR-8″或″CC-CKR-8″)[1-309](Napolitano等人，J.Immunol.，1996，157，2759-2763)；CCR-10(或″CKR-10″或″CC-CKR-10″)[MCP-1、MCP-3](Bonini等人，DNAandCellBiol.1997，16，1249-1256)；及CCR-11[MCP-1、MCP-2及MCP-4](Schweickert等人，J.Biol.Chem.2000，275，90550)。

除了哺乳动物趋化因子受体以外，哺乳动物巨细胞病毒、疱疹病毒及痘病毒已证实会在受感染的细胞中表达具有趋化因子受体结合性质的蛋白质(回顾于：Wells与Schwartz，Curr.Opin.Biotech.1997，8，741-748)。人类CC趋化因子，譬如RANTES与MCP-3，可经由这些以病毒方式编码的受体，造成钙的迅速移动。受体表达可经由允许破坏正常免疫系统监视及对感染的响应而许可感染。此外，人类趋化因子受体，譬如CXCR4、CCR2、CCR3、CCR5及CCR8，可充作哺乳动物细胞被微生物感染的复合受体，与例如人免疫缺陷病毒(HIV)一样。

趋化因子及其同源受体已暗示为炎性、传染性及免疫调制紊乱与疾病，包括气喘与过敏性疾病，以及自身免疫病理学疾病，譬如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化的重要介体(回顾于：P.H.Carter，化学生物学上的现行见解2002，6，510；Trivedi等人，Ann.ReportsMed.Chem.2000，35，191；Saunders与Tarby，DrugDisc.Today1999，4，80；Premack与Schall，NatureMedicine 1996，2，1174)。例如，趋化因子单核细胞化学吸引剂-1(MCP-1)及其受体CC趋化因子受体2(CCR-2)，在吸引白血球至发炎位置及接着活化这些细胞上，扮演关键角色。当趋化因子MCP-1结合至CCR-2时，其会引致胞内钙浓度的迅速增加、细胞黏连分子的增加表达、细胞脱粒及白血球移动的促进。MCP-1/CCR-2交互作用重要性的证实，已经由使用遗传修饰的小鼠的实验提供。MCP-1-/-小鼠具有正常数目的白血球与巨噬细胞，但在数种不同类型的免疫激发后，未能添补单核细胞至发炎位置(BaoLu等人，J.Exp.Med.1998，187，601)。同样地，CCR-2-/-小鼠在以各种外源剂激发时，未能添补单核细胞或产生干扰素-γ；再者，无CCR-2小鼠的白血球不会响应MCP-1而潜移(LandingBoring等人，J.Clin.Invest.1997，100，2552)，藉以证实MCP-1/CCR-2交互作用的特异性。两个其它团体已使用不同CCR-2-/-小鼠品系，独立报告相同结果(WilliamA.Kuziel等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94，12053，与TakaoKurihara等人，J.Exp.Med.1997，186，1757)。MCP-1-/-与CCR-2-/-动物的存活力与一般正常健康状况是值得注意的，因MCP-1/CCR-2交互作用的瓦解并未引致生理学危象。将这些数据一起采用，导致作出以下结论，会阻断MCP-1作用的分子可用于治疗多种炎性与自身免疫紊乱。此假说目前已在如下文所述的多种不同动物疾病模式中确认。

已知MCP-1系在患有类风湿性关节炎的患者中上调(AlisaKoch等人，J.Clin.Invest.1992，90，772-779)。再者，数项研究已证实MCP-1/CCR2交互作用的拮抗在治疗类风湿性关节炎上的潜在治疗价值。近来，已证实一种使MCP-1编码的DNA疫苗会在大鼠中改善慢性多佐剂(polyadjuvant)诱发的关节炎(Sawsan Youssef等人，J.Clin.Invest.2000，106，361)。同样地，炎性疾病征候可经由直接对患有胶原所诱发的关节炎(HiroomiOgata等人，J.Pathol.1997，182，106)或链球菌细胞壁所诱发的关节炎(RalphC.Schimmer等人，J.Immunol.1998，160，1466)的大鼠给予MCP-1抗体而加以控制。可能最显著的是，MCP-1、MCP-1(9-76)的肽拮抗剂证实会在关节炎的MRL-lpr小鼠模式中预防疾病发病与减少疾病征候两者(依给药时间而定)(Jiang-HongGong等人，J.Exp.Med.1997，186，131)。

已知MCP-1系在动脉粥样硬化性损害中上调，且已证实MCP-1的循环含量系经由以治疗剂治疗而被降低，在疾病进展上扮演一项角色(AbdolrezaRezaie-Majd等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2002，22，1194-1199)。四项关键研究已证实MCP-1/CCR2交互作用的拮抗在治疗动脉粥样硬化上的潜在治疗价值。例如，当MCP-1-/-小鼠与缺乏LDL受体的小鼠交配时，发现主动脉脂质沉积的83％降低(LongGu等人，Mol.Cell 1998，2，275)。同样地，当MCP-1以基因方式脱离已过度表达人类载脂蛋白B的小鼠时，所形成的小鼠，相对于MCP-1+/+apoB对照小鼠，系经保护而免于动脉粥样硬化性损害形成(JennifaGosling等人，J.Clin.Invest.1999，103，773)。同样地，当CCR-2-/-小鼠与载脂蛋白E-/-小鼠杂交时，发现动脉粥样硬化性损害发生率的显著降低(LandinBoring等人，Nature1998，394，894)。最后，当载脂蛋白E-/-小鼠被给予一种使CCR2的肽拮抗剂编码的基因时，则损伤大小被降低，且斑点稳定性(plaque stability)被增加(W.Ni等人Circulation2001，103，2096-2101)。

已知MCP-1系在人类多发性硬化中上调，且证实以干扰素b-1b的有效疗法会在末梢血液单核细胞中降低MCP-1表达，这指出MCP-1在疾病进展上发挥作用(CarlaIarlori等人，J.Neuroimmunol.2002，123，170-179)。其它研究已证实MCP-1/CCR-2交互作用的拮抗在治疗多发性硬化上的潜在治疗价值；所有这些研究已在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)中经证实，其系为多发性硬化的常规动物模式。对患有EAE的动物给予MCP-1的抗体，显著地减少疾病复发(K.J.Kennedy等人，J.Neuroimmunol.1998，92，98)。再者，两份最近的报告目前已证实CCR-2-/-小鼠对EAE具抵抗性(BrianT.Fife等人，J.Exp.Med.2000，192，899；LeonidIzikson等人，J.Exp.Med.2000，192，1075)。

已知MCP-1系在肺脏移植后发展闭塞性细枝气管炎征候簇的患者中上调(MartineReynaud-Gaubert等人，心脏与肺脏移植期刊2002，21，721-730；JohnBelperio等人，J.Clin.Invest.2001，108，547-556)。在闭塞性细枝气管炎征候的鼠模式中，对MCP-1的抗体的投药会导致气道闭塞的减弱；同样地，CCR2-/-小鼠在此相同模式中对气道闭塞具抵抗性(John Belperio等人，J.Clin.Invest.2001，108，547-556)。这些数据指出，MCP-1/CCR2的拮抗作用可有益于治疗移植后的器官排斥。

其它研究已证实MCP-1/CCR2交互作用的拮抗在治疗气喘上的潜在治疗价值。在卵清蛋白激发的小鼠中，MCP-1与中和抗体的多价螯合作用，会造成枝气管高响应性与发炎的显著降低(Jose-AngelGonzalo等人，J.Exp.Med.1998，188，157)。已证实可以经过MCP-1的抗体的投药，在曼氏裂体吸虫(Schistosomamansoni)卵激发的小鼠中降低过敏性气道发炎(NicholasW.Lukacs等人，J.Immunol.1997，158，4398)。与以上一致，MCP-1-/-小鼠对以曼氏裂体吸虫卵的激发显示减少的响应(BaoLu等人，J.Exp.Med.1998，187，601)。

其它研究已证实MCP-1/CCR2交互作用的拮抗在治疗肾脏病上的潜在治疗价值。在肾小球肾炎(glomerularnephritis)的鼠模式中，MCP-1抗体的投药会造成血管球新月体(glomerularcrescent)形成与第I型胶原沉积的显著降低(ClareM.Lloyd等人，J.Exp.Med.1997，185，1371)。此外，患有经诱发的毒肾性血清肾炎的MCP-1-/-小鼠，比其MCP-1+/+相对物显示显著较少管状伤害(GregoryH.Tesch等人，J.Clin.Invest.1999，103，73)。

一项研究已证实MCP-1/CCR2交互作用的拮抗在治疗系统性红斑狼疮上的潜在治疗价值。MCP-1-/-小鼠与MRL-FAS^lpr小鼠的杂交--后者具有致命自身免疫性疾病，其系类似人类系统性红斑狼疮--会造成比野生型MRL-FAS^lpr小鼠具有较少疾病与较长存活的小鼠(GregoryH.Tesch等人，J.Exp.Med.1999，190，1813)。

一项研究已证实MCP-1/CCR2交互作用的拮抗在治疗结肠炎上的潜在治疗价值。CCR-2-/-小鼠经保护而免于葡聚糖硫酸钠所诱发的结肠炎的作用(PietroG.Andres等人，J.Immunol.2000，164，6303)。

一项研究已证实MCP-1/CCR2交互作用的拮抗在治疗牙槽炎上的潜在治疗价值。当患有IgA免疫复合肺脏损伤的大鼠以静脉内方式，使用抵抗大鼠MCP-1(JE)所培养的抗体治疗时，牙槽炎的征候系被部分减轻(MichaelL.Jones等人，J.Immunol.1992，149，2147)。

一项研究已证实MCP-1/CCR2交互作用的拮抗在治疗癌症上的潜在治疗价值。当带有人类乳腺癌细胞的免疫缺陷小鼠使用抗MCP-1抗体治疗时，发现肺脏微转移的抑制与存活的增加(RosalbaSalcedo等人，Blood2000，96，34-40)。

一项研究已证实MCP-1/CCR2交互作用的拮抗在治疗再狭窄(restinosis)上的潜在治疗价值。缺乏CCR2的小鼠，显示股动脉损伤后的血管内膜面积与血管内膜/介质比例的降低(相对于野生型同窝出生仔畜)(MerceRoque等人Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2002，22，554-559)。

其它研究已提供以下证据，MCP-1系被过度表达于上文未提及的各种疾病状态中。这些报告系提供以下相关证据，MCP-1拮抗剂可为此种疾病的有用治疗剂。两份报告描述MCP-1系在患有炎性肠疾病的患者中过度表达于肠上皮细胞与肠黏膜中(H.C.Reinecker等人，Gastroenterology1995，108，40，与MichaelC.Grimm等人，J.Leukoc.Biol.1996，59，804)。两份报告描述患有经引致脑部创伤的MCP-1大鼠的过度表达(J.S.King等人，J.Neuroimmunol.1994，56，127，与JoanW.Berman等人，J.Immunol.1996，156，3017)。另一项研究已证实MCP-1在啮齿动物心脏同种异型移植中的过度表达，这指出MCP-1在移植物动脉硬化发病原理上的角色(MaryE.Russell等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA1993，90，6086)。MCP-1的过度表达已在患有特发性肺纤维变性的患者肺脏内皮细胞中发现(HarryN.Antoniades等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1992，89，5371)。同样地，MCP-1的过度表达已在患有牛皮癣的患者皮肤中发现(M.Deleuran等人，J.Dermatol.Sci.1996，13，228，与R.Gillitzer等人，J.Invest.Dermatol.1993，101，127)。最后，最近的报告已证实MCP-1系被过度表达于患有HIV-1有关联痴呆症的患者脑部与脑脊髓液中(AlfredoGarzino-Demo，WO99/46991)。

亦应注意的是，CCR-2已暗示为一些HIV菌种的复合受体(B.J.Doranz等人，Cell1996，85，1149)。亦已测定出CCR-2作为HIV复合受体使用，可与疾病进展有关联(RuthI.Connor等人，J.Exp.Med.1997，185，621)。此项发现与最近的发现一致，该发现是CCR-2突变体CCR2-64I的存在系在人类个体群中与HIV的延迟展开正关联(Michael W.Smith等人，Science1997，277，959)。虽然MCP-1尚未牵涉这些过程，但可为以下情况，经由结合至CCR-2而发生作用的MCP-1拮抗剂可在受HIV感染的患者中，在延迟疾病进展成AIDS上具有利的治疗作用。

应注意的是，CCR-2亦为趋化因子MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5的受体(LusterNewEng.J.Med.1998，338，436-445)。由于本文中所述的新式(I)化合物会藉由结合至CCR-2受体而拮抗MCP-1，故可为以下情况，这些式(I)化合物亦可为藉由CCR-2所介导的MCP-2、MCP-3、MCP-4及MCP-5作用的有效拮抗剂。因此，当于本文中指称″MCP-1的拮抗作用″时，其系被假定为这相当于″CCR-2的趋化因子刺激的拮抗作用″。

【发明内容】

因此，本发明提供MCP-1受体活性的新颖拮抗剂或部分激动剂/拮抗剂，或其药学上可接受的盐或前体药物。

本发明提供医药组合物，其包含药学上可接受的载体及治疗上有效量的至少一种本发明化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物形式。

本发明提供一种治疗类风湿性关节炎、多发性硬化及动脉粥样硬化的方法，其包括对需要此种治疗的宿主给予治疗上有效量的至少一种本发明化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物形式。

本发明提供一种治疗炎性疾病的方法，其包括对需要此种治疗的宿主给予治疗上有效量的至少一种本发明化合物，或其药学上可接受的盐或前体药物形式。

本发明提供用于治疗的新颖环状衍生物。

本发明提供新颖环状衍生物在制造用于治疗炎性疾病的药剂中的用途。

本发明的这些及其它特征，其在下文详细说明期间将会明白，其已被达成，因本发明人发现式(I)化合物：

或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中B、X、Z、m、n、s、碳b、键(a)、R¹、R²、R¹⁰、R¹¹、R¹²及R¹³均定义于下文，其系为MCP-1与趋化因子活性的有效调制子。

本发明具体实施方式的详细说明

于一项具体实施方式中，本发明系针对式(I)化合物

或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：

环B为3至8个碳原子的环烷基，其中环烷基为饱和或部分不饱和；且被1-2个R⁵取代；

或3至7个原子的杂环，其中杂环为饱和或部分不饱和，该杂环含有杂原子，选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-及-N(R⁴)-，该杂环任选含有-C(O)-，且被0-2个R⁵取代；

X系选自O或S；

Z系选自键、-NR⁸C(O)-、-NR⁸C(S)-、-NR⁸C(O)NH-、-NR⁸C(S)NH-、-NR⁸SO₂-、-NR⁸SO₂NH-、-C(O)NR⁸-、-OC(O)NR⁸-、-NR⁸C(O)O-、-CR¹⁴＝CR¹⁴-、-CR¹⁵R¹⁵-、-CR¹⁵R¹⁵C(O)-、-C(O)CR¹⁵R¹⁵-、CR¹⁵R¹⁵C(＝N-OR¹⁶)-、-O-CR¹⁴R¹⁴-、-CR¹⁴R¹⁴-O-、-O-、-NR⁹-、-NR⁹-CR¹⁴R¹⁴-、-CR¹⁴R¹⁴-NR⁹-、-S(O)_p-、-S(O)_p-CR¹⁴R¹⁴-、-CR¹⁴R¹⁴-S(O)_p-及-S(O)_p-NR⁹-；

其中既非Z亦非R¹³连接至经标记(b)的碳原子；

键(a)为单或双键；

可替换地，当n为等于2时，两个经标记(b)的原子可经过双键接合；

R¹系选自H、R⁶、被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基、被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基、被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基、被0-5个R⁶取代的C_6-10芳基及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁶取代；

条件是，若R¹为H，则

a)R⁵为(CRR)_rNR^5aR^5a，或

b)环B为杂环体系，含有至少一个N(R⁴)；

且其另一附带条件是，若R⁵为H，则

a)R¹不为H，或

b)环B为杂环体系，含有至少一个N(R⁴)；

条件是，当R^1a等于C_6-10芳基或含有1-4个选自N、O及S的杂原子的5-10元杂芳基系统时，R¹不为-CH₂S(O)_p-R^1a、-CH₂S(O)₂-R^1a、-NHC(O)-R^1a、-NHC(O)NH-R^1a、-NHCH₂-R^1a、-NHSO₂-R^1a、-NHSO₂NH-R^1a；

R²系选自被0-5个R⁷取代的C_6-10芳基，和5-10元杂芳基系统，所述系统含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代；

R⁴系选自H、C_1-6烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基、(CRR)_tOH、(CRR)_tSH、(CRR)_tOR^4d、(CHR)_tSR^4d、(CRR)_tNR^4aR^4a、(CRR)_qC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tOC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)OR^4d、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)OR^4d、(CRR)_tOC(O)R^4b、(CRR)_rS(O)_pR^4b、(CRR)_rS(O)₂NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aS(O)₂R^4b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R^4e取代的(CRR)_r-C_3-10碳环族残基，及(CHR)_r-4-10元杂环体系，所述系统含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^4e取代；

R^4a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R^4c取代的甲基、被0-3个R^4e取代的C_2-6烷基、被0-3个R^4e取代的C_3-8烯基、被0-3个R^4e取代的C_3-8炔基、被0-4个R^4e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及(CHR)_r-4-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^4e取代；

R^4b在每一次出现时，系选自H、被0-3个R^4e取代的C_1-6烷基、被0-3个R^4e取代的C_3-8烯基、被0-3个R^4e取代的C_3-8炔基、被0-2个R^4e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基，及(CHR)_r-4-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^4e取代；

R^4c系独立选自-C(O)R^4b、-C(O)OR^4d、-C(O)NR^4fR^4f、C(O)OH、(CH₂)_rC(O)NHSO₂-R^4h、NHSO₂R^4h、(CH₂)_r四唑基及(CH₂)_r苯基；

R^4d在每一次出现时，系选自甲基、CF₃、被0-3个R^4e取代的C_2-6烷基、被0-3个R^4e取代的C_3-8烯基、被0-3个R^4e取代的C_3-8炔基及被0-3个R^4e取代的C_3-10碳环族残基；

R^4e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^4fR^4f、-C(O)R⁴ⁱ、-C(O)OR^4j、-C(O)NR^4hR^4h、-OC(O)NR^4hR^4h、-NR^4hC(O)NR^4hR^4h、-NR^4hC(O)OR^4j、C(O)OH、(CH₂)_rC(O)-NHSO₂-R^4k、NHSO₂R^4k、(CH₂)_r四唑基及(CH₂)_r苯基；

R^4f在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基、C_3-6环烷基及苯基；

R^4h在每一存在处系独立选自H、C_1-6烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基及(CH₂)_r-C_3-10碳环族；

R⁴ⁱ在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基及(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基；

R^4j在每一次出现时，系选自CF₃、C_1-6烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基及C_3-10碳环族残基；

R^4k在每一次出现时，系选自C_1-5烷基、C_1-5卤代烷基及C_3-6环烷基，与苯基；

R⁵在每一次出现时，系独立选自H、＝O、C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、F、Cl、Br、I、(CRR)_rOH、(CRR)_rSH、(CRR)_rOR^5d、(CRR)_rSR^5d、(CRR)_rNR^5aR^5a、(CRR)_rN(O)R^5aR^5a、(CRR)_rC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^5b、(CRR)_rC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)R^5b、(CRR)_rOC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)OR^5d、(CRR)_rNR^5aC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)H、(CRR)_rC(O)OR^5d、(CRR)_rOC(O)R^5b、(CRR)_rS(O)_pR^5b、(CRR)_rS(O)₂NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aS(O)₂R^5b、(CRR)_rNR^5aS(O)₂NR^5aR^5a、C_1-6卤代烷基、被0-3个R^5c取代的(CRR)_r-C_3-10碳环族残基，及(CRR)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^5c取代；

R^5a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R^5g取代的甲基、被0-3个R^5e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基、被0-5个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及(CH₂)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^5e取代；

其中，当R⁵为(CRR)_rN(O)R^5aR^5a时，R^5a都不为H；

R^5b在每一次出现时，系选自被0-3个R^5e取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基、被0-2个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^5e取代；

R^5c在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、(CF₂)_rCF₃、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^5fR^5f、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOC_1-4烷基、(CH₂)_rSC_1-4烷基、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)NR^5fR^5f、(CH₂)_rOC(O)NR^5fR^5f、(CH₂)_rNR^5fC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)OC_1-4烷基、(CH₂)_rNR^5fC(O)OC_1-4烷基、(CH₂)_rOC(O)R^5b、(CH₂)_rC(＝NR^5f)NR^5fR^5f、(CH₂)_rS(O)_pR^5b、(CH₂)_rNHC(＝NR^5f)NR^5fR^5f、(CH₂)_rS(O)₂NR^5fR^5f、(CH₂)_rNR^5fS(O)₂R^5b、C(O)OH、(CH₂)_rC(O)NHSO₂-R^5h、NHSO₂R^5h、(CH₂)_r四唑基及被0-3个R^5e取代的(CH₂)_r苯基；

R^5d在每一次出现时，系选自甲基、CF₃、被0-2个R^5e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基，及被0-3个R^5e取代的C_3-10碳环族残基；

R^5e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^5fR^5f、(CH₂)_rC(O)NHR^5h、(CH₂)_rOC(O)NHR^5h、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)NHSO₂-R^5h、NHSO₂R^5h、含有1-4个选自N、O及S的杂原子的(CH₂)_r-5-6元杂环体系及(CH₂)_r苯基；

R^5f在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基及C_3-6环烷基；

R^5g系独立选自-CN、-C(O)R^5b、-C(O)OR^5d、-C(O)NR^5fR^5f、(CH₂)_rC(O)NHSO₂-R^5h、-C(O)OH及(CH₂)_r苯基；

R^5h在每一次出现时，系选自C_1-5烷基、C_1-5卤代烷基及C_3-6环烷基，与苯基；

R在每一次出现时，系选自H、被0-3个R^5e取代的C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基及被0-3个R^5e取代的(CH₂)_r苯基；

R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CR′R′)_rNR^6a′R^6a′、(CR′R′)_rOH、(CR′R′)_rO(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rSH、(CR′R′)_rC(O)H、(CR′R′)_rS(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rSC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)OH、(CR′R′)_rC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rNR^6aR^6a、(CR′R′)_rC(O)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)O(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rOC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rOC(O)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6aC(O)NR^6a′R^6d′、(CR′R′)_rNR^6aC(S)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6fC(O)O(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(＝NR^6f)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNHC(＝NR^6f)NR^6fR^6f、(CR′R′)_rS(O)_pR^6b′、(CR′R′)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)NHSO₂R^6b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R′取代的C_2-8烯基、被0-3个R′取代的C_2-8炔基、被0-3个R^6e取代的(CR′R′)_r苯基，及(CH₂)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代；

可替换地，R¹上相邻原子上的两个R⁶可接合而形成环状缩醛；

R^6a在每一次出现时，系选自H、被0-1个R^6g取代的甲基、被0-2个R^6e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^6e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^6e取代的C_3-8炔基、被0-5个R^6e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及(CH₂)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代；

R^6a′在每一次出现时独立选自H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

R^6b在每一次出现时，系选自H、被0-3个R^6e取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、被0-2个R^6e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^6e取代的C_3-8炔基、被0-3个R^6e取代的(CH₂)_rC_3-6碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代；

R^6b′在每一次出现时选自H、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

R^6d在每一次出现时，系选自被0-2个R^6e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^6e取代的C_3-8炔基、甲基、CF₃、被0-3个R^6e取代的C_2-6烷基、C_2-4卤代烷基、被0-3个R^6e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^6e取代；

R^6d′在每一次出现时选自H、CF₃、C_1-6烷基和C_3-6环烷基；

R^6e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^6fR^6f、C(O)NHR^6h、C(O)OC_1-5烷基、(CH₂)_rOH、C(O)OH、(CH₂)_rC(O)NHSO₂-R^6h、NHSO₂R^6h、(CH₂)_r四唑基与(CH₂)_r苯基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

R^6f在每一次出现时，系选自H、C_1-5烷基及C_3-6环烷基，与苯基；

R^6g系独立选自-C(O)R^6b、-C(O)OR^6d、-C(O)NR^6fR^6f、(CH₂)_rOH、C(O)OH、(CH₂)_rC(O)NHSO₂-R^6h、NHSO₂R^6h、(CH₂)_r四唑基及(CH₂)_r苯基；

R^6h在每一次出现时，系选自C_1-5烷基、C_1-5卤代烷基及C_3-6环烷基，与苯基；

R⁷在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CR′R′)_rNR^7aR^7a、(CR′R′)_rOH、(CR′R′)_rO(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rSH、(CR′R′)_rC(O)H、(CR′R′)_rS(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rC(O)OH、(CR′R′)_rC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rC(O)NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7fC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rC(O)O(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rOC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rOC(O)NR^7a(CR′R′)_rR^7a、(CR′R′)_rNR^7aC(O)NR^7a(CR′R′)_rR^7a、(CR′R′)_rNR^7fC(O)O(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rC(＝NR^7f)NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNHC(＝NR^7f)NR^7fR^7f、(CR′R′)_rS(O)_p(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rS(O)₂NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7aS(O)₂NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7fS(O)₂(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rC(O)NHSO₂R^7b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R′取代的C_2-8烯基、被0-3个R′取代的C_2-8炔基、被0-3个R^7e取代的(CR′R′)_rC_3-10碳环、被0-3个R^7e取代的(CR′R′)_r苯基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^7e取代；

可替换地，R²上相邻原子上的两个R⁷可接合而形成环状缩醛；

R^7a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R^7g取代的甲基、被0-2个R^7e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^7e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^7e取代的C_3-8炔基、被0-5个R^7e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及(CH₂)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^7e取代；

R^7b在每一次出现时，系选自被0-2个R^7e取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、被0-2个R^7e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^7e取代的C_3-8炔基、被0-3个R^7e取代的(CH₂)_rC_3-6碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^7e取代；

R^7d在每一次出现时，系选自被0-2个R^7e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^7e取代的C_3-8炔基、甲基、CF₃、C_2-4卤代烷基、被0-3个R^7e取代的C_2-6烷基、被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子；被0-3个R^7e取代；

R^7e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、(CH₂)_rOH、OH、SH、C(O)OH、C(O)NHR^7h、C(O)OC_1-5烷基、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^7fR^7f、(CH₂)_rC(O)NHSO₂-R^7h、NHSO₂R^7h与(CH₂)_r苯基、(CH₂)_r四唑基；

R^7f在每一次出现时，系选自H、C_1-5烷基及C_3-6环烷基，与苯基；

R^7g系独立选自-C(O)R^7b、-C(O)OR^7d、-C(O)NR^7fR^7f及(CH₂)_r苯基；

R^7h在每一次出现时，系选自C_1-5烷基、C_1-5卤代烷基及C_3-6环烷基，与苯基；

R′在每一次出现时，系选自H、被0-3个R^6e取代的C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基及(CH₂)_r苯基，被0-3个R^6e取代；

R⁸系选自H、C_1-4烷基及C_3-4环烷基；

R⁹系选自H、C_1-4烷基、C_3-4环烷基、-C(O)H及-C(O)-C_1-4烷基；

R¹⁰系独立选自H与被0-1个R^10b取代的C_1-4烷基；

R^10b在每一次出现时，系独立选自-OH、-SH、-NR^10cR^10c、-C(O)NR^10cR^10c及-NHC(O)R^10c；

R^10c系选自H、C_1-4烷基及C_3-6环烷基；

R¹¹系选自H、C_1-4烷基、(CHR)_qOH、(CHR)_qSH、(CHR)_qOR^11d、(CHR)_qS(O)_pR^11d、(CHR)_rC(O)R^11b、(CHR)_rNR^11aR^11a、(CHR)_rC(O)NR^11aR^11a、(CHR)_rC(O)NR^11aOR^11d、(CHR)_qNR^11aC(O)R^11b、(CHR)_qNR^11aC(O)OR^11d、(CHR)_qOC(O)NR^11aR^11a、(CHR)_rC(O)OR^11d、被0-5个R^11e取代的(CHR)_r-C_3-6碳环族残基，及(CHR)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^11e取代；

R^11a在每一次出现时，系独立选自H、C_1-4烷基、C_3-4烯基、C_3-4炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^11e取代；

R^11b在每一次出现时，系独立选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、被0-2个R^11e取代的(CH₂)_r-C_3-6环烷基，及(CH₂)_r-5-6元非芳族杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^11e取代；

R^11d在每一次出现时，系独立选自H、甲基、-CF₃、C_2-4烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、被0-3个R^11e取代的C_3-6环烷基，及(CH₂)_r-5-6元非芳族杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^11e取代；

R^11e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、-O-C_1-6烷基、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^11fR^11f及(CH₂)_r苯基；

R^11f在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基及C_3-6环烷基；

R¹²系选自H、C_1-4烷基和被0-5个R^12e取代的(CHR)_rC_3-6碳环族残基；

R¹³在每一次出现时，系独立选自H与被0-1个R^13b取代的C_1-4烷基、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、-OR^13a、-N(R^13a)₂及被0-3个R^13b取代的C_1-4烷基；

R^13a系选自H、C_1-4烷基及C_3-6环烷基；

R^13b在每一次出现时，系独立选自-OH、-SH、-NR^13cR^13c、-C(O)NR^13cR^13c及-NHC(O)R^13c；

R^13c系选自H、C_1-4烷基及C_3-6环烷基；

R¹⁴在每一次出现时，系独立选自H与C_1-4烷基；

可替换地，两个R¹⁴与它们所连接的碳原子接合而形成C_3-6碳环；

R¹⁵在每一次出现时，系独立选自H、C_1-4烷基、OH、NH₂、-O-C_1-4烷基、NR^15aR^15a、C(O)NR^15aR^15a、NR^15aC(O)R^15b、NR^15aC(O)OR^15d、OC(O)NR^15aR^15a及(CHR)_rC(O)OR^15d；

可替换地，两个R¹⁵与它们所连接的一或多个碳原子接合而形成C_3-6碳环；

R^15a在每一次出现时，系独立选自H与C_1-4烷基；

R^15b在每一次出现时，系独立选自C_1-4烷基、C_3-6烯基及C_3-6炔基；

R^15d在每一次出现时，系独立选自C_1-4烷基、C_3-6烯基及C_3-6炔基；

R¹⁶系选自C_1-4烷基；

l系选自1、2及3；

n系选自0、1、2及3；

m系选自0与1；

p在每一个存在处，系独立选自0、1及2；

q在每一次出现时，系独立选自1、2、3及4；

r在每一次出现时，系独立选自0、1、2、3及4；

t在每一次出现时，系独立选自2、3及4；

s系选自0与1。

于另一项具体实施方式中，本发明提供新颖式(I)化合物：

或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：

环B为3至8个碳原子的环烷基，其中环烷基为饱和或部分不饱和；或3至7个原子的杂环，其中杂环为饱和或部分不饱和，该杂环含有杂原子，选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-及-N(R⁴)-，该杂环任选含有-C(O)-；环B被1-2个R⁵取代；或环B被0-2个R⁵取代；

X系选自O或S；

Z系选自键、-NR⁸C(O)-、-NR⁸C(S)-、-NR⁸C(O)NH-、-NR⁸C(S)NH-、-NR⁸SO₂-、-NR⁸SO₂NH-、-C(O)NR⁸-、-OC(O)NR⁸-、-NR⁸C(O)O-、-(CR¹⁵R¹⁵)_l-、-CR¹⁴＝CR¹⁴-、-CR¹⁵R¹⁵C(O)-、-C(O)CR¹⁵R¹⁵-、CR¹⁵R¹⁵C(＝N-OR¹⁶)-、-O-CR¹⁴R¹⁴-、-CR¹⁴R¹⁴-O-、-O-、-NR⁹-、-NR⁹-CR¹⁴R¹⁴-、-CR¹⁴R¹⁴-NR⁹-、-S(O)_p-、-S(O)_p-CR¹⁴R¹⁴-、-CR¹⁴R¹⁴-S(O)_p-及-S(O)_p-NR⁹-；

其中既非Z亦非R¹³连接至经标记(b)的碳原子；

键(a)为单或双键；

R¹系选自H、R⁶、被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基、被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基、被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基、被0-5个R⁶取代的C_6-10芳基，及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁶取代；

条件是，当R^1a等于芳基或杂芳基时，R¹不为-CH₂S(O)_p-R^1a、-CH₂S(O)₂-R^1a、-NHC(O)-R^1a、-NHC(O)NH-R^1a、-NHCH₂-R^1a、-SO₂NH-R^1a、-NHSO₂NH-R^1a；(条件是，本发明化合物不为如12/20/01提出申请的美国专利申请10/027,644(案件目录编号PH7269)、3/7/03提出申请的美国专利申请10/383,391(PH7369)、2/12/03提出申请的美国临时专利申请60/446,850及2/11/04提出的美国专利申请10/776,828(PH7442)及5/1/03提出申请的美国临时专利申请60/467,003及4/29/04提出的美国专利申请10/837,179(PH7470)中所定义的)；

R²系选自被0-5个R⁷取代的C_6-10芳基及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代；

R⁴系选自H、C_1-6烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基、(CRR)_tOH、(CRR)_tSH、(CRR)_tOR^4d、(CHR)_tSR^4d、(CRR)_tNR^4aR^4a、(CRR)_qC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tOC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)OR^4d、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)OR^4d、(CRR)_tOC(O)R^4b、(CRR)_rS(O)_pR^4b、(CRR)_rS(O)₂NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aS(O)₂R^4b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R^4e取代的(CRR)_r-C_3-10碳环族残基，及(CHR)_r-4-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^4e取代；

R^4c系独立选自-C(O)R^4b、-C(O)OR^4d、-C(O)NR^4fR^4f及(CH₂)_r苯基；

R^4e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^4fR^4f、-C(O)R⁴ⁱ、-C(O)OR^4j、-C(O)NR^4hR^4h、-OC(O)NR^4hR^4h、-NR^4hC(O)NR^4hR^4h、-NR^4hC(O)OR^4j及(CH₂)_r苯基；

R^4h在每一次出现时，系独立选自H、C_1-6烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基及(CH₂)_r-C_3-10碳环族；

R⁵在每一次出现时，系独立选自H、＝O、C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CRR)_rOH、(CRR)_rSH、(CRR)_rOR^5d、(CRR)_rSR^5d、(CRR)_rNR^5aR^5a、(CRR)_rN(O)R^5aR^5a、(CRR)_rC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^5b、(CRR)_rC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)R^5b、(CRR)_rOC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)OR^5d、(CRR)_rNR^5aC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)H、(CRR)_rC(O)OR^5d、(CRR)_rOC(O)R^5b、(CRR)_rS(O)_pR^5b、(CRR)_rS(O)₂NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aS(O)₂R^5b、(CRR)_rNR^5aS(O)₂NR^5aR^5a、C_1-6卤代烷基、被0-3个R^5c取代的(CRR)_r-C_3-10碳环族残基，及(CRR)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^5c取代；

R^5a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R^5g取代的甲基、被0-2个R^5e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基、被0-5个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及(CH₂)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^5e取代；

其中，当R⁵为(CRR)_rN(O)R^5aR^5a时，R^5a都不为H；

R^5b在每一次出现时，系选自被0-3个R^5e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基、被0-2个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^5e取代；

R^5c在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、(CF₂)_rCF₃、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^5fR^5f、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOC_1-4烷基、(CH₂)_rSC_1-4烷基、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)NR^5fR^5f、(CH₂)_rOC(O)NR^5fR^5f、(CH₂)_rNR^5fC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)OC_1-4烷基、(CH₂)_rNR^5fC(O)OC_1-4烷基、(CH₂)_rOC(O)R^5b、(CH₂)_rC(＝NR^5f)NR^5fR^5f、(CH₂)_rS(O)_pR^5b、(CH₂)_rNHC(＝NR^5f)NR^5fR^5f、(CH₂)_rS(O)₂NR^5fR^5f、(CH₂)_rNR^5fS(O)₂R^5b及被0-3个R^5e取代的(CH₂)_r苯基；

R^5d在每一次出现时，系选自甲基、CF₃、被0-2个R^5e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基及被0-3个R^5e取代的C_3-10碳环族残基；

R^5e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^5fR^5f及(CH₂)_r苯基；

R^5f在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基及C_3-6环烷基；

R^5g系独立选自-C(O)R^5b、-C(O)OR^5d、-C(O)NR^5fR^5f及(CH₂)_r苯基；

R在每一次出现时，系选自H、被R^5e取代的C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基及被R^5e取代的(CH₂)_r苯基；

R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CR′R′)_rNR^6aR^6a、(CR′R′)_rOH、(CR′R′)_rO(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rSH、(CR′R′)_rC(O)H、(CR′R′)_rS(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rSC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)OH、(CR′R′)_rC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rNR^6aR^6a、(CR′R′)_rC(O)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)O(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rOC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rOC(O)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6aC(O)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6aC(S)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6fC(O)O(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(＝NR^6f)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNHC(＝NR^6f)NR^6fR^6f、(CR′R′)_rS(O)_p(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂(CR′R′)_rR^6b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R′取代的C_2-8烯基、被0-3个R′取代的C_2-8炔基、被0-3个R^6e取代的(CR′R′)_r苯基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-2个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代；

R^6b在每一次出现时，系选自H、被0-2个R^6e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^6e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^6e取代的C_3-8炔基、被0-3个R^6e取代的(CH₂)_rC_3-6碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代；

R^6e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)rSC1-5烷基、(CH2)rNR6fR6f及(CH2)r苯基；

R6f在每一次出现时，系选自H、C1-5烷基及C3-6环烷基，与苯基；

R6g系独立选自-C(O)R6b、-C(O)OR6d、-C(O)NR6fR6f及(CH2)r苯基；

R7在每一次出现时，系选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、(CH2)rC3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO2、CN、(CR′R′)rNR7aR7a、(CR′R′)rOH、(CR′R′)rO(CR′R′)rR7d、(CR′R′)rSH、(CR′R′)rC(O)H、(CR′R′)rS(CR′R′)rR7d、(CR′R′)rC(O)OH、(CR′R′)rC(O)(CR′R′)rR7b、(CR′R′)rC(O)NR7aR7a、(CR′R′)_rNR^7fC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rC(O)O(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rOC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rOC(O)NR^7a(CR′R′)_rR^7a、(CR′R′)_rNR^7aC(O)NR^7a(CR′R′)_rR^7a、(CR′R′)_rNR^7fC(O)O(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rC(＝NR^7f)NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNHC(＝NR^7f)NR^7fR^7f、(CR′R′)_rS(O)_p(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rS(O)₂NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7aS(O)₂NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7fS(O)₂(CR′R′)_rR^7b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R′取代的C_2-8烯基、被0-3个R′取代的C_2-8炔基，及被0-3个R^7e取代的(CR′R′)_r苯基；

R^7b在每一次出现时，系选自被0-2个R^7e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^7e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^7e取代的C_3-8炔基、被0-3个R^7e取代的(CH₂)_rC_3-6碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^7e取代；

R^7d在每一次出现时，系选自被0-2个R^7e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^7e取代的C_3-8炔基、甲基、CF₃、C_2-4卤代烷基、被0-3个R^7e取代的C_2-6烷基、被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^7e取代；

R^7e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、C(O)OC_1-5烷基、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^7fR^7f及(CH₂)_r苯基；

R^7g系独立选自-C(O)R^7b、-C(O)OR^7d、-C(O)NR^7fR^7f及(CH₂)_r苯基；

R′在每一次出现时，系选自H、被R^6e取代的C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基及被R^6e取代的(CH₂)_r苯基；

R⁸系选自H、C_1-4烷基及C_3-4环烷基；

R⁹系选自H、C_1-4烷基、C_3-4环烷基、-C(O)H及-C(O)-C_1-4烷基；

R¹⁰系独立选自H与被0-1个R^10b取代的C_1-4烷基；

R^10c系选自H、C_1-4烷基及C_3-6环烷基；

R^11a在每一次出现时，系独立选自H、C_1-4烷基、C_3-4烯基、C_3-4炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、被0-5个R^11e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^11e取代；

R^11b在每一次出现时，系独立选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、被0-2个R^11e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^11e取代；

R^11d在每一次出现时，系独立选自H、甲基、-CF₃、C_2-4烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、被0-3个R^11e取代的C_3-6碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^11e取代；

R^11f在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基及C_3-6环烷基；

R¹²系选自H、C_1-4烷基、(CHR)_qOH、(CHR)_qSH、(CHR)_qOR^12d、(CHR)_qS(O)_pR^12d、(CHR)_rC(O)R^12b、(CHR)_rNR^12aR^12a、(CHR)_rC(O)NR^12aR^12a、(CHR)_rC(O)NR^12aOR^12d、(CHR)_qNR^12aC(O)R^12b、(CHR)_qNR^12aC(O)OR^12d、(CHR)_qOC(O)NR^12aR^12a、(CHR)_rC(O)OR^12d、被0-5个R^12e取代的(CHR)_r-C3-6碳环族残基，及(CHR)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^12e取代；

R^12a在每一次出现时，系独立选自H、C_1-4烷基、C_3-4烯基、C_3-4炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、被0-5个R^12e取代的(CH₂)_r-C3-6碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^12e取代；

R^12b在每一次出现时，系独立选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、被0-2个R^12e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^12e取代；

R^12d在每一次出现时，系独立选自H、甲基、-CF₃、C_2-4烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、被0-3个R^12e取代的C_3-6碳环族残基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^12e取代；

R^12e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、-O-C_1-6烷基、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^12fR^12f及(CH₂)_r苯基；

R^12f在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基及C_3-6环烷基；

R^13a系选自H、C_1-4烷基及C_3-6环烷基；

R^13c系选自H、C_1-4烷基及C_3-6环烷基；

R¹⁴在每一次出现时，系独立选自H与C_1-4烷基；

R^15a在每一次出现时，系独立选自H与C_1-4烷基；

R¹⁶系选自C_1-4烷基；

l系选自1、2及3；

n系选自0、1、2及3；

m系选自0与1；

p在每一次出现时，系独立选自0、1及2；

q在每一次出现时，系独立选自1、2、3及4；

r在每一次出现时，系独立选自0、1、2、3及4；

t在每一次出现时，系独立选自2、3及4；

s系选自0与1。

因此，于另一项具体实施方式中，本发明系提供新颖的式(I)化合物：

m为0。

于另一项具体实施方式中，本发明系提供新颖的式(I)化合物，其中：

环B系选自

环B系任选被0-1个R⁵取代；且

R¹¹与R¹²为H。

环B系选自

各被1-2个R⁵取

代，和

各被0-1个R⁵取代；且

R¹¹与R¹²为H。

于另一项具体实施方式中，本发明系提供新颖式(I)化合物，其中：

R⁵在每一次出现时，系独立选自H、C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CRR)_rOH、(CRR)_rSH、(CRR)_rOR^5d、(CRR)_rSR^5d、(CRR)_rNR^5aR^5a、(CRR)_rC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^5b、(CRR)_rC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)R^5b、(CRR)_rNR^5aC(O)OR^5d、(CRR)_rOC(O)NR^5aR^5a、(CHR)_rNR^5aC(O)NR^5aR^5a、CRR(CRR)_rNR^5aC(O)H、(CRR)_rC(O)OR^5b、(CRR)_rOC(O)R^5b、(CRR)_rS(O)_pR^5b、(CRR)_rS(O)₂NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aS(O)₂R^5b及C_1-6卤代烷基；

R^5a在每一次出现时，系独立选自H、甲基、被0-2个R^5e取代的C_1-6烷基，其中烷基系选自乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、戊基、己基，被0-1个R^5e取代的C₃烯基，其中烯基系选自烯丙基，被0-1个R^5e取代的C₃炔基，其中炔基系选自丙炔基，及被0-5个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-4碳环族残基，其中碳环族残基系选自环丙基与环丁基；

R^5b在每一次出现时，系选自被0-2个R^5e取代的C_1-6烷基，其中烷基系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、戊基及己基，被0-2个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-4碳环族残基，其中碳环族残基系选自环丙基与环丁基；且

R^5d在每一次出现时，系选自甲基、CF₃、被0-2个R^5e取代的C_2-6烷基，其中烷基系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、戊基及己基，C_3-8烯基、C_3-8炔基及被0-3个R^5e取代的C_3-10碳环族残基。

R⁴系选自H、C_1-6烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基、(CRR)_tOH、(CRR)_tSH、(CRR)_tOR^4d、(CRR)_tSR^4d、(CRR)_tNR^4aR^4a、(CRR)_qC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_tOC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)OR^4d、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)OR^4b、(CRR)_tOC(O)R^4b、(CRR)_rS(O)_pR^4b、(CRR)_rS(O)₂NR^4aR^4a、(CRR)_rNR^4aS(O)₂R^4b；

R在每一次出现时，系独立选自H、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基及被R^5e取代的(CH₂)_r苯基；

R⁵在每一次出现时，系独立选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、烯丙基、丙炔基、F、Cl、Br、I、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^5d、(CH₂)_rNR^5aR^5a、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rOC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)OR^5d、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)OR^5b、(CH₂)_rOC(O)R^5b、(CH₂)_rNR^5aS(O)₂R^5b与C_1-6卤代烷基、被0-2个R^5e取代的(CH₂)_r苯基，及(CRR)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^5c取代，其中杂环体系系选自吡咯烷基、哌啶基及吗啉基；

R^5a在每一次出现时，系独立选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、戊基、己基、环丙基及环丁基；且

r在每一次出现时，系选自0、1及2。

R¹系选自H、R⁶、被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基、被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基、被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基、被0-5个R⁶取代的C_6-10芳基，其中芳基系选自苯基与萘基，及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁶取代，其中杂芳基系选自吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异烟酰基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑啉基、异_唑基、_唑基、2，3-二氮杂萘基、皮考啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、三嗪基及四唑基；

R²系选自被0-2个R⁷取代的苯基，及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代，其中杂芳基系选自吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基；

R⁴系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、烯丙基、丙炔基、(CRR)_tOH、(CRR)_tSH、(CRR)_tOR^4d、(CRR)_tSR^4d、(CRR)_tNR^4aR^4a、(CRR)_qC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_tOC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)OR^4d、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)OR^4b、(CRR)_tOC(O)R^4b、(CRR)_rS(O)_pR^4b、(CRR)_rS(O)₂NR^4aR^4a、(CRR)_rNR^4aS(O)₂R^4b；

R^4a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R^4c取代的甲基、被0-3个R^4e取代的C_2-6烷基，其中C_2-6烷基系选自乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基及己基，及被0-4个R^4e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基，其中碳环族残基系选自环丙基、环己基及苯基；

R^4b系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基及环丙基；

R^4d系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基及环丙基；且

R⁸系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基及环丙基。

R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^6a’R^6a’、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rO(CH₂)_rR^6d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rS(CH₂)_rR^6d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)(CH₂)_rR^6b、(CH₂)_rC(O)NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6fC(O)(CH₂)_rR^6b’、(CH₂)_rC(O)O(CH₂)_rR^6d、(CH₂)_rNR^6aC(O)NR^6a’R^6d’、(CH₂)_rNR^6aC(S)NR^6aR^6a、(CH₂)_rOC(O)(CH₂)_rR^6b、(CH₂)_rS(O)_p(CH₂)_rR^6b、(CH₂)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6fS(O)₂(CH₂)_rR^6b、(CH₂)_rNR^6fS(O)₂NR^6a’R^6a’、C_1-6卤代烷基及被0-3个R^6e取代的(CH₂)_r苯基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-2个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代，其中杂环体系系选自吖丙啶基、吖丁啶基(azetidinyl)、吡咯基、哌啶基及吗啉基；

R^6a在每一次出现时，系独立选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基及苯基；

R^6b在每一次出现时，系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基及苯基；

R^6d在每一次出现时，系选自甲基、CF₃、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基及苯基；

R^6e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^6fR^6f、C(O)NHR^6h、C(O)OC_1-5烷基、(CH₂)_rOH、C(O)OH、(CH₂)_rC(O)NHSO₂R^6h、NHSO₂R^6h(CH₂)_r四唑基、及(CH₂)_r苯基及含有选自N、O、S的1-4个杂原子的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R^6f在每一次出现时，系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基及苯基；

R⁷系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^7aR^7a、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rO(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rS(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fC(O)(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rC(O)O(CH₂)_rR^7d、(CH₂)rOC(O)(CH₂)rR^7b、(CH₂)rOC(O)NR7aR7a、(CH₂)rNR7aC(O)NR7aR7a、(CH₂)rNR7aC(O)O(CH₂)rR7d、(CH₂)rS(O)p(CH₂)rR^7b、(CH₂)rS(O)₂NR7aR^7a、(CH₂)rNR7fS(O)₂(CH₂)rR7b、C1-6卤代烷基、金钢烷基及被0-3个R7e取代的(CH2)r苯基，以及(CH₂)r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R7e取代，其中杂环体系系选自噻吩基、吡啶基、苯并噻唑基及四唑基；

R^7a在每一次出现时，系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、丙-2-烯基、2-甲基-2-丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CH₂环丙基及苄基；

R^7b在每一次出现时，系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环戊基、CH₂-环戊基、环己基、CH₂-环己基、CF₃、吡咯烷基、吗啉基、被0-1个R^7e取代的piperizenyl及吖丁啶基；

R^7d在每一次出现时，系选自甲基、CF₃、CF₂CF₃、CHF₂、CH₂F、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基及环丙基；

R^7f在每一次出现时，系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基及苯基；且

r为0或1。

R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^6aR^6a、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^6d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rSR^6d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^6b、(CH₂)_rC(O)NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6fC(O)R^6b、(CH₂)_rC(O)OR^6d、(CH₂)_rNR^6aC(O)NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6aC(S)NR^6aR^6a、(CH₂)_rOC(O)R^6b、(CH₂)_rS(O)_pR^6b、(CH₂)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6fS(O)₂R^6b、(CH₂)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、C_1-6卤代烷基及被0-3个R^6e取代的(CHR′)_r苯基；

R⁷系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、戊基、己基、Cl、Br、I、F、CN、NO₂、NR^7aR^7a、NHC(O)NHR^7a、NR^7aC(O)R^7b、NR^7aC(O)OR^7d、CF₃、CF₂CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、C(O)R^7b、C(O)OR^7d、NR^7fC(O)NR^7aR^7a、NHS(O)₂R^7b、

于另一项具体实施方式中，本发明系提供新颖式(I)化合物，其中：环B系选自各被1-2个R⁵取代，和

各被0-1个R⁵取代；

Z系选自键、-NR⁸C(O)-、-NR⁸-、-C(O)NR⁸-及-NHC(O)NH-；

R¹系选自H、被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基，其中烷基系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、戊基及己基，被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基、被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基；

R²为被0-2个R⁷取代的苯基；

R⁴系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基及(CH₂)_rC(O)R^4b；

R⁶系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、F、Cl、Br、I、NO₂、CN、(CH₂)_rO(CH₂)_rR^6d、C(O)R^6d、SR^6d、NR^6aR^6a、C(O)NR^6aR^6a、NC(O)R^6b、OC(O)R^6b、S(O)_pR^6b、(CHR′)_rS(O)₂NR^6aR^6a及CF₃；

R^6a为H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基及苯基；

可替换地，两个R^6a与它们所连接的N一起接合而形成3-8元杂环，含有0-1个选自N、O及S的额外杂原子，其中杂环系选自吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯基、哌啶基及吗啉基；

R^6b为H、甲基、乙基、丙基、异-丙基或丁基；

R^6d为甲基、苯基、CF₃及(CH₂)-苯基；且

r为0或1。

R⁷在每一次出现时，系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^7aR^7a、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^7d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rSR^7d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^7b、(CH₂)_rC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fC(O)R^7b、(CH₂)_rC(O)OR^7d、(CH₂)_rOC(O)R^7b、(CH₂)_rOC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7aC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fC(O)OR^7d、(CH₂)_rS(O)_pR^7b、(CH₂)_rS(O)₂NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7aS(O)₂NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fS(O)₂R^7b、C_1-2卤代烷基、(CH₂)_r金钢烷基、被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r苯基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^7e取代，其中杂环系选自噻吩基(thiophenyl)、吡啶基、苯并噻唑基及四唑基。

于另一项具体实施方式中，本发明系提供新颖式(Ia)化合物，其中：

其中

Z系选自-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NH-，

R¹系选自被0-1个R⁶取代的C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基；

R²系选自被0-2个R⁷取代的苯基及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代，其中杂芳基系统系选自喹唑啉基、三嗪基、嘧啶基、皮考啉基、异烟酰基(isonicotinyl)、呋喃基、吲哚基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基(thiopheyl)及异_唑基；

R⁵在每一次出现时，系独立选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、烯丙基、丙炔基、F、Cl、Br、I、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^5d、(CH₂)_rNR^5aR^5a、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rOC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)OR^5d、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)OR^5b、(CH₂)_rOC(O)R^5b、(CH₂)_rNR^5aS(O)2R^5b及C_1-6卤代烷基，以及(CRR)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^5c取代，其中杂环体系系选自吡咯烷基、哌啶基及吗啉基。

R¹系选自H、被0-1个R⁶取代的C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基；且

R⁵在每一次出现时，系独立选自F、Cl、Br、I、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^5d、(CH₂)_rNR^5aR^5a，及(CRR)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^5c取代，其中杂环体系系选自吡咯烷基、哌啶基及吗啉基。

R⁴系选自H、C_1-6烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基、(CRR)_qOH、(CRR)_tSH、(CRR)_tOR^4d、(CRR)_tSR^4d、(CRR)_tNR^4aR^4a、(CRR)_qC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_tOC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)OR^4d、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)OR^4b、(CRR)_tOC(O)R^4b、(CRR)_rS(O)_pR^4b、(CRR)_rS(O)₂NR^4aR^4a、(CRR)_rNR^4aS(O)₂R^4b；

R在每一次出现时，系独立选自H、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基及被R^6e取代的(CH₂)_r苯基；

R⁵在每一次出现时，系独立选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、烯丙基、丙炔基、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^5d、(CH₂)_rNR^5aR^5a、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rOC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)OR^5d、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)OR^5b、(CH₂)_rOC(O)R^5b、(CH₂)_rNR^5aS(O)₂R^5b及C_1-6卤代烷基；

r在每一次出现时，系选自0、1及2。

R¹系选自H、R⁶、被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基、被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基、被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基、被0-5个R⁶取代的C_6-10芳基，其中芳基系选自苯基与萘基，及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁶取代，其中杂芳基系选自吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑啉基、异_唑基、_唑基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基；

R²系选自被0-2个R⁷取代的苯基及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代，其中杂芳基系选自吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基；

R⁴系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、烯丙基、丙炔基、(CRR)_qOH、(CRR)_tSH、(CRR)_tOR^4d、(CRR)_tSR^4d、(CRR)_tNR^4aR^4a、(CRR)_qC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_tOC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)OR^4d、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)OR^4b、(CRR)_tOC(O)R^4b、(CRR)_rS(O)_pR^4b、(CRR)_rS(O)₂NR^4aR^4a、(CRR)_rNR^4aS(O)₂R^4b；

R^4a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R^4c取代的甲基、被0-3个R^4e取代的C_2-6烷基，其中C_2-6系选自乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基及己基，及被0-4个R^4e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基，其中碳环族残基系选自环丙基、环己基及苯基；

R⁸系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基及环丙基。

R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CR′R′)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CR′R′)_rNR^6aR^6a、(CRR)_rOH、(CR′R′)_rO(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rSH、(CR′R′)_rC(O)H、(CR′R′)_rS(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rC(O)OH、(CR′R′)_rC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)O(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6aC(O)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6aC(S)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rOC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rS(O)_p(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、C_1-6卤代烷基及被0-3个R^6e取代的(CR′R′)_r苯基，以及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-2个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代；

可替换地，两个R^6a与它们所连接的N一起接合而形成3-8元杂环，含有0-1个选自N、O及S的其它杂原子，其中杂环系选自吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯基、哌啶基及吗啉基；

R^6b在每一次出现时，系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基及苯基；

R^6e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^6fR^6f及(CH₂)_r苯基；

R⁷系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、(CRR)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CRR)_rNR^7aR^7a、(CRR)_rOH、(CRR)_rO(CH)_rR^7d、(CRR)_rSH、(CRR)_rC(O)H、(CRR)_rS(CRR)_rR^7d、(CRR)_rC(O)OH、(CRR)_rC(O)(CRR)_rR^7b、(CRR)_rC(O)NR^7aR^7a、(CRR)_rNR^7fC(O)(CRR)_rR^7b、(CRR)_rC(O)O(CRR)_rR^7d、(CRR)_rOC(O)(CRR)_rR^7b、(CRR)_rNR^7aC(O)NR^7aR^7a、(CRR)_rNR^7aC(O)O(CRR)_rR^7d、(CRR)_rS(O)_p(CRR)_rR^7b、(CRR)_rS(O)₂NR^7aR^7a、(CRR)_rNR^7fS(O)₂(CRR)_rR^7b、C_1-6卤代烷基及被0-3个R^7e取代的(CRR)_r苯基；

r为0或1。

R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CHR′)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CHR′)_rNR^6aR^6a、(CHR′)_rOH、(CHR′)_rOR^6d、(CHR′)_rSH、(CHR′)_rC(O)H、(CHR′)_rSR^6d、(CHR′)_rC(O)OH、(CHR′)_rC(O)R^6b、(CHR′)_rC(O)NR^6aR^6a、(CHR′)_rNR^6fC(O)R^6b、(CHR′)_rC(O)OR^6d、(CHR′)_rNR^6aC(O)NR^6aR^6a、(CHR′)_rNR^6aC(S)NR^6aR^6a、(CHR′)_rOC(O)R^6b、(CHR′)_rS(O)_pR^6b、(CHR′)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CHR′)_rNR^6fS(O)₂R^6b、(CHR′)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、C_1-6卤代烷基及被0-3个R^6e取代的(CHR′)_r苯基；

环B系选自

环B系任选被0-1个R⁵取代；

Z系选自键、-NR⁸C(O)-、-NR⁸-、-C(O)NR⁸-及-NHC(O)NH-；

R²为被0-2个R⁷取代的苯基；

R^6a为H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基及苯基；

R^6b为H、甲基、乙基、丙基、异-丙基或丁基；

R^6d为甲基、苯基、CF₃及(CH₂)-苯基；且

r为0或1。

环B系选自

环B系被0-1个R⁵取代；

R⁴系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基及(CH₂)_rC(O)R^4b；

R⁵系选自H、OH、OCH₃及NR^5aR^5a；

R^5a系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、仲丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环丙基甲基、乙酰基、甲基磺酰基、-C(O)CF₃、C(＝N)NH₂、苄基及-C(O)O-叔丁基；

R⁷系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、戊基、己基、Cl、Br、I、F、CN、NO₂、NR^7aR^7a、NHC(O)NHR^7a、NR^7aC(O)R^7b、NR^7aC(O)OR^7d、CF₃、CF₂CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCF₂CF₃、OCHF₂与OCH₂F、C(O)OR^7d、C(O)R^7b、NR^7fC(O)NR^7aR^7a、NHS(O)₂R^7b、

R^7a系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、新-戊基、环丙基、环丁基、环戊基及环己基；

R^7b系选自环己基与CF₃；且

R^7d系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基及叔丁基。

环B是选自

环B系被0-1个R⁵取代；

R⁵系选自H、OH、COH₃及NR^5aR^5a；

R^5a系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、仲丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、烯丙基、炔丙基、环内基、环丙基甲基、乙酰基、甲基磺酰基、-C(O)CF₃、C(＝N)NH₂、苄基及-C(O)O-叔丁基；

R⁷系选自Cl、Br、CN、R^7aR^7a、CF₃、CF₂CF₃、CHF₂、CH₂F、OCF₃、OCF₂CF₃、OCHF₂及OCH₂F；且

R^7a系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、新-戊基、环丙基、环丁基、环戊基及环己基。

B为

环B系被1个R⁵取代。

R⁵系选自NR^5aR^5a；

R^5a系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、仲丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、炔丙基、烯丙基、环丙基甲基、环丙基及苯基。

在另一实施方式中，本发明涉及式(II)化合物，或其立体异构体或药学可接受的盐：

其中：

z选自-NH-、-NHC(O)-和-C(O)NH-。

在另一实施方式中，本发明涉及式(II-a)化合物，或其立体异构体或药学可接受的盐：

其中：

z选自-NH-、-NHC(O)-和-C(O)NH-。

在另一实施方式中，本发明涉及式(II-b)化合物，或其立体异构体或药学可接受的盐：

其中：

z选自-NH-、-NHC(O)-和-C(O)NH-。

Z系选自键、-NHC(O)-、-NH-、-C(O)NH-及-NHC(O)NH-。

R⁷系选自Cl、Br、NR^7aR^7a、NR^7aC(O)OR^7d、NHC(O)NHR^7a、OCF₃及CF₃；

于另一项具体实施方式中，本发明系提供新颖式(I)化合物，其中化合物系选自表和实施方式的化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种医药组合物，其包含药学上可接受的载体及治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种调制趋化因子或趋化因子受体活性的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种调制CCR-2受体活性的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种调制藉由CCR2受体所介导的MCP-1、MCP-2、MCP-3与MCP-4及MCP-5活性的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种调制MCP-1活性的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

在另一实施方式中，本发明涉及抑制CCR2和CC’R5活性的方法，包括对有需要的患者给予治疗有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种治疗紊乱的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物，该紊乱系选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用(cardiovascular effect)、克朗氏病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、与HIV有关联的痴呆症、牛皮癣、特发性肺纤维变性、移植物动脉硬化(transplant arteriosderosis)、物理上或化学上诱发的脑部创伤、炎性肠疾病、牙槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、毒肾性血清肾炎、肾小球肾炎、气喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄(restinosis)、器官移植(organtransplantation)及癌症。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种以式(I)治疗紊乱的方法，其中该紊乱系选自牛皮癣、特发性肺纤维变性、移植物动脉硬化、物理上或化学上诱发的脑部创伤、炎性肠疾病、牙槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、毒肾性血清肾炎、肾小球肾炎、气喘、多发性硬化、动脉粥样硬化与类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植及癌症。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种以式(I)治疗紊乱的方法，其中该紊乱系选自牙槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、毒肾性血清肾炎、肾小球肾炎、气喘、多发性硬化、动脉粥样硬化与类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植及癌症。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种以式(I)治疗紊乱的方法，其中该紊乱系选自气喘、多发性硬化、动脉粥样硬化及类风湿性关节炎。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种以式(I)治疗紊乱的方法，其中该紊乱系选自再狭窄、器官移植及癌症。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种治疗多发性硬化的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种治疗动脉粥样硬化的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种治疗气喘的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种治疗再狭窄的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种治疗器官移植的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种治疗癌症的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种治疗炎性疾病的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种治疗至少部分藉由CCR-2所介导的炎性疾病的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(1)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种调制CCR2活性的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种调制藉由CCR5受体所介导的MIP-1β与RANTES活性的方法，其包括对有需要的患者给予治疗上有效量的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对一种式(I)化合物在药剂制备上的用途，该药剂系用于治疗骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克朗氏病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、与HIV有关联的痴呆症、牛皮癣、特发性肺纤维变性、移植物动脉硬化、物理上或化学上诱发的脑部创伤、炎性肠疾病、牙槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、毒肾性血清肾炎、肾小球肾炎、气喘、多发性硬化、动脉粥样硬化及类风湿性关节炎。

于另一项具体实施方式中，本发明系针对使用于治疗上的式(I)化合物。

于另一项具体实施方式中，环B系选自

环B系任选被0-1个R⁵取代。

于另一项具体实施方式中，环B系选自

于另一项具体实施方式中，环B系选自

环B系被0-1个R⁵取代；

于另一项具体实施方式中，环B为

环B系被0-1个R⁵取代。

于另一项具体实施方式中，环B为

于另一项具体实施方式中，环B系选自

各被1-2个R⁵取代，与

各被0-1个R⁵取代。

于另一项具体实施方式中，环B系选自各被1-2个R⁵取代，和

各被0-1个R⁵取代。

于另一项具体实施方式中，Z系选自键、-NR⁸C(O)-、-NR⁸C(O)NH-、-C(O)NR⁸-、-(CR¹⁵R¹⁵)_l-、-CR¹⁵R¹⁵C(O)-、-C(O)CR¹⁵R¹⁵-、-O-CR¹⁴R¹⁴-、-CR¹⁴R¹⁴-O-、-O-、-NR⁹-、-NR⁹-CR¹⁴R¹⁴-、-CR¹⁴R¹⁴-NR⁹-、-S(O)_p-、-S(O)_p-CR¹⁴R¹⁴-及-S(O)_p-NR⁹-。

于另一项具体实施方式中，Z系选自键、-NR⁸C(O)-、-NR⁸C(O)NH-、-NR⁹-及-C(O)NR⁸-。

于另一项具体实施方式中，Z系选自键、-NR⁸C(O)-、-C(O)NH-及-NR⁹-。

于另一项具体实施方式中，Z为-C(O)NR⁸-。

于另一项具体实施方式中，Z为-NR⁸C(O)-。

于另一项具体实施方式中，Z为-NR⁹-。

于另一项具体实施方式中，Z系选自键与-NHC(O)-；

于另一项具体实施方式中，Z为键；且R²为5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代，其中杂芳基系选自吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基。

于另一项具体实施方式中，Z为-NR⁹-；且R²为5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代，其中杂芳基系选自吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基与四唑基、三嗪基、皮考啉基、异烟酰基。

于另一项具体实施方式中，R⁴系选自H、C_1-6烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基、(CRR)_qOH、(CHR)_sSH、(CRR)_tOR^4d、(CHR)_tSR^4d、(CHR)_tNR^4aR^4a、(CHR)_qC(O)OH、(CHR)_rC(O)R^4b、(CHR)_rC(O)NR^4aR^4a、(CHR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CHR)_tOC(O)NR^4aR^4a、(CHR)_tNR^4aC(O)OR^4d、(CHR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CHR)_rC(O)OR^4b、(CHR)_tOC(O)R^4b、(CHR)_rS(O)_pR^4b、(CHR)_rS(O)₂NR^4aR^4a、(CHR)_rNR^4aS(O)₂R^4b；且

R在每一次出现时，系独立选自H、甲基、乙基、丙基、烯丙基、丙炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基及被R^6e取代的(CH₂)_r苯基。

于另一项具体实施方式中，R⁴系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、烯丙基、丙炔基、(CRR)_qOH、(CRR)_tSH、(CRR)_tOR^4d、(CRR)_tSR^4d、(CRR)_tNR^4aR^4a、(CRR)_qC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_tOC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)OR^4d、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)OR^4b、(CRR)_tOC(O)R^4b、(CRR)_rS(O)_pR^4b、(CRR)_rS(O)₂NR^4aR^4a、(CRR)_rNR^4aS(O)₂R^4b。

R^4b系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基及环丙基；且

R^4d系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基及环丙基。

于另一项具体实施方式中，R⁴系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、烯丙基、丙炔基、(CH₂)_rC(O)R^4b。

于另一项具体实施方式中，R⁴系选自H、C_1-6烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基、(CRR)_tOH、(CRR)_tSH、(CRR)_tOR^4d、(CRR)_tSR^4d、(CRR)_tNR^4aR^4a、(CRR)_qC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_tOC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)OR^4d、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)OR^4b、(CRR)_tOC(O)R^4b、(CRR)_rS(O)_pR^4b、(CRR)_rS(O)₂NR^4aR^4a、(CRR)_rNR^4aS(O)₂R^4b。

于另一项具体实施方式中，R⁴系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、烯丙基、丙炔基、(CRR)_tOH、(CRR)_tSH、(CRR)_tOR^4d、(CRR)_tSR^4d、(CRR)_tNR^4aR^4a、(CRR)_qC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_tOC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)OR^4d、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)OR^4b、(CRR)_tOC(O)R^4b、(CRR)_rS(O)_pR^4b、(CRR)_rS(O)₂NR^4aR^4a、(CRR)_rNR^4aS(O)₂R^4b；

在另一实施方式中，R^4e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^4fR^4f、-C(O)R⁴ⁱ、-C(O)OR^4j、-C(O)NR^4hR^4h、-OC(O)NR^4hR^4h、-NR^4hC(O)NR^4hR^4h、-NR^4hC(O)OR^4j、C(O)OH、(CH₂)C(O)NHSO₂-R^4k、NHSO₂R^4k、(CH₂)四唑基和(CH₂)_r苯基。

于另一项具体实施方式中，R⁵在每一次出现时，系独立选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、烯丙基、丙炔基、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^5d、(CH₂)_rNR^5aR^5a、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rOC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)OR^5d、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)OR^5b、(CH₂)_rOC(O)R^5b、(CH₂)_rNR^5aS(O)₂R^5b及C_1-6卤代烷基；且

R^5a在每一次出现时，系独立选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、戊基、己基、环丙基及环丁基。

于另一项具体实施方式中，R⁵在每一次出现时，系独立选自H、OH、OR^5d、(CH₂)_rNR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b及(CH₂)_rNR^5aC(O)OR^5d。

于另一项具体实施方式中，R⁵为NR^5aR^5a。

于另一项具体实施方式中，R⁵在每一次出现时，系独立选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、烯丙基、丙炔基、F、Cl、Br、I、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^5d、(CH₂)_rNR^5aR^5a、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rOC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)OR^5d、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)OR^5b、(CH₂)_rOC(O)R^5b、(CH₂)_rNR^5aS(O)₂R^5b与C_1-6卤代烷基、被0-2个R^5e取代的(CH₂)_r苯基，及(CRR)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^5c取代，其中杂环体系系选自吡咯烷基、哌啶基及吗啉基；且

于另一项具体实施方式中，R⁵在每一次出现时，系独立选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、烯丙基、丙炔基、F、Cl、Br、I、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^5d、(CH₂)_rNR^5aR^5a、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rOC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)OR^5d、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)OR^5b、(CH₂)_rOC(O)R^5b、(CH₂)_rNR^5aS(O)₂R^5b及C_1-6卤代烷基，以及(CRR)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^5c取代，其中杂环体系系选自吡咯烷基、哌啶基及吗啉基。

于另一项具体实施方式中，R⁵在每一次出现时，系独立选自F、Cl、Br、I、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^5d、(CH₂)_rNR^5aR^5a，及(CRR)_r-5-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^5c取代，其中杂环体系系选自吡咯烷基、哌啶基及吗啉基。

在另一实施方式中，R^5e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^5fR^5f、(CH₂)_rC(O)NHR^5h、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)NHSO₂-R^5h、含有1-4个选自N、O及S的杂原子的(CH₂)_r-5-6元杂环体系，和((CH₂)_r苯基；

于另一项具体实施方式中，R¹系选自H、R⁶、被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基、被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基、被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基、被0-5个R⁶取代的C_6-10芳基，其中芳基系选自苯基与萘基，及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁶取代，其中杂芳基系选自吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑啉基、异_唑基、_唑基、2，3-二氮杂萘基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基。

于另一项具体实施方式中，R¹系选自H、R⁶、被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基，其中烷基系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、戊基及己基，被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基、被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基。

于另一项具体实施方式中，R¹系选自H、R⁶、被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基、被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基、被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基、被0-5个R⁶取代的C_6-10芳基，及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁶取代；

条件是，当R^1a等于芳基或杂芳基时，R¹不为-CH₂S(O)₂-R^1a、-CH₂S(O)₂-R^1a、-NHC(O)-R^1a、-NHC(O)NH-R^1a、-NHCH₂-R^1a、-SO₂NH-R^1a、-NHSO₂NH-R^1a；(条件是，本发明化合物不为如12/20/01提出申请的美国专利申请10/027,644(案件目录编号PH7268)、3/7/03提出申请的美国专利申请10/383,391(PH7369)、2/12/02提出申请的美国临时专利申请60/446,850(PH7442)及5/1/03提出申请的美国临时专利申请60/467,003(PH7470)中所定义的化合物)；且

R⁵为NR^5aR^5a。

于另一项具体实施方式中，R¹系选自H、被0-1个R⁶取代的C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基。

于另一项具体实施方式中，R¹系选自H、被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基，其中烷基系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、戊基及己基，被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基、被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基；

于另一项具体实施方式中，R²系选自被0-2个R⁷取代的苯基，及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代，其中杂芳基系选自苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基。

于另一项具体实施方式中，R²系选自被0-2个R⁷取代的苯基。

于另一项具体实施方式中，R²系选自被0-2个R⁷取代的苯基及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代，其中杂芳基系选自吲哚基、萘基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基与喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基及苯并异噻唑基。

于另一项具体实施方式中，Z为键，且R²系选自5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代，其中杂芳基系选自吲哚基、萘基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基与喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并异_唑基及苯并异噻唑基。

于另一项具体实施方式中，R²系选自被0-2个R⁷取代的苯基及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代，其中杂芳基系统系选自喹唑啉基、三嗪基、嘧啶基、皮考啉基、异烟酰基、呋喃基、吲哚基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基、噻吩基及异_唑基。

于另一项具体实施方式中，R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CR′R′)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CR′R′)_rNR^6aR^6a、(CRR)_rOH、(CR′R′)_rO(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rSH、(CR′R′)_rC(O)H、(CR′R′)_rS(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rC(O)OH、(CR′R′)_rC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)O(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6aC(O)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6aC(S)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rOC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rS(O)_p(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、C_1-6卤代烷基及被0-3个R^6e取代的(CR′R′)_r苯基，以及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-2个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代；

R^6f在每一次出现时，系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基及苯基。

于另一项具体实施方式中，R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CHR′)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CHR′)_rNR^6aR^6a、(CHR′)_rOH、(CHR′)_rOR^6d、(CHR′)_rSH、(CHR′)_rC(O)H、(CHR′)_rSR^6d、(CHR′)_rC(O)OH、(CHR′)_rC(O)R^6b、(CHR′)_rC(O)NR^6aR^6a、(CHR′)_rNR^6fC(O)R^6b、(CHR′)_rC(O)OR^6d、(CHR′)_rNR^6aC(O)NR^6aR^6a、(CHR′)_rNR^6aC(S)NR^6aR^6a、(CHR′)_rOC(O)R^6b、(CHR′)_rS(O)_pR^6b、(CHR′)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CHR′)_rNR^6fS(O)₂R^6b、(CHR′)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、C_1-6卤代烷基、及被0-3个R^6e取代的(CHR′)_r苯基。

于另一项具体实施方式中，R⁶系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、F、Cl、Br、I、NO₂、CN、(CH₂)_rO(CH₂)_rR^6d、C(O)R^6d、SR^6d、NR^6aR^6a、C(O)NR^6aR^6a、NC(O)R^6b、OC(O)R^6b、S(O)_pR^6b、(CHR′)_rS(O)₂NR^6aR^6a及CF₃；

R^6a为H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基及苯基；

R^6b为H、甲基、乙基、丙基、异-丙基或丁基；

R^6d为甲基、苯基、CF₃及(CH₂)-苯基。

于另一项具体实施方式中，R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^6aR^6a、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^6d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rSR^6d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^6b、(CH₂)_rC(O)NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6fC(O)R^6b、(CH₂)_rC(O)OR^6d、(CH₂)_rNR^6aC(O)NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6aC(S)NR^6aR^6a、(CH₂)_rOC(O)R^6b、(CH₂)_rS(O)_pR^6b、(CH₂)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6fS(O)₂R^6b、(CH₂)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、C_1-6卤代烷基及被0-3个R^6e取代的(CHR′)_r苯基。

于另一项具体实施方式中，R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^6aR^6a、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rO(CH₂)_rR^6d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rS(CH₂)_rR^6d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)(CH₂)_rR^6b、(CH₂)_rC(O)NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6fC(O)(CH₂)_rR^6b、(CH₂)_rC(O)O(CH₂)_rR^6d、(CH₂)_rNR^6aC(O)NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6aC(S)NR^6aR^6a、(CH₂)_rOC(O)(CH₂)_rR^6b、(CH₂)_rS(O)_p(CH₂)_rR^6b、(CCH₂)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6fS(O)₂(CH₂)_rR^6b、(CH₂)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、C_1-6卤代烷基及被0-3个R^6e取代的(CH₂)_r苯基，以及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-2个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代，其中杂环体系系选自吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯基、哌啶基及吗啉基；

于另一项具体实施方式中，R^6e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^6fR^6f、C(O)NHR^6h、C(O)OC_1-5烷基、(CH₂)_rOH、C(O)OH、(CH₂)_rC(O)NHSO₂R^6h、NHSO₂R^6h、(CH₂)_r四唑基和(CH₂)_r苯基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子；

于另一项具体实施方式中，R⁷系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^7aR^7a、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rO(CH)_rR^7d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rS(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fC(O)(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rC(O)O(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rOC(O)(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rNR^7aC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7aC(O)O(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rS(O)_p(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rS(O)₂NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fS(O)₂(CH₂)_rR^7b、C_1-6卤代烷基及被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r苯基；

R^7a在每一次出现时，系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基及环丙基；

R^7b在每一次出现时，系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基及环丙基；

R^7d在每一次出现时，系选自甲基、CF₃、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基及环丙基；

R^7e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^7fR^7f及(CH₂)_r苯基；且

R^7f在每一次出现时，系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基及苯基。

于另一项具体实施方式中，R⁷系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、戊基、己基、Cl、Br、I、F、NO₂、NR^7aR^7a、NHC(O)NHR^7a、NR^7aC(O)R^7b、NR^7aC(O)OR^7d、CF₃、OCF₃、C(O)R^7b、NR^7fC(O)NHR^7a及NHS(O)₂R^7b。

于另一项具体实施方式中，R⁷系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、戊基、己基、Cl、Br、I、F、NO₂、NR^7aR^7a、NHC(O)NHR^7a、NR^7aC(O)R^7b、NR^7aC(O)OR^7d、CF₃、OCF₃、C(O)OR^7d、C(O)R^7b、NR^7fC(O)NR^7aR^7a、NHS(O)₂R^7b、

于另一项具体实施方式中，R^7a系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、新-戊基、环丙基、环丁基、环戊基及环己基；

R^7b系选自环己基与CF₃；且

于另一项具体实施方式中，R⁷系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^7aR^7a、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rO(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rS(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fC(O)(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rC(O)O(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rOC(O)(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rOC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7aC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7aC(O)O(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rS(O)_p(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rS(O)₂NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fS(O)₂(CH₂)_rR^7b、C_1-6卤代烷基、金钢烷基及被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r苯基，以及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^7e取代，其中杂环体系系选自噻吩基、吡啶基、苯并噻唑基及四唑基；

于另一项具体实施方式中，R⁷在每一次出现时，系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^7aR^7a、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^7d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rSR^7d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^7b、(CH₂)_rC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fC(O)R^7b、(CH₂)_rC(O)OR^7d、(CH₂)_rOC(O)R^7b、(CH₂)_rOC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7aC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fC(O)OR^7d、(CH₂)_rS(O)_pR^7b、(CH₂)_rS(O)₂NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7aS(O)₂NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fS(O)₂R^7b、C_1-2卤代烷基、(CH₂)_r金钢烷基、被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r苯基，及(CH₂)_r-5-6元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^7e取代，其中杂环系选自噻吩基(thiophenyl)、吡啶基、苯并噻唑基及四唑基。

于另一项具体实施方式中，R⁸为H。

于另一项具体实施方式中，R¹¹与R¹²为H。

于另一项具体实施方式中，环B系被至少一个R⁵取代，其系为-NR^5aR^5a。

本发明可在未偏离其精神或基本特质下，以其它特定形式具体表达。本发明亦涵盖本文所指出本发明替代方面的所有组合。应明了的是，任何与所有本发明的具体实施方式均可搭配任何其它具体实施方式一起采用，以描述另外的本发明具体实施方式。再者，一项具体实施方式的任何要件，系意欲与来自任何具体实施方式的任何与所有其它要件合并，以描述另外的具体实施方式。

定义

此处所描述的化合物可具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物，可以光学活性或外消旋形式单离。本领域公知如何制备光学活性形式，譬如藉由外消旋形式的解析或藉由从光学活性起始物质合成而得。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，亦可存在于本文所述的化合物中，且所有此种稳定异构体均意欲涵盖在本发明中。本发明化合物的顺式与反式几何异构体系被描述，且可被单离成异构体的混合物或成为经分离的异构形式。一种结构的所有手性、非对映异构性、外消旋形式及所有几何异构形式，均为所意欲的，除非明确指示特定立体化学或异构体形式。

式I化合物的一种对映体，与另一种比较，可显示优越活性。因此，所有立体化学均被认为是本发明的一部分。当需要时，外消旋物质的分离可藉HPLC，使用手性柱，或藉分离，使用拆分剂，譬如氯化樟脑磺酰(camphonic chloride)达成，如在StevenD.Young等人，抗微生物剂与化学疗法1995，2602-2605中所述者。

于本文中使用的″取代″一词，系意谓在所指定原子或环上的任一个或多个氢系被选自所指示的基团取代，其条件是，不会超过所指定原子或环原子的正常化合价，且此取代会造成稳定化合物。当取代基为酮基(意即＝O)时，则原子上的2个氢系被置换。

当任何变量(例如R¹⁰)在化合物的任何组成或化学式上出现超过一次时，其在每一出现处的定义，系与其在每一个其它处的定义无关。因此，例如，若基团显示被0-2个R¹⁰取代，则该基团可任选被至高两个R¹⁰基团取代，且R¹⁰在每一出现处系独立选自R¹⁰的定义。而且，取代基及/或变量的组合，只有在此种组合会造成稳定化合物下才可允许。

当对取代基的键，被显示为越过(cross)连接环中的两个原子的键时，则此种取代基可结合至环上的任何原子。当取代基经列示，而未显示此种取代基被结合至所予化学式化合物的其余部分所经由的原子时，则此种取代基可经由此种取代基中的任何原子结合。取代基及/或变量的组合，只有在此种组合会造成稳定化合物下才可允许。

于本文中使用的″C_1-8烷基″，系意欲包括分枝状与直链饱和脂族烃基两者，具有所指定碳原子数，其实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及己基。C_1-8烷基系意欲包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇及C₈烷基。″烯基″系意欲包括无论是直链或分枝状结构的烃链，与可出现在沿着链的任何稳定点上的一或多个不饱和碳-碳键，譬如乙烯基、丙烯基等。″炔基″系意欲包括无论是直链或分枝状结构的烃链，与可出现在沿着链的任何稳定点上的一或多个不饱和碳-碳三键，譬如乙炔基、丙炔基等。″C_3-6环烷基″系意欲包括在环中具有所指定碳原子数的饱和环基，包括单-、双-或多环状环系统，譬如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，及在C₇环烷基的情况中为环庚基。C_3-6环烷基系意欲包括C₃、C₄、C₅及C₆环烷基。

于本文中使用的″卤基″或″卤素″，系指氟基、氯基、溴基及碘基；且″卤代烷基″系意欲包括分枝状与直链饱和脂族烃基两者，例如CF₃，具有所指定碳原子数，被1或多个卤素取代(例如-C_vF_w，其中v＝1至3，且w＝1至(2v+1))。

于本文中使用的″5-6-元环状缩酮″一词，系意谓2，2-二取代的1，3-二氧戊环或2，2-二取代的1，3-二氧戊环及其衍生物。

于本文中使用的″碳环″或″碳环族残基″，系意谓任何稳定3，4，5，6或7-元单环状或双环状，或7，8，9，10，11，12或13-元双环状或三环状，其中任一个可为饱和、部分不饱和或芳族。此种碳环的实例，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金钢烷基、环辛基；[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金钢烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。

于本文中使用的″杂环″或″杂环体系″术语，系意谓稳定5，6或7-元单环状或双环状，或7，8，9或10-元双环杂环族环，其系为饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)，且其包含碳原子与1，2，3或4个独立选自N、NH、O及S的杂原子，并包括其中任何上文定义的杂环稠合至苯环的任何双环状基团。氮与硫杂原子可任选被氧化。杂环可任选包含-C(O)-、羰基。杂环可在会造成稳定结构的任何杂原子或碳原子处，连接至其侧基团。本文中所述的杂环可于碳或氮原子上经取代，若所形成的化合物是稳定的。若明确指出，则杂环中的氮可任选被季化。当杂环中S与O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。于本文中使用的″芳族杂环体系″或″杂芳基″术语，系意谓稳定5-至7-元单环状或双环状或7-至10-元双环杂环族芳族环，其包含碳原子与1至4个独立选自N、O及S的杂原子，且在本性上为芳族。

杂环的实例，包括但不限于1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、1H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基(benzothiophenyl)、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、四氢咪唑基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚满基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异_唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、_二唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、_唑烷基、_唑基、_唑烷基萘嵌二氮苯基(oxazolidinylperimidinyl)、啡啶基、啡咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩黄素基、吩_嗪基、2，3-二氮杂萘基、呱嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并_唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯烷基、二氢吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、喹宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩噻唑基、噻吩_唑基、噻吩咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基及呫吨基。于本发明的另一方面，杂环包括但不限于吡啶基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并_唑基、苯并异_唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、吡唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、噻唑基、_唑基、吡嗪基及嘧啶基。亦包括含有例如上述杂环的稠合环与螺状化合物。

杂芳基的实例，系为1H-吲唑、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、吲哚基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、四氢咪唑基、咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异_唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、_二唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、_唑烷基、_唑基、_唑烷基萘嵌二氮苯基、啡啶基、芬咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、芬黄素基、吩_嗪基、2，3-二氮杂萘基、呱嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶_唑、吡啶并咪唑、吡啶噻唑、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、喹宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并_唑基、噻吩咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基及占吨基。于本发明的另一方面，杂芳基的实例为吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基及四唑基。

于本文中使用的″环状缩醛″一词或当两个变数″接合而形成环状缩醛″时的措辞，系意谓取代基-O-CH₂-O-。

于本文中采用的″药学上可接受″的措辞，系指这些化合物、物质、组合物及/或剂型，其系在安全可靠医学判断的范围内，适用于与人类及动物的组织接触，而不会有过度毒性、刺激性、过敏性响应或其它问题或并发症，与合理利益/风险比相当。

于本文中使用的″药学上可接受的盐″，系指所揭示化合物的衍生物，其中母体化合物系经由制造其酸或碱盐而被改质。药学上可接受盐的实例，包括但不限于碱性残基譬如胺类的矿酸或有机酸盐；酸性残基譬如羧酸类的碱或有机盐等。药学上可接受的盐，包括例如自无毒性无机或有机酸类形成的母体化合物的习用无毒性盐或季铵盐。例如，此种习用无毒性盐系包括衍生自无机酸，譬如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；及制自有机酸类的盐，该有机酸譬如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯基醋酸、谷胺酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。

本发明药学上可接受的盐可自含有碱性或酸性部分的母体化合物，藉习用化学方法合成而得。一般而言，此种盐可经由使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸，在水中，或在有机溶剂中，或在此两者的混合物中反应而制成；一般而言，优选非水性介质，例如醚、醋酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当盐的清单可参阅Remington氏医药科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第17版，Mack出版公司(Easton，PA)，1985，第1418页，其揭示内容系据此并于本文供参考。

由于已知前体药物会提高许多想要的医药品质(例如溶解度、生物利用率、制造等...)，故本发明化合物可以前体药物形式传输。因此，本发明系意欲涵盖目前所请求化合物的前体药物，其传输方法及含有它们的组合物。″前体药物″系意欲包括任何共价结合的载体，当此种前体药物被给予哺乳动物患者时，其系在生物体内释出本发明的活性母体药物。本发明的前体药物系经由修饰存在于化合物中的官能基而制成，其方式是致使这些修饰，无论是在例行操作中或在活体内，分裂成母体化合物。前体药物包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或硫氢基系结合至任何基团，当本发明的前体药物被给予哺乳动物患者时，其会分别地分裂而形成游离羟基、游离氨基或游离硫氢基。前体药物的实例，包括但不限于本发明化合物中醇与胺官能基的醋酸酯(盐)、甲酸酯(盐)及苯甲酸酯(盐)衍生物。

″稳定化合物″与″稳定结构″系意欲表示一种化合物，其足够强健而自反应混合物中留存着，分离至有用纯度，及调配成有效治疗剂。本发明系意欲具体化表达稳定化合物。

″治疗上有效量″系意欲包括单独本发明化合物的量，或所请求化合物的组合的量，或本发明化合物并用其它活性成份的量，该量系有效抑制MCP-1或有效治疗或预防炎性紊乱。

于本文中使用的″治疗″或″治疗作业″，系涵盖在哺乳动物中，特别是在人类中的疾病状态的治疗，且包括：(a)预防疾病状态发生于哺乳动物中，特别是当此种哺乳动物易罹患该疾病状态，但尚未被诊断为具有该疾病时；(b)抑制该疾病状态，意即遏制其发展；及/或(c)减轻该疾病状态，意即造成该疾病状态的退化。

合成

本发明化合物可以熟谙有机合成技艺者所习知的多种方式制备。本发明化合物可使用下文所述的方法，以及合成有机化学技艺中已知的合成方法或如熟谙此艺者所明了的其变型进行合成。较佳方法包括但不限于下文所述者。本文中所引用的所有参考文献，均据此以其全文并于本文供参考。

本发明的新颖化合物可使用此段落中所述的反应与技术制备。反应系在适合所采用试剂与物质的溶剂中进行，且适用于达成转变。而且，在下文所述合成方法的说明中，应明了的是，所有提出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验期间及处理程序的选择，均经选择为对该反应标准的条件，其应易被熟谙此艺者所明了。熟谙有机合成技艺者应明了的是，存在于此分子不同部分上的官能基，必须可与所提出的试剂及反应兼容。对于与反应条件相容的取代基的此种限制，系为熟谙此艺者所立即明了的，且于是必须使用替代方法。这有时需要判断是否修改合成步骤的顺序，或选择一种胜过另一种的特定工艺方案，以获得所要的本发明化合物。亦应明了的是，在设计此领域中的任何合成途径时的另一个主要考量，系为用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能基的保护基的明智选择。对受过训练的执行者描述许多替代方式的权威报告书，系为Greene与Wuts(有机合成的保护基(ProtectiveGroups In Organic Synthesis)，Wiley&Sons，1999)。

趋化因子拮抗剂可如图式1-6中所示，衍生自式1.1化合物；式1.1化合物的合成系描述于图式7与随图所附的文字中。式1.5化合物，其含有四元内酰胺，系如图式1中所示，衍生自式1.1化合物。去除保护，与已知丝胺酸衍生物1.2的肽偶合及于Mitsonobu条件下的环化作用(参阅GMSalituro与CATownsendJ.Am.Chem.Soc.1990，112，760-770)，系自氨基甲酸酯1.1提供β-内酰胺1.4。Ox保护基的移除(参阅GMSalituro与CATownsendJ.Am.Chem.Soc.1990，112，760-770)，系提供伯胺，其可以熟谙此艺者所习知的多种方式共轭(亦参阅图式4与随图所附的文字)。

图式1

式2.4化合物，其含有五元内酰胺，系如图式2中所示合成。酸所介导的Boc移除，与已知甲硫胺酸衍生物2.1的肽偶合，硫烷基化作用及分子内酰胺烷基化作用，于碱性条件下(亦可使用NaH，参阅Freidinger等人，J.Org.Chem.1982，47，104)，系自氨基甲酸酯1.1提供γ-内酰胺2.3。保护基的移除系提供伯胺，其可以本领域技术人元已知的多种方式共轭(亦参阅图式4与随图所附的文字)。

图式2

式3.4化合物，其含有六元内酰胺，系如图式3中所示合成。酸所介导的Boc移除，与已知谷胺酸衍生物3.1的还原胺化作用(X.Zhang，W.Han，WOPCT0164678，2001)，酯水解作用及分子内酰胺形成，系自氨基甲酸酯1.1提供δ-内酰胺3.3。保护基的移除系提供伯胺，其可以熟谙此艺者所习知的多种方式共轭(亦参阅图式4与随图所附的文字)。

图式3

式4.1内酰胺可制自譬如1.4、2.3及3.3化合物(去除保护与任选地还原胺化作用，以安装R⁸)。具有R¹⁰取代基的4.1变型可经过类似图式1-3中所示的合成，仅只是经过适当R¹⁰取代的起始物质的取代而制成。式4.1胺类的衍化可经过多种习用方法达成，以形成趋化因子受体拮抗剂；一些这些方法系示于图式4中。因此，酰胺键形成系获得4.2化合物，还原胺化作用系获得化合物4.3，且与异氰酸酯的反应系获得化合物4.4。可替换地，胺4.1可被芳基化(参阅D.Zim&S.L.Buchwald，OrganicLetters2003，5，2413，与T.Wang，D.R.Magnia&L.G.Hamann，同前出处，897及其中引述的参考文献)，而得化合物4.5。可替换地，胺4.1可与亚氨基氯化物芳基化，而得4.6。

图式4

图式1-4中所示化学的组合，可产生大数目的趋化因子受体拮抗剂。概念上相关的拮抗剂可使用图式5中所示的化学制成。因此，1.1的去除保护及与醛5.1的还原胺化作用(经由烷基化作用与臭氧分解，衍生自丙二酸二甲酯)，获得化合物5.2，其可以碱被环化成5.3。此甲酯的水解作用系提供酸，其可与胺类偶合，而得感兴趣的化合物，具有式5.4。若R²系经适当官能基化，则式5.4化合物可被环化，获得式5.5杂环(K.Takeuchi等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，2347；G.Nawwar等人Collect.Czech.Chem.Commun.1995，2200；T.Hisano等人Chem.Pharm.Bull.1982，2996)。其它杂环(参阅式5.6)可经过熟谙此艺者所习知的方法，制自式5.4化合物(参阅T.L.Gilchrist，杂环化学，Longman科学&技术，1985)。

图式5

其它化学可制造概念上相关的趋化因子拮抗剂。例如，如图式6中所示，式1.1化合物系易于去除保护，并经由1，4-加成，与式6.1化合物在甲醇中共轭。所形成的酮6.2可经同系化成为6.3(经由层析分离异构体)，其系依次经去除保护，并环化，而得感兴趣的式6.4化合物。

图式6

在上文图式1-6中所述的化学的利用性下，所要的只剩下描述式1.1化合物的合成。式1.1化合物时常可以通俗方式，自市购可得环状胺类的处理而衍生(注：虽然式1.1胺类系被显示具有Cbz保护，但其可以替代保护基或以未经保护形式合成；于此情况中，仅需要进行化学图式1与2的较小修正)。于其它情况中，其系如图式7中所示，容易地衍生自市购可得的通式7.1酮类。这些酮类可被α-官能基化(如充分地记载于合成文献中；此烷基化作用的对映选择性变型为可得的)，而得式7.2化合物。于一些情况中(E1＝卤化物、羟基或迭氮化物)，这些化合物可进一步精巧地制成(经过亲核性或亲电子性置换化学，于必要时，求助于保护基)，获得式7.3化合物，其可经过还原胺化作用与保护(参阅上文注)进行转变，而得式7.4化合物(1.1的变型)。若R¹为碳-连接的连结基，则化合物合成的合宜方法系显示7.2(E1＝CO₂R)的对映选择性转变成7.6，经由烯胺7.5(C.Cimarelli等人，J.Org.Chem.1996，61，5557，与Y.Hayashi等人，J.Am.Chem.Soc.1996，118，5502)。可直接自7.6精巧地完成7.4(式1.1的衍生物)，或经由最初差向异构化成7.7。

图式7

用于1，2-二氨基碳-与杂环合成的其它方法(参阅R.CherneyWO-PCT02/060859)，及2-氨基环烷羧酸类的合成，确实存在(回顾于FerenceFulop，Chem.Rev.2001，101，2181；亦参阅J.Duan等人WO-01/70673及SooS.Ko等人WO-02/02525)。特别是，2-氨基环烷羧酸类(及其杂环族变型)系为式1.1化合物的通用前体，因为此羧酸可经过加成反应、酰胺形成、Wittig延伸、还原作用与醇衍化、还原作用然后是还原胺化作用、Curtius重排等等，被衍化成极多种R¹基团。在其中环烷基含有侧烯烃的情况中，此羧酸亦可用以转接立体化学讯息，并允许环的进一步官能基化，以提供R⁵的立体选择性安装。此化学已被一般性地描述于文献中(FerenceFulopChem.Rev.2001，101，2181)；此策略的具体实例系描述于实例段落中(见下文)。当这些方法伴随着图式7中重要事件一起考量时，显而易见的是，可合成大数目的式1.1化合物。

式I化合物的一种非对映体可以比另一种非对映体显示优异的活性。因此，虽然不限于本发明，下面的立体化学物质被认为是本发明的立体的立体化学物质的一部分。

其它立体异构体预计基于下面的示意中。此处解释的实例限于环B为环己基环。其它环系统也是可能的，并预计存在其它立体异构体。本发明的化合物也可以存在本文没有示出的其它立体异构体。

当需要时，外消旋物质的分离可以通过HPLC，使用手性柱或者通过使用拆分剂(例如樟脑酰氯化物)，通过分离(resolution)进行，如Witlen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972，308，或使用对映纯(enantiomericallly pure)的酸和碱。式I的手性化合物也可以使用手性催化剂或手性配体而直接合成，例如Jacobsen，E.Acc.Chem.Res.2000，33，421-431或使用其它对映选择性或非立体选择性反应和不对称合成领域已知的试剂进行。本发明的其它特征将在列举具体实施方式的下述说明过程中明了，其系给予本发明的说明，并非意欲成为其限制。

【实施方式】

实例

除非另有指出，否则可假定反应系在惰性气氛(N₂或Ar气体)下进行。于实例中使用的缩写系定义如下：″1x″为一次，″2x″为两次，″3x″为三次，″℃″为摄氏度数，″eq″为一当量或几当量，″g″为一克或几克，″mg″为一毫克或几毫克，″mL″为一毫升或几毫升，″¹H″为质子，″h″为一小时或几小时，″M″为摩尔浓度，″min″为一分钟或几分钟，″MHz″为兆赫兹，″MS″为质谱，″NMR″为核磁共振光谱学，″rt″为室温，″tlc″为薄层层析法，″v/v″为体积对体积比。″α″、″β″、″R″及″S″为熟谙此艺者所熟悉的立体化学命名。″RP-HPLC″系指反相高效液相层析法。层析方法并未特别指定，因许多不同方法系同样良好地进行；典型上系利用一种使用经酸掺杂的MeOH/水或经酸掺杂的乙腈/水的梯度洗脱。产物经常在RP-HPLC后以酸盐获得；若需要，则其母体游离碱可经过溶解于含水碱中，并以有机溶剂萃取而被衍生，正如熟谙此艺者显而易见的。化学名称系使用ChemDrawUltra8.0.8版(2004年5月)衍生。当此程序未能对讨论中精确结构提供名称时，适当名称系使用藉由此程序所利用的相同方法指定。

实例中所利用的非标准试剂与合成中间物的制备

制备A1：苄基氧羰基氨基-7-氧代(oxo)-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯的合成

制备A1步骤1：在添加三乙胺(43.4克)前，使(1S，2R)-顺式-2-甲氧羰基-环己-4-烯-1-羧酸(66.0克，参阅Bolm等人J.Org.Chem.2000，65，6984-6991)溶于无水丙酮(815毫升)中。使此溶液冷却至0℃，并添加氯甲酸乙酯(46.7克)。于添加NaN₃(35.0克)前，将所形成的溶液搅拌1小时。移除冷却浴，并使反应物温热至室温过夜。藉过滤移除全部固体物质，并使溶液部分浓缩。慢慢添加水，并分离有机层。以醚萃取水层。将合并的有机层用水及盐水洗涤，然后使其干燥，过滤，及浓缩。使所形成的油(66.1克)溶于苯(800毫升)中，并温热至温和回流。于4小时后，使溶液冷却回复至室温。添加苄醇(37.5克)与p-TsOH(1.5克)，并使溶液温热回复至温和回流过夜。于冷却至室温后，将反应物以NaHCO₃及盐水洗涤，干燥，过滤，及浓缩，而得(1R，6S)-6-苄氧羰基氨基-环己-3-烯羧酸甲酯(97.7克)。MS实测值：(M+H)⁺＝290.2.

制备A1步骤2：在逐滴添加水(95毫升)中的NaOH(25.3克)前，使(1R，6S)-6-苄氧羰基氨基-环己-3-烯羧酸甲酯试样(91.4克)溶于MeOH(500毫升)中。于3小时后，使溶液部分浓缩，并添加Et₂O/水混合物。分离水层，并以浓HCl酸化(pH～2)。以EtOAc萃取所形成的混合物。将合并的有机层以水及盐水洗涤，然后使其干燥，过滤，及浓缩，获得(1R，6S)-6-苄氧羰基氨基-环己-3-烯羧酸(72.7克)。MS实测值：(M+H)⁺＝276.2.

制备A1步骤3：在添加CDI(50.9克)的前，使(1R，6S)-6-苄氧羰基氨基-环己-3-烯羧酸试样(72克)溶于CH₂Cl₂(750毫升)中。2.5小时后，添加水，并以CH₂Cl₂萃取溶液。使合并的有机层干燥，过滤，及浓缩。使所形成的物质溶于CH₂Cl₂中，并使氨气起泡经过此溶液，历经1.5小时。于搅拌过夜后，移除大部分溶剂，并添加Et₂O。产物沉淀为白色固体，并收集，而得(1R，6S)-6-氨甲酰基-环己-3-烯基)-氨基甲酸苄基酯(61.5克)。MS实测值：(M+H)⁺＝275.3.

制备A1步骤4：使(1R，6S)-6-氨甲酰基-环己-3-烯基)-氨基甲酸苄酯试样(30.7克)溶于THF(1100毫升)与NMP(220毫升)中。于-78℃下，逐滴添加2.3Mn-BuLi(96.3毫升)。2小时后，逐滴添加Boc₂O(24.4克)在THF(40毫升)中的溶液。在以饱和NH₄Cl溶液使反应淬灭前，将此溶液搅拌1.2小时。添加水与Et₂O。过滤有机层，然后以水、盐水洗涤，干燥，过滤，及浓缩。使所形成的残留物急骤层析，获得(1R，6S)-(6-叔丁氧羰基氨基羰基-环己-3-烯基)-氨基甲酸苄酯(29.2克)。MS实测值：(M+Na)⁺＝397.4.

制备A1步骤5：使(1R，6S)-(6-叔丁氧羰基-氨基羰基-环己-3-烯基)-氨基甲酸苄酯试样(29.0克)溶于THF(1290毫升)中。于添加n-BuLi(1.5毫升，2.4M)前，使其在冰/盐水浴中冷却。30分钟后，以一次添加碘(59.0克)。移除浴液，并使反应物温热至室温过夜。以饱和硫代硫酸盐溶液使所形成的溶液淬灭。添加水与EtOAc。将有机层以水、盐水洗涤，干燥，过滤，及浓缩。以Et₂O稀释所形成的浆液，并藉真空过滤收集(1R，2S，4S，5R)-2-苄氧羰基氨基-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(22.8克)。MS实测值：(M-C₅H₈O₂+H)⁺＝401.1.

制备A1步骤6：在添加Bu₃SnH(27.8克)与AIBN(0.7克)前，使(1R，2S，4S，5R)-2-苄氧羰基氨基-4碘基-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯试样(43.3克)溶于苯(580毫升)中。使所形成的混合物温热至温和回流，历经3小时。于冷却后，移除溶剂，并添加己烷。藉真空过滤收集所形成的白色固体，而得标题化合物(1R，2S，5R)-2-苄氧羰基氨基-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(29.5克)。MS实测值：(M+Na)⁺＝397.4.

制备A2：7-氧代-6-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-氨基甲酸苄酯的合成

标题化合物系使用Suga的方法(H.Suga等人，J.Am.Chem.Soc.1994，116，11197-98)，从已知的1S，2R-顺式-2-甲氧羰基-环己-4-烯-1-羧酸(参阅：Bolm等人，J.Org.Chem.2000，65，6984-6991)制成。

制备A3：(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯的合成

制备A3步骤1：于MeOH(30毫升)中的(1R，2S，5R)-2-苄氧羰基氨基-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(4.0克)内，添加10％Pd/CDegussa(600毫克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复三次。将反应物于1大气压H₂下搅拌3小时，接着过滤，及浓缩，提供(1R，2S，5R)-2-氨基-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(2.5克)。MS(ES+)＝241.1(M+H)⁺.

制备A3步骤2：在添加N-Cbz甲硫胺酸(5.3克)、4-甲基吗啉(3.7克)及BOP(8.3克)的前，使(1R，2S，5R)-2-氨基-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯溶液(2.5克)溶于DMF(34毫升)中，并冷却至0℃。将反应物于室温下搅拌12小时，然后在EtOAc与1NHCl溶液之间作分液处理。将合并有机相以饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1R，2S，5R)-叔丁基2-((S)-2-(苄氧羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酰氨基)-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸酯(5.1克)。MS实测值：(M+H)⁺＝506.2.

制备A3步骤3：使(1R，2S，5R)-2-((S)-2-(苄氧羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酰氨基)-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(5.1克)溶于碘甲烷(40毫升)中。将所形成的溶液于室温下搅拌12小时，然后在真空中浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，并浓缩所形成的溶液；将其重复，而得盐。使此物质溶于DMF(30毫升)中，并在溶液中添加Cs₂CO₃(6.6克)。12小时后，使反应物于EtOAc与盐水之间作分液处理。使有机相干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩。使所形成的残留物藉急骤式层析纯化，而得(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(2.0克)。MS实测值：(M+H)⁺＝458.6.

制备B1：2-(3-乙基脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸的合成

制备B1步骤1：使N-Boc2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(S.Takagishi等人，Synlett1992，360；5.1克，17毫摩尔)溶于DMF(42毫升)中，并在溶液中，添加烯丙基溴(3.8毫升，44毫摩尔)与碳酸钾(3.4克，25毫摩尔)。将此浆液于室温下搅拌14小时，以EtOAc稀释，并连续以盐水、水及盐水洗涤。使有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，提供烯丙基酯，为白色固体。在真空中浓缩前，使此物质溶于二氯甲烷(30毫升)与TFA(15毫升)中，并在室温下搅拌2小时。使残留物溶于二氯甲烷中，并在真空中浓缩溶液；将此程序重复两次，提供2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸烯丙酯的假设TFA盐。MS实测值：(游离M+H)⁺＝246.29.

制备B1步骤2：使得自步骤1的2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸烯丙酯(约15.7毫摩尔)溶于THF(60毫升)中，并在0℃下，逐滴添加光气(24.9毫升，47毫摩尔)。将反应物于0℃下搅拌15分钟。慢慢添加三乙胺(13.1毫升，94毫摩尔)，并持续搅拌2小时。使反应物于真空中浓缩，而得黄色固体。使黄色固体的一部分(2.4克，约7.7毫摩尔)溶于THF(40毫升)中，并在溶液中，添加乙胺(20毫升，在THF中的2.0M溶液)。将反应物于室温下搅拌14小时，然后以EtOAc稀释。将有机相连续以1NHCl(2x)及盐水(1x)洗涤，接着干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，获得2-(3-乙基脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸烯丙酯，为白色固体(1.8克)。MS实测值：(M+Na)⁺＝339.29.

制备B1步骤3：使2-(3-乙基脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸烯丙酯(1.8克，约5.7毫摩尔)溶于乙腈(50毫升)中。于溶液中，添加吡咯烷(1.0毫升，12毫摩尔)与Ph(PPh₃)₄(140毫克，0.17毫摩尔)，接着在室温下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。以EtOAc稀释残留物，并将其连续以1NHCl(2x)及盐水(1x)洗涤，接着干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。将残留物以二氯甲烷研制，而得纯2-(3-乙基脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.89克)。¹H-NMR(300MHz，d₄-MeOH)：δ8.59(d，1H，J＝9.6Hz)，8.26(d，1H，J＝1.5Hz)，7.72(dd，1H，J＝9.2，1.8Hz)，3.23(q，2H，J＝7.3Hz)，1.17(t，3H，J＝7.2Hz).

制备B2：2-(异丙基脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸的合成

按照制备B1中所述的完整三步骤程序，以异丙胺取代步骤2中的乙胺，提供标题化合物。MS实测值：(M-H)^-＝289.

制备B3：2-(吖丁啶-1-羧酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸的合成

按照制备B1中所述的完整三步骤程序，以吖丁啶取代步骤2中的乙胺，提供标题化合物。MS实测值：(M-H)^-＝287.

制备B4：2-(环丙基脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸的合成

按照制备B1中所述的完整三步骤程序，以环丙基胺取代步骤2中的乙胺，提供标题化合物。¹HNMR(300MHz，CD₃OD)δ8.56(d，J＝9.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.59(d，J＝9.8Hz，1H)，2.62-2.61(m，1H)，0.83(s，2H)，0.58(s，2H)；¹⁹FNMR(282MHz，CD₃OD)δ-61.7.

制备B5：2-(甲基磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸的合成

制备B5步骤1：于4-(三氟甲基)苯胺(10.0克，0.0617摩尔)在无水甲醇(200毫升)中的溶液内，在室温下，慢慢添加无水MDC(40毫升)中的单氯化碘(10.49克，0.148摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。使反应混合物浓缩，添加水，并以醋酸乙酯(2×100毫升)萃取。将有机层以水、盐水(2×50毫升)洗涤，以Na₂SO₄干燥，及浓缩。使粗产物藉柱色谱纯化，使用石油醚中的6％醋酸乙酯，获得2-碘基-4-(三氟甲基)苯胺(12.5克，70％)，为淡黄色液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.42(bs，2H)，6.75(d，1H)，7.38(d，1H)，7.87(s，1H).

制备B5步骤2：将2-碘基-4-(三氟甲基)苯胺(11.0克，0.0382摩尔)、吡啶(40毫升)、氯化甲烷磺酰(5.3克，0.046摩尔)及DMAP(0.46克，0.0038摩尔)在100毫升RB烧瓶中的混合物，慢慢加热至105℃，并保持相同温度过夜。使反应混合物浓缩，以移除吡啶。使所获得的粗产物藉柱色谱纯化，使用石油醚中的10％醋酸乙酯作为洗脱液，而得N-(2-碘基-4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺(4.5克，32％)，为白色固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.08(s，3H)，6.88(bs，1H)，7.65(d，1H)，7.75(d，1H)，8.07(s，1H).

制备B5步骤3：于N-(2-碘基-4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺酰胺(3.5克，9.589毫摩尔)、无水甲醇(30毫升)、DMF(30毫升)的混合物中，在室温下，添加醋酸钯(II)(0.07克，0.35毫摩尔)、1，1-双(二苯基磷杂环戊二烯)二茂铁(0.32克，0.577毫摩尔)及TEA(1.96克，19.4毫摩尔)。于室温下，以一氧化碳对反应混合物涤气30分钟。将反应混合物慢慢加热至60℃，并于一氧化碳气氛下，在相同温度下保持过夜。添加水，并以醋酸乙酯(3×50毫升)萃取反应混合物。将有机层以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。使粗产物藉柱色谱纯化，以石油醚中的15％醋酸乙酯作为洗脱液，获得2-(甲基磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.0克，70％)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.14(s，3H)，3.99(s，3H)，7.78(d，1H)，7.87(d，1H)，8.34(s，1H)，10.75(bs，1H)

制备B5步骤4：于2-(甲基磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.0克，3.367毫摩尔)在THF(20毫升)与水(20毫升)中的混合物内，添加氢氧化锂(0.4242克，10.10毫摩尔)，并在室温下搅拌6小时。使反应混合物以1.5NHCl酸化，并以醋酸乙酯(3×50毫升)萃取。将有机层以水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩。将固体过滤，并于真空下干燥，而得2-(甲基磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.7克，73％)，为白色固体。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.31(s，3H)，7.78(d，1H)，7.97(d，1H)，8.24(s，1H)，11.13(bs，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ40.74，116.5，118.3，122.8(m)，128.8，131.6，144.3，169.1.MS实测值：(M-H)^-＝282.

制备B6：5-(三氟甲基)-2-(三氟甲基磺酰氨基)苯甲酸的合成

制备B6步骤1：于4-三氟甲基苯胺(5克，0,031摩尔)在50毫升无水苯中的溶液内，在0℃下，添加三乙胺(6.26克，8.63毫升，0.06摩尔)。慢慢添加氯化三甲基乙酰(4.5克，0.04摩尔)，并于室温下搅拌过夜。以水使反应混合物淬灭，并以醋酸乙酯萃取。将有机层以水、盐水洗涤，并浓缩。以石油醚对固体研制，并过滤，获得N-(4-(三氟甲基)苯基)-三甲基乙酰胺(6.7克)，为白色固体。

制备B6步骤2：于N-(4-(三氟甲基)苯基)三甲基乙酰胺(1克，4,08毫摩尔)在20毫升无水THF中的溶液内，在氮气及0℃下，添加正-丁基锂(0.65克，4.1毫升)。将反应混合物保持在0℃下3小时，并添加至干冰上，及于室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并使所得的固体产物溶于25毫升无水甲醇中，且在0℃下，用HCl气体涤气30分钟。将混合物于室温下搅拌2小时，并在55℃下加热过夜。使反应混合物浓缩，以碳酸氢钠溶液碱化，并以醋酸乙酯萃取。将有机层以水、盐水洗涤，并浓缩。使粗产物藉急骤式层析纯化，而得2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.55克)，为白色固体。

制备B6步骤3：于2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(0.25克，1.141毫摩尔)与三乙胺(0.115克，0.16毫升，1.14毫摩尔)在3毫升无水二氯甲烷中的溶液内，在-78℃下，添加三氟甲烷磺酸酐(0.64克，2.28毫摩尔)。将混合物在低于-40℃下保持3小时，并在室温下搅拌过夜。添加水，并以二氯甲烷萃取。使有机层干燥，并浓缩。使产物藉急骤式层析纯化，获得0.3克(75％)5-(三氟甲基)-2-(三氟甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯，为白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝352.

制备B6步骤4：于5-(三氟甲基)-2-(三氟甲基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(2.7克，7.7毫摩尔)在55毫升THF中的溶液内，添加55毫升水中的氢氧化锂(0.97克，23.1毫摩尔)，并于室温下搅拌过夜。以1.5NHCl使反应混合物酸化，并以醋酸乙酯萃取。将有机层以水、盐水洗涤，并浓缩，而得5-(三氟甲基)-2-(三氟甲基磺酰氨基)苯甲酸(2克)，为白色固体。¹HNMR(DMSO-d₆，400MHz)δ7,77(m，2H)，8.18(s，1H).MS实测值：(M-H)^-＝336.

制备B7：5-异丙基-2-(三氟甲基磺酰氨基)苯甲酸的合成

按照制备B6中所述的完整四步骤程序，以4-异丙基苯胺取代步骤1中的4-三氟甲基苯胺，提供标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ1.19(d，6H)，2.92(m，1H)，7.37(d，1H)，7.47(d，1H)，7.77(s，1H).MS实测值：(M-H)^-＝310.

制备C1：2-叔丁基嘧啶-4-羧酸的合成

制备C1步骤1：将乙醇钠在乙醇中的22％溶液(53毫升，165毫摩尔)，逐滴添加至叔丁基胍盐酸盐(20.0克，146毫摩尔)在乙醇(100毫升)中的经磁搅拌悬浮液内。在添加完成时，使黄色悬浮液温热至50℃，移除加热罩，并于不允许温度超过55℃的速率下，逐滴添加粘溴酸(15.7克，61毫摩尔)在乙醇(50毫升)中的溶液。当此添加完成时，逐滴添加乙醇钠在乙醇中的22％溶液(32毫升，98毫摩尔)，然后使混合物冷却至室温。过滤此悬浮液，以乙醇(2×20毫升)冲洗固体，并于真空中浓缩合并的滤液。将如此获得的残留物在2N HCl水溶液(30毫升)中搅拌。藉过滤收集所形成的固体，以冰冷水(2×20毫升)冲洗，并风干，而产生12.1克5-溴基-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸，为米黄色粉末。MS(ES+)＝259，261(M+H)⁺.

制备Cl步骤2：将5-溴基-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸(1.65克，6.37毫摩尔)与氢氧化钠水溶液(1.0N，19.1毫升，19.1毫摩尔)在甲醇(100毫升)中的混合物，以催化量的10％钯/碳处理。使混合物于真空/氮下脱气，然后在50psi下氢化2小时。藉过滤移除催化剂，于真空下移除甲醇，并藉由添加1.0N盐酸水溶液(40毫升)，使水溶液酸化。以醋酸乙酯(4×50毫升)萃取所形成的悬浮液，将合并的有机相以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及在真空中浓缩，而产生1.06克2-叔丁基嘧啶-4-羧酸，为白色粉末。MS(ES⁺)＝181(M+H+).

制备C2：3-叔丁基-苯甲酸的合成

制备C2步骤1：使市购可得的3-溴基-5-叔丁基苯甲酸甲酯(700毫克，2.58毫摩尔)、NaOH水溶液(1N，7.75毫升，7.75毫摩尔)及皮尔曼催化剂(100毫克)在甲醇(20毫升)中的混合物，于50psi下氢化22小时。藉过滤移除催化剂，并以少量甲醇冲洗。使滤液于真空中浓缩，以移除甲醇，并以1NHCl(10毫升)使含水混合物酸化，然后以醋酸乙酯(3×20毫升)萃取。使合并的有机相以硫酸钠干燥，接着于真空中浓缩。所形成物质藉由LC/MS的分析显示酯已水解成羧酸，但溴化物仍然存在。使此物质溶于甲醇(20毫升)中，并在50psi下，于1NNaOH水溶液(5.2毫升，5.2毫摩尔)与10％钯/活性碳(50毫克)存在下氢化过夜。粗制反应混合物藉由LC/MS的分析显示溴仍然存在，因此添加皮尔曼催化剂(200毫克)，并于50psi下持续氢化23小时。MS显示反应现在已完成，故按先前所述在此实例中处理此反应物，而产生376毫克(81％产率)白色粉末，为产物。MS(AP-)＝177(M-H)

制备C3：6-叔丁基吡啶羧酸HCl盐的合成

制备C3步骤1：使2-叔丁基吡啶(2.00克，14.8毫摩尔，1当量)在室温下溶于HOAc(10毫升)与30％过氧化氢(1.68毫升，14.8毫摩尔，1当量)中，然后使反应物回流20小时。汽提反应物，获得琥珀色油，使其溶于二氯甲烷(10毫升)中，接着以硫酸钠干燥，并汽提，获得2-叔丁基吡啶-N-氧化物(1.60克)，为琥珀色油。产率＝71.5％.LCMS侦测(M+H)⁺＝152.09.

制备C3步骤2：使2-叔丁基吡啶-N-氧化物(1.60克，10.6毫摩尔，1当量)，在室温及氮气下，溶于二氯甲烷(25毫升)中，然后添加三甲基甲硅烷基氰化物(1.79毫升，13.4毫摩尔，1.27当量)，接着逐滴添加氯化二甲基胺甲酰(1.24毫升，13.4毫摩尔，1.27当量)，历经3分钟。搅拌20小时。藉由添加10％碳酸钾(水溶液)(25毫升)进行处理。发生起泡。搅拌10分钟，然后以二氯甲烷(25毫升)萃取3次。将有机层合并，以硫酸钠干燥，接着汽提，获得琥珀色油。于硅胶上，在3∶1己烷/醋酸乙酯中纯化。获得6-叔丁基皮考啉腈(1.08克)，为琥珀色油。产率＝59％.LCMS侦测(M+H)⁺＝161.14.

制备C3步骤3：使6-叔丁基皮考啉腈(1.05克)在室温下溶于6NHCl(水溶液)中，然后回流20小时。自乙腈藉由汽提3次进行处理。获得固体。使固体在10毫升乙腈中回流。滤出未溶解的固体。汽提滤液，获得6-叔丁基吡啶甲酸HCl盐(680毫克)，为无色油。产率＝48％.LCMS侦测(M+H)⁺＝180.16.

制备C4：6-(三氟甲基)吡啶甲酸的合成

制备C4步骤1：使2-溴基-6-(三氟甲基)-吡啶(100毫克，0.44毫摩尔，1当量)在室温及氮气下溶于乙醚中，然后冷却至-70℃。经由添液漏斗，逐滴添加己烷中的1.6M正-丁基锂(0.28毫升，0.44毫摩尔，1当量)。于-40℃下搅拌15分钟，接着冷却至-70℃，并在CO₂气体中起泡10分钟。使其温热至室温。添加水，然后以乙醚冲洗3次。以浓HCl使水溶液pH值调整至3。以醋酸乙酯将酸性水层萃取3次。将醋酸乙酯层合并，以硫酸钠干燥，并汽提，而得6-(三氟甲基)吡啶甲酸(30毫克)，为白色固体。产率＝35％.LCMS侦测(M+H)⁺＝192.06.

制备C5：3-(金钢烷-1-基)-吡咯-5-羧酸的合成

制备C5步骤1：将吡咯-2-羧酸乙酯(2.09克，15毫摩尔，1当量)，添加至氯化镓(III)(2.90克，16.5毫摩尔，1.1当量)在二硫化碳(40毫升)中的混合物内，并将内容物于40℃下加热30分钟。然后，于其中添加1-氯基金刚烷(2.82克，16.5毫摩尔，1.1当量)，并将内容物再加热40分钟。将反应物倾倒在冰与1.0NHCl的混合物上，并以氯仿萃取。将萃液以饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO₄)，并汽提溶剂，而产生粗制固体。自EtOAc再结晶，产生2批3-(金钢烷-1-基)-吡咯-5-羧酸乙酯。第1批重量＝0.67克。第2批重量＝1.10克。MS实测值：分别为(M+H)⁺＝274.44与274.45.

制备C5步骤2：将3-(金钢烷-1-基)-吡咯-5-羧酸乙酯(0.29克，1.1毫摩尔，1当量)、1.000N NaOH(2.20毫升，2.2毫摩尔，2当量)及MeOH(15毫升)混合，并搅拌过夜。仅部分反应后，一起添加更多1.000N NaOH(21毫升)与更多MeOH，以使其溶解，并使内容物回流4小时。以1.0NHCl使内容物酸化至pH＝1。汽提出MeOH，而产生固体与水溶液。以EtOAc萃取混合物，将EtOAc层合并，以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，及汽提，而产生250毫克3-(金钢烷-1-基)-吡咯-5-羧酸，为白色粉末。MS实测值：(M+H)⁺＝246.44

制备C6：3-(金钢烷-1-基)-1-甲基吡咯-5-羧酸的合成

制备C6步骤1：使3-(金钢烷-1-基)-吡咯-5-羧酸乙酯(0.20克，0.7毫摩尔，1当量)溶于THF(20毫升)中。于其中添加钾双(三甲基甲硅烷基)胺(potassium bis(trimethylsilyl)amide)(0.5M，在甲苯中，1.62毫升，0.81毫摩尔，1.1当量)，接着是碘甲烷(0.102毫升，1.6毫摩尔，2.2当量)。隔天，再一次添加相同量的钾双(三甲基甲硅烷基)胺与碘甲烷，以驱动反应完成。在4小时内，完成反应。添加醋酸乙酯(100毫升)，并将有机层以水(2x)、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，及汽提，而产生600毫克3-(金钢烷-1-基)-1-甲基吡咯-5-羧酸乙酯，将其以本身使用于下一步骤中。MS实测值：(M+H)⁺＝288.16.

制备C6步骤2：藉由制备C5步骤2中的程序，进行3-(金钢烷-1-基)-1-甲基吡咯-5-羧酸乙酯(得自步骤1的全部内容物)的皂化作用，产生160毫克3-(金钢烷-1-基)-1-甲基吡咯-5-羧酸。MS实测值：(M-H)⁺＝258.10.

制备C7：6-叔丁基-4-氯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪的合成

制备C7步骤1：将吡咯-2-羧酸乙酯(7.24克，52毫摩尔，1当量)、2-氯基-2-甲基丙烷(6.18毫升，57毫摩尔，1.1当量)、三氯化镓(10.0克，57毫摩尔，1.1当量)及二硫化碳(200毫升)混合，并回流45分钟。将反应物倾倒在冰与1.0N HCl的混合物上。以氯仿萃取含水混合物，将氯仿层以饱和碳酸氢钠洗涤，以硫酸镁干燥，及汽提，而产生9.78克金色油，其最后结晶。于硅胶上，在9∶1己烷/醋酸乙酯中急骤式层析，产生3.62克4-叔丁基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯。MS实测值：(M-H)⁺196.28.

制备C7步骤2：藉由JohnHynes，Jr.等人，J.Org.Chem.，2004，69，1368的方法，进行单氯胺的制备：将NH₄Cl(3克，56毫摩尔)在醚(110毫升)中混合，并冷却至-5℃。然后添加浓NH₄OH(4.7毫升)，接着逐滴添加漂白剂(Chlorox，72毫升)，历经15分钟。将混合物搅拌15分钟，分离液层，并以盐水洗涤有机层。将有机层在冷冻器中以粉末状CaCl₂干燥1小时，并立即用于后续步骤。使4-叔丁基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1.67克，8.6毫摩尔，1当量)溶于DMF中。然后，于其中小心地添加氢化钠(于油中的60％悬浮液)(0.41克，10毫摩尔，1.2当量)，并在室温及氮气下搅拌45分钟。接着添加单氯胺(0.15M，在醚中，68.4毫升，10毫摩尔，1.2当量)。隔天早上，以饱和Na₂S₂O₃水溶液使反应淬灭，以水稀释，并萃取到醚中。使醚层干燥，过滤，及汽提，而产生3.19克3-叔丁基-1-氨基吡咯-5-羧酸乙酯，为黄色油，其最后系结晶为长针状物。MS实测值：(M+H)⁺＝211.34.

制备C7步骤3：将3-叔丁基-1-氨基吡咯-5-羧酸乙酯(1.00克，4.76毫摩尔，1当量)、甲脒醋酸盐(1.46克，14.3毫摩尔，3当量)及2-乙氧基乙醇(10毫升)混合，并回流3小时。汽提溶剂，然后自氯仿再汽提(3X)，而产生固体。将此固体在5毫升MeOH中搅拌，过滤，并将所收集的固体以Et₂O冲洗，及干燥，而产生233毫克6-叔丁基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇，为白色固体。LCMS实测值：(M+H)⁺＝191.

制备C7步骤4：将6-叔丁基-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-醇(0.43毫克，2.26毫摩尔，1当量)与POCl₃(4.21毫升，45.2毫摩尔，20当量)混合，并回流4小时。汽提混合物，然后自二氯甲烷再汽提3次，接着溶于二氯甲烷中，并以饱和NaHCO₃冲洗3次，以盐水冲洗1次。收集有机层，干燥，并在真空中汽提，而产生490毫克6-叔丁基-4-氯-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪，为琥珀色油。LCMS侦测(M+H)⁺＝210.

制备C8：3-(叔丁基)-吡咯-5-羧酸的合成

制备C8步骤1：将4-叔丁基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(得自C7步骤1)(38毫克，1.95毫摩尔，1当量)、1.000N NaOH(39毫升，39毫摩尔，20当量)及MeOH(50毫升)混合，并回流1小时。以1.0N HCl(1.0N)使混合物酸化，汽提MeOH，并将残留水溶液以醋酸乙酯萃取(2x)。将有机层合并，干燥(MgSO₄)，及汽提，而产生290毫克乳白色固体。NMR(CDCl₃+2滴DMSO-D₆)δ6.50(s，1H)；6.46(s，1H)；0.95(s，9H).

制备C9：3-(叔丁基)-1-甲基吡咯-5-羧酸的合成

制备C9步骤1：首先，使4-叔丁基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯藉由C6步骤1的方法甲基化，然后藉由C8步骤1的方法皂化(回流持续4小时)，产生3-(叔丁基)-1-甲基吡咯-5-羧酸。MS实测值：(M+H)⁺＝182.10.

制备C10：2-叔丁基-1-氧代-嘧啶-4-羧酸锂的合成

标题化合物系利用合成2-苯基异烟酸锂N-氧化物(制备H1)所使用的程序，制自2-叔丁基嘧啶-4-羧酸。此合成系产生所要产物2-叔丁基-1-氧代-嘧啶-4-羧酸锂与脱氧衍生物2-叔丁基嘧啶-4-羧酸锂的3∶1混合物。将此混合物以本身使用。MS实测值：(M+H)⁺＝197.24.

制备D1：6-氯喹唑啉-4-醇的合成

制备D1步骤1：将2-氨基-5-氯苯甲酸(1.00克，5.86毫摩尔，1当量)与甲酸(3.94毫升，104毫摩尔，17.8当量)于室温下混合，然后回流2.5小时。冷却至室温，接着添加15毫升水。固体沉淀。将固体搅拌10分钟。将固体过滤，以水(5毫升)洗涤2次。过滤固体，然后在醋酸乙酯(10毫升)中搅拌5分钟。过滤固体，获得6-氯喹唑啉-4-醇(800毫克)，为黄褐色固体。产率＝75％.质谱(ESI)侦测(M+H)⁺＝180.8.

制备D1步骤2：将6-氯喹唑啉-4-醇(400毫克，2.21毫摩尔，1当量)、磷酰氯(1.99毫升，21.4毫摩尔，9.64当量)及三乙胺(0.99毫升，7.11毫摩尔，3.21当量)，于室温及氮气下混合，然后回流2.5小时。经由汽提反应物，然后使残留物自甲苯再旋转蒸发2次而进行处理，获得褐色固体。添加二氯甲烷(25毫升)，以溶解固体。接着，将有机混合物以饱和氯化铵(25毫升)冲洗2次。使有机层干燥(硫酸钠)，并汽提，而得褐色固体。使固体于硅胶上，在9∶1至3∶1己烷/醋酸乙酯上纯化。获得4，6-二氯喹唑啉(300毫克)，为乳白色固体。产率＝68％.¹HNMR(400MHz)(DMSO-D₆)δ9.16(s，1H)：8.33(s，1H)，8.17(明显t，2H，J＝7Hz).

制备D2：6-氟喹唑啉-4-醇的合成

制备D2步骤1：将2-氨基-5-氟苯甲酸(2.00克，13.0毫摩尔，1当量)与甲酸(8.72毫升，231毫摩尔，17.8当量)于室温下混合，然后回流2.5小时。冷却至室温，接着添加25毫升水。沉淀固体。将固体搅拌1小时。过滤固体，然后与己烷(20毫升)一起搅拌。将固体过滤，并于110℃及真空下干燥4小时，获得6-氟喹唑啉-4-醇(1.66克)，为白色固体。¹H NMR(400MHz)(CD₃OD)δ8.07(s，1H)；7.85(d，1H)；7.74(t，1H)；7.62(m，1H).

制备D2步骤2：将6-氟喹唑啉-4-醇(1.00克，6.09毫摩尔，1当量)、磷酰氯(3.41毫升，36.6毫摩尔，6当量)及三乙胺(5.09毫升，36.6毫摩尔，6当量)于室温下混合，然后回流2小时。自二氯甲烷藉由汽提3次进行处理。使残留物溶于二氯甲烷(25毫升)中，并以饱和碳酸氢钠(25毫升)冲洗3次，及以盐水(25毫升)冲洗1X。使有机层干燥(硫酸钠)，并汽提，而得粗制油。于硅胶上，在9∶1至3∶1己烷/醋酸乙酯中纯化。获得4-氯-6-氟喹唑啉(0.96克)，为黄褐色固体。产率＝86％.LCMS侦测(M+H)⁺＝183.16.

制备D3：4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉的合成

制备D3步骤1：将2-(叔丁氧羰基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(56.34克，185毫摩尔，参阅：S.Takagishi等人，Synlett1992)在二_烷(100毫升)中的悬浮液，以逐滴添加二_烷中的4N盐酸溶液(250毫升，1.0摩尔)进行处理，并将混合物搅拌4小时。藉由LC/MS的分析显示反应并未完成，因此添加另外二_烷中的4N盐酸溶液(250毫升，1.0摩尔)，并将混合物搅拌过夜。藉由LC/MS的分析显示反应仍然含有约5％起始物质，因此，添加另外二_烷中的4N盐酸溶液(100毫升，0.4摩尔)，并将混合物搅拌4小时。藉由LC/MS的分析显示反应完成。使混合物于真空中浓缩，并将残留物自二氯甲烷汽提2次，以移除任何残留的HCl。将如此获得的2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸盐酸盐立即使用于下一步骤中。MS(ES+)＝206(M+H+).

制备D3步骤2：将2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸盐酸盐(44.7克，185毫摩尔)与甲咪醋酸盐(38.52克，370毫摩尔)在2-乙氧基乙醇(200毫升)中的悬浮液，于回流下加热过夜，在此段时间内，观察到透明溶液。使混合物冷却至室温，并藉过滤收集所形成的固体，以少量2-乙氧基乙醇，接着以乙醚冲洗，及在真空下干燥，而产生9.7克乳白色固体，藉由NMR得知其并非所要的产物。使合并的滤液于真空中浓缩，并使残留物自甲醇结晶，以两批产生31.07克6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇，为乳白色板状物。¹H NMR(400MHz，DMSO)δppm12.60(s，1H)，8.35(s，1H)，8.24(d，J＝4.83Hz，1H)，8.13-8.09(m，1H)，7.85(dd，J＝8.35，4.39Hz，1H).MS(ES+)＝215(M+H+).

制备D3步骤3：将6-(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(10.41克，48.4毫摩尔)在磷酰氯(100毫升)中的悬浮液于回流下加热3小时，在此段时间内，发现透明琥珀色溶液。使溶液冷却至室温，于真空中浓缩，并自150毫升二氯甲烷汽提3次，以移除任何残留的磷酰氯。使残留物于EtOAc与饱和碳酸氢钠(1∶1，300毫升)之间作分液处理，并搅拌混合物直到停止气体释出。分离液层，将有机相连续以饱和碳酸氢钠及盐水洗涤，以EtOAc(50毫升)萃取合并的水相，并将合并的有机相以硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。使残留物于硅胶上纯化，以25％EtOAc/庚烷洗脱，而产生8.14克4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉，为白色固体。MS(ES+)＝233，235(M+H+).

制备D4：4-氯-6-三氟甲氧基喹唑啉的合成

制备D4步骤1((4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的合成)：使异氰酸4-(三氟甲氧基)苯酯(9.75克，48.0毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加叔丁醇钾的1.0MTHF溶液(53毫升，53毫摩尔)。使混合物温热至室温，并搅拌7小时。将溶液倒入饱和氯化铵溶液(200毫升)与乙醚(200毫升)的混合物中。添加足够水，以再溶解已析出的氯化铵，使混合物在分液漏斗中振荡，并分离液层。将有机相以饱和氯化铵(100毫升)、水(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，及在真空中浓缩。使残留物于硅胶上纯化，以10％-20％醋酸乙酯/庚烷洗脱，而产生11.7克白色固体，为产物。NMR(500MHz，DMSO)δ9.54(s，1H)，7.54(d，2H，J＝7Hz)，7.23(d，2H，J＝8Hz)，1.45(s，9H).产率＝88％.

制备D4步骤2(2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲氧基-苯甲酸的合成)：将(4-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.31克，8.33毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的溶液，于-78℃下，在不允许内部温度超过-60℃的速率下，以仲丁基锂在环己烷中的1.4M溶液(13毫升，18.33毫摩尔)处理。将溶液于-78℃下搅拌15分钟，然后使其温热至-40℃，并搅拌2.5小时。将反应物以气态CO₂处理，搅拌30分钟，同时温热至-20℃，接着，以饱和氯化铵使反应淬灭。使混合物温热至室温，并以醋酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的有机相以水(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，及在真空中浓缩。以热庚烷研制残留物，而产生1.9克白色粉末产物。NMR(500MHz，DMSO)δ12.89(s，1H)，8.24(d，1H，J＝9Hz)，7.84(s，1H)，7.21(d，1H，J＝7Hz)，1.51(s，9Hz).产率＝72％.

制备D4步骤3(2-氨基-5-三氟甲氧基-苯甲酸HCl盐的合成)：使2-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲氧基-苯甲酸(1.9克，5.91毫摩尔)溶于二_烷中的4NHCl溶液(15毫升)内，并将所形成的悬浮液在室温下搅拌6小时。藉由LC/MS的分析显示反应不完全，因此添加浓HCl(1毫升)，接着是二氯甲烷(20毫升)，以溶解固体，并将反应物于室温下搅拌过夜。使混合物于真空中浓缩，然后自甲醇(3×50毫升)汽提，以移除任何过量的HCl。将所形成的固体以本身使用于下一步骤中。MS(ES+)＝222(M+H)⁺.

制备D4步骤4(6-三氟甲氧基-喹唑啉-4-醇的合成)：将2-氨基-5-三氟甲氧基-苯甲酸HCl盐(1.52克，5.91毫摩尔)与甲咪醋酸盐(1.84克，17.73毫摩尔)在2-乙氧基乙醇(20毫升)中的混合物，于回流下加热2小时。藉由LC/MS的分析显示反应已完成，因此，于真空中浓缩混合物，并使残留物在硅胶上纯化，以50％醋酸乙酯/庚烷-100％醋酸乙酯洗脱，而产生1.1克白色固体产物。MS(ES+)＝231(M+H)⁺.产率＝82％.

制备D4步骤5：将6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-醇(515毫克，2.23毫摩尔)在磷酰氯(1.9毫升)中的悬浮液，以三乙胺(3毫升，21.1毫摩尔)处理，并将混合物于回流下加热2小时。使所形成的溶液冷却至室温，并自二氯甲烷汽提3次，以移除残留的磷酰氯。使残留物溶于100毫升二氯甲烷中，小心添加100毫升饱和碳酸氢钠，造成激烈气体释出，并将混合物搅拌10分钟直到气体释出已停止。分离液层，并将有机相以饱和碳酸氢钠(2×30毫升)，接着以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及在真空中浓缩。使残留物于硅胶上纯化，以40％EtOAc/庚烷洗脱，而产生377毫克4-氯-6-(三氟甲氧基)喹唑啉，为无色油。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm9.10(s，1H)，8.16(d，J＝9.23Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.83(dd，J＝9.23，2.20Hz，1H).MS(ES+)＝249(M+H)⁺.

制备D5：2-叔丁基-8-氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的合成

制备D5步骤1(5-溴-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸甲酯的合成)：将三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2.0M己烷溶液(11.8毫升，23.62毫摩尔)，逐滴添加至5-溴-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸(6.12克，23.62毫摩尔)在9∶1苯/甲醇(100毫升)中的正在搅拌溶液内，并将反应物搅拌2天。TLC分析显示反应已完成，因此，使混合物于真空中浓缩。使残留物溶于醋酸乙酯(100毫升)中，以水(3×20毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。于硅胶上纯化，以10％醋酸乙酯/己烷洗脱，而产生5.2克无色油，为产物。MS(ES+)＝273，275(M+H)⁺.产率＝81％.

制备D5步骤2(5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸甲酯的合成)：将已添加氨基甲酸叔丁酯(140毫克，1.2毫摩尔)、碳酸铯(456毫克，1.4毫摩尔)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基苍耳烷(18毫克，0.03毫摩尔)及三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(19毫克，0.02毫摩尔)的经火焰干燥反应管件，于真空下抽气，然后以氩回充。添加二_烷(2毫升)与5-溴-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸甲酯(273毫克，1.0毫摩尔)，并使混合物于真空下脱气。接着，将管件以氩回充，密封，并于100℃下加热2小时。藉由LC/MS的分析显示起始溴化物完全消耗。将混合物以二氯甲烷(20毫升)稀释，过滤以移除固体，及在真空中浓缩。使残留物于硅胶上纯化，以10％醋酸乙酯/庚烷洗脱，而产生152毫克白色固体产物。MS(ES+)＝310(M+H)⁺.产率＝50％.

制备D5步骤3(5-氨基-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸甲酯HCl盐的合成)：使5-叔丁氧羰基氨基-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸甲酯(2.4克，7.75毫摩尔)溶于HCl在二_烷中的4M溶液(30毫升)内。搅拌10分钟后，浓稠白色固体沉淀。将反应物搅拌过夜，于此段时间内，混合物变成均匀琥珀色溶液。于真空中浓缩，并使残留物自甲苯(2×50毫升)，接着自二氯甲烷(3×50毫升)汽提，以移除过量HCl。将所形成的1.85克黄色固体使用于下一步骤，无需进一步纯化。MS(ES+)＝210(M+H)⁺.

制备D5步骤4(6-叔丁基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-醇的合成)：将5-氨基-2-叔丁基-嘧啶-4-羧酸甲酯HCl盐(1.1克，4.48毫摩尔)与甲咪醋酸盐(1.86克，17.90毫摩尔)在2-乙氧基乙醇(20毫升)中的混合物，于回流下加热5小时。LC/MS分析显示反应基本上完成，因此，使混合物冷却至室温，然后于真空中浓缩。使残留物于硅胶上纯化，以醋酸乙酯，1％甲醇/醋酸乙酯，接着以2％甲醇/醋酸乙酯洗脱，而产生1.06克米黄色固体，为产物。MS(ES+)＝205(M+H)⁺.产率＝94％.

制备D5步骤5(2-叔丁基-8-氯-嘧啶并[5，4-d]嘧啶的合成)：使6-叔丁基-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-醇(210毫克，1.03毫摩尔)溶于磷酰氯(10毫升)中，并将混合物于回流下加热4小时。使溶液于真空中浓缩，然后自二氯甲烷(3×50毫升)汽提，以移除过量磷酰氯。将残留物在饱和碳酸氢钠(50毫升)中搅拌10分钟，接着以醋酸乙酯(3×30毫升)萃取。将合并的有机相以水(30毫升)，接着以盐水(30毫升)洗涤，以硫酸钠干燥，然后于真空中浓缩。使残留物于硅胶上纯化，以50％醋酸乙酯/庚烷洗脱，而产生150毫克白色固体，为产物。NMR(500MHz，CDCl₃)δ9.61(s，1H)，9.15(s，1H)，1.52(s，9H).

制备D6：4-氯-6-(2-甲氧苯基)喹唑啉的合成

制备D6步骤1：将2-氨基-5-溴苯甲酸(2.00克，9.26毫摩尔)与甲咪醋酸盐(3.86克，37.0毫摩尔)在2-乙氧基乙醇(20毫升)中的悬浮液，于回流下加热2小时，在此段时间内，发现透明溶液。使反应物冷却至室温，于此段时间内，固体沉淀。藉过滤收集沉淀物，并以乙醚冲洗，而产生物质，其含有所要的产物，但藉NMR分析为不纯。使固体于醋酸乙酯与水之间作分液处理，藉过滤移除未溶解的少量物质，并分离液层。将有机相以水洗涤两次，以硫酸钠干燥，及在真空中浓缩，而产生690毫克6-溴喹唑啉-4-醇，为黄褐色固体。使原始有机滤液浓缩，获得固体，将其在乙醚中搅拌，藉过滤收集，及风干，而产生430毫克6-溴喹唑啉-4-醇，为黄褐色固体。MS(ES+)＝225/227(M+H+).

制备D6步骤2：使6-溴喹唑啉-4-醇(227毫克，1.01毫摩尔)、2-甲氧苯基硼酸(2-methoxyphenylboronic acid)(307毫克，2.02毫摩尔)、2.0M磷酸钾(水溶液)(1.5毫升，3.0毫摩尔)及DMF(3毫升)在5毫升微波管件中的混合物，于真空/Ar下脱气。将催化量的肆(三苯膦)钯(0)添加至管件中，使混合物再一次脱气，密封管件，并将反应物于150℃下，在微波中加热30分钟。过滤所形成的黑色混合物，然后于真空中浓缩。使残留物溶于9∶1醋酸乙酯/庚烷(50毫升)中，以水(3×20毫升)，接着以盐水洗涤，然后以硫酸钠干燥，及在真空中浓缩。使残留物于硅胶上纯化，以1∶1醋酸乙酯/庚烷，100％醋酸乙酯，接着以9∶1醋酸乙酯/甲醇洗脱，而产生250毫克6-(2-甲氧苯基)喹唑啉-4-醇，为白色粉末。MS(ES+)＝253(M+H+).

制备D6步骤3：将6-(2-甲氧苯基)喹唑啉-4-醇(250毫克，0.99毫摩尔)在POCl₃(10毫升)中的悬浮液于回流下加热1小时，在此段时间内，发现透明溶液。使混合物冷却至室温，于真空中浓缩，然后自二氯甲烷(3×100毫升)浓缩，以移除任何残留的POCl₃。使残留物于醋酸乙酯(25毫升)与饱和NaHCO₃(30毫升)之间作分液处理，并搅拌混合物直到气体释出停止(10分钟)。分离液层，将有机相以饱和NaHCO₃、水及盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及在真空中浓缩。使残留物于硅胶上纯化，以1∶3醋酸乙酯/庚烷洗脱，而产生217毫克4-氯-6-(2-甲氧苯基)喹唑啉，为白色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δppm9.03(s，1H)，8.36(s，1H)，8.19(d，J＝7.15Hz，1H)，8.10(d，J＝8.80Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.10(t，J＝7.42Hz，1H)，7.04(d，J＝8.25Hz，1H)，3.86(m，3H).

制备D7：3-(4-氯基喹唑啉-6-基)苄腈的合成

按照制备D6中所述的程序，以3-氰基苯二羟基硼酸取代制备D6步骤2中的2-甲氧苯基二羟基硼酸。MS(ES+)＝266/268(M+H+).

制备E1：4-叔丁基噻唑-2-羧酸

将硫代草氨酸乙酯(ethyl thiooxamate)(0.75克，5.6摩尔)与1-溴基3，3-二甲基丁酮(1.0克，5.6摩尔)在乙醇中的溶液加热至回流，历经2小时。在真空中移除溶剂，并使残留物溶于CH₂Cl₂中，且以水及盐水洗涤，浓缩，并使残留物在硅胶上层析(10％醋酸乙酯/己烷)，而得0.8克4-叔丁基噻唑-2-羧酸乙酯，为油状物。使酯溶于甲醇(5毫升)中，并以1NNaOH(30毫升)处理，及在室温下搅拌过夜。以1NHCl使溶液酸化，并萃取于CH₂Cl₂中，且以水洗涤。于真空下移除溶剂，获得0.55克4-叔丁基噻唑-2-羧酸，为乳白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝186.24

制备E2：4-(全氟乙基)噻唑-2-羧酸

其系使用关于制备E1所述的程序合成。MS实测值：(M+H)⁺＝248

制备E3：4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-羧酸

其系使用关于制备E1所述的程序合成。MS实测值：(M+H)⁺＝274.3

制备E4：4-苯基噻唑-2-羧酸

其系使用关于制备E1所述的程序合成。MS实测值：(M+H)⁺＝206.17

制备E5：4-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酸

其系使用关于制备E1所述的程序合成。MS实测值：(M+H)⁺＝240.14

制备E6：4-(苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-2-羧酸

其系使用关于制备E1所述的程序合成。MS实测值：(M+H)⁺＝263.13

制备E7：4-(1-金钢烷基)噻唑-2-羧酸

其系使用关于制备E1所述的程序合成。MS实测值：(M-H)^-＝262.25

制备E8：4-(吡啶-2-基)噻唑-2-羧酸

其系使用关于制备E1所述的程序合成。MS实测值：(M+H)⁺＝207.22

制备E9：4-(噻吩-2-基)噻唑-2-羧酸

其系使用关于制备E1所述的程序合成。MS实测值：(M+H)⁺＝212.05

制备E10：4-(噻吩-3-基)噻唑-2-羧酸

制备F1：4-苯基呋喃-2-羧酸

制备F1步骤1：4-溴基呋喃-2-羧酸的合成：使市购可得的4，5-二溴基呋喃-2-羧酸(6.1克，22.6摩尔)悬浮于100毫升氢氧化铵中，并以锌粉(1.48克，22.6摩尔)分次处理，及在室温下搅拌数分钟。过滤反应物，并以5NHCl使滤液酸化，以二氯甲烷萃取数次。将萃液以盐水洗涤，并浓缩，而得2.93克白色固体，其主要包含4-溴基呋喃-2-羧酸。MS(ES^-)实测值：(M-H)^-＝190.95与188.95.NMR(500MHz，DMSO-D₆)δ13.3(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.36(s，1H).产物系被25％呋喃-2-羧酸副产物污染.NMR(500MHz，DMSO-D₆)δ13.3(bs，1H)，7.90(m，1H)，7.19(m，1H)，6.64(m，1H).

制备F1步骤2：4-苯基呋喃-2-羧酸的合成：将4-溴基呋喃-2-羧酸(380毫克，2毫摩尔)、苯基硼酸(488毫克，4毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液，放置在微波反应管件中，并以2M K₃PO₄(水溶液)(2毫升，4毫摩尔)处理。于添加Pd(PPh₃)₄(1.5毫克)催化剂之前，将溶液以氮涤气10分钟。将混合物再一次以氮涤气5分钟，然后密封反应管件。将混合物于150℃下，在微波炉中加热30分钟。过滤反应混合物，并将滤液倒入1NHCl(100毫升)中，且搅拌。过滤沉淀物，并风干，获得190毫克4-苯基呋喃-2-羧酸。MS(ES^-)实测值：(M-H)^-＝187.07.

制备F2：4-(4-甲氧苯基)呋喃-2-羧酸

其系使用关于制备F1所述的程序合成。MS(ES^-)实测值：(M-H)^-＝217.12

制备F3：4-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-羧酸

其系使用关于制备F1所述的程序合成。MS(ES^-)实测值：(M-H)^-＝255.14

制备G1：5-苯基呋喃-2-羧酸的合成

将5-溴基呋喃-2-羧酸(381毫克，2毫摩尔)、苯基硼酸(488毫克，4毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液，放置在微波反应管件中，并以2MK₃PO₄(水溶液)(2毫升，4毫摩尔)处理。于添加Pd(PPh₃)₄(1.5毫克)催化剂之前，将溶液以氮涤气10分钟。将混合物再一次以氮涤气5分钟，然后密封反应管件。将混合物于150℃下，在微波炉中加热30分钟。过滤反应混合物，并将滤液倒入1NHCl(100毫升)中，及搅拌。过滤沉淀物，并风干，而得209毫克5-苯基呋喃-2-羧酸。MS(ES^-)实测值：(M-H)^-＝187.13.

制备G2：5-(4-(三氟甲基)-苯基)呋喃-2-羧酸的合成

其系使用关于制备G1所述的程序合成。MS(ES^-)实测值：(M-H)^-＝255.11

制备G3：5-(4-氟苯基)呋喃-2-羧酸的合成

其系使用关于制备G1所述的程序合成。MS(ES^-)实测值：(M-H)^-＝205.10

制备G4：5-(3-氟苯基)呋喃-2-羧酸的合成

制备G5：5-(3，4-二氟苯基)呋喃-2-羧酸的合成

其系使用关于制备G1所述的程序合成。MS(ES^-)实测值：(M-H)^-＝223.09

制备G6：5-(4-异丙基苯基)呋喃-2-羧酸的合成

其系使用关于制备G1所述的程序合成。MS(ES^-)实测值：(M-H)^-＝229.15

制备G7：5-(3-甲氧苯基)呋喃-2-羧酸的合成

其系使用关于制备G1所述的程序合成。MS(ES^-)实测值：(M-H)^-＝217.13

制备G8：5-(3-氰基苯基)呋喃-2-羧酸的合成

其系使用关于制备G1所述的程序合成。MS(ES^-)实测值：(M-H)^-＝212.12

制备G9：5-(4-氰基苯基)呋喃-2-羧酸的合成

制备H1：2-苯基异烟酸锂N-氧化物的合成

制备H1步骤1：使2-溴基-4-吡啶羧酸(1.1克，5.45毫摩尔)、苯基硼酸(1.3克，10.9毫摩尔)、2.0M磷酸钾(水溶液)(8.2毫升，16.34毫摩尔)及DMF(10毫升)在20毫升微波管件中的混合物，于真空/Ar下脱气。将催化量的肆(三苯膦)钯(0)添加至管件中，使混合物再一次脱气，密封管件，并将反应物于150℃下，在微波中加热30分钟。过滤反应混合物，使滤液在真空中浓缩，并使残留物溶于水(10毫升)中。藉由添加1.0NHCl使混合物酸化至pH＝6，并藉过滤收集所形成的沉淀物，以两份冰冷水冲洗，及风干，而产生575毫克2-苯基异烟酸，为乳白色固体。MS(ES+)＝200(M+H+).

制备H1步骤2：使2-苯基异烟酸(459毫克，2.30毫摩尔)在9∶1苯/甲醇(20毫升)中的溶液冷却至0℃，并以逐滴添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的2.0M己烷溶液(1.15毫升，2.30毫摩尔)处理。使混合物回复至室温，并搅拌6小时。藉TLC的分析显示反应不完全，因此将混合物以另外的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷溶液(230微升，0.23毫摩尔)处理，并将反应物再搅拌2小时。混合物的TLC仍然保持不变。汽提溶剂，并使残留物于醋酸乙酯与饱和碳酸氢钠的间作分液处理。分离液层，将有机相以饱和碳酸氢钠洗涤2次，以醋酸乙酯萃取合并的水相，并将合并的有机相以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及在真空中浓缩。使残留物于硅胶上纯化，以20％醋酸乙酯/庚烷洗脱，而产生372毫克2-苯基异烟酸甲酯，为无色油。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δppm8.83(d，J＝5.27Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.04(d，J＝7.03Hz，2H)，7.77(d，J＝3.52Hz，1H)，7.51-7.42(m，3H)，3.98(s，3H).

制备H1步骤3：2-苯基异烟酸甲酯N-氧化物系经由Sharpless等人的方法(J.Org.Chem.1998，63，1740)制成。将2-苯基异烟酸甲酯(370毫克，1.73毫摩尔)与甲基三氧铼(VII)(3毫克，0.01毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液，以30％过氧化氢水溶液(347微升，3.47毫摩尔)处理，造成无色溶液转变成黄色，并将混合物搅拌过夜。藉由LCMS的分析显示所要产物对起始物质的8∶2混合物，因此，添加另外的甲基三氧铼(VII)(30毫克，0.1毫摩尔)，并使混合物搅拌6小时。添加催化量的二氧化锰，并搅拌混合物直到气体释出停止(30分钟)。将混合物以二氯甲烷(20毫升)稀释，分离液层，以二氯甲烷(5毫升)萃取水溶液，并使合并的有机相以硫酸钠干燥，然后于真空中浓缩成397毫克无色玻璃。藉由LCMS的分析显示比例为95∶5的2-苯基异烟酸甲酯N-氧化物/2-苯基异烟酸甲酯。将此物质以本身使用于下一步骤中。MS(ES+)＝230(M+H+).

制备H1步骤4：将2-苯基异烟酸甲酯N-氧化物(397毫克，1.73毫摩尔)在THF(6毫升)中的溶液，以0.5N氢氧化锂水溶液(3.65毫升，1.81毫摩尔)处理，并将混合物搅拌过夜。汽提THF，并冻干水溶液，而产生2-苯基异烟酸锂N-氧化物无色玻璃物质，将其以本身使用于下一步骤中。

制备H2：5-苯基烟酸的合成

制备H2步骤1：将5-溴基烟酸(500毫克，2.48毫摩尔，1当量)、苯基硼酸(454毫克，3.71毫摩尔，1.5当量)、四(三苯膦)钯(0)(143毫克，0.124毫摩尔，0.05当量)及碳酸钠(787毫克，7.43毫摩尔，3当量)，在乙醇(5毫升)、甲苯(25毫升)及水(5毫升)中，于室温及氮气下混合。然后，使反应物回流20小时。藉由添加水，接着汽提乙醇进行处理。将水层以乙醚冲洗2次。以浓HCl调整水层pH＝3。将酸性水层以醋酸乙酯及少量THF萃取3次。将醋酸乙酯/THF层合并，以硫酸钠干燥，并汽提，获得5-苯基烟酸(332毫克)，为白色固体。产率＝67％.LCMS侦测(M+H)⁺＝198.1.

制备H3：3′-三氟甲基磺酰氨基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸的合成

制备H3步骤1：使3-碘基苯甲酸乙酯(0.92克，3.34毫摩尔，1当量)、苯基硼酸(0.87克，5.02毫摩尔，1.5当量)、醋酸钯(II)(37毫克，0.167毫摩尔，0.05当量)及碳酸钠(706毫克，6.66毫摩尔，2当量)，在室温及氮气下，溶于DMF(20毫升)中。然后，将反应物于80℃下加热1.5小时。藉由添加醋酸乙酯，并以水冲洗4次进行处理。使有机层以硫酸钠干燥，并汽提，而得暗色油。于硅胶上，在9∶1至1∶1己烷/醋酸乙酯中纯化，获得3′-氨基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸乙酯(420毫克)，为油状物。产率＝55％.LCMS侦测(M+H)⁺＝242.41.

制备H3步骤2：使3-(3-氨基苯基)苯甲酸乙酯(100毫克，0.44毫摩尔，1当量)，在室温下溶于二氯甲烷(10毫升)中，并添加碳酸钾(91毫克，0.66毫摩尔，1.5当量)。冷却至-70℃，然后经由添液漏斗，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(74微升，0.44毫摩尔，1当量)。1小时后，添加0.2当量更多各上述试剂。1小时后，汽提反应物，而得3′-三氟甲基磺酰氨基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸乙酯(150毫克)，为油状物。产率＝91％.质谱(ESI)侦测(M+H)⁺＝372.1.

制备H3步骤3：使3′-三氟甲基磺酰氨基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸乙酯(150毫克，0.40毫摩尔，1当量)与1.000N NaOH(0.80毫升，0.80毫摩尔，2当量)在室温下溶于THF(5毫升)中，并搅拌20小时。几乎无反应。添加100毫克NaOH，并于50℃下加热20小时。藉由添加水，然后以乙醚冲洗2次进行处理。以1N HCl使水层的pH值调整至3。将酸性水层以醋酸乙酯萃取3次。将醋酸乙酯层合并，以硫酸钠干燥，并汽提，获得3′-三氟甲基磺酰氨基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸(90毫克)琥珀色固体。产率＝65％.质谱(ESI)侦测(M+H)⁺＝344.0.

制备H4：3-苯基-4-羟苯甲酸的合成

制备H4步骤1：使3-溴-4-羟苯甲酸(500毫克，2.30毫摩尔，1当量)、苯基硼酸(281毫克，2.30毫摩尔，1当量)、醋酸钯(II)(16毫克，0.069毫摩尔，0.03当量)及1.5M碳酸铯(水溶液)(4.61毫升)，在室温及氮气下，溶于DMF(10毫升)中，然后在45℃下加热20小时。藉由添加水(10毫升)，接着以1N HCl调整至pH＝3，进行处理。以醋酸乙酯将酸性水溶液萃取3次。将醋酸乙酯层合并，并以水(10毫升)冲洗3次。然后，使醋酸乙酯层以硫酸钠干燥，并汽提成油。使油于硅胶上，以1∶1己烷/醋酸乙酯纯化。获得3-苯基-4-羟苯甲酸(330毫克)，为油状物，其最后固化。产率＝67％.LCMS侦测(M+H)⁺＝257.23.

制备H5：2-苯基吡嗪-6-羧酸的合成

制备H5步骤1：2-苯基吡嗪-6-羧酸系藉由E.Felder，D.Pitre，S.Boveri及E.B.Grabitz，Chem.Ber.100(1967)555-559的方法合成。LCMS侦测(M+H)⁺＝201.29.

制备H6：3-叔丁基-5-(2H-四唑-5-基)苯甲酸的合成

制备H6步骤1：于5-叔丁基间苯二甲酸二甲酯(2.5克，10毫摩尔)在20毫升THF中经冷却至0℃的溶液内，逐滴添加氢氧化锂单水合物(168毫克，7毫摩尔)在5.0毫升水中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌3小时。于减压下移除THF，而得黄色油，将其以10毫升1N HCl稀释。以EtOAc(2×25毫升)萃取水相，并将萃液合并，以Na₂SO₄干燥，及浓缩，而得700毫克3-叔丁基-5-(甲氧羰基)苯甲酸。MS实测值：(M+H)⁺＝237.

制备H6步骤2：于3-叔丁基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(700毫克)在DMF(15毫升)中的溶液内，在室温下，添加HATU(1.2当量)、3-氨基丙腈(1.2当量)及iPr₂NEt(1.2当量)。在添加水与EtOAc的前，将混合物于室温下搅拌16小时。分离有机层，并再洗涤两次，然后将其收集，以Na₂SO₄干燥，及浓缩，提供3-叔丁基-5-((2-氰基乙基)胺甲酰基)苯甲酸甲酯，为玻璃态固体(520毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝289.

制备H6步骤3：于苯甲酸3-叔丁基-5-((2-氰基乙基)胺甲酰基)酯(520毫克，1.8毫摩尔)在MeCN(15毫升)中的溶液内，在0℃下，添加NaN₃(117毫克，1.8毫摩尔)与Tf₂O(0.3毫升，1.8毫摩尔)。在添加NaHCO₃水溶液与EtOAc之前，将混合物于室温下搅拌16小时。分离有机层，并再洗涤两次，然后将其收集，以Na₂SO₄干燥，及浓缩成3-叔丁基-5-(2-(2-氰基乙基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯，为油状物(450毫克，80％产率)。MS实测值：(M+H)⁺＝314.

制备H6步骤4：于3-叔丁基-5-(2-(2-氰基乙基)-2H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯(500毫克)在20毫升THF中经冷却至0℃的溶液内，逐滴添加氢氧化锂单水合物(76毫克)在5.0毫升水中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌16小时。于减压下移除THF，获得黄色油，将其以10毫升1N HCl稀释。以EtOAc(2×25毫升)萃取水相，并将萃液合并，以Na₂SO₄干燥，及浓缩，而得3-叔丁基-5-(2H-四唑-5-基)苯甲酸。MS实测值：(M+H)⁺＝247.

制备H7：3-(1H-四唑-5-基)苯甲酸的合成

制备H7步骤1：于3-(甲氧羰基)苯甲酸(800毫克，4.4毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液内，在室温下，添加HATU(2克，5.3毫摩尔)、3-氨基丙腈(0.33毫升，4.4毫摩尔)及iPr₂NEt(0.92毫升，5.3毫摩尔)。于添加水与EtOAc之前，将混合物在室温下搅拌16小时。分离有机层，并再洗涤两次，然后将其收集，以Na₂SO₄干燥，及浓缩，提供3-((2-氰基乙基)胺甲酰基)苯甲酸甲酯，为玻璃态固体(900毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝233.

制备H7步骤2：于3-((2-氰基乙基)胺甲酰基)苯甲酸甲酯(400毫克，1.7毫摩尔)在MeCN(15毫升)中的溶液内，在0℃下，添加NaN₃(111毫克，1.7毫摩尔)与Tf₂O(0.3毫升，1.7毫摩尔)。于添加NaHCO₃水溶液与EtOAc之前，将混合物在室温下搅拌16小时。分离有机层，并再洗涤两次，然后将其收集，以Na₂SO₄干燥，及浓缩成3-(1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯，为油状物(180毫克，41％产率)。MS实测值：(M+H)⁺＝258.

制备H7步骤3：于3-(1-(2-氰募乙基)-1H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯(180毫克，0.7毫摩尔)在20毫升THF中经冷却至0℃的溶液内，逐滴添加氢氧化锂单水合物(50毫克，2.1毫摩尔)在5.0毫升水中的溶液。将反应混合物于室温下搅拌16小时。于减压下移除THF，获得黄色油，将其以10毫升1N HCl稀释。以EtOAc(2×25毫升)萃取水相，并将萃液合并，以Na₂SO₄干燥，及浓缩，而得100毫克(58％产率)3-(1H-四唑-5-基)苯甲酸。MS实测值：(M+H)⁺＝191.

制备H8：3-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酸的合成

标题化合物系按照Bioorg.Med.Chem.1999，8，7，1559-1566中所述的文献程序合成。MS实测值：(M+H)⁺＝220.

制备H9：6-苯基吡啶羧酸的合成

制备H9步骤1：在添加肆三苯膦钯(572毫克)、2M Na₂CO₃(5毫升)及苯基硼酸(905毫克)之前，使6-溴基吡啶羧酸(1.0克)溶于1，2-二甲氧基乙烷(15毫升)中。将所形成的溶液于回流下加热48小时。于冷却后，添加1N HCl，以调整pH＜4。形成白色沉淀物，并藉过滤移除。使少部分滤液藉逆相HPLC纯化(梯度洗脱，水/乙腈/TFA)，而得6-苯基吡啶羧酸(25毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝200.1.

制备H10：5-苯基烟酸N-氧化物的合成

制备H10步骤1：在添加77％mCPBA(250毫克)之前，使5-苯基烟酸(50毫克)溶于二氯乙烷(2毫升)中。将反应物搅拌15小时，然后使其浓缩，过滤，及藉逆相HPLC纯化(梯度洗脱，水/乙腈/TFA)，而得5-苯基烟酸N-氧化物(20毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝216.1.

制备H11：3-(噻唑-2-基)苯甲酸的合成

制备H11步骤1：使10克(0.068摩尔)3-氰苯甲酸溶于150毫升无水二氯甲烷中，并冷却至0℃。逐滴添加50毫升氯化草酰，接着是5滴无水DMF。将反应混合物于室温下搅拌过夜。移除二氯甲烷，并添加无水甲醇(50毫升)，及在室温下搅拌2小时。移除过量甲醇，并使残留物溶于醋酸乙酯中。将醋酸乙酯层以10％碳酸氢钠、盐水洗涤，并浓缩，而得3-氰基苯甲酸甲酯(7克)，为白色固体。

制备H11步骤2：于2克(0,01摩尔)3-氰基苯甲酸甲酯在32毫升THF与8毫升水中的溶液内，添加2.3克(0.012摩尔)二硫代磷酸二乙酯，并于80℃下加热24小时。移除THF，并使残留物溶于醋酸乙酯中。将萃液以水洗涤，并浓缩，而得3-胺甲基硫代酰基苯甲酸甲酯(2.0克)，为淡黄色固体。

制备H11步骤3：于0.6克(0.003摩尔)3-胺甲基硫代酰基苯甲酸甲酯(methyl 3-carbamothioylbenzoate)在6毫升醋酸中的溶液内，添加1.15克(0.009摩尔)氯乙醛二甲基缩醛与催化量的PTSA。将反应混合物加热至100℃过夜。于真空下移除醋酸，并使粗产物藉60-120硅胶柱纯化，使用石油醚中的5％醋酸乙酯作为洗脱液，提供3-(噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.5克)，为白色固体。

制备H11步骤4：于0.6克(0.0027摩尔)3-(噻唑-2-基)苯甲酸甲酯在6毫升THF与1.2毫升水中的溶液内，添加0.11克(0.0046摩尔)氢氧化锂。将反应混合物于室温下搅拌过夜。移除THF，并将水层以醚洗涤，及以1.5N HCl酸化。以醋酸乙酯萃取固体产物。将有机层以盐水洗涤，并浓缩，而得3-(噻唑-2-基)苯甲酸(0.4克)，为白色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.45(d，1H)，7.63(m，1H)，8.0(d，1H)，8,22(d，1H)，8.30(d，1H)，8.79(s，1H).MS实测值：(M-H)^-＝204.

实例1a-1j

实例1a：顺式-与反式-(3S)-1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例1a步骤1：将1，4-环己烷二酮乙烯缩酮(5.00克，32.0毫摩尔，1当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(8.14克，38.4毫摩尔，1.2当量)及苄胺(3.50毫升，32.0毫摩尔，1当量)，于室温下，在二氯甲烷(100毫升)中混合。搅拌20小时。添加50毫升1.0N NaOH。搅拌10分钟。以二氯甲烷(50毫升)萃取3次。将有机层合并，以硫酸钠干燥，并汽提，获得N-(苯基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(7.91克)，淡琥珀色油，为产物。产率＝100％.LCMS侦测(M+H)⁺＝248.26.

实例1a步骤2：使20％氢氧化钯(1.00克)于氮气下以甲醇(50毫升)小心地向下润湿，添加甲醇(50毫升)中的N-(苯基甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(7.91克)。使混合物于帕尔振荡器上氢化20小时。于氮气下，经过玻璃纤维滤纸，藉由滤出催化剂进行处理。汽提滤液，而得1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(6.40克)，为油性固体。产率＝100％.LCMS侦测(M+H)⁺＝158.1.

实例1a步骤3：将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(5.03克，32.0毫摩尔，1当量)、CBZ-L-甲硫胺酸(10.90克，38.4毫摩尔，1.2当量)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(5.19克，38.4毫摩尔，1.2当量)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDCI)(7.36克，38.4毫摩尔，1.2当量)、三乙胺(8.92毫升，64.0毫摩尔，2当量)及二氯甲烷(150毫升)，于室温及氮气下搅拌72小时。藉由以饱和碳酸氢钠(50毫升)冲洗3次进行处理。使有机层以硫酸钠干燥，并汽提，而得固化的琥珀色油。将固体以乙醚(100毫升)研制，并搅拌过夜。过滤固体，获得8-((2S)-2-(苄氧羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酰氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(8.75克)，为白色固体。产率＝64％.质谱(ESI)侦测(M+H)⁺＝423.22.

实例1a步骤4a：将8-((2S)-2-(苄氧羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酰氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(8.75克，20.7毫摩尔，1当量)于室温及氮气下，在碘甲烷(38.76毫升，621.0毫摩尔，30当量)中搅拌20小时。使反应物自二氯甲烷(50毫升)汽提4次，然后自氯仿(50毫升)2次。获得其相应的锍盐(12.0克)，为黄褐色无定型固体。LCMS侦测(M+)⁺＝437.06.

将此锍盐(11.7克，20.7毫摩尔，1当量)与碳酸铯(33.7克，103.5毫摩尔，5当量)，于室温及氮气下，在DMF(75毫升)中搅拌20小时。添加醋酸乙酯(100毫升)，并以盐水(50毫升)冲洗有机层4次。使有机层以硫酸钠干燥，并汽提，而得油状物。于硅胶上，在3∶1到1∶1己烷/醋酸乙酯至100％醋酸乙酯中纯化。获得8-((3S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(2.70克)，为黄褐色玻璃物质。产率＝35％.LCMS侦测(M+)⁺＝375.14.

实例1a步骤4b：使得自1a步骤4a的锍盐(1.00克，1.77毫摩尔，1当量)，在室温及氮气下，溶于THF中，然后以5份添加60％氢化钠(370毫克，9.30毫摩尔，5当量)。搅拌20小时。藉由添加饱和氯化铵(20毫升)接着以醋酸乙酯萃取3次，进行处理。将有机萃液合并，以硫酸钠干燥，及汽提，而得油状物。于硅胶上，在3∶1到1∶1己烷/醋酸乙酯至100％醋酸乙酯中纯化。获得8-((3S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(460毫克)，为几乎无色油，为产物。产率＝69％.LCMS侦测(M+)⁺＝375.14.

实例1a步骤5：使8-((3S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(2.70克，7.21毫摩尔，1当量)与对-甲苯磺酸(0.14克，0.721毫摩尔，0.1当量)，在室温下，溶于丙酮(20毫升)中。回流4小时。藉TLC得知反应并未完成。添加1NHCl(10毫升)。回流10分钟。汽提出丙酮。添加饱和碳酸氢钠(25毫升)。以二氯甲烷(25毫升)萃取3次。将有机层合并，以硫酸钠干燥，并汽提，而得(3S)-2-氧代-1-(4-氧代环己基)-吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(2.40克)，为棕色玻璃物质。产率＝95％.LCMS侦测(M+)⁺＝375.14.

实例1a步骤6：将(3S)-2-氧代-1-(4-氧代环己基)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(2.40克，7.26毫摩尔，1当量)、叔丁基胺(0.84毫升，7.99毫摩尔，1.1当量)及异丙氧化钛(4.68毫升，16.0毫摩尔，2.2当量)混合，并于室温及氮气下搅拌20小时。藉由添加甲醇(50毫升)进行处理，并搅拌1小时，然后添加硼氢化钠(颗粒)(0.27克，7.26毫摩尔，1当量)。于1小时后，添加50毫升1.0N NaOH，并搅拌。20分钟后，以二氯甲烷(50毫升)萃取3次。将有机层合并，以硫酸钠干燥，并汽提，获得琥珀色油。于硅胶上，在100％醋酸乙酯至4∶1二氯甲烷/甲醇中纯化。获得顺式与反式-异构体(3S)-1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯的混合物(700毫克)，为琥珀色油。产率＝25％.LCMS侦测(M+H)⁺＝388.2.

实例1a步骤7：于氮气下，以甲醇(10毫升)使20％氢氧化钯(150毫克)小心地向下润湿，然后，添加顺式与反式-异构体(3S)-1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(700毫克)已溶于甲醇中的混合物。使混合物于帕尔振荡器上氢化20小时。于氮气下，经过玻璃纤维滤纸，藉由滤出催化剂进行处理。汽提滤液，而得顺式-与反式-(3S)-3-氨基-1-(4-(叔丁基氨基)-环己基)吡咯烷-2-酮(450毫克)，为油状物。产率＝98％.LCMS侦测(M+H)⁺＝254.26.

实例1a与1b步骤8：使顺式与反式-异构体(3S)-3-氨基-1-(4-(叔丁基氨基)环己基)吡咯烷-2-酮的混合物(60毫克，0.237毫摩尔，1当量)、4-氯基-6-(三氟甲基)喹唑啉(72毫克，0.308毫摩尔，1.3当量)及三乙胺(0.13毫升，0.947毫摩尔，4当量)，在室温下，溶于乙醇中，然后在100℃下微波1小时。藉HPLC纯化。分离两种级分：第一种级分产生顺式：反式(3S)-1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的1∶1混合物，TFA盐(25毫克)，为白色固体。LCMS侦测(M+H)⁺＝450.17.第二种级分产生100％反式-(3S)-1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮TFA盐(27毫克)，为白色固体。LCMS侦测(M+H)⁺＝450.17.

实例1e与1f：顺式-与反式-(3S)-3-叔丁基-N-(1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-羟基苯甲酰胺的合成

实例1e与1f步骤1：将顺式与反式-异构体(3S)-3-氨基-1-(4-(叔丁基氨基)-环己基)吡咯烷-2-酮的混合物(60毫克，0.237毫摩尔，1当量)、叔丁基-4-羟苯甲酸(55毫克，0.284毫摩尔，1.2当量)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(38毫克，0.284毫摩尔，1.2当量)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDCI)(54毫克，0.284毫摩尔，1.2当量)、三乙胺(66微升，0.474毫摩尔，2当量)及二氯甲烷(5毫升)，于室温及氮气下搅拌过夜。藉HPLC纯化。分离两种级分。第一种级分产生顺式-与反式-(3S)-3-叔丁基-N-(1-(4-(叔丁基氨基)-环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-羟基苯甲酰胺的3∶1混合物，TFA盐(10毫克)，为白色固体。LCMS侦测(M+H)⁺＝430.23.第二种级分产生100％反式-(3S)-3-叔丁基-N-(1-(4-(叔丁基氨基)-环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-羟基苯甲酰胺TFA盐(20毫克)，为白色固体。LCMS侦测(M+H)⁺＝430.23.

表1-A

于下表中的化合物系使用上文举例的方法制成。列示于各表中的取代基系欲与表头中所嵌入的结构配对。在某些实例化合物的合成中，施行关键试剂的取代，以提供不同化合物，且变异点示于″改变的步骤″一栏中。一些改变需要不能市购取得的试剂，而此种特殊化试剂的合成系描述于上文标题为″实例中所利用的非标准试剂与合成中间物的制备″的段落中。在此表之前与之后实例中所提供的大量陈述内容下，任何所予改变的性质对本领域普通技术人是显而易见的。在改变的步骤栏中指称″n/a″系表示″未应用″，因程序已按所撰写者进行，毫无改变。″MS″栏中的数据表示电喷雾质谱实验中所发现(M+H)⁺离子的值。

表1-B

表1-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下。

实例	名称
实例	名称	1a	顺式-(3S)-1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
1b	反式-(3S)-1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	1a	顺式-(3S)-1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
1b	反式-(3S)-1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	1c	顺式-(3S)-1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-3-(6-叔丁基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
1d	反式-(3S)-1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-3-(6-叔丁基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	1c
1d		1e	顺式-(3S)-3-叔丁基-N-(1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-羟基苯甲酰胺
1f	反式-(3S)-3-叔丁基-N-(1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-羟基苯甲酰胺	1e	顺式-(3S)-3-叔丁基-N-(1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-羟基苯甲酰胺
1f	反式-(3S)-3-叔丁基-N-(1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-羟基苯甲酰胺	1g	顺式-与反式-(3S)-4-叔丁基-N-(1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吡咯-2-羧酰胺
1h	顺式-与反式-(3S)-4-叔丁基-N-(1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺	1g
1h		1i	顺式-与反式-(3S)-4-金钢烷-1-基-N-(1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1H-吡咯-2-羧酰胺
1j	顺式-与反式-(3S)-4-金钢烷-1-基-N-(1-(4-(叔丁基氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺	1i

实例2a-2bc

实例2a：N-{(3S)-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基-甲基-氨基)-2-丙基-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-2-(3-异丙基-脲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺的合成

实例2a步骤1：于(1R，2S，5R)-2-苄氧羰基氨基-7-氧代-6-氮-双环并[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(4.6克，12.3毫摩尔)在CH₂Cl₂(100毫升)中的经冷却(0C)溶液内，添加DIBAL-H(37毫升，THF中的1.0M溶液)。将混合物于0℃下搅拌105分钟。以1N HCl使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得(1R，2S，5R，7R/S)-2-(苄氧羰基氨基)-7-羟基-6-氮杂-双环并[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯，为非对映异构体的混合物。MS实测值：(M-H₂O+H)⁺＝359.2。使此物质溶于THF(20毫升)中，并藉由套管(6毫升THF冲洗)添加至碘化乙基三苯基鏻(6.4克，14.8毫摩尔)与KHMDS(31毫升，甲苯中的0.5M溶液)的预混合(15分钟)预先冷却(0℃)溶液中。在添加饱和NH₄Cl使反应淬灭前，将反应物于0℃下搅拌25分钟。以EtOAc萃取(2x)两相混合物。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物经由急骤式层析纯化，提供所要的[(1R，3R，4S)-(4-苄氧羰基-氨基-3-丙烯基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色油(3.44克，72％产率).MS实测值：(M+H)⁺＝389.3.

实例2a步骤2：于[(1R，3R，4S)-(4-苄氧羰基-氨基-3-丙烯基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(3.44克)在MeOH(50毫升)中的溶液内，添加5％Pd/CDegussa(1克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复三次。将反应物于1大气压H₂下搅拌4小时，接着过滤，及在真空中浓缩，而得(1R，3R，4S)-(4-氨基-3-丙基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(定量)。MS实测值：(M+H)⁺＝257.3.

实例2a步骤3：使(1R，3R，4S)-(4-氨基-3-丙基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯试样(1.9毫摩尔)溶于1∶1CH₂Cl₂/DMF(40毫升)中，并于所形成的溶液中，添加N-Cbz甲硫胺酸(591毫克，2.1毫摩尔)、N，N-二乙基异丙胺(1毫升，5.7毫摩尔)及BOP(1.0克，2.3毫摩尔)。将反应物于室温下搅拌12小时，然后在EtOAc与饱和NaHCO₃间作分液处理；以EtOAc逆萃取(1x)水相。将有机相合并，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1R，3R，4S)-[4-((2S)-2-苄氧羰基氨基-4-甲硫基(methylsulfanyl)-丁酰基氨基)-3-丙基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(375毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝522.3.

实例2a步骤4：将化合物(1R，3R，4S)-[4-((2S)-2-苄氧羰基氨基-4-甲硫基-丁酰基氨基)-3-丙基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(375毫克)以EtOAc″润湿″，然后于氮气流下移除大部分EtOAc。使残留物溶于碘甲烷(6毫升)中，并将所形成的溶液在室温下搅拌48小时，接着在真空中浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，并浓缩所形成的溶液；将其重复，而得盐。MS实测值：(M+H)⁺＝536.3.使此物质溶于DMF(12毫升)中，并于此溶液中添加Cs₂CO₃(470毫克，1.4毫摩尔)，及在室温下搅拌12小时，然后于EtOAc与盐水间作分液处理。使有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得{(3S)-1-[(1S，2R，4R)-4-叔丁氧羰基氨基-2-丙基-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄酯(185毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝474.3.

实例2a步骤5：于{(3S)-1-[(1S，2R，4R)-4-叔丁氧羰基氨基-2-丙基-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄酯(185毫克，0.54毫摩尔)在MeOH(8毫升)中的溶液内，添加5％Pd/C Degussa(180毫克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复三次。将反应物于1大气压H₂下搅拌12小时，接着过滤，及在真空中浓缩，而得(1R，3R，4S)-{4-[(3S)-3-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-丙基-环己基}-氨基甲酸叔丁酯。MS实测值：(M+H)⁺＝340.3.

实例2a步骤6：于(1R，3R，4S)-{4-[(3S)-3-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-丙基-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(假定为0.27毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液内，添加2-(3-异丙基-脲基)-5-三氟甲基-苯甲酸(82毫克，0.3毫摩尔)、N，N-二乙基异丙胺(0.19毫升，1.1毫摩尔)及BOP(142毫克，0.32毫摩尔)。将反应物于室温下搅拌48小时，然后在EtOAc与饱和NaHCO₃间作分液处理；以EtOAc逆萃取(1x)水相。将有机相合并，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得(1R，3R，4S)-(4-{(3S)-3-[2-(3-异丙基-脲基)-5-三氟甲基-苯甲酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-3-丙基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯。MS实测值：(M+H)⁺＝612.3.

实例2a步骤7：将(1R，3R，4S)-(4-{(3S)-3-[2-(3-异丙基-脲基)-5-三氟甲基-苯甲酰氨基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-3-丙基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯在CH₂Cl₂(6毫升)中的溶液，以三氟醋酸(4毫升)处理，并混合。1小时后，在真空中浓缩反应物，并使所形成的残留物再一次溶于CH₂Cl₂(6毫升)中，及再一次添加三氟醋酸(4毫升)。1小时后，于真空中浓缩反应物，并使所形成的残留物在EtOAc与饱和NaHCO₃间作分液处理。将有机相以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得胺。MS实测值：(M+H)⁺＝512.3.使胺溶于MeOH(6毫升)中，并添加丙酮(～0.75毫升)；将混合物搅拌5分钟，然后添加NaCNBH₃(～100毫克)。将反应物于室温下搅拌4小时，接着添加甲醛(～0.3毫升，30％水溶液)。将混合物搅拌1.5小时，以饱和NaHCO₃使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉反相HPLC纯化，于冻干后，获得标题化合物N-{(3S)-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基-甲基-氨基)-2-丙基-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-2-(3-异丙基-脲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺(亦称为1-{2-[((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基]-4-(三氟甲基)苯基}-3-乙基脲)的TFA盐，为白色粉末(9毫克)。MS实测值：(游离M+H)⁺＝568.3.

实例2c：1-{2-[((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基]-4-(三氟甲基)苯基}-3-乙基脲的合成

实例2c步骤1：于{(3S)-1-[(1S，2R，4R)-4-叔丁氧羰基氨基-2-丙基-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄酯(3.88克，8.2毫摩尔)在CH₂Cl₂(90毫升)中的溶液内，在室温下，添加TFA(45毫升)。将反应物搅拌5小时，并于真空中浓缩。使残留物于1N NaOH(100毫升)与EtOAc(150毫升)间作分液处理。以EtOAc(2×50毫升)萃取水层，并将有机相合并，以盐水(25毫升)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，获得(S)-1-[(1S，2R，4R)-4-氨基-2-丙基环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯。MS实测值：(M+H)⁺＝374.3.

实例2c步骤2：使步骤1中制成的全部(S)-1-[(1S，2R，4R)-4-氨基-2-丙基环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(假定为8.2毫摩尔)溶于甲醇(40毫升)中。于所形成的溶液中添加丙酮(6毫升，82毫摩尔)，并于室温下搅拌10分钟，然后以一份添加氰基硼氢化钠(2.6克，41毫摩尔)。将反应物于室温下搅拌10小时，接着连续添加甲醛(3.0毫升，37重量％水溶液，41毫摩尔)与氰基硼氢化钠(0.52克，8.2毫摩尔)。将反应物于室温下再搅拌9小时，然后，以饱和NaHCO₃(150毫升)使反应淬灭。以EtOAc(200毫升，然后2×75毫升)萃取含水混合物。将有机萃液合并，以盐水(30毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。于所形成的油静置后，一部分低聚甲醛相关的产物固化；藉由使混合物溶于最小体积EtOAc中，并过滤以移除他们。接着浓缩，提供(S)-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯。MS实测值：(M+H)⁺＝430.5.

实例2c步骤3：使步骤2中制成的全部(S)-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基]-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(假定为8.2毫摩尔)以3毫升EtOAc润湿，然后添加30％HBr/AcOH(30毫升)。使反应容器温热，并发生激烈气体释出。将混合物于室温下搅拌25分钟，接着，将烧瓶放置在冷却水浴中，接着添加150毫升1∶1Et₂O/H₂O。将此混合物混合，并分离，且将水相以Et₂O萃取一次。经由添加固体NaOH使水相碱化至pH14(此放热过程的温度系经过外部冰浴的间歇性使用而加以控制)，并以EtOAc(75毫升，然后2×35毫升)萃取所形成的混合物。将有机萃液合并，以盐水(30毫升)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤及在真空中浓缩，获得橘色油，被一些粉状白色固体(假设与甲醛相关)污染。使混合物溶于最小体积EtOAc中，过滤，及浓缩，提供(S)-3-氨基-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基]吡咯烷-2-酮(2.31克；¹H-NMR显示～30％EtOAc，表示估计7.0毫摩尔产物得自步骤1-3)。MS实测值：(M+H)⁺＝296.6.

实例2c步骤4：于(S)-3-氨基-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基]吡咯烷-2-酮(77毫克，0.26毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，添加N，N-二异丙基乙胺(0.32毫升)、2-(3-乙基脲基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(80毫克)及HATU(129毫克)。将反应物于室温下搅拌14小时，以水稀释，过滤，及藉RP-HPLC纯化，而得1-{2-[((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基]-4-(三氟甲基)苯基}-3-乙脲。MS实测值：(M+H)⁺＝554.4.[注：对于较大规模的制备，反应经常系以CH₂Cl₂作为共溶剂进行操作，并于RP-HPLC纯化前，使用下述水溶液处理。移除挥发性物质，并使残留物溶于EtOAc中。将有机相以饱和NaHCO₃、水、1NHCl、饱和NaCl洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩]。

实例2i：6-叔丁基-N-((3S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)吡啶酰胺的合成

实例2i步骤1：将(3S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮(41.7毫克，0.14毫摩尔，1当量)、6-叔丁基吡啶羧酸HCl盐(37毫克，0.168毫摩尔，1.2当量)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(19毫克，0.168毫摩尔，1.2当量)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDCI)(28毫克，0.168毫摩尔，1.2当量)、三乙胺(24微升，0.282毫摩尔，2当量)及THF(5毫升)，于室温及氮气下搅拌过夜。藉RP-HPLC纯化。于冷冻干燥后，获得41毫克6-叔丁基-N-((3S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)吡啶酰胺的TFA盐，双TFA盐，为白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝457.4.

实例2k：(S)-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基]-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例2k步骤1：于(S)-3-氨基-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基]吡咯烷-2-酮(7.0毫摩尔)在EtOH(23毫升)中的溶液内，添加三乙胺(2.5毫升，17.5毫摩尔)与4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(2.03克，8.75毫摩尔)。将混合物于75℃下加热14小时，然后在真空中浓缩[注：于较小反应规模时，可将此残留物在水/乙腈中稀释，过滤，及直接藉RP-HPLC纯化]。使残留物溶于60毫升2∶1H₂O/AcOH中，并以Et₂O萃取两次。以固体NaOH使水相碱化至pH14(此放热过程的温度系经过外部冰浴的间歇性使用而加以控制)，接着以EtOAc萃取三次。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得固体。使物质自EtOAc再结晶两次，提供标题化合物(S)-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基]-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮，为白色微晶固体(1.83克，52％产率)。MS实测值：(M+H)⁺＝492.4.[注：母液使用RP-HPLC的纯化，提供更多标题化合物，为其双-TFA盐]。

实例2p：(3S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(2-甲氧苯基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例2p步骤1：于密封5毫升微波管件中，将(3S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮(38毫克，0.13毫摩尔)、4-氯-6-(2-甲氧苯基)喹唑啉(42毫克，0.15毫摩尔)及三乙胺(0.054毫升，0.39毫摩尔)在乙醇(2毫升)中的溶液，在微波中，于100℃下加热60分钟。使反应物冷却至室温，于真空中浓缩，并使残留物藉RP-HPLC纯化，于冷冻干燥后，获得标题化合物的TFA盐，为白色粉末(38毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝530.

实例2r与2s：(S)-3-(6-氯喹唑啉-4-基氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮与(S)-3-(6-氯基喹唑啉-4-基氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(乙基(异丙基)氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮的合成

实例2r与2s步骤1：于(1R，3R，4S)-{4-[(3S)-3-氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基]-3-丙基-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.66毫摩尔)在EtOH(8毫升)中的溶液内，添加三乙胺(0.5毫升，3.3毫摩尔)与4，6-二氯喹唑啉(200毫克，1.0毫摩尔)，然后在80℃下加热12小时。使反应混合物冷却，并藉急骤式层析纯化，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-3-(6-氯基喹唑啉-4-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-丙基环己基氨基甲酸叔丁酯。MS实测值：(M+H)⁺＝502.2.

实例2r与2s步骤2：将一部分(1R，3R，4S)-4-((S)-3-(6-氯基喹唑啉-4-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-丙基环己基氨基甲酸叔丁酯经过实例2a步骤7中所概述的程序进行，以乙醛取代甲醛。藉RP-HPLC纯化，提供两种产物：(S)-3-(6-氯基喹唑啉-4-基氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮的TFA盐[MS实测值：(M+H)⁺＝444]，与(S)-3-(6-氯基喹唑啉-4-基氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(乙基(异丙基)氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮的TFA盐[MS实测值：(M+H)⁺＝472]。

实例2t与2u：(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(叔丁基氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮与(S)-1-((1S，2R4S)-4-(叔丁基氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例2t与2u步骤1：使7-氧代-6-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-基)-氨基甲酸苄酯(2.2克，8.2毫摩尔)在甲苯(80毫升)中的溶液冷却至-78℃，并以DIBAL-H(15毫升，甲苯中的1.5M溶液)处理。将反应物于-78℃下搅拌4小时，并以1N HCl溶液使反应淬灭。使混合物温热至室温，并以EtOAc萃取。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物溶于THF(20毫升)中，并添加至碘化乙基三苯基鏻(3.6克，9.8毫摩尔)与KHMDS(20.6毫升，甲苯中的0.5M溶液)的预混合(30分钟)预先冷却(0℃)溶液中。以饱和氯化铵使反应淬灭前，将反应物于0℃下搅拌20分钟。分离有机层，并以醋酸乙酯萃取含水混合物。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1S，2S，4R)-4-羟基-2-((Z)-丙-1-烯基)环己基氨基甲酸苄酯，被少量其(E)-异构体(1.2克)污染。MS实测值：(M+H)⁺＝290.

实例2t与2u步骤2：将(1S，2S，4R)-4-羟基-2-((Z)-丙-1-烯基)环己基氨基甲酸苄酯(6.0克，20.7毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液以咪唑(2.1克)处理，并冷却至0℃。于所形成的溶液中，添加叔丁基氯基二甲基硅烷(3.4克，22.8毫摩尔)，然后在30℃下搅拌18小时，接着以水使反应淬灭。分离有机相，并以二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1S，2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-((Z)-丙-1-烯基)环己基氨基甲酸苄酯(6.0克)。MS实测值：(M+H)⁺＝404.

实例2t与2u步骤3：于(1S，2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-((Z)-丙-1-烯基)环己基氨基甲酸苄酯(0.3克，0.74毫摩尔)在10毫升7∶3EtOH∶EtOAc中的溶液内，添加氢氧化钯，并在氢气氛下搅拌22小时。藉过滤移除钯，并于溶液中，添加新氢氧化钯，然后再一次放置在氢气氛(5公斤压力)下。于3小时后，经过硅藻土，以EtOAc洗涤，过滤混合物，并在真空中浓缩。使残留物溶于DMF(3毫升)中，并使所形成的溶液冷却至0℃，接着连续添加(S)-Cbz甲硫胺酸(0.31克，1.1毫摩尔)、N-甲基吗啉(0.24毫升，2.2毫摩尔)及BOP试剂(0.48克，1.1毫摩尔)。使反应物慢慢温热至30℃，然后搅拌12小时，接着以水使反应淬灭。以EtOAc萃取混合物，并将合并的有机相以盐水洗涤，干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丙基环己氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(0.25克)。MS实测值：(M+H)⁺＝537.

实例2t与2u步骤4：使(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丙基环己氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯试样(4.0克，7.45毫摩尔)溶于碘甲烷(8毫升)中，并在30℃下搅拌3天。于真空中浓缩溶液。使残留物溶于二氯甲烷中，并使所形成的溶液在真空中再一次浓缩；重复此程序两次，然后，将残留物在高真空下放置4小时。使所形成的淡黄色泡沫物固体溶于THF(40毫升)中，并使所形成的溶液冷却至0℃，然后以一份氢化钠(0.9克，37毫摩尔)处理。在以饱和氯化铵使反应淬灭之前，使混合物慢慢温热至30℃，并搅拌12小时。分离有机层，并以EtOAc萃取水层。将合并的有机相以盐水洗涤，干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(0.9克)。MS实测值：(M+H)⁺＝489.2.

实例2t与2u步骤5：使(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯试样(0.4克，0.82毫摩尔)溶于36毫升4∶1∶1HOAc/THF/水中，并在室温下搅拌5天。在真空中移除挥发性物质，并使残留物溶于EtOAc中。将有机相以饱和NaHCO₃洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物溶于二氯甲烷(4毫升)中，并使所形成的溶液冷却至0℃，及添加Dess-Martin过碘烷(periodinane)(0.54克，1.27毫摩尔)。于室温下搅拌2小时后，使溶液再一次冷却至0℃，并添加Dess-Martin过碘烷(0.27克)。将反应物于室温下搅拌14小时，并以Et₂O处理。将所形成的悬浮液以1NNaOH、饱和Na₂S₂O₃及饱和NaHCO₃洗涤。使有机相干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得(S)-2-氧代-1-((1S，2R)-4-氧代-2-丙基环己基)吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(114毫克)。MS实测值：(M+Na)⁺＝395.4.

实例2t与2u步骤6：使(S)-2-氧代-1-((1S，2R)-4-氧代-2-丙基环己基)吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯试样(114毫克)溶于Ti(OiPr)₄(1.5毫升，5.0毫摩尔)与叔丁基胺(0.14毫升，1.8毫摩尔)中。将所形成的溶液于室温下搅拌3小时，然后冷却至0℃，并连续添加MeOH(2毫升)与NaBH₄(22.8毫克，0.6毫摩尔)。将混合物搅拌90分钟，同时使溶液慢慢温热至室温。以二氯甲烷(10毫升)稀释溶液，并添加0.5N NaOH。经过硅藻土垫，以EtOAc洗涤，过滤所形成的悬浮液，并使滤液干燥，过滤，及在真空中浓缩，而得(S)-1-((1S，2R，4R/S)-4-(叔丁基氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯，为非对映异构体的不可分离混合物。MS实测值：(M+H)⁺＝430.5.

实例2t与2u步骤7：使氨基甲酸(S)-1-((1S，2R，4R/S)-4-(叔丁基氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基酯试样(110毫克)溶于MeOH中，并于所形成的溶液中，添加10％Pd/CDegussa型(22毫克)，然后抽气，并添加氢。在经过硅藻土以EtOAc洗涤过滤前，将混合物于1大气压氢下搅拌14小时。使滤液于真空中浓缩，而得残留物(41毫克)，使其溶于EtOH中。于所形成的溶液中，添加三乙胺(0.15毫升)与4-氯基-6-三氟甲基喹唑啉，接着在80℃下加热14小时。使反应物冷却至室温，及在真空中浓缩。使残留物溶于EtOAc中，并以饱和NaHCO₃、水及饱和NaCl洗涤。使有机相干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉RP-HPLC纯化，于冷冻干燥后，获得(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(叔丁基氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的TFA盐，为白色粉末。MS实测值：(M+H)⁺＝492.4。此产物(S)-1-((1S，2R4S)-4-(叔丁基氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的非对映异构体亦自RP-HPLC单离。MS实测值：(M+H)⁺＝492.4.

实例2ai：1-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲的合成

实例2ai步骤1：将(S)-3-氨基-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基]吡咯烷-2-酮(33毫克，0.11毫摩尔)在乙腈(1毫升)中的溶液，以N，N-二异丙基乙胺(0.12毫升，0.66毫摩尔)与1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯(0.05毫升，0.33毫摩尔)处理。将反应物于室温下搅拌14小时，以水稀释，并过滤。使所形成的溶液直接藉RP-HPLC纯化，于冻干后，获得标题化合物的TFA盐，为白色粉末(12.3毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝483.4.

实例2aj：1-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲的合成实例2aj步骤1：将(S)-3-氨基-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基]吡咯烷-2-酮(90毫克，0.3毫摩尔)在MeOH(4毫升)中的溶液，以3-三氟甲基苯甲醛(0.061毫升，0.46毫摩尔)处理，并于室温下搅拌10分钟，然后添加氰基硼氢化钠(60毫克，0.92毫摩尔)。将反应物于室温下搅拌14小时，并以饱和NaHCO₃使反应淬灭。以EtOAc将此混合物萃取三次，并将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉RP-HPLC纯化，于冻干后，提供标题化合物的TFA盐，为白色粉末(45毫克)。

MS实测值：(M+H)⁺＝454.3.

实例2al与2am：(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮与(R)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例2al与2am步骤1：于(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮(100毫克)在甲苯(2毫升)中的溶液内，添加叔丁醇钠(42毫克)、醋酸(acetato)(2′-二-叔丁基膦基-1，1′-二苯基-2-基)钯(II)(7.8毫克)及4-氯基-6-(三氟甲基)喹啉(102.3毫克)。将混合物于80℃下加热14小时，然后将其过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉由手性层析纯化(OD管柱，80/20/0.1己烷/iPrOH/Et₂NH为流动相)，而得(R)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮[8毫克；MS实测值：(M+H)⁺＝491.3]与(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮[18毫克；MS实测值：(M+H)⁺＝491.3]。

实例2bb：3-(((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基)-5-叔丁基苯甲酸的合成

按照实例2c步骤4中所述的方法，使(S)-3-氨基-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基]吡咯烷-2-酮(223毫克)与3-叔丁基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(165毫克，参阅制备H6步骤1)，在8毫升DMF中偶合。于14小时后，移除2毫升此反应混合物，并纯化，提供实例2ba。于反应混合物的其余部分中，连续添加LiOH水溶液(48毫克，在2毫升水中)与MeOH(1毫升)，然后在室温下搅拌14小时。将混合物以2.0％TFA/水稀释，过滤，并直接藉RP-HPLC纯化，而得标题化合物。MS实测值：(M+H)⁺＝500.4.

表2-A

于下表中的化合物系使用上文举例的方法制成。参阅表1-A关于表头的完整说明。

表2-B

表2-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	2a	N-{(3S)-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基-甲基-氨基)-2-丙基-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-2-(3-异丙基-脲基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺
2b	吖丁啶-1-羧酸(2-{(3S)-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基-甲基-氨基)-2-丙基-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基胺甲酰基}-4-三氟甲基-苯基)-酰胺	2a
2b		2c	1-{2-[((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基]-4-(三氟甲基)苯基}-3-乙脲
2d	1-(2-(((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-环丙基脲	2c
2d		2e	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
2f	3-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺	2e
2f		2g	2-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-4-羧酰胺
2h	3-叔丁基-4-羟基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺	2g
2h		2i	6-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)吡啶酰胺
2j	2-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)异烟酰胺	2i
2j		2k	(S)-1-[(1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基]-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
2l	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	2k
2l		2m	(S)-3-(6-氯基喹唑啉-4-基氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮

2n	(S)-3-(6-氟基喹唑啉-4-基氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮
2n		2o	(S)-3-(6-叔丁基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮
2p	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(2-甲氧苯基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	2o
2p		2q	3-(4-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基)喹唑啉-6-基)苯甲腈
2r	(S)-3-(6-氯基喹唑啉-4-基氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮	2q
2r		2s	(S)-3-(6-氯基喹唑啉-4-基氨基)-1-((1S，2R，4S)-4-(乙基(异丙基)氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮
2t	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(叔丁基氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	2s
2t		2u	(S)-1-((1S，2R，4S)-4-(叔丁基氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
2v	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二甲氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	2u
2v		2w	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二甲氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
2x	3-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二甲氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-羟基苯甲酰胺	2w
2x		2y	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二甲氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
2z	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二甲氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-羧酰胺	2y
2z		2aa	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二甲氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(2-甲氧苯基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
2ab	6-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二甲氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)吡啶酰胺	2aa

2ac	5-(4-氯苯基)-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二甲氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)呋喃-2-羧酰胺
2ac		2ad	(S)-3-(6-叔丁基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(二甲氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮
2ae	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二乙氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	2ad
2ae		2af	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二乙氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
2ag	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二乙氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺	2af
2ag		2ah	2-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二乙氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-4-羧酰胺
2ai	1-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲	2ah
2ai		2aj	(S)-3-(3-(三氟甲基)苄氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮
2ak	(S)-3-(3，5-双(三氟甲基)苄氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)吡咯烷-2-酮	2aj
2ak		2al	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
2am	(R)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	2al
2am		2an	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(3-三氟甲基磺酰氨基苯基)-苯甲酰胺
2ao	4-羟基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯基-苯甲酰胺	2an
2ao		2ap	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-苯基-苯甲酰胺
2aq	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己	2ap

	基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-苯基-异烟酰胺N-氧化物
	基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-苯基-异烟酰胺N-氧化物	2ar	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酰胺
2as	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺	2ar
2as		2at	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(甲基磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
2au	3-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺	2at
2au		2av	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺
2aw	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)-2-(三氟甲基磺酰氨基)苯甲酰胺	2av
2aw		2ax	5-异丙基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基磺酰氨基)苯甲酰胺
2ay	2-氯-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺	2ax
2ay		2az	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(噻唑-2-基)苯甲酰胺
2ba	甲基3-(((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基)-5-叔丁基苯甲酸酯	2az
2ba		2bb	3-(((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基)-5-叔丁基苯甲酸
2bc	2-叔丁基-1-氧代-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-4-羧酰胺	2bb

实例3a-3e

实例3a：(S)-1-((1S，2S，4R)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮及其非对映异构体(S)-1-((1S，2S，4S)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例3a步骤1：使N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(5.7克)悬浮于CH₂Cl₂(80毫升)中，并在添加己烷中的2.0M AlMe₃(29.1毫升)前，冷却至0℃。使混合物温热至室温，历经1小时，然后，在添加CH₂Cl₂(80毫升)中的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-基氨基甲酸苄酯(8.0克)前，冷却至0℃。于0℃下5小时后，以10％罗谢尔盐溶液使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩。在添加咪唑(1.97克)与TBSCl(4.4克)前，使所形成的残留物溶于DMF(100毫升)中。将反应物于室温下搅拌12小时，然后，在EtOAc与饱和盐水溶液间作分液处理。将有机相合并，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1S，2R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)环己基氨基甲酸苄酯(11.2克)。MS实测值：(M+H)⁺＝451.3.

实例3a步骤2：使(1S，2R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(甲氧基(甲基)胺甲酰基)环己基氨基甲酸苄酯(4.0克)溶于THF(40毫升)中，并在加入Et₂O中的1.6M MeLi(14.5毫升)前，冷却至-22℃。于-22℃下40分钟后，以0.5N HCl溶液使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩。使所形成的残留物藉急骤式层析纯化，而得(1S，2R，4R)-2-乙酰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基氨基甲酸苄酯(5.7克)。MS实测值：(M+H)⁺＝406.3.

实例3a步骤3：使溴化甲基三苯鏻(1.2克)悬浮于甲苯(16毫升)中，然后添加甲苯中的0.5M钾双(三甲基甲硅烷基)酰胺(5.8毫升)。于1小时后，在添加甲苯(5.4毫升)中的(1S，2R，4R)-2-乙酰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己基氨基甲酸苄酯(660毫克)前，使此溶液冷却至0℃。于0℃下20分钟后，以饱和NH₄Cl溶液使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩。使所形成的残留物藉急骤式层析纯化，而得(1S，2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)环己基氨基甲酸苄酯(380毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝404.2.

实例3a步骤4：于MeOH(40毫升)中的(1S，2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(丙-1-烯-2-基)环己基氨基甲酸苄酯(4.8克)内，添加10％Pd/CDegussa(600毫克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复三次。将反应物于1大气压H₂下搅拌4小时，接着过滤，及浓缩，提供(1S，2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-异丙基环己胺(2.9克)。MS(ES+)＝272.3(M+H)⁺.

实例3a步骤5：使(1S，2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-异丙基环己胺(2.9克)溶于DMF(36毫升)中，并在添加N-Cbz甲硫胺酸(5.5克)、4-甲基吗啉(3.8克)及BOP(8.7克)前，冷却至0℃。将反应物于室温下搅拌12小时，然后在EtOAc与1N HCl溶液间作分液处理。将有机相合并，以饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(S)-1-((1S，2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-异丙基环己氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(5.3克)。MS实测值：(M+H)⁺＝537.3.

实例3a步骤6：使(S)-1-((1S，2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-异丙基环己氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(5.3克)溶于碘甲烷(90毫升)中，并将所形成的溶液在室温下搅拌72小时，然后于真空中浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，并浓缩所形成的溶液；将其重复，而得盐。MS实测值：(M+H)⁺＝586.5.使此物质溶于DMSO(30毫升)中，并在溶液中，添加Cs₂CO₃(12.7克)。6小时后，使反应物于EtOAc与盐水间作分液处理。使有机相干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(S)-1-((1S，2S，4R)-4-羟基-2-异丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯[580毫克；MS实测值：(M+H)⁺＝375.3]，与(S)-1-((1S，2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-异丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯[1.0克；MS实测值：(M+H)⁺＝489.4]。

实例3a步骤7：使(S)-1-((1S，2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-异丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(1.0克)溶于AcOH/THF/H₂O的4/1/1混合物(60毫升)中。72小时后，添加另外的AcOH/THF/H₂O的4/1/1混合物(30毫升)。于浓缩前，将此溶液再搅拌24小时。使残留物溶于EtOAc中，并以饱和NaHCOx洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得(S)-1-((1S，2S，4R)-4-羟基-2-异丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(750毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝375.3.

实例3a步骤8：使(S)-1-((1S，2S，4R)-4-羟基-2-异丙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(333毫克)溶于CH₂Cl₂(5毫升)中，并在添加Dess-Martin试剂(678.9毫克)前，冷却至0℃。使此溶液温热至室温，历经1小时，然后，在添加更多Dess-Martin试剂(260毫克)前，冷却至0℃。于室温下1小时后，以Et₂O与1N NaOH使反应淬灭。将有机萃液合并，以饱和Na₂S₂O₃与NaHCO₃溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩，而得(S)-1-((1S，2S)-2-异丙基-4-氧代环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(350毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝373.4.

实例3a步骤9：在添加iPr(Me)NH(642毫克)前，使(S)-1-((1S，2S)-2-异丙基-4-氧代环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(350毫克)溶于Ti(Oi-Pr)₄(2毫升)中。于3小时后，在添加MeOH(3毫升)与NaBH₄(66.8毫克)前，使此溶液冷却至0℃。于室温下1小时后，以0.5N NaOH溶液使反应淬灭，并以CH₂Cl₂萃取(2x)。将有机萃液合并，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩成非对映异构体(S)-1-((1S，2S，4R/S)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯的混合物(162.4毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝430.5.

实例3a步骤10：使(S)-1-((1S，2S，4R/S)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(160毫克)溶于MeOH(6毫升)中，然后添加帕尔瓶中的20％Pd(OH)₂(50毫克)。将瓶抽气，接着以氢回充；将其再重复三次。将反应物于60psiH₂下搅拌5小时，然后过滤，及浓缩。在添加帕尔瓶中的20％Pd(OH)₂(75毫克)前，使所形成的残留物溶于MeOH(6毫升)中。将瓶抽气，接着以氢回充；将其再重复三次。将反应物于50psiH₂下搅拌24小时，然后过滤，及浓缩，提供(S)-3-氨基-1-((1S，2S，4R/S)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮(101毫克)。MS(ES+)＝296.3(M+H)⁺.

实例3a步骤11：于(S)-3-氨基-1-((1S，2S，4R/S)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮(85毫克)在EtOH(2.5毫升)中的溶液内，添加三乙胺(0.2毫升)与4-氯基-6-(三氟甲基)喹唑啉(100.1毫克)。将混合物于80℃下加热14小时，然后将其过滤，并在真空中浓缩。使残留物藉手性层析纯化(AD管柱，EtOH作为流动相)，而得(S)-1-((1S，2S，4R)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮[52毫克；MS实测值：(M+H)⁺＝492.4]，与(S)-1-((1S，2S，4S)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮[8毫克；MS实测值：(M+H)⁺＝492.4]。

表3-A

表3-B

表3-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	3a	(S)-1-((1S，2S，4R)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
3b	(S)-1-((1S，2S，4S)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	3a
3b		3c	(S)-1-((1S，2S，4R)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
3d	(S)-3-(6-氯基喹唑啉-4-基氨基)-1-((1S，2S，4R)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮	3c
3d		3e	6-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2S，4R)-2-异丙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)吡啶酰胺

实例4a-4d

实例4a：N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成

实例4a步骤1：在添加NaBH₄(827毫克)前，使(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-6-氮-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(2.0克)溶于THF(50毫升)与水(15毫升)中。5小时后，以饱和NaHCO₃溶液使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(2.1克)。MS(ES+)＝462.5(M+H)⁺.

实例4a步骤2：在添加二硫化二苯(190毫克)与n-Bu₃P(0.16毫升)前，使(1R，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(2.0克)溶于THF(50毫升)中。将反应物于回流下加热12小时。于冷却至室温后，浓缩反应物。使所形成的残留物藉急骤层析纯化，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(噻吩基(thiophenyl)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(200毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝554.4.

实例4a步骤3：在添加水中的阮内2800镍(100毫克)前，使(1R，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(噻吩基(thiophenyl)甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(150毫克)溶于EtOH(2毫升)中。将反应物于回流下加热12小时。于冷却至室温后，浓缩反应物。使所形成的残留物藉急骤式层析纯化，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(64毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝446.4.

实例4a步骤4：在添加三氟醋酸(2毫升)前，使(1R，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(91毫克)溶于CH₂Cl₂(3毫升)中。1小时后，使反应物于真空中浓缩。使所形成的残留物溶于MeOH(3毫升)中，并添加丙酮(0.15毫升)。于添加NaCNBH₃(68毫克)前，将混合物搅拌5分钟。将反应物搅拌4小时，然后添加甲醛(0.5毫升，37％水溶液)。将混合物搅拌1.5小时，以饱和NaHCO₃使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩。使残留物藉反相HPLC纯化(梯度洗脱，水/乙腈/TFA)，而得(S)-3-苄氧羰基氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲基环己基)吡咯烷-2-酮的TFA盐(81毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝388.3.

实例4a步骤5：于MeOH(5毫升)中的(S)-3-苄氧羰基氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲基环己基)吡咯烷-2-酮(47毫克)内，添加20％Pd(OH)₂(70毫克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复三次。将反应物于1大气压H₂下搅拌4小时，接着过滤，及浓缩，提供(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲基环己基)吡咯烷-2-酮(30毫克)。MS(ES+)＝268.3(M+H)⁺.

实例4a步骤6：在添加3-(三氟甲基)苯甲酸(37毫克)、4-甲基吗啉(0.07毫升)及BOP(86毫克)前，使(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲基环己基)吡咯烷-2-酮(28毫克)溶于DMF(1毫升)中。将反应物搅拌1小时，然后直接藉反相HPLC纯化(梯度洗脱，水/乙腈/TFA)，而得N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的TFA盐(6毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝440.4.

实例4d：(S)-1-((1S，2R，4R)-2-乙基-4-(异丙基(甲基)氨基)-环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例4d步骤1：按照实例2a步骤1-4中所述的程序，并取代步骤1中的碘化甲基三苯基鏻，使(1R，2S，5R)-2-苄氧羰基氨基-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯转化成{(3S)-1-[(1S，2R，4R)-4-叔丁氧羰基氨基-2-乙基-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄酯。使此物质的一部分(995毫克，2.2毫摩尔)溶于20毫升4∶1CH₂Cl₂/TFA中。将所形成的溶液于室温下搅拌3小时，并在真空中浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，并在真空中浓缩；将此程序再重复两次，而得(S)-1-((1S，2R，4R)-4-氨基-2-乙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯。MS实测值：(M+H)⁺＝360.2.

实例4d步骤2：使(S)-1-((1S，2R，4R)-4-氨基-2-乙基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(假定为2.2毫摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(27毫升)中，并于所形成的溶液中，连续添加醋酸(0.27毫升)、丙酮及NaHB(OAc)₃(1.15克)，然后加热至50℃，历经18小时。使反应物在真空中浓缩，并使残留物溶于乙腈中。于所形成的溶液中，连续添加甲醛与氰基硼氢化钠。使反应物于真空中浓缩，并经由急骤式层析纯化，而得(S)-1-((1S，2R，4R)-2-乙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(607毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝416.3.

实例4d步骤3：使氨基甲酸(S)-1-((1S，2R，4R)-2-乙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基酯试样(100毫克)溶于2.5毫升33％HBr/AcOH中，并搅拌25分钟，然后以Et₂O处理。出现固体物质。倾析醚，并于真空下干燥其余固体，提供(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-2-乙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮双-HBr盐，为白色固体(43毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝283.2.

实例4d步骤4：使(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-2-乙基-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮双-HBr盐试样(147毫克)溶于EtOH(5毫升)中，并在形成的溶液中，添加三乙胺(0.55毫升)与4-氯基-6-三氟甲基喹唑啉(183毫克)，然后于80℃下加热14小时。使反应物冷却，并于减压下浓缩，并使残留物在乙醚与水间作分液处理。将有机相以水萃取两次。使合并的含水萃液冻干，并藉RP-HPLC纯化所形成的粉末，而得(S)-1-((1S，2R，4R)-2-乙基-4-(异丙基(甲基)氨基)-环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮。MS实测值：(M+H)⁺＝478.4.

表4-A

表4-B

表4-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	4a	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

4b	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
4b		4c	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲基环己基)-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
4d	(S)-1-((1S，2R，4R)-2-乙基-4-(异丙基(甲基)氨基)-环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	4c

实例5a-5l

实例5a：N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成

实例5a步骤1：将(1R，2S，5R)-2-苄氧羰基-氨基-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(2.0克)在四氢呋喃(40毫升)中的溶液，以水(8毫升)，然后以硼氢化钠(1.01克)处理。将混合物于室温下搅拌5小时，接着以氢氧化钠水溶液(1.0M，100毫升)处理，并搅拌60分钟。以醋酸乙酯将混合物萃取四次。将合并的萃液以饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，及在真空下浓缩。使残留物自醋酸乙酯-己烷再结晶，提供(1R，3R，4S)-(4-苄氧基-羰基氨基-3-羟甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(1.44克)。MS实测值：(M+H)⁺＝379.28.

实例5a步骤2：使(1R，3R，4S)-(4-苄氧羰基氨基-3-羟甲基-环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.8克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)中。添加碘甲烷(50毫升)，接着是氧化银(5.52克)，并将混合物于室温下搅拌过夜。经过硅藻土过滤混合物，并以醋酸乙酯洗涤固体。将滤液相继以水及盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，提供(1R，3R，4S)-(4-苄氧羰基氨基-3-甲氧基甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯，为无色胶(1.78克)。MS实测值：(M+H)⁺＝393.

实例5a步骤3：使(1R，3R，4S)-(4-苄氧羰基氨基-3-甲氧基甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.24克)的溶液溶于MeOH(20毫升)中，并在所形成的溶液中，添加20重量％Pd(OH)₂/C(300毫克)，然后抽气，并以氢涤气。将反应物于1大气压H₂下搅拌3小时，接着经过硅藻土，以EtOAc洗液过滤。于真空中浓缩滤液，提供(1R，3R，4S)-(4-氨基-3-甲氧基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(815毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝259.2.

实例5a步骤4：于(1R，3R，4S)-(4-氨基-3-甲氧基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1.6克，6.2毫摩尔)在MeCN(30毫升)中的溶液内，相继添加N，N-二异丙基乙胺(2.2毫升，12.4毫摩尔)、N-Cbz甲硫胺酸(1.75克，6.2毫摩尔)及HATU(2.59克，6.82毫摩尔)。将反应物搅拌过夜，并于真空中浓缩。使残留物溶于EtOAc中，并以1N HCl、饱和NaHCO₃、水及盐水洗涤。使有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物层析，提供(1R，3R，4S)-[4-(2S)-(2-苄氧基-羰基氨基-4-甲硫基丁酰基氨基(methyl sulfanyl butyrylamino))-3-甲氧基-甲基环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.74克)，为白色泡沫物。MS实测值：(M+H)⁺＝524.6.

实例5a步骤5：(1R，3R，4S)-[4-(2S)-(2-苄氧羰基氨基-4-甲硫基丁酰基氨基)-3-甲氧基甲基环己基]氨基甲酸叔丁酯试样(0.95克，1.82毫摩尔)溶于碘甲烷(50毫升)中，并进行激烈机械作用，且将所形成的溶液在室温下搅拌约20小时，然后于真空中浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，并浓缩所形成的溶液；将此程序再重复两次，接着将物质在高真空下放置12小时。使产物固体溶于THF(50毫升)中，并使所形成的溶液冷却至0℃，并以一份添加氢化钠(218毫克，9.1毫摩尔)。使反应进行2.5小时，然后以饱和NH₄Cl使反应淬灭，并以EtOAc萃取。将有机萃液合并，干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉层析纯化，而得(3S)-[1-(1S，2R，4R)-(4-叔丁氧基-羰基氨基-2-甲氧基甲基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(570毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝476.3.

实例5a步骤6：使(3S)-[1-(1S，2R，4R)-(4-叔丁氧基-羰基氨基-2-甲氧基甲基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯试样(0.57克)，进行实例2c步骤1与2中所述的程序，提供粗产物。使其藉RP-HPLC纯化，而得(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯的TFA盐，为白色粉末(415毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝432.4.

实例5a步骤7：使用实例5a步骤3中所概述的方法(以EtOH取代MeOH作为溶剂)，使(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯TFA盐试样(75毫克)转化成(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮(57毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝298.3.

实例5a步骤8：按照2c步骤4中所概述的程序，使(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮试样转化成标题化合物。藉RP-HPLC纯化，提供N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的TFA盐，为白色粉末。MS实测值：(M+H)⁺＝470.3.

实例5j：N-((S)-1-((1S，2S，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-甲氧基乙基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成

实例5j步骤1：按照上文实例2a步骤1中所述的方案，将1.3克(1R，2S，5R，7R/S)-2-(苄氧羰基氨基)-7-羟基-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯，与制自1.7克碘化甲基三苯_及8.5毫升0.5M KHMDS的溶液合并，于硅胶层析后，获得[(1S，2R，4R)-[4-叔丁氧羰基氨基-2-(乙烯基)-环己基]-氨基甲酸苄酯(0.50克)。MS实测值：(M+H)⁺＝375.2.

实例5j步骤2：使化合物[(1S，2R，4R)-[4-叔丁氧羰基氨基-2-(乙烯基)-环己基]-氨基甲酸苄酯(0.82克，2.2毫摩尔)溶于THF(15毫升)中。使所形成的溶液冷却至0℃，并添加9-BBN(11毫升，THF中的0.5M溶液)。将混合物于室温下搅拌20小时，然后连续以醋酸钠水溶液(0.6克，在1.5毫升水中)与30％过氧化氢(1.5毫升)使反应淬灭。将其在室温下搅拌14小时，并于EtOAc与饱和NaHCO₃间作分液处理。以EtOAc萃取水相，并将合并的有机萃液以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉硅胶层析纯化，而得[(1S，2R，4R)-[4-叔丁氧羰基氨基-2-(羟乙基)-环己基]-氨基甲酸苄酯(0.42克)，为白色泡沫物。MS实测值：(M+H)⁺＝393.

实例5j步骤3：于[(1S，2R，4R)-[4-叔丁氧羰基氨基-2-(羟乙基)-环己基]-氨基甲酸苄酯(0.42克，1.07毫摩尔)在DMF(4毫升)中的溶液内，添加碘甲烷(20毫升)与Ag₂O(1.24克，5.35毫摩尔)，并在室温下搅拌14小时。过滤混合物，并将滤液以饱和NaHCO₃及最少EtOAc稀释。分离混合物(有机物在底部)。以EtOAc萃取水溶液，并将合并的有机萃液以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉硅胶层析纯化，而得[(1S，2R，4R)-[4-叔丁氧羰基氨基-2-(甲氧基乙基)-环己基]-氨基甲酸苄酯(0.255克)。MS实测值：(M+H)⁺＝429.2.

实例5j步骤4：将[(1S，2R，4R)-[4-叔丁氧羰基氨基-2-(甲氧基乙基)-环己基]-氨基甲酸苄酯试样经过实例5步骤3至8中详述的程序进行，于RP-HPLC纯化与冷冻干燥后，获得标题化合物N-((S)-1-((1S，2S，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-甲氧基乙基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，为白色粉末。MS实测值：(M+H)⁺＝484.4.

表5-A

表5-B

表5-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	5a	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

5b	1-(2-(((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-乙脲
5b		5c	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
5d	(S)-3-(6-氯基喹唑啉-4-基氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮	5c
5d		5e	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
5f	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)环己基)-3-(6-(2-甲氧苯基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	5e
5f		5g	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
5h	(S)-1-((1S，2R，4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	5g
5h		5i	1-(2-(((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(乙氧基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-乙脲
5j	N-((S)-1-((1S，2S，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-甲氧基乙基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺	5i
5j		5k	(S)-1-((1S，2S，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-甲氧基乙基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
5l	1-(2-(((S)-1-((1S，2S，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-甲氧基乙基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-乙脲	5k

实例6a-6k

实例6a：1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例6a步骤1：于(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(520毫克，1.14毫摩尔)在THF(16毫升)中的经搅拌溶液内，在0℃下，添加THF中的2.0M氯化乙基镁(1.7毫升，3.4毫摩尔)。将混合物于0℃下搅拌20分钟，并在室温下搅拌30分钟。于冷却至0℃后，以饱和NH₄Cl使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得半缩醛胺，为油状物。MS实测值：(M+H)⁺＝488.1.

实例6a步骤2：于步骤1的半缩醛胺(1.27毫摩尔)在THF(12毫升)与水(6毫升)中的溶液内，在0℃下，添加NaBH₄(85毫克，2.25毫摩尔)，并将混合物于0℃下搅拌20分钟，及在室温下40分钟。以饱和NH₄Cl使反应淬灭，并以EtOAc(2x)萃取混合物。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物于硅胶上经由急骤式层析纯化，以6∶4，7∶3，然后8∶2EtOAc与己烷洗脱，提供所要((1R，3R，4S)-4-((S)-3-(苄氧羰基)氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(1-羟丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯的两种非对映异构体(～1∶5快速与缓慢异构体)，为油类。MS实测值：(M+H)⁺＝490.3.

实例6a步骤3：于步骤2羟丙基化合物的缓慢异构体(419毫克，0.86毫摩尔)在CH₂Cl₂(4毫升)中的溶液内，添加三氟醋酸(0.66毫升，8.6毫摩尔)，并将混合物搅拌75分钟。蒸发酸与溶剂，并使残留物溶于CH₂Cl₂中。将溶液以饱和Na₂CO₃洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得所要的(S)-1-((1S，2R，4R)-4-氨基-2-(1-羟丙基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯，为油状物。MS实测值：(M+H)⁺＝390.2.

实例6a步骤4：于(S)-1-((1S，2R，4R)-4-氨基-2-(1-羟丙基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(0.86毫摩尔)在MeOH(5毫升)中的溶液内，添加丙酮(0.6毫升)，并将混合物搅拌10分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(544毫克，2.58毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌4小时。于搅拌结束后，添加37％HCHO水溶液(0.4毫升)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。最后，添加另外的三乙酰氧基硼氢化钠(181毫克，0.86毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌18小时。藉由添加饱和Na₂CO₃使反应淬灭，并以EtOAc(3x)萃取产物。将合并的萃液以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物于硅胶上经由急骤式层析纯化，以1∶9∶90cNH₄OH-MeOH-CH₂Cl₂洗脱，提供所要的(S)-1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(267毫克)，为油状物。

实例6a步骤5：于(S)-1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(267毫克)在MeOH(15毫升)中的溶液内，添加10％Pd/CDegussa(～100毫克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复两次。将反应物于60psiH₂下搅拌4小时，接着过滤，及在真空中浓缩，而得所要的(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮(190毫克)，为油状物。

实例6a步骤6：于(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮(47.6毫克，0.153毫摩尔)在EtOH(3毫升)中的溶液内，添加4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(46.3毫克，0.2毫摩尔)与三乙胺(0.064毫升，0.46毫摩尔)。将混合物于100℃下，在微波炉中加热30分钟。蒸发溶剂，并使残留物于硅胶上藉急骤式层析纯化，以0.8∶7.2∶92 cNH₄OH-MeOH-CH₂Cl₂洗脱，而得标题化合物1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮(47.3毫克)，为固体。MS实测值：(M+H)⁺＝508.3

实例6b：1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

藉实例6a步骤3-6中所述的方法，使实例6a步骤2的羟丙基化合物的缓慢异构体转化成标题化合物1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮，其系在丙基链的羟基处对实例6a异构。MS实测值：(M+H)⁺＝508.3

实例6c：N-(1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成

于(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮(47.6毫克，0.153毫摩尔)在CH₃CN(2毫升)中的溶液内，添加三乙胺(0.08毫升，0.46毫摩尔)、3-三氟甲基苯甲酸(38毫克，0.2毫摩尔)及TBTU(73.7毫克，0.23毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物以EtOAc稀释，并以1N-NaOH及水洗涤。使有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物于硅胶上藉急骤式层析纯化，以0.8∶7.2∶92cNH₄OH-MeOH-CH₂Cl₂洗脱，而得标题化合物N-(1-((1S，2R，4R)-2-((R)-1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(38.5毫克)，为固体。MS实测值：(M+H)⁺＝484.3.

实例6f：1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟乙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

标题化合物1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟乙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮，系藉实例6a步骤1-6中所述的方法，自(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯开始，使用溴化甲基镁代替步骤1中的乙基氯化镁而制成。MS实测值：(M+H)⁺＝494.3.

实例6g：N-(1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟乙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成

标题化合物N-(1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟乙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，系藉实例6c中所述的方法，使用实例6f步骤5中制成的(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟乙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮制成。MS实测值：(M+H)⁺＝470.3.

实例6h：1-((1S，2R，4R)-2-(羟甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

于异丁酸((1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯(实例7a，4毫克)在MeOH(1毫升)中的溶液内，添加1N-NaOH(0.1毫升)，并将混合物在室温下搅拌9小时。以饱和NH₄Cl中和后，将其以EtOAc萃取(2x)。将合并的萃液以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物于硅胶上藉急骤式层析纯化，以0.8∶7.2∶92cNH₄OH-MeOH-CH₂Cl₂洗脱，而得标题化合物1-((1S，2R，4R)-2-(羟甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮。MS实测值：(M+H)⁺＝480.2.

实例6i：1-((1S，2R，4R)-2-(2-羟丙-2-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例6i步骤1：于醚中的3M-溴化甲基镁(1.1毫升，3.3毫摩尔)内，在0℃下，逐滴添加(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基)氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸甲酯(295毫克，0.66毫摩尔)在THF中的溶液，并将混合物于0-10℃下搅拌2.5小时，及在10-25℃下40分钟。藉由添加饱和NH₄Cl使反应淬灭，并以EtOAc(3x)萃取产物。将合并的萃液以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物于硅胶上藉急骤式层析纯化，以0.8∶7.2∶92cNH₄OH-MeOH-CH₂Cl₂洗脱，而得所要的产物(S)-1-((1S，2R，4R)-2-(2-羟丙-2-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(164毫克)，与回收的起始物质(119毫克)。

实例6i步骤2：于(S)-1-((1S，2R，4R)-2-(2-羟丙-2-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(224毫克)在MeOH(15毫升)中的溶液内，添加10％Pd/CDegussa(～100毫克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复两次。将反应物于60psiH₂下搅拌7小时，接着过滤，及在真空中浓缩，而得所要的(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-2-(2-羟丙-2-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮，为油状物。MS实测值：(M+H)⁺＝312.2.

实例6i步骤3：藉实例6a步骤6中所述的方法，使(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-2-(2-羟丙-2-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮转化成所要的1-((1S，2R，4R)-2-(2-羟丙-2-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮。MS实测值：(M+H)⁺＝508.3.

实例6j：N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(2-羟丙-2-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成

藉实例6c中所述的方法，使(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-2-(2-羟丙-2-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮转化成所要的N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(2-羟丙-2-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS实测值：(M+H)⁺＝484.4.

表6-A

表6-B

表6-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	6a	1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
6b(6a的非对映异构体)	1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	6a
6b(6a的非对映异构体)		6c	N-(1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
6d	N-(1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-2-(叔丁基)嘧啶-4-羧酰胺	6c
6d		6e	5-(4-氯苯基)-N-(1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟丙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)呋喃-2-羧酰胺

6f	1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟乙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
6f		6g	N-(1-((1S，2R，4R)-2-(1-羟乙基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
6h	1-((1S，2R，4R)-2-(羟甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	6g
6h		6i	1-((1S，2R，4R)-2-(2-羟丙-2-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
6j	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(2-羟丙-2-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺	6i
6j		6k	6-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(2-羟丙-2-基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)吡啶酰胺

实例7a-7f

实例7a：异丁酸((1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯的合成

实例7a步骤1：于(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(4.55克，9.94毫摩尔)在THF(50毫升)与水(50毫升)中的溶液内，添加NaBH₄，并将混合物在室温下搅拌5小时。以饱和NaHCO₃使反应淬灭后，以EtOAc萃取(2x)产物。将合并的萃液以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得油状残留物，使其结晶后，以4∶6EtOAc与己烷研制，提供纯((1R，3R，4S)-4-((S)-3-(苄氧羰基)氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(羟甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.61克)。

实例7a步骤2：于步骤1羟甲基化合物(2.61克，5.66毫摩尔)在CH₂Cl₂(22毫升)中的溶液内，添加三氟醋酸(4.36毫升，56.6毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发酸与溶剂，并使残留物溶于EtOAc中。以饱和NaHCO₃使溶液中和，并于真空中蒸发EtOAc与水。将固体残留物在MeOH中处理，并过滤。蒸发滤液，而得所要的(S)-1-((1S，2R，4R)-4-氨基-2-(羟甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯，为蜡状固体。

实例7a步骤3：于步骤2粗产物在二氯乙烷中的溶液(52毫升)内，添加丙酮(4.5毫升)，并将混合物于室温下搅拌1小时。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.9克，18.4毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌16小时。大量固体保持析出溶液。于搅拌结束后，添加37％HCHO水溶液(2.9毫升)，且亦添加MeOH(20毫升)，以使得溶液均匀。于搅拌1小时后，添加另外的三乙酰氧基硼氢化钠(2克，9.4毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌2小时。接着，添加另一份2克三乙酰氧基氢化硼(9.4毫摩尔)，并持续搅拌20小时。藉由添加饱和Na₂CO₃使反应淬灭，并以EtOAc萃取(3x)产物。将合并的萃液以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物于硅胶上藉柱色谱纯化，以1∶9∶90cNH₄OH-MeOH-CH₂Cl₂洗脱，而得0.8克(S)-1-((1S，2R，4R)-2-(羟甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯，MS实测值：(M+H)⁺＝418.2，与1.1克(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二甲氨基)-2-(羟甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯，MS实测值：(M+H)⁺＝390.2，为晶体。

实例7a步骤4：于氨基甲酸(S)-1-((1S，2R，4R)-2-(羟甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基酯(300毫克，0.77毫摩尔)在吡啶(3毫升)中的经搅拌溶液内，添加氯化异丁酰(0.16毫升，1.54毫摩尔)与4-(二甲氨基)吡啶(20毫克)，并将混合物在室温下搅拌4小时。藉由添加MeOH(数滴)使反应淬灭，并搅拌30分钟。然后，蒸发挥发性物质，并使残留物于EtOAc与水间作分液处理。以EtOAc萃取(6x)水层，并将合并的萃液以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得异丁酸((1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己基)甲酯，为油状物。

实例7a步骤5：于步骤4粗产物异丁酸((1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己基)甲酯(0.77毫摩尔)在MeOH(15毫升)中的溶液内，添加10％Pd/CDegussa(～100毫克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复两次。将反应物于60psiH₂下搅拌4小时，接着过滤，及在真空中浓缩，而得所要的异丁酸((1R，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己基)甲酯，为油状物。

实例7a步骤6：藉实例6a步骤6中所述的方法，使异丁酸((1R，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己基)甲酯转化成所要的异丁酸((1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯。MS实测值：(M+H)⁺＝550.4.

实例7b：异丁酸((1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯的合成

藉实例6c中所述的方法，使异丁酸((1R，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己基)甲酯转化成所要的异丁酸((1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯。MS实测值：(M+H)⁺＝526.3.

实例7d：异丁酸((1R，2S，5R)-5-(二甲氨基)-2-(2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯的合成

藉实例7a步骤4-6中所述的方法，使实例7a步骤3产物氨基甲酸(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二甲氨基)-2-(羟甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基酯，转化成所要的异丁酸((1R，2S，5R)-5-(二甲氨基)-2-(2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯。MS实测值：(M+H)⁺＝522.3.

实例7e：异丁酸((1R，2S，5R)-5-(二甲氨基)-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯的合成

藉实例6c中所述的方法，使实例7a步骤3产物氨基甲酸(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(二甲氨基)-2-(羟甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基酯，转化成所要的异丁酸((1R，2S，5R)-5-(二甲氨基)-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯。MS实测值：(M+H)⁺＝498.3.

表7-A

表7-B

表7-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例

名称

7a	异丁酸((1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯
7a		7b	异丁酸((1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯
7c	异丁酸((1R，2S，5R)-2-(3-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己基)甲酯	7b
7c		7d	异丁酸((1R，2S，5R)-5-(二甲氨基)-2-(2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯
7e	异丁酸((1R，2S，5R)-5-(二甲氨基)-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)甲酯	7d
7e		7f	异丁酸((1R，2S，5R)-2-(3-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(二甲氨基)环己基)甲酯

实例8a-8s

实例8a：N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成

实例8a步骤1：在添加NaBH₄(252.4毫克)前，使(1R，2S，5R)-2-苄氧羰基氨基-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1)辛烷-6-羧酸叔丁酯(500毫克，1.3毫摩尔)溶于THF(10毫升)与水(2.2毫升)中。5小时后，以饱和NaHCO₃溶液使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得(1R，3R，4S)-4-苄氧羰基氨基-3-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(505毫克)。MS(ES+)＝375.4(M+H)⁺.

实例8a步骤2：在添加Et₃N(186.9毫克)前，使(1R，3R，4S)-4-苄氧羰基氨基-3-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(500毫克)溶于CH₂Cl₂(4.5毫升)中。于冷却至0℃后，逐滴添加氯化甲烷磺酰(196.7毫克)。使溶液温热至室温，历经1小时，然后以饱和NaHCO₃溶液使反应淬灭，并以CH₂Cl₂萃取(2x)。将有机萃液合并，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得甲烷磺酸((1R，2S，5R)-2-苄氧羰基氨基-5-(叔丁氧羰基)环己基)甲酯(MS(ES+)＝457.4(M+H)⁺)，为泡沫物。使其立即溶于DMF中，并在10℃下，逐滴添加至含有DMF(7毫升)与水(0.5毫升)中的硫代甲醇钠(370毫克)的烧瓶内。20分钟后，以饱和NaHCO₃溶液使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩。使所形成的残留物溶于MeOH(15毫升)与水(4毫升)中。于冷却至0℃后，添加过硫酸氢钾试剂(2.1克)。将其搅拌5小时，然后将其过滤，及浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，提供(1R，3R，4S)-4-苄氧羰基氨基-3-(甲磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(348毫克)。MS(ES+)＝441.2(M+H)⁺.

实例8a步骤3：于(1R，3R，4S)-4-苄氧羰基氨基-3-(甲磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(5.5克)在MeOH(40毫升)中的溶液内，添加10％Pd/CDegussa(800毫克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复三次。将反应物于1大气压H₂下搅拌3小时，接着过滤，及浓缩。使所形成的残留物溶于DMF(41毫升)中，并冷却至0℃，然后添加N-Cbz甲硫胺酸(6.35克)、4-甲基吗啉(4.4克)及BOP(9.92克)。将反应物于室温下搅拌12小时，接着在EtOAc与1N HCl溶液间作分液处理。将合并有机相以饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-2-苄氧羰基氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-3-(甲磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(6.9克)。MS实测值：(M+H)⁺＝572.4.

实例8a步骤4：使(1R，3R，4S)-4-((S)-2-苄氧羰基氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-3-(甲磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(6.9克)溶于碘甲烷(100毫升)中，并将所形成的溶液在室温下搅拌72小时，然后于真空中浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，并浓缩所形成的溶液；将其重复，而得盐。MS实测值：(M+H)⁺＝586.5。使此物质溶于DMF(20毫升)中，并在溶液中添加Cs₂CO₃(12.0克)。12小时后，使反应物于EtOAc与盐水间作分液处理。使有机相干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(甲磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(2.4克)。MS实测值：(M+H)⁺＝524.3.

实例8a步骤5：于(1R，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(甲磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(835毫克)在MeOH(5毫升)中的溶液内，添加10％Pd/CDegussa(800毫克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复三次。将反应物于1大气压H₂下搅拌2小时，接着过滤，及浓缩，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(甲磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(566毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝390.3.

实例8a步骤6：使3-(三氟甲基)苯甲酸(252.4毫克)溶于DMF(5毫升)中，并在添加BOP(511毫克)前，添加4-甲基吗啉(0.42毫升)。10分钟后，添加(1R，3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(甲磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(300毫克)。将反应物搅拌1小时，然后于EtOAc与1N HCl溶液间作分液处理。将有机相合并，以饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1R，3R，4S)-3-(甲磺酰基甲基)-4-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(560毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝562.2.

实例8a步骤7：在添加三氟醋酸(5毫升)前，使(1R，3R，4S)-3-(甲磺酰基甲基)-4-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(560毫克)溶于CH₂Cl₂(5毫升)中。1小时后，使反应物于真空中浓缩。使所形成的残留物溶于MeOH(5毫升)中，并添加丙酮(0.6毫升)与NaOAc(316毫克)。在添加NaCNBH₃(261毫克)前，将混合物搅拌5分钟。将反应物搅拌4小时，然后添加甲醛(～0.3毫升，37％水溶液)。将混合物搅拌1.5小时，以饱和NaHCO₃使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩。使残留物藉反相HPLC纯化(梯度洗脱，水/乙腈/TFA)，获得N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的TFA盐(347毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝504.2.

实例8p：(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例8p步骤1：添加三氟醋酸(7毫升)前，使(1R，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(甲磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(714毫克)溶于CH₂Cl₂(15毫升)中。于室温下1小时后，使反应物在真空中浓缩。使此残留物溶于MeOH(15毫升)中，并添加丙酮(1.0毫升)与NaOAc(558毫克)。将混合物搅拌5分钟，然后添加NaCNBH₃(461毫克)。将反应物搅拌2小时，接着添加甲醛(0.5毫升，37％水溶液)与NaCNBH₃(461毫克)。将混合物搅拌1小时，以饱和NaHCO₃使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩，而得(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(1.5克)。MS实测值：(M+H)⁺＝466.4.

实例8p步骤2：使得自上文的物质(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(600毫克)，在室温下，溶于33％HBr/AcOH(10毫升)中。添加Et₂O前，将溶液搅拌30分钟。这会造成沉淀物，将其分离，而得(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮的双-溴化氢盐(525毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝346.5.

实例8p步骤3：于(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮(100毫克)在EtOH(5毫升)中的溶液内，添加三乙胺(0.14毫升)与4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(68.7毫克)。将混合物于80℃下加热14小时，然后将其过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉反相HPLC纯化(梯度洗脱，水/乙腈/TFA)，而得(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的TFA盐(30毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝542.6.

表8-A

表8-B

表8-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	8a	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
8b	2-氨基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺	8a
8b		8c	3-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺
8d	6-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)吡啶酰胺	8c
8d		8e	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺
8f	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-6-苯基吡啶酰胺	8e
8f		8g	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(乙基(异丙基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
8h	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(甲磺酰基甲基)-4-(新戊基氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺	8g
8h		8i	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
8j	4-氯-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺	8i
8j		8k	3-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
8l	3-苯基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺	8k
8l		8m	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-6-苯基吡嗪-2-羧酰胺

8n	3-氟-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
8n		8o	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
8p	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	8o
8p		8q	(S)-3-(6-氯喹唑啉-4-基氨基)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮
8r	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰胺	8q
8r		8s	3，5-二氯-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺

实例9a-9m

实例9a：N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成

实例9a步骤1：使甲烷磺酸((1R，2S，5R)-2-苄氧羰基氨基-5-(叔丁氧羰基)环己基)甲酯(12.1克)，在0℃下，溶于DMF(50毫升)与HMPA(25毫升)中，然后添加DMF(50毫升)中的2-甲基-2-丙烷硫羟酸钠(6.3克)。温热至室温后，以冷水使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，提供(1R，3R，4S)-4-苄氧羰基氨基-3-(叔丁基硫基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(13.0克)。MS(ES+)＝451.4(M+H)⁺.

实例9a步骤2：使(1R，3R，4S)-4-苄氧羰基氨基-3-(叔丁基硫基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(12.1克)溶于MeOH(120毫升)与水(60毫升)中。于冷却至0℃后，添加过硫酸氢钾试剂(41.0克)。将其搅拌5小时，然后将其过滤，并浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，提供(1R，3R，4S)-4-苄氧羰基氨基-3-(叔丁基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(7.35克)。MS(ES+)＝483.3(M+H)⁺.

实例9a步骤3：于(1R，3R，4S)-4-苄氧羰基氨基-3-(叔丁基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(7.3克)在MeOH(80毫升)中的溶液内，添加10％Pd/CDegussa(5.0克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复三次。将反应物于1大气压H₂下搅拌3小时，接着过滤，及浓缩，提供(1R，3R，4S)-4-氨基-3-(叔丁基硫基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(5.0克)。MS(ES+)＝349.3(M+H)⁺.

实例9a步骤4：使(1R，3R，4S)-4-氨基-3-(叔丁基硫基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(4.8克)的溶液溶于DMF(40毫升)中，并在添加N-Cbz甲硫胺酸(4.3克)、4-甲基吗啉(7.6克)及BOP(7.9克)前，冷却至0℃。将反应物于室温下搅拌12小时，然后在EtOAc与1N HCl溶液间作分液处理。将有机相合并，以饱和NaHCO₃及盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-2-苄氧羰基氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-3-(叔丁基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(8.4克)。MS实测值：(M+H)⁺＝614.4.

实例9a步骤5：使(1R，3R，4S)-4-((S)-2-苄氧羰基氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-3-(叔丁基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(6.2克)溶于碘甲烷(60毫升)与CH₂Cl₂(15毫升)中。于真空中浓缩前，将所形成的溶液在室温下搅拌72小时。使残留物溶于二氯甲烷中，并浓缩所形成的溶液；将其重复，而得盐。使此物质溶于DMF(60毫升)中，并在溶液中，添加Cs₂CO₃(13.2克)。12小时后，使反应物于EtOAc与盐水间作分液处理。使有机相干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(叔丁基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(5.5克)。MS实测值：(M+H)⁺＝566.5.

实例9a步骤6：在添加三氟醋酸(10毫升)前，使(1R，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(叔丁基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(880毫克)，在0℃下，溶于CH₂Cl₂(5毫升)中。于室温下1小时后，使反应物在真空中浓缩。使所形成的残留物溶于EtOAc中，并以饱和Na₂CO₃溶液洗涤。使有机相干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩。在添加NaBH(OAc)₃(637.6毫克)前，使此残留物溶于二氯乙烷(6毫升)与丙酮(6毫升)中。2小时后，伴随着NaBH(OAc)₃(310毫克)添加甲醛(6.0毫升，37％水溶液)。将混合物搅拌1小时，以饱和Na₂CO₃使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩，而得(S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(1.0克)。MS实测值：(M+H)⁺＝522.5.

实例9a步骤7：使得自上文的物质(S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(1.0克)，在室温下，溶于33％HBr/AcOH(5毫升)中。于添加Et₂O前，将溶液搅拌30分钟。这会造成沉淀物，使其分离。使固体溶于EtOAc中，并以饱和Na₂CO₃溶液洗涤。使有机相干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩，而得(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮(250毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝388.4.

实例9a步骤8：使(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)吡咯烷-2-酮(23毫克)溶于DMF(1.5毫升)中，并冷却至0℃，然后添加4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(23毫克)、4-甲基吗啉(0.02毫升)及BOP(49毫克)。将反应物于室温下搅拌12小时，接着在EtOAc与饱和Na₂CO₃溶液间作分液处理。将有机相合并，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉反相HPLC纯化(梯度洗脱，水/乙腈/TFA)，而得N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的TFA盐(8毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝578.3.

实例9j：(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(叔丁基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例9j步骤1：于(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(叔丁基磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮双-溴化氢(100毫克)在EtOH(2毫升)中的溶液内，添加三乙胺(0.076毫升)与4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(63毫克)。将混合物于80℃下加热6小时，然后将其过滤，并于真空中浓缩。使残留物藉反相HPLC纯化(梯度洗脱，水/乙腈/TFA)，而得(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(叔丁基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的TFA盐(63毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝584.6.

表9-A

表9-B

表9-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	9a	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
9b	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶酰胺	9a
9b		9c	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
9d	6-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)吡啶酰胺	9c
9d		9e	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺

9f	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
9f		9g	2-氨基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
9h	3-氨基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺	9g
9h		9i	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5-苯基烟酰胺N-氧化物
9j	(S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	9i
9j		9k	(S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-氯喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
9l	3-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-羟基苯甲酰胺	9k
9l		9m	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(叔丁基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-5-苯基烟酰胺

实例10a-10m

实例10a：N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成

实例10a步骤1：于N-(1S，2R，4R)-4-(苄氧羰基氨基-3-羟甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(440毫克，1.16毫摩尔，参阅实例5a步骤1)在20毫升CH₂Cl₂中，经冷却至0℃的溶液内，添加Et₃N(0.3毫升，2毫摩尔)与MsCl(0.1毫升，1.39毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后添加水。将水相以EtOAc(2×25毫升)萃取，及浓缩成油，以供进一步使用。在另一个烧瓶中，使丙烷-2-硫醇(0.22毫升，2.3毫摩尔)溶于10毫升DMF中，冷却至0℃，及接着为NaH(93毫克，2.32毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后慢慢添加刚制成油在10毫升DMF中的溶液。将混合物在室温下搅拌16小时，然后添加水与EtOAc。分离有机层，以Na₂SO₄干燥，及浓缩，而得油，其系于硅胶上藉柱色谱，使用EtOAc∶己烷(30∶70)纯化，而得N-(1S，2R，4R)-4-苄氧羰基氨基-3-异丙基硫基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(160毫克，33％)。MS[M+H]⁺437.

实例10a步骤2：于N-(1S，2R，4R)-4-苄氧羰基氨基-3-异丙基硫基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(1克，2.3毫摩尔)在iPrOH(20毫升)中的溶液内，在室温下添加水(10毫升)中的过硫酸氢钾试剂(2.8克，4.6毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后添加水与EtOAc。分离有机层，以Na₂SO₄干燥，及浓缩，而得粗制N-(1S，2R，4R)-4-苄氧羰基氨基-3-(丙烷-2-磺酰基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(900毫克，90％)。MS[M+H]⁺469.

实例10a步骤3：于N-(1S，2R，4R)-4-苄氧羰基氨基-3-(丙烷-2-磺酰基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(2克)在MeOH(50毫升)中的溶液内，添加10％Pd/CDegussa(1.5克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复三次。将反应物于1大气压H₂下搅拌4小时，然后过滤，及在真空中浓缩，而得(1R，3R，4S)-4-氨基-3-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1克)。MS实测值：(M+H)⁺＝335.

实例10a步骤4：使(1R，3R，4S)-4-氨基-3-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯的试样(1克，2.9毫摩尔)溶于DMF(20毫升)中，并于所形成的溶液中添加N-Cbz甲硫胺酸(850毫克，2.9毫摩尔)、N，N-二乙基异丙胺(0.5毫升，2.9毫摩尔)及HATU(1.1克，2.9毫摩尔)。将反应物于室温下搅拌12小时，然后于EtOAc与饱和NaHCO₃间作分液处理；将水相以EtOAc逆萃取(1x)。合并有机相，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-3-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(1.4克，82％)。MS实测值：(M+H)⁺＝599.

实例10a步骤5：将化合物(1R，3R，4S)-4-((S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-3-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(1.4克)以EtOAc″润湿″，然后于氮气流下移除大部分EtOAc。使残留物溶于碘甲烷(20毫升)中，并将所形成的溶液在室温下搅拌48小时，然后在真空中浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，并浓缩所形成的溶液；将其重复，而得盐。MS实测值：(M+H)⁺＝616.使此物质溶于DMF(20毫升)中，并于溶液中添加Cs₂CO₃(2.2克)，且于室温下搅拌12小时，然后于EtOAc与盐水间作分液处理。使有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(185毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝552.

实例10a步骤6：于(1R，3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(1克)在MeOH(20毫升)中的溶液内，添加10％Pd/Cdegussa(250毫克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复三次。将反应物于1大气压H₂下搅拌12小时，然后过滤，及在真空中浓缩，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。MS实测值：(M+H)⁺＝418.

实例10a步骤7：于DMF(10毫升)中的(1R，3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯试样(200毫克，0.47毫摩尔)内，添加3-(三氟甲基)苯甲酸(109毫克，0.57毫摩尔)、N，N-二乙基异丙胺(0.1毫升，0.57毫摩尔)及HATU(216毫克，0.57毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌48小时，然后于EtOAc与饱和NaHCO₃间作分液处理；将水相以EtOAc逆萃取(1x)。合并有机相，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得(1R，3R，4S)-3-(异丙基磺酰基甲基)-4-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯。MS实测值：(M+H)⁺＝590.

实例10a步骤8：将(1R，3R，4S)-3-(异丙基磺酰基甲基)-4-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯在CH₂Cl₂(10毫升)中的溶液，以三氟醋酸(4毫升)处理。1小时后，使反应物在真空中浓缩，并将所形成的残留物于EtOAc与饱和NaHCO₃间作分液处理。将有机相以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得胺。MS实测值：(M+H)⁺＝490.使此胺(30毫克，0.06毫摩尔)溶于CH₂Cl₂(10毫升)中，并添加丙酮(～2毫升)；将混合物搅拌5分钟，然后添加NaCNBH₃(50毫克，0.12毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌4小时，然后添加甲醛(2毫升30％水溶液)。将混合物搅拌1.5小时，以饱和NaHCO₃使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉反相HPLC纯化，于冻干后，获得标题化合物N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的TFA盐，为白色粉末(15毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝546.

实例10b：(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例10b步骤1：于(1R，3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(1克)在CH₂Cl₂(30毫升)中的溶液内，在室温下添加TFA(6毫升)。将反应物搅拌5小时，及在真空中浓缩。使残留物于1N NaOH(100毫升)与EtOAc(150毫升)间作分液处理。将水层以EtOAc萃取(2×50毫升)，并合并有机相，以盐水洗涤(25毫升)，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得(S)-1-((1S，2R，4R)-4-氨基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯。MS实测值：(M+H)⁺＝452.

实例10b步骤2：使步骤1中制成的全部(S)-1-((1S，2R，4R)-4-氨基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(1当量)溶于CH₂Cl₂(20毫升)中。于所形成的溶液中，添加丙酮(10当量)，并于室温下搅拌10分钟，然后以一份添加氰基硼氢化钠(2当量)。将反应物在室温下搅拌10小时，然后连续添加甲醛(10当量，在37重量％水溶液中)与氰基硼氢化钠(2当量)。将反应物于室温下再搅拌9小时，然后，以饱和NaHCO₃使反应淬灭。将含水混合物以EtOAc(200毫升，然后2x75毫升)萃取。将有机萃液合并，以盐水洗涤(30毫升)，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。在所形成的油静置后，一些低聚甲醛相关产物固化；其经由使混合物溶解于最少体积EtOAc中，并过滤而被移除。接着浓缩提供(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯。MS实测值：(M+H)⁺＝508.

实例10b步骤3：于步骤2中制成的全部(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(250毫克，0.5毫摩尔)内，添加30％HBr/AcOH(5毫升)。将反应容器温热，并发生激烈气体释出。将混合物在室温下搅拌25分钟，然后在添加20毫升Et₂O前，将烧瓶置于冷却水浴中。收集所形成的固体，以Et₂O洗涤两次，及在真空中浓缩，获得(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮(240毫克，91％产率)。MS实测值：(M+H)⁺＝374.

实例10b步骤4：于(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮(75毫克，0.14毫摩尔)在EtOH(2毫升)中的溶液内添加三乙胺(0.12毫升，0.84毫摩尔)与4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(39毫克，0.16毫摩尔)。将混合物在80℃下加热14小时，然后在真空中浓缩。残留物藉HPLC纯化，提供标题化合物(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮(35毫克，44％产率)。MS实测值：(M+H)⁺＝570.

实例10c：3-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺的合成

实例10c步骤1：于(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮(40毫克，0.08毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内，添加二异丙基乙胺(0.1毫升，0.6毫摩尔)、3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(18毫克，0.1毫摩尔)及HATU(38毫克，0.1毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌14小时，部分浓缩，及藉RP-HPLC纯化而得20毫克标题化合物。MS实测值：(M+H)⁺＝538.

表10-A

表10-B

表10-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	10a	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
10b	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	10a
10b		10c	3-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺
10d	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(异丙基磺酰基甲基)-4-(吡咯烷-1-基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺	10c
10d		10e	3-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
10f	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(乙基(异丙基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	10e
10f		10g	3-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(乙基(异丙基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
10h	3-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(丙基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)苯甲酰胺	10g
10h		10i	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
10j	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(乙基(异丙基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	10i

10k	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(乙基(异丙基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
10k		10l	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺
10m	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(乙基(异丙基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺	10l

实例11a-11e

实例11a：N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(乙基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成

实例11a步骤1：于(1R，3R，4S)-4-氨基-3-(羟甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(5.60克，14.7毫摩尔)在CH₂Cl₂(32毫升)中的溶液内，在0℃下，添加NEt₃(4.73克，44.2毫摩尔)与氯化甲烷磺酰(1.71毫升，22.1毫摩尔)。将反应混合物在室温及氮气氛下搅拌2小时，然后冷却至0℃，并以饱和NH₄Cl(200毫升)使反应淬灭。将有机层以饱和NaHCO₃(250毫升)与盐水(100毫升)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及在真空中浓缩，而得中间物，为黄色泡沫物，并使用于下一步骤，无需纯化：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.40-7.31(m，5H)，5.25(s，2H)，4.85-4.83(m，2H)，4.39(s，1H)，4.17-3.96(m，3H)，3.70-3.35(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.96(s，3H)，2.10-0.94(m，7H)，1.44(s，9H)；ESI MSm/z457[C₂₁H₃₄N₂O₇S+H]⁺.

使乙硫醇(908微升，12.3毫摩尔)与无水DMF(31毫升)的溶液在氮气氛下冷却至0℃，然后添加氢化钠(在矿油中的60％分散液；491毫克，12.3毫摩尔)。于此混合物中，在0℃下添加上文刚制成的中间物(2.80克，6.1毫摩尔)在无水DMF(30毫升)中的溶液。使反应混合物温热至室温，搅拌12小时，冷却回复至0℃，并以饱和NH₄Cl(200毫升)使反应淬灭。将混合物以EtOAc(500毫升)萃取，并将有机层以5％LiCl洗涤(2x250毫升)，干燥(Na₂SO₄)，及浓缩，而得(1R，3R，4S)-4-氨基-3-(乙硫基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(3.00克)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.61-7.20(m，5H)，5.10(s，2H)，4.45-4.30(m，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.52-3.35(m，1H)2.78-2.41(m，4H)，2.40-2.25(m，1H)，2.20-0.72(m，9H)，1.44(s，9H)；ESI MSm/z423[C₂₂H₃₄N₂O₄S+H]⁺.

实例11a步骤2：于(1R，3R，4S)-4-氨基-3-(乙硫基甲基)环己基氧基甲酸苄氧羰基叔丁酯(3.00克，6.13毫摩尔)在2-PrOH(16毫升)中的溶液内，在0℃下，添加Oxone^_(23.0克，36.8毫摩尔)在水(30毫升)中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后以水(200毫升)稀释，并以EtOAc(3×250毫升)萃取。将有机层以盐水(50毫升)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，及在真空中浓缩。残留物藉柱色谱纯化(硅胶，50克，EtOAc)，获得(1R，3R，4S)-4-氨基-3-(乙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(1.89克，68％)，为白色固体：熔点54-58℃；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.60-7.32(m，5H)，5.10(s，2H)，4.90-4.87(m，1H)，4.41-4.30(m，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.58-3.35(m，1H)，3.28-3.10(m，1H)，3.08-2.88(m，2H)，2.72-2.65(m，1H)，2.50-2.18(m，2H)，2.08-0.80(m，8H)，1.43(s，9H)；ESIMSm/z455[C₂₂H₃₄N₂O₆S+H]⁺；

HPLC95.7％(面积百分比)，t_R＝3.76分钟.

实例11a步骤3：于MeOH(30毫升)中的一部分(1R，3R，4S)-4-氨基-3-(乙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(1.7克)内，添加10％Pd/CDegussa(300毫克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复三次。将反应物于1大气压H₂下搅拌4小时，然后过滤，及在真空中浓缩，而得(1R，3R，4S)-4-氨基-3-(乙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.1克)。MS实测值：(M+H)⁺＝321.

实例11a步骤4：使(1R，3R，4S)-4-氨基-3-(乙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯试样(1.1克，3.4毫摩尔)溶于DMF(20毫升)中，并于所形成的溶液中，添加N-Cbz甲硫胺酸(1.15克，4.08毫摩尔)、N，N-二乙基异丙胺(0.7毫升，4.08毫摩尔)及HATU(1.55克，4.08毫摩尔)。将反应物于室温下搅拌12小时，然后于EtOAc与饱和NaHCO₃间作分液处理；将水相以EtOAc逆萃取(1x)。合并有机相，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-3-(乙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(2.2克)。MS实测值：(M+H)⁺＝586.

实例11a步骤5：将化合物(1R，3R，4S)-4-((S)-2-氨基-4-(甲硫基)丁酰氨基)-3-(乙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(3.4毫摩尔)以EtOAc″润湿″，然后于氮气流下移除大部分EtOAc。使残留物溶于碘甲烷(20毫升)中，并将所形成的溶液在室温下搅拌48小时，然后在真空中浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，并浓缩所形成的溶液；将其重复，而得盐。MS实测值：(M+H)⁺＝602.使此物质溶于DMF(20毫升)中，并于溶液中添加Cs₂CO₃(3.3克，10.2毫摩尔)，且于室温下搅拌12小时，然后于EtOAc与盐水间作分液处理。使有机相干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉急骤式层析纯化，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(乙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(1克)。MS实测值：(M+H)⁺＝538.

实例11a步骤6：于(1R，3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(乙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(1克)在MeOH(20毫升)中的溶液内，添加10％Pd/CDegussa(250毫克)。将反应烧瓶抽气，然后以氢回充；将其再重复三次。将反应物于1大气压H₂下搅拌12小时，然后过滤，及在真空中浓缩，而得(1R，3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。MS实测值：(M+H)⁺＝404.

实例11a步骤7：于DMF(10毫升)中的(1R，3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(乙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯试样(100毫克，0.25毫摩尔)内，添加3-(三氟甲基)苯甲酸(57毫克，0.29毫摩尔)、N，N-二乙基异丙胺(0.05毫升，0.29毫摩尔)及HATU(114毫克，0.29毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌48小时，然后于EtOAc与饱和NaHCO₃间作分液处理；将水相以EtOAc逆萃取(1x)。合并有机相，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得(1R，3R，4S)-3-(乙基磺酰基甲基)-4-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯。MS实测值：(M+H)⁺＝578.

实例11a步骤8：将(1R，3R，4S)-3-(乙基磺酰基甲基)-4-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.25毫摩尔)在CH₂Cl₂(10毫升)中的溶液，以三氟醋酸(4毫升)处理。1小时后，使反应物在真空中浓缩，并将所形成的残留物于EtOAc与饱和NaHCO₃间作分液处理。将有机相以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得胺。MS实测值：(M+H)⁺＝476.使此胺(0.25毫摩尔)溶于CH₂Cl₂(10毫升)中，并添加丙酮(～2毫升)；将混合物搅拌5分钟，然后添加NaCNBH₃(1毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌4小时，然后添加甲醛(2毫升30％水溶液)。将混合物搅拌1.5小时，以饱和NaHCO₃使反应淬灭，并以EtOAc萃取(2x)。将有机萃液合并，以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。使残留物藉逆相HPLC纯化，而得标题化合物N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(乙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的TFA盐，于冻干后为白色粉末(42毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝532.

实例11b：(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(乙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例11b步骤1：于(1R，3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(乙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄氧羰基叔丁酯(1克)在CH₂Cl₂(30毫升)中的溶液内，在室温下添加TFA(6毫升)。将反应物搅拌5小时，及在真空中浓缩。使残留物于1N NaOH(100毫升)与EtOAc(150毫升)间作分液处理。将水层以EtOAc萃取(2×50毫升)，并合并有机相，以盐水洗涤(25毫升)，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得(S)-1-((1S，2R，4R)-4-氨基-2-(乙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯。MS实测值：(M+H)⁺＝438.

实例11b步骤2：使步骤1中制成的全部(S)-1-((1S，2R，4R)-4-氨基-2-(乙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(1当量)溶于CH₂Cl₂(20毫升)中。于所形成的溶液中，添加丙酮(10当量)，并于室温下搅拌10分钟，然后以一份添加氰基硼氢化钠(2当量)。将反应物在室温下搅拌10小时，然后连续添加甲醛(10当量，在37重量％水溶液中)与氰基硼氢化钠(2当量)。将反应物于室温下再搅拌9小时，然后以饱和NaHCO₃使反应淬灭。将含水混合物以EtOAc萃取(200毫升，然后2×75毫升)。将有机萃液合并，以盐水洗涤(30毫升)，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩。在所形成的油静置后，一些低聚甲醛相关产物固化；经由使混合物溶解于最少体积EtOAc中，并过滤，以移除。接着浓缩，提供(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(乙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯。MS实测值：(M+H)⁺＝494.

实例11b步骤3：于步骤2中制成的全部(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(乙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(250毫克)中添加30％HBr/AcOH(5毫升)。反应容器温热，并发生激烈气体释出。将混合物在室温下搅拌25分钟，然后在添加20毫升Et₂O前，将烧瓶置于冷却水浴中。收集所形成的固体，以Et₂O洗涤两次，及在真空中浓缩，而得(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(乙基磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮(150毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝360.

实例11b步骤4：于(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(乙基磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮(50毫克，0.1毫摩尔)在EtOH(2毫升)中的溶液内，添加三乙胺(0.1毫升，0.6毫摩尔)与4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(27毫克，0.11毫摩尔)。将混合物在80℃下加热14小时，然后在真空中浓缩。使残留物藉HPLC纯化，以提供标题化合物(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(乙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮(35毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝556.

表11-A

表11-B

表11-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	11a	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(乙基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
11b	(S)-1-((1S，2R，4R)-2-(乙基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	11a
11b		11c	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(乙基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(苯基)苯甲酰胺
11d	N-((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(乙基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)苯甲酰胺	11c
11d		11e	3-(((S)-1-((1S，2R，4R)-2-(乙基磺酰基甲基)-4-(异丙基(甲基)氨基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基)-5-叔丁基苯甲酸

实例12a-12bh

实例12a：(1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯的合成

实例12a步骤1：将(1R，2S，5R)-2-(苄氧羰基-氨基)-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(9.6克，0.025毫摩尔)在甲醇中的溶液，以2.5克10％Pd/C处理，并在55psiH₂下，于帕尔振荡器中氢化过夜。过滤混合物，并使滤液在真空中浓缩，而得油状物，其包含(1R，2S，5R)-2-氨基-5-(叔丁氧基-羰基氨基)环己烷羧酸甲酯与(1R，2S，5R)-2-氨基-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯的混合物。使用而无需进一步纯化。LCMS发现两个吸收峰：(M+H)⁺＝273与(M+H-BOC)⁺＝141.

实例12a步骤2：将得自上文步骤1的粗制胺在CH₂Cl₂中的溶液，以CBZ-L-Met(8.49克，0.03摩尔)、EDCI(5.7克，0.03摩尔)、HOBT(4.1克，0.03摩尔)、Et₃N(3.0克0.03摩尔)处理，并将所形成的反应溶液于室温下搅拌过夜。将此溶液以水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩，并使残留物于硅胶上层析(50-70％醋酸乙酯/己烷)，而得5.5克(40％产率)(1R，2S，5R)-2-((R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(甲硫基)丙酰氨基)-5-(叔丁氧羰基氨基)环己烷羧酸甲酯，为固体。MS实测值：(M+H)⁺＝538.

实例12a步骤3：将(1R，2S，5R)-2-((R)-2-(苄氧羰基氨基)-3-(甲硫基)丙酰氨基)-5-(叔丁氧羰基氨基)-环己烷羧酸甲酯在MeI(与最少量CH₂Cl₂)中的溶液在室温下搅拌24小时，然后在真空中浓缩。将残留物以己烷研制，并浓缩所形成的悬浮液；将此重复数次，而得7克盐，为白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝552.2.使此物质溶于DMF(75毫升)中，并于溶液中添加Cs₂CO₃(6.6克，20毫摩尔)，且于室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入冰/1N HCl的混合物中，同时搅拌，然后进一步以水(总体积1升)稀释。将沉淀固体过滤，并风干，而得1.6克(30％产率)(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁氧羰基氨基)-环己烷羧酸甲酯，使用而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝490.3.

实例12a步骤4：(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁氧羰基氨基)-环己烷羧酸甲酯在CH₂Cl₂(10毫升)中的溶液，以TFA(15毫升)处理，并于室温下搅拌2小时。使反应混合物在真空中浓缩，并使残留物溶于CH₂Cl₂中，且以NaHCO₃(水溶液)、盐水洗涤，并以MgSO₄干燥。过滤此溶液，及在真空中浓缩，而得0.75克(59％)(1R，2S，5R)-5-氨基-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯，为白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝390.3.

实例12a步骤5：将得自步骤4的(1R，2S，5R)-5-氨基-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯(0.75克，1.9毫摩尔)在CH₂Cl₂(10毫升)中的溶液，以丙酮(1毫升)及NaBH(OAc)₃(0.85克，4毫摩尔)处理，并在室温下搅拌6小时。添加37％甲醛水溶液(2毫升)，并于室温下搅拌过夜。将此溶液以CH₂Cl₂(50毫升)稀释，并以1N NaOH、水、盐水洗涤，在真空中浓缩并使残留物层析(1∶9∶90NH₄OH∶MeOH∶CH₂Cl₂)，而得0.4克(50％)(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)-环己烷羧酸甲酯，为白色泡沫物。MS实测值：(M+H)⁺＝446.3.

实例12a步骤6：将(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)-环己烷羧酸甲酯(0.6克，1.3毫摩尔)在甲醇中的溶液，以150毫克10％Pd/C处理，并于55psiH₂下，在帕尔振荡器中氢化过夜。过滤催化剂，并使滤液在真空中浓缩，而得0.4克(1R，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸甲酯，为白色固体。使用而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝312.3.

实例12a步骤7：将(1R，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)-环己烷羧酸甲酯(50毫克，0.16毫摩尔)、3-(三氟甲基)苯甲酸(38毫克，0.20摩尔)、EDCI(38毫克，0.20毫摩尔)、HOBT(27毫克，0.20毫摩尔)及Et₃N(20毫克，0.20毫摩尔)在CH₂Cl₂中的溶液，于室温下搅拌过夜。将此溶液以水及盐水洗涤，在真空中浓缩，并使残留物于硅胶上层析(3％-5％-10％(NH₄OH/MeOH)/CH₂Cl₂)，而得30毫克标题产物，为白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝484.25

实例12b：(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯的合成

实例12b步骤1：将(1R，2S，5R)-7-氧代-6-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-基氨基甲酸苄酯(20克，72.6毫摩尔)在醋酸乙酯(125毫升)中的溶液，以1.3克10％Pd/C处理，并于55psiH₂下，在帕尔振荡器中氢化过夜。过滤催化剂，并使滤液在真空中浓缩，而得10.2克(100％)(1R，2S，5R)-2-氨基-6-氧杂-双环[3.2.1]辛-7-酮，为油状物。使用而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝142.06.

实例12b步骤2：将得自上文步骤1的(1R，2S，5R)-2-氨基-6-氧杂-双环-[3.2.1]辛-7-酮(10.2克，72.6毫摩尔)在CH₂Cl₂中的溶液，以CBZ-L-Met(22.7克，80毫摩尔)、EDCI(15.3克，80毫摩尔)、HOBT(10.8克，80毫摩尔)、Et₃N(8.1克，80毫摩尔)处理，并将所形成的反应溶液于室温下搅拌过夜。将此溶液以水、盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及在真空中浓缩，而得29.5克(100％产率)(R)-3-(甲硫基)-1-氧代-1-((1R，2S，5R)-7-氧代-6-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸苄酯，为固体。使用而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝407.3.

实例12b步骤3：将(R)-3-(甲硫基)-1-氧代-1-((1R，2S，5R)-7-氧代-6-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(29.5克，72.6毫摩尔)在MeI(80毫升，及最少量CH₂Cl₂)中的溶液，在室温下搅拌24小时，然后以CH₂Cl₂稀释，接着在真空中浓缩。将残留物以己烷研制，并使所形成的悬浮液浓缩；将此重复数次，而得40克盐，为白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝421.22.使此物质溶于DMF(150毫升)中，并于溶液中添加Cs₂CO₃(47.19克，145毫摩尔)，且于室温下搅拌25小时。将反应混合物倒入冰/1N HCl的混合物中，同时搅拌，然后进一步以水(总体积1升)稀释。使已沉淀的固体萃取于CH₂Cl₂中，并以水及盐水洗涤。于真空中移除溶剂，并将所形成的固体自醋酸乙酯再结晶，而得11.3克(43％)(S)-2-氧代-1-((1R，2S，5R)-7-氧代-6-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯，为淡黄色固体。使母液在真空中浓缩，并将所形成的残留物层析，而得另外4.5克(61％总产率)。MS实测值：(M+H)⁺＝359.24

实例12b步骤4：将(S)-2-氧代-1-((1R，2S，5R)-7-氧代-6-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(11.3克，31.5摩尔)在甲醇中的溶液，以固体NaHCO₃(4.0克，47.6摩尔)处理，并于室温下搅拌2小时。添加水(100毫升)，并使混合物萃取于CH₂Cl₂中。将萃液以水、盐水洗涤，及浓缩，而得内酯与所要醇酯(呈40∶60比例)的12.3克表观平衡混合物。使用此混合物无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝391.29.

实例12b步骤5：将得自上文步骤4的内酯与醇酯的混合物(12.3克，31.5摩尔)在丙酮中的溶液，以Jone氏试剂(35毫升)处理，同时在室温下搅拌。以异丙醇使过量试剂淬灭，并将混合物以饱和NaHCO₃中和。使所形成的混合物于水与醋酸乙酯间作分液处理，并将有机层以水及盐水洗涤。在真空下移除溶剂，并使残留物自醋酸乙酯再结晶，以两批获得6.6克(54％)(1R，2S)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-氧代环己烷羧酸甲酯。MS实测值：(M+H)⁺＝389.17。母液主要包含内酯，(S)-2-氧代-1-((1R，2S，5R)-7-氧代-6-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯，将其回收再用于步骤4中。

实例12b步骤6：将(1R，2S)-2-((S)-3-(苄氧基-羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-氧代环-己烷羧酸甲酯(3.1克，8毫摩尔)在DMSO(7毫升)中的溶液，以叔丁基胺(1.75克，24摩尔)处理，并搅拌10分钟，然后添加Ti(i-OPr)₄(6.8克，24摩尔)，且将所形成的混合物于室温下搅拌2.5小时。接着，添加NaBH₄(0.3克，8摩尔)，并搅拌1.5小时，然后慢慢地以甲醇稀释(气体释出)，且将所形成的溶液再搅拌1小时。趁激烈搅拌时，添加NaHCO₃的饱和溶液，并将所形成的悬浮液经过硅藻土过滤。将滤饼充分地以CH₂Cl₂洗涤数次，并将合并的洗液转移至分液漏斗。分离有机层，并以水及盐水洗涤，浓缩，及使残留物于硅胶上层析(5％MeOH/CH₂Cl₂-8％ NH₄OH/MeOH/CH₂Cl₂)，而得3.0克(80％)(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)环己烷-羧酸甲酯。MS实测值：(M+H)⁺＝446.30。亦获得400毫克异构体(1R，2S，5S)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)环己烷羧酸甲酯。MS实测值：(M+H)⁺＝446.3.

实例12b步骤7：将(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)-环己烷羧酸甲酯(2.42克，5.43毫摩尔)在甲醇中的溶液，以600毫克10％Pd/C处理，并于55psiH₂下，在帕尔振荡器中氢化过夜。过滤催化剂，并使滤液在真空中浓缩，而得1.64克(1R，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)-环己烷羧酸甲酯，为白色固体。使用其而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝312.32.

实例12b步骤8：将(1R，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)-环己烷羧酸甲酯(56毫克，0.18毫摩尔)、3-(三氟甲基)苯甲酸(42毫克，0.22摩尔)、EDCI(42毫克，0.22毫摩尔)、HOBT(30毫克，0.22毫摩尔)及Et₃N(22毫克，0.20毫摩尔)在CH₂Cl₂中的溶液，于室温下搅拌过夜。将此溶液以水及盐水洗涤，在真空中浓缩，并使残留物于硅胶上层析(3％-5％-10％(NH₄OH/MeOH)/CH₂Cl₂)，而得34毫克标题产物(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)-苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯，为白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝484.24.

实例12c：(1R，2S，5R)-5-(叔丁基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)-苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯的合成

实例12c步骤1：将(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)环己烷羧酸甲酯(460毫克，1.0摩尔)(得自上文实例12b步骤6)在CH₂Cl₂中的溶液，以37％甲醛水溶液(1毫升)及NaBH(OAc)₃(436毫克，2.0摩尔)处理，并于室温下搅拌过夜。将此溶液以CH₂Cl₂(50毫升)稀释，并以1N NaOH、水、盐水洗涤，在真空中浓缩，及使残留物层析(1∶9∶90NH₄OH∶MeOH∶CH₂Cl₂)，而得330毫克(70％)(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基(甲基)氨基)-环己烷羧酸甲酯。MS实测值：(M+H)⁺＝460.49

实例12c步骤2：将(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基(甲基)氨基)环己烷羧酸甲酯(330毫克，0.65毫摩尔)在甲醇中的溶液，以100毫克10％Pd/C处理，并于55psiH₂下，在帕尔振荡器氢化过夜。过滤催化剂，并使滤液在真空中浓缩，而得200毫克(1R，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基(甲基)氨基)-环己烷羧酸甲酯，为白色固体。使用其而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝326.50

实例12c步骤3：将(1R，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基(甲基)氨基)-环己烷羧酸甲酯(58毫克，0.18毫摩尔)、3-(三氟甲基)苯甲酸(42毫克，0.22摩尔)、EDCI(30毫克，0.21毫摩尔)、HOBT(30毫克，0.21毫摩尔)及Et₃N(21毫克，0.21毫摩尔)在CH₂Cl₂中的溶液于室温下搅拌过夜。将此-溶液以水及盐水洗涤，在真空中浓缩，并使残留物于硅胶上层析(3％-5％-10％(NH₄OH/MeOH)/CH₂Cl₂)，而得34毫克标题产物(1R，2S，5R)-5-(叔丁基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)-苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯，为白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝498.40.

实例12d：(1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯的合成

实例12d步骤1：将(1R，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)-环己烷羧酸甲酯(50毫克，0.16摩尔)、4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(48毫克，0.20摩尔)及Et₃N(100毫克，1.0摩尔)在EtOH(2毫升)中的溶液添加至微波反应管件中，密封，并在微波炉中，于100℃下加热60分钟。使反应混合物在真空中浓缩，并使残留物于硅胶上层析(3％-5％(NH₄OH/MeOH)/CH₂Cl₂)，而得25毫克标题产物(1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯，为白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝508.24.

实例12bh：(1R，2S，5S)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)-苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯的合成

实例12bh步骤1：将(1R，2S，5S)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)环己烷羧酸甲酯(200毫克，0.4毫摩尔，得自上文实例12b步骤6)在甲醇中的溶液，以60毫克10％Pd/C处理，并于55psiH₂下，在帕尔振荡器中氢化过夜。过滤催化剂，并使滤液在真空中浓缩，而得130毫克(1R，2S，5S)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)-环己烷羧酸甲酯，为白色固体。使用而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝312.3.

实例12bh步骤2：(1R，2S，5S)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)-环己烷羧酸甲酯的试样，经过实例12b步骤8中所概述的程序进行，于急骤式层析后，提供标题化合物(1R，2S，5S)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)-苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯，为白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝484.2.

表12-A

表12-B

表中所示特殊实例的化学名称12-A列表于下文。

实例	名称
实例	名称	12a	(1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12b	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12a
12b		12c	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12d	(1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12c
12d		12e	(1R，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12f	(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯甲酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)-环己烷羧酸甲酯	12e
12f		12g	(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)-环己烷羧酸甲酯
12h	(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(2-叔丁基吡啶酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)-环己烷羧酸甲酯	12g
12h		12i	(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯甲酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)环己烷羧酸甲酯
12j	(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(3-叔丁基苯甲酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)环己烷羧酸甲酯	12i
12j		12k	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-叔丁基嘧啶-4-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12l	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-叔丁基吡啶酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12k
12l		12m	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(3-苯基苯甲酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12n	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(2-苯基吡嗪-6-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12m

12o	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12o		12p	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基(甲基)氨基)-2-((S)-3-(2-(4-氯苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12q	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12p
12q		12r	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12s	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(4-(全氟乙基)噻唑-2-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12r
12s		12t	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(4-叔丁基噻唑-2-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12u	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(4-(3-(三氟甲基)-苯基)噻唑-2-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12t
12u		12v	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(4-苯基噻唑-2-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12w	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12v
12w		12x	(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-2-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)环己烷羧酸甲酯

12y	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12y		12z	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12aa	(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(4-(金钢烷-1-基)噻唑-2-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)环己烷羧酸甲酯	12z
12aa		12ab	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12ac	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(2-苯基噻唑-4-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12ab
12ac		12ad	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12ae	(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(2-叔丁基-5-甲基呋喃-4-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁基氨基)环己烷-羧酸甲酯	12ad
12ae		12af	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(2-(三氟甲基)呋喃-5-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12ag	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-(4-氯苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12af
12ag		12ah	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)呋喃-5-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12ai	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12ah
12ai		12aj	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-(2，5-二氯苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12ak	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-(4-异丙基苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12aj
12ak		12al	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-(4-氟苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12am	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(2-苯基呋喃-5-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12al

12an	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-(3-氟苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12an		12ao	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-(3-氰基苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12ap	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-(3-甲氧苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12ao
12ap		12aq	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-(4-氰基苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12ar	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-(3，4-二氟苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12aq
12ar		12as	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-5-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12at	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(3-(4-甲氧苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12as
12at		12au	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)呋喃-5-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12av	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-苯基呋喃-5-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12au
12av		12aw	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-苯基噻吩-5-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12ax	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(2-(吡啶-2-基)噻吩-5-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12aw
12ax		12ay	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(2-(噻吩-2-基)噻吩-5-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12az	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(2-苯基噻吩-5-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12ay
12az		12ba	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(2-(4-甲氧苯基)噻吩-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12bb	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12ba

12bc	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-苯基异_唑-5-羧酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12bc		12bd	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12be	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(6-叔丁基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-4-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12bd
12be		12bf	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-3-(6-氯喹唑啉-4-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯
12bg	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯	12bf
12bg		12bh	(1R，2S，5R)-5-(叔丁基氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)-苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯

实例13a-13f

实例13a：(1S，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯的合成

实例13a步骤1(顺式酯异构化成为其相应的反式酯)：于(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁氧羰基氨基)-环己烷羧酸甲酯(281毫克，0.573毫摩尔，参阅实例12a步骤3)在无水DMF中的溶液内，添加碳酸铯(747毫克，2.29毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌16小时。于搅拌结束时，将混合物倒入水中，并以EtOAc萃取(3x)。将合并的萃液以水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。残留物于硅胶上藉急骤式层析纯化，以EtOAc洗脱，而得纯反式异构体(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基)氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁氧羰基)氨基-环己烷羧酸甲酯(214毫克)，为油状物。

实例13a步骤2：于(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基)氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁氧羰基)氨基-环己烷羧酸甲酯(677毫克，1.383毫摩尔)在CH₂Cl₂(7毫升)中的溶液内，添加三氟醋酸(1.07毫升，13.83毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌75分钟。蒸发酸与溶剂，并使残留物在真空下干燥，而得(1S，2S，5R)-5-氨基-2-((S)-3-(苄氧羰基)氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯的三氟醋酸盐，为油状物。

实例13a步骤3：将步骤2的粗产物与丙酮(0.96毫升，13.1毫摩尔)在MeOH(8毫升)中的溶液内，在室温下搅拌20分钟，并添加三乙酰氧基硼氢化钠(880毫克，4.15毫摩尔)。在室温下搅拌2.5小时后，添加37％HCHO水溶液(1毫升)，并将混合物搅拌1小时，然后添加另外的三乙酰氧基硼氢化钠(440毫克，2.07毫摩尔)，并将混合物持续再搅拌3小时。以饱和Na₂CO₃使反应淬灭，并以EtOAc萃取(3x)产物。将合并的萃液以盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，及在真空中浓缩。粗产物的质谱显示产物主要为(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基)氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基氨基)环己烷羧酸甲酯与(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基)氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(二甲氨基)环己烷羧酸甲酯的混合物。使产物再溶于CH₂Cl₂(8毫升)中，并添加37％HCHO水溶液(1毫升)。将混合物搅拌30分钟，并添加三乙酰氧基硼氢化钠(660毫克，3.1毫摩尔)。然后将其持续搅拌16小时，并按上述处理。于浓缩后，使残留物于硅胶上藉急骤式层析纯化，以0.5∶4.5∶95 cNH₄OH-MeOH-CH₂Cl₂，接着以0.7∶6.3∶93cNH₄OH-MeOH-CH₂Cl₂洗脱，提供(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)氨基-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸甲酯(224.4毫克)，MS实测值：(M+H)⁺＝446.2，与(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基)氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(二甲氨基)环己烷羧酸甲酯(238毫克)，MS实测值：(M+H)⁺＝418.2.

实例13a步骤4：藉实例6a步骤5中所述的方法，使(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)氨基-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸甲酯(224毫克)转化成(1S，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸甲酯(134毫克)。

实例13a步骤5：藉实例6c中所述的方法，使(1S，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸甲酯(33.5毫克)转化成标题化合物(1S，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯(19.3毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝484.4.

实例13d：(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(2-(4-氯苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸乙酯的合成

实例13d步骤1：将(1R，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(0.80克，1.75摩尔)在EtOH中的溶液，以NaH(84毫克，2.1摩尔)分次处理，同时在室温下搅拌。于搅拌10分钟后，将反应物以水稀释，并于CH₂Cl₂中萃取。将萃液以水及盐水洗涤，浓缩，并使残留物于硅胶上层析，而得810毫克异构化酯(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁氧羰基氨基)环己烷羧酸乙酯。MS实测值：(M+H)⁺＝504.46；(M+H-BOC)⁺＝404.46.

实例13d步骤2：将(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁氧羰基氨基)环己烷羧酸乙酯(810毫克，1.61摩尔)在CH₂Cl₂(10毫升)中的溶液，以TFA(15毫升)处理，并于室温下搅拌2小时。使反应混合物在真空中浓缩，并使残留物溶于CH₂Cl₂中。使溶液在真空中浓缩，并将此重复数次。使用此最后粗制(1S，2S，5R)-5-氨基-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸乙酯，未进一步纯化。

实例13d步骤3：将得自步骤2的(1S，2S，5R)-5-氨基-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)环己烷羧酸乙酯在CH₂Cl₂(10毫升)中的溶液，以丙酮(1毫升)及NaBH(OAc)₃(1.7克，8毫摩尔)处理，并于室温下搅拌过夜。添加37％甲醛水溶液(2毫升)，并于室温下搅拌1小时。将此溶液以CH₂Cl₂(50毫升)稀释，并以1N NaOH、水、盐水洗涤，在真空中浓缩，及使残留物层析(4％NH₄OH∶MeOH∶CH₂Cl₂)，获得540毫克(73％)(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)-环己烷羧酸乙酯，为白色泡沫物。MS实测值：(M+H)⁺＝460.51

实例13d步骤4：将(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)-环己烷羧酸乙酯(530毫克，1.1毫摩尔)在甲醇中的溶液，以150毫克10％Pd/C处理，并于55psiH₂下，在帕尔振荡器中氢化过夜。过滤催化剂，并使滤液在真空中浓缩，而得360毫克(1S，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸乙酯。使用而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝326.3

实例13d步骤5：使用实例12a步骤7中所概述的方法(并取代5-(4-氯苯基)呋喃-2-羧酸)，使(1S，2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸乙酯的试样转化成标题化合物(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(2-(4-氯苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸乙酯。MS实测值：(M+H)⁺＝530.4.

实例13e：3-((1S，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)丙酸乙酯的合成

实例13e步骤1：将氯化草酰(2.0M，在二氯甲烷中，370微升，735微摩尔)在二氯甲烷(1.6毫升)中的溶液，于-78℃下搅拌。于约2分钟内逐滴添加二甲亚砜(108微升，1.51毫摩尔)，并将混合物搅拌35分钟。添加(1R，3R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(219毫克，475微摩尔，参阅实例4a步骤1)在二氯甲烷(1.5毫升)中的溶液，并将此溶液于-78℃下搅拌65分钟。添加三乙胺(215微升，1.54毫摩尔)，并于10分钟后，使混合物温热至0℃，且搅拌2小时。将混合物以二氯甲烷稀释，以饱和氯化铵水溶液，然后以水洗涤，并以硫酸钠干燥，及在真空下浓缩，提供(1R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯，为黄褐色玻璃态泡沫物(220毫克)。MS实测值：(M+Na)⁺＝482.37.

实例13e步骤2：使氢化钠(60％在矿物油中，67毫克，1.66毫摩尔)悬浮于四氢呋喃(1毫升)中，并以膦酸基醋酸三乙酯(330微升，1.66毫摩尔)逐滴处理。在搅拌20分钟后，使混合物冷却至0℃，并以(1R，4S)-4-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(220毫克，475微摩尔)在四氢呋喃(2毫升)中的溶液处理。将混合物于室温下搅拌21小时，然后藉由添加饱和氯化铵水溶液使反应淬灭。将混合物以醋酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相以硫酸钠干燥，及浓缩。残留物于硅胶上藉急骤式柱色谱纯化，以3∶7己烷-醋酸乙酯洗脱，提供(E)-3-((2S，5R)-2-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁氧羰基)环己基)丙烯酸乙酯与(1R，2S，5R，7R)-2-((S)-3-(苄氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯(56毫克)的混合物，为白色玻璃态泡沫物。MS实测值：(M+H)⁺＝530.48.

实例13e步骤3：按照实例5a步骤3的程序，使上文步骤2制成的(E)-3-((2S，5R)-2-((S)-3-苄氧羰基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁氧羰基)环己基)丙烯酸乙酯与(1R，2S，5R，7R)-2-((S)-3-(苄氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯的混合物，转化成3-((2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁氧羰基氨基)环己基)丙酸乙酯与(1R，2S，5R，7R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯的混合物(48毫克)，为乳白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝398.36，396.36.

实例13e步骤4：按照实例2a步骤6与7中所概述的程序，使上文步骤3中制成的3-((2S，5R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(叔丁氧羰基氨基)环己基)丙酸乙酯与(1R，2S，5R，7R)-2-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯的混合物(48毫克)，于反相HPLC与冷冻干燥后，转化成标题产物3-((1S，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)丙酸乙酯的TFA盐，为白色粉末(12毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝526.37.

实例13f：3-((1S，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)丙酸的合成

实例13f步骤1：将3-((2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)-环己基)丙酸乙酯三氟醋酸盐(10毫克，15微摩尔)在四氢呋喃(0.5毫升)中的溶液，以氢氧化锂在水中的溶液(1.0M，0.5毫升，0.5毫摩尔)处理，并将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物以1.0N HCl(0.5毫升)处理，及在真空下浓缩。残留物藉反相HPLC纯化，于冻干后提供标题产物3-((1S，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)丙酸的TFA盐，为白色粉末(7毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝498.41.

表13-A

表13-B

表13-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	13a	(1S，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己烷羧酸甲酯

13b	(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(2-(4-氯苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸甲酯
13b		13c	(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(3-叔丁基-4-羟基苯甲酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸甲酯
13d	(1S，2S，5R)-2-((S)-3-(2-(4-氯苯基)呋喃-5-羧酰氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-5-(异丙基(甲基)氨基)环己烷羧酸乙酯	13c
13d		13e	3-((1S，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)丙酸乙酯
13f	3-((1S，2S，5R)-5-(异丙基(甲基)氨基)-2-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)环己基)丙酸	13e

实例14a-14g

实例14a：(S)-1-((1S，2R，4R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例14a步骤a：将氢化钠(60％分散液；45克，1.17摩尔)以500毫升己烷洗涤(2X)，悬浮于750毫升THF中，并以碳酸二乙酯(112.5克，0.94摩尔)处理。将此悬浮液加热至回流，并逐滴以1，4-环己烷二酮单乙烯缩酮(60.0克，0.384摩尔)在THF(250毫升)中的溶液处理。在添加完成后，将此悬浮液加热至回流，历经另外4小时。使混合物于冰浴中冷却至0℃，然后趁激烈搅拌时倾倒至冰(1升)、水(100毫升)及醋酸(100毫升)的混合物中。将所形成的混合物以己烷(总共2升)萃取，并将萃液以水及盐水洗涤。使己烷萃液以Na₂SO₄干燥，过滤，及浓缩，而得8-氧代-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯，为淡黄色油。使用其而无需进一步纯化。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(TMS)：12.25(s，1H)，4.20(q，J＝7Hz，2H)，4.06-3.96(m，4H)，2.53-2.48(m，4H)，1.84(t，J＝6.6Hz，2H)，1.29(t，J＝7Hz，3H).

实例14a步骤b：将步骤1粗制酯(0.384摩尔)在苯(375毫升)中的溶液，以(S)-1-苯基-乙胺(46.4克，0.384摩尔)与Yb(OTf)₃催化剂(0.6克)处理，并加热至回流，历经2-3小时，并使用Dean-Stark分水器移除水。使所形成的溶液于回转式蒸发器上浓缩。使残留物通过硅胶充填柱，使用4∶6EtOAc-己烷，并蒸发溶剂，而得油状残留物，其系自己烷结晶，而得59克结晶性8-(S-1-苯基-乙氨基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(TMS)：9.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.35-7.20(m，5H)，4.64-4.58(m，1H)，4.14(q，J＝7Hz，2H)，4.02-3.88(m，4H)，2.57-2.49(m，3H)，2.25-2.15(m，1H)，1.72-1.65(m，2H)，1.48(d，J＝7.4Hz，3H)，1.28(t，J＝7Hz，3H).

实例14a步骤c：使8-(S-1-苯基-乙氨基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯(59克，0.178摩尔)在110毫升乙腈与54毫升醋酸中的溶液，在冰浴中冷却，并以NaBH(OAc)₃(55.9克，0.263摩尔)处理，且搅拌30分钟，移除冰浴，并于室温下搅拌过夜。使溶液于回转式蒸发器上浓缩，并使残留物溶于CH₂Cl₂中。以固体NaHCO₃使溶液呈碱性，并于CH₂Cl₂与水间作分液处理。将有机层以水及盐水洗涤，以Na₂SO₄干燥，过滤，及在回转式蒸发器上浓缩。残留物经过硅胶充填柱过滤，使用4∶6EtOAc-己烷，并蒸发溶剂，而得28.7克纯(7R，8S)-8-(S-1-苯基-乙氨基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(TMS)：7.34-7.21(m，5H)，4.18(q，J＝7Hz，2H)，3.95-3.88(m，4H)，3.73(q，J＝7Hz，1H)，3.14(m，1H)，2.81(m，1H)，2.08(m，1H)，1.80-1.38(m，6H)，1.32-1.25(m，6H).

实例14a步骤d：使(7R，8S)-8-(S-1-苯基-乙氨基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯(28.7克，0.086摩尔)在THF(400毫升)中的溶液于冰浴中冷却至0℃，并慢慢地以在醚中的1.0M-LAH(86毫升，0.086摩尔)处理，并将混合物搅拌2小时，且以分批添加Na₂SO₄·10H₂O使反应淬灭。使混合物经过硅藻土过滤，及浓缩，而得[(7R，8S)-8-(S-1-苯基-乙氨基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-基]-甲醇(定量产率)的无色浆液。使用而无需进一步纯化。

实例14a步骤e：将粗制[(7R，8S)-8-(S-1-苯基-乙氨基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-基]-甲醇(0.086摩尔)在250毫升MeOH中的溶液，以4克20％Pd(OH)₂/C处理，并在55psi下氢化过夜。使混合物经过硅藻土过滤，及于回转式蒸发器上浓缩，而得所要的((7R，8S)-8-氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-基)-甲醇，为浆液。使用而无需进一步纯化。

实例14a步骤f：将粗制((7R，8S)-8-氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-基)-甲醇(0.086摩尔)在300毫升CH₂Cl₂中的溶液，以120毫升饱和Na₂CO₃处理，并于冰浴中冷却。将混合物激烈搅拌，同时慢慢添加氯甲酸苄酯(17.3毫升，0.108摩尔)。在添加完成后，将混合物再搅拌30分钟。分离有机层，并以水、盐水洗涤，及浓缩，而得33克粗产物。使其自己烷再结晶，而得纯(1S，2R)-2-(羟甲基)-4-(1，3-二氧戊环)环己基氨基甲酸苄酯。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(TMS)：

实例14a步骤1：在添加三乙胺(9.4毫升)前，使(1S，2R)-2-(羟甲基)-4-(1，3-二氧戊环)环己基氨基甲酸苄酯溶于无水CH₂Cl₂中。使此溶液冷却至0℃，并添加氯化甲烷磺酰(3.4毫升)。将所形成的溶液搅拌2小时，然后添加饱和碳酸氢钠。分离有机层，并将水层以CH₂Cl₂再萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。然后，将其过滤，浓缩并在真空中干燥，获得甲烷磺酸(1R，2S)-2-(苄氧羰基)-5-(1，3-二氧戊环)-环己基)甲酯，为淡黄色油。使用而未进行任何进一步纯化。

实例14a步骤2：于异丙烷硫醇(6.3毫升，67.72毫摩尔)在无水DMF中的溶液内，在0℃下，于氮涤气下，以小量分次添加氢化钠(2.7克，67.72毫摩尔)。在发泡平息后，移除冷却，并在室温下持续搅拌90分钟，然后使甲烷磺酸((1R，2S)-2-(苄氧羰基)-5-(1，3-二氧戊环)-环己基)甲酯(33.86毫摩尔)溶于DMF(50毫升)中，并慢慢地添加至反应中。4小时后，将饱和NH₄Cl添加至反应中。于醋酸乙酯与水间作分液处理。将水层以醋酸乙酯再萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，及干燥(MgSO₄)。在过滤与浓缩后，闪蒸塔产生(1S，2R)-2-(异丙硫基甲基)-4-(1，3-二氧戊环)环己基氨基甲酸苄酯，为淡色油(8.16克，63％产率，历经两个步骤)。

实例14a步骤3：在添加1N HCl(50毫升)前，使(1S，2R)-2-(异丙硫基甲基)-4-(1，3-二氧戊环)环己基氨基甲酸苄酯的试样(8.15克)溶于乙腈(50毫升)中。30小时后，藉由分次添加饱和NaHCO₃使反应物呈碱性。然后，使其在EtOAc与水间作分液处理。将水层以EtOAc再萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，及干燥(MgSO₄)。过滤，浓缩，并在真空中干燥，造成(1S，2R)-2-(异丙硫基甲基)-4-氧代环己基氨基甲酸苄酯，为透明油(6.57克，定量产率)。MS实测值：(M+H)⁺＝336.1.

实例14a步骤4：使(1S，2R)-2-(异丙硫基甲基)-4-氧代环己基氨基甲酸苄酯的试样(8.66克，25.81毫摩尔)溶于iPrOH(50毫升)与原甲酸三异丙酯(50毫升)的混合物中，然后分次添加樟脑磺酸(1.2克，5.16毫摩尔)。在室温下过夜搅拌后，藉由添加饱和碳酸氢钠使反应淬灭。于EtOAc与水间作分液处理。将水层以EtOAc再萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，及干燥(MgSO₄)。过滤，浓缩，及急骤式层析，产生(1R，2R)-4，4-二异丙氧基-2-(异丙硫基甲基)环己基氨基甲酸苄酯，为泡沫状固体(8.376克，产率＝74％)。

实例14a步骤5：使(1S，2R)-4，4-二异丙氧基-2-(异丙硫基甲基)环己基氨基甲酸苄酯的试样(8.376克，19.16毫摩尔)溶于CH₂Cl₂(75毫升)中。在添加三乙基硅烷(4.6毫升，28.74毫摩尔)前，使其在冰浴中冷却，接着为BF₃·Et₂O(4.96毫升，40.23毫摩尔)。2小时后，以饱和NaHCO₃水溶液，使所形成的溶液淬灭。于水与CH₂Cl₂间作分液处理。将水层以CH₂Cl₂再萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩，获得(1S，2R)-4-异丙氧基-2-(异丙硫基甲基)环己基氨基甲酸苄酯，为透明油，使用而未进行任何进一步纯化。

实例14a步骤6：使(1S，2R)-4-异丙氧基-2-(异丙硫基甲基)环己基氨基甲酸苄酯的试样(27.59毫摩尔)溶于iPrOH(200毫升)中，然后添加Oxone^_(33.92克，55.18毫摩尔)，为在300毫升水中的溶液。将反应物在室温下搅拌过夜。在EtOAc与水间进行分液处理。将水层以EtOAc再萃取，并将合并的有机层以盐水洗涤，及干燥(MgSO₄)。过滤，浓缩及急骤式层析，产生(1S，2R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄酯，为透明油(7.73克，68％，历经步骤5与6)。MS实测值：(M+H)⁺＝412.35.

实例14a步骤7：使(1S，2R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄酯的试样(7.73克，18.8毫摩尔)与Pd/C(2克)溶于MeOH(250毫升)中，并于室温及50psi氢下搅拌。2.5小时后，以EtOAc使反应物经过硅藻土过滤。使所形成的溶液浓缩，并在真空中干燥而产生(1S，2R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己胺，为透明油。使用而未进行任何进一步纯化。

实例14a步骤8：使(1S，2R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己胺的试样(18.8毫摩尔)溶于MeCN(60毫升)中，然后依序添加二异丙基胺(6.55毫升，37.6毫摩尔)、N-苄酯基-1-甲硫胺酸(5.86克，20.68毫摩尔)及TBTU(7.8克，24.44毫摩尔)。将所形成的淡色溶液搅拌2小时。将反应物以

EtOAc稀释，并依序以1N HCl、饱和NaHCO₃及盐水洗涤。干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩及急骤式层析，获得(S)-1-((1S，2R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯，为白色固体(8.76克，86％)。MS实测值：(M+H)⁺＝543.2.

实例14a步骤9：将(S)-1-((1S，2R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(2.8克，5.16毫摩尔)的溶液在室温下搅拌。24小时后，蒸发溶液。使残留物再溶解于CH₂Cl₂中，并蒸发。将此程序再重复四次以上。使残留物在真空中干燥，获得黄色泡沫状固体。使此固体溶于DMSO中，并以Cs₂CO₃(3.36克，10.32毫摩尔)处理。将反应物设定为在室温下搅拌。4小时后，以饱和NH₄Cl水溶液使反应淬灭。以EtOAc萃取反应混合物三次。将合并的有机层以盐水洗涤两次。干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩及层析，获得(S)-1-((1S，2R，4R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯A(较快速异构体，0.41克，油)与(S)-1-((1S，2R，4R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯B(较缓慢异构体，0.62克，白色固体)。

实例14a步骤10：使(S)-1-((1S，2R，4R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯试样(较快速异构体，0.41克)与Pd/C(0.08克)溶于MeOH(20毫升)中，并于室温及50psi氢压力下搅拌。于搅拌过夜后，使用EtOAc，使反应混合物经过硅藻土过滤。浓缩并于真空中干燥后，获得(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮，为透明粘稠油。

实例14a步骤11：使(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮(0.04克，0.128毫摩尔)、三乙胺(71微升，0.512毫摩尔)及4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(0.035克，0.192毫摩尔)的混合物溶于EtOH中，并在100℃下微波45分钟。使反应混合物浓缩及层析，产生(S)-1-((1S，2R，4R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮，为白色固体(0.04克)。MS实测值：(M+H)⁺＝557.2

实例14b：(S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例14b步骤1：在以一份添加LiBH₄(0.44克)之前，使(1R，2S，5R)-7-氧代-6-氧杂-双环[3.2.1]辛-2-基氨基甲酸苄酯的试样(2.8克)溶于无水THF中。将反应混合物于室温下搅拌过夜。以饱和NH₄Cl使反应淬灭，并以EtOAc萃取。将有机层以盐水洗涤，及干燥(MgSO₄)。过滤，浓缩及层析，获得(1S，2R，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)环己基氨基甲酸苄酯，为白色泡沫状固体。

实例14b步骤2：使(1S，2R，4R)-4-羟基-2-(羟甲基)环己基氨基甲酸苄酯的试样(8.78克，31.42毫摩尔)溶于无水CH₂Cl₂中，然后添加三乙胺(11毫升，78.55毫摩尔)，接着为DMAP(0.05克)，然后以一份添加氯化三苯甲烷(10.52克，37.7毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应物于CH₂Cl₂与水间作分液处理。将有机层以盐水洗涤，及干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩及层析。获得(1S，2R，4R)-4-羟基-2-(三苯甲基氧基甲基)环己基氨基甲酸苄酯，为白色泡沫状固体(9.85克，产率＝60％)。

实例14b步骤3：使(1S，2R，4R)-4-羟基-2-(三苯甲基氧基甲基)环己基氨基甲酸苄酯的试样(6.9克，13.24毫摩尔)溶于MeI(12.4毫升，198.6毫摩尔)与无水DMF(15毫升)中的混合物内，然后在氩涤气下，以一份添加Ag₂O(6.1克，26.48毫摩尔)。将反应设定为在室温下，于黑暗中搅拌。在搅拌30小时后(反应不完全)，将其以CH₂Cl₂稀释，并经过硅藻土过滤。过滤，并浓缩成黄色油，及急骤式层析，获得(1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(三苯甲基氧基甲基)环己基氨基甲酸苄酯(3.48克)，为白色泡沫状固体，并回收起始物质。

实例14b步骤4：使(1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(三苯甲基氧基甲基)环己基氨基甲酸苄酯的试样(0.53克)溶于70％醋酸水溶液(10毫升)与MeCN(10毫升)的混合物中，并于60℃搅拌2小时。使反应混合物冷却并蒸发。溶于EtOAc中，并以饱和NaHCO₃，接着以盐水洗涤，然后干燥(MgSO₄)。过滤，浓缩及层析，获得(1S，2R，4R)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基环己基氨基甲酸苄酯(0.24克，产率＝83％)，为透明油。MS实测值：(M+H)⁺＝294.29

实例14b步骤5：藉由如实例14a步骤1的相同程序，使用(1S，2R，4R)-2-(羟甲基)-4-甲氧基环己基氨基甲酸苄酯的试样(0.298克)，以合成甲烷磺酸((1R，2S，5R)-2-(苄氧羰基)-5-甲氧基环己基)甲酯。产物系以黄色泡沫状固体获得，使用而未进行任何进一步纯化。

实例14b步骤6：使硫代甲醇钠试样(0.28克，4.04毫摩尔)于0℃及氮气下溶于DMF(4毫升)中，并逐滴添加水至其中，直到此悬浮液变成均匀混合物为止。将DMF(6毫升)中的甲烷磺酸((1R，2S，5R)-2-(苄氧羰基)-5-甲氧基环己基)甲酯试样(1.01毫摩尔)慢慢添加至硫羟酸酯混合物中。在0℃下持续搅拌1小时，然后，以饱和NaHCO₃使反应淬灭。以EtOAc萃取两次。将合并的有机层以水洗涤两次，然后以盐水洗涤。干燥(MgSO₄)，过滤，及浓缩，获得(1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲硫基甲基)环己基氨基甲酸苄酯，为淡色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝324.27

实例14b步骤7：依照实例14a步骤6的程序；以(1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲硫基甲基)环己基氨基甲酸苄酯试样(1.01毫摩尔)开始，所要的产物(1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄酯(0.318克，产率＝89％)以白色固体获得。MS实测值：(M+H)⁺＝356.1

实例14b步骤8：依照实例14a步骤7的程序；以(1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基氨基甲酸苄酯试样(0.318克)开始，所要的产物(1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己-胺(0.2克，定量产率)系以油获得。MS实测值：(M+H)⁺＝222.19

实例14b步骤9：依照实例14a步骤8的程序；以(1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己胺试样(5.1毫摩尔)开始，所要的产物(S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(1.5克，产率＝60.5％)以半透明粘稠油获得。MS实测值：(M+H)⁺＝487.38

实例14b步骤10：依照实例14a步骤9的程序；以(S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯试样(1.5克)开始，所要的产物(S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(1.15克，产率＝80％)以泡沫状固体获得。MS实测值：(M+H)⁺＝439.4

实例14b步骤11：依照实例14a步骤10的程序；以(S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯试样(0.65克)开始，所要的产物(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮(0.44克，定量产率)系以粘稠油获得。

实例14b步骤12：依照实例14a步骤11的程序；以(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮试样(0.0364克)开始，所要的产物(S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮(0.0462克，产率＝77％)系以白色固体获得。MS实测值：(M+H)⁺＝501.39

实例14c：2-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-4-羧酰胺的合成

实例14c步骤13：依照实例14a步骤8的程序；以(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)吡咯烷-2-酮试样(0.0364克)及2-叔丁基嘧啶-4-羧酸开始，所要的产物2-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-4-羧酰胺(0.0403克，产率＝74％)系以白色固体获得。MS实测值：(M+H)⁺＝467.42

实例14e：(S)-1-((1S，2R，4S)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例14e步骤1：藉实例14a步骤10-11中所述的方法，使实例14a步骤9的较缓慢异构体(S)-1-((1S，2R，4S)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯，转化成标题的(S)-1-((1S，2R，4S)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮。MS实测值：(M+H)⁺＝557.2.

实例14g：5-(3-(((S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基)苯基)苯基-3-羧酸的合成

于5-(3-(((S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基)苯基)苯基-3-羧酸甲酯(27毫克，实例14f)在MeOH(3.5毫升)中的溶液内，添加1N NaOH(1.5毫升)，并于室温下搅拌3小时，然后于EtOAc与水间作分液处理。以1N HCl使水相酸化，并以EtOAc萃取两次。将合并的有机萃液以盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，及在真空中浓缩，而得标题的羧酸，为白色固体。MS实测值：(M+H)⁺＝529.4.

表14-A

表14-B

表14-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	14a	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
14b	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	14a
14b		14c	2-叔丁基-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)嘧啶-4-羧酰胺
14d	5-(4-氯苯基)-N-((S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)呋喃-2-羧酰胺	14c
14d		14e	(S)-1-((1S，2R，4S)-4-异丙氧基-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
14f	5-(3-(((S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基)苯基)苯基-3-羧酸甲酯	14e
14f		14g	5-(3-(((S)-1-((1S，2R，4R)-4-甲氧基-2-(甲磺酰基甲基)环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基)胺甲酰基)苯基)苯基-3-羧酸

实例15a-15h

实例15a：(3S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例15a步骤a：于(3R，4S)-4-((S)-1-苯基乙氨基)哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基3-甲酯(47克，0.13摩尔，参阅：S.S.Ko等人，WO PCT2002002525，关于此化合物对映体的制备)在无水醚(500毫升)中的溶液内，在0℃下逐滴添加1M-LAH(100毫升，0.1摩尔)，并将混合物在0-15℃下搅拌3小时。以分次添加的Na₂SO₄·10H₂O(过量)使反应淬灭，并在室温下搅拌1小时。将其经过硅藻土过滤，并蒸发溶剂，获得(3R，4S)-3-(羟甲基)-4-((S)-1-苯基乙氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(定量产率)。

实例15a步骤1：将(3R，4S)-3-(羟甲基)-4-((S)-1-苯基乙氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(38克，113.6毫摩尔)与Pd(OH)₂(5克)的混合物，在室温及50psi氢下，于甲醇(250毫升)中搅拌。过夜搅拌后，使反应混合物经过硅藻土过滤。使溶液浓缩，获得所要的产物(3R，4S)-4-氨基-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡色油(定量产率)。

实例15a步骤2：使(3R，4S)-4-氨基-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的试样(113.6毫摩尔)溶于CH₂Cl₂中，然后添加饱和碳酸钠(180毫升)。使此混合物冷却至0℃，然后慢慢添加氯甲酸苄酯(21.76毫升，136.32毫摩尔)。移除冷却，并持续搅拌过夜。使混合物在水与CH₂Cl₂间进行分液处理。将水层以CH₂Cl₂再萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，及干燥(MgSO₄)。过滤，浓缩，并在真空中干燥，获得所要的产物(3R，4S)-4-(苄氧羰基)-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为黄色油。

实例15a步骤3：于无水DMSO(1.8毫升，25.36毫摩尔)在CH₂Cl₂(40毫升)中的正在搅拌溶液内，在-78℃下慢慢地添加氯化草酰(2毫升，23.78毫摩尔)。20分钟后，将已溶于CH₂Cl₂(30毫升)中的(3R，4S)-4-(苄氧羰基)-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯试样(5.78克，15.85毫摩尔)慢慢地添加至反应物中。持续搅拌1小时。逐滴添加三乙胺(6.6毫升，47.55毫摩尔)。然后持续搅拌，并逐渐温热至0℃，历经1小时。使混合物在水与CH₂Cl₂间进行分液处理。将水层以CH₂Cl₂再萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，并干燥(Na₂SO₄)。过滤，浓缩及层析，获得所要的产物(3R，4S)-4-(苄氧羰基)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡色油(3.8克，产率＝67％)。

实例15a步骤4：在-5℃(大约)浴液中的EtPPh₃Br(4.7克，12.59毫摩尔)在无水THF(70毫升)中的正在搅拌悬浮液内，慢慢地添加KHMDS(13.12毫摩尔)。将所形成的带红色溶液搅拌20分钟。在保持相同低温时，将(3R，4S)-4-(苄氧羰基)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯在无水THF(30毫升)中的溶液添加至反应混合物内。在添加完成后，将反应物搅拌30分钟，以饱和NH₄Cl使反应淬灭。于EtOAc与水间作分液处理。将有机层以盐水洗涤，及干燥(MgSO₄)。过滤，浓缩及层析，获得所要的产物(4S，E)-4-(苄氧羰基)-3-(丙-1-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，非对映异构体的表观混合物(apparent mixture)，为淡色油(3.2克，产率＝82％)。

实例15a步骤5：将(3R，4S，E)-4-(苄氧羰基)-3-(丙-1-烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.85克)、Pd/C(0.28克)在MeOH(75毫升)中的混合物设定为在室温及50psi氢下搅拌。过夜搅拌后，使反应混合物经过硅藻土过滤，而产生所要的产物(4S)-4-氨基-3-丙基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.72克，产率＝93％)，为淡色油。使用而未进行任何进一步纯化。

实例15a步骤6：依照实例14a步骤8的程序，所要的产物系使用(4S)-4-氨基-3-丙基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.72克)作为起始物质而获得。所要的产物(4S)-4-((S)-2-(苄氧羰基)-4-(甲硫基)丁酰氨基)-3-丙基哌啶-1-羧酸叔丁酯，非对映异构体的表观混合物，于急骤式柱色谱后，以白色固体(3.174克，产率＝88％)获得。

实例15a步骤7：依照实例14a步骤9的程序，所要的产物系使用(4S)-4-((S)-2-(苄氧羰基)-4-(甲硫基)丁酰氨基)-3-丙基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.174克)作为起始物质而获得。使粗产物混合物层析。获得两种产物，发现其系为异构体。以TLC为基础，其将于此处被称为下列：(3R，4S)-4-((S)-3-(苄氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-丙基哌啶-1-羧酸叔丁酯(较快速)与(3S，4S)-4-((S)-3-(苄氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-丙基哌啶-1-羧酸叔丁酯(较缓慢)。

实例15a步骤8：使(3R，4S)-4-((S)-3-(苄氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-丙基哌啶-1-羧酸叔丁酯的试样(较快速，0.341克)溶于CH₂Cl₂(10毫升)中，然后添加三氟醋酸(0.82毫升，11.14毫摩尔)。2.5小时后，使反应物蒸发，并再溶解于CH₂Cl₂中。将此溶液以饱和NaHCO₃，接着以盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，并在真空中干燥，获得所要的胺(0.25克，产率＝94％)，为透明油。

实例15a步骤9：使得自步骤8的胺试样(0.25克)溶于1，2-二氯乙烷中，然后添加丙酮(0.26毫升，3.475毫摩尔)。在室温下持续搅拌1小时，然后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.29克，1.39毫摩尔)添加至反应中。将反应物搅拌5小时，然后，以饱和NaHCO₃使反应淬灭。于CH₂Cl₂与水间作分液处理。将有机层以盐水洗涤，及干燥(MgSO₄)。过滤，浓缩，并在真空中干燥，而产生所要的产物(S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(较快速)(0.262克，产率＝94％)，为透明油。MS实测值：(M+H)⁺＝402.2

实例15a步骤10：将(S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸苄酯(较快速)(0.262克)与Pd/C(0.056克)在MeOH中的混合物，于室温及50psi氢下搅拌。于过夜搅拌后，使反应物经过硅藻土过滤。浓缩，并在真空中干燥，获得所要的产物(3S)-3-氨基-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(较快速)(0.166克，产率＝95％)，为透明油。

实例15a步骤11：依照实例14a步骤11的程序，使用(3S)-3-氨基-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(较快速)(0.0399克)作为起始物质，所要的产物(3S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮(较快速)系以白色固体(0.045克，产率＝65％)获得。MS实测值：(M+H)⁺＝464.2

实例15c：5-(4-氯苯基)-N-((S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)呋喃-2-羧酰胺的合成

实例15c步骤1：依照实例14a步骤8的程序，使用(3S)-3-氨基-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(较快速)(0.036克)与5-(4-氯苯基)呋喃-2-羧酸(0.027克，0.148毫摩尔)作为起始物质，所要的产物5-(4-氯苯基)-N-((S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)呋喃-2-羧酰胺)(较快速)系以白色固体(0.0401克，产率＝63％)获得。MS实测值：(M+H)⁺＝472.2

实例15e：(S)-1-((3S，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例15e步骤1：(3S，4S)-4-((S)-3-(苄氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-丙基哌啶-1-羧酸叔丁酯的试样(得自实例15a步骤7的较缓慢异构体)系经过上文实例15a步骤8-11中所概述的程序进行。

实例15i：(3R，4S)-1-异丙基-4-((S)-2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-3-羧酸甲酯的合成

实例15i步骤1：使4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯氢氯化物(10.0克，51.6毫摩尔，1当量)在室温下溶于水(60毫升)中，然后冷却至0℃。添加碳酸钠(6.02克，56.8毫摩尔，1.05当量)，接着经由添液漏斗逐滴添加THF(50毫升)中的BOC酐(11.84克，51.6毫摩尔，1当量)。在0℃下搅拌1小时。经由以乙醚(50毫升)萃取3次进行处理。合并乙醚萃液，并以盐水(50毫升)冲洗一次。使乙醚层以硫酸钠干燥，并汽提，获得1-叔丁基-3-甲基-4-氧代哌啶-1，3-二羧酸酯(13.29克)，为琥珀色油。产率＝100％.¹H NMR(400MHz)(CDCl₃)δ4.02(s，2H)；3.77(s，3H)；3.59(s，2H)；2.37(s，2H)；1.47(s，9H).

实例15i步骤2：将1-叔丁基-3-甲基-4-氧代哌啶-1，3-二羧酸酯(13.29克，51.6毫摩尔，1当量)、(S)-(-)-α-甲基苄胺(6.66毫升，51.6毫摩尔，1当量)、醋酸(5.91毫升，103.0毫摩尔，2当量)及苯(200毫升)在室温下混合，然后使用Dean-Stark分水器回流4小时。冷却至0℃。添加醋酸(23.66毫升，412.8毫摩尔，8当量)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(21.90克，103.0毫摩尔，2当量)。在0℃下搅拌20分钟，然后允许反应物温热至室温，并搅拌20小时。藉由小心(起泡)添加碳酸钠，直到pH＝10，进行处理。将此水溶液以醋酸乙酯萃取3次。将醋酸乙酯层合并，以盐水冲洗一次，然后以硫酸钠干燥，并汽提，获得(3R，4S)-1-叔丁基-3-甲基-4-((1S)-1-苯基乙氨基)-哌啶-1，3-二羧酸酯(18.7克)油，为产物。产率＝100％。质谱(ESI)侦测(M+H)⁺＝363.2.

实例15i步骤3：将20％氢氧化钯(1.87克)于氮气下小心地以异丙醇(50毫升)向下润湿，然后添加异丙醇(50毫升)中的(3R，4S)-1-叔丁基-3-甲基-4-((1S)-1-苯基乙氨基)-哌啶-1，3-二羧酸酯(18.7克，51.6毫摩尔，1当量)。使混合物在帕尔振荡器上氢化20小时。于氮气下，经过玻璃纤维滤纸，藉由滤出催化剂进行处理。汽提滤液而得油状物，使其在硅胶上，以1∶1己烷/醋酸乙酯至100％醋酸乙酯至4∶1二氯甲烷/甲醇纯化。获得(3R，4S)-1-叔丁基-3-甲基-4-氨基哌啶-1，3-二羧酸酯(11.2克)，为无色油。产率＝84％。质谱(ESI)侦测(M+H)⁺＝259.1.

实例15i步骤4：将(3R，4S)-1-叔丁基-3-甲基-4-氨基哌啶-1，3-二羧酸酯(10.0克，38.7毫摩尔，1当量)、CBZ-L-甲硫胺酸(13.16克，46.5毫摩尔，1.2当量)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(6.28克，46.5毫摩尔，1.2当量)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDCI)(8.91克，46.5毫摩尔，1.2当量)、三乙胺(10.79毫升，77.4毫摩尔，2当量)及二氯甲烷(100毫升)于室温及氮气下搅拌过夜。经由以水冲洗3次进行处理。使有机层以硫酸钠干燥，并汽提，而得油状物。于硅胶上，在3∶1至1∶1己烷/醋酸乙酯中纯化。获得(3R，4S)-1-叔丁基-3-甲基-4-((2S)-2-(苄氧羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酰氨基)-哌啶-1，3-二羧酸酯(19.7克)，为白色玻璃。产率＝97％.LCMS侦测(M+Na)⁺＝546.26.

实例15i步骤5：将(3R，4S)-1-叔丁基-3-甲基-4-((2S)-2-(苄氧羰基氨基)-4-(甲硫基)丁酰氨基)-哌啶-1，3-二羧酸酯(19.7克，37.6毫摩尔，1当量)与碘甲烷(23.5毫升，376.0毫摩尔，10当量)在二氯甲烷中，于氮气及室温下搅拌20小时。将反应物自氯仿(50毫升)汽提5次。获得27.1克锍盐，为乳白色玻璃。产率＝100％.LCMS侦测(M+H)⁺＝538.38.将此锍盐(1.00克，1.50毫摩尔，1当量)与碳酸铯(1.96克，6.01毫摩尔，4当量)在DMF(10毫升)中，于室温及氮气下搅拌20小时。藉由添加醋酸乙酯(25毫升)，并以盐水(25毫升)冲洗3次进行处理。使有机层以硫酸钠干燥，并汽提，而得琥珀色油。于硅胶上，在3∶1至1∶1己烷/醋酸乙酯中纯化。获得(3R，4S)-1-叔丁基-3-甲基-4-((3S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1，3-二羧酸酯(450毫克)，为白色玻璃物质。产率＝63％.LCMS侦测(M+H)⁺＝476.30.

实例15i步骤6：使(3R，4S)-1-叔丁基-3-甲基-4-((3S)-3-(苄氧羰基氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1，3-二羧酯(7.45克)在室温及氮气下溶于二氯甲烷(20毫升)中，然后添加TFA(10毫升)。3小时后，自二氯甲烷(25毫升)汽提反应物3次。获得油，使其溶于醋酸乙酯(25毫升)中，并以1.000N NaOH(25毫升)冲洗4次。使醋酸乙酯层以硫酸钠干燥，并汽提，而得(3R，4S)-4-((3S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-3-羧酸甲酯(4.30克)，为白色玻璃物质。产率＝73％.LCMS侦测(M+H)⁺＝376.1.

实例15i步骤7：将(3R，4S)-4-((3S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-3-羧酸甲酯(1.00克，2.66毫摩尔，1当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.85克，4.00毫摩尔，1.5当量)及丙酮(0.59毫升，7.99毫摩尔，3当量)混合在二氯甲烷(15毫升)中，并于室温下搅拌20小时。藉由添加20毫升1.000N NaOH进行处理。搅拌10分钟，然后以二氯甲烷萃取3次。合并有机层，以硫酸钠干燥，并汽提，获得4-((3S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-异丙基-哌啶-3-羧酸甲酯(1.10克)，白色玻璃物质。产率＝99％.LCMS侦测(M+H)⁺＝418.41.

实例15i步骤8：于氮气下，将20％氯氧化钯(0.30克)小心地以异丙醇(10毫升)向下润湿，然后添加异丙醇(10毫升)中的(3R，4S)-4-((3S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代-吡咯烷-1-基)-1-异丙基哌啶-3-羧酸甲酯(1.10克)。使混合物在帕尔振荡器上氢化20小时。于氮气下，经过玻璃纤维滤纸，藉由滤出催化剂进行处理。汽提滤液，获得(3R，4S)-4-((3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-异丙基哌啶-3-羧酸甲酯(695毫克)，为油状物。产率＝93％.LCMS侦测(M+H)⁺＝284.34.

实例15i步骤9：使(3R，4S)-4-((3S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1-异丙基哌啶-3-羧酸甲酯(50毫克，0.176毫摩尔，1当量)、4-氯-6-(三氟甲基)-喹唑啉(45毫克，0.194毫摩尔，1.1当量)及三乙胺(98微升，0.706毫摩尔，4当量)在室温下溶于乙醇(3毫升)中，然后在100℃下微波1小时。藉HPLC纯化。获得(3R，4S)-1-异丙基-4-(2-氧代-(3S)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-3-羧酸甲酯双TFA盐(88毫克)，为白色固体。LCMS侦测(M+H)⁺＝480.39.¹HNMR(400MHz)(CD₃OD)δ8.82(s，1H，J＝7Hz)；8.20(s，1H，J＝7Hz)；8.78(s，1H，J＝7Hz)；7.91(d，1H，J＝7Hz)；7.30-7.10(m，1H)；5.37(m，1H)；4.3-4.05(m，1H)；3.80-3.00(m，9H)；2.60-2.45(m，1H)；2.45-2.10(m，2H)；2.10-1.80(m，2H)；1.27(m，6H).

实例15j：(3S，4S)-1-异丙基-4-((S)-2-氧代-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-3-羧酸甲酯的合成

实例15j步骤1：将15i步骤5内酰胺的合成，按比例增大21.5倍。正常处理获得白色固体代替琥珀色油。将此白色固体在乙醚(50毫升)中搅拌，并过滤固体，而产生7.00克白色固体。此产物与先前在15i步骤5中分离的内酰胺(3R，4S)-(1-叔丁基-3-甲基)-4-((3S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1，3-二羧酸酯相同。汽提滤液，并于硅胶上，在3∶1至1∶1己烷/醋酸乙酯中纯化，获得2.77克非对映异构体(3S，4S)-1-叔丁基-3-甲基-4-((3S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1，3-二羧酸酯。

实例15j步骤2：(3S，4S)-1-叔丁基-3-甲基-4-((3S)-3-(苄氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1，3-二羧酸酯系进行15i步骤6-9中所述的反应顺序，而产生(3S，4S)-1-异丙基-4-(2-氧代-(3S)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-3-羧酸甲酯双TFA盐。LCMS侦测(M+H)⁺＝480.39.¹H NMR(400MHz)(CD₃OD)δ8.79(s，2H)；8.27(d，1H，J＝7Hz；7.96(d，1H，J＝7Hz)；5.50-5.25(m，1H)；4.30-4.10(m，1H)；3.74(s，3H)；3.70-3.50(m，3H)；3.40-3.20(m，1H)；2.80-2.60(m，1H)；2.50-2.00(m，3H)；1.37(s，6H).

表15-A

表15-B

表15-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	15a	(S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
15b	(S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	15a
15b		15c	5-(4-氯苯基)-N-((S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)呋喃-2-羧酰胺
15d	N-((S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺	15c
15d		15e	(S)-1-((3S，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
15f	(S)-1-((3S，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-3-(6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	15e

15g	N-((S)-1-((3S，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
15g		15h	5-(4-氯苯基)-N-((S)-1-((3S，4S)-1-异丙基-3-丙基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)呋喃-2-羧酰胺
15i	(3R，4S)-1-异丙基-4-(2-氧代-(3S)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-3-羧酸甲酯	15h
15i		15j	(3S，4S)-1-异丙基-4-(2-氧代-(3S)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-3-羧酸甲酯

实例16a-16c

实例16a：N-((S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成

实例16a步骤1：依照实例14a步骤1中的程序，所要的产物(3R，4S)-4-(苄氧羰基)-3-((甲磺酰基氧基)甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯系使用(3R，4S)-4-(苄氧羰基)-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.38克)作为起始物质而得。所要的产物以淡黄色油获得，其系在真空中干燥，并使用而未进行任何进一步纯化。

实例16a步骤2：根据实例14a步骤2中的程序，所要的产物系使用(3R，4S)-4-(苄氧羰基)-3-((甲磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.76毫摩尔)作为起始物质而得。所要的产物(3R，4S)-4-(苄氧羰基)-3-(异丙硫基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯系以黄色油获得，其系在真空中干燥，并使用而未进行任何进一步纯化。

实例16a步骤3：依照实例14a步骤6中的程序，所要的产物系使用(3R，4S)-4-(苄氧羰基)-3-(异丙硫基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(14.76毫摩尔)作为起始物质而得。使粗产物层析。所要的产物(3R，4S)-4-(苄氧羰基)-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯系以白色泡沫状固体获得。历经三个步骤的净产量为3.16克(产率＝47％)。

实例16a步骤4：将(3R，4S)-4-(苄氧羰基)-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.15克)与Pd/C(0.6克)在200毫升EtOAc中的混合物，设定在室温及50psi氢下搅拌。于搅拌24小时后，经过硅藻土过滤反应物，并浓缩成淡褐色油。假定为定量产率。使用所要的产物(3R，4S)-4-氨基-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，未进行任何进一步纯化。

实例16a步骤5：依照实例14a步骤8中的程序，所要的产物(3R，4S)-4-((S)-2-(苄氧羰基)-4-(甲硫基)丁酰氨基)-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯系使用(3R，4S)-4-氨基-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯作为起始物质(6.929毫摩尔)，以″玻璃态″固体获得(3.46克，产率＝85％)。

实例16a步骤6：依照实例14a步骤9中的程序，所要的产物(3R，4S)-4-((S)-3-(苄氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯系使用(3R，4S)-4-((S)-2-(苄氧羰基)-4-(甲硫基)丁酰氨基)-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.46克，5.9毫摩尔)，以白色结晶性固体获得(1.92克，产率＝60％)。

实例16a步骤7：将(3R，4S)-4-((S)-3-(苄氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.7克)、Pd/C(0.14克)在MeOH(20毫升)中的混合物，于室温及50psi氢下搅拌。2.5小时后，经过硅藻土过滤反应混合物。然后使其浓缩，并于真空中干燥，而产生所要的产物(3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(假定为定量产率)，为透明″玻璃态″固体。使用此物质，未进行任何进一步纯化。

实例16a步骤8：依照实例14a步骤8中的程序，所要的产物(3R，4S)-3-(异丙基磺酰基甲基)-4-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯系使用(3R，4S)-4-((S)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.3毫摩尔)与3-(三氟甲基)苯甲酸(0.26克，1.365毫摩尔)作为起始物质，以带红色泡沫状固体获得(0.688克，产率＝92％)。

实例16a步骤9：在添加三氟醋酸(0.92毫升，11.9毫摩尔)前，使(3R，4S)-3-(异丙基磺酰基甲基)-4-((S)-2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯试样(0.688克)溶于CH₂Cl₂(10毫升)中。4小时后，以饱和NaHCO₃使反应物呈碱性。以CH₂Cl₂萃取。将有机层以盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。浓缩，并于真空中干燥，而产生所要的产物N-((S)-1-((3R，4S)-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺)(0.482克，产率＝85％)。MS实测值：(M+H)⁺＝476.31

实例16a步骤10：在添加丙酮(0.38毫升，0.525毫摩尔)前，使N-((S)-1-((3R，4S)-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺试样(0.05克)溶于1，2-二氯乙烷(3毫升)中。于室温下搅拌1小时后，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.445克，0.21毫摩尔)添加至反应物中。当以饱和NaHCO₃使反应淬灭时，持续搅拌2小时。于EtOAc与水间作分液处理。将有机层以盐水洗涤，并干燥(MgSO₄)。过滤，浓缩，及层析。所要的产物N-((S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.0086克，产率＝16％)系以白色固体获得。MS实测值：(M+H)⁺＝518.2

表16-A

表16-B

表16-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	16a	N-((S)-1-((3R，4S)-1-异丙基-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
16b	N-((S)-1-((3R，4S)-1-异丁基-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺	16a
16b		16c	N-((S)-1-((3R，4S)-1-乙基-3-(异丙基磺酰基甲基)哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

实例17a-17b

实例17a：1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(乙基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮的合成

实例17a步骤1：将3-三氟甲基苯甲醛(6.7毫升)在四氢呋喃(40毫升)中的溶液，于冰浴上搅拌，并以乙烯基溴化镁在四氢呋喃中的溶液(1.0M，60毫升)逐滴处理25分钟。将混合物搅拌2小时，同时使其慢慢温热至室温，然后以饱和氯化铵水溶液处理。以醚萃取混合物，并将有机萃液以水及盐水洗涤，接着以硫酸钠干燥，及在真空下浓缩。藉急骤式柱色谱纯化，以己烷中的10％醋酸乙酯洗脱，提供1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-醇(2.33克)，为无色油。MS实测值：(M+H-H₂O)⁺＝185.19.

实例17a步骤2：将1-(3-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-醇(1.0克)在丙酮(10毫升)中的溶液于冰浴上搅拌，并以Jones试剂(1.4毫升)逐滴处理。30分钟后，添加异丙醇，以排放黄橘色物质，并经过硅藻土过滤混合物。于真空下浓缩滤液，并使残留物藉急骤式柱色谱纯化，以己烷中的10％醋酸乙酯洗脱，提供1-(3-三氟甲基苯基)丙烯酮(672毫克)，为无色液体。¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.21(s，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(dd，J＝17.3，10.4Hz，1H)，6.51(dd，J＝17.3，1.5Hz，1H)6.04(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H).

实例17a步骤3：将(1R，3R，4S)-4-氨基-3-(异丙基磺酰基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.09克，参阅程序10a步骤3)在甲醇(10毫升)中的溶液于冰浴上搅拌，并以1-(3-三氟甲基苯基)丙烯酮(655毫克)在甲醇(5毫升)中的溶液逐滴处理5分钟。将混合物于室温下搅拌4.75小时，然后在真空下浓缩。藉急骤式柱色谱纯化，以己烷中的75％醋酸乙酯洗脱，提供(1R，3R，4S)-[4-[3-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)丙氨基]-3-(丙烷-2-磺酰基甲基)环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0克)，为白色玻璃态固体。MS实测值：(M+H)⁺＝535.3.

实例17a步骤4：将氢化钠(60％，82毫克)在四氢呋喃(2.5毫升)中的悬浮液于冰浴上搅拌，并以二甲基-膦酸基醋酸叔丁酯(tert-butyldimethyl-phosphonoacetate)(0.37毫升)逐滴处理5分钟。将混合物于室温下搅拌15分钟，然后在冰上冷却，并以(1R，3R，4S)-[4-[3-氧代-3-(3-三氟-甲基苯基)丙氨基]-3-(丙烷-2-磺酰基甲基)-环己基]氨基甲酸叔丁酯(500毫克)在四氢呋喃(2.5毫升)中的溶液处理。将所形成的混合物于室温下搅拌2.5小时，接着以饱和氯化铵水溶液处理。以醋酸乙酯萃取混合物，并使有机相以硫酸钠干燥，及在真空下浓缩。急骤式柱色谱，以己烷中的50％醋酸乙酯洗脱，提供5-[(1R，2R，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-环己氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)戊-2-烯酸(enoic acid)叔丁酯的E异构体(300毫克)，为白色玻璃态固体。MS实测值：(M+H)⁺＝633.37。进一步洗脱提供相同化合物的Z异构体(232毫克)，为白色玻璃态固体。

实例17a步骤5：将5-[(1R，2R，4S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-环己氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)戊-2-烯酸叔丁酯的E异构体(293毫克)在二氯甲烷(6毫升)中的溶液，以三氟醋酸(3毫升)处理，并于室温下搅拌。2小时后，使混合物于真空下浓缩，提供5-[(1R，2R，4S)-4-氨基-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)环己氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)戊-2-烯酸双-三氟醋酸盐的E异构体(387毫克)，为白色玻璃态粉末。MS实测值：(M+H)⁺＝477.35.

实例17a步骤6：将5-[(1R，2R，4S)-4-氨基-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)环己氨基]-3-(3-三氟甲基苯基)戊-2-烯酸双-三氟醋酸盐的E异构体(387毫克)在二氯甲烷(3毫升)中的溶液，相继以二异丙基乙胺(0.323毫升)、4-(N，N-二甲氨基)吡啶(57毫克)及TBTU(164毫克)处理。将混合物于室温下搅拌4.75小时，然后以饱和碳酸氢钠水溶液、水及盐水洗涤，并以硫酸钠干燥。于真空下浓缩溶液，并使残留物藉反相HPLC纯化，于冻干后，提供1-[(1R，2R，4S)-4-氨基-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)环己基]-4-(3-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮三氟醋酸盐(143毫克)，为白色粉末。MS实测值：(M+H)⁺＝459.35.

实例17a步骤7：使得自1-[(1R，2R，4S)-4-氨基-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)环己基]-4-(3-三氟-甲基苯基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮三氟醋酸盐的游离碱(94毫克)，溶于1，2-二氯乙烷(2毫升)中，并相继以丙酮(0.045毫升)、醋酸(0.059毫升)及三乙酰氧基硼氢化钠(130毫克)处理。将混合物于室温下搅拌4.5小时，然后在真空下浓缩。使残留物于醋酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液间作分液处理，并使有机相以硫酸钠干燥，及浓缩，提供1-[(1R，2R，4S)-4-异丙基氨基-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)环己基]-4-(3-三氟甲基苯基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(103毫克)，为白色玻璃态固体。MS实测值：(M+H)⁺＝501.37.

实例17a步骤8：将1-[(1R，2R，4S)-4-异丙基氨基-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)环己基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(43毫克)在甲醇(1毫升)中的溶液以乙醛(0.025毫升)处理，并于室温下搅拌。35分钟后，添加氰基硼氢化钠(8毫克)，并将混合物于室温下搅拌22.5小时。使混合物浓缩，并于水与醋酸乙酯间作分液处理。以另外的醋酸乙酯萃取水相，并使合并的有机相以硫酸钠干燥，及在真空下浓缩，提供1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(乙基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(41毫克)，为白色玻璃态固体。MS实测值：(M+H)⁺＝529.39.

表17-A

实例	R⁵	改变的步骤	MS数据
实例	R⁵	改变的步骤	MS数据	17a17b	i-Pr(Et)Ni-Pr(Me)N	n/a17a步骤8	529.4515.4

表17-B

表17-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	17a	1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(乙基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮
17b	1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-(异丙基磺酰基甲基)环己基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮	17a

实例18a与18b

实例18a：(S)-1-((1R，2S，4S)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

实例18a步骤1：将外消旋4-顺式-(苄氧基)-2-反式-甲氧基环己醇(3.24克，参阅J.Org.Chem.1990，55，4265)与三乙胺(5.73毫升)在二氯甲烷(35毫升)中的溶液于冰浴上搅拌，并以氯化甲烷磺酰逐滴处理约1分钟。将混合物于冰浴上搅拌2小时，然后以NH₄Cl饱和水溶液处理。分离液层，将有机层以饱和NaHCO₃水溶液，接着以盐水洗涤，然后以Na₂SO₄干燥，及在真空下浓缩，提供外消旋甲烷磺酸4-顺式-(苄氧基)-2-反式-甲氧基环己酯，为橘色胶质(4.36克)，使用而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝315.1.

实例18a步骤2：将外消旋甲烷磺酸4-顺式-(苄氧基)-2-反式-甲氧基环己酯(1.0克)在二甲亚砜(12毫升)中的溶液，以迭氮化钠(1.03克)处理，并于60℃下加热16小时，然后在80℃下4.5天。使混合物冷却至室温，以醋酸乙酯稀释，并以水洗涤五次，及以盐水洗涤一次。使溶液以Na₂SO₄干燥，并于真空下浓缩，提供外消旋1-((4-反式-迭氮基-3-反式-甲氧基环己基氧基)甲基)苯，为褐色油(756毫克)，使用而无需进一步纯化。MS实测值：(M+Na)⁺＝284.5.

实例18a步骤3：将外消旋1-((4-反式-迭氮基-3-反式-甲氧基环己基氧基)甲基)苯(750毫克)在乙醇(20毫升)中的溶液，以Pearlman氏催化剂(炭上的20％Pd(OH)₂，150毫克)处理，并于氢气氛(藉由装满氢的气瓶保持)下搅拌2.5小时。经过硅藻土过滤混合物，并以乙醇冲洗固体。使合并的滤液于真空下浓缩，提供外消旋4-反式-(苄氧基)-2-顺式-甲氧基环己胺，为油状物(678毫克)，使用而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝236.1.

实例18a步骤4：将外消旋4-反式-(苄氧基)-2-顺式-甲氧基环己胺(675毫克)与(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-(甲硫基)丁酸(787毫克)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液，以二异丙基乙胺(1.1毫升)与TBTU(1.01克)处理。将混合物于室温下搅拌3.5小时，然后以二氯甲烷稀释。将混合物以1.0M HCl水溶液、饱和NaHCO₃水溶液及水洗涤，接着以Na₂SO₄干燥，及在真空下浓缩。使残留物于硅胶上藉急骤式柱色谱纯化，以6∶4v/v己烷-醋酸乙酯洗脱，提供(S)-1-((1S，2R，4S)-4-(苄氧基)-2-甲氧基环己氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯与(S)-1-((1R，2S，4R)-4-(苄氧基)-2-甲氧基环己氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的混合物，为粘性白色固体(893毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝467.4.

实例18a步骤5：将得自实例18a步骤4的(S)-1-((1S，2R，4S)-4-(苄氧基)-2-甲氧基环己氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯与(S)-1-((1R，2S，4R)-4-(苄氧基)-2-甲氧基环己氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的混合物(870毫克)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液，以碘甲烷(20毫升)处理，并将此溶液于室温下搅拌24小时。使混合物在真空下浓缩，然后溶于新的二氯甲烷中，并在真空下浓缩。将此溶解在二氯甲烷中并浓缩的步骤，再重复四次，提供(S)-4-((1S，2R，4S)-4-(苄氧基)-2-甲氧基环己氨基)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁烷-1-二甲基碘化锍与(S)-4-((1R，2S，4R)-4-(苄氧基)-2-甲氧基环己氨基)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁烷-1-二甲基碘化锍的混合物，为淡带黄色粉末(1.019克)。MS实测值：(M-Me2S)⁺＝419.4.

实例18a步骤6：将得自实例18a步骤5的(S)-4-((1S，2R，4S)-4-(苄氧基)-2-甲氧基环己氨基)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁烷-1-二甲基碘化锍与(S)-4-((1R，2S，4R)-4-(苄氧基)-2-甲氧基环己氨基)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代丁烷-1-二甲基碘化锍的混合物(1.013克)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液，于冰浴上搅拌，并以NaH(在矿油中的60％，266毫克)处理。30分钟后，移除浴液，并于室温下搅拌混合物。22小时后，将混合物以水与醋酸乙酯稀释。分离液层，并以醋酸乙酯将水层萃取三次。使合并的有机层以Na₂SO₄干燥，并于真空下浓缩。使残留物于硅胶上藉急骤式柱色谱纯化，以35∶65v/v己烷-醋酸乙酯洗脱，提供(S)-1-((1S，2R，4S)-4-(苄氧基)-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与(S)-1-((1R，2S，4R)-4-(苄氧基)-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的混合物，为白色玻璃态泡沫物(386毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝419.4.

实例18a步骤7：按照实例18a步骤3的程序，使得自实例18a步骤6的(S)-1-((1S，2R，4S)-4-(苄氧基)-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与(S)-1-((1R，2S，4R)-4-(苄氧基)-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的混合物(374毫克)，以两批次转化成(S)-1-((1S，2R，4S)-4-羟基-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与(S)-1-((1R，2S，4R)-4-羟基-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的混合物，为白色玻璃态泡沫物(293毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝329.2.

实例18a步骤8：按照实例18a步骤1的程序，使得自实例18a步骤7的(S)-1-((1S，2R，4S)-4-羟基-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与(S)-1-((1R，2S，4R)-4-羟基-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的混合物(165毫克)，转化成甲烷磺酸(1S，3R，4S)-4-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲氧基环己酯与甲烷磺酸(1R，3S，4R)-4-((S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲氧基环己酯的混合物，为淡黄褐橘色玻璃态泡沫物(198毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝407.1.

实例18a步骤9：按照实例18a步骤2的程序，使得自实例18a步骤8的甲烷磺酸(1S，3R，4S)-4-((S)-3-(叔丁氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲氧基环己酯与甲烷磺酸(1R，3S，4R)-4-((S)-3-(叔丁氧羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲氧基环己酯的混合物(193毫克)，转化成(S)-1-((1S，2R，4R)-4-迭氮基-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与(S)-1-((2R，2S，4S)-4-迭氮基-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的混合物，为固体(145毫克)。MS实测值：(M+Na)⁺＝376.4.

实例18a步骤10：按照实例18a步骤3的程序，使得自实例18a步骤9的(S)-1-((1S，2R，4R)-4-迭氮基-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与(S)-1-((1R，2S，4S)-4-迭氮基-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的混合物(145毫克)，转化成(S)-1-((1S，2R，4R)-4-氨基--2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与(S)-1-((1R，2S，4S)-4-氨基-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的混合物，为深褐色玻璃物质(145毫克)，使用而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝328.2.

实例18a步骤11：将得自实例18a步骤10的(S)-1-((1S，2R，4R)-4-氨基-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与(S)-1-((1R，2S，4S)-4-氨基-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的混合物(145毫克)在1，2-二氯乙烷(2毫升)中的溶液，相继以丙酮(90微升)、醋酸(117微升)及三乙酰氧基硼氢化钠(348毫克)处理。将混合物于室温下搅拌5小时，然后以37％甲醛水溶液(153微升)处理，并于室温下再搅拌。17小时后，将混合物以饱和NaHCO₃水溶液处理，搅拌10分钟，并以醋酸乙酯萃取五次。使合并的有机层以Na₂SO₄干燥，并浓缩。使残留物溶于二氯甲烷中，经过硅藻土过滤，及浓缩，提供(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与(S)-1-((1R，2S，4S)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的粗制混合物(67毫克)，使用而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝384.5。

实例18a步骤12：将得自实例18a步骤11的(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与(S)-1-((1R，2S，4S)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的混合物(67毫克)在二氯甲烷(2毫升)中溶液，以三氟醋酸(2毫升)处理。使其在室温下静置1小时后，使混合物在真空下浓缩，溶于甲苯中，及再一次于真空下浓缩。使残留物溶于水中，并冻干，提供(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)吡咯烷-2-酮的双-三氟醋酸盐与(S)-3-氨基-1-((1R，2S，4S)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)吡咯烷-2-酮的双-三氟醋酸盐的混合物，为粉状玻璃物质(94毫克)，使用而无需进一步纯化。MS实测值：(M+H)⁺＝284.3.

实例18a步骤13：将得自实例18a步骤12的(S)-3-氨基-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)吡咯烷-2-酮的双-三氟醋酸盐与(S)-3-氨基-1-((1R，2S，4S)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)吡咯烷-2-酮的双-三氟醋酸盐的混合物(94毫克)、4-氯-6-三氟甲基喹唑啉(81毫克)、三乙胺(97微升)及乙醇(1毫升)的溶液，于回流下加热2.5小时，然后冷却至室温，及在真空下浓缩。使残留物藉反相HPLC纯化。藉由冷冻干燥分离两个产物尖峰的第一种洗脱中的物质，提供化合物，被指定为标题结构(S)-1-((1R，2S，4S)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的双-三氟醋酸盐，为白色粉末(15毫克)。

MS实测值：(M+H)⁺＝480.4.

实例18b：(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮的合成

由实例18a步骤13的反相HPLC纯化，藉由冷冻干燥分离两个产物尖峰的第二种洗脱中的物质，提供化合物，被指定为标题结构的双-三氟醋酸盐，为白色粉末(9毫克)。MS实测值：(M+H)⁺＝480.4.

表18-A

表18-B

表18-A中所示特殊实例的化学名称系列表于下文。

实例	名称
实例	名称	18a	(S)-1-((1R，2S，4S)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮
18b	(S)-1-((1S，2R，4R)-4-(异丙基(甲基)氨基)-2-甲氧基环己基)-3-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)吡咯烷-2-酮	18a

利用性

式I化合物使用本领域技术人元已知的检测，经证实系为趋化因子受体活性的调制子。在此段落中，我们描述这些检测，并给予其文献参考资料。经由在这些MCP-1拮抗作用的检测中显示活性，预期式I化合物可用于治疗与趋化因子及其同源受体有关联的人类疾病。在这些检测中活性的定义，系为当在特定检测中测量时化合物展现IC₅₀为30μM或更低浓度。

MCP-1结合至人类PBMC的拮抗作用

(Yoshimura等人，J.Immunol.1990，145，292)

本发明化合物在此处所述MCP-1结合至人类PBMC(人类末梢血液单核细胞)的拮抗作用上具有活性。

将微孔滤器板(#MABVN1250)于室温下，以100微升结合缓冲剂(binding buffer)(0.5％牛血清白蛋白，20mM HEPES缓冲剂及5mM氯化镁在RPMI 1640培养基中)处理三十分钟。为测量结合，将具有或未具有已知浓度化合物的50微升结合缓冲剂，与50微升¹²⁵-I标识的人类MCP-1(为获得最后浓度为150pM放射性配体)及含有5×10⁵个细胞的50微升结合缓冲剂合并。用于此种结合检测的细胞可包括藉由Ficoll-Hypaque梯度离心分离的人类末梢血液单核细胞、人类单核细胞(Weiner等人，J.Immunol.Methods.1980，36，89)或表达内源受体的THP-1细胞。使化合物、细胞及放射性配体的混合物于室温下培养三十分钟。将板放置在真空歧管上，施加真空，并以含有0.5M NaCl的结合缓冲剂将板洗涤三次。将塑料边缘(skirt)移离板，使板风干，将井(well)穿孔及计数。结合作用的抑制百分比，系使用任何竞争化合物不存在下所获得的总计数，及藉由添加100nM MCP-1替代待测化合物所测得的背景结合，计算而得。

MCP-1-所引致钙流入量(calcium influx)的拮抗作用

(Sullivan等人，Methods Mol.Biol.114，125-133(1999))

本发明化合物在此处所述的MCP-1-引致钙流入量检测的拮抗作用中，均具有活性。

钙移动系使用荧光Ca²⁺指示剂染料Fluo-3测量。使细胞在8×10⁵个细胞/毫升下，于含有0.1％牛血清白蛋白、20mM HEPES缓冲剂、5mM葡萄糖、1％牛胎儿血清、4μMFluo-3AM及2.5mM羧苯磺胺的磷酸盐缓冲的盐水中，在37℃下培养60分钟。用于此种钙检测的细胞，可包括人类单核细胞，如藉由Weiner等人，J.Immunol.Methods，36，89-97(1980)所述而分离的，或表达内源CCR2受体的细胞系，譬如THP-1与单Mac-6。然后，将这些细胞在含有0.1％牛血清白蛋白、20mM HEPES、5mM葡萄糖及2.5mM羧苯磺胺的磷酸盐缓冲的盐水中洗涤三次。使细胞再悬浮于含有0.5％牛血清白蛋白、20mM HEPES及2.5mM羧苯磺胺的磷酸盐缓冲的盐水中，于最后浓度2-4×10⁶个细胞/毫升下。将细胞覆盖于96-井黑色壁微板(100微升/井)中，并使板在200x克下离心5分钟。将不同浓度的化合物添加至井(50微升/井)中，并于5分钟后，添加50微升/井的MCP-1，以获得最后浓度为10nM。利用荧光成像板读取器侦测钙移动。以氩激光(488nM)使细胞单层激发，并测量细胞结合的荧光达3分钟(对前90秒为每秒钟，而对后90秒为每10秒钟)。数据系以任意荧光单位产生，而对各井的荧光改变，系以最高-最低差别测得。化合物依存的抑制，系相对于单独MCP-1的响应计算而得。

MCP-1-所引致人类PBMC趋化性的拮抗作用

(Bacon等人，Brit.J.Pharmacol.1988，95，966)

本发明化合物在此处所述的MCP-1-所引致人类PBMC趋化性检测的拮抗作用中，均具有活性。

将Neuroprobe MBA96-96-井趋化室、Polyfiltronics MPC96井板及Neuroprobe不含聚乙烯基吡咯烷酮的聚碳酸酯PFD58-微米滤器，在37℃培养器中温热。使刚经由标准聚蔗糖密度分离方法分离的人类末梢血液单核细胞(PBMC)(Boyum等人，Scand.J.Clin.LabInvest.Suppl.1968，97，31)于1×10⁷c/毫升下，悬浮于DMEM中，并在37℃下温热。亦将人类MCP-1的60nM溶液在37℃下温热。待测化合物的稀释液由DMEM中所需要浓度的2x下构成。将PBMC悬浮液与60nmMCP-1溶液，以1∶1混合在具有预先温热DMEM的聚丙烯管中，使用或未使用待测化合物的稀释液。使这些混合物在37℃管件温热器中温热。为引发检测，将MCP-1/化合物混合物添加至PolyfiltronicsMPC96井板的井中，该板已被置于Neuroprobe趋化室的底部中。各井的近似体积为400微升，且在分配后应有正弯月面。将8微米滤器温和地置于96井板的顶部，使橡胶垫片连接至上方室的底部，并将该室组装在一起。将200微升体积的细胞悬浮液/化合物混合物添加至上方室的适当井中。将上方室以板封闭器覆盖，并将组装好的单元置于37℃培养器中45分钟。于培养后，移除板封闭器，并吸出所有残留细胞悬浮液。将此室拆开，并温和地移除滤器。在将滤器保持于90度角时，使用磷酸盐缓冲盐水的温和液流，洗离未迁移的细胞，并将滤器顶部以橡胶刮板的尖端擦拭。将此洗涤再重复两次。使滤器风干，然后完全浸没在Wright Geimsa着色料中45秒。然后，藉由浸泡在蒸馏水中7分钟，洗涤滤器，接着在刚蒸馏的水中，进行15秒的第二个另一次洗涤。使滤器再一次风干。于滤器上的经迁移细胞，系藉由目视显微镜术定量。

哺乳动物趋化因子受体提供用于干扰或促进哺乳动物(譬如人类)中免疫细胞功能的标的。会抑制或促进趋化因子受体功能的化合物，特别可用于调制免疫细胞功能，以提供治疗目的。因此，本发明针对可用于预防及/或治疗极多种炎性、传染性及免疫调节紊乱与疾病的化合物，该紊乱与疾病包括气喘与过敏性疾病，被致病微生物(其藉由定义包括病毒)感染，以及自身免疫病理学疾病，譬如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化。

例如，会抑制哺乳动物趋化因子受体(例如人类趋化因子受体)的一或多种功能的本发明化合物，可被给药，以抑制(意即降低或防止)发炎或传染病。结果，一或多种炎性过程，譬如白血球迁移、粘连、趋化性、胞裂外排(例如酶、组织胺的胞裂外排)或炎性介质释出，均被抑制。

同样地，会促进哺乳动物趋化因子受体(例如人类趋化因子)的一或多种功能的本发明化合物，当被给药以刺激(引致或加强)免疫或炎性响应，譬如白血球迁出、粘连、趋化性、胞裂外排(例如酶、组织胺的胞裂外排)或炎性介质释出时，会造成炎性过程的有利刺激。例如，可添补嗜曙红血球以对抗寄生虫感染。此外，前述炎性、过敏性及自身免疫性疾病的治疗，亦可为本发明化合物所意欲的，若我们意欲传输足量化合物，以经由引致趋化因子受体内化作用，而造成受体在细胞上表达的损失，或以造成细胞迁移方向错误的方式传输化合物，则其会促进哺乳动物趋化因子受体的一或多种功能。

除了灵长类动物譬如人类外，多种其它哺乳动物可根据本发明的方法进行治疗。例如，哺乳动物，包括但不限于母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、天竺鼠、大鼠，或其它牛、羊、马、犬、猫科动物、啮齿动物或鼠科物种，均可被治疗。但是，此方法亦可实施在其它物种上，譬如鸟类物种。在上述方法中治疗的患者，系为想要在其中调制趋化因子受体活性的雄性或雌性哺乳动物。于本文中使用的″调制″系意欲涵盖拮抗作用、激动、部分拮抗作用及/或部分激动作用。

CCR5结合与功能性检测

细胞衍生与细胞培养：稳定地表达内源CC趋化因子受体5(CCR5)的HT1080细胞集合，系使用由Harrington，Sherf及Rundlett所概述的方法(参阅美国专利US6,361,972与US6,410,266)发展。使用重复流动细胞计数法，分离最高表达无性繁殖系(clones)，接着进行次级无性繁殖。然后，使这些细胞于3×10⁵个细胞/井下，在6井培养皿中培养，并以含有嵌合HA-标记的G蛋白质Gqi5的DNA载体(分子装置公司；在15微升得自Fermentes的Ex-Gen中的5微克线性化载体DNA用于转染)转染。于转染后两天，将井合并，并覆盖至P100板中。于覆盖后七天，选取菌落，扩张，并藉由蛋白质印迹分析Gqi5含量。选择具有Gqi5(得自转染)与CCR5(内源)的高表达的无性繁殖系(被指称为3559.1.6)，并用于下述实验中。使HT1080细胞(无性繁殖系3559.1.6)于37℃及5％CO₂下，在潮湿大气中，以补充10％经透析牛胎儿血清、2％青霉素/链霉素/谷酰胺及500微克/毫升潮霉素B(最后浓度)的α-MEM培养。

细胞膜制剂：使含有1×10⁸个HT1080细胞(无性繁殖系3559.1.6)的细胞丸粒再悬浮于5毫升冰冷细胞膜制备缓冲剂(Membrane PrepBuffer 50mM HEPES，5mM MgCl₂，1mM CaCl₂)中，并在冰上，于Polytron均化器上，在高速下均化20秒。将匀浆以另外25毫升细胞膜制备缓冲剂稀释，并离心12分钟(48,000x克，于4℃下)。在按前述再均化前，使细胞丸粒再悬浮于5毫升细胞膜制备缓冲剂中。将匀浆以5毫升细胞膜制备缓冲剂稀释，并检测CCR5蛋白质浓度。

结合检测：将得自上述细胞膜制剂的刚制成匀浆，在结合缓冲剂(50mM HEPES，5mM MgCl₂，1mM CaC1₂，0.1％BSA；于检测前添加一个完全蛋白酶抑制剂片剂)中稀释，以达成最后蛋白质浓度为10微克/井(固体白色96-井板，得自Corning公司)。将此细胞膜制剂与WGA-SPA珠粒(Amerhsam；预浸泡在结合缓冲剂中)混合，获得浓度200微克/井。然后，将细胞膜/SPA珠粒混合物(100微升/井)，添加至已经以含有不同浓度待测对象的2微升DMSO预加斑点(pre-dotted)的板中(纯DMSO供负对照用；不同浓度的本发明实例供待测对象用；500nM MIP-1β作为正对照)。经由添加50微升[¹²⁵I]-MIP-1β(PerkinBlmer；物质系在结合缓冲剂中稀释，以致50微升/井的添加会获得最后浓度为0.1nM[¹²⁵I]-MIP-1β)引发此结合检测。于PackardTopCount上计数前，将板密封，并使其在室温下静置4-6小时。对待测对象结合的百分比，使用负与正对照组以界定各实验的窗口来计算。

荧光计影像板读取器(Fluorometric Imaging Plate Reader)(FLIPR)为基础的功能性检测：将HT1080细胞(无性繁殖系3559.1.6)于10,000个细胞/井(30微升)下，覆盖在384-井板(黑色/透明底部BiocoatPDL，BecktonDickinson)中，并添加30微升/井的Fluro-4AM荧光染料(经由使1毫克Fluro-4AM溶于440微升DMSO中，并以100微升Pluronic溶液稀释，然后进一步以10毫升Hanks缓冲剂稀释而制成)。使细胞于37℃及5％CO₂下培养30分钟，接着洗涤三次，并悬浮于检测缓冲液(20mMHEPES，1.2mM CaCl₂，5mM MgCl₂，2.5mM羧苯磺胺(probenecid)，0.5％BSA，1xHanks)中。将待测对象连续稀释在DMSO中，然后以检测缓冲液，以10∶1稀释，接着添加至细胞(10微升/井)中。使用FLIPR读取(10-70秒)导致的板通量(意即激动剂活性)。然后，于细胞中，进一步添加激动剂溶液(30微升/井；经由将30微升100微摩尔浓度MIP-1β稀释在100毫升检测缓冲液中而制成；此程序在检测中传输最后浓度5nM MIP-1β)，并使用FLIPR读取板一分钟。待测对象的拮抗剂活性系相对于0.4％DMSO/缓冲剂负对照而测得。

本发明的化合物是CCR2和CCR5的抑制剂，并可以用于治疗与任一趋化因子相关的疾病。本发明的化合物被认为是双重抗拮剂(dualantagonists)。

可以趋化因子受体功能抑制剂治疗的人类或其它物种的疾病或症状，包括但不限于：炎性或过敏性疾病与症状，包括呼吸过敏性疾病，譬如气喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性蜂窝组织炎(eosinophilic cellulitis)(例如Well氏征)、嗜酸细胞性肺炎(例如Loeffler氏征、慢性嗜酸细胞性肺炎)、嗜酸细胞性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)(例如Shulman氏征)、延迟型过敏性、组织间隙肺脏疾病(intersitiac lungdisease)(ILD)(例如特发性肺纤维变性或与ILD有关联的类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、系统硬化、Sjogren氏征、多肌炎或皮肌炎)；全身过敏或过敏性响应、药物过敏反应(例如对青霉素、头孢菌素类)、由于摄食受污染色胺酸所致的嗜曙红血球过多-肌痛征候、昆虫螫伤过敏反应；自身免疫性疾病，譬如类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、幼年发作型糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、Behcet氏疾病；移植排斥(例如在移植时)，包括同种异体移植排斥或移植物-对-宿主疾病(graft-versus-hostdisease)；炎性肠疾病，譬如克朗氏病与溃疡性结肠炎；脊椎关节病(spondyloarthropathies)；硬皮病；牛皮癣(包括T-细胞所介导的牛皮癣)，与炎性皮肤病，譬如皮炎、湿疹、异位性皮炎、过敏性接触性皮肤炎、荨麻疹；脉管炎(例如坏死性、皮肤及过敏性脉管炎)；嗜曙红肌炎、嗜曙红筋膜炎；伴随着皮肤或器官的白血球浸入的癌症。其中不想要的炎性响应欲被抑制的其它疾病或症状，可经治疗，其包括但不限于再灌注伤害、动脉粥样硬化、某些血液学恶性肿瘤、细胞因子所诱发的毒性(例如败血性休克、内毒素休克)、多肌炎、皮肌炎。人类或其它物种中可以趋化因子受体功能抑制剂治疗的传染性疾病或症状，包括但不限于HIV。

可以趋化因子受体功能促进剂治疗的人类或其它物种的疾病或症状，包括但不限于：免疫抑制，譬如在具有免疫缺陷综合症的个人中，譬如AIDS或其它病毒感染，接受放射疗法、化学疗法、关于自身免疫性疾病的疗法或药疗法(例如皮质类固醇疗法)的个人，其会造成免疫抑制；由于受体功能上的先天性缺陷或其它原因所致的免疫抑制；及感染疾病，譬如寄生虫病，包括但不限于蠕虫感染，譬如线虫(圆形虫)；(鞭虫病、蛲虫病、蛔虫病、钩虫、类圆线虫病、旋毛虫病、丝虫病)；吸虫(吸虫)(血吸虫病、枝睾虫病)、绦虫(带虫(tape worm))(包虫病、肥胖绦虫病(Taeniasis saginata)、囊虫病)；内脏蠕虫、内脏幼虫偏头痛(visceral larvamigraines)(例如弓蛔虫属)、嗜曙红胃肠炎(例如异尖属(Anisaki sp.)、鼠海豚线虫(Phocanema)属)、皮肤幼虫偏头痛(巴西钩虫(ancylostonabraziliense)、犬钩虫)。本发明化合物因此可用于预防与治疗极多种炎性、传染性及免疫调节紊乱与疾病。此外，若意欲传输足量化合物，以经由引致趋化因子受体内部化作用，而造成受体在细胞上表达的损失，或以造成细胞迁移方向错误的方式传输化合物，则前述炎性、过敏性及自身免疫性疾病的治疗，亦可为趋化因子受体功能促进剂所意欲的。

于另一方面，本发明可用以评估G蛋白质偶合受体的推定专一激动剂或拮抗剂。本发明涉及这些化合物在关于会调制趋化因子受体活性的化合物的筛选检测的制备与实施上的用途。再者，本发明化合物可用于确立或测定其它化合物对趋化因子受体的结合位置，例如在一检测中藉由竞争性抑制或作为参考物，以将其已知活性与具有未知活性的化合物作比较。当发展出新检测或方案时，根据本发明的化合物可用以测试其有效性。具体地，此种化合物可被提供于市售试剂盒中，例如供使用于涉及前述疾病的医药研究上。本发明化合物亦可用于评估趋化因子受体的推定专一调制子。此外，可利用本发明的化合物，以检验不被认为是趋化因子受体的G蛋白质偶合受体的专一性，无论是通过充作不会结合化合物的实例，或作为在可帮助界定交互作用特定位置的受体上具有活性的化合物的结构变型。

本发明化合物较佳系用以治疗或预防选自以下的紊乱，类风湿性关节炎、骨关节炎、败血性休克、动脉粥样硬化、动脉瘤、热病、心血管作用、血液流动性休克(haemodynamic shock)、脓毒症(sepsis syndrom)、绝血再灌注后的伤害(postischemic reperfusion injury)、疟疾、克朗氏病、炎性肠疾病、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植排斥、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病、多发性硬化、辐射损伤、氧过多肺胞伤害(hyperoxic alveolar injury)、HIV、HIV痴呆症、非胰岛素依赖性糖尿病、气喘、过敏性鼻炎、异位性皮炎、特发性肺纤维变性、大泡型类天疱疮、蠕虫寄生感染、过敏性结肠炎、湿疹、结膜炎、移植、家族性嗜曙红血球过多、嗜酸性蜂窝织炎、嗜曙红肺炎、嗜曙红筋膜炎、嗜曙红胃肠炎、药物诱发的嗜曙红血球过多、囊性纤维化、Churg-strauss综合症、淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、结肠癌、Felty氏综合症、结节病、葡萄膜炎、阿耳滋海默氏病、肾小球肾炎及系统性红斑狼疮。

于另一方面，这些化合物系用以治疗或预防炎性紊乱，选自类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、动脉瘤、热病、心血管作用、克朗氏病、炎性肠疾病、牛皮癣、充血性心力衰竭、多发性硬化、自身免疫性疾病、皮肤炎性疾病。

于另一方面，这些化合物系用以治疗或预防炎性紊乱，选自类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、克朗氏病、炎性肠疾病及多发性硬化。

合并治疗以预防与治疗炎性、传染性及免疫调节紊乱与疾病，包括气喘与过敏性疾病，以及自身免疫病理学疾病，譬如类风湿性关节炎与动脉粥样硬化，及上文所指出的病理学疾病，通过本发明化合物与其它已知供此种利用的化合物的组合加以说明。例如，在发炎的治疗或预防上，本发明化合物可并用消炎或止痛剂，譬如阿片制剂激动剂、脂肪氧化酶抑制剂、环氧合酶-2抑制剂、白细胞介素抑制剂(譬如白细胞介素-1抑制剂)、肿瘤坏死因子抑制剂、NMDA拮抗剂、氧化氮的抑制剂或氧化氮合成的抑制剂、非类固醇消炎剂、磷酸二酯酶抑制剂或细胞因子抑制用消炎剂，例如并用以下化合物，譬如对乙酰氨基苯酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因、芬塔诺(fentaynl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛酸(ketorolac)、吗啡、萘普生(naproxen)、非那西汀(phenacetin)、吡氧噻嗪(piroxicam)、类固醇止痛剂、舒芬太尼(sufentanyl)、山林达克(sunlindac)、干扰素α等。同样地，本发明化合物可伴随以下药物一起给药，疼痛舒解剂(pain reliever)；增效剂，譬如咖啡碱、H2-拮抗剂、二甲硅油、氢氧化铝或镁；减充血剂，譬如苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱(pseudophedrine)、羟间唑啉(oxymetazoline)、麻黄碱(ephinephrine)、萘唑啉(naphazoline)、木甲唑啉、六氢脱氧麻黄碱或左旋脱氧-麻黄碱；及镇咳药，譬如可待因、二氢可待因酮、咳美吩(caramiphen)、咳必清(carbetapentane)或右旋美索吩(dextramethorphan)；利尿剂；及镇静或非镇静抗组织胺药。同样地，本发明化合物可并用其它药物，此药物系用于治疗/预防/抑制或改善本发明化合物对其有用的疾病或症状。此种其它药物可藉由其常用途径及量，与本发明化合物同时或相继地给药。当本发明化合物与一或多种其它药物同时使用时，除了本发明化合物以外，可以使用含有此种其它药物的医药组合物。因此，本发明的医药组合物，包括除了本发明化合物以外亦含有一或多种其它活性成份的那些。

可与本发明化合物并用的其它活性成份的实例，无论是个别或在相同医药组合物中给药，包括但不限于：(a)整合蛋白拮抗剂，譬如供选择蛋白ICAM与VLA-4使用的那些；(b)类固醇类，譬如氯地美松、甲基氢化泼尼松、β-美松、泼尼松、地塞米松及氢基可的松；(c)免疫抑制剂，譬如环孢素、藤霉素(tacrolimus)、雷帕霉素及其它FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组织胺类(H1-组织胺拮抗剂)，譬如溴苯吡胺(bromopheniramine)、氯苯吡胺(chlorpheniramine)、右旋氯苯吡胺(dexchlorpheniramine)、苯丙烯啶(triprolidine)、克立马丁(clemastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、呱啶醇胺(diphenylpyraline)、吡甲胺(tripelennamine)、羟嗪(hydroxyzine)、甲地嗪(methdilazine)、异丙嗪(promethazine)、异丁嗪(trimeprazine)、阿扎他定(azatadine)、赛庚啶(cyproheptadine)、安他唑啉、曲米通、新安替根、阿斯咪唑(astemizole)、特菲那定(terfenadine)、氯雷他定(loratadin)、西替利嗪(cetirizine)、非索非那定(fexofenadine)、脱乙氧羰基罗拉他汀(descarboethoxy coratadine)等；(e)非类固醇抗气喘剂，譬如b2-激动剂(间羟叔丁肾上腺素、异丙喘宁(metaproterenol)、酚丙喘宁、新异丙肾上腺素、阿布特拉(albuteral)、双甲苯喘定(bitolterol)及吡布特罗(pirbuterol))、茶碱、色甘酸钠、阿托品、溴化异丙托铵(ipratropiumbromide)、白三烯拮抗剂(扎鲁斯特(zafirlukast)、孟鲁斯特(montelukast)、普仑斯特(pranlukast)、衣拉斯特(iralukast)、波比斯特(pobilukast)、SKB-102，203)、白三烯生物合成抑制剂(吉留通(zileuton)、BAY-1005)；(f)非类固醇消炎剂(NSAID)，譬如丙酸衍生物(阿米诺吩、苯萨丙吩(benxaprofen)、布氯酸、卡布洛吩(carprofen)、联苯丁酮酸、菲诺洛吩(fenoprofen)、弗丙吩(fluprofen)、氟联丙酸、异丁苯丙酸(ibuprofen)、吲哚布洛芬(indoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、咪咯吩(miroprofen)、萘普生(naproxen)、_丙嗪(oxaprozin)、吡洛吩、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛吩(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)及苯_硫丙酸)，醋酸衍生物(吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯吩酸(diclofenac)、二氯苯氧苯乙酸、芬克洛酸、吩替酸(fentiazac)、呋罗芬酸、对异丁基苯乙酸、氧卓乙酸(isoxepac)、皮拿克(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、噻庚乙酸、四苯酰吡咯乙酸(tolmetin)、齐多美辛及苯酰吡酸钠(zomepirac))，灭酸衍生物(氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、尼氟灭酸及邻甲灭酸)，联苯基羧酸衍生物(二氟尼酸与氟苯乙酰水杨酸(flufenisal))，氧胺类(oxicams)(异_噻酰胺(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替诺昔康(tenoxicam))，水杨酸酯类(乙酰水杨酸、柳氮吡啶(sulfasalazine))，及保泰松类(炎爽痛(apazone)、间戊二烯酮(bezpiperylon)、戊烯保泰松、单苯保泰松(mofebutazone)、羟基保泰松、保泰松)；(g)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂；(h)磷酸二酯酶型IV(PDE-IV)抑制剂；(i)趋化因子受体的其它拮抗剂；(j)胆固醇降低剂，譬如HMG-COA还原酶抑制剂(洛伐他astatin)、辛伐他汀(simvastatin)及帕伐他丁(pravastatin)、氟伐地汀(fluvastatin)、阿托伐制菌素(atorvsatatin)及其它抑制素)，多价螯合剂(消胆胺与降胆宁(colestipol))，尼可同(nicotonic)酸，非诺贝酸(杰非贝齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrat)、非诺贝特(fenofibrate)及苯扎贝特(benzafibrate))，及贝丁酚(probucol)；(k)抗糖尿病剂，譬如胰岛素、磺酰基脲类、双缩胍(二甲双胍)、a-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖(acarbose))及葛塔宗(glitazone)类(曲格列酮(troglitazone)与吡格列酮(pioglitazone))；(1)干扰素制剂(干扰素α-2a、干扰素-2B、干扰素a-N3、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ-1b)；(m)抗病毒化合物，譬如依法韦仑(efavirenz)、奈韦拉平(nevirapine)、因地那韦(indinavir)、更昔洛韦(ganciclovir)、拉米夫定(lamivudine)、法昔洛韦(famciclovir)及扎西他宾(zalcitabine)；(o)其它化合物，譬如5-氨基水杨酸及其前体药物，抗代谢物，譬如硫唑嘌呤与6-巯基嘌呤，及细胞毒性癌症化学治疗剂。本发明化合物对第二种活性成份的重量比，可以改变，且系依各成份的有效剂量而定。

通常，系使用每一种的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与NSAID并用时，本发明化合物对NSAID的重量比，一般范围为约1000∶1至约1∶1000，较佳为约200∶1至约1∶200。本发明化合物与其它活性成份的组合，通常亦在前述范围内，但在各情况中，应使用各活性成份的有效剂量。

这些化合物系以治疗上有效量给予哺乳动物。所谓″治疗上有效量″系指式I化合物当单独或并用另一种治疗剂对哺乳动物给药时，有效预防或改善血栓栓塞性疾病状态或此疾病进展的量。

剂量与配方

本发明化合物可以口服剂量形式给药，譬如片剂、胶囊(其每一个均包含持续释出或按时释出配方)、丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆及乳液。其亦可以静脉内(大丸剂或灌输(infusion))、腹膜腔内、皮下或肌内形式给药，全部均使用医药领域普通技术人元所习知的剂量形式。其可单独给药，但一般系与医药载体一起给药，根据所选定的给药途径及标准医药实务作选择。

本发明化合物的剂量服法，当然系依已知因素而改变，譬如特定药剂的药效特性及其给药模式与途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医疗症状及体重；病征的性质与程度；共同治疗的种类；治疗频率；给药途径，病人的肾与肝功能，及所要的效果。医师或兽医可决定及开立所需要药物的有效量，以预防、抗衡或遏制血栓栓塞性紊乱的发展。

以下述作为一般指引，各活性成份的每日口服剂量，当用于所指示的作用时，其范围系在约0.001至1000毫克/公斤体重间，较佳系在每天约0.01至100毫克/公斤体重间，且最佳系在约1.0至20毫克/公斤/天之间。静脉内方式的最佳剂量范围，在恒定速率灌输期间，系从约1至约10毫克/公斤/份钟。本发明化合物可以单一日服剂量给药，或总日服剂量可以每日二、三或四次的分离剂量给药。

本发明化合物可以鼻内形式，经由局部使用适当鼻内载体，或经由经皮途径，使用经皮的皮肤贴药(skin patch)给药。当以经皮传输系统形式给药时，剂量给药在整个给药方案中，当然是连续的，而非间歇性的。

这些化合物典型上系在与适当医药稀释剂、赋形剂或载体(于本文中总称为医药载体)混合下给药，其系适当地针对所意欲的给药形式作选择，意即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，并与习用医药实务一致。

例如，对于呈片剂或胶囊形式的口服给药而言，活性药物成份可与口服、无毒性、药学上可接受的惰性载体合并，譬如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对于呈液体形式的口服给药而言，口服药物成份可与任何口服、无毒性药学上可接受的惰性载体合并，譬如乙醇、甘油、水等。再者，当想要或必要时，亦可将适当粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂并入混合物中。适当粘合剂包括淀粉、明胶，天然糖类，譬如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂，天然与合成胶，譬如阿拉伯胶、西黄蓍树胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。在这些剂量形式中使用的润滑剂，包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

本发明化合物亦可以脂质体传输系统形式给药，譬如小单层状泡囊(vesicle)、大单层状泡囊及多层状泡囊。脂质体可制自多种磷脂类，譬如胆固醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。

本发明化合物亦可与作为可成为标的(targetable)药物载体的可溶性聚合体偶合。此种聚合体可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、多羟基丙基甲基丙烯酰胺-酚、多羟基乙基天门冬酰胺酚或被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯-聚赖胺酸。再者，本发明化合物可偶合至可用于达成药物受控释出的生物可降解聚合体种类，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基酰化物(polycyanoacylate)及水凝胶的经交联或两性嵌段共聚物。适用于给药的剂量形式(医药组合物)，每剂量单位可含有约1毫克至约100毫克活性成份。在这些医药组合物中，活性成份通常系以约0.5-95重量％的量存在，以组合物的总重量为基准。

明胶胶囊可含有活性成份与粉末状载体，譬如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似稀释剂，以制造压缩片剂。片剂与胶囊可被制成持续释出产物，以提供药物的连续释出，历经数小时期间。压缩片剂可经糖涂覆或薄膜涂覆，以掩盖任何令人不愉快的味道及保护片剂隔离大气，或经肠溶性物质涂覆，以在胃肠道中选择性崩解。供口服给药的液体剂量形式，可含有着色与调味剂，以增加病人接纳性。一般而言，水、适当油、盐水、含水右旋糖(葡萄糖)及相关糖溶液，以及二醇类，譬如丙二醇或聚乙二醇，为非经肠溶液用的适当载体。供非经肠给药用的溶液，可以含有活性成份的水溶性盐，适当稳定剂，及若必要时使用的缓冲物质。抗氧化剂，譬如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，无论是单独或合并，系为适当稳定剂。亦使用者为柠檬酸及其盐类，以及EDTA钠。此外，非经肠溶液可含有防腐剂，譬如氯化苄烷铵、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯及氯丁醇。

适当医药载体系描述于 Remington氏医药科学(Mack出版公司)中，其系为此项领域中的标准参考书。供本发明化合物给药用的代表性有用医药剂量形式，可说明如下：

胶囊

大数目的单位胶囊可经由充填标准两片式硬明胶胶囊而制成，各具有100毫克粉末状活性成份、150毫克乳糖、50毫克纤维素及6毫克硬脂酸镁。

软明胶胶囊

可制备活性成份在可消化油譬如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并利用容积泵注入明胶中，以形成含有100毫克活性成份的软明胶胶囊。这些胶囊应经洗涤并干燥。

片剂

片剂可藉习用程序制成，因此剂量单位为100毫克活性成份、0.2毫克胶态二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶性纤维素、11毫克淀粉及98.8毫克乳糖。可涂敷适当涂层，以增加可口性或延迟吸收。

可注射液

适合藉注射给药的非经肠组合物可经由将1.5重量％活性成份在10体积％的丙二醇与水中搅拌而制成。溶液应以氯化钠形成等渗性，及经灭菌。

悬浮液

可制备含水悬浮液以供口服给药，因此每5毫升含有100毫克细分活性成份、200毫克羧甲基纤维素钠、5毫克苯甲酸钠、1.0克山梨醇溶液(美国药典)及0.025毫升香草醛。在本发明化合物与例如其它抗凝血剂合并的情况中，例如日服剂量可为每千克病人体重约0.1至100毫克式I化合物，与约1至7.5毫克第二种抗凝血剂。对片剂剂量形式而言，本发明化合物一般可以每剂量单位约5至10毫克的量存在，而第二种抗凝血剂的量为每剂量单位约1至5毫克。在两种或多种前述第二种治疗剂与式I化合物一起给药的情况中，通常各成份在一典型日服剂量与典型剂量形式中的量，相对于当该药剂单独给药时的常用剂量，鉴于治疗剂在组合给药时的加成或增效作用，可被降低。特别是当以单一剂量单位提供时，在所合并的活性成份间，存有化学交互作用的可能性。因此，当式I化合物与第二种治疗剂合并在单一剂量单位中时，其系经调配，以致虽然将活性成份合并在单一剂量单位中，但活性成份间的物理接触系被降至最低(意即减少)。例如，可将一种活性成份以肠溶性物质涂覆。藉由肠溶性涂覆其中一种活性成份，则不仅能够使所合并活性成份间的接触降至最低，而且能够控制其中一种这些成份在胃肠道中释出，以致使其中一种这些成份不会在胃中释出，而是在肠中释出。其中一种活性成份亦可涂覆以下物质，其会在整个胃肠道中达成持续释出，且亦用以使所合并活性成份间的物理接触降至最低。再者，此持续释出成份可另外经肠溶性物质涂覆，以致使此成份的释出仅发生于肠中。又另一种途径涉及组合产物的调配，其中系将一种成份涂覆持续及/或肠溶性释出的聚合体，而另一种成份亦涂覆聚合物，譬如低粘度级羟丙甲基纤维素(HPMC)或如此领域中已知的其它适当物质，以进一步分隔活性成份。此聚合物涂层系用以形成对于与另一种成份交互作用的额外障壁。

使本发明组合产物成份间的接触降至最低的这些以及其它方式，无论是以单一剂量形式给药或以个别形式但同时藉由相同方式给药，一旦明了本发明揭示内容后，均将为本领域技术人元所立即明了的。

显然地，本发明的许多修正与变异，在明白上文陈述内容的后均为可能。因此，应明了的是，在随文所附申请专利范围的范畴内，本发明可按本文中所详述，以其它方式实施。

Claims

1.一种式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中：

或3至7个原子的杂环，其中杂环为饱和或部分不饱和，该杂环含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-及-N(R⁴)-的杂原子，该杂环任选含有-C(O)-，且被0-2个R⁵取代；

X系选自O或S；

Z系选自键、-NR⁸C(O)-、-NR⁸C(S)-、-NR⁸C(O)NH-、-NR⁸C(S)NH-、-NR⁸SO₂-、-NR⁸SO₂NH-、-C(O)NR⁸-、-OC(O)NR⁸-、-NR⁸C(O)O-、-CR¹⁴＝CR¹⁴-、-CR¹⁵R¹⁵-、-CR¹⁵R¹⁵C(O)-、-C(O)CR¹⁵R¹⁵-、-CR¹⁵R¹⁵C(＝N-OR¹⁶)-、-O-CR¹⁴R¹⁴-、-CR¹⁴R¹⁴-O-、-O-、-NR⁹-、-NR⁹-CR¹⁴R¹⁴-、-CR¹⁴R¹⁴-NR⁹-、-S(O)_p-、-S(O)_p-CR¹⁴R¹⁴-、-CR¹⁴R¹⁴-S(O)_p-及-S(O)_p-NR⁹-；

其中既非Z亦非R¹³系连接至经标记(b)的碳原子；

键(a)为单或双键；

R¹系选自H、R⁶、被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基、被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基、被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基、被0-5个R⁶取代的C_6-10芳基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子、被0-3个R⁶取代的5-10元杂芳基系统；

条件是，若R¹为H，则

a)R⁵为(CRR)_rNR^5aR^5a，或

b)环B为含有至少一个N(R⁴)的杂环体系；

且其另一附带条件是，若R⁵为H，则

a)R¹不为H，或

b)环B为含有至少一个N(R⁴)的杂环体系；

R²系选自被0-5个R⁷取代的C_6-10芳基及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代的5-10元杂芳基系统，；

R⁴系选自H、C_1-6烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基、(CRR)_tOH、(CRR)_tSH、(CRR)_tOR^4d、(CHR)_tSR^4d、(CRR)_tNR^4aR^4a、(CRR)_qC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tOC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)OR^4d、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)OR^4d、(CRR)_tOC(O)R^4b、(CRR)_rS(O)_pR^4b、(CRR)_rS(O)₂NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aS(O)₂R^4b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R^4e取代的(CRR)_r-C_3-10碳环族残基，及(CRR)_r-4-10元杂环体系，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^4e取代；

R^4a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R^4c取代的甲基、被0-3个R^4e取代的C_2-6烷基、被0-3个R^4e取代的C_3-8烯基、被0-3个R^4e取代的C_3-8炔基、被0-4个R^4e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^4e取代的(CHR)_r-4-10元杂环体系；

R^4b在每一次出现时，系选自H、被0-3个R^4e取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、被0-3个R^4e取代的C_3-8烯基、被0-3个R^4e取代的C_3-8炔基、被0-2个R^4e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^4e取代的(CHR)_r-4-10元杂环体系；

R^4c系独立选自-C(O)R^4b、-C(O)OR^4d、-C(O)NR^4fR^4f、C(O)OH、(CH2)_rC(O)NHSO₂-R^4h、NHSO₂R^4h、(CH₂)_r四唑基及(CH₂)_r苯基；

R^4d在每一次出现时，系选自甲基、CF₃、被0-3个R^4e取代的C_2-6烷基、被0-3个R^4e取代的C_3-8烯基、被0-3个R^4e取代的C_3-8炔基，及被0-3个R^4e取代的C_3-10碳环族残基；

R^4e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^4fR^4f、-C(O)R⁴ⁱ、-C(O)OR^4j、-C(O)NR^4hR^4h、-OC(O)NR^4hR^4h、-NR^4hC(O)NR^4hR^4h、-NR^4hC(O)OR^4j、C(O)OH、(CH₂)_rC(O)NHSO₂-R^4k、NHSO₂R^4k、(CH2)_r四唑基及(CH₂)_r苯基；

R⁵在每一次出现时，系独立选自H、＝O、C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、F、Cl、Br、I、(CRR)_rOH、(CRR)_rSH、(CRR)_rOR^5d、(CRR)_rSR^5d、(CRR)_rNR^5aR^5a、(CRR)_rN(O)R^5aR^5a、(CRR)_rC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^5b、(CRR)_rC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)R^5b、(CRR)_rOC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)OR^5d、(CRR)_rNR^5aC(O)NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aC(O)H、(CRR)_rC(O)OR^5d、(CRR)_rOC(O)R^5b、(CRR)_rS(O)_pR^5b、(CRR)_rS(O)₂NR^5aR^5a、(CRR)_rNR^5aS(O)₂R^5b、(CRR)_rNR^5aS(O)₂NR^5aR^5a、C_1-6卤代烷基、被0-3个R^5c取代的(CRR)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^5c取代的(CRR)_r-5-10元杂环体系；

R^5a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R^5g取代的甲基、被0-3个R^5e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基、被0-5个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^5e取代的(CH₂)_r-5-10元杂环体系；

其中，当R⁵为(CRR)_rN(O)R^5aR^5a时，R^5a都不为H；

R^5b在每一次出现时，系选自被0-3个R^5e取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基、被0-2个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^5e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R^5e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^5fR^5f、(CH₂)_rC(O)NHR^5h、(CH₂)_rOC(O)NHR^5h、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)NHSO₂-R^5h、NHSO₂R^5h、含有1-4个选自N、O及S的杂原子的(CH₂)_r-5-6元杂环体系，及(CH₂)_r苯基；

R^5f在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基及C_3-6环烷基；

R^5g系独立选自-CN、-C(O)R^5b、-C(O)OR^5d、-C(O)NR^5fR^5f、-C(O)OH、(CH₂)_rC(O)NHSO₂-R^5h及(CH₂)_r苯基；

R^5h在每一次出现时，系选自C_1-5烷基、C_1-5卤代烷基及C_3-6环烷基，和苯基；

R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CR′R′)_rNR^6aR^6a、(CR′R′)_rOH、(CR′R′)_rO(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rSH、(CR′R′)_rC(O)H、(CR′R′)_rS(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rSC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)OH、(CR′R′)_rC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fC(O)R^6b’、(CR′R′)_rC(O)O(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rOC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rOC(O)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6aC(O)NR^6a’R^6d’、(CR′R′)_rNR^6aC(S)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6fC(O)O(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(＝NR^6f)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNHC(＝NR^6f)NR^6fR^6f、(CR′R′)_rS(O)_pR^6b’、(CR′R′)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂NR^6a’R^6a’、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)NHSO₂R^6b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R′取代的C_2-8烯基、被0-3个R′取代的C_2-8炔基、被0-3个R^6e取代的(CR′R′)_r苯基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代的(CH₂)_r-5-10元杂环体系；

R^6a在每一次出现时，系选自H、被0-1个R^6g取代的甲基、被0-2个R^6e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^6e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^6e取代的C_3-8炔基、被0-5个R^6e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代的(CH₂)_r-5-10元杂环体系；

R^6a’在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基、和C_3-6环烷基；

R^6b在每一次出现时，系选自H、被0-3个R^6e取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、被0-2个R^6e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^6e取代的C_3-8炔基、被0-3个R^6e取代的(CH₂)_rC_3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R^6b’在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基、和C_3-6环烷基；

R^6d在每一次出现时，系选自被0-2个R^6e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^6e取代的C_3-8炔基、甲基、CF₃、被0-3个R^6e取代的C_2-6烷基、C_2-4卤代烷基、被0-3个R^6e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^6e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R^6d’在每一次出现时，系选自H、CF₃、C_1-6烷基、和C_3-6环烷基；

R^6e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^6fR^6f、C(O)NHR^6h、C(O)OC_1-5烷基、(CH₂)_rOH、C(O)OH、(CH₂)_rC(O)NHSO₂-R^6h、NHSO₂R^6h、(CH₂)_r四唑基及(CH₂)_r苯基，以及含有1-4个选自N、O及S的杂原子的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R⁷在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CR′R′)_rNR^7aR^7a、(CR′R′)_rOH、(CR′R′)_rO(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rSH、(CR′R′)_rC(O)H、(CR′R′)_rS(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rC(O)OH、(CR′R′)_rC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rC(O)NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7fC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rC(O)O(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rOC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rOC(O)NR^7a(CR′R′)_rR^7a、(CR′R′)_rNR^7aC(O)NR^7a(CR′R′)_rR^7a、(CR′R′)_rNR^7fC(O)O(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rC(＝NR^7f)NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNHC(＝NR^7f)NR^7fR^7f、(CR′R′)_rS(O)_p(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rS(O)₂NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7aS(O)₂NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7fS(O)₂(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rC(O)NHSO₂R^7b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R′取代的C_2-8烯基、被0-3个R′取代的C_2-8炔基、被0-3个R^7e取代的(CR′R′)_rC_3-10碳环、被0-3个R^7e取代的(CR′R′)_r苯基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R^7a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R^7g取代的甲基、被0-2个R^7e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^7e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^7e取代的C_3-8炔基、被0-5个R^7e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^7e取代的(CH₂)_r-5-10元杂环体系；

R^7b在每一次出现时，系选自被0-3个R^7e取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、被0-2个R^7e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^7e取代的C_3-8炔基、被0-3个R^7e取代的(CH₂)_rC_3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^7e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R^7d在每一次出现时，系选自被0-2个R^7e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^7e取代的C_3-8炔基、甲基、CF₃、C_2-4卤代烷基、被0-3个R^7e取代的C_2-6烷基、被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R^7g系独立选自-C(O)R^7b、-C(O)OR^7d、-C(O)NR^7fR^7f及(CH₂)_r苯基；

R′在每一次出现时，系选自H、被0-3个R^6e取代的C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基及被0-3个R^6e取代的(CH₂)_r苯基；

R⁸系选自H、C_1-4烷基及C_3-4环烷基；

R⁹系选自H、C_1-4烷基、C_3-4环烷基、-C(O)H及-C(O)-C_1-4烷基；

R¹⁰系独立选自H与被0-1个R^10b取代的C_1-4烷基；

R^10c系选自H、C_1-4烷基及C_3-6环烷基；

R¹¹系选自H、C_1-4烷基、(CHR)_qOH、(CHR)_qSH、(CHR)_qOR^11d、(CHR)_qS(O)_pR^11d、(CHR)_rC(O)R^11b、(CHR)_rNR^11aR^11a、(CHR)_rC(O)NR^11aR^11a、(CHR)_rC(O)NR^11aOR^11d、(CHR)_qNR^11aC(O)R^11b、(CHR)_qNR^11aC(O)OR^11d、(CHR)_qOC(O)NR^11aR^11a、(CHR)_rC(O)OR^11d、被0-5个R^11e取代的(CHR)_r-C_3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^11e取代的(CHR)_r-5-10元杂环体系；

R^11a在每一次出现时，系独立选自H、C_1-4烷基、C_3-4烯基、C_3-4炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^11e取代的(CH₂)_r-5-6元非芳族杂环体系；

R^11b在每一次出现时，系独立选自C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、被0-2个R^11e取代的(CH₂)_r-C_3-6环烷基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^11e取代的(CH₂)_r-5-6元非芳族杂环体系；

R^11d在每一次出现时，系独立选自H、甲基、-CF₃、C_2-4烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、被0-3个R^11e取代的C_3-6环烷基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^11e取代的(CH₂)_r-5-6元非芳族杂环体系；

R^11f在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基及C_3-6环烷基；

R¹²系选自H、C_1-4烷基、被0-5个R^12e取代的(CHR)_r-C_3-6碳环族残基；

R¹³在每一次出现时，系独立选自H以及被0-1个R^13b、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、-OR^13a、-N(R^13a)₂和被0-3个R^13b取代的C_1-4烷基取代的C_1-4烷基；

R^13a系选自H、C_1-4烷基及C_3-6环烷基；

R^13c系选自H、C_1-4烷基及C_3-6环烷基；

R¹⁴在每一次出现时，系独立选自H与C_1-4烷基；

R^15a在每一次出现时，系独立选自H与C_1-4烷基；

R¹⁶系选自C_1-4烷基；

l系选自1、2及3；

n系选自0、1、2及3；

m系选自0与1；

p在每一个存在处，系独立选自0、1及2；

q在每一次出现时，系独立选自1、2、3及4；

r在每一次出现时，系独立选自0、1、2、3及4；

t在每一次出现时，系独立选自2、3及4；

s系选自0与1。

2.如权利要求1的化合物，其中

R⁴系选自H、C_1-6烷基、C_3-8烯基、C_3-8炔基、(CRR)_tOH、(CRR)_tSH、(CRR)_tOR^4d、(CHR)_tSR^4d、(CRR)_tNR^4aR^4a、(CRR)_qC(O)OH、(CRR)_rC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tOC(O)NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aC(O)OR^4d、(CRR)_tNR^4aC(O)R^4b、(CRR)_rC(O)OR^4d、(CRR)_tOC(O)R^4b、(CRR)_rS(O)_pR^4b、(CRR)_rS(O)₂NR^4aR^4a、(CRR)_tNR^4aS(O)₂R^4b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R^4e取代的(CRR)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^4e取代的(CHR)_r-4-10元杂环体系；

R^4b在每一次出现时，系选自H、被0-3个R^4e取代的C_1-6烷基、被0-3个R^4e取代的C_3-8烯基、被0-3个R^4e取代的C_3-8炔基、被0-2个R^4e取代的(CH₂)_r-C_3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^4e取代的(CHR)_r-4-10元杂环体系；

R^4c系独立选自-C(O)R^4b、-C(O)OR^4d、-C(O)NR^4fR^4f及(CH₂)_r苯基；

R^5a在每一次出现时，系独立选自H、被0-1个R^5g取代的甲基、被0-2个R^5e取代的C_2-6烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基、被0-5个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-10碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^5e取代的(CH₂)_r-5-10元杂环体系；

其中，当R⁵为(CRR)_rN(O)R^5aR^5a时，R^5a都不为H；

R^5b在每一次出现时，系选自被0-3个R^5e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^5e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^5e取代的C_3-8炔基、被0-2个R^5e取代的(CH2)_r-C_3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^5e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R^5c在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、(CF₂)_rCF₃、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^5fR^5f、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOC_1-4烷基、(CH₂)_rSC_1-4烷基、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)NR^5fR^5f、(CH₂)_rOC(O)NR^5fR^5f、(CH₂)_rNR^5fC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)OC_1-4烷基、(CH₂)_rNR^5fC(O)OC_1-4烷基、(CH₂)_rOC(O)R^5b、(CH₂)_rC(＝NR^5f)NR^5fR^5f、(CH₂)_rS(O)_pR^5b、(CH₂)_rNHC(＝NR^5f)NR^5fR^5f、(CH₂)_rS(O)₂NR^5fR^5f(CH₂)_rNR^5fS(O)₂R^5b及被0-3个R^5e取代的(CH₂)_r苯基；

R^5f在每一次出现时，系选自H、C_1-6烷基及C_3-6环烷基；

R^5g系独立选自-C(O)R^5b、-C(O)OR^5d、-C(O)NR^5fR^5f及(CH₂)_r苯基；

R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CR′R′)_rNR^6aR^6a、(CR′R′)_rOH、(CR′R′)_rO(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rSH、(CR′R′)_rC(O)H、(CR′R′)_rS(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rSC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)OH、(CR′R′)_rC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rNR^6aR^6a、(CR′R′)_rC(O)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(O)O(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rOC(O)(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rOC(O)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6aC(O)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6aC(S)NR^6a(CR′R′)_rR^6d、(CR′R′)_rNR^6fC(O)O(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rC(＝NR^6f)NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNHC(＝NR^6f)NR^6fR^6f、(CR′R′)_rS(O)_p(CR′R′)_rR^6b、(CR′R′)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、(CR′R′)_rNR^6fS(O)₂(CR′R′)_rR^6b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R′取代的C_2-8烯基、被0-3个R′取代的C_2-8炔基、被0-3个R^6e取代的(CR′R′)_r苯基，及含有1-2个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R^6b在每一次出现时，系选自H、被0-2个R^6e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^6e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^6e取代的C_3-8炔基、被0-3个R^6e取代的(CH₂)_rC_3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R^6g系独立选自-C(O)R^6b、-C(O)OR^6d、-C(O)NR^6fR^6f及(CH₂)_r苯基；

R⁷在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CR′R′)_rNR^7aR^7a、(CR′R′)_rOH、(CR′R′)_rO(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rSH、(CR′R′)_rC(O)H、(CR′R′)_rS(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rC(O)OH、(CR′R′)_rC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rC(O)NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7fC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rC(O)O(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rOC(O)(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rOC(O)NR^7a(CR′R′)_rR^7a、(CR′R′)_rNR^7aC(O)NR^7a(CR′R′)_rR^7a、(CR′R′)_rNR^7fC(O)O(CR′R′)_rR^7d、(CR′R′)_rC(＝NR^7f)NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNHC(＝NR^7f)NR^7fR^7f、(CR′R′)_rS(O)_p(CR′R′)_rR^7b、(CR′R′)_rS(O)₂NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7aS(O)₂NR^7aR^7a、(CR′R′)_rNR^7fS(O)₂(CR′R′)_rR^7b、C_1-6卤代烷基、被0-3个R′取代的C_2-8烯基、被0-3个R′取代的C_2-8炔基，及被0-3个R^7e取代的(CR′R′)_r苯基；

R^7b在每一次出现时，系选自被0-2个R^7e取代的C_1-6烷基、被0-2个R^7e取代的C_3-8烯基、被0-2个R^7e取代的C_3-8炔基、被0-3个R^7e取代的(CH₂)_rC_3-6碳环族残基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^7e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R^7g系独立选自-C(O)R^7b、-C(O)OR^7d、-C(O)NR^7fR^7f及(CH₂)_r苯基；

R′在每一次出现时，系选自H、被R^6e取代的C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基及被R^6e取代的(CH₂)_r苯基。

3.如权利要求1或2的化合物，其中

m为0。

4.如权利要求1-3的化合物，其中：

环B系选自

各被1-2个R⁵取

代，和

及各被0-1个R⁵取代；且

R¹¹与R¹²为H。

5.如权利要求1-4的化合物，其中：

R^5a在每一次出现时，系独立选自H；甲基；被0-2个R^5e取代的C_1-6烷基，其中烷基系选自乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、戊基、己基；被0-1个R^5e取代的C₃烯基，其中烯基系选自烯丙基；被0-1个R^5e取代的C₃炔基，其中炔基系选自丙炔基；及被0-5个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-4碳环族残基，其中碳环族残基系选自环丙基和环丁基；

R^5b在每一次出现时，系选自被0-2个R^5e取代的C_1-6烷基，其中烷基系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、戊基及己基，被0-2个R^5e取代的(CH₂)_r-C_3-4碳环族残基，其中碳环族残基系选自环丙基和环丁基；且

R^5d在每一次出现时，系选自甲基；CF₃；被0-2个R^5e取代的C_2-6烷基，其中烷基系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、戊基及己基；C_3-8烯基；C_3-8炔基及被0-3个R^5e取代的C_3-10碳环族残基。

6.如权利要求1的化合物，其中：

r在每一次出现时，系选自0、1及2。

7.如权利要求6的化合物，其中：

R¹系选自H、R⁶、被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基、被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基、被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基；被0-5个R⁶取代的C_6-10芳基，其中芳基系选自苯基与萘基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁶取代的5-10元杂芳基系统，其中杂芳基系选自吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异烟酰基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑啉基、异_唑基、_唑基、2，3-二氮杂萘基、皮考啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、噻吩基、三嗪基及四唑基；

R⁸系选自H、甲基、乙基、丙基、异-丙基及环丙基。

8.如权利要求6-7的化合物，其中：

R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^6a’R^6a’、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rO(CH₂)_rR^6d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rS(CH₂)_rR^6d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)(CH₂)_rR^6b、(CH₂)_rC(O)NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6fC(O)R^6b’、(CH₂)_rC(O)O(CH₂)_rR^6d、(CH₂)_rNR^6aC(O)NR^6a’R^6d’、(CH₂)_rNR^6aC(S)NR^6aR^6a、(CH₂)_rOC(O)(CH₂)_rR^6b、(CH₂)_rS(O)_pR^6b’、(CH₂)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6fS(O)₂(CH₂)_rR^6b、(CH₂)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、C_1-6卤代烷基及被0-3个R^6e取代的(CH₂)_r苯基，以及含有1-2个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^6e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系，其中杂环体系系选自吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯基、哌啶基及吗啉基；

R^6e在每一次出现时，系选自C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、(CF₂)_rCF₃、(CH₂)_rOC_1-5烷基、OH、SH、(CH₂)_rSC_1-5烷基、(CH₂)_rNR^6fR^6f、C(O)NHR^6h、C(O)OC_1-5烷基、(CH₂)_rOH、C(O)OH、(CH₂)C(O)NHSO₂-R^6h、NHSO₂R^6h、(CH₂)_r四唑基、(CH₂)_r苯基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子的(CH₂)_r-5-6元杂环体系；

R⁷系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^7aR^7a、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rO(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rS(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fC(O)(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rC(O)O(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rOC(O)(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rOC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7aC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7aC(O)O(CH₂)_rR^7d、(CH₂)_rS(O)_p(CH₂)_rR^7b、(CH₂)_rS(O)₂NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fS(O)₂(CH₂)_rR^7b、C_1-6卤代烷基、金钢烷基以及被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r苯基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系，其中杂环体系系选自噻吩基、吡啶基、苯并噻唑基及四唑基；

r为0或1。

9.如权利要求6-8的化合物，其中：

R⁶在每一次出现时，系选自C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^6a’R^6a’、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^6d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rSR^6d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^6b、(CH₂)_rC(O)NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6fC(O)R^6b’、(CH₂)_rC(O)OR^6d、(CH₂)_rNR^6aC(O)NR^6a’R^6a、(CH₂)_rNR^6aC(S)NR^6aR^6a、(CH₂)_rOC(O)R^6b、(CH₂)_rS(O)_pR^6b’、(CH₂)_rS(O)₂NR^6aR^6a、(CH₂)_rNR^6fS(O)₂R^6b、(CH₂)_rNR^6fS(O)₂NR^6aR^6a、C_1-6卤代烷基及被0-3个R^6e取代的(CHR′)_r苯基；

及

10.如权利要求1或2的化合物，其中：环B系选自各被1-2个R⁵取代，和

及

各被0-1个R⁵取代；

Z系选自键、-NR⁸C(O)-、-NR⁸-、-C(O)NR⁸-及-NHC(O)NH-；

R¹系选自H；被0-3个R⁶取代的C_1-6烷基，其中烷基系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、戊基及己基；被0-3个R⁶取代的C_2-6烯基；被0-3个R⁶取代的C_2-6炔基；

R²为被0-2个R⁷取代的苯基；

R⁶系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、F、Cl、Br、I、NO₂、CN、(CH₂)_rO(CH₂)_rR^6d、C(O)R^6d、SR^6d、NR^6a’R^6a’、C(O)NR^6a’R^6a’、NC(O)R^6b、OC(O)R^6b、S(O)_pR^6b、(CHR′)_rS(O)₂NR^6a’R^6a’及CF₃；

R^6a为H、甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基及苯基；

可替换地，两个R^6a与它们所连接的N一起接合而形成含有0-1个选自N、O及S的另外杂原子的3-8元杂环，其中杂环系选自吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯基、哌啶基及吗啉基；

R^6b为H、甲基、乙基、丙基、异-丙基或丁基；

R^6d为甲基、苯基、CF₃及(CH₂)-苯基；且

r为0或1。

11.如权利要求1和6-8的化合物，其中：

R⁷在每一次出现时，系选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、(CH₂)_rC_3-6环烷基、Cl、Br、I、F、NO₂、CN、(CH₂)_rNR^7aR^7a、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^7d、(CH₂)_rSH、(CH₂)_rC(O)H、(CH₂)_rSR^7d、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^7b、(CH₂)_rC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fC(O)R^7b、(CH₂)_rC(O)OR^7d、(CH₂)_rOC(O)R^7b、(CH₂)_rOC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7aC(O)NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fC(O)OR^7d、(CH₂)_rS(O)_pR^7b、(CH₂)_rS(O)₂NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7aS(O)₂NR^7aR^7a、(CH₂)_rNR^7fS(O)₂R^7b、C_1-2卤代烷基、(CH₂)_r金钢烷基、被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r苯基，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R^7e取代的(CH₂)_r-5-6元杂环体系，其中杂环系选自噻吩基(thiophenyl)、吡啶基、苯并噻唑基及四唑基。

12.如权利要求1-11的化合物，其中化合物为式(Ia)化合物

13.如权利要求1和6-8的化合物，其中化合物为式(Ia)化合物

其中

Z系选自-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-NH-，

R¹系选自被0-1个R⁶取代的C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基；

R²系选自被0-2个R⁷取代的苯基及5-10元杂芳基系统，含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-3个R⁷取代，其中杂芳基系统系选自喹唑啉基、三嗪基、嘧啶基、皮考啉基、异烟酰基、呋喃基、吲哚基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、噻吩基(thiophenyl)及异_唑基；

R⁵在每一次出现时，系独立选自甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基、异-丁基、烯丙基、丙炔基、F、Cl、Br、I、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^5d、(CH₂)_rNR^5aR^5a、(CH₂)_rC(O)OH、(CH₂)_rC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rOC(O)NR^5aR^5a、(CH₂)_rNR^5aC(O)OR^5d、(CH₂)_rNR^5aC(O)R^5b、(CH₂)_rC(O)OR^5b、(CH₂)_rOC(O)R^5b、(CH₂)_rNR^5aS(O)₂R^5b及C_1-6卤代烷基，以及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^5c取代的(CRR)_r-5-10元杂环体系，其中杂环体系系选自吡咯烷基、哌啶基及吗啉基。

14.如权利要求1和6-8的化合物，其中化合物为式(Ia)化合物

R¹系选自H、被0-1个R⁶取代的C_1-6烷基、-C(O)O-C_1-6烷基；且

R⁵在每一次出现时，系独立选自F、Cl、Br、I、(CH₂)_rOH、(CH₂)_rOR^5d、(CH₂)_rNR^5aR^5a，及含有1-4个选自N、O及S的杂原子，被0-2个R^5c取代的(CRR)_r-5-10元杂环体系，其中杂环体系系选自吡咯烷基、哌啶基及吗啉基。

15.一种医药组合物，其包含药学上可接受的载体，及治疗上有效量的如权利要求1-14的化合物。

16.一种用于调制趋化因子受体活性的方法，包括对需要给药的患者给药治疗有效量的权利要求1-14的化合物。

17.一种用于调制藉由CCR2受体所介导的MCP-1、MCP-2、MCP-3与MCP-4及MCP-5活性的方法，包括对需要给药的患者给药治疗有效量的权利要求1-14的化合物。

18.一种用于调制MCP-1活性的方法，包括对需要给药的患者给药治疗有效量的权利要求1-14的化合物。

19.一种用于治疗紊乱的方法，包括对需要给药的患者给药治疗有效量的权利要求1-14的化合物，该紊乱选自骨关节炎、动脉瘤、热病、心血管作用、克朗氏病、充血性心力衰竭、自身免疫性疾病、HIV感染、与HIV有关联的痴呆症、牛皮癣、特发性肺纤维变性、移植物动脉硬化、物理上或化学上诱发的脑部创伤、炎性肠疾病、牙槽炎、结肠炎、系统性红斑狼疮、毒肾性血清肾炎、肾小球肾炎、气喘、多发性硬化、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄、器官移植及癌症。

20.一种用于调制藉由CCR5受体所介导的MIP-1β与RANTES活性的方法，包括对需要给药的患者给药治疗有效量的权利要求1-14的化合物。

21.一种用于抑制CCR2和CCR5活性的方法，包括对需要给药的患者给药治疗有效量的权利要求1-14的化合物。