MX2008013763A - Compuestos que son agonistas de receptores muscarinicos y que pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor, la enfermedad de alzheimer y/o la esquizofrenia. - Google Patents

Compuestos que son agonistas de receptores muscarinicos y que pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor, la enfermedad de alzheimer y/o la esquizofrenia.

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MX2008013763A
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trans
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Yun-Xing Cheng
Miroslaw Tomaszewski
Xuehong Luo
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invención se refiere a agonistas de receptores muscarínicos. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden los agonistas y método para tratar enfermedades mediadas por receptores muscarínicos. Particularmente, la presente invención se refiere a compuestos que pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor, la enfermedad de Alzheimer y/o la esquizofrenia.

Description

COMPUESTOS QUE SON AGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARINICOS Y QUE PUEDEN SER EFICACES EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR, LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y/O LA ESQUIZOFRENIA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a agonistas de receptores muscarinicos . La presente invención también proporciona composiciones que comprenden los agonistas y métodos para tratar enfermedades mediadas por receptores muscarinicos. Particularmente, la presente invención se refiere a compuestos que pueden ser eficaces en el tratamiento del dolor, la enfermedad de Alzheimer y/o la esquizofrenia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El neurotransmisor acetilcolina se une a dos tipos de receptores colinérgicos : la familia de receptores nicotinicos ionotrópicos y la familia de receptores muscarinicos metabotrópicos . Los receptores muscarinicos pertenecen a la gran superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) unidos a la membrana plasmática y muestran un grado notablemente alto de homología entre especies y subtipos de receptores. Estos receptores muscarinicos M1-M5 se expresan predominantemente dentro del sistema nervioso parasimpát ico que ejerce un control excitador e inhibidor sobre los tejidos centrales y periféricos y participa en varias funciones REF. : 197236 fisiológicas, incluyendo el ritmo cardiaco, la excitación, la cognición, el procesamiento sensorial y el control motor. Se conocen agonistas muscarinicos , tales como la muscarina y la pilocarpina, y antagonistas tales como la atropina, desde hace más de un siglo, pero se ha progresado poco en el descubrimiento de los compuestos con selectividad por subtipo de receptor, lo cual hace que sea difícil asignar funciones específicas a los receptores individuales. Véase, por ejemplo, DeLapp, N. y col., "Therapeutic Opportunities for Muscarinic Receptors in the Central Nervous System," J. Med. Chem., 43(23) , pags. 4333-4353 (2000) ; Hulme, E. C. y col., "Muscarinic Receptor Subtypes," Ann . Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633-673 (1990); Caulfield, M. P. y col., "Muscarinic Receptors-Characterization, Coupling and Function, " Pharmacol. Ther., 58, págs . 319-379 (1993) ; Caulfield, M. P. y col., International Union of Pharmacology . XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors," Pharmacol. Rev., 50, págs. 279-290 (1998) . La familia de receptores muscarinicos es la diana de un gran número de agentes farmacológicos usados para diversas enfermedades, incluyendo fármacos importantes para COPD, asma, incontinencia urinaria, glaucoma, esquizofrenia, Alzheimer (inhibidores de AchE) y dolor. Por ejemplo, se ha demostrado que los agonistas de receptores muscarinicos de actuación directa son antinociceptivos en una diversidad de modelos animales de dolor agudo (Bartolini A., Ghelardini C, Fantetti L, Malcangio M., Malmberg-Aiello P., Giotti A. Role of muscarinic receptor subtypes in central antinociception . Br. J. Pharmacol. 105:77-82, 1992.; Capone F. , Aloisi A. M . , Carli G., Sacerdote P., Pavone F. Oxotremorine-induced modifications of the behavioral and neuroendocrine responses to formalin pain in male rats. Brain Res. 830:292-300, 1999.). Algunos estudios han examinado el papel de la activación de receptores muscarinicos en estados de dolor crónico o neuropático. En estos estudios, se demostró que la elevación directa e indirecta del tono colinérgico mejoraba la alodinia táctil después de la administración intratecal en un modelo de dolor neuropático de ligamiento espinal en ratas y estos efectos se invertían de nuevo por antagonistas muscarinicos (Hwang J.-H., Hwang K.-S., Leem J.-K., Park P.-H., Han S.-M., Lee D.-M. The antiallodynic effects of intrathecal cholinasterase inhibitors in a rat model of neuropathic pain. Anesthesiology 90:492-494, 1999; Lee E. J. , Sim J. Y, Park J. Y., Hwang J. H., Park P. H., Han S. . Intrathecal carbachol and clonidine produce a synergistic antiallodynic effect in rats with a nerve ligation injury. Can J Anaesth 49:178-84, 2002) . De esta manera, se ha demostrado que la activación directa o indirecta de los receptores muscarinicos induce una actividad analgésica aguda y mejora el dolor neuropático. Los agonistas rauscarínicos y los ACHE-1 no se usan mucho clínicamente debido a su propensión a inducir una plétora de acontecimientos adversos cuando se administran a los seres humanos. Los efectos secundarios indeseables incluyen uria salivación y sudoración excesiva, aumento de la motilidad gastrointestinal y bradicardia, entre otros acontecimientos adversos. Estos efectos secundarios están asociados con la expresión ubicua de la familia de receptores muscarínicos en todo el cuerpo.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Hasta la fecha, se han clonado y secuenciado cinco subtipos de receptores muscarínicos ( 1-M5) en una diversidad de especies, con distribuciones diferenciales en el cuerpo. Por lo tanto, era deseable proporcionar moléculas que permitieran una modulación selectiva, por ejemplo, de los receptores muscarínicos que controlan la función nerviosa central sin activar también receptores muscarínicos que controlan las funciones cardiacas, gastrointestinales o glandulares. También existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por receptores muscarínicos. También existe la necesidad de moduladores de receptores muscarínicos que sean selectivos en cuanto a los subtipos Ml- El término "Cra.n" o "grupo Cm.n" se refiere a cualquier grupo que tiene de m a n átomos de carbono. El término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturado, monovalente, que comprende de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilos incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo Ci_6, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentiIo, 2 , 2-dimetil-l-butilo, 3 , 3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo y grupos alquilo más largos, tales como heptilo y octilo. Un alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.
El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, monovalente, que tiene la menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos 2 y hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El doble enlace de un alquenilo puede estar sin conjugar o conjugado con otro grupo insaturado. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquenilo C2-6, tales como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2- propil-2-butenilo, 4- ( 2-met il-3-buteno ) -pentenilo . Un alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo que contiene un anillo monovalente, saturado, que comprende al menos 3 y hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilos incluyen, pero sin limitación, grupos cicloalquilo C3-7, tales como ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados. Un cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el cicloalquilo es un anillo monocíclico o un anillo bicíclico. El término "cicloalquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo que contiene un anillo monovalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos 3 y hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "arilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) y que comprenden de 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono. El término "heterociclo" se refiere a una estructura o molécula que contiene anillos y que tiene uno o más heteroátomos mult ivalentes , seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de la estructura de anillos y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el anillo o anillos. El heterociclo puede estar saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden estar condensados o no condensados. Los anillos condensados se refieren en general a al menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático. El término "heteroaromát ico" se refiere a una estructura o molécula que contiene anillos que tiene uno o más heteroátomos mult ivalentes , seleccionados independientemente entre N, O, P y S, como parte de la estructura de anillos y que incluye al menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en el anillo o anillos, donde la estructura o molécula que contiene anillos tiene un carácter aromático (por ejemplo, 4n + 2 electrones deslocalizados) . El término "grupo heterocíclico" , "resto heterocí clico" o "heterociclico" se refiere a un radical obtenido a partir de un heterociclo por retirada de uno o más hidrógenos del mismo.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical monovalente obtenido a partir de un heterociclo por retirada de un hidrógeno de mismo. El término "heterociclileno" se refiere a un radical divalente obtenido a partir de un heterociclo por retirada de dos hidrógenos del mismo, que sirve para unir dos estructuras j untas . El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclilo que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monociclico o policiclico que comprende átomos de carbono y de hidrógeno y al menos un heteroátomo, preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre y que no tiene insaturación . Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolidino, piperidinilo, piperidino, piperazinilo, piperazino, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino y piranilo. Un grupo heterocicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados. Preferiblemente, el grupo heterocicloalquilo es un anillo monociclico o biciclico, más preferiblemente, un anillo monociclico, en el que los anillos comprenden de 3 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, referido en este documento como heterocicloalquilo C3_6. El término "heteroarileno" se refiere a un heterociclileno que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquileno" se refiere a un heterociclileno que no tiene carácter aromático. El término "seis miembros" se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos en el anillo. El término "cinco miembros" se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos en el anillo. Un heteroarilo de anillo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo, donde 1, 2 ó 3 átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, 0 y S. Son heteroarilos de anillo de cinco miembros ejemplares tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1 , 2 , -tiadiazolilo, 1 , 2 , -oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1, 3, -tiadiazolilo y 1 , 3 , 4 -oxadiazolilo . Un heteroarilo de anillo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos en el anillo, donde 1, 2 ó 3 átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, 0 y S. Son heteroarilos de anillo de seis miembros ejemplares piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo. Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monociclicos , tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina , pirazolina, dioxolano, sulfolano, 2 , 3-dihidrofurano , 2 , 5-dihidrofurano , tetrahidrofurano , tiofano, piperidina, 1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina , piperazina, morfolina, tiomorfolina , pirano, tiopirano, 2 , 3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1, 4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina , 2, 3, 4 , 7-tetrahidro-lii-azepina, homopiperazina , 1 , 3-dioxepano, 4 , 7-dihidro-l , 3-dioxepina y óxido de hexamet ileno . Además, heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazan, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1 , 2 , 3-triazol , tetrazol, 1 , 2 , 3-tiadiazol , 1 , 2 , 3-oxadiazol , 1 , 2 , 4 -triazol , 1 , 2 , 4 -t iadia zol , 1,2,4-oxadiazol, 1 , 3 , 4 -triazol , 1, 3, 4-tiadiazol y 1, 3, 4-oxadiazol . Además, heterociclo incluye heterociclos policiclicos , por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina , isoquinolina, tetrahidroisoquinolina , 1 , -benzodioxano, coumarina, dihidrocoumarina , benzofurano, 2 , 3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, cromano, isocroman, xanteno, fenoxatiina, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, fenantridina , perimidina, fenantrolina , fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1 , 2-bencisoxazol , benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol , benzotriazol , tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina y quinolizidina . Además de los heterociclos policiclicos descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos policiclicos en los que la fusión de anillos entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos enlazados incluyen quinuclidina , diazabiciclo [2.2.1 ] heptano y 7-oxabiciclo [2.2.1 ] heptano . Heterociclilo incluye, por ejemplo, heterociclilos monociclicos , tales como: aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2 , 3-dihidrofuranilo, 2 , 5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranoilo, tiofanilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidro-piridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2 , 3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1 , -dihidropiridinilo, 1, 4-dioxanilo, 1,3-dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-lH-azepinilo, homopiperazinilo, 1, 3-dioxepanilo, 4 , 7-dihidro-l , 3-dioxepinilo y hexametileno oxidilo. Además, heterociclilo incluye heterociclilos aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, tetrazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1 , 2 , -triazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo y 1,3,4 oxadiazolilo.
Además, heterociclilo incluye heterociclilos policiclicos (incluyendo tanto aromáticos como no aromáticos) , por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1 , -benzodioxanilo, coumarinilo, dihidrocoumarinilo, benzofuranilo , 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo , cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo , quinazolinilo , cinnolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 1, 2-bencisoxazolilo, benzotiofenilo , benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, tioxanthinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo y quinolizidinilo . Además de los heterociclilos policiclicos descritos anteriormente, heterociclilo incluye heterociclilos policiclicos en los que la fusión de anillos entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos enlazados incluyen quinuclidinilo, diazabiciclo [2.2.1] heptilo; y 7-oxabiciclo [ 2.2.1 ] hept ilo . El término "alcoxi" se refiere a radicales de fórmula general -O-R, en la que R se selecciona de un radical de hidrocarburo. El alcoxi ejemplar incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi , aliloxi y propargiloxi . Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo "TA" o "ta" significa temperatura ambiente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En un aspecto, una realización de la invención proporciona un compuesto de Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómeros , enantiómeros o mezclas de los mismos: I en la que R1 se selecciona de arilo C6-io, heteroarilo C2-g, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io_alquilo Ci-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3_5-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo Ci_3 y alquilo Ci_6, donde cada arilo C6-10/ heteroarilo C2-9, aril C6-io~alq ilo Ci_3, aril C6-10-O-alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, cicloalquilo C3_6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo 06- io, heteroarilo C1-9, heterocicloalquilo C3-5, aril C6_i0-alquilo C 1-3, aril C6-io-0-alquilo C 1-3, heteroaril C2-9-alquilo C 1-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo C1-3, -CN, -SR, -OR, -0(CH2)m-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NRz, halógeno, -N02, -NR2 , -(CH2)mNR2, - (CH2)mNHC (=0) -NR2, - ( CH2 ) mNHC ( =0) -R, - ( CH2 ) mN [ C ( =0 ) -R]2, -NHC(=0)-R, -N[C(=0)R]2, - ( CH2 ) mNHS ( =0 ) 2-R y -C(=0)-NR2; R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 y alcoxi C1-6 donde cada alquilo C 1-6, alquenilo C2_6 y alcoxi C 1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre amino, halógeno, alcoxi C 1-6 y -CN; o R2 y R3 junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un heterocicloalquilo, donde cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6-io, heteroarilo C2-9, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io-alquilo C 1-3, heteroaril C2_g-alquilo Ci_3, heterocicloalquil C3-5-alquilo C 1-3, -CN, -SR, -0R, -(CH2)m0R, R, -C02R; -S02R; -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2 , -(CH2)mNR2 y -C(=0)-NR2; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 o alquilo C1-6 halogenado; y X se selecciona de -C(=0)-, -C(=0)-NH-, -C(=0)-0- y - S (=0)2-r con la condición de que cuando X es -C(=0)- y R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno conectado a los mismos forman el piperidinilo ; R1 no sea 4 -amino-5-cloro-2-alcoxifenilo, 4-amino-5-cloro-2-cicloalcoxifenilo, -amino-5-cloro-2-cicloalquil-alcoxi-fenilo, 4-butoxifenilo, 3-butoxifenilo, 4-pentiloxifenilo, 4-isobutoxifenilo, 4-benciloxifenilo y 7- (2, 3-dihidro ) benzofuranilo . En una realización particular, los R2 y R3 de fórmula I junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un heterocicloalquilo, donde cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6-io, heteroarilo C2-9, cicloalquilo C3_6, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io_alquilo Ci-3, heteroaril C2_9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo Ci_3, -CN, -SR, -OR, -(CH2)m0R, R, -C02R; -S02R; -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)mNR2 y -C(=0)-NR2. En otra realización, R2 y R3 de fórmula I junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un grupo seleccionado entre piperidinilo, 1 , -dioxo-8-azaespiro [ 4.5 ] dec-8-ilo, piperazinilo, metil (2-feniletil) amino, metil (piridin-3-ilmetil ) amino, ( 4 -etilbencil ) (met il ) amino , metil (1-metilpirrolidin-3-il ) amino , metil ( 3-metilbutil ) amino, metil (propil ) amino, metil (butil ) amino, butil (etil) amino, dietilamino, bencil (metil ) amino, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo y azepan-l-ilo, donde cada piperidinilo, l,4-dioxo-8-azaespiro [ 4.5 ] dec-8-ilo, piperazinilo, metil (2-feniletil ) amino, metil (piridin-3-ilmetil ) amino, (4- etilbencil) (metil ) amino, metil ( l-metilpirrolidin-3-il ) araino, metil ( 3-metilbutil) amino, metil (propil) amino, metil (butil ) amino, butil (etil) amino, dietilamino, bencil (metil ) amino, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo y azepan-1-ilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6-io? heteroarilo C2-9, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-i0-alquilo Ci_3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo C1-3, -CN, -SR, -0R, -(CH2)mOR, R, -C02R; -S02R; -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2 , -(CH2)mNR2 y -C(=0)-NR2. En otra realización particular, R1 de fórmula I se selecciona de 2-ciclopentiletilo, ciclopropilmetilo, metilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, cromanilo, etilo, pentilo, 2-feniletilo, fenilo, bencilo, piridinilo, piridiniletilo, 1-benzofuranilo, benzotienilo, furilo, imidazolilo, pirazolo [1, 5-a] pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3-benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, 1 , 3-benzodioxinilo, tetrahidro-2íí-piran-4-ilmetilo, 1H-1 , 2 , 3 , -benzotriazol-l-ilo, 2-(tien-2-il)etilo, ( 1-benzofuran-4-il ) metilo, 1 , 3-oxazolilo, 1H-pirazol-l-ilo, 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2-oxo-2, 3-dihidro-2íí-bencimidazolilo, isoxazolilo, imidazo [ 1 , 2 , a] piridinilo, 2-3-dioxo-2 , 3-dihidro-lfí-indol-l-ilo, 3 , 4 -dihidro-2tf-l , 4 -benzoxazinilo ; pirazolilo, 1/í-tetrazol-l-il-metilo y 3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepinilo, opcionalmente sustituido con ltf-pirazol-l-ilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi , 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi , t-butilo, ciano, bromo, 1,3-oxazol-5-ilo, líf-imidazol-1-ilo, ( 4-oxopiperidin-l-il ) carbonilo, piridin-3-ilmetilo, [ (butilamino) carbonil ] amino, 1,1,-dioxidotiomorfolin-4-ilo, aminosulfonilo, morfolin-4-ilo, dietilaminometilo, acetilo, ( 3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4-benzoxazin-4-il) metilo, l-oxo-indan-4-ilo, dimetilaminometilo, metilo, pirrolidin-l-ilo, etiltio, acetilamino, dimetilamino , l/í-pirrol-1-ilo, etilo, etoxi, fluorofenoxi , propilo, fenilo, metoxicarbonilo, diacetilamino, (metilsulfonilamino) metilo, ( ciclopropilsul foni lamino ) metilo, 1H-tetra zol-l-ilo, pirazolilo, met ilaminocarbonilamino , dimetilaminocarbonilamino y (metiltio) pirimidin-4-ilo . En otra realización particular, R2 y R3 de formula I junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un grupo seleccionado entre piperidinilo, l,4-dioxo-8-azaespiro [ 4.5 ] dec-8-ilo, piperazinilo, metil (2-feniletil ) amino, metil (piridin-3-ilmetil) amino, (4-etilbencil) (met il ) amino , metil ( l-metilpirrolidin-3-il ) amino, metil ( 3-metilbutil ) amino, metil (propil ) amino, metil (butil ) amino, butil (etil) amino, dietilamino, bencil (metil ) amino, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo y azepan-1-ilo, donde cada piperidinilo, 1 , 4-dioxo-8-azaespiro [ 4.5 ] dec-8-ilo, piperazinilo, metil (2-feniletil) amino, metil (piridin-3-ilmetil ) amino, ( 4-etilbencil ) (metil ) amino, metil (1- metilpirrolidin-3-il) amino , metil ( 3-met ilbutil ) amino, metil (propil ) amino, metil (butil ) amino, butil (etil ) amino, dietilamino, bencil (metil ) amino, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo y azepan-l-il está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre fenilo, bencilo, metilo, fluoro, trifluorometilo, metoxi, aliloxi, (2£) -but-2-en-l-iloxi, (aliloxi ) metilo, metoximetilo, etoximetilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, piridin-4-ilmetilo, etoxi, butoxi, 2-metoxietoxi , ciclohexilo y tienilmetilo . En otra realización particular, R2 y R3 de fórmula I junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un grupo seleccionado entre piperidinilo , donde el piperidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre fenilo, bencilo, metilo, fluoro, trifluorometilo, metoxi, aliloxi, (2E) -but-2-en-l-iloxi , (aliloxi) metilo, metoximetilo, etoximetilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, piridin-4-ilmetilo, etoxi, butoxi, 2-metoxietoxi, ciclohexilo y tienilmetilo. En una realización particular adicional, los compuestos se seleccionan de trans- ( + /'-) -4-fluoro-N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/-) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -6- {1H-pirazol-l-il ) nicot inamida ; trans- (+/-) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -6- ( trifluorometil ) nicot inamida ; trans- {+/-) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] -4- (1H-pirazol-l-il) benzamida ; trans- ( + / -) - 5-eloro -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -1-benzofuran-2-carboxamida ; trans- (+/ -) -2- ( 4-metoxifenil) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] acetamida; trans- ( + /-) -4- (difluorometoxi ) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] benzamida ; ra s-(+/-)-4- ( 2-metoxietoxi ) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans - ( + ) -4 - (2-metoxietoxi ) [2 - (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (-) 4- (2-metoxietoxi ) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/-) -3-ciclopentil -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] propanamida ; tra s-(+/-) -3- (4-clorofenil) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] propanamida ; trans-(+/-)-3- ( 2-metoxifenil ) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] propanamida ; trans-(+/-) -4-terc-butil-N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] benzamida ; trans-(+/-) -4 -metoxi -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- ( + / -) -4-ciano-A- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida; trans- {+ /-) -4 -bromo -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida; trans- ( + /-) - -cloro -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- {+/-) -6- (H-imidazol-l-il ) -N-[2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] nicotinamida; trans- { + / -) -4- (1, 3-oxazol-5-il ) -?7- [ -2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/ -) - 6-metoxi -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] nicotinamida ; trans-(+/-) -4- ( lH-imidazol-l-il ) -N-[2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans-{+/-)-4-[ ( 4 -oxopiperidin-l-il ) carbonil ] -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida; trans- ( + / -) -N- [2- (piperidin-1 -ilmetil ) ciclohexil] -2-piridin-3-ilacetamida ; trans- {+ /-) -2- { [ (but i lamino) carbonil] amino } -N- [2- ( piperidin-1 -ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/-) -4- (1, 1 -dioxidotiomorfolin-4 -il ) -N- [2- ( piperidin-1 -ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- {+/-) -4- (aminosulfonil ) -N-[2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida; trans- ( + /-) -2-morfolin-4-il -?/- [2- (piperidin-1- ilmetil) ciclohexil] isonicotinamida ; trans- (+/-) -4- [ (dietilamino) metil] -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- [+/-) -N-[2- (piperidin-1 -ilmetil ) ciclohexil ] -1-benzotiofeno-3-carboxamida ; trans- (+/-) -4-acetil-N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans-( +/-)-4-[ (3-oxo-2, 3-dihidro-4 íf-1 , 4 -benzoxazin-4 -il ) metil ] -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/-) -l-oxo-N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] indano 4 -carboxamida ; trar¡s-( + /-)-5-[ (dimeti lamino) metil] -N- [2 - (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -2-furamida ; trans- ( +/-) -1-metil -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -1H-imidazol- -carboxamida ; trans- (+/-) -2- (4-clorofenil) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] acetamida; trans- ( +/-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida ; trans- { + /-) -5-metil-N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -7-( trifluorornetil ) pirazolo[l,5-a] pirimidina-2-carboxamida ; trans-( +/-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] pirazina-2-carboxamida ; trans- ( +/-) -4- (etiltio) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] benzamida ; trans- (+ /-) -N- [2- (piperidin-1- ilmetil ) ciclohexil] -1, 3-benzotiazol-6-carboxamida ; trans- (+/-) -4- (acet i lamino) -N- [2- (piperidin-1-ilmet il ) ciclohexil] benzamida ; trans- ( + /-) -5-metoxi -?7- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -1H-indolo-2-carboxamida ; rans-(+/-) -N- [ 2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] tiofeno-3-carboxamida ; trans- ( + /-) -2-fenil-AJ- [2 - (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] acetamida ; trans- (+/-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -4- ( trifluorometoxi ) benzamida ; trans- (+/-) -3- (2-clorofenil) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] propanamida ; trans- (+ / -) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil]pirazolo[l, 5-a ] pirimidina-3-carboxamida ; trans- {+/ -) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -4-ciano benzamida ; trans- (+/-) -3- (3-clorofenil) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil ] propanamida ; trans- (+/-) -6-fluoro-N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -4fí-1 , 3-benzodioxino-8-carboxamida ; trans- (+/-) -W-[2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -2- ( tetrahidro-2/í-piran-4 - il ) acetamida ; trans- (+/-)-4-cloro-2, 5-difluoro-N- [2- (piperidin-1- ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- ( + /- ) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] -líf-indolo-6-carboxamida ; trans-(+/-) -3- (1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-il) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] propanamida ; trans- ( + /-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -3- (2-tienil ) propanamida ; trans-(+/-) -2- (l-benzofuran-4-il) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] acetamida; trans- (+/ -) -4- ( dimet ilamino ) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] benzamida ; trar¡s-( + /-) -N- [ 2 - (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] - 3-piridin-3-ilpropanamida ; trans- (+ /-) -4 , 6-dimetil-N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] nicot inamida ; trans- (+/ -) -3- ( 5 -met i 1-2 -furil ) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -lH-pirazol-5-carboxamida; trans- (+/-) -2-ciclopropil -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] acetamida; trans- ( + / -) -5-metoxi-N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -1-benzofuran-2-carboxamida ; trans - ( + /-) -N- [2 - (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] - lJí-indazol-3-carboxamida ; trans- ( + /-) -6- (etiltio) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] icot inamida ; trans- (+ / -) -N-[2- (piperidin-1 -ilmetil ) ciclohexil] -4- (1H-pirrol-l-il) benzamida ; trans- (+/-) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -lH-indolo-4-carboxamida ; trans- ( + / -) -2 -cloro -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans - ( + /-) - 3 -ciano -A/- [2 - (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- ( + /-) -2-metil-N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -5- (trifluorometil) -1, 3-oxazol-4-carboxamida; trans - ( + /-) -3-cloro-4-metil -A/- [2 - (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] tiofeno-2-carboxamida; trans- ( + /-) -3- ( 5-metil-lH-pirazol-l-il ) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] propanamida ; trans-(+/-) -3-metoxi -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans-(+/-) -2 - (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) -A/- [2 - (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] acetamida; trans- { + / -) -A7- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -1, 3-benzodioxolo-5-carboxamida ; trans-(+/-) -5-met il -N- [ 2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] t iofeno-2-carboxamida ; trans - ( + /-) -1 -etil-5-metil -A/- [2 - (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -líí-pirazol-4-carboxamida; trans-(+/-)-5-etoxi -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -2- furamida ; trans- (+/-) -3- ( 4-fluorofenoxi ) -N-[2- (piperidin-1-ilraetil ) ciclohexil ] propanamida ; trans- (+/-) -3-fluoro- -metoxi -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida; trans- { +/'-) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -4 -propilbenzamida ; trans- (+/-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] hexanamida; trans- (+/-) -4-butoxi-N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- {+/-) -4-cloro-2-fluoro-N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/-) -2-oxo-N- [2- (piperidin-l-i lmetil ) ciclohexil] -2, 3-dihidro-llí-bencimidazolo-5-carboxamida ; trans- (+/-) -2- (4-etoxifenil) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] acetamida ; trar¡s-(+/-) -3-fenil -N- [ 2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] isoxazolo-5-carboxamida; trans- (+/-) -2-metoxi-5-metil-N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida; trans- (+/-) - -metoxi -W-{ 2- [ (4-fenilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } benzamida ; trans-( + /-)-N- [2-(l, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] dec-8-ilmetil) ciclohexil] -4 -metoxibenzamida ; trans-( + /-) -N-{2-[ {3, 5-dimetilpiperidin-1- il ) met il ] ciclohexil} -4 -metoxibenzamida ; trans- {+ / - ) -N-{2- [ (4-fluoropiperidin-l-il) met il ] ciclohexil}-4-metoxibenzamida ; trans- ( + /-) -4 -metoxi -N- ( 2- { [4- ( trifluorometi 1 )piperidin-l-il]metil}ciclohexil) benzamida ; trans- {+/ -) -4 -metoxi -N-{ 2- [ ( 4-metoxipiperidin-l-il ) met il ] ciclohexil} benzamida ; trans- { + /-) -4 -metoxi -N- ( 2- { [3- ( trifluorometi 1 )piperidin-l-il]metil}ciclohexil) benzamida ; trans- (+/ -) -4 -metoxi -N-{ 2- [ (3-fenilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } benzamida ;: trans- (+/-) -N- [2- ( {3- [ (aliloxi) metil] piperidin-1-il } metil) ciclohexil] -4 -metoxibenzamida ; trans- {+/ -) -N-[2- ( { 3- [ (aliloxi) metil] piperidin-1-il }metil ) ciclohexil ] - 6- ( lJí-pirazol-l-il ) nicotinamida; trans- (+/-) -N- (2- { [3- (metoximetil ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil) - 6- (líf-pirazol-l-il) nicotinamida ; trans- (+/-) -N- (2- { [3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida ; trans-(+/-)-N-{2-[ (3-pentilpiperidin-l-il)metil]ciclohexil}-6- ( lH-pirazol-l-il ) nicotinamida; trans- (+/ -) -N-{2- [ (3-pentilpiperidin-l-il)metil] ciclohexil } -4- (lfl-pirazol-l-il) benzamida ; trans- (+/ -) -6- ( lH-imidazol-l-il ) -N-{ 2- [ (3-pentilpiperidin-l-il)metil]ciclohexil} nicotinamida ; trans-{ + /-)-N-{2-[ ( 3-pentilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida ; trans-(±)-6- ( lH-imidazol-l-il) -N-(-2-{ [ (31?) - 3-pentilpiperidin-l-il] metil}ciclohexil) nicot inamida ; trans-{±) -6- (ltf-imidazol-l-il) -N-{2-{ [ (3S) -3-pentiIpiperidin-l-il]metil}ciclohexil) nicotinamida ; trans-(+/~) -N-{ (2 - [ (3-hexilpiperidin-l-il)metil] ciclohexil}-6-(lH-pirazol-l-il) nicotinamida; trans- {+/ -) -N-{2- [ ( 3-hexilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } -6-( lH-imidazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (+/ -) -N-{ 2- [ (3-hexilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil}-4-(líí-pirazol-l-il) benzamida ; trans- (+/-) -N-{2- [ (3-hexilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -4-pirrolidin-l-ilbenzamida ; t ans-(+/-)-M-{ (2-[ (3-butiIpiperidin-l-il) metil] ciclohexil} -6-(lH-pirazol-l-il) nicotinamida ; trans- (+/-) -N-{ 2- [ ( 3-butiIpiperidin-l-il ) metil] ciclohexil } -4-pirrolidin-l-ilbenzamida ; trans-(+/-)- -{2-[ ( 3-butilpiperidin-l-il ) metil]ciclohexil}-6-( lH-imidazol-l-il ) nicotinamida; trans- {+/-) -N-{2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) metil] ciclohexil} -4- ( lH-pirazol-l-il ) ben zamida ; cis- ( + / - ) -N-{ 2- [ (3-butilpiperidin-l-il)metil] ciclohexil}-6- ( lfí-imidazol-1-il ) nicotinamida ; trans-(+/-) -N-(2-{ [4- (Aliloxi) piperidin-1- il]metil}ciclohexil) -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida ; trans-(+/-) -N-[2- ( { 4- [ (2E) -But-2-en-l-iloxi ] piperidin-1-il }metil ) ciclohexil] -6- (líT-pirazol-1-il) nicot inamida ; trans- { + /-) -N-[2- ( {3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il }metil) ciclohexil] -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida; trans-{+/-) -N-[2- ( { 3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il }met il ) ciclohexil] -4 - ( líf-pirazol-1-il ) benzamida ; trans- (+/-) -N- [2- ( { 3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il }metil ) ciclohexil] -6- ( lfl-imidazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (±) -N-2- ( { 3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il}metil) ciclohexil] -4 -bromobenzamida ; trans- (±) - (N-2- ( {3- [ (Aliloxi ) met il ] piperidin-1-il}metil) ciclohexil] -3- (4-clorofenil) propanamida ; trans- {±) -N- [2- ( ( 3- [ (Aliloxi) metil] piperidin-1-il } metil ) ciclohexil ] -3- ( 2-metoxifenil ) propanamida ; trans- (±) -N- [2- ( { 3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il}metil) ciclohexil] -4 -cianobenzamida ; trans- ( + ) -N- [ (2- ( { 3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il } metil) ciclohexil] -4-fluorobenzamida ; trans- (±) -?- [ (2-({3-[ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il } metil ) ciclohexil ] -4 -elorobenzamida ; trans- (±) -?- [2- ( {3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin- 1-il } metil) ciclohexil] -4- [ (diet i lamino) metil] benzamida; trans- (±) -?- [2- ( {3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il }metil) ciclohexil] -4- [ (4-metilpiperazin-l- il ) metil ] benzamida ; trans-(±) - [2- ( { (3R)-3-[ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il}metil) ciclohexil] -6- ( lH-imidazol-l-il ) nicot inamida ; trans-(±)-[2- ( { (3S) -3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il }metil ) ciclohexil] -6- ( lH-imidazol-l-il ) nicotinamida ; trans- {+ / -) -N-{2- [ (4-bencilpiperidin-l-il)metil] ciclohexil} -6- ( lH-pirazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (+ / -) -N-{2- [ ( 4 -ciclopent ilpiperazin-1-il ) metil ] ciclohexil} -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida ; trans-(+/-) -N- ( 2- { [metil (2-feniletil) amino ]metil}ciclohexil) - 6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida ; trans-{ + /-) -6- ( líí-pirazol-1-il) -N- (2 - { [4 - (piridin-4-ilmetil ) piperazin-l-il]metil} ciclohexil) nicotinamida ; trans- (+/-) -?- (2- { [metil (piridin-3-ilmetil ) amino] metil} ciclohexil) - 6- (lfí-pirazol-1-il) nicotinamida; trans- ( + /-) - - (2-{ [ (4-etilbencil) (metil) amino ]metil}ciclohexil) -6- ( lH-pirazol-1-il ) nicotinamida ; trans- (+/- ) -N- ( 2 { [metil ( 1-met ilpirrolidin-3-il ) amino] metil}ciclohexil) - 6- ( lfí-pirazol-1-il ) nicotinamida ; trans- {+ / -) -N- (2- { [metil (3-metilbutil ) amino] metil}ciclohexil) -6- ( lfí-pirazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (+/ -) -N- (2- { [metil (propil) amino ]metil}ciclohexil) -6- (1H-pirazol-l-il) nicotinamida; trans- ( + / -) -N- (2 - { [bencil (metil) amino] metiljciclohexil) -6- (1H-pirazol-l-il) nicotinamida; trans- (+/- ) -N-{ 2- [ ( 4-propilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } -6-(lH-pirazol-l-il) nicotinamida ; trans- ( + /- ) -N- ( 2- { [2- (metoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -6- ( lH-pirazol-l-il ) nicotinamida ; tra/is-( +/-) -N-(2-{ [butil (metil) amino] metil } ciclohexil ) -6- (1H-pirazol-l-il ) nicotinamida; trans- ( + /-) -N-(2-{ [butil (etil) amino ] metil } ciclohexil ) -6- (1H-pirazol-l-il) nicotinamida; trans- ( + /-) -6- (ltf-pirazol-l-il) -N-{2-{ [2- (3-tienilmetil ) piperidin-l-il] metil } ciclohexil) nicotinamida ; trans- { + / -) -N-{2- [ (4, 4-difluoropiperidin-l-il)metil]ciclohexil} -4 -metoxibenzamida ; tra/is-( + /-) -4-metoxi -N-{ 2 - [ ( 4 -met ilpiperidin-1-il ) metil ] ciclohexil} benzamida ; trans- (+/ -) -4- ( 2-metoxietoxi ) -N- { 2- [ (4 -metilpiperidin-1-il) metil] ciclohexil } benzamida ; trans- (+/ -) -4-metoxi -W- [2- (morfolin-4-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; cis- (+/-) -4- (2-etoxietoxi) -N- [2- (piperidin-1-ilmet il ) ciclohexil] benzamida ; cis- ( +/- ) -4- (2-etoxietoxi) -N- [2- (pirrolidin-1-ilmet il ) ciclohexil] benzamida ; cis- (+/-) -N-{ 2- [ (diet i lamino) metil] ciclohexil } -4- (2- etoxietoxi) enzamida ; trans- (+1-) -4- (2-etoxietoxi) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil ] benzamida ; trans- ( + 1'-) -N-[2- ( azepan-l-ilmetil ) ciclohexil] -4 - (2-etoxietoxi) benzamida ; trans- { +/-) -N-{2- [ (dietilamino) metil] ciclohexil} -4 - (2-etoxietoxi) benzamida; trans- ( + /'- ) -N-(4-clorofenil) -N' -[2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] urea; trans- {+/-) -W-(4-cianofenil) - ' - [ 2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] urea ; trans- ( +/-) -N- ( 4-metoxifenil ) -W-[2-(piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] urea; trans- ( + /-) -2-metoxi-4-metil-W- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] bencenosulfonamida ; 3- ( { [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] amino }sulfonil) tiofeno 2-carboxilato de trans- (+/-) -metilo; trans- (+/-) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il ] -W- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] tiofeno-2-sulfonamida; trans- {+/-) -1- (4-clorofenil) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] metanosulfonamida ; trans- {+/-) -N-{2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) metil] ciclohexil} -4- (1, 3-oxazol-5-il) benzamida ; trans- (+/-) -N-{ 2- [ (3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil}-5- ( trifluorometil ) nicotinamida ; trans- (+/-) -N-{ 2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } - 4-( 2-metoxietoxi ) benzamida; trans- (+/-) -N-{2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } -3-(4-clorofenil) propanamida ; trans- (+/-) -N-{2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } - 4-( lfí-imidazol-1-il ) benzamida ; trans-{+/-)-N-(2-{ [3- (etoximetil ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -6- ( lH-imidazol-l-il ) nicotinamida ; trans- {+ / -) -N- (2- { [3- (etoximetil ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- (1, 3-oxazol-5-il) benzamida ; trans- (+ / -) -N- {2- { [3- (etoximetil )piperidin-l-il]metil}ciclohexil) -4 - ( 1Jí-imidazol-1-il ) benzamida ; trans- { + /-) -2V-2- { [ 3 - (etoximetil ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil)-4-{ [ (metilsulfonil) amino ] met il } benzamida ; trans- {+/ -) -N- (2- { [3-propilpiperidin-l-il]metil}ciclohexil) -6-( lfí-imidazol-l-il ) nicotinamida; trans- ( + /-) - 4- ( líf-imidazol-l-il ) -N-{ 2 - [ (3-propilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil} benzamida ; trans- {+/-) -N- (2- { [ 3-isobutilpiperidin-l-il ] metil}ciclohexil) -6- (lJí-imidazol-l-il) nicotinamida; trans- (+/-) -4- ( 1 tf-imidazol-l-il ) -N-{2- [ ( 3-isobutilpiperidin-l-il) metil]ciclohexil} benzamida ; trans- (+/ -) -4 -Bromo 2- [ ( 3-propilpiperidin-l-il)metil]ciclohexil} benzamida ; trans- (+/-) -3- ( 4 -Clorofenil ) -N-{ 2- [ ( 3-propilpiperidin-l- il)metil]ciclohexil} propanamida ; trans-{+/-) -4-Bromo-N-{ 2- [ ( 3-butiIpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } benzamida ; trans- (+/- ) -N-{ 2- [ ( 3-Butilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } - 4-[ (dietilamino) metil ] benzamida ; trans- { + /-) -3- ( -Clorofenil) -N- (2-{ [3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) propanamida ; N- [ (1S, 2R) -2- ( { - [ (2R) -But-2-en-l-iloxi ] piperidin-1-il }metil ) ciclohexil] - 6- ( lfí-pirazol-1-il ) nicotinamida ; N-{ (1S, 2R) -2- [ (4-Butoxipiperidin-l-il)metil] ciclohexil } -6- {1H-pirazol-l-il ) nicotinamida; N- (1S, 2i¾) -2-{ [ (3??) -3- (2-Metoxietoxi) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) - 4- (lfí-pirazol-l-il) benzamida ; N- (IR, 2S) -2-{ [ {3R) -3- ( 2-Metoxietoxi ) piperidin- 1-il ] metil } ciclohexil ) - 4- (1/í-pirazol-l-il) benzamida ; N-[ (1S, 2J?) -2- ( { (3J?) -3- [ (Aliloxi)metil] piperidin-l-il }metil) ciclohexil] -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida ; N- [ (1- , 2S) -2- ( { (3R) -3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-l-il } metil ) ciclohexil] -6- ( lfí-pirazol-l-il ) nicotinamida ; N-[ {IR, 2S) -2- ( { (3J¾)-3-[ (Aliloxi ) metil ] piperidin-l-il} metil) ciclohexil] - 6- ( lfí-pirazol-l-il ) nicotinamida N-[ (1S, 2R) -2- ( { (3R)-3-[ (Aliloxi ) metil ] piperidin-l-il} metil) ciclohexil] - 6- ( lfí-imidazol-l-il ) nicotinamida ; (N-{ {lS,2R)-2-{ [(3R) -3-etoxipiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) pirazina-2-carboxamida ; N-[ {IS,2R) -2-{ [ (31?) -3-etoxipiperidin-l-il]metil Jciclohexil) -6-(etiltio) nicotinamida ; N-((lS,21?)-2-{ [(31?) - 3-etoxipiperidin-l-il]metil}ciclohexil) -6-pirrolidin-l-ilnicot inamida ; N-[ (1S, 21?) -2- (azepan-l-ilmetil) ciclohexil ] -4- ( lH-pirazol-1-il ) benzamida ; N-[(lS,2f?)-2 - ( azepan-l-ilmetil ) ciclohexil] -6- (lH-pirazol-1-il ) nicotinamida ; N-{{lS,2R)-2-{ [ {3R) -3- ( aliloxi ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) -4- (ltf-pirazol-l-il) benzamida ; ?/- ( (IR, 2S) -2-{ [ (3R) -3- ( etoximet i 1 ) piperidin- 1-il]metil}ciclohexil) -4 - ( lfí-pirrol-1-il ) benzamida ; N- ( (1S, 2?) -2-{ [ (3?) -3- (etoximetil) piperidin-1 -il]metil}ciclohexil) - 4- (lfí-pirrol-l-il) benzamida ; N- { {1R, 2 S) -2 - { [ ( 3f?) - 3- ( etoximetil ) piperidin- 1-il ] metil } ciclohexil ) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida ; N-{ {lS,2R)-2-{ [ {3R) -3- (etoximetil ) piperidin- 1-il]metil}ciclohexil) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida ; N- [ (1S, 2i¾) -2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] - 4- ( lH-pirazol-1-il ) benzamida ,· N- [ (1S, 2R) -2- (piperidin- 1-ilmetil ) ciclohexil] -6- (lH-pirazol-1-il ) nicotinamida ; iV-( (lS,2fl)-2-{ [ (31?) -3- (aliloxi) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- (lH-pirrol-l-il) benzamida ; N- ( (1S, 2i) -2-{ [ {3R) -3- (aliloxi) piperidin- 1-il] - metil } ciclohexil ) -3-ciclopent ilpropanamida ; N- ( (15, 2R) -2- { [ (31?) -3- (aliloxi) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -6- ( lH-pirazol-l-il ) nicotinamida ; N- ( (1S, 21?) -2-{ [ (3S) -3- (aliloxi) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) - 6- (líf-pirazol-l-il) nicotinamida ; l\l-( (lS,2l?)-2-{ [ (3S) -3- (etoximetil) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil) -4- ( 2-metoxietoxi ) benzamida ; 3- (4-clorofenil) -N- ( ( 1 S, 2R) -2- { [ ( 3S) -3- ( etoximetil ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil) propanamida ; N-( (1S, 2i?) -2-{ [ (3S) -3- (etoximetil) piperidin-1-il ] metil }ciclohexil)-4-{ [ (metilsulfonil) amino] metil } benzamida ; 4- [ (diet i lamino) metil] -N- ( (1S, 2J¾) -2 - { [ (3S) - 3- (etoximetil) -piperidin-l-il] metil} ciclohexil) benzamida ; W-[ (1S, 2R) -2- ( { (3J?)-3-[ (aliloxi)metil]piperidin-l-il } metil ) ciclohexil ] -6- ( líf-imidazol-l-il ) nicotinamida ; 4-cloro-W-( (lS,2J¾)-2-{ [ ( 3R) -3- (etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil) benzamida ; N-{ (1S,2R) -2-{ [ {3R)-3- (etoximetil ) piperidin-l-il] metil}ciclohexil) benzamida ; N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metil}ciclohexil) ciclohexanocarboxamida ; N- ( ( 1S, 2i ) -2- { [ ( 3J?) —3— (etoximetil) piperidin-l-il] metiljciclohexil) -2-feni lacetamida ; N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (31?) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -3-fenilpropanamida ; N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il ]metil} ciclohexil )-2>3-dihidro- 1-benzofuran-5-carboxamida,· 2-ciclopentil-W- ( ( 1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) acetamida ; sal clorhidrato de 2-cloro-N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) -3-fluoroisonicotinamida ; sal clorhidrato de ( 2S) -N- ( ( 1 S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) cromano-2-carboxamida ; sal clorhidrato de {2R) -N- ( (1S, 2i ) -2- { [ {3R) - 3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metil } ciclohexil) cromano-2-carboxamida ; sal clorhidrato de N- ( [1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3-( etoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) -4, 6-dimet ilnicotinamida ; sal clorhidrato de N- ( ( 1S, 2i¾) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metil}ciclohexil) -2, 7-dimetilimidazo [ 1 , 2-a ] piridina- 3-carboxamida ; sal clorhidrato de N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metil }ciclohexil) -2- (3-metoxifenil) acetamida; sal clorhidrato de 2- ( 2 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) -N- ( (1S, 22? ) -2-{ [ (3i¾) -3- (etoximetil) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) acetamida ; sal clorhidrato de N2-acetil-Nl- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3J¾) -3-(etoximetil ) piperidin-l-il] metil } ciclohexil ) glicinamida ; sal clorhidrato de N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- (etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) -2- (IH-tetrazol-l-il ) acetamida ; sal clorhidrato de W- ( ( 1S, 2K) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil )piperidin-l-il]metil}ciclohexil) -5, 7-dimeti lpi razólo [ 1 , 5-a ] pirimidina-2-carboxamida ; sal clorhidrato de N- ( ( 1S, 2#) -2- { [ ( 3R) -3-( etoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) -3, 4-dihidro-2H-1 , 5-benzodioxepina-6-carboxamida ; sal clorhidrato de N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) -4 -metil -3 , -dihidro-2H"-l , 4-benzoxazina-7-carboxamida ; sal clorhidrato de N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil )-5-fenil-l Jipi razólo- 4 -carboxamida ; sal clorhidrato de N- ( ( 1 S, 2í?) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) - 4- (lfí-tetrazol-1-il) benzamida; 4- [ (diet i lamino) metil] -N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( R) -3-(etoximet il ) piperidin-l-il] metil } ciclohexil) benzamida ; N- { {1S,2R) -2-{ [ (3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) -4- ( 2-metoxietoxi ) benzamida ; N- ( (1S, 2i?) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-1- il ] raet il } ciclohexil ) -4 - { [ (metilsulfonil) amino] met il } benzamida ; 4- [ (acetilamino) metil] -N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3-( etoximetil ) piperidin-l-il]metil} ciclohexil) benzamida ; 4- [ (diacetilamino) metil] -N- ( ( 1 S, 2 ¾ ) -2- { [ ( 3R) -3-(etoximetil) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) benzamida; N-{ (1S,2R) -2-{ [ {3R) -3- (etoximetil) piperidin-l-il] metil}ciclohexil)-4-{ [ (etilsulfonil) amino] metil } benzamida ; 4-{ [ (ciclopropilsulfonil) amino] metil } -N- { {1S,2R) -2-{ [ (3R) -3-( etoximetil ) piperidin-l-il] metil } ciclohexil) benzamida ; N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil ) piperidin-l-il ] met il } ciclohexil ) -4 - ( ( [ (met i lamino) carbonil ] amino }met il ) benzamida ; 4- ( { [ (dimetilamino) carbonil ] amino } metil ) -N- { {1S,2R) -2-( [ {3R) -3- (etoximetil ) piperidin-l-il] metil } ciclohexil) benzamida ; N-( (1S,2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-l-il] metil}ciclohexil) -4- [ ( isobut irilamino ) met il ] benzamida ; N- { {1S,2R) -2- { [3-ciclohexilpiperidin-l-il] metil} ciclohexil) -6-( líí-pirazol-l-il ) nicot inamida ; N-( ( 1S, 2R) -2-{ [3-fenilpiperidin-l-il] metil } ciclohexil) -6- (1H-pirazol-l-il ) nicotinamida ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula V, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero o mezcla de los mismos: en la que R1 se selecciona de arilo C6-i0, heteroarilo C2_9, heterocicloalquilo C3_5, aril C6-io~alquilo Ci_3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-s-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y alquilo Ci_6, donde cada arilo heteroarilo C2-g, aril C6-io~alqui lo C1-3, aril C6-io~ O-alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6-10/ heteroarilo C1-9, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io_alquilo C1-3, aril C6_i0-O-alquilo Ci_3, heteroaril C2-g-alquilo Ci-3 heterocicloalquil C3-5-alquilo C1-3, -CN, -SR, -OR, -0(CH2)m-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2 , -(CH2)mNR2, - ( CH2 ) mNHC ( =0) -NR2 , -NHC(=0)-R, -N[C(=0)R]2, (CH2)mNHC (=0) -R, -(CH2)mN[C(=0)-R]2, - (CH2) mNHS (=0) 2-R y -C(=0)-NR2; y R4 se selecciona de arilo C6-ior heteroarilo C2-9, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3_5, aril C6-io_alquilo Ci_ 3, heteroaril C2-g-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo Ci- 3 , -CN, -SR, -OR, -(CH2)raOR, -0(CH2)mOR, -0(CH2)mNR2, -(CH2)mO(CH2)nOR, - (CH2)mO(CH2)nNR2, R, -C02R; -S02R; -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)mNR2 y -C(=0)-NR2; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 o alquilo Ci-6 halogenado; con la condición de que R1 no sea 4-amino-5-cloro-2-alcoxifenilo, 4-amino-5-cloro-2-cicloalcoxifenilo, 4-amino-5-cloro-2-cicloalquil-alcoxi-fenilo, 4 -butoxifenilo , 3-butoxifenilo, 4-pentiloxifenilo, 4-isobutoxifenilo, 4-benciloxifenilo y 7-(2, 3-dihidro)benzofuranilo. En una realización particular, R1 de fórmula V se selecciona de arilo C6-io/ heteroarilo C2_9, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io-alquilo C1-3, heteroaril C2-g-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-s-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y alquilo C3-6, donde cada arilo C6-i0f heteroarilo C2-9, aril C6-io-alquilo C1-3, aril C6-io_0-alquilo C1-3, heteroaril C2_9-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y alquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre 1H-pirazol-l-ilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi , 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi , t-butilo, ciano, bromo, 1, 3-oxazol-5-ilo, lfí-imidazol-l-ilo, ( 4 -oxopiperidin-l-il ) carbonilo, piridin-3-ilmet ilo , [ (butilamino) carbonil] amino, 1 , 1 , -dioxidotiomorfolin-4-ilo, aminosulfonilo, morfolin-4-ilo, dietilaminometilo, acetilo, (3-oxo-2, 3-dihidro-4fi-l , 4-benzoxazin-4-il ) metilo, 1-oxo-indan-4-ilo, dimetilaminometilo, metilo, pirrolidin-l-ilo, etiltio, acetilamino, dimetilamino, lH-pirrol-l-ilo, etilo, etoxi, fluorofenoxi , propilo, fenilo, metoxicarbonilo, diacetilamino , (metilsulfoni lamino ) metilo, (ciclopropilsulfoni lamino) metilo, lfí-tetrazol-l-ilo, pirazolilo, metilaminocarbonilamino , dimet ilaminocarbonilamino y (metiltio) pirimidin-4-ilo . En otra realización particular, R1 de fórmula V se selecciona de 2-ciclopentilenilo, ciclopropilmetilo, etilo, metilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, cromanilo, pentilo, 2-feniletilo, fenilo, bencilo, piridinilo, piridiniletilo, 1-benzofuranilo, benzotienilo, furilo, imidazolilo, pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidinilo, pirazinilo, 1 , 3-benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, 1 , 3-benzodioxinilo, tetrahidro-2 Jí-piran-4-ilmetilo, 1H-1 , 2 , 3 , -benzotriazol-l-ilo , 2-(tien-2-il)etilo, ( 1-benzofuran- -il ) metilo, 1 , 3-oxazolilo, 1H-pirazol-l-ilo, 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2-oxo-2, 3-dihidro-2íf-bencimidazolilo, isoxazolilo, imidazo [ 1 , 2 , a ] piridinilo, 2-3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-ilo, 3, -dihidro-2H-l, 4-benzoxazinilo; pirazolilo, lH-tetrazol-l-il-metilo y 3, 4-dihidro-2íí-l, 5-benzodioxepinilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6-io/ heteroarilo C2-9, heterocicloalquilo C3_5, aril C6-i0-alquilo C1-3, aril C6-io_0- alquilo C1-3, heteroaril . C2-g-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3. 5-alquilo C1-3, -CN, -SR, -0R, -0(CH2)m-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -N 2. -(CH2)mNR2, - (CH2) mNHC (=0) -NR2, -NHC(=0)-R, - (CH2)mNHC (=0) -R, - (CH2) mN [C (=0) -R] 2, N[C(=0)R]2, -(CH2)mNS(=0)2-R y -C(=0)-NR2. En otra realización particular, R1 de fórmula V se selecciona de 2-ciclopentiletilo, ciclopropilmetilo, etilo, metilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, cromanilo, pentilo, 2-feniletilo, fenilo, bencilo, piridinilo, piridinilet ilo , 1-benzofuranilo, benzotienilo, furilo, imidazolilo, pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidinilo, pirazinilo, 1 , 3-benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, 1 , 3-benzodioxinilo , tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, 1-H-l , 2 , 3 , -benzotriazol-l-ilo, 2-(tien-2-il)etilo, ( 1-benzofuran-4-il ) metilo, 1 , 3-oxazolilo, 1H-pirazol-l-ilo, 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2-oxo-2, 3-dihidro-2H-bencimidazolilo, isoxazolilo, imida zo [ 1 , 2 , a ] piridinilo, 2-3-dioxo-2 , 3-dihidro-lií-indol-l-ilo, 3, 4 -dihidro-2/í-l , 4-benzoxazinilo; pirazolilo, líT-tetrazol-l-il-metilo y 3, 4-dihidro-2íí-l, 5-benzodioxepinilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre lfí-pirazol-l-ilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi , 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi , t-butilo, ciano, bromo, 1,3-oxazol-5-ilo, ltf-imidazol-l-ilo, ( 4-oxopiperidin-l-il ) carbonilo, piridin-3-ilmet ilo , [ (but ilamino ) carbonil ] amino , 1,1'- dioxidotiomorfolin-4-ilo, aminosulfonilo, morfolin-4-ilo, diet ilarainometilo , acetilo, ( 3-oxo-2 , 3-dihidro-4H-l , 4 -benzoxazin-4-il) metilo, l-oxo-indan- -ilo , dimetilaminometilo, metilo, pirrolidin-l-ilo, etiltio, acetilamino, dimetilamino , 1fl-pirrol-l-ilo , etilo, etoxi, fluorofenoxi , propilo, fenilo, metoxicarbonilo, diacetilamino, (metilsulfonilamino) metilo, (ciclopropilsulfoni lamino) metilo, l/í-tetrazol-l-ilo, pirazolilo, metilaminocarbonilamino, dimetilaminocarbonilamino y (metiltio) pirimidin-4-ilo . En otra realización particular, R4 de fórmula V se selecciona de fenilo, bencilo, metilo, fluoro, trifluorometilo, metoxi, aliloxi, ( 2E) -but-2-en-l-iloxi , (aliloxi ) metilo, metoximetilo, etoximetilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, piridin-4-ilmetilo, etoxi, butoxi, 2-metoxietoxi , ciclohexilo y tienilmetilo . En una realización más, los dos sustituyentes sobre el anillo ciclohexilo de fórmula I o V están en posiciones trans.
Se entenderá que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en y aislarse como formas enant ioméricas o diastereoméricas , o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualquiera de los enant iómeros , diastereómeros , racematos o mezclas de los mismos posibles, de un compuesto de Fórmula I o V. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención pueden prepararse, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos o por síntesis asimétrica basada en los procedimientos que se describen a continuación. También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo isómeros E y Z de alquenos. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de Fórmula I o V. Se entenderá además que la presente invención incluye tautómeros de los compuestos de la Fórmula I o V. También se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratada, así como en formas no solvatadas. Se entenderá además que la presente invención incluye todas estas formas solvatadas de los compuestos de la Fórmula I o V. Dentro del alcance de la invención están también sales de los compuestos de la Fórmula I o V. En general, pueden obtenerse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquilamina con un ácido adecuado, por ejemplo, HC1 o ácido acético, para producir un anión fisiológicamente aceptable. También puede ser posible preparar una sal de metal alcalino correspondiente (tal como sodio, potasio o litio) o de metal alcalinotérreo (tal como un calcio) por tratamiento de un compuesto de la presente invención que tiene un protón adecuadamente ácido, tal como un ácido carboxilico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de un metal alcalino o alcalinotérreo (tal como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido de técnicas de purificación convencionales. En una realización, el compuesto de Fórmula I o V anterior puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, particularmente, una sal de adición de ácidos tal como un clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato . Ahora se ha descubierto que los compuestos de la invención tienen actividad como agentes farmacéuticos, en particular como agonistas de receptores MI. Más particularmente, los compuestos de la invención presentan una actividad selectiva como agonistas de los receptores MI y son útiles en terapia, especialmente para el alivio de diversas afecciones dolorosas tales como dolor crónico, dolor neuropático, dolor agudo, dolor de cáncer, dolor producido por artritis reumatoide, migraña, dolor visceral etc. Sin embargo, la lista no debe considerarse exhaustiva. Además, los compuestos de la presente invención son útiles en otras patologías en las que está presente o implicada la disfunción de receptores MI. Además, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar cáncer, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos de ansiedad, depresión, obesidad, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares . En una realización particular, los compuestos pueden usarse para tratar la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer. En otra realización, los compuestos pueden usarse para tratar el dolor. En otra realización particular, los compuestos pueden usarse para tratar el dolor neuropático. Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores , especialmente para enfermedades autoinmunes tales como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno, diversas alergias, para uso como agentes antitumorales y como agentes antivirales. Los compuestos de la invención son útiles en patologías en las que está presente o implicada en ese paradigma la degeneración o disfunción de receptores MI. Esto puede implicar el uso de versiones marcadas con isótopos de los compuestos de la invención en técnicas de diagnóstico y en aplicaciones de formación de imágenes tales como tomografia de emisión de positrones (PET) . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de diarrea, depresión, ansiedad y trastornos relacionados con el estrés tales como trastornos de estrés postraumático, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social y trastorno obsesivo compulsivo, incontinencia urinaria, eyaculación precoz, diversas enfermedades mentales, tos, edema pulmonar, diversos trastornos gastrointestinales, por ejemplo estreñimiento, trastornos gastrointestinales funcionales tales como el síndrome del intestino irritable y dispepsia funcional, enfermedad de Parkinson y otros trastornos motores, lesión traumática cerebral, ictus, cardioprotección después de un infarto de miocardio, obesidad, lesión espinal y adicción a drogas, incluyendo el tratamiento del abuso de alcohol, nicotina, opiáceos y otras drogas, y para trastornos del sistema nervioso simpático, por ejemplo hipertensión. Los compuestos de la invención son útiles como agente analgésico para uso durante la anestesia general y una anestesia monitori zada . A menudo se usan combinaciones de agentes con diferentes propiedades para conseguir un equilibrio de efectos necesarios para mantener el estado anestésico (por ejemplo, amnesia, analgesia, relajación muscular y sedación) . En esta combinación se incluyen anestésicos inhalados, hipnóticos, ansiol iticos , bloqueantes neuromusculares y opiáceos. También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I o V anterior, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las afecciones discutidas anteriormente . Otro aspecto de la invención es un método para el tratamiento de un paciente que padece cualquiera de las afecciones descritas anteriormente, con lo que se administra una cantidad eficaz de un compuesto con la fórmula I o V anterior a un paciente que necesita el tratamiento. De esta manera, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o V o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en el presente documento, para uso en terapia. En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o V o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia. En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término " terapia" también incluye "profilaxis" a menos que haya indicaciones especificas de lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" deben considerarse de acuerdo con esto. El término "terapia", dentro del contexto de la presente invención, incluye además la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención para mitigar una patología preexistente, aguda o crónica, o una afección recurrente. Esta definición también incluye terapias profilácticas para la prevención de afecciones recurrentes y una terapia continuada para trastornos crónicos. Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para la terapia de diversas afecciones dolorosas que incluyen, pero sin limitación: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor de cáncer y dolor visceral. En una realización particular, los compuestos son útiles en terapia para el dolor neuropático. En una realización incluso más particular, los compuestos son útiles en terapia para el dolor neuropático crónico. En uso para terapia en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, el compuesto de la invención puede administrarse en forma de una composición farmacéutica convencional por cualquier vía, incluyendo la vía oral, intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal , intratorácica , intravenosa, epidural, intratecal, transdérmica, intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones. En una realización de la invención, la vía de administración puede ser oral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del paciente y de otros factores considerados normalmente por el médico a cargo del caso cuando se determina el régimen individual y el nivel de dosificación más apropiado para un paciente particular. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos y líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables , cápsulas, obleas y supositorios. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saporíferos, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; también puede ser un material de encapsulación . En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que está mezclado con el compuesto de la invención, o el componente activo, finalmente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta proporcionando la forma y el tamaño deseados. Para preparar composiciones de supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao y el ingrediente activo se dispersa en su interior, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida después se vierte en moldes del tamaño conveniente y se deja enfriar y solidificar . Son vehículos adecuados el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. También se entiende que el término composición incluye la formulación del componente activo con un material de encapsulación tal como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo (con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que de esta manera está en asociación con el mismo. De forma similar, se incluyen obleas.
Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para la administración parenteral soluciones estériles de los compuestos activos en agua o en agua y propilenglicol . También pueden formularse composiciones líquidas en solución en una solución acuosa de polietilenglicol .
Las soluciones acuosas para administración oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, agentes saporíferos, estabilizantes y agentes espesantes adecuados, cuando se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden obtenerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como gomas sintéticas naturales, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Dependiendo del medio de administración, la composición farmacéutica preferiblemente incluirá de un 0,05% a un 99%p (por ciento en peso), más preferiblemente del 0,10 al 50% en peso del compuesto de la invención, basándose todos los porcentajes en peso en la composición total. La cantidad terapéuticamente eficaz para la práctica de la presente invención puede determinarse por medio del uso de criterios conocidos que incluyen la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, e interpretarse dentro del contexto de la enfermedad que se está tratando o que se está previniendo, por un experto ordinario en la técnica. Dentro del alcance de la invención se encuentra el uso de cualquier compuesto de Fórmula I o V como se ha definido anteriormente, para la fabricación de un medicamento. También está dentro del alcance de la invención el uso de cualquier compuesto de Fórmula I o V para la fabricación de un medicamento para la terapia del dolor. También se proporciona el uso de cualquier compuesto de acuerdo con la Fórmula I o V para la fabricación de un medicamento para la terapia de diversas afecciones dolorosas que incluyen, pero sin limitación: dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor de espalda, dolor cervical y dolor visceral . Otro aspecto de la invención es un método para la terapia de un paciente que padece cualquiera de las afecciones descritas anteriormente, donde una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la Fórmula I o V anterior se administra a un paciente que necesita la terapia. Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o V o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para terapia, más particularmente para terapia del dolor. Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o V o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en cualquiera de las afecciones analizadas anteriormente. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de la presente invención. En una realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula II, que comprende : II hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con un compuesto de RECOCI o F^-COOH, lien la que R1 R2, y R3 se definen como los de fórmula I o V. Opcionalmente, la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de R1-C0C1 o R1-COOH se realiza en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, o trietilamina, opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como HATU.
En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula IV, que comprende : hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con un compuesto de F^SOzCl, lien la que R1 R2, y R3 se definen como los de fórmula I o V. Opcionalmente , la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de R1S02C1 se realiza en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina o trietilamina . En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula VI, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con R NCO, en la que R1 R2, y R3 se definen como los de fórmula I o V. Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse de acuerdo con las rutas sintéticas que se representan en los Esquema de reaccións 1-17. Esquema de reacción 1. (Ejemplos 1-88) Esquema de reacción 2. (Ejemplos 89-96) Esquema de reacción 3. Ejemplos (146-149; Esquema de reacción 4. (Ejemplos 150-155 Esquema de reacción 5. (Ejemplos 131-145, 192, 193] pl H Esquema de reacción 6. (Ejemplos 101-106) Esquema de reacción 7. (Ejemplos 97-100 y 118-128, 168-170, 180) Esquema de reacción 8. (Ejemplos 107-115,163-167, 172-179) Esquema de reacción 9. (Ejemplos 159-162) Esquema de reacción 10. (Ejemplos 156-158) Esquema de reacción 11. (Ejemplo 200) Esquema de reacción 12. (Ejemplo 129, 183-191, 194-198, 201- 203, 209-231) .
Esquema de reacción 13. (Ejemplo 130, 204-206, 208) (1n Esquema de reacción 14. (Ejemplo 171, 232-235) Esquema de reacción 15. (Ejemplo 207, 236-239) Esquema de reacción 16. (Ejemplo 240, 241) R1 RC02H o RCOCI H G R2 reactivo de acoplamiento RT " N'"r ' Esquema de reacción 17. (Ejemplo 116, 117,181, 182 quiral o racémico Evaluación Biológica Ensayo FLIPR™ de movilización de calcio de MI humano, MI de rata, M3 humano y M5 humano La actividad del compuesto en la presente invención (CE50 o CI50) se midió usando un ensayo de formación de imágenes basado en placas de 384 pocilios que controla la liberación de Ca2 intracelular inducida por fármaco en células enteras. La activación de receptores hMl (receptor muscarinico humano de subtipo 1, acceso del banco de genes NM_000738), rMl (receptor muscarinico de rata de subtipo 1, acceso del banco de genes N _080773) , h 3 (receptor muscarinico humano de subtipo 3, acceso del banco de genes NM_000740NM_000740) y hM5 (receptor muscarinico humano de subtipo 5, acceso del banco de genes NM_0121258) expresados en células CHO (células de ovario de hámster chino, ATCC) se cuantificó en un instrumento FLIPR II™ de Molecular Devices como un aumento en la señal de fluorescencia. La inhibición de hM3 y hM5 por los compuestos se determinó por la reducción en la señal fluorescente en respuesta a la activación por acetilcolina 2 nM. Se cultivaron células CHO en placas negras de 384 pocilios (Costar) recubiertas de polilisina a 8000 células/pocillo/50 µ? durante 24 horas o 4000 células/pocilio durante 48 horas en un incubador humidificado (5% de CO2 y 37°C) en medio DMEM/F12 sin agente de selección. Antes del experimento se retiró el medio de cultivo celular de las placas por inversión. A cada pocilio se le añadió una solución de carga de 30 µ? de solución salina equilibrada de Hank, Hepes 10 mM y Probenicid 2,5 mM a pH 7,4 (número de catálogo 311-520-VL, Wisent) con colorante indicador de calcio 2 µ? (FLU0-3AM, Molecular Probes F14202). Las placas se incubaron a 37°C durante 60 minutos antes de empezar el experimento. La incubación se terminó lavando las células cuatro veces en tampón de ensayo, dejando 25 µ? de tampón residual por pocilio. Las placas celulares después se transfirieron al FLIPR, listo para las adiciones de compuesto. El día del experimento se diluyeron acetilcolina y compuestos en un intervalo de concentración de tres veces (dilución seriada de 10 puntos) para la adición por el instrumento FLIPR. Para todos los ensayos de calcio, se tomó una lectura basal durante 30 segundos seguida de la adición de 12,5 µ? (25 µ? para hMl y rMl) de los compuestos, dando como resultado un volumen total de los pocilios de 37,5 µ? (50 µ? para hMl y rMl) . Los datos se recogieron cada 1,6 segundos durante 300 segundos. Para hM3 y hM5, se añadieron 12,5 µ? más de acetilcolina (final 2 nM) a los 300 segundos. Después de esta adición de acetilcolina (produciendo un volumen final de 50 µ?), el FLIPR continuó recogiendo datos cada 2 segundos durante 240 segundos. La emisión de fluorescencia se leyó usando un filtro 1 (emisión 520-545 nM) por el FLIPR en una cámara CCD de mesa. Los datos de salida de movilización de calcio se calcularon como la unidad de fluorescencia relativa (RFU) máxima menos el valor mínimo para la fase de lectura de compuesto y agonista (excepto para hMl y rMl, en cuyo caso se usó sólo la RFU máxima) . Los datos se analizaron usando ajustes sigmoideos de un programa de ajuste de curvas no lineal (XLfit versión 5.0.6 de ID Business Solutions Limited, Guildford, UK) . Todos los valores de CE50 y CI50 se presentan como medias geométricas de "n" experimentos independientes. Usando los ensayos mencionados anteriormente, los valores medidos de CI50 y CE50 hacia los receptores hMl humano, MI de rata, hM3 y hM5 para la mayoría de los compuestos está en el intervalo de l->30000 nM. El valor medido de Emax (efecto máximo, agonismo o inhibición de antagonista) hacia los receptores hMl, MI de rata, hM3 y hM5 para la mayoría de los compuestos está en el intervalo de 0 -110%. Unión de GTPyS al receptor hM2 Se obtuvieron membranas producidas a partir de células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor M2 humano clonado (receptor muscarínico humano de subtipo 2, acceso del banco de genes NM_000739) , en Perkin-Elmer (RBHM2M) . Las membranas se descongelaron a 37°C, se pasaron 3 veces a través de una aguja de extremos romos de calibre 23, se diluyeron en el tampón de unión de GTPyS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCI 100 mM, EDTA 1 mM, MgCI2 5 mM, pH 7,4, DTT 100 µ?) . Los valores de CE50, CI50 y Emax de los compuestos de la invención se evaluaron a partir de curvas de dosis-respuesta de 10 puntos (tres veces el intervalo de concentración) realizadas en 60 µ? en placas de 384 pocilios (Corning) de superficie de unión no especifica. Se transfirieron 10 µ? de las placas de las curvas de dosis-respuesta (concentración 5X) a otra placa de 384 pocilios que contenia lo siguiente: 10 µg de membranas con hM2 , 500 µg de perlas Flashblue (Perkin-Elmer) y GDP en un volumen de 25 µ? . Se añadieron a los pocilios 15 µ? más que contenían 3,3X (55000 dpm) de GTPy35S (concentración final 0,4 nM) dando como resultado un volumen total de pocilios de 50 µ? . Se determinó la unión a GTPy35S basal y estimulada máxima en ausencia y presencia de una concentración 30 µ? de agonista de acetilcolina . La mezcla de membranas/perlas se preincubó durante 15 minutos a temperatura ambiente con GDP 25 µ? antes de la distribución en placas (concentración final 12,5 µ?) . La inversión de la estimulación inducida por acetilcolina (concentración final 2 µ?) de la unión de GTPy35S se usó para ensayar las propiedades antagonistas (CI5o) de los compuestos. Las placas se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente con agitación y después se centrifugaron a 2000 rpm durante 5 minutos. La radiactividad (cpm) se contó en un Trilux ( Perkin-Elmer ) . Los valores de CE5o, CI5o y Emax se obtuvieron usando ajustes sigmoideos de un programa de ajuste de curvas no lineal (XLfit versión 5.0.6 de ID Business Solutions Limited, Guildford, UK) de la unión a GTPy35S estimulada en porcentaje frente a log (ligando molar) . Todos los valores de CE50 y CI50 se presentan como medias geométricas de "n" experimentos independientes. Basándose en los ensayos anteriores, los valores medidos de CE50 hacia los receptores M2 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención están en el intervalo comprendido entre aproximadamente 200 y >30000 nM. El valor medido de Emax (efecto máximo, agonismo o inhibición de antagonista) hacia los receptores 2 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención está en el intervalo de aproximadamente 0-120%. El valor de CI50 era la concentración del compuesto de la invención a la que se observaba una inhibición del 50% de la estimulación de la unión de GTPy35S por acetilcolina . El valor medido de CI50 hacia los receptores M2 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención estaba en el intervalo comprendido entre 40 y >90000 nM. Unión de GTPyS al receptor hM4 Se obtuvieron membranas producidas a partir de células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor M4 humano clonado (receptor muscarínico humano de subtipo 4, acceso del banco de genes NM_000741), en Perkin-Elmer (RBHM4M) . Las membranas se descongelaron a 37 °C, se pasaron 3 veces a través de una aguja de extremos romos de calibre 23, se diluyeron en el tampón de unión de GTPyS (Hepes 50 mM, NaOH 20 mM, NaCI 100 mM, EDTA 1 mM, MgCI2 5 mM, pH 7,4, DTT 100 µ?) . Los valores de CE5o, CI5o y Emax de los compuestos de la invención se evaluaron a partir de curvas de dosis-respuesta de 10 puntos (tres veces el intervalo de concentración) realizadas en 60 µ? en placas de 384 pocilios (Corning) de superficie de unión no especifica. Se transfirieron 10 µ? de las placas de las curvas de dosis-respuesta (concentración 5X) a otra placa de 384 pocilios que contenia lo siguiente: 10 µg de membranas con hM4 , 500 µg de perlas Flashblue (Perkin-Elmer) y GDP en un volumen de 25 µ? . Se añadieron a los pocilios 15 µ? más que contenían 3,3X (55000 dpm) de GTPy35S (concentración final 0,4 nM) dando como resultado un volumen total de pocilios de 50 µ? . Se determinó la unión a GTPy35S basal y estimulada máxima en ausencia y presencia de una concentración 30 µ? de agonista de acetilcolina . La mezcla de membranas/perlas se preincubó durante 15 minutos a temperatura ambiente con GDP 40 µ? antes de la distribución en placas (concentración final 20 µ?) . La inversión de la estimulación inducida por acetilcolina (concentración final 10 µ?) de la unión de GTPy35S se usó para ensayar las propiedades antagonistas (CI50) de los compuestos. Las placas se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente con agitación y después se centrifugaron a 2000 rpm durante 5 minutos. La radiactividad (cpm) se contó en un Trilux ( Perkin-Elmer ) . Los valores de CE50, CI50 y Emax se obtuvieron usando ajustes sigmoideos de un programa de ajuste de curvas no lineal (XLfit versión 5.0.6 de ID Business Solutions Limited, Guildford, UK) de la unión a GTPy35S estimulada en porcentaje frente a log (ligando molar) . Todos los valores de CE50 y CI50 se presentan como medias geométricas de "n" experimentos independientes. Basándose en los ensayos anteriores, los valores medidos de CE50 hacia los receptores M2 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención están en el intervalo comprendido entre 300 y >30000 nM. El valor medido de Emax (efecto máximo, agonismo o inhibición de antagonista) hacia los receptores 4 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención está en el intervalo de aproximadamente 0-120%. El valor de CI50 era la concentración del compuesto de la invención a la que se observaba una inhibición del 50% de la estimulación de la unión de GTPy35S por acetilcolina . El valor medido de CI50 hacia los receptores M4 humanos para la mayoría de los compuestos de la invención estaba en el intervalo comprendido entre 3000 y >30000 nM. Ciertos compuestos de la invención se ensayaron usando uno o más de los ensayos anteriores. Algunos de los resultados se resumen en la tabla 1 presentada a continuación. Tabla 1. Ciertas propiedades biológicas para ciertos compuestos de la invención Emax CE50 CE50 de Emax de Compuesto de hMl de hM2_ hMl (nM) hM2 (%) (%) (nM) trans- (+/-) -N- [2- [ (3-butil-l- 174 86 1233 38 piperidil ) metil ] ciclohexil ] -3- ( 4 -clorofenil ) propanamida trans- ( + /-) -N- [2- [ [ 3- ( etoximet il ) - 1- 17 97 5481 25 piperidil ] metil] ciclohexil] -4-1, 3-oxazol- 5 -il -benzamida trans- (+/-)-W-{-2-[ ( 3-Butilpiperidin-l- 103 94 165 2 il) metil] ciclohexil}-4- [ (dietilamino) metil] benzamida trans- (±) -N- [2- ( { 3- 49 80 390 19 [ (Aliloxi ) metil] piperidin-1-il } metil ) ciclohexil] -4- [ ( 4-metilpiperazin-l-il ) metil ] benzamida N- [ (1S, 2R) -2- ( { {3R) -3- 5 95 216 22 [ (aliloxi ) metil] piperidin-1-il } metil) ciclohexil] -6- ( lH-imidazol-1-il) nicotinamida N- [ (1S, 2R) -2- (piperidin-1- 26 82 >30000 0 ilmetil ) ciclohexil] -6- (lH-pirazol-1-il) nicotinamida (N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3-etoxipiperidin- 1504 76 No No 1-il] metil} ciclohexil ) pira zina-2- ensaya ensayado carboxamida do N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- 41 91 107 60 (etoximetil) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida Emax CE50 CE50 de Emax de Compuesto de hMl de hM2_ hMl (nM) hM2 (%) (%) (nM) N- [ (1S, 2R) -2- (azepan-1- 130 70 >30000 >12 ilmetil ) ciclohexil] -4- ( lH-pirazol-1-il ) benzamida N- ( (1S, 2?) -2-{ [ (3R) -3- 33 97 4446 50 (aliloxi)piperidin-l-il ] metil} ciclohexil) -6- (lH-pirazol-1-il) nicotinamida W- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3i ) -3- 20 95 1344 34 (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- { [ (metilsulfonil) amino] metil } benzamida 4- [ ( diacetilamino) metil ] -N- ( (1S, 2R) -2- 103 91 3305 18 { [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) benzamida N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- 119 74 1905 34 ( etoximetil) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil) benzamida N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- 157 75 1075 30 ( etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil)ciclohexanocarboxam ida N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3?) -3- 55 98 570 54 (etoximetil) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) cromano-2-carboxamida N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- 504 54 No No (etoximetil) piperidin-1- ensaya ensayado il]metil}ciclohexil) -4, 6- do dimetilnicotinamida W-acetil-NI- ( (1S, 2 ¾ ) -2-{ [ (3?) -3- 322 91 No No ( etoximetil) piperidin-1- ensaya ensayado il ] metil } ciclohexil ) glicinamida do Emax CE50 CE50 de Emax de Compuesto de hMl de hM2_ hMl (nM) hM2 (%) (%) (nM) N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- 22 82 >30000 0 (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -5, 7-dimetilpirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina-2-carboxamida N- ( (1S, 2?) -2-{ [ (3i ) -3- 152 85 >30000 0 ( etoximetil ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4 -metil-3 , 4 -dihidro-2Jí-l , 4-benzoxazina-7-carboxamida N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- 9 95 1211 27 ( etoximetil )piperidin-l-il] metil} ciclohexil) - 4- ( lJÍ-tetrazol-l-il ) benzamida N- [ (1S, 2R) -2- [ (3-fenil-l- 393, 3 105, 1 No No piperidil ) metil] ciclohexil] -6-pirazol- ensaya ensayado l-il-piridina-3-carboxamida do 4- [ (ciclopropilsulfonilamino)metil] -N- 11 102 1431 40 [ (1S, 2R) -2- [ [ (3R) -3- ( etoximetil ) - 1-piperidil ] metil ] ciclohexil ] benzamida EJEMPLOS La invención se describirá adicionalmente con más detalle mediante los siguientes Ejemplos que describen procedimientos por los que los compuestos de la presente invención pueden prepararse, purificarse, analizarse y ensayarse biológicamente y que no deben interpretarse como limitantes de la invención.
Ejemplo 1. trans- (+/-) -4-fluoro-N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida Etapa A. Preparación de [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] amina A una solución de clorhidrato de 2 - ( p i pe r i d i n - 1 -i lme t i 1 ) c i c 1 oh exanona (5,0 g, 21,6 mmol) en NH3 7 N en MeOH (50 mi) se le añadió Pd al 10%/C (0,5 g) y la mezcla se hidrogenó a 275,79 kPa (275,79 kPa (40 psi) ) durante una noche. La filtración del catalizador y la concentración del MeOH produjeron una mezcla cís/trans de [ 2 - ( pipe r idin- 1 - i lme t i 1 ) c i el ohex i 1 ] ami na (3,94 g, 93%) , que se usó sin purificación adicional.
Etapa B. Preparación de [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] carbamato de trans- (+/-) -bencilo mezcla cis/trans A una solución de [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] amina (en bruto de la Etapa A, 3,94 g, 20,1 mmol) en diclorometano (80 mi) se le añadió una solución de Na2C03 (4,0 g) en agua (100 mi) y después se añadió lentamente cloroformiato de bencilo (3,44 g, 20,1 mmol) en 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) y se secó sobre Na2S04, produciendo el producto en bruto en forma de una mezcla cis/trans (proporción -1:3, 6,3 g) , que se separó usando HPLC de fase inversa para producir el isómero trans-{+/-) 4,8 g (54%) en forma de su sal TFA. EM (M+l) : 331,1. Etapa C. Preparación de trans- (+/-)- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] amina A una solución de sal TFA de [2- (piperidin-1- ilmetil ) ciclohexil ] carbamato de trans- ( +/- ) -bencilo (8,85 g, 20,0 mmol) en MeOH (50 mi) se le añadió Pd al 10%/C (1,0 g) y la mezcla se hidrogenó a 275, 79 kPa (275, 79 kPa (40 psi)) durante 6 h. La filtración del catalizador y la concentración del MeOH produjeron trans- (+/-)- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] amina en forma de su sal TFA (6,18 g, 99%), que se usó sin purificación adicional. Etapa D. Preparación de trans- (+/-) -4-fluoro-N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida A la solución de trans- (+/-)- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] amina (0,4 mmol) en DCM seco (5 mi) se le añadió cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,5 mmol) seguido de diisopropiletilamina (1,0 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . Se añadió DCM (10 mi) , se lavó con NaHC03 saturado (5 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para producir trans- (+/-) -4-fluoro-N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida (84 mg, 49%) en forma de su sal TFA. EM (M+l) : 319,3. RMN de 1H (400 MHz , METANOL-D4): .5 ppm 1,17 - 1,30 (m, 1 H) , 1,31 - 1,41 (m, 2H) , 1,41 - 1,57 (m, 2 H), 1,71 - 1,88 (m, 6 H) , 1,91 - 2,00 (m, 2 H) , 2,02 - 2,11 (m, 1 H) , 2, 72 - 2, 85 (m, 1 H) , 2,91 - 3,05 (m, 2 H) , 3,11 -3,23 (m, 1 H) , 3, 37 - 3, 47 (m, 1 H) , 3,53 - 3,61 (m, 1 H) , 3, 65 - 3, 79 (m, 2 H) , 7,18 (t, J = 8,79 Hz, 2 H) , 7,84 - 7,95 (m, 2 H) . Ejemplo 2. trans- (+/-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida A la solución de clorhidrato de trans- (+/-)- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] amina (116 mg, 0,5 mmol) en D F seca (5 mi) se le añadió ácido 6- ( lfí-pirazol-1-il ) nicotinico (113 mg, 0,6 mmol) seguido de HATU (228 mg, 0,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,18 mi, 1,0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio.
Se añadió DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para producir trans- {+/-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -6- ( lH-pirazol-1-il ) nicotinamida (156 mg, 71%) en forma de su sal HC1. EM (M+l) : 368,3. RMN de 1ti (400 MHz , METANOL-D4): d ppm 1,20 -1,62 (m, 5 H) , 1, 72 - 1, 93 (m, 7 H ) , 1,95 - 2,15 (m, 3 H) , 2, 76 - 2, 90 (m, 1 H) , 2, 94 - 3, 06 (m, 2 H) , 3,16 - 3,24 (m, 1 H) , 3,39 - 3,50 (m, 1 H) , 3,59 (d, J = 11,33 Hz, 1 H) , 3,74 - 3,85 (m, 1 H) , 6,55 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) , 7,79 (s, 1 H) , 8,01 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 8,38 (dd, J = 8,59, 2,34 Hz, 1 H) , 8,64 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) , 8,91 (d, J = 1,95" Hz, 1 H) . Ejemplo 3. trans- (+/-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -6- (trifluorometil) nicotinamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produjo t ra n s -{+/-) -N- [ 2 -( pi pe r i d i n - 1 -ilmetil) ciclohexil] -6- (trifluorometil) nicotinamida (143 mg, 65%) en forma de su sal HC1. EM (M+l) : 370,3. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4) : ? ppm 1,17-1,62 (m, 5 H) , 1,71 - 1,93 (m, 8 H) , 1,95 - 2,11 (m, 2 H) , 2,81 (s, 1 H) , 2 , 94 - 3 , 08 (m, 2 H) , 3,15 - 3,24 (m, 1 H) , 3,39 - 3,49 (m, 1 H) , 3,54 - 3,63 (m, 1 H) , 3,75 -3,86 (m, 1 H) , 7,93 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) , 8,44 (dd, J = 8,20, 1,47 Hz, 1 H) , 9,12 (s, 1 H) .
Ejemplo 4. trans- (+/-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -4- (lH-pirazol-l-il) benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produ o trans- { + / -) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -4 - ( lH-pirazol-l-il ) benzamida (121 mg, 66%) en forma de su base libre. EM (M+l) : 367,3. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4 ) : d ppm 0,99 - 1,18 (m, 1 H) , 1, 26 - 1,46 (m, 4 H) , 1, 47 - 1, 62 (m, 4 H), 1, 65 - 1, 83 (m, 3 H) , 1,94 (d, J = 12,69 Hz, 1 H) , 2,06 -2,23 (m, 2 H), 2,31 - 2,53 (m, 6 H) , 3, 54 - 3, 64 (m, 1 H) , 6,54 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H) , 7, 83 - 7, 89 (m, 2 H) , 7,91 -7, 98 (m, 2 H), 8,31 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) . Ejemplo 5. trans- (+/-) -5-cloro-N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -1-benzofuran-2-carboxamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produjo trans- {+/ -) -5-cloro-N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] -1-benzofuran-2-carboxamida (93 mg, 62%) en forma de su base libre. EM (M+l): 375,3. RM de XH (400 MHz , METANOL-D4) : d ppm 1,01 - 1,15 (m, 1 H) 1,25 - 1,38 (m, 3 H) , 1,39 - 1,49 (m, 2 H) , 1,50 - 1,63 (m, 4 H) , 1,66 - 1,80 (m, 3 H) , 1,86 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) , 2,12 (dd, J = 12,79, 5,18 Hz, 1 H) , 2,21 (d, J = 11,33 Hz, 1 H) , 2,27 - 2,52 (m, 5 H) , 3,47 - 3,59 (m, 1 H) , 7,37 - 7,46 (m, 2 H) , 7,48 - 7,55 (m, 1 H) , 7, 73 (d, J = 1,95 Hz, 1 H) . Ejemplo 6. trans-{ +/- ) -2- (4-metoxifenil) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] acetamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produjo trans -( + /- ) - 2- (4-metoxifenil ) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] acetamida (94 mg, 68%) en forma de su base libre. EM (M+l) : 345,3. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0,90 - 1,05 (m, 1 H), 1,13-1,31 (m, 3 H), 1,33 - 1,46 (m, 3 H) , 1,46 - 1,58 (m, 4 H) , 1,61 - 1,76 (m, 2H), 1,82 - 1,91 (m, 1 H), 1,92 - 2,04 (m, 2 H), 2,07 - 2,19 (m, 3 H), 2,21 -2,36 (m, 2 H) , 3,31 - 3,36 (m, 1 H), 3,37 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H) , 6,84 (d, J = 8,59 Hz , 2 H), 7,21 (d, J = 8 , 59 Hz , 2 H) .
Ejemplo 7. trans-{ +/- ) -4- (difluorometoxi ) -N- [2- (piperidin-1-iImeti1 ) cic1ohexi1 ] benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produj o trans- ( +/- ) -4- (difluorometoxi ) -N- [ 2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida (163 mg, 67%) en forma de su sal HC1. EM (M+l) : 367,3. RM de XH (400 MHz , METANOL-D4): d ppm 1,00-1,15 (m, 1 H) , 1,24 - 1,45 (m, 5 H) , 1,44 - 1,59 (m, 4 H) , 1,58 - 1,69 (m, 1 H) , 1,69 - 1,82 (m, 2 H) , 1,93 (d, J = 13,09 Hz, 1 H) , 2,05 - 2,18 (m, 2 H) , 2,28 - 2,46 (m, 5 H) , 3,49 - 3,61 (m, 1 H) , 6,92 (t, J = 73,63 Hz, 1 H) , 7,20 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) , 7,85 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) . Ejemplo 8. trans-(+/-) -4- (2-metoxietoxi) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produjo trans- ( +/-) -4- (2-metoxietoxi) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida (194 mg, 47%) en forma de su sal HC1. EM (M+l) : 375,3. RMN de XH (400 MHz , METANOL-D4) : d ppm 1,17 - 1,60 (m, 5 H) , 1,70 - 1,96 (m, 8 H) , 2,00 - 2,17 (m, 2 H) , 2,81 (t, J = 11,13 Hz, 1 H) , 2,88 - 3,03 (m, 2H),3,13(d, J = 12,50 Hz, 1 H) , 3,39 (s, 3 H) , 3,41 (d, J = 11,71 Hz, 1 H) , 3,56 (d, J = 11,71 Hz, 1 H) , 3,68 - 3,79 (m, 3 H) , 4,10 - 4,20 (m, 2 H) , 6,99 (d, J" = 8,59 Hz, 2 H) , 7,87 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) . Ejemplo 9. trans-( + ) -4- (2-metoxietoxi) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil)ciclohexil]benzamida (isómero 1) a = absoluto desconocido ISÓMERO 1 El producto racémico del Ejemplo 8 (98 mg, sal HC1) se separó mediante una columna AD quiral (IPA al 15% en hexanos) para producir trans- ( + ) -4- (2-metoxietoxi ) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida (27 mg, 31%) en forma de su base libre, [a]20D +35,3 (c 2,0, MeOH) . EM (M+l) : 375,3. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1,17-1,60 (m, 5 H) , 1,70 - 1,96 (m, 8 H) , 2,00 - 2,17 (m, 2 H) , 2,81 (t, J = 11,13 Hz, 1 H) , 2,88 - 3,03 (m, 2 H) , 3,13 (d, J = 12,50 Hz, 1 H) , 3,39 (s, 3 H) , 3,41 (d, J = 11,71 Hz, 1 H) , 3,56 (d, J = 11,71 Hz, 1 H) , 3,68 - 3,79 (m, 3 H) , 4,10 - 4,20 (m, 2 H) , 6,99 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) , 7,87 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) .
Ejemplo 10. trans-(-)-4-(2-metoxietoxi) -iV-[2-(piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] benzamida (Isómero 1) a = absoluto desconocido ISÓMERO 2 El producto racémico del Ejemplo 8 (98 mg, sal HCl) se separó mediante una columna AD quiral (IPA al 15% en hexanos) para producir trans- ( - ) -4- (2-metoxietoxi ) -N- [ 2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida (29 mg, 33%) en forma de su base libre. [a]20D -31,5 (c 2,0, MeOH) . EM (M+l): 375,3, RM de XH (400 MHz, ETA OL-D4) : d ppm 1,17 - 1,60 (m, 5 H) , 1,70 - 1,96 (m, 8 H) , 2,00 - 2,17 (m, 2 H) , 2,81 (t, J = 11,13 Hz, 1 H) , 2,88 - 3,03 (m, 2 H) , 3,13 (d, J = 12,50 Hz, 1 H) , 3,39 (s, 3 H) , 3,41 (d, J = 11,71 Hz, 1 H) , 3,56 (d, J = 11,71 Hz, 1 H) , 3,68 - 3,79 (m, 3 H) , 4,10 - 4,20 (m, 2 H) , 6,99 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) , 7,87 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) . Ejemplo 11. trans-( +/-) -3-ciclopentil-iV- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] propanamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produjo trans- (+/-} -3 -ciclopentil -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] propanamida (117 mg, 82%) en forma de su sal HC1. EM (M+l) : 321,3; RMN de XH (400 Hz, METANOL-D4): d ppm 1,09-1,41 (m, 5 H) , 1,46 - 1,66 (m, 7 H) , 1,71 - 2,02 (m, 14 H) , 2,19 - 2,26 (m, 2 H) , 2,76 - 2,85 (td, J = 12,35, 3,03 Hz, 1 H) , 2,92 (dd, J = 13,48, 9,57 Hz, 1 H) , 2,97 (td, J = 11,91, 3,91 Hz, 1 H) , 3,06 (dd, J = 13,28, 2,93 Hz, 1 H) , 3,39 - 3,45 (m, J = 12,50 Hz, 1 H) , 3,47 - 3,59 (m, 2 H) . Ejemplo 12. trans-{ +/-) -3- (4-clorofenil) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] propanamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produjo trans- ( +/- ) -3- (4-clorofenil ) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] propanamida (76 mg, 46%) en forma de su sal HC1. EM (M+l): 363,1; RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1,09 -1,36 (m, 4 H) , 1,45 -1,56 (m, 1 H) , 1,62 - 1,94 (m, 10 H) , 2,48 (td, J = 12,69, 2,93 Hz, 1 H) , 2,52 (t, J = 7,23 Hz, 2 H) , 2,66 - 2,75 (m, 2 H) , 2,79 (dd, J" - 13,28, 9,57 Hz, 1 H) , 2,84 - 2,98 (m, 2 H) , 3,30 - 3,35 (m, J = 13,09 Hz, 1 H) , 3,40 - 3,48 (m, 2 H) , 7,22 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) , 7,29 (d, J = 8, 59 Hz, 2 H) .
Ejemplo 13. trans- ( +/- ) -3- (2-metoxifenil ) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexll] propanamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produjo trans- ( + /-) -3- (4-clorofenil) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] ropanamida (109 mg, 69%) en forma de su sal HC1. EM ( +l) : 359,3; R de XH (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 1,10 - 1,35 (m, 4 H) , 1,43-1,52 (m, 1 H) , 1,64 - 1,89 (m, 9 H) , 1,94 - 2,01 (m, 1 H) , 2,43-2,58 (m, 3 H) , 2,77 - 2,83 (m, 3 H) , 2,84 - 2,97 (m, 2 H) , 3,30 - 3,35 (m, 1 H) , 3,40 -3,49 (m, 2 H) , 3,81 (s, 3 H) , 6,84 (td, J = 7,37, 1,07 Hz, 1 H) , 6,92 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) , 7,13 (dd, J = 7,42, 1,56 Hz, 1 H) , 7,19 (td, J" = 7,81, 1,76 Hz, 1 H) . Ejemplo 14. trans- ( +/-) -4- tere-buti1 -iV- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida mezcla cis/trans (- 1 :3) Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, pero usando una mezcla cis/trans de [ 2 - (piperidin-1- ilmetil ) ciclohexil ] amina (proporción -1:3, 0,35 mmol) . Después del mismo tratamiento, el producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para producir trans- ( +/- ) -4- terc-butil -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida (34 mg, 21%) en forma de su sal TFA. EM (M+l) : 357,0. RM de XH (400 MHz, META OL-D4) : d ppm 1,32 (s, 9 H) , 1,30 - 1,59 (m, 6 H) , 1,67 -1,89 (m, 6 H) , 1,90 - 2,01 (m, 2 H) , 2,03-2,08 (m, 1 H) , 2,72 - 2,84 (m, 1 H) , 2,90 - 3,04 (m, 2 H) , 3,06 -3,19 (m, 1 H) , 3,40 (d, J = 12,01 Hz, 1 H) , 3,57 (d, J = 12,01 Hz, 1 H) , 3,70 - 3,81 (m, 1 H) , 7,50 (d, J = 8,40 Hz, 2 H) , 7,77 (d, J = 8,40 Hz, 2 H) . Ejemplo 15. trans- ( +/- ) -4-metoxi-lV- [2- (piperidin-1 ilmetil ) ciclohexil] benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa D) , se produjo trans- ( + /-) -4-metoxi-N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida (134 mg, 82%) en forma de su sal HC1. EM (M+l) : 331,2. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4 ) : .5 ppm 1,17-1,59 (m, 5 H) , 1,68 - 1,89 (m, 7 H) , 1,90-1,99 (m, 2 H) , 2,05 (d, J = 12,30 Hz, 1 H) , 2,73 - 2,84 (m, 1 H) , 2,93 - 3,04 (m, 2 H) , 3,13 (dd, J = 13,28, 2,73 Hz, 1 H) , 3,40 (d, J = 12,30 Hz, 1 H) , 3,58 (d, J = 12,30 Hz, 1 H) , 3,71 - 3,80 (m, 1 H) , 3,84 (s, 3 H) , 6,98 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) , 7,81 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) . Ejemplo 16. trans-( +/- ) -4-ciano-W- [2- (piperidin-1- ilmetil) ciclohexil ]benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa D) , se produjo traras- (+/-) -4-ciano-N-[2- (piperidin-1- ilmetil) ciclohexil]benzamida (198 mg, 74%) en forma de su sal HC1. EM (M+l) : 326,0. RM de ¾ (400 MHz, META OL-D4) : .5 ppm 1,18-1,59 (m, 5 H) , 1,71 - 2,00 (m, 8 H) , 2,01 - 2,18 (m, 2 H) , 2,76 - 2,90 (m, 1 H) , 2,92 - 3,07 (m, 2 H) , 3,17 (d, J = 11,91 Hz, 1 H) , 3,44 (d, J = 12,11 Hz, 1 H) , 3,58 (d, J = 12,11 Hz, 1 H) , 3,71 -3,84 (m, 1 H) , 7,84 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) , 8,04 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) . Ejemplo 17. trans- ( +/- ) -4-bromo-N- [2- (piperidin-1 ilmetil) ciclohexil]benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa D) , se produjo trans- ( +/-) -4-bromo-N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] enzamida (123 mg, 74%) en forma de su sal HC1. EM (M+l) : 379,0. RMN de XH (400 MHz , META OL-D4): d ppm 1,15-1,61 (m, 6 H) , 1,73 - 1,92 (m, 6 H) , 1,93 - 2,18 (m, 3 H) , 2,70 - 2,88 (m, 1 H) , 2,95 - 3,06 (m, 2 H) , 3,16 (dd, J = 13,28, 2,73 Hz, 1 H) , 3,55 - 3,70 (m, 2 H) , 3,72 - 3,84 (m, 1 H) , 7,66 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) , 7,78 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) . Ejemplo 18. trans- ( +/-) -4-cloro-lV- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (etapa D) , se produjo trans- ( +/-) -4-cloro-N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida (93 mg, 42%) en forma de su sal HC1. EM (M+l): 335,3. RMN de ?? (400 MHz, METANOL-D4 ) : d ppm 1,23 -1,60 (m, 6 H) , 1,73 -1,92 (m, 7 H) , 1,93 - 2,12 (m, 2 H) , 2,74 - 2,89 (m, 1 H) , 2,94 - 3,08 (m, 2 H) , 3,16 (dd, J = 13,28, 2,73 Hz, 1 H) , 3,38 - 3,50 (m, 1 H) , 3,56 - 3,64 (m, 1 H) , 3,72 - 3,83 (m, 1 H) , 7,50 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) , 7,85 (d, J = 8,59 Hz, 2 H) .
Ejemplo 19. trans- ( +/- ) -6- ( lH-imidazol-l-il) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] nicotinamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produjo trans- ( +/-) -6- ( lfí-imidazol-l-il ) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] nicotinamida (94 mg, 51%) en forma de sólidos de color blanco. EM (M+l): 368,3. RMN de XH (400 MHz, META OL-D4) : 5 ppm 0,99 -1,18 (m, 1 H) , 1,26 -l,45(m,4H), 1,45 -1,62 (m, 4 H) , 1,61 -1,70 (m, 1 H) , 1,70 - 1,82 (m, 2 H) , 1,90-1,99 (m, 1 H) , 2,07 - 2,17 (m, 2 H) , 2,23 - 2,49 (m, 6 H) , 3,54 - 3,66 (m, 1 H) , 7,16 (s, 1 H) , 7,80 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 7,95 (s, 1 H) , 8,34 (dd, J = 8,50, 2,25 Hz, 1 H) , 8,60 (d, 1 H) , 8,91(d, J = 1,95 Hz, 1 H) . Ejemplo 20. trans- (+/- ) -4- ( 1, 3-oxazol-5-il) -N- [-2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil Ibenzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produjo trans- (+1-) -4- ( 1 , 3 -oxazol-5-il ) -N- [ -2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida (123 mg, 67%) en forma de sólidos de color blanco. EM (M+l): 368,3. RMN de XH (400 MHz , METANOL-D4) : d ppm 1, 02 - 1, 19 (m, 1 H) , 1, 24-1, 44 (m, 4 H) , 1, 44-1, 60 (m, 4 H) , 1,61 -1,71 (m, 1 H) , 1,71 -1,82 (m, 2 H) , 1,88-1,99 (m, 1 H) , 2,07 - 2,18 (m, 2 H) , 2,24 - 2,48 (m, 6 H) , 3,51 -3,63 (m, 1 H) , 7,64 (s, 1 H) , 7,77 - 7,85 (m, 2 H) , 7,88 -7, 94 (m, 2 H) , 8, 29 (s, 1 H) . Ejemplo 21. trans-(+l-) -6-metoxi-W- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] nicotinamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produjo trans- (+/-) -6-metoxi -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] nicotinamida (56 mg, 42%) en forma de sólidos de color blanco. EM (M+l): 332,3. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 0,96 -1,19 (m, 1 H) , 1,27 -1,41 (m, 3 H) , 1,43 -1,51 (m, 2 H) , 1,54 - 1,68 (m, 4 H) , 1,70 - 1,85 (m, 3 H) , 1,90 - 2,09 (m, 2 H) , 2,30 - 2,46 (m, 1 H) , 2,50 - 2,81 (m, 5 H) , 3,56 - 3,67 (m, 1 H) , 3,94 (s, 3 H) , 6,84 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 8,07 (dd, J = 8,69, 2,44 Hz, 1 H) , 8,62 (d, J = 2, 34 Hz, 1 H) .
Ejemplo 22. trans- (lff-imidazol-l-il) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produjo trans- { +/-) -4- ( lfí-imidazol-1-il ) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida (56 mg, 42%) en forma de sólidos de color blanco. EM (M+l): 367,3. RM de XH (400 MHz , METANOL-D4) : d ppm 1,00 - 1,23 (m, 1 H) , 1,24 - 1,50 (m, 6 H) , 1,50 -1,66 (m, 5 H) , 1,66 -1,86 (m, 3 H) , 1,89 - 2,22 (m, 2 H) , 2,28 - 2,77 (m, 4 H) , 3,51 - 3,70 (m, 1 H) , 7,16 (s, 1 H) , 7,60 -7,73 (m, 3 H) , 7,98 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) , 8,25 (s, 1 H) . Ejemplos 23-88: Los compuestos listados de la siguiente tabla se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 2: Tiempo de Ej . EM Estructura Nombre retención Na (M+l) (min) trans- ( +/- ) -4- [ {4-oxopiperidin-l- 23 il ) carbonil ] -N- [2- (piperidin-1- 426, 42 1,37 ilmetil ) ciclohexil ] benzamida Ejemplo 89. trans- (+/-) -4-metoxi-N-{2- [ (4-fenilpiperidin-1- il) metil] ciclohexil }benzamida Etapa A. Preparación de [ 2- ( hidroximetil ) ciclohexil ] carbamato de trans- (+/-) -tere-butilo Una solución de carbonato sódico (1,26 g, 12,2 mmol) en agua (20 mi) se añadió a una suspensión de sal clorhidrato de trans- {+/-) -2-aminociclohexil]metanol (1,00 g, 6,10 mmol) en diclorometano (25 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se diluyó con agua (20 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 75 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. Se obtuvo un sólido de color blanco (1,45 g) . El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B. Preparación de [2-formilciclohexil] carbamato de trans- { +/'-) - tere-butilo Una solución 2 de cloruro de oxalilo en diclorometano (4,57 mi, 9,14 mmol) se enfrió a -78°C en atmósfera de nitrógeno y se añadió a una solución de dimetilsulfóxido (1,30 mi, 18,3 mmol) en diclorometano (6 mi) a -78°C en atmósfera de nitrógeno mediante una cánula. Después de 10 minutos, a la mezcla de reacción se le e añadió una solución del producto de la etapa A ( [2- (hidroximetil) ciclohexil] carbamato de trans-(+/-) -tere-butilo, 6,10 mmol) en diclorometano (6 mi) a -78°C en atmósfera de nitrógeno mediante una cánula. La mezcla se agitó a -78°C en atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos y después se añadió gota a gota trietilamina (3,40 mi, 24,4 mmol). La reacción se agitó a -78°C en atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos y después se dejó calentar hasta 0°C durante 1 hora. La reacción se interrumpió con agua (25 mi) y se diluyó con diclorometano (50 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 75 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. Se obtuvo un sólido de color amarillo (1,34 g, 97%). RM de lti (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1,12-1,27 (m, 2 H) , 1,29 - 1,52 (m, 2 H) , 1,40 (s, 9 H), 1,70 - 1,82 (m, 3 H) , 1,96 - 2,10 (m, 2 H) , 3, 68 - 3,80 (m, 1 H) , 4,42 - 4,49 (m, 1 H) , 9,56 (d, J= 4,10 Hz, 1 H) . Etapa C. Preparación de { 2- [ ( 4-fenilpiperidin-1-il ) metil ] ciclohexil } carbamato de trans- (+/-)- tere-butilo añadió 4-fenilpiperidina (97 mg, 0,60 mmol) a una solución de [ 2-formilciclohexil ] carbamato de trans- ( + /-)- tere-butilo (114 mg, 0,50 mmol) en diclorometano (4 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a la mezcla de reacción se le añadió t riacetoxiborohidruro sódico (212 mg, 1,00 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota agua (1 mi) . A la mezcla se le añadieron una solución 1 N de hidróxido sódico (10 mi) y diclorometano (30 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacio. Se obtuvo un aceite de color amarillo (200 mg) . El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa D. Preparación de sal clorhidrato de trans- (+/-)- {2- [ (4-fenilpiperidin-l-il)metil]ciclohexil} amina Una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (2,0 mi, 8,0 mmol) se añadió a una solución del producto en bruto de la etapa C { -2- [ ( 4-fenilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } carbamato de trans- (+/-)- ere-butilo (0,50 mmol) en dioxano (5 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se concentró al vacio. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l) : 273,2. Etapa E. Preparación de trans- (+/-) -4-metoxi-N-{ 2- [ (4-fenilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil} benzamida Se añadió cloruro de 4-metoxibenzoilo (94 mg, 0,55 mmol) a una solución del producto en bruto de la etapa D sal clorhidrato de trans- (+/-)-{ 2- [( 4 -fenilpiperidin-1-il ) metil ] ciclohexil } amina (0,50 mmol) y diisopropi letilamina (0, 348 mi, 2,0 mmol) en diclorometano (3 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano. La solución se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa. Las fracciones puras combinadas se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en dioxano (2 mi) y se añadió una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (0,5 mi, 2,0 mmol). La solución se concentró al vacío. El producto se liofilizó. Se obtuvo la sal HC1 del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 68% en 3 etapas (149 mg) . EM (M+l) : 407,3; RM de XH (400 MHz, META OL-D4) : d ppm 1,23-1,61 (m, 4 H) , 1,83 (dd, 2 H) , 1,92-2,17 (m, 7 H) , 2,84 (tt, J = 11,69, 4,44, 4,20 Hz, 1 H) , 2,99 (td, J = 12,35, 4,20 Hz, 1 H) , 3,07 (dd, J = 13,28, 9,37 Hz , 1 H) , 3,14 -3,23 (m, 2 H) , 3,53 - 3,60 (m, 1 H) , 3,71 - 3,76 (m, 1 H) , 3,79 (td, J = 10,94, 3,91 Hz, 1 H) , 3,83 (s, 3 H) , 6,99 (d, J = 8,98 Hz, 2 H) , 7,12 - 7,25 (m, 3 H) , 7,26 - 7,33 (m, 2 H) , 7,86 (d, J = 8, 98 Hz, 2 H) . Ejemplo 90. trans-( +/-)-lV-[2-(l#4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-ilmetil ) ciclohexil] -4-metoxibenzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas C a E) , se obtuvo la sal HCl del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 24% en 3 etapas (50 mg) . EM (M+l) : 389,3; RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1,21 -1,58 (m, 4 H) , 1,75 - 2,17 (m, 9 H) , 2,99 - 3,08 (m, 1 H) , 3,15 - 3,25 (m, 1 H) , 3,45 - 3,53 (m, 1 H) , 3,58 - 3,80 (m, 4 H) , 3,83 (s, 3 H) , 3,92 - 3,98 (m, 4 H) , 6,98 (d, J" = 8,79 Hz, 2 H) , 7,84 (d, J = 8,98 Hz, 2 H) .
Ejemplo 91. trans- (+/-) -N-{2- [ (3 , 5-dimetilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -4-metoxibenzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas C a E) , se obtuvo la sal HC1 del compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 43% en 3 etapas (84 mg) . EM (M+l) : 359,3; RMN de 1ti (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0,82 (c, J = 12,43 Hz, 1 H) , 0,89-0,97 (m, 6 H), 1,15-1,66 (m, 5 H) , 1,75-2,13 (m, 7 H) , 2,33 (t, J = 12,21 Hz, 1 H) , 2,55 (t, J = 12,11 Hz, 1 H) , 3,01 (s, 1 H) , 3,09 - 3,15 (m, 1 H) , 3,30 - 3,39 (m, 1 H) , 3,48 (s, J = 11,91 Hz, 1 H), 3,75 (td, J = 10, 89, 4, 00 Hz, 1 H) , 3,83 (s, 3 H) , 6, 98 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) , 7,84 (s, 2 H) . Ejemplo 92. trans- (+/-) -N-{2- [ (4-fluoropiperidin-1-il) metil] ciclohexil } -4-metoxibenzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo (etapas C a E) , se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 59% en 3 etapas (51 mg) . EM (M+l) : 349,3. RMN de *H (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0,99 -1,17 (m, 1 H) , 1,23 -1,45 (m, 3 H) , 1,58 -1,87 (m, 7 H) , 1,91 -2,00 (m, 1 H) , 2,03-2,11 (m, 1 H) , 2,17 (dd, J = 12,79, 6,54 Hz, 1 H) , 2,26 - 2,40 (m, 2 H) , 2,44 (dd, J = 12,69, 5,47 Hz, 1 H) , 2,49 - 2,62 (m, 2 H) , 3,54 - 3,64 (m, 1 H) , 3,84 (s, 3 H) , 4,49 - 4,68 (m, 1 H) , 6,98 (d, J = 8, 79 Hz, 2 H), 7, 78 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) . Ejemplo 93. trans-( +/-) -4-metoxi-lV-(2-{ [4- (trifluorometil)piperidin-l-il]metil}ciclohexil)benzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas C a E) , se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 48% en 3 etapas (48 mg) . EM (M+l): 399,3. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4) : 5 ppm 1,20 - 1,64 (m, 4 H) , 1,74 - 1,91 (m, 3 H) , 1,92 -2,05 (m, 3 H) , 2,06 - 2,20 (m, 3 H) , 2,49 - 2,69 (m, 1 H) , 2,94 (t, J = 12,50 Hz, 1 H) , 3,05 - 3,20 (m, 3 H) , 3,60 (d, J = 11,13 Hz, 1 H) , 3,73 - 3,82 (m, 2 H) , 3,83 -3,87 (m, 3 H) , 7, 00 (d, J = 8,40 Hz, 2 H) , 7,88 (d, J = 8,40 Hz, 2 H) . Ejemplo 94. trans- (+/-) -4-metoxi-N-{2- [ (4-metoxipiperidin-l-±1) metll] ciclohexil }benzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas C a E) , se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 58% en 3 etapas (52 mg) . EM (M+l): 361,3. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-D4): d ppm 0,98 - 1,17 (m, 1 H) , 1,22 - 1,48 (m, 4 H) , 1,51 -1,68 (m, 2 H) , 1, 70 - 1, 99 (m, 5 H) , 2,04 - 2,19 (m, 4 H) , 2,42 (dd, J = 12,69, 5,47 Hz, 1 H) , 2,62 - 2,82 (m, 2 H) , 3,15 - 3,26 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H) , 3,51 - 3,61 (m, 1 H) , 3,84 (s, 3 H) , 6,98 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) , 7,78 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) . Ejemplo 95. trans- (+/-) -4-metoxi-N- (2- { [3- (trifluorometil) piperidin-l-il] metil } ciclohexil) benzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo (etapas C a E) , se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 73% en 3 etapas (58 mg) . EM (M+l): 399,3. RMN de H (400 MHz , METANOL-D4) : d ppm 1,21 -1,65 (m, 6 H) , 1,76 - 1,91 (m, 3 H) , 1,90 -2,15 (m, 5 H) , 2,76 - 2,88 (m, 1 H) , 2,95 - 3,18 (m, 2 H) , 3,19 - 3,26 (m, 1 H) , 3,45 - 3,67 (m, 1 H) , 3,66 - 3,81 (m, 2 H) , 3,83 (s, 3 H) , 6,98 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) , 7,80 (dd, J = 8, 89, 2, 34 Hz, 2 H) . Ejemplo 96. trans-(+/-) -4-metoxi-N-{2- [ (3-fenilpiperidin-l-il)metil] ciclohexil}benzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas C a E) , se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 77% en 3 etapas (63 mg) . EM (M+l): 407,3. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1,21 -1,58 (m, 5 H) 1,66 -1,86 (m, 3 H) 1,86 - 2, 03 (m, 5 H) 2,03-2,15 (m, 1 H) 2,79 - 2,98 (m, 1 H) 3,00-3,12 (m, 2 H) 3,13 - 3,24 (m, 2 H) 3,66 - 3,80 (m, 2 H) 3,83 (d, J = 0,98 Hz, 3 H) 6,91 - 7,00 (m, 2 H) 7,19 - 7,35 (m, 5 H) 7,73 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) .
Ejemplo 97. trans- (+/-) -N- [2- ({ 3- [ (aliloxi) metil]piperidin-l-il}metil) ciclohexil] -4-me oxibenzamida Etapa A: Preparación de 3- [( aliloxi ) metil ] piperidina-1-carboxilato de tere-butilo A una solución de 3- (hidroximetil ) piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,86 g, 4,0 mmol) en DMF seca (15 mi) se le añadió NaH (al 60%, 0,24 g, 6,0 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de alilo (1,51 g, 9,0 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se disolvió en diclorometano (50 mi) , se lavó con agua (30 mi) y se secó sobre Na2S04. La retirada del disolvente dio el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: Preparación de clorhidrato de 3- [ (aliloxi) metil] piperidina CIH El 3- [( aliloxi ) metil ] piperidina-l-carboxilato de tere-butilo en bruto de la etapa A se agitó en HCI 4 N en dioxano (10 mi) a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se añadió éter dietilico, formando un sólido, que se filtró, dando clorhidrato de 3- [ (aliloxi ) metil ] piperidina en forma de polvos de color amarillo (0,62 g, 81% para dos etapas). Etapa C: Preparación de [2- ({ 3- [ (aliloxi) metil] piperidin-1-il } metil ) ciclohexil ] carbamato de trans- (+/-) -tere-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas C) , se añadió clorhidrato de 3- [( aliloxi ) metil ] piperidina (0,25 mmol) a una solución de [2-formilciclohexil ] carbamato de trans- (+/-)- tere-butilo (57 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (4 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (106 mg, 0,5 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se enfrió a 0°C. Después del mismo tratamiento, el aceite de color amarillo se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa D: Preparación de clorhidrato de trans- (+/-) -2- ( { 3-[ (aliloxi)metil]piperidin-l-il}metil) ciclohexil] amina Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas D) , se obtuvo la sal HC1 y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa E: Preparación de trans- ( + /- ) -N- [ 2- ( { 3- [ (aliloxi ) metil] piperidin-l-il} metil) ciclohexil] -4-metoxibenzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (etapa D) , se obtuvo la sal TFA del compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 37% en 3 etapas (48 mg) . E (M+l) : 401,3. RMN de 1ti (400 MHz, METAN0L-D ) : d ppm 1,22 -1,60 (ra, 5 H) , 1,74 - 1,87 (m, 4 H) , 1,90 - 2,01 (m, 3 H) , 2,02 - 2,23 (m, 2 H) , 2,55 - 2,97 (m, 2 H) , 3,00 - 3,08 (m, 1 H) , 3,11-3,18 (m, 1 H) , 3,22 - 3,27 (m, 1 H), 3,36 - 3,52 (m, 2 H) , 3,59 -3,68 (m, 1 H) , 3,71 - 3,80 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H) , 3,88 - 3,98 (m, 2 H) , 5,07 - 5,29 (m, 2 H) , 5, 78 - 5, 94 (m, 1 H) , 6,98 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) , 7,81 (d, J = 8, 79 Hz, 2 H) . Ejemplo 98. trans- (+/-) -N- [2- ({ 3- [ (aliloxi) metil] piperidin-1-il }metil) ciclohexil] -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 29% en 3 etapas (32 mg) . EM (M+l) : 438, 0. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0,83 -1,00 (m, 1 H) , 1,01-1,17 (m, 1 H) , 1,25 -1,43 (m, 4 H) , 1,53 -1,79 (m, 6 H), 1, 77 -1, 99 (m, 3 H) , 2,04 - 2,19 (m, 2 H) , 2, 34-2, 47 (m, 1 H) , 2,68 - 3,04 (m, 2 H) , 3,07 - 3,26 (m, 2 H), 3,55 - 3,66 (m, 1 H) , 3,78 (d, J = 5,47 Hz, 1 H) , 3,88 -3,94 (m, 1 H) , 4, 98 - 5, 28 (m, 2 H) , 5,61 - 5,98 (m, 1 H) , 6,54 (s, 1 H) , 7,78 (s, 1 H) , 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 8,26 - 8,34 (m, 1 H) , 8,63 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) , 8,85 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) . Ejemplo 99. trans- (+/-) -N- (2- { [3- (metoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida Etapa A: Preparación de 3- [ (metoxi ) metil ] piperidina-carboxilato de tere-butilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 97 (etapa A): A una solución de 3- ( hidroximetil ) piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (1,72 g, 8,0 mmol) en DMF seca (30 mi) se le añadió NaH (al 60%, 0,48 g, 12,0 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de metilo (12,0 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se disolvió en diclorometano (80 mi), se lavó con agua (50 mi) y se secó sobre Na2S04. La retirada del disolvente dio el producto en bruto (1,75 g, 95%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B: Preparación de clorhidrato [ (metoxi ) metil ] piperidina Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 97 (etapa B) , el 3- [ (metoxi ) metil ] piperidina-l-carboxilato de tere-butilo en bruto de la etapa A se trató con HC1 4 N en dioxano, dando clorhidrato de 3- [ (metoxi ) metil ] piperidina en forma de polvos de color blanco (1,18 g, 94%) . Etapa C: Preparación de [2- ({ 3- [ (metoxi) metil] piperidin-1-il } metil ) ciclohexil ] carbamato de trans- (+/-)- ere-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas C) ) : Se añadió clorhidrato de 3- [ (metoxi ) metil ] piperidina (0,2 mmol) a una solución de [2-formilciclohexil ] carbamato de trans- (+/-)- ere-butilo (0,2 mmol) en diclorometano (4 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (85 mg, 0,4 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se enfrió a 0°C. Después del mismo tratamiento, el aceite de color amarillo se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa D: Preparación de clorhidrato de trans- ( + /-) -2- ( { 3-[ (metoxi ) metil ] piperidin-l-il } metil ) ciclohexil ] amina Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas D) , se obtuvo la sal HC1 y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa E: Preparación de trans- (+ /-) -N- (2- { [3- (metoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) - 6- (lfí-pirazol-1-il ) nicot inamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 51% en 3 etapas (42 mg) . EM (M+l) : 412,3. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0,82 - 0,98 (m, 1 H) , 1,01 - 1,14 (m, 1 H) , 1,30 - 1,43 (m, 3 H) , 1,53 - 1,81 (m, 7 H) , 1, 83 - 1, 90 (m, 1 H) , 1,91 - 2,01 (m, 1 H) , 2,06 - 2,18 (m, 2 H) , 2, 36 - 2, 48 (m, 1 H) , 2,71 - 3,00 (m, 2 H), 3,04 - 3,11 (m, 1 H) , 3,11 - 3,15 (m, 1 H) , 3,16 (s, 3 H) , 3,21 - 3,26 (m, 1 H) , 3, 50 - 3, 70 (m, 1 H) , 6,54 (s, 1 H) , 7,78 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 8,30 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) . Ejemplo 100. trans- (+/-) -N- (2- { [3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -6- (lH-pirazol-il) nicotinamida Etapa A: Preparación de 3- [ ( etoxi ) metil ] piperidina-1-carboxilato de tere-butilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 97 (etapa A): A una solución de 3- (hidroximetil ) piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (1,72 g, 8,0 mmol) en DMF seca (30 mi) se le añadió NaH (al 60%, 0,48 g, 12,0 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de etilo (12,0 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se disolvió en diclorometano (80 mi), se lavó con agua (50 mi) y se secó sobre a2S04. La retirada del disolvente dio el producto en bruto (1,86 g, 95%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B: Preparación de clorhidrato de 3- [ (etoxi ) metil ] piperidina CIH Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 97 (etapa B) , el 3- [ (etoxi) metil] piperidina-l-carboxilato de tere-butilo en bruto de la etapa A se trató con HC1 4 N en dioxano, dando clorhidrato de 3- [ (etoxi) metil] piperidina en forma de polvos de color blanco (1,31 g, 96%). Etapa C: Preparación de trans- (+/-)- tere-butilo [2-({3- [ ( etoxi ) metil ] piperidin-l-il } metil) ciclohexil] carbamato Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo (etapas C) , se añadió clorhidrato de 3- [ (etoxi) metil] piperid (0,2 mmol) a una solución de [2-formilciclohexil] carbamato de trans-{+/-) -tere-butilo (0,2 mmol) en diclorometano (4 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (85 mg, 0,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se enfrió a 0°C. Después del mismo tratamiento, el aceite de color amarillo se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa D: Preparación de clorhidrato de trans- (+/-) -2- ( { 3-[ (etoxi)metil]piperidin-l-il}metil) ciclohexil] amina Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas D) , se obtuvo la sal HC1 y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa E: Preparación de trans- ( + /- ) -N- { 2- { [ 3- (etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) -6- ( lfí-pirazol-1-il) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 45% en 3 etapas (38 mg) . E (M+l) : 426,2. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0,85 -0,96 (m, 1 H) , 1,03 (t, J = 6,93 Hz, 2 H) , 1,06 -1,11 (m, 1 H) , 1,14 (t, J = 7,03 Hz, 2 H) , 1,25 -1,45 (m, 4 H) , 1,54-1,82 (m, 6 H), 1, 83 - 1, 99 (m, 3 H) , 2, 05 - 2,20 (m, 2 H) , 2,38 -2,49 (m, 1 H), 2,71 - 3,03 (m, 2 H) , 3,07 -3,24 (m, 2 H) , 3,36 - 3,49 (m, 1 H) , 3, 54 - 3, 67 (m, 1 H) , 6,55 (d, J = 1,95 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 8,30 (dd, J = 8, 59, 1, 37 Hz, 1 H) , 8,63 (s, 1 H) , 8,85 (s, 1 H) . Ejemplo 101. trans- (+/-) ~N-{2- [ (3-pentilpiperidin-l- ±1) metil] ciclohexil } -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida Etapa A: Preparación de 3-({ [ (4-metilfenil ) sulfonil]oxi}metil) piperidina-l-carboxilato de tere-butilo A una solución de 3- (hidroximetil ) piperidina-1- carboxilato de tere-butilo (2,15 g, 10,0 mmol) en piridina seca (15 mi) se le añadió cloruro de tosilo (2,29 g, 12,0 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 h y después a temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió agua enfriada con hielo, se extrajo con DCM (50 mi) y se secó sobre Na2S04. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida para dar el producto del título en forma de sólidos de color blanco (3,24 g, 88%) . Etapa B: Preparación de 3-pentilpiperidina-l- carboxilato de tere-butilo Se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 18,8 mi, 30 mmol) a una suspensión agitada de Cul (2,83 g, 15 mmol) en Et20 seco (30 mi) a -78°C, después se calentó a -45°C y se agitó durante 40 min para dar una solución homogénea. La temperatura se disminuyó hasta -78°C y a la mezcla se le añadió lentamente una solución de 3-({ [ (4-metilfenil) sulfonil]oxi}metil) piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo (de la etapa A, 1,11 g, 3,0 mmol) en ??20 (3 mi), después se calentó a -45°C, se agitó durante 20 min y se vertió en. NH4C1 ac. saturado (30 mi) . Se añadió NH4OH (al 28%, 10 mi), se extrajo con Et20 (3 x 50 mi) y la fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró, dando el producto en bruto (570 mg, 74%), que se usó sin purificación adicional. Etapa C: Preparación de clorhidrato de 3-pentilpiperidina CIH Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 97 (etapa B) , el 3-pentilpiperidina-l-carboxilato de tere-butilo en bruto de la etapa B se trató con HC1 4 N en dioxano, dando clorhidrato de 3-pentilpiperidina en forma de polvos de color blanco (423 mg, 99%) . Etapa D: Preparación de { 2- [ ( 3-pentilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } carbamato de trans- (+/-)- ere-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas C) , se añadió clorhidrato de 3-pentilpiperidina (2,2 mmol) a una solución de [2-formilciclohexil] carbamato de trans- (+/-) -tere-butilo (2,2 mmol) en diclorometano (30 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (935 mg, 4,4 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se enfrió a 0°C. Después del mismo tratamiento, el aceite de color amarillo (746 mg, 92%) se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa E: Preparación de clorhidrato de trans- {+ / -) -2- [ (3-pentilpiperidin-l-il) metil] ciclohexi lamina Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas D) , el { 2- [ ( 3-pentilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } carbamato de trans- ( + /-) -tere-butilo en bruto de la etapa D se trató con HC1 4 N en dioxano, se obtuvo la sal HC1 (2,0 mmol) y se preparó su solución madre en DMF (0,1 M) para usarse en la siguiente etapa. Etapa F: Preparación de trans- ( + /- ) -N-{ 2- [ ( 3-pentilpiperidin-1-il) metil] ciclohexil} - 6- (lfí-pirazol-l-il)nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (98 mg, 56%) . EM (M+l) : 438, 3. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0,72 (t, J = 7,23 Hz, 2 H) , 0,84 (t, J = 6,93 Hz, 2 H) , 0,92 - 1,15 (m, 6 H) , 1,16 -1,39 (m, 7 H) , 1,49 - 1,57 (m, 2 H) , 1, 59 - 1, 78 (m, 6 H) , 1,82 - 2,00 (m, 1 H) , 2,02 -2,19 (m, 2 H) , 2,31 - 2,45 (m, 1 H), 2,60 - 3,02 (m, 2 H) , 3, 45 - 3, 70 (m, 1 H) , 6, 49 -6, 56 (m, 1 H) , 7,76 (s, 1,H) , 7,99 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 8,29 (dd, J = 8, 59, 2, 34 Hz, 1 H) , 8, 61 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) , 8,84 (d, J = 1,95 Hz, 1 H) . Ejemplo 102. trans- (+/-) -N-{2- [ (3-pentilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -4- (lfí-pirazol-l-il) benzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (93 mg, 53%) . EM (M+l) : 437, 3. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0,68 - 0,90 (m, 4 H) , 0,94 - 1,17 (m, 6 H) , 1,19 -1,40 (m, 7 H) , 1, 48 - 1, 56 (m, 2 H) , 1,61 -1,80 (m, 6 H), 1,89 (m, 1 H) , 2,02 - 2,21 (m, 2 H) , 2,32 - 2,44 (m, 1 H), 2,61 - 3,02 (m, 2 H) , 3, 45 - 3, 64 (m, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 7,73 (s, 1 H), 7, 80 - 7, 88 (m, 2 H) , 7, 90 - 7, 95 (m, 2 H) , 8, 31 (d, J = 2, 54 Hz, 1 H) .
Ejemplo 103. trans- (+/-) -6- (lH-imidazol-l-il) -N-{2- [ (3-pentilpiperidin-l-il)me il] ciclohexil }nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (84 mg, 48%) . E (M+l) : 438, 3. RMN de XH (400 MHz, METAN0L-D4) : d ppm 0,71 -0,90 (m, 4 H) , 0,96 -1,17 (m, 6 H) , 1,20 - 1,41 (m, 7 H) , 1,46 -1,60 (m, 2 H) , 1,60 - 1,81 (m, 6 H) , 1, 82 - 2, 00 (m, 1 H) , 2,03 - 2,19 (m, 2 H) , 2,29 - 2,45 (m, 1 H), 2,62 - 3,02 (m, 2 H) , 3,51 - 3,68 (m, 1 H) , 7,16 (s, 1 H) , 7,80 (dd, J = 8,50, 4,78 Hz, 1 H) , 7,95 (s, 1 H) , 8,30 -8,37 (m, 1 H) , 8,60 (s, 1 H) , 8,90 (d, J = 1,95 Hz, 1 H) . Ejemplo 104. trans- (+/-) -N-{2- [ (3-pentiIpiperidin-l-il) metil] ciclohexil} -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (79 mg, 45%) . EM (M+l) : 441,3. RMN de XH (400 MHz, METAN0L-D4) : d ppm 0,76 - 0,90 (m, 4 H) , 0,95 - 1,15 (m, 6 H) , 1,16-1,35 (m, 8 H) , 1, 36 -1, 48 (m, 1 H) , 1,51' -1,65 (m, 3 H) , 1, 66 - 1, 79 (m, 4 H) , 1,81-1,96 (m, 1 H) , 1, 98 - 2, 06 (m, 4 H) , 2,06 - 2,16 (m, 1 H) , 2,28 - 2,41 (m, 1 H), 2,64 - 3,01 (m, 2 H), 3,40-3,52 (m, 4 H) , 3,49 - 3,60 (m, 1 H) , 6,47 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,89, 1,86 Hz, 1 H) , 8,51 (d, J = 1, 95 Hz, 1 H) . Ejemplo 105. trans- (±) -6- (lff-imidazol-l-il) -N- (-2- {[ (31?) -3-pentilpiperidin-l-il]metil } ciclohexil) nicotinamida Etapa A: Preparación de ( 3R) -3- ( { [ ( 4-metilfenil) sulfonil]oxi}metil) piperidina-l-carboxilato de tere-butilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 101 (etapa A) , se obtuvo el producto del titulo en forma de sólidos de color blanco (820 mg, 96%) . Etapa B: Preparación de ( 3.R) -3-pentilpiperidina-l-carboxilato de tere-butilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 101 (etapa B) , se obtuvo el producto del titulo en forma de un aceite en bruto (460 mg, 81%) . Etapa C: Preparación de clorhidrato de ( 3R) -3-pentilpiperidina CIH Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 97 (etapa B) , se obtuvo el producto del titulo en forma de una sal HC1 en bruto (307 mg, 89%) . Etapa D: Preparación de (2- { [ ( 3R) -3-pentilpiperidin-l-il ] met il } ciclohexil ) carbamato de trans- (±) -tere-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas C) , se produjo el compuesto del titulo en forma de un aceite en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa E: Preparación de clorhidrato de trans- (±) -2- { [ (3R) -3- pentilpiperidin-l-il]metil}ciclohexil) amina Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas D) , el ( 2- { [ ( 3R) -3-pentilpiperidin-l-il ] met il } ciclohexil ) carbamato de trans- {±) -tere-butilo en bruto de la etapa D se trató con HC1 4 N en dioxano, se obtuvo la sal HC1 (-1,6 mmol) y se preparó su solución madre en DMF (0,1 M) para usarla en la siguiente etapa. Etapa F: Preparación de trans- ( + ) -6- ( lfí-imidazol-l-il ) -N- ( 2-{ [ ( 3R) -3-pentilpiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (43 mg, 39% en 3 etapas) . EM (M+l) : 438,3. RMN de XH (400 MHz, METAN0L-D4) : d ppm 0,69 - 0,90 (m, 4 H), 0,94 - 1,19 (m, 6 H), 1, 22 -1, 40 (m, 6 H) , 1, 47 -1, 60 (m, 2 H) , 1,60 -1,83 (m, 6 H), 1, 83 - 2, 00 (m, 1 H) , 2, 04 - 2, 20 (m, 2 H) , 2,32 - 2,48 (m, 1 H) , 2,63 - 2,87 (m, 1 H) , 2,88 - 3,06 (m, 2 H) , 3,51 - 3,69 (m, 1 H) , 7,16 (s, 1 H) , 7,81 (dd, J = 8,50, 4,98 Hz, 1 H) , 7,95 (s, 1 H) , 8,29 - 8,38 (m, 1 H) , 8,60 (s, 1 H) , 8,88 - 8,94 (m, 1 H) . Ejemplo 106. Trans- (±) -6- (lH-imidazol-l-il) -N- (2- { [ (3S) -3-pentilpiperidin-l-il]me il } ciclohexil) nicotinamida Etapa A: Preparación de ( 3S) -3- ( { [ ( 4-metilfenil) sulfonil]oxi}metil) piperidina-l-carboxilato de tere-butilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 101 (etapa A) , se obtuvo el producto del titulo en forma de sólidos de color blanco (818 mg, 96%). Etapa B: Preparación de ( 3S) -3-pentilpiperidina-l- carboxilato de tere-butilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 101 (etapa B) , se obtuvo el producto del titulo en forma de un aceite en bruto (510 mg, 90%) . Etapa C: Preparación de clorhidrato de ( 3S) -3-pentilpiperidina CiH Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 97 (etapa B) , se obtuvo el producto del titulo en forma de una sal HC1 en bruto (345 mg, 90%) . Etapa D: Preparación de ( 2- { [ ( 3S) -3-pentilpiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) carbamato de trans- (±)- tere-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas C) , se produjo el compuesto del titulo en forma de un aceite en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa E: Preparación de clorhidrato de trans- (±) - (2- { [ (3S) -3-pentilpiperidin-l-il]metil} ciclohexil) amina Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas D) , el ( 2- { [ ( 3R) -3-pentilpiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) carbamato de trans- (±)- tere-butilo en bruto de la etapa D se trató con HC1 4 N en dioxano, se obtuvo la sal HC1 (~1,8 mmol) y se preparó su solución madre en DMF (0,1 M) para usarla en la siguiente etapa. Etapa F: Preparación de trans- ( ± ) -6- ( lH-imidazol-l-il ) -N- ( 2-{ [ ( 3S) -3-pentilpiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (38 mg, 35% en 3 etapas) . EM (M+l) : 438 , 3. RMN de XH (400 MHz, METAN0L-D4) : d ppm 0 , 68 - 0 , 89 (m, 4 H) , 0, 96 - 1, 17 (m, 6 H) , 1,20 -1,43 (m, 6 H) , 1,41 -1, 60 (m, 2 H) , 1, 61 - 1, 82 (m, 6 H) , 1, 82 - 2,02 (m, 1 H) , 2, 04 - 2,21 (m, 2 H) , 2, 32 -2, 49 (m, 1 H) , 2 , 59 - 2 , 87 (m, 1 H) , 2, 90 - 3, 10 (m, Hz, 2 H) , 3,52 - 3, 69 (m, 1 H) , 7,16 (s, 1 H) , 7, 81 (dd, J = 8 , 50 , 4 , 98 Hz, 1 H) , 7, 95 (s, 1 H) , 8,29 -8,37 (m, 1 H) , 8, 60 (s, 1 H) , 8, 83 - 8, 95 (m, 1 H) .
Ejemplo 107. trans- (+/-) -N-{ (2- [ (3-hexilpiperidin-l-il)metil] ciclohexil } -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida A una solución de 3-hexilpiridina (2,28 g, 14,0 mraol) en HOAc (40 mi) se le añadió Pt2Ü (0,15 g) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente (275,79 kPa (40 psi)) durante 5 h.
Después de filtrarse y concentrarse, se añadió NaOH ac. al 40% (20 mi), se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi), se secó sobre a2S04, después se trató con HC1 4 N en dioxano y se evaporó para dar la sal HC1 en forma de polvos de color blanco (2,54 g, 88%) . Etapa B: Preparación de { 2- [ ( 3-hexilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } carbamato de trans- (+/-)- ere-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas C) , se produjo el compuesto del titulo en forma de un aceite en bruto (635 mg, 93%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa C: Preparación de { 2- [ ( 3-hexilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } carbamato de trans- (+/-)- tere-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas D) , el { 2- [ ( 3-hexilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } carbamato de trans- (+/-)- ere-butilo en bruto de la etapa B se trató con HC1 4 N en dioxano, se obtuvo la sal HC1 (505 mg, 100%) y se preparó su solución madre en DMF (0,1 M) para usarla en la siguiente etapa. Etapa D: Preparación de trans- (+/-) -N-{ (2-f ( 3-hexilpiperidin-1-il ) metil ] ciclohexil } -6- ( líf-pirazol-l-il ) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (108 mg, 60%) . EM (M+l) : 452, 3. RMN de 1ti (400 MHz, METAN0L-D4): d ppm 0,74 - 0,90 (m, 4 H) , 0,97 - 1,19 (m, 8 H ) , 1,21 -1,44 (m, 8 H) , 1,50 - 1,81 (m, 6 H) , 1,82 -2,01 (m, 2 H) , 2,05 - 2,22 (m, 2 H ) , 2,33 - 2,49 (m, 1 H) , 2,63 - 3,01 (m, 2 H) , 3,46 - 3,69 (m, 1 H) , 6,53 -6,56 (m, 1 H) , 7,78 (s, 1 H) , 8,01 (dd, J = 8,59, 0,78 Hz, 1 H) , 8 , 26 - 8 , 33 (m, 1 H) , 8,63 (d, J = 2,54 Hz, 1 H ) , 8,82 - 8,87 (ra, 1 H) . Ejemplo 108. trans- (+/-) -N-{ 2- [ (3-hexilpiperidin-l-il) me il] ciclohexil } -6- (lff-imidazol-l-il) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (104 mg, 57%) . EM (M+l) : 452,3. R N de 1ti (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0,73 -0,88 (m, 4 H) , 0,95 -1,17 (m, 7 H) , 1,19-1,29 (m, 5 H) , 1,31 -1,41 (m, 3 H) , 1 , 47 -1 , 58 (m, 2 H) , 1,61 -1,80 (m, 6 H) , 1,81 - 2,00 (m, 1 H) , 2,03 - 2,21 (m, 2 H) , 2,32-2 , 45 (m, 1 H) , 2,61 - 3,03 (m, 2 H) , 3,51 -3,68 (m, 1 H) , 7,16 (s, 1 H) , 7,80 (dd, J = 8,50, 4,98 Hz, 1 H) , 7,95 (s, 1 H) , 8,33 (d, J = 8,40 Hz, 1 H) , 8,60 (s, 1 H) , 8,90 (s, 1 H) .
Ejemplo 109. trans- (+/-) -N-{2- [ (3-hexilpiperidin-l-il) me il] ciclohexil } -4- (lH-pirazol-l-il) benzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (113 mg, 63%) . EM (M+l) : 451,2. RMN de XH (400 MHz, ETAN0L-D4) : d ppm 0,72 - 0,91 (m, 4 H) , 0,95 -1,18 (m, 7 H) , 1,19-1,41 (m, 8 H) , 1, 49-1, 56 (m, 2 H) , 1,61 -1,80 (m, 6 H) , 1,81 -1,98 (m, 1 H) , 2,02 - 2,24 (m, 2 H) , 2,31 - 2,43 (m, 1 H) , 2,60 - 3,01 (m, 2 H) , 3, 47 - 3, 63 (m, 1 H) , 6,50 - 6,56 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H) , 7,82 - 7,89 (m, 2 H) , 7,90 - 7,94 (m, 2 H) , 8,31 (d, J = 2, 15 Hz, 1 H) . Ejemplo 110. trans- (+/-) -N-{2- [ (3-hexilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -4-pirrolidin-l-ilbenzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (99 mg, 54%) . EM (M+l) : 455, 3. RMN de 1ti (400 MHz, ETAN0L-D4) : d ppm 0,74 - 0,92 (m, 4 H) , 0,99 -1,16 (m, 6 H) , 1,19 -1,34 (m, 8 H) , 1, 34 - 1, 49 (m, 2 H) , 1,51 - 1,67 (m, 4 H) , 1, 68 - 1, 80 (m, 4 H) , 1,81 -1,97 (m, 1 H) , 1,99 - 2, 06 (m, 4 H) , 2,08 - 2,17 (m, 1 H) , 2,26 - 2,44 (m, 1 H) , 2,63 - 3,00 (m, 2 H) , 3,42 - 3, 62 (m, 5 H) , 6,49 (d, J = 8,98 Hz, 1 H ) , 7, 90 (dd, J = 8,98, 2, 34 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) . Ejemplo 111. trans- (+/-) -N-{ (2- [ (3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -6- (IH-pirazol-l-il) nicotinamida Etapa A: Preparación de clorhidrato de 3-butilpiperidina A una solución de 3-butilpiridina (1,35 g, 10,0 mmol) en HOAc (30 mi) se le añadió Pt20 (0,12 g) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente (275,79 kPa (40 psi)) durante 5 h. Después de filtrarse y concentrarse, se añadió NaOH ac. al 40% (20 mi), se extrajo con EtOAc (3 x 30 mi), se secó sobre Na2S04, después se trató con HC1 4 N en dioxano y se evaporó para dar la sal HC1 en forma de polvos de color blanco (1,68 g, 94%) .
Etapa B: Preparación de { 2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) met il ] ciclohexil } carbamato de trans- (+/-)- ere-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas C) , se produjo el compuesto del titulo en forma de un aceite en bruto (597 mg, 94%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa C: Preparación de { 2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } carbamato de trans- (+/-) -tere-butilo Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas D) , el { 2 - [ ( 3 -bu t i 1 p i pe r i d i n - 1 -i 1 ) me t i 1 ] c i c 1 ohex i 1 } ca r bama t o de t ra n s -( + /-) - t ere -butilo en bruto de la etapa B se trató con HC1 4 N en dioxano, se obtuvo la sal HC1 (490 mg, 100%) y se preparó su solución madre en DMF (0, 1 M) para usarla en la siguiente etapa.
Etapa D: Preparación de trans- ( + /- ) -N-{ ( 2- [ ( 3-but ilpiperidin- 1-il ) metil] ciclohexil } -6- ( l/í-pirazol-l-il ) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (73 mg, 49%) . E (M+l) : 424 , 3. RMN de XH (400 MHz , METANOL-D4) : d ppm 0,64 - 0,89 (m, 4 H) , 0,97 -1,16 (m, 5 H) , 1, 24 - 1, 40 (m, 6 H) , 1, 47 -1, 60 (m, 2 H), 1,62 -1,80 (m, 6 H) , 1, 82 - 2, 00 (m, 1 H) , 2,03 - 2,23 (m, 2 H) , 2,31 - 2,45 (m, 1 H), 2, 64 - 3, 05 (m, 2 H) , 3, 49 - 3, 69 (m, 1 H) , 6,51 - 6,59 (m, 1 H) , 7,78 (s, 1 H) , 8,00 (dd, J = 8, 59, 1,95 Hz, 1 H) , 8,30 (dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1 H) , 8,63 (d, J = 2,73 Hz, 1 H) , 8,85 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) . Ejemplo 112. trans- (+/-) -N- {2- [ (3-butilpiperidin-l- 11) metil] ciclohexil } -4-pirrolidin-l-ilbenzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del título en forma de sólidos de color blanco (86 mg, 58%) . EM (M+l) : 427, 2. RMN de XH (400 MHz, ETANOL-D4) : d ppm 0,72 - 0,89 (m, 4 H) , 0,96 -1,20 (m, 6 H) , 1,22 -1,36 (m, 6 H) , 1, 48 - 1, 66 (m, 3 H) , 1, 67 -1, 80 (m, 4 H) , 1, 82-1, 98 (m, 1 H) , 2, 00-2, 07 (m, 5 H) , 2,08-2,17 (m, 1 H) , 2, 30 - 2, 44 (m, 1 H) , 2, 59 - 3,00 (m, 2 H) , 3,38 - 3,62 (m, 5 H) , 6,49 (d, J = 8,98 Hz, 1 H) , 7,89 (dd, J = 8,98, 2,15 Hz, 1 H) , 8,51 (s, 1 H) . Ejemplo 113. trans- (+/-) -N-{2- [ (3-butilpiperidin-l-il)metil] ciclohexil } -6- (lH-imidazol-l-il) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del título en forma de sólidos de color blanco (69 mg, 47%) . EM (M+l) : 424 , 3. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-D4 ) : d ppm 0,65 - 0,92 (m, 4 H) , 0,96 -1,20 (m, 6 H) , 1,21 -1,40 (m, 6 H) , 1,41 -1,60 (m, 3 H) , 1,61 -1,81 (m, 6 H) , 1,83 - 2,00 (m, 1 H) , 2,04 - 2,21 (m, 2 H) , 2,33 - 2,43 (m, 1 H), 2, 58 - 3, 04 (m, 2 H) , 3,51 - 3,69 (m, 1 H) , 7,16 (s, 1 H) , 7,81 (dd, J = 8, 50, 5, 37 Hz, 1 H) , 7,95 (s, 1 H) , 8,30 - 8,38 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H) , 8,87 - 8,93 (m, 1 H) .
Ejemplo 114. trans- (+/-) -N-{2- [ (3-butilpiperidin-l-il)metil] ciclohexil } -4- (lH-pirazol-l-il) benzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (76 mg, 51%) . EM (M+l) : 423, 3. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0,66 - 0,91 (m, 4 H) , 0,97 -1,10 (m, 4 H) , 1,19-1,38 (m, 6 H) , 1,41 - 1,56 (m, 3 H) , 1,61 -1,81 (m, 6 H) , 1,80 - 1,98 (m, 1 H) , 2,03-2,22 (m, 2 H) , 2,32 -2,43 (m, 1 H) , 2, 58 - 3,05 (m, 2 H) , 3, 46 - 3, 70 (m, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 7,73 (s, 1 H) , 7, 82 - 7, 89 (m, 2 H) , 7, 89 - 7, 95 (m, 2 H) , 8,31 (d, J = 2, 34 Hz, 1 H) . Ejemplo 115. cis- (+/-) -N-{2- [ (3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -6- (lH-imidazol-l-il) nicotinamida Etapa A. Preparación de [2- ( hidroxiraetil ) ciclohexil] carbamato de cis- (+/-)- tere-butilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 (etapa A) , se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (386 mg, 96%) y se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B. Preparación de [ 2 —formilciclohexil] carbamato de cis-(+/-) -tere-butilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 (etapa B) , se obtuvo el compuesto del titulo en forma de sólidos de color blanco (365 mg, 99%) y se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa C. Preparación de {2-[ ( 3-butilpiperidin-1-il ) metil ] ciclohexil } carbamato de cis- (+/-) -tere-butilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 (etapa C) , se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloros (543 mg, 96%) y se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa D. Preparación de clorhidrato de trans- ( +/- ) - { 2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } amina Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 (etapa D) , se obtuvo el compuesto del titulo as sal HC1 (389 mg, 79%) y se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa E. Preparación de cis- (+/-) -N-{ 2- [ ( 3-but ilpiperidin-1-il ) metil ] ciclohexil } -6- ( lfí-imidazol-l-il ) nicotinamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, se produjo el compuesto del titulo 92 mg (54%) . EM (M+l) : 424,3.
RMN de 1H (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0,71 - 0,94 (m, 4 H) , 0,99-1,35 (m, 8 H) , 1,41 -1,65 (m, 6 H) , 1,69 -1,94 (m, 8 H) , 2,21 - 2,38 (m, 1 H) , 2,79-3,12 (m, 2 H) , 4,04-4,31 (m, 1 H),7,17(s, 1 H) , 7,81 (dd, J = 8,59, 2,54 Hz, 1 H) , 7,95 (d, J = 1,17 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 8,20 Hz, 1 H) , 8,60 (s, 1 H) 8,88 (s, 1 H) . Ejemplo 116, trans- (+/-) -N- (2- { [4- (Aliloxi) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida Etapa A: Preparación de 4- (aliloxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución de 4- (hidroxi) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) en DMF seca (20 mi) se le añadió NaH (al 60%, 0,38 g, 10 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió Bromuro de alilo (0,52 mi, 6,0 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se disolvió en diclorometano (50 mi) , se lavó con agua (30 mi) y se secó sobre Na2S04. La retirada del disolvente dio el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa B: Preparación de clorhidrato de 4- (aliloxi) piperidina Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 97 Etapa B, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 61% en 2 etapas (545 mg) . Etapa C: Preparación de ( 2- { [ 4 - { aliloxi ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) carbamato de trans- (+/-)- tere-butilo El compuesto del titulo se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 Etapa C. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa D: Preparación de clorhidrato de trans- (+/-)-( 2- {[ 4-(aliloxi )piperidin-l-il] metil} ciclohexil) amina .
El compuesto del titulo se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 Etapa D. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa E: Preparación de trans- ( + /- ) -N- ( 2- { [ 4- (Aliloxi)piperidin-l-il]metil}ciclohexil) -6- (IH-pirazol-l-il) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo la sal HC1 del compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 34% en 3 etapas (75 mg) . EM (M+l) : 424,0. RMN de 1H (400 Hz, ETANOL- D4) : d ppm 1,23 - 1,58 (m, 4 H) , 1,69 - 2,25 (m, 9 H) , 2,89 -3,14 (m, 2 H), 3,18 - 3,30 (m, 2 H) , 3, 42 - 3,83 (m, 4 H) , 3,95 - 4,04 (m, 2 H) , 5,07 - 5,15 (m, 1 H) , 5,21 - 5,28 (m, 1 H) , 5, 82 - 5,93 (m, 1 H) , 6,56 (s, 1 H) , 7,79 (s, 1 H) , 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 8,37 (dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1 H) , 8,64 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) , 8,91 (s, 1 H) . Anál. cale, para C24H33 5O2 · 2 HC1 · 0,55 C4H802 C, 57, 75; H, 7,29; N, 12,85. Encontrado: C, 58,07; H, 7,63; N, 13,10.
Ejemplo 117. trans- (+/-) -N- [2- ({ - [ (2E) -But-2-en-l-iloxi]piperidin-l-il}metil) ciclohexil] -6- (lH-pirazol-1-il) nicotinamida Etapa A: Preparación de 4- [ (2£) -but-2-en-l-iloxi] piperidin-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 115 (Etapa A) . El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa B: Preparación de clorhidrato de 4- [ (2E) -but-2-en-l-ilo i]piperidina Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 97 Etapa B, se obtuvo la sal clorhidrato del compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 76% en 2 etapas (725 mg) . Etapa C: Preparación de ( 2- { [ 4 - [ ( 2E) -but-2-en-l-iloxi] piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) carbaraato de trans-(+/-) - tere-butilo El compuesto del titulo se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 Etapa C. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa D: Preparación de clorhidrato de trans- ( + /- ) - ( 2- { [ 4 -[ ( 2E) -but-2-en-l-iloxi ] piperidin-l-il] metil} ciclohexil) amina El compuesto del titulo se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 Etapa D. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l) : 267,0.
Etapa E: Preparación de trans- ( + /-) -N- (2- { [4- [ (2£) -but iloxi ] piperidin-l-il ] metil}ciclohexil) -6- ( líf-pirazol-1 il) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo la sal HC1 del compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 40% en 3 etapas (75 mg ) . EM (M+l) : 438 , 3. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1,22 - 2, 19 (m, 16 H) , 2, 97 - 3, 12 (m, 2 H) , 3, 17 - 3,26 (m, J = 13,28, 13 , 28 , 1 , 95 Hz, 1 H) , 3 , 42 - 3 , 83 (m, 5 H) , 3, 88 - 3, 96 (m, 2 H) , 5 , 47 - 5 , 58 (m, 1 H) , 5 , 64 - 5 , 74 (m, 1 H) , 6, 56 (dd, J = 2,54, 1,76 Hz, 1 H) , 7, 79 (d, J = 1,37 Hz, 1 H) , 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 8, 34 - 8, 39 (m, 1 H) , 8, 64 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) , 8, 90 (s, 1 H) . Anál. cale, para C25H35N5O2 · 2, 55 HC1 · 0,7 C4H802 C, 56,38; H, 7, 34; N, 11, 83. Encontrado: C, 56, 18; H, 7,70; N, 12, 18.
Ejemplo 118. trans- (+/-) -N- [2- ( {3- [ (Aliloxi)metil]piperidin-l-il }metil) ciclohexil] -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo la sal HC1 del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 40% en 3 etapas (101 mg) . EM (M+l) : 441,3. R N de 1ti (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1, 20 - 1, 55 (m, 5 H) , 1, 74 - 1, 85 (m, 3 H) , 1,91 - 2,00 (m, 2 H), 2,03 - 2,24 (m, 6 H) , 2,68 - 2,88 (m, 1 H) , 2,92 -3,00 (m, 2 H) , 3,19 - 3,27 (m, 1 H) , 3,42 (dd, J = 9,28, 4,59 Hz, 1 H), 3,47 - 3,70 (m, 8 H), 3,75 (td, J = 10,40, 2,44 Hz, 1 H), 3, 90 - 3, 95 (m, 2 H) , 5,09 - 5,15 (m, 1 H) , 5,20 (de, J = 5,49, 1, 68 Hz, 1 H) , 5,24 (de, J = 5,42, 1,71 Hz, 1 H) , 5,79 - 5,91 (m, 1 H) , 7,14 (d, J = 9,57 Hz, 1 H) , 8,40 - 8,45 (m, 1 H), 8, 52 (dd, J = 6,45, 1,56 Hz, 1 H) . Ejemplo 119. trans- (+/-) -N- [2- ({ 3- [ (Aliloxi) metil] piperidin-1-il}metil) ciclohexil] -4- (lH-pirazol-l-il) benzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 61% en 3 etapas (80 mg) . E (M+l) : 437,3, RMN de 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 0,83 - 1,02 (m, 1 H) , 1,02-1,18 (m, 2 H) , 1,23 -1,52 (m, 3 H) , 1, 56 -1, 84 (m, 8 H) , 1, 86-1, 99 (m, 1 H) , 2,07 (dd, J = 12,60, 6,15 Hz, 1 H) , 2,37 - 2,48 (m, 1 H) , 2,56 - 2,74 (m, 2 H), 3,03 - 3,27 (m, 2 H) , 3,30 - 3,49 (m, 2 H) , 3,69 (dt, J = 5, 47, 1, 37 Hz, 1 H), 3,98 (dt, J = 5, 66, 1, 37 Hz, 1 H) , 5,00 -5,11 (m, 1 H), 5,22 (de, J = 10,35, 1,51, 1,27 Hz, un diast. 1 H) , 5,30 (de, J = 17,28, 1,59 Hz, un diast. 1H) 5,71 (ddt, J = 17, 19, 10, 35, 5, 66 Hz, un diast. 1 H) , 5,94 (ddt, J = 17,38, 10,55, 5,66 Hz, un diast. 1 H) , 6,46 - 6,55 (m, 1 H) , 7,73 -7,78 (m, 3 H), 7,95 (dd, J = 8, 69, 3, 42 Hz, 2 H) , 7,99 (dd, J = 5,96, 2,05 Hz, 1 H) , 8,93 (s, un diast. 1 H) , 9,03 (s, un diast. 1 H) . Ejemplo 120. trans- (+/-) -N- [2- ({ 3- [ (Aliloxi) metil] piperidin-1-il }metil) ciclohexil] -6- (1 H-imidazol-l-il) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 45% en 3 etapas (59 mg) . EM (M+l) : 438,3. RMN de XH (400 MHz, CLOROPORMO-D) : d ppm 0,86-1,01 (m, 1 H), 1,03 -1,19 (m, 2 H) , 1,23 - 1,84 (m, 11 H) , 1,90 - 1,99 (m, 1 H) , 2,09 (dd, J = 12,79, 4,39 Hz, 1 H) , 2,43 (t, J = 11,43 Hz, 1 H), 2,55 - 2,75 (m, 2 H) , 3,03 - 3,28 (m, 2 H) , 3,31 - 3,48 (m, 2 H) , 3,71 (d, J = 5,47 Hz, 1 H) , 4,00 (dt, J = 5,81, 1,29 Hz, 1 H) , 5,02 -5,10 (m, 1 H), 5,23 (dc, J = 10,35, 1,46, 1,17 Hz, un diast. 1 H) , 5,30 (dc, J = 17,19, 1,63 Hz, un diast. 1 H) , 5,70 (ddt, J = 17,19, 10,35, 5,47 Hz, un diast. 1 H) , 5,95 (ddt, J = 17,19, 10,35, 5,66 Hz, un diast. 1 H), 7,21 - 7,24 (m, 1 H) , 7,39 (ddd, J = 8,50, 1,66, 0,78 Hz, 1 H) , 7,68 (dt, J = 6,25, 1,46 Hz, 1 H) , 8,30 (ddd, J= 8,40, 3,52, 2,34 Hz, 1 H), 8,41 (dt, J= 7,62, 0,98 Hz, 1 H) , 8,89 (s, 1 H) , 9,21 (s, un diast. 1 H), 9,29 (s, un diast. 1 H) . Ejemplos 121-128 Se siguió el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 120 para preparar los Ejemplos 121-128 08 0,82 - 0,82 - 10 - , J , 77 : Ejemplo 129. trans- (±) - [2- ({ (3R) -3- [ (aliloxi) metil] piperidin- 1-il }metil) ciclohexil] -6- (lH-imidazol-l-il) nicotinamida Etapa A: Preparación de {3R) -3- [ (aliloxi) metil] piperidin-1- carboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 115 (Etapa A) . El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa B: Preparación de clorhidrato [ ( aliloxi ) metil ] piperidina Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 97 Etapa B, se obtuvo la sal clorhidrato del compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 80% en 2 etapas (397 mg) . Etapa C: Preparación de [ 2- ({ ( 3í?) -3- [ ( aliloxi ) metil ] piperidin-1-il } metil ) ciclohexil ] carbamato de trans- (±) -tere-butilo trans El compuesto del titulo se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 Etapa C. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa D: Preparación de clorhidrato de trans- (±) - [2- ( { ( 3R) -3- [ (aliloxi) metil] piperidin-l-il } metil) ciclohexil] amina El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 Etapa D. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l) : 267,2. Etapa E: Preparación de trans- (±) - [2- ( { (3R) -3- [ (aliloxi) metil] piperidin-l-il }metil ) ciclohexil ] -6- ( 1H— imidazol-l-il ) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo la base libre del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 36% en 3 etapas (130 mg) . EM (M+l) : 438,3. RMN de XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 0,86-1,02 (m, 1 H) , 1,08 - 1,80 (m, 13 H) , 1,94 (t, J = 10,74 Hz, 1 H) , 2,10 (dd, J = 13, 28, 4, 88 Hz, 1 H) , 2,42 (t, J = 10,25 Hz, 1 H) , 2,56-2,75 (m, 2 H) , 3,06-3,18 (m, 1 H y un diast. 1 H) , 3,24 (dd, J = 9,18, 8,01 Hz, un diast. 1 H) , 3,32 - 3,48 (m, 1 H) , 3,38 (dd, J = 9,28, 4, 98 Hz, 1 H) , 3,71 (d, J = 5,47 Hz, 1 H) , 3,99 (dt, J = 5,81, 1,29 Hz, 1 H) , 5,01-5,11 (m, 1 H), 5,22 (de, J = 10,35, 1,46, 1,17 Hz, un diast. 1 H) , 5,30 (de, J = 17,26, 1,60 Hz, un diast. 1 H) , 5,70 (ddt, J = 17,19, 10,55, 5,47 Hz, un diast. 1 H) , 5,94 (ddt, J = 17,19, 10, 35, 5, 66 Hz, un diast. 1 H) , 7,22 (s, 1 H) , 7,39 (ddd, J = 8, 59, 1, 76, 0, 78 Hz, 1 H) , 7,68 (dt, J = 6,05, 1,17 Hz, 1 H) , 8, 28 - 8, 32 (m, 1 H) , 8,41 (d, J = 7,42 Hz, 1 H) , 8,89 (s, 1 H) , 9,21 (s, un diast. 1 H) , 9,29 (s, un diast. 1 H) . Ejemplo 130. trans- (±) - [2- ({ (3S) -3- [ (Aliloxi) metil] piperidin-l-il}metil) ciclohexil] -6- (lff-imidazol-l-il) nicotinamida Etapa A: Preparación de (3S) -3- [ (aliloxi) metil] piperidina-1-carboxilato de tere-butilo El compuesto del titulo se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 115 (Etapa A) . El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa B: Preparación de clorhidrato de (3S)-3- [ (aliloxi ) metil ] piperidina Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 97 Etapa B, se obtuvo la sal clorhidrato del compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 75% en 2 etapas (372 mg) . Etapa C: Preparación de [ 2- ( { ( 3S) -3- [ (aliloxi ) met il ] piperidin-1-il }metil ) ciclohexil ] carbamato de trans- (±) - tere-butilo El compuesto del titulo se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 Etapa C. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa D: Preparación de clorhidrato de trans- {±} - [2- ( { (3S) -3-[ (aliloxi) metil]piperidin-l-il} metil) ciclohexil] amina El compuesto del titulo se preparó siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 Etapa D. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l) : 267,2.
Etapa E: Preparación de trans- ( + ) - [2- ( { ( 3S) -3- [ (Aliloxi) metil] piperidin-l-il } metil) ciclohexil] -6- (1H-imidazol-l-il ) nicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, se obtuvo la base libre del compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 41% en 3 etapas (205 mg) . EM (M+l) : 438, 3, EM (M+l) : 438, 3. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) ; d ppm 0,86 -1,02 (m, 1 H), 1,08 - 1,80 (m, 13 H), 1,94 (t, J = 10,74 Hz, 1 H), 2,10 (dd, J = 13,28, 4,88 Hz, 1 H) , 2,42 (t, J = 10,25 Hz, 1 H) , 2,56-2,75 (m, 2 H), 3,06 - 3,18 (m, 1 H y un diast. 1H) 3,24 (dd, J = 9,18, 8,01 Hz, un diast. 1 H) , 3, 32-3, 48 (m, 1 H) , 3,38 (dd, J = 9,28, 4,98 Hz, 1 H), 3,71 (d, J = 5,47 Hz, 1 H), 3,99 (dt, J = 5,81, 1,29 Hz, 1 H) , 5,01-5,11 (m, 1 H) , 5,22 (de, J = 10, 35, 1, 46, 1,17 Hz, un diast. 1 H) , 5,30 (de, J = 17,26, 1, 60 Hz, un diast. 1 H) , 5,70 (ddt, J = 17, 19, 10, 55, 5, 47 Hz, un diast. 1 H) , 5,94 (ddt, J = 17,19,10,35, 5,66 Hz, un diast. 1 H) , 7,22 (s, 1 H) , 7,39 (ddd, J = 8,59, 1,76, 0,78 Hz, 1 H) , 7,68 (dt, J = 6,05, 1,17 Hz, 1 H) , 8, 28 - 8, 32 (m, 1 H) , 8,41 (d, J = 7,42 Hz, 1 H) , 8,89 (s, 1 H) , 9,21 (s, un diast. 1 H) , 9,29 ( s , un diast . 1 H ) . Ejemplos 131-145 Procedimiento : En un formato de placa se añadió una solución 0,30 M de amina en dicloroetano (0,80 mi, 0,22 mmol) a una solución 0,40 M de [ 2-formilciclohexil ] carbamato de trans- ( +/-) -tere-butilo en dicloroetano (0,50 mi, 0,20 mmol) . A las mezclas de reacción se les añadió triacetoxiborohidruro sódico sólido (85 mg . 0,40 mmol). Las mezclas se agitaron a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió una solución 1 N de hidróxido sódico (0,45 mi, 0,45 mmol). Las mezclas se filtraron en un Hydromatrix y se lavaron con diclorometano . Las mezclas se concentraron . Los compuestos en bruto se disolvieron en dicloroetano (0,80 mi) y se añadió ácido trifluoroacético (0,15 mi). Las reacciones se agitaron a temperatura ambiente durante 8 horas y se concentraron. A los compuestos en bruto se les añadió una solución 0,2 M de ácido 6- ( lfí-pirazol-l-il ) -nicotinico en dimet ilacetamida (1,1 mi, 0,22 mmol), seguido de diisopropiletilamina (0,14 mi, 0,8 mmol) y una solución 0,55 M de HATU en dimet ilacetamida (0,41 mi, 0,22 mmol) . Las reacciones se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentraron. Los compuestos en bruto se disolvieron en 0,60 mi de diclorometano . Se añadió una solución 1 N de hidróxido sódico (0,20 mi) . Las mezclas se filtraron en un Hydromatrix y se lavaron tres veces con diclorometano. Las mezclas se concentraron. Los compuestos se purificaron por CL-EM prep. de fase inversa a pH alto. Ej . Estructura Nombre E (M+l) Tiempo de N° retención (min) 131 C ,TQ trans-(+/-)-N- { 2- [ (4-bencilpiperidin- 457, 87 2, 19 1-il) metil] ciclohexil } -6- (lH-pirazol- o X (-> 1-il ) nicotinamida 132 trans- (+/-) -N-(2- [ (4- 436, 89 1, 57 ciclopentilpiperazin-1- Ti I il ) metil ] ciclohexil ) - 6- ( lfí-pirazol- 1- il) nicotinamida 133 trans- (+/-) -W- (2- { [metil (2- 417, 88 1, 87 feniletil ) amino] metil } ciclohexil ) -6- ( lfí-pirazol-l-il ) nicotinamida 134 trans- (+/-) -6- (lH-pirazol-l-il) -N- (2- 459, 92 1, 34 { [4- (piridin-4-ilmetil) piperazin-1- il]metil)ciclohexil) nicotinamida 135 trans- -N- (2-{ [metil (piridin-3- 404, 86 1,36 ilmetil ) amino] metil } ciclohexil ) -6- ( lJf-pirazol-l-il ) nicotinamida 136 trans- ( +/-) -N- ( 2- { [ (4- 431,88 2, 07 I 1 G etilbencil) (metil ) amino] metil} ciclohexil) -6- ( lH-pirazol-1- il ) nicotinamida 137 trans- (+/-) -N- (2-{ [metil ti396, 89 1, 27 metilpirrolidin-3- il ) amino] metil ) ciclohexil ) -6- (1H- pirazol-l-il) nicotinamida 138 trans- (+/-) -N-(2-{[metil-(3- 383, 91 1, 92 metilbutil ) amino] metil ) ciclohexil ) - X XJ w 6- ( lH-pirazol-l-il) nicotinamida 139 trans- (+/-) -N- (2- 355, 95 1, 64 Tl 1 I { [metil (propil) amino] 5 J) (+/-) metil } ciclohexil ) -6- ( lfí-pirazol-1- il ) nicotinamida 140 trans- (+/-) -N- (2- 403, 86 1, 83 .¿JO { [bencil (metil) amino] ? ??, metil } ciclohexil ) -6- ( lH-pirazol-1- il ) nicotinamida 141 t ans- (+/-)-N- {2- [(4-propilpiperidin- 409, 9 2,24 1-il) metil] ciclohexil } -6- ( 1/í-pirazol- 1-il) nicotinamida Ejemplo 146. trans- (+/-) -N-{ 2- [ (4 , 4-difluoropiperidin-1- il) metil] ciclohexil } -4-metoxibenzamida Etapa A: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de trans- (+/- ) - { 2- [ { terc-butoxicarbonil ) amino] ciclohexil} metilo A una solución de 2,41 g (10,6 mol) de [2-(hidroximetil ) ciclohexil ] carbamato de trans- (+/-)- ere-butilo (Ejemplo 89, etapa A) en piridina seca (20 mi) se le añadió cloruro de tosilo (2,53 g, 13,25 mmol) a 0°C, la mezcla de reacción' se agitó a 0°C durante 5 h y después a temperatura ambiente durante 48 h . Se añadió agua enfriada con hielo, se extrajo con DCM (50 mi) y se secó sobre Na2S04. Después de la retirada del disolvente, el residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida para dar el producto del título en forma de sólidos de color blanco (4,02 g, 87%) . Etapa B: Preparación de { 2- [ (4 , 4-difluoropiperidin-1-il ) metil ] ciclohexil } carbamato de trans- (+/-) -tere-butilo A una solución de 4-metilbencenosulfonato de trans- (+/-) -{ 2- [( terc-butoxicarbonil ) amino] ciclohexil Jmetilo (192 mg, 0,5 mmol) en THF (5 mi) se le añadió clorhidrato de 4,4-difiuoropiperidina (95 mg, 0,6 mmol) seguido de DIPEA (1,5 mmol) . La solución se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió DCM (30 mi), se extrajo con NaOH 1 N (10 mi) y se secó sobre Na2S04. Después de la retirada del disolvente, el producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: Preparación de trans- ( + /-) -N-{ 2- [ (4 , 4-difluoropiperidin-l-il ) metil] ciclohexil} -4 -metoxibenzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 89 (etapas D a E) , se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 27% en 2 etapas (32 mg, sal TFA) . EM (M+l) : 367,3. RMN de 1 (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1,22 -1,63 (ra, 4 H) , 1, 78 - 1, 90 (ra, 2 H) , 1,93 - 2,03 (m, 2 H) , 2,04 - 2,12 (ra, 1 H) , 2,26 - 2,45 (m, 4 H) , 3,10 - 3,20 (m, 2 H) , 3,25 - 3,29 (m, 1 H) , 3,33 - 3,45 (m, 1 H) , 3,54 - 3,68 (m, 1 H) , 3,73 -3,83 (ra, 2 H) , 3,85 (s, 3 H), 7,00 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) , 7,83 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) . Ejemplo 147. trans- (+/-) -4-metoxi-N-{2- [ (4-metilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil }benzam±da Siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 146 (etapas B a C) , se obtuvo el compuesto del titulo en forma de su sal TFA (18 mg, 16% en 3 etapas) . EM (M+l) : 345, 3. RMN de XH (400 MHz , METANOL-D4) : d ppm 0,99 (d, J = 6,45 Hz, 3 H), 1,21 -1,56 (m, 6 H) , 1,60-1,73 (m, 1 H) , 1,77-1, 90 (m, 4 H) , 1, 91 -2, 01 (m, 2 H) , 2, 01 -2, 10 (m, 1 H) , 2 , 73 - 2 , 87 (m, 1 H) , 2, 95 - 3, 17 (m, 3 H) , 3,37 - 3, 47 (m, 1 H) , 3, 59 - 3, 67 (m, 1 H) , 3,73 -3,82 (m, 1 H) , 3, 85 (s, 3 H) , 7, 00 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) , 7, 82 (d, J = 8, 79 Hz, 2 H) . Ejemplo 148. trans- (+/-) -4- (2-metoxietoxi) -N-{2- [ (4-metilpiperidin-l-il) met.il] ciclohexil }benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 146 (etapas B a C) , se obtuvo el compuesto del titulo en forma de su sal T FA (14 mg, 11% en 3 etapas) . EM (M+l) : 389, 3. RMN de ?? (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0, 99 (d, J = 6,44 Hz, 3 H) , 1,22 -1,58 (m, 6 H) , 1, 62 - 1,74 (m, 1 H) , 1, 76 - 1, 91 (m, 4 H) , 1, 91 - 2,01 (m, 2 H) , 2, 02 - 2, 12 (m, 1 H) , 2, 71 -2,86 (m, 1 H) , 2, 97 - 3, 17 (m, 3 H) , 3 , 38 - 3 , 48 (m, 1 H) , 3,41 - 3,44 (m, 3 H) , 3 , 58 - 3 , 69 (m, 1 H) , 3, 73 -3, 83 (m, 3 H) , 4, 11 - 4,22 (m, 2 H) , 7, 02 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) , 7, 82 (d, J = 8, 79 Hz, 2 H) .
Ejemplo 149. trans- (+/-) -4-metoxi-N- [2- (morfolin-4-ilmetil) ciclohexil] benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 146 (etapas B a C) , se obtuvo el compuesto del titulo en forma de su sal TFA (42 mg, 31% en 3 etapas) . EM ( +l) : 333,3. RMN de 1ti (400 MHz, METAN0L-D4) : d ppm 1,20 - 1,61 (m, 4 H), 1,78 - 1,91 (m, 2 H) , 1,93 - 2,03 (m, 2 H) , 2,04 - 2,13 (m, 1 H) , 2,97 - 3,14 (m, 2 H) , 3,15 - 3,27 (m, 2 H) , 3,39 (d, J = 12,20 Hz, 1 H), 3,57 (d, J = 12,20 Hz, 1 H) , 3,73 - 3,84 (m, 3 H), 3,85 (s, 3 H) , 3, 94 - 4 , 08 (m, 2 H) , 7,00 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) , 7,83 (d, J = 8,89 Hz, 2 H) . Ejemplo 150. cis- (+/-) -4- (2-etoxietoxi) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida Etapa A. Preparación de [2- (hidroximetil ) ciclohexil ] carbamato de cis- (+/-) -bencilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 (Etapa B) , se trataron 612 mg de clorhidrato de (+/-)- ci s -[ 2 - ami no c i c 1 ohe x i 1 ] me t ano 1 (3,69 mmol) con Na2C03 y clorof ormiato de bencilo para producir [2-( h i d r ox ime t i 1 ) c i c 1 ohex i 1 ] ca rbama t o de cis- ( + /- ) -bencilo en bruto 0,95 g (98%) . Etapa B. Preparación de [2-formilciclohexil ] carbamato de cis-(+/-) -bencilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 (etapa B) , se produjeron 923 mg de [2-f o rmi 1 c i c 1 ohex i 1 ] ca rbama t o de ci s -( + /-) -ben c i 1 o en bruto (al 98%) , que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C. Preparación de [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] carbamato de cis- ( +/- ) -bencilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 (etapa C) , se trató [2-formilciclohexil] carbamato de cis-( +/-) -bencilo de la etapa B (1,8 mmol) con NaBH(OAc)3, produciendo 520 mg de [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] carbamato de cis-(+/-) -bencilo (al 88%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa D. Preparación de cis- (+/-)- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] amina La solución de [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] carbamato de cis- (+/-) -bencilo en bruto (0,3 mmol) en KOH al 40%/MeOH (8 ral, 1:1 v/v) se agitó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con DCM (3 x 10 mi), se secó sobre a2S04 y se concentró, produciendo la cis- (+/-)-[ 2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] amina en bruto (50 mg, 85%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa E. Preparación de cis- (+/-) -4 -( 2-etoxietoxi ) -N- [ 2-(piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, la cis-{+/-)- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] amina en bruto de la etapa D se convirtió en la amida, produciendo cis- {+/-) -4- (2-etoxietoxi) -N- [2-(piperidin-l-ilmetil) ciclohexil]benzamida (49 mg, 38%). EM (M+l) : 389,0. RMN de XH (400 Hz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1,25 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) , 1,31 -1,61 (m, 4 H) , 1,63 -1,78 (m, 4 H) , 1,82 - 2,02 (m, 6 H) , 2,30 - 2,44 (m, 1 H), 2,73 - 2,90 (m, 2 H) , 2,91 - 3,02 (m, 2 H) , 3,36 - 3,49 (m, 1 H), 3,54 - 3,60 (m, 1 H) , 3,61 (c, J= 6,95 Hz, 2 H) , 3,78 - 3,85 (m, 2 H), 4,14 - 4,20 (m, 2 H) , 4,23 - 4,31 (m, 1 H) , 6,97 (d, J= 8,40 Hz, 2 H) , 7,09 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) , 7,80 (d, J = 8,40 Hz, 2 H) . Ejemplo 151. cis- (+/-) -4- (2-etoxietoxi) -N- [2- (pirrolidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 150 (de la etapa C a la etapa E) , se produjo cis- ( + /-) -4- (2-etoxietoxi) -N- [2- (pirrolidin-l-ilmetil ) ciclohexil] benzamida (38 mg, 27% en 3 etapas) en forma de su sal TFA. EM (M+l) : 375, 0. RMN de XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1,25 (t, J = 6,99 Hz, 3 H) , 1, 29 - 1, 58 (m, 3 H) , 1,64 - 1, 82 (m, 4 H), 1,83 - 1,94 (m, 1 H) , 2,02 - 2,19 (m, 4 H) , 2,18 - 2,29 (m, 1 H) , 2,95 - 3,14 (m, 4 H) , 3,61 (c, J = 6,99 Hz, 2 H) , 3,66 - 3.78 (m, 2 H) , 3, 79 - 3,85 (m, 2 H) , 4,14 - 4,21 (m, 2 H), 4, 27 - 4, 38 (m, 1 H) , 6,86 (d, J = 8,01 Hz, 1 H) , 6,97 (d, J = 8.79 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) . Ejemplo 152. cis- (+/-) -N-{2- [ (dietilamino) metil] ciclohexil } -4-(2-etoxietoxi) benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 150 (de la etapa C a la etapa E) , se produjo cis-( + /- ) -N-{2-[ (dietilamino)metil]ciclohexil}-4-(2-etoxietoxi ) benzamida (24 mg, 16% en 3 etapas) en forma de su sal TFA. EM (M+l) : 377 , 0. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1,20 (t, J = 7, 03 Hz, 3 H) 1,24 -1,37 (m, 7 H) 1 , 43 -1 , 56 (m, 2 H) 1, 61 -1, 71 (m, 1 H) 1,74 - 1,91 (m, 4 H) 2,20 - 2,31 (m, J = 3,71 Hz, 1 H) 2,73 - 2,88 (m, 1 H) 2,92 - 3,01 (m, 1 H) 3,05 - 3,16 (m, 1 H) 3,18 - 3,26 (m, 2 H) 3,36 - 3,47 (m, 1 H) 3,58 (c, J = 6,97 Hz, 2 H) 3,75 - 3,81 (m, 2 H) 4,11 -4,21 (m, 2 H)4,24 - 4,32 (m, 1 H) 7,02 ( d , J = 8,79 Hz, 2 H) 7,84 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) Ejemplo 153. trans- (+1-) -4- (2-etoxietoxi) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida Etapa A. Preparación de [2- (hidroximetil) ciclohexil] carbamato de trans- (+/-) -bencilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 150 (Etapa A) , se trataron 612 mg de clorhidrato de t ran s - ( + / - ) - [ 2 - ami noc i c 1 ohex i 1 ] me t ano 1 (3,69 mmol) con a2C03 y clorof ormiato de bencilo, produciendo 0,92 g de [ 2 - ( h i dr ox ime t i 1 ) c i c 1 ohex i 1 ] ca rbama t o de trans-{ + /-) -bencilo en bruto (al 95%) .
Etapa B. Preparación de [ 2-formilciclohexil ] carbamato de trans- (+ /-) -bencilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 (etapa B) , se produjeron 890 mg de [2-formilciclohexil ] carbamato de trans- (+/-) -bencilo en bruto (97%), que se usaron para la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa C. Preparación de [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] carbamato de trans- (+/-) -bencilo Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 89 (etapa C) , el aldehido de la etapa B (1,8 mmol) se trató con NaBH(OAc)3 para producir 543 mg de [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] carbamato de trans- (+/-) -bencilo en bruto (92%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa D. Preparación de trans- (+/-)-[ 2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] amina La solución de [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] carbamato de trans- (+/-) -bencilo en bruto (0,25 mmol) en KOH al 40%/MeOH (6 mi, 1:1 v/v) se agitó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con DCM (3 x 10 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró, produciendo trans- (+/-)- [2-(piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] amina en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa E. Preparación de trans- (+/-) -4 -( 2-etoxietoxi ) -N- [ 2-(piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, trans- (+/-)- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] amina en b de la etapa D se convirtió en la amida, produciendo trans-) -N-{2- [ (dietilamino) metil] ciclohexil } -4- (2- etoxietoxi ) benzamida (33 mg, 26% en 2 etapas) en forma de su sal TFA. EM (M+l) : 389,0. RMN de ? (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1,25 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) , 1,29 -1, 45 (m, 4 H) , 1,69 -1,90 (m, 6 H) , 1,93-2,05 (m, 2 H) , 2,06 - 2,16 (m, 2 H) , 2,53-2,66 (ra, 2 H), 3,18 - 3,35 (m, 4 H) , 3,61 (c, J = 6,95 Hz, 2 H), 3, 64 - 3, 70 (m, 1 H) , 3, 77 - 3, 83 (m, 2 H) , 3,84 - 3,92 (m, 1 H) , 4,14 -4,19 (m, 2 H) , 6,94 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) , 7, 93 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) , 7,96 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) . Ejemplo 154. trans- (+/-) -N- [2- (azepan-l-ilmetil) ciclohexil] -4-(2 -etoxietoxi) benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 153 (de la etapa C a la etapa E) , se produjo trans- ( + /-) -N-[2-( azepan-l-ilmetil ) ciclohexil] -4- (2-etoxietoxi) benzamida (32 mg, 21% en 3 etapas) en forma de su sal TFA. EM (M+l) : 403,0. RMN de 1ti (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1,19 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) , 1,26 - 1,54 (m, 4 H) , 1, 60 - 1, 72 (m, 4 H) , 1,75 -1,91 (m, 7 H) , 1,91 -1,99 (m, 1 H) , 2,05 (d, J = 11,72 Hz, 1 H) , 2,92-3,01 (m, 1 H), 3,10-3,20 (m, 2 H) , 3,22 - 3,27 (m, 1 H) , 3,39 - 3,49 (m, 2 H), 3,58 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) , 3,70 - 3,76 (m, 1 H) , 3,76 - 3,81 (m, 2 H) , 4,12 - 4,20 (m, 2 H) , 7,01 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) , 7,80 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) . Ejemplo 155. trans- {+/-) -N-{2- [ (dietilamino) metil] ciclohexil } -4- (2-etoxietoxi) benzamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 153 (de la etapa C a la etapa E) , se produjo trans- ( + /- ) -N-{ 2-[ (dietilamino) metil ] ciclohexil } -4- (2-etoxietoxi) benzamida (28 mg, 19% en 3 etapas) en forma de su sal TFA. EM (M+l) : 377,0. R N de XH (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 1,16-1,24 (m, 6 H) , 1,28 (t, J = 7,13 Hz, 3 H) , 1,30 - 1,61 (m, 4 H) , 1,76 - 1,89 (m, 3 H), 1, 90 - 1, 98 (m, 1 H) , 2,05 (d, J = 11,91 Hz, 1 H) , 2, 95 - 3, 05 (m, 1 H) , 3,10 - 3,26 (m, 5 H) , 3,58 (c, J = 7,13 Hz, 2 H), 3,71 - 3,81 (m, 3 H) , 4,11 - 4,20 (m, 2 H) , 7,00 (d, J = 8,79 Hz, 2 H), 7,80 (d, J = 8,79 Hz, 2 H) . Ejemplo 156. trans- (+/-) -?-4-clorofenil) -N '- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] urea Se añadió diisopropiletilamina (0,127 mi, 0,732 mmol) a una suspensión de sal clorhidrato de trans- (+/-)-[ 2-(piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] amina (98 mg, 0,37 mmol) en DMF (2 mi) . La mezcla de reacción se añadió a l-cloro-4-isocianatobenceno (54 mg, 0,36 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La solución se concentró al vacio. El producto se purificó por CL/EM preparativa a pH alto (agua y acetonitrilo tamponados a pH 10 con bicarbonato de amonio e hidróxido de amonio) . El producto puro cristalizó a partir de las fracciones obtenidas después de la CL/EM preparativa. Se obtuvo la base libre del compuesto del titulo en forma de agujas blancas (30 mg, rendimiento del 24%) . EM (M+l) : 350,3; RMN de lH (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 0,95 - 1,11 (m, 2 H), 1,18 - 1,38 (m, 2 H) , 1,37 - 1,53 (m, 7 H) , 1,55 - 1,76 (m, 5 H) , 2,06 (dd, J = 12,89, 2,15 Hz, 1 H) , 2,23 (s, 1 H) , 2,35 (dd, J = 12,99, 9,67 Hz, 1 H) , 2,39 - 2,44 (m, 1 H) , 2,51 (s, 1 H), 3,21 (td, J = 10,79, 3,22 Hz, 1 H) , 6,03 (s, 1 H) , 7,21 - 7, 32 (m, 4 H) , 7,85 (s, 1 H) . Ejemplo 157. trans- (+/-) -N- (4-cianofenil) -N' - [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] urea siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 156 Las fracciones de la CL/E preparativa debían evaporarse ya que el producto no cristalizaba. Se obtuvo la base libre de trans- ( + /'- ) -N-(4-cianofenil) -N'- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] urea en forma de un sólido de color blanco (47 mg, rendimiento del 66%) . EM (M+l) : 341,3; RMN de 1ti (400 Hz, CLOROFORMO-D) : d ppm 1,02-1,12 (m, 2 H) , 1,21 - 1,38 (m, 2 H) , 1, 43 - 1, 77 (m, 12 H) , 2,14 (d, J = 11,72 Hz, 1 H) , 2,27 - 2,42 (m, 2 H), 2,43 - 2,51 (m, 1 H) , 3,24 (td, J = 10,89, 3,61 Hz, 1 H), 3,24 (td, J = 10,89, 3,61 Hz, 1 H) , 6,54 (s, 1 H) , 7,44 - 7,51 (m, 2 H) , 7,51 - 7,57 (m, 2 H) , 8,05 (s, 1 H) . Ejemplo 158. trans- (+/-) -N- (4-metoxifenil) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] urea Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 156, se produjo la base libre de trans- (+/-) -N- ( 4 -metoxifenil ) -N ' - [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] urea (40 mg, 34%) en forma de agujas blancas. EM (M+l) : 346,3; RMN de XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) : d ppm 0,95 -1,10 (m, 2 H) , 1,17 - 1,32 (m, 2 H) , 1,31 -1,44 (m, 7 H) , 1,55 -1,73 (m, 5 H) , 2,02 (dd, J = 12,79, 2,64 Hz, 1 H) , 2,19 (s, 1 H) , 2,35 (dd, J = 12,79, 9,08 Hz, 1 H), 2,37 - 2,47 (m, 2 H) , 3,24 (s, 1 H) , 3,78 (s, 3 H) , 5,91 (s, 1 H) , 6,81 - 6,88 (d, J = 8,98 Hz, 2 H) , 7,22 (d, J = 8,98 Hz, 2 H) , 7,29 (s, 1 H) . Ejemplo 159. trans- (+/-) -2-metoxi-4-metil-N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] bencenosulfonamida A una solución de clorhidrato de trans- (+/-)-[ 2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] amina (81 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (4 mi) se le añadió cloruro de 2-metoxi-4-met ilbencenosulfonilo (66 mg, 0,3 mmol) seguido de trietilamina (37 mg, 0,36 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se inactivo con agua (5 mi), se extrajo con NaHC03 ac. saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró, produciendo el producto en bruto que se purificó por HPLC de fase inversa. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de sólidos de color blanco (84 mg, 74%) . EM (M+l) : 381,3. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4) : d ppm 0, 82 - 0, 95 (m, 1 H) , 1, 00 - 1,25 (m, 3 H) , 1,40 - 1,50 (m, 3 H) , 1, 52 -1, 64 (m, 7 H) , 1, 69 -1, 84 (m, 2 H) , 2, 02 (dd, J = 11, 91, 6,25 Hz, 1 H) , 2,22 - 2,35 (m, 2 H) , 2, 40 (s, 3 H) , 2, 41 - 2, 49 (m, 2 H) , 2, 69 - 2,79 (m, 1 H) , 3, 92 (s, 3 H) , 6, 87 (d, J = 7, 81 Hz, 1 H) , 7,01 (s, 1 H) , 7, 67 (d, J = 7, 81 Hz, 1 H) .
Ejemplo 160-162 Se siguió el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 151 para preparar los Ejemplos 160-162. Ej. Estructura Nombre EM Tiempo de N° (M+l) retención (min ) 160 3- ( { [2- (piperidin-1- 400,8 1,88 ilmetil) ciclohexil] amino } sulfonil) tiofeno-2- carboxilato 161 trans-(+/-) -5- [2- 466, 7 2,2 (metilt io ) pirimidin-4 - il] -N-[2- (piperidin-1- ilmet il ) ciclohexil] tiofe ??-2-sulfonamida 162 trans-{+/-) -1- (4- 384 ,7 2, 12 clorofenil) -N-[2- 9 (piperidin-1- ilmetil) ciclohexil] metanosulfonamida Ejemplo 163. trans- (+/-) -N-{ 2- [ (3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -4- (1 , 3-oxazol-5-il) benzamida A una solución de clorhidrato de trans- ( + /-) -2- [ [3-butilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexilamina (72 mg, 0,25 ramol) en D F seca (3 mi) se le añadió ácido 4- ( 1 , 3-oxazol-5-il)benzoico (56 mg, 0,3 mmol) seguido de HATU (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi) y la mezcla se lavó con NaHCÜ3 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo trans- (+/-)-N-{ 2- [(3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil} -4- ( 1 , 3-oxazol-5-il ) benzamida (52 mg, 49%) en forma de polvos de color blanco. EM (M+l) : 424,3. R N de XH (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 0, 68 - 0, 90 (m, 4 H) , 0,98 - 1,17 (m, 4 H) , 1,22 - 1,46 (m, 7 H) , 1,50 - 1,62 (m, 2 H) , 1,64 - 1,81 (m, 5 H) , 1,81 -2,01 (m, 2 H) , 2,02 - 2,27 (m, 2 H) , 2,34 - 2,53 (m, 1 H) , 2,63 - 3,08 (m, 2 H) , 3, 48 - 3, 69 (m, 1 H) , 7,64 (s, 1 H) , 7, 79 - 7, 85 (m, 2 H) , 7, 86 - 7, 92 (m, 2 H) , 8,29 (d, J = 1,56 Hz, 1 H) .
Ejemplo 164. trans- (+/-) -N-{ 2- [ (3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -6- (trifluorometil) nicotinamida A una solución de clorhidrato de trans- ( +/- ) -2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexilamina (72 mg, 0,25 mmol) en DMF seca (3 mi) se le añadió ácido 6- (trifluorometil) nicotinico (57 mg, 0,3 mmol) seguido de HATU (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre a2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo trans- {+/-) -N-{2- [ (3-butilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } -6- ( trifluorometil ) nicotinamida (66 mg, 62%) en forma de un polvo de color blanco. EM (M+l): 426, 2. RMN de XH (400 MHz, METANOL - D4 ) d ppm 0,75 - 0,82 (m, 2 H) , 0,83 - 0,92 (m, 2 H) , 0,98 - 1,18 (m, 5 H) , 1,22 - 1,41 (m, 6 H), 1, 46 - 1, 59 (m, 2 H) , 1,61 - 1,81 (m, 5 H) , 1,82 - 1,99 (m, 1 H), 2,02 - 2,19 (m, 2 H) , 2,33 - 2,46 (m, 1 H) , 2,63 -3,01 (m, 2 H) , 3,52 - 3,69 (m, 1 H) , 7,92 (d, J = 8,20 Hz, 1 H ) , 8, 34 - 8, 44 (m, 1 H) , 9,08 (d, J = 4,10 Hz, 1 H) . Ejemplo 165. trans- (+/-) -N-{ 2- [ (3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -4- (2-metoxietoxi) benzamida A una solución de clorhidrato de trans- ( +/- ) -2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) metil] ciclohexilamina (72 mg, 0,25 mmol) en DMF seca (3 mi) se le añadió ácido 4- (2-metoxietoxi ) benzoico (58 mg, 0,3 mmol) seguido de HATU (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo trans-(+/-)-W-{2-[(3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -4- (2-metoxietoxi) benzamida (76 mg, 71%) en forma de un polvo de color blanco. EM (M+l) : 431,3. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 0,77 - 0,92 (m, 4 H), 0,96 -1,07 (m, 2 H) , 1,07-1,19 (m, 4 H) , 1,20 - 1,41 (m, 5 H) , 1,46-1,64 (m, 4 H) , 1,66 - 1,81 (m, 4 H) , 1, 82 - 1, 98 (m, 1 H) , 2,04 - 2,19 (m, 2 H) , 2, 29-2, 43 (m, 1 H) , 2, 64 - 2, 79 (m, 1 H) , 2,81 - 2,98 (m, 1 H) , 3,40 (s, 3 H) , 3,45 - 3,62 (m, 1 H) , 3, 69 - 3, 77 (m, 2 H) , 4,14 (s, 2 H) , 6,98 (d, J = 8,59 Hz H) , 7,76 (d, J = 7, 62 Hz, 2 H) . Ejemplo 166. trans- (+/-) -N-{2- [ (3-butilpiperidin il)me il] ciclohexil } -3- (4-clorofenil) propanamida A una solución de clorhidrato de trans- ( +/- ) -2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) met il ] ciclohexilamina (72 mg, 0,25 mmol) en DMF seca (3 mi) se le añadió ácido 3- (4-clorofenil ) propanoico (55 mg, 0,3 mmol) seguido de HATO (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2SC El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo trans- (+/ -) -N-{ 2- [ (3-butilpiperidin-l-il ) met il ] ciclohexil } -3- ( 4 -clorofenil ) propanamida (65 mg, 62%) en forma de polvos de color blanco. EM (M+l) : 419,3. RMN de XH (400 MHz , METANOL-D4) d ppm 0,83 -1,02 (m, 6 H) , 1,05-1,20 (m, 4 H), 1,21-1,41 (m, 8 H) , 1,48-1,62 (m, 2 H) , 1,61 -1,77 (m, 4 H) , 1,79 -1,88 (m, 1 H) , 1,91 - 2,10 (m, 2 H) , 2,39 - 2,49 (ra, 2 H) , 2,65 - 2,79 (m, 2 H) , 2, 80 - 3, 00 (m, 2 H) , 3,30 - 3,38 (m, 1 H) , 7,11 - 7,31 (m, 4 H) . Ejemplo 167. trans- (+/-) -N-{2- [ (3-butilpiperidin-l-il)metil] ciclohexil} -4- (lH-imidazol-l-il) benzamida A una solución de clorhidrato de trans- ( +/- ) -2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexilamina (72 mg, 0,25 mmol) en DMF seca (3 mi) se le añadió ácido 4- ( lH-imidazol-1-il)benzoico (56 mg, 0,3 mmol) seguido de HATU (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC a pH alto, produciendo trans- ( + /-) -N- { 2- [ (3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -4- ( lH-imidazol-1-il) benzamida (52 mg, 49%) en forma de un polvo de color blanco. EM (M+l) : 423,3. RMN de 1R (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 0,66 - 0,96 (m, 5 H) , 0,98 - 1,18 (m, 5 H) , 1,21 -1,44 (m, 6 H) , 1, 48 - 1, 62 (m, 2 H) , 1, 64 - 1, 85 (m, 5 H) , 1,82 - 2,03 (m, 1 H), 2,05 - 2,23 (m, 2 H) , 2, 29 - 2, 47 (m, 1 H) , 2,62 -3,01 (m, 2 H) , 3,50 - 3,63 (m, 1 H) , 7,17 (s, 1 H) , 7,67 (s, 1 H) , 7,70 (dd, J = 8, 30, 4,39,Hz, 2 H) , 7,97 (d, J = 8,40 Hz H) , 8,26 (s, 1 H) . Ejemplo 168. trans- (+/-) -N- (2- { [3- (etoximetil) piperidin il]metil} ciclohexil) -6- (lH-imidazol-l-il) nicotinamida A una solución de clorhidrato de trans- ( +/- ) -2- ( { 3-[ (etoxi) metil] piperidin-l-il Jmetil) ciclohexil] amina (73 mg, 0,25 mmol) en DMF seca (3 mi) se le añadió ácido 6— ( 1 H— imidazol-l-il ) nicotinico (57 mg, 0,3 mmol) seguido de HATU (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC a pH alto, produciendo trans- ( + /-) -N- (2-{ [3 - (etoximetil) piperidin-l-il ] met il } ciclohexil )- 6- ( 1H- imidazol-l-il ) nicotinamida (67 mg, 63%) en forma de un polvo de color blanco. EM (M+l) : 426, 2. RMN de XH (400 Hz, METAN0L-D4) d ppm 0, 83 - 0, 97 (m, 1 H) , 1,00 - 1,20 (m, 4 H) , 1, 27 -1, 45 (m, 3 H) , 1,51 -1,81 (m, 6 H) , 1, 83 - 2, 00 (m, 2 H) , 2,04 - 2,19 (m, 2 H) , 2,32 - 2,49 (m, 1 H) , 2,70 - 3,01 (m, 2 H) , 3,07 - 3,25 (m, 2 H) , 3,38 - 3,50 (ra, 1 H), 3,56 - 3,69 (m, 1 H) , 4,49 - 4,71 (m, 3 H) , 7,17 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 7,95 (s, 1 H) , 8,29 - 8,39 (m, 1 H) , 8,60 (s, 1 H) , 8,90 (s, 1 H) . Ejemplo 169. trans- (+/-) -iV- (2- { [3- {etoximetil) piperidin-1-il] metil} ciclohexil) -4- (1 , 3-oxazol-5-il) benzamida A una solución de clorhidrato de trans- {+/-) -2- ( [3- [( etoxi ) metil ] piperidin-l-il } metil ) ciclohexil ] amina (73 mg, 0,25 mmol) en DMF seca (3 mi) se le añadió ácido 4- (1,3-oxazol-5-il ) benzoico (56 mg, 0,3 mmol) seguido de HATU (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC a pH alto, produciendo trans- [+/-) -N- ( 2- { [3- (etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) -4 -( 1 , 3-oxazol-5-il ) benzamida (62 mg, 58%) en forma de un polvo de color blanco. EM (M+l): 426,2. RMN de 1ti (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 0,92 (s, 1 H) , 1,00 - 1,19 (m, 4 H) , 1,24 - 1,44 (m, 4 H) , 1,51 - 1,81 (m, 8 H) , 1,84 - 1,97 (m, 2 H), 2, 06 - 2,20 (ra, 2 H) , 2, 36 - 2, 48 (ra, 1 H) , 2,69 - 2,88 (m, 1 H) , 2, 88 - 3, 04 (m, 1 H) , 3, 07 - 3, 24 (m, 2 H) , 3, 37 - 3, 48 (m, 1 H) , 3,53 - 3,64 (m, 1 H) , 7,64 (s, 1 H), 7,80 - 7,85 (m, 2 H) , 7,87 - 7,94 (m, 2 H) , 8,29 (s, 1 H) . Ejemplo 170. trans- (+/-) -N- (2- { [3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- (lH-imidazol-l-il) benzamida A una solución de clorhidrato de trans- (+/-) -2- ( { 3- [ (etoxi ) metil ] piperidin-l-il } metil ) ciclohexil ] amina (73 mg, 0,25 mmol) en DMF seca (3 mi) se le añadió ácido 4- {1H-imidazol-l-il ) benzoico (56 mg, 0,3 mmol) seguido de HATU (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC a pH alto, produciendo trans- ( + /-) -N- (2-{ [ 3- (etoximetil ) piperidin-l-il] metil } ciclohexil ) -4- ( lfí-imidazol-l-il ) benzamida (56 mg, 53%) en forma de un polvo de color blanco. EM (M+l) : 425,3. R N de 1ti (400 MHz, ETANOL-D4) d ppm 0, 86 - 0, 99 (m, 1 H) , 1,02 - 1,21 (m, 5 H) , 1,24 - l,48(m,4H), 1,57 - 1,82 (m, 8 H) , 1, 88 - 2, 01 (m, 2 H) , 2, 04 - 2, 25 (m, 2 H) , 2,33 - 2,54 (m, 1 H) , 2,73 - 3,03 (m, 1 H) , 3,10 - 3,24 (m, 2 H) , 3,38 - 3,49 (m, 1 H), 3, 54 - 3, 66 (m, 1 H) , 7,17 (s, 1 H) , 7,67 (s, 1 H) , 7,70 (d, J = 8,20 Hz, 2 H) , 7,91 - 8,00 (m, 2 H) , 8,25 (s, 1 H) . Ejemplo 171. trans- (+/-) -N-2- { [3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil} ciclohexil) -4-{ [ (metilsulfonil) amino]metil}benzamida Etapa A: Preparación de ( 4- {[( 2- {[ 3- ( etoximetil ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) amino] carbonil } bencil ) carbaraato de trans- (+/-) -tere-butilo A una solución de clorhidrato de trans- {+/-) -2- { {3- [ (etoxi ) metil ] piperidin-l-il } metil ) ciclohexil ] amina (147 mg, 0,5 mmol) en D F seca (5 mi) se le añadió ácido 4-{[(terc-butoxicarbonil ) amino] metil } benzoico (126 mg, 0,5 mmol) seguido de HATU (190 mg, 0,5 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DC (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto ( - {[( 2- {[ 3- ( etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amino ] carbonil } bencil ) carbamato de trans- (+/-) -tere-butilo (240 mg, 98%) se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l): 488,36. Etapa B: Preparación de sal HC1 de trans- (+/-) -4- (aminometil) -N-{2-{ [3- (etoximetil) piperidin-l-il ] metil } ciclohexi 1 ) benzamida El producto en bruto de la etapa A ( ( 4 - { [ ( 2- { [ 3-( etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amino] carbonil } bencil ) carbamato de trans-(+/-) -tere-butilo, 122 mg, 0,25 mmol) se trató con HC1 4 N en dioxano (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La retirada del disolvente produjo el intermedio deseado trans- (+/-) -4- ( aminometil ) -N- ( 2- { [ 3- (etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) benzamida en forma de su sal HC1. Etapa C. Preparación de trans- {+ /-) -N-2- { [3- ( etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) -4-{ [ (metilsulfonil ) amino] metil } benzamida El producto en bruto de la etapa B (sal HC1 de trans-(+/-) - 4 - (aminomet il ) -N- ( 2 - { [3- ( etoximetil ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) benzamida , -0,25 mmol) se recogió en diclorometano (5 mi) y se añadió trietilamina (0,14 mi, 1,0 mmol) seguido de cloruro de metilsulfonilo (0,3 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h . La reacción se interrumpió con agua (5 mi) . Se añadió DCM (30 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó a pH alto, produciendo el compuesto del titulo (68 mg, 59%) en forma de un polvo de color blanco. EM ( +l) : 466,3. RMN de XH (400 MHz, ETANOL - D ) d ppm 0, 84 - 1, 03 (m, 1 H) , 1,05 -1,19 (m, 4 H), 1, 26 - 1, 45 (m, 4 H) , 1,51 - 1,71 (m, 6 H), 1,83 - 1,98 (m, 3 H) , 2,06 - 2,22 (m, 2 H), 2,38 - 2,52 (m, 1 H), 2,67 - 2,80 (m, 1 H) , 2,87 (d, J = 1,37 Hz, 3 H) , 2,93 -3,07 (m, 1 H) , 3, 09 - 3, 26 (m, 2 H) , 3,33 (c, J = 7,23 Hz, 1 H) , 3, 39 - 3, 49 (m, 1 H) , 3, 52 - 3, 65 (m, 1 H) , 4,29 (s, 2 H) , 7,47 (d, J = 7,81 Hz, 2 H) , 7,79 (dd, J = 8, 10, 1,66 Hz, 2 H) . Ejemplo 172. trans- (+/-) -N- (2- { [3-propilpiperidin-l-il] metil} ciclohexil) -6- (lH-imidazol-l-il) nicotinamida i93 ambiente durante 12 horas y después se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota agua (1 mi) . A la mezcla se le añadieron una solución 1 N de hidróxido sódico (20 mi) y diclorometano (80 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC> , se filtraron y se concentraron al vacio. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite en bruto (554 mg, 82%) , que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa C: Preparación de { 2 - [ ( 3 -p r op i lp i pe r i di n - 1 -il ) metil ] ciclohexil } carbamato de ra n s -(+/-) - ere -butilo El producto en bruto de la etapa B se trató con HC1 4 N en dioxano (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de concentrarse, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de su sal HC1 (520 mg, 95%) , que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa D. Preparación de trans- (+/-) -N- ( 2- { [ 3-propilpiperidin-l-il]metil}ciclohexil) -6- ( lH-imidazol-l-il ) nicotinamida A una solución de clorhidrato de trans- (+/-) -2- ( { 3-propilpiperidin-l-il }metil ) ciclohexil ] amina (69 mg, 0,25 mmol) en DMF seca (3 mi) se le añadió ácido 6- ( 1 H-imidazol-1-il ) nicotinico (57 mg, 0,3 mmol) seguido de HATU (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC a pH alto, produciendo trans- (+/-) -N- (2-{ [ 3-propilpiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) -6- ( 1/í-imidazol-l-il ) nicotinamida (65 mg, 63%) en forma de un polvo de color blanco. EM (M+l) : 410,3. RMN de XH (400 MHz, METANOL - D ) d ppm 0,65 - 0,91 (m, 5 H) , 1,00 - 1,18 (m, 4 H) , 1,22 - 1,43 (m, 5 H), 1,52 - 1,61 (m, 2 H) , 1, 63 - 1, 84 (m, 5 H) , 1,86 -2,01 (m, 1 H), 2,06 - 2,21 (m, 2 H) , 2,31 - 2,49 (m, 1 H) , 2,66 - 3,01 (m, 2 H) , 3, 55 - 3, 70 (m, 1 H) , 7,17 (s, 1 H) , 7,81 (dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1 H) , 7,95 (s, 1 H) , 8,34 (dd, J = 8,59,1,56 Hz, 1 H) , 8,60 (s, 1 H) , 8,91 (s, 1 H) . Ejemplo 173. trans- (+/-) -4- (lH-imidazol-l-il) -N-{2- [ (3-propilpiperidin-l-il) me il] ciclohexil Jbenzamida A una solución de clorhidrato de trans- (+/-) -2- ( { 3-propilpiperidin-l-il }metil) ciclohexil] amina (69 mg, 0,25 mmol) en DMF seca (3 mi) se le añadió ácido 4- (lH-imidazol-l-il) benzoico (56 mg, 0,3 mmol) seguido de HATU (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre a2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC a pH alto, produciendo trans- {+ /-) -4- { líí-imidazol-l-il ) -N- {2 - [ ( 3-propilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } benzamida (74 mg, 72%) en forma de un polvo de color blanco. EM (M+l) : 409,3. RMN de xH (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 0,65 - 0,91 (m, 5 H) , 0,97 -1,06 (m, 1 H) , 1,06 - 1,20 (m, 3 H) , 1,21 - 1,45 (m, 5 H) , 1,53 - 1,83 (m, 7 H) , 1,87 - 2,00 (m, 1 H) , 2,06 - 2,24 (m, 2 H) , 2,36 - 2,51 (m, 1 H) , 2,64 - 3,01 (m, 2 H) , 3,50 - 3, 66 (m, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7, 62 - 7,68 (m, 1 H) , 7,70 (d, J = 7,62 Hz, 2 H) , 7,97 (d, J = 8,01 Hz, 2 H) , 8, 24 (d, J = 2, 93 Hz, 1 H) .
Ejemplo 174. trans- (+/-) -N-(2-{ [3-isóbutilpiperidin-l-il]metil}ciclohexil) -6- (lff-imidazol-l-il) nicotinamida Etapa A. Preparación de clorhidrato de 3-isobutilpiperidina A una solución de 3-isobutilpiridina (2,5 g, 18,5 mmol) en HOAc (40 mi) se le añadió Pt20 (0,2 g) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente (275,79 kPa (40 psi) ) durante 5 h. Después de filtrarse y concentrarse, se añadió NaOH ac. al 40% (30 mi) , se extra o con EtOAc (3 x 40 mi) , se secó sobre Na2S04, después se trató con HCl 4 N en dioxano y se evaporó, dando la sal HCl en forma de polvos de color blanco (2,92 g, 89%). Etapa B: Preparación de { 2- [ ( 3-isobutilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } carbamato de trans- (+/-) -tere-butilo sal HCl de la etapa A (clorhidrato isobutilpiperidina , 356 mg, 2,0 mmol) se añadió a una solución de [2-formilciclohexil] carbamato de trans- (+/-)- tere-butilo (454 mg, 2,0 mmol) en diclorometano (16 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (636 mg, 3,00 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota agua (1 mi) . A la mezcla se le añadieron una solución 1 N de hidróxido sódico (20 mi) y diclorometano (80 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un aceite en bruto (624 mg, 89%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa C: Preparación de { 2- [ ( 3-isobutilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } carbamato de trans- (+/-) -tere-butilo El producto en bruto de la etapa B se trató con HC1 4 N en dioxano (10 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de la concentración, se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal HC1 (543 mg, 94%), que se usó la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa D. Preparación de trans- ( +/- ) -N- { 2-isobutilpiperidin-l-il ] metil}ciclohexil) -6- ( lfí-imidazol-1-il) nicotinamida A una solución de clorhidrato de trans- (+/-) -2- ( { 3-isobut ilpiperidin-l-il }metil ) ciclohexil ] amina (73 mg, 0,25 mmol) en D F seca (3 mi) se le añadió ácido 6-(l H-imidazol-1-il ) nicot ínico (57 mg, 0,3 mmol) seguido de HATU (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacío. Se añadió DC (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC a pH alto, produciendo trans- ( + /- ) -N- ( 2-{ [ 3-isobutilpiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) -6- ( lfl-imidazol-l-il ) nicot inamida (62 mg, 58%) en forma de un polvo de color blanco. EM (M+l) : 424,3. R N de 1H (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 0,65 (dd, J = 5, 96, 2, 44 Hz, 3 H) , 0, 76 - 0,97 (m, 5 H) , 0,99 - 1,16 (m, 2 H) , 1,23 - 1,51 (ra, 5 H) , 1,59 - 1,86 (ra, 8 H) , 1,85 - 2,04 (ra, 1 H) , 2,06 - 2,27 (m, 2 H) , 2,36 - 2,54 (m, 1 H) , 2,62 - 3,09 (m, 2 H) , 3,54 - 3,71 (m, 1 H) , 7,17 (s, 1 H) , 7,78 - 7,85 (m, 1 H) , 7,95 (s, 1 H) , 8,36 (dd, J = 5,66, 2,93 Hz, 1 H) , 8,61 (s, 1 H), 8,84 - 8,97 (m, 1 H) . Ejemplo 175. trans- (+/-) -4- (lH-imidazol-l-il) -N-{2- [ (3-isobutilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil Jbenzamida A una solución de clorhidrato de trans- ( +/- ) -2- ( { 3-isobutilpiperidin-l-il } metil ) ciclohexil ] amina (73 mg, 0,25 mmol) en DMF seca (3 mi) se le añadió ácido 4- ( lH-imidazol-1-il)benzoico (56 mg, 0,3 mmol) seguido de HATU (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mi, 0,5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y la reacción se interrumpió con agua (5 mi) . El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC a pH alto, produciendo trans- ( + /- ) -4 - ( 1H-imidazol-l-il ) -N-{2- [ ( 3-isobutilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } benzamida (74 mg, 72%) en forma de un polvo de color blanco. EM (M+l): 423, 3. R N de 1H (400 MHz, METANOL - D4) d ppm 0,60 - 0,69 (m, 3 H) , 0, 78 - 0, 97 (m, 5 H), 0,97 - 1,19 (m, 2 H) , 1,23 - 1,51 (m, 5 H) , 1,56 - 1,82 (m, 8 H) , 1,82 - 2,11 (m, 2H) , 2,10 - 2,28 (m, 1 H) , 2,37 - 2,57 (m, 1 H) , 2,72 - 3,15 (m, 2 H) , 3,51 - 3,70 (m, 1 H) , 7,17 (s, 1 H) , 7,66 (s, 1 H) , 7,70 (dd, J = 8, 50, 1, 46 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 8,40 Hz, 2 H) , 8,25 (s, 1 H). Ejemplo 176. trans- (+/-) -4-Bromo-iV-{2- [ (3-propilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil }benzamida Siguiendo el procedimiento de acoplamiento de HATU descrito en el Ejemplo 173: Se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 50% (111 mg) . E ( +l): 421,3. RMN de XH (400 MHz, CLOROFOR O-D) d ppm 0,68 (dd, J = 7, ,13 Hz, un isómero 3 H) , 0,74 - 0,86 (ra, 1 H) , 0,93 (t, J = 7,32 Hz, un isómero 3 H) , 0,96 - 1,92 (m, 18 H) , 2,04 (dd, J = 12,79, 3,61 Hz, 1 H) , 2, 30 - 2,67 (m, 3 H) , 3,10 (d, J = 10,35 Hz, 1 H) , 3,39 (t, J = 10,06 Hz, 1 H) , 7,50 - 7,57 (m, 2 H) , 7,71 (t, J = 7,71 Hz, 2 H), 9,18 (d, J = 17, 58 Hz, 1 H) . Ejemplo 177. trans- (+/-) -3- (4-Clorofenil) -N-{2- [ (3-propilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil Jpropanamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 173, se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 52% (112 mg) . EM (M+l) : 405,3. RMN de 1ti (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0, 77 - 1,06 (m, 3 H) , 0, 85 (t, J = 7,23 Hz, un isómero 3 H) , 0,89 (t, J = 7,32 Hz, un isómero 3 H) , 1, 08 - 1, 47 (m, 9 H) , 1,52 - 2,03 (m, 8 H) , 2,16 - 2,59 (m, 5 H) , 2,82 - 3,03 (m, 3 H) , 3,15 - 3,25 (m, 1 H) , 7,10 - 7,16 (m, 2 H) , 7,19 - 7,25 (m, 2 H) , 8,16 (amida NH, un isómero), 8,23 (amida NH, un isómero) . Ejemplo 178. trans- (+/-) -4-Bromo-N-{2- [ (3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil }benzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 165: se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 52% (80 mg) . EM (M+l) : 435,3. RMN de 1W (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0 , 72 -1 , 46 (m, 15 H) , 1 , 48 - 1 , 87 (m, 8 H) , 1, 99 - 2,25 (m, 2 H) , 2,37 - 2, 86 (m, 3 H) , 3,20 (s, 1 H) , 3,51 (s, 1 H) , 7,48 - 7, 59 (m, 2 H) , 7,77 (d, J = 7, 42 Hz, 2 H) , 9,03 (s, 1 H) .
Ejemplo 179. trans- (+/-) -N-{2- [ (3-Butilpiperidin-l-il)me il] ciclohexil} -4- [ (dietilamino) metil] benzamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 165: se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo con un rendimiento del 12% (18 mg) . E (M+l): 442,3. R N de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0, 72 - 0, 95 (m, 5 H) , 0,96 -1,46 (m, 17 H), 1,50 - 1,95 (m, 7 H) , 2,03 - 2,46 (m, 3 H), 2, 47 - 2, 65 (m, 5 H) , 2,75 (s, 1 H) , 3,26 (s, 1 H) , 3,47 -3,76 (m, 3 H), 7,35 - 7,48 (m, 2 H) , 7,89 (s, 2 H) , 8,80 (s, 1 H) . Ejemplo 180. trans- (+/-) -3- (4-Clorofenil) -N- (2- { [3- (etoximetil) piperidin-l-il] metil } ciclohexil) propanamida Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2: se obtuvo el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento del 50% (111 mg) . EM (M+l): 421,3. RMN de XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,85 -1,05 (m, 3 H), 1,16 (dd, J = 7,03 Hz, un isómero 3 H) , 1,21 (t, J = 7,03 Hz, un isómero 3 H) , 1,22 - 2,03 (m, 13 H) , 2,17 - 2,47 (m, 5 H) , 2,83 - 3,01 (m, 3 H) , 3,15 - 3,32 (m, 3 H) , 3,37 - 3,50 (m, 2 H), 7,11-7,18 (m, 2 H) , 7,21 - 7,25 (m, 2 H) , 8,04 (s a, 1H) . Anál. cale, para C24 H37C IN2O2 : C, 68, 47 ; H, 8,86; N, 6,65. Encontrado: C, 68,03; H, 8,63; N, 6,57. Ejemplo 181. N- [ (1S, 2R) -2- ( { 4- [ (2E) -But-2-en-l-iloxi] piperidin-l-il }metil) ciclohexil] -6- (lH-pirazol-il) nicotinamida Se separó trans- (+/-) -N- [2- ( { 4- [ (2£) -But-2-en-l-iloxi]piperidin-l-il}metil) ciclohexil] -6- ( lH-pirazol-l-il ) nicotinamida del Ejemplo 117 en una columna AD quiral (etanol al 10% en hexanos) y la segunda fracción se recogió, produciendo el compuesto del titulo en forma de un enantiómero puro. EM (M+l) : 438,3. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D ) d ppm 1,05 - 1,16 (m, 2 H) , 1, 25 - 1, 47 (m, 2 H) , 1,58 (s, 3 H) , 1,59 - 1, 67 (m, 3 H) , 1,71 (de, J = 6,27, 1,29 Hz, 2 H) , 1,73 - 1,81 (m, 3 H) , 2,03 (t, J = 9,37 Hz, 1 H) , 2,10 (d, J = 12,50 Hz, 1 H) , 2,38 (s, 1 H) , 2,43 (dd, J = 12,89, 9,57 Hz, 1 H) , 2,50 (s, 1 H) , 2,63 (dd, J = 12, 69, 2, 34 Hz, 1 H) , 2,89 (s, 1 H) , 3,35 - 3,48 (m, 2 H) , 3,88 (dt, J = 6,01, 1,10 Hz, 2 H) , 5,51 - 5,61 (m, 1 H) , 5, 64 - 5, 74 (m, 1 H) , 6,49 (dd, J = 2,64, 1, 66 Hz, 1 H) , 7,76 (dd, J = 1, 66, 0, 68 Hz, 1 H) , 8,03 (dd, J = 8, 50, 0, 68 Hz, 1 H) , 8,24 (dd, J = 8, 59, 2, 34 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J = 2, 64, 0, 68 Hz, 1 H) , 8,87 (dd, J = 2,25, 0, 68 Hz, 1 H) , 9,11 (s, 1 H) . Anál. cale, para C25H35N5O2. 0,55 H20: C, 67,10; H, 8,13; N.,15,65. Encontrado: C, 67,14; H, 8,19; N, 15,56. Columna Chiralpak AD, columna de 4,6 x 250 mm, isopropanol al 10%/hexano al 90%, 1 pico a 11, 423 min, K' : 1,75 >99% (215 nm) , >99% (254 nm) , >99% (280 nm) . Ejemplo 182. N-{ (1S, 2R) -2- [ (4-Butoxipiperidin-l-il) me il] ciclohexil } -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir de la hidrogenación de N- [ ( 1S, 2R) -2- ( { 4- [ (2£) -But-2-en-l-iloxi ] piperidin-l-il }metil) ciclohexil] -6- (lH-pirazol-l-il ) nicotinamida del Ejemplo 181, E ( +l) : 440, 3. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,91 (t, J = 7,32 Hz, 3 H), 1,06 - 1,24 (m, 2 H) , 1, 24 - 1, 45 (m, 4 H) , 1, 44 - 1, 58 (m, 3 H) , 1,60 - 1,94 (m, 8 H) , 2,05 - 2,31 (m, 2 H) , 2,41 - 2,70 (m, 3 H), 2, 87 - 3, 04 (m, 1 H) , 3,31 - 3,44 (m, 1 H) , 3,38 (t, J = 6,54 Hz, 2 H) , 3,46 - 3,55 (m, 1 H) , 6,48 (dd, J = 2,64, 1,66 Hz, 1 H) , 7,76 (d, J = 0,98 Hz, 1 H) , 8,03 (d, J = 8,40 Hz, 1 H) , 8,29 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) , 8,62 (d, J = 2,73 Hz, 1 H) 8, 90 (s, 1 H) , 9, 09 (s, 1 H) . Ejemplos 183 y 184. N- (1S, 2R) -2- { [ (3R) -3- (2 Metoxietoxi)piperidin-l-il]metil}ciclohexil) -4- (lH-pirazol-1-il) benzamida y N- (IR, 2S) -2- {[ (3R) -3- (2-Metoxietoxi) piperidin l-il]metil}ciclohexil) -4- (lff-pirazol-l-il) benzamida Etapa A: Preparación de ( 3R) -3-hidroxipiperidin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución de la sal clorhidrato de (3i)-3-hidroxipiperidina (2,0 g, 14,6 mmol) en agua (50 mi) y diclorometano (40 mi) se le añadieron carbonato sódico (4,12 g, 29 mmol) y dicarbonato de di- ere-butilo (3,5 g, 16 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con agua (50 mi) y diclorometano (50 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El producto se purificó por cromatografía en columna (heptano del 30% al 50% en acetato de etilo) . El producto se obtuvo en forma de un aceite incoloro (2,32 g, 79%) . R N de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,42 -1,54 (m, 2 H) , 1,46 (s, 9 H) , 1, 69 - 1,80 (m, 1 H) , 1,86 -1,93 (m, 1 H) , 2,20 - 2,72 (m, 1 H) , 2,99 - 3,16 (m, 2 H) , 3,56 (d, J = 4,49 Hz, 1 H) , 3,50 - 3,60 (d, J = 1,56 Hz, 1 H) , 3,73 - 3,84 (m, 1 H) . Etapa B: Preparación de ( 3R) -3- ( 2-metoxietoxi ) piperidina-1-carboxilato de tere-butilo A una solución de ( 3 R ) - 3 - h i dr ox i p i pe r i d i n - 1 -carboxilato de tere-butilo (300 mg, 1, 5 mmol) en DMF seca (5 mi) se le añadió hidruro sódico (al 60%, 115 mg, 3, 0 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió l-bromo-2-metoxietano (0, 17 mi, 1, 8 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se añadieron hidruro sódico (al 60%, 58 mg, 1,5 mmol) y después 1 -bromo-2 -metoxietano (0, 17 mi, 1,8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 horas. Se añadieron hidruro sódico (al 60%, 58 mg, 1, 5 mmol) y después 1 -bromo-2 -met oxietano (0, 17 mi, 1,8 mmol) . La reacción se agitó a 50°C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (1 mi) a 0°C. El disolvente se retiró al vacio y el residuo se disolvió en diclorometano (30 mi) y agua (25 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El producto se purificó por cromatografía en columna (heptano al 50% en acetato de etilo) . El producto se obtuvo en forma de un aceite incoloro (328 mg, 84%) . R N de 1R (400 Hz, CLOROFORMO- D ) d ppm 1,38 - 1,53 (m, 4 H) , 1,46 (s, 9 H) , 1 , 68 - 1 , 79 (m, 1 H) , 1,93 - 2,03 (m, 1 H) , 2 , 89 - 3 , 00 (m, 2 H) , 3,27 - 3,35 (m, 1 H) , 3,39 (s, 3 H) , 3,51 - 3,56 (m, 2 H) , 3,59 - 3,73 (m, 2 H) . Etapa C: Preparación de clorhidrato de ( 3í?) -3- ( 2 -metoxietoxi) piperidina Se agitó (3i) -3- (2-metoxietoxi) piperidina-l-carboxilato de tere-butilo de la etapa A en HC1 4 N en dioxano (3 mi) y dioxano (10 mi) a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacio. El producto se usó directamente para la siguiente etapa. Etapa D: Preparación de (2- {[( 3R) -3- (2-metoxietoxi ) piperidin-1-il] metil } ciclohexil ) carbamato de trans- (±) -tere-butilo El producto de la etapa C se añadió a una solución de [ 2 - f o rmi 1 c i c 1 ohe x i 1 ] ca rbama t o de trans-(í) -tere-butilo (290 mg, 4,40 mmol) en d i c 1 o r orne t a n o (13 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a la mezcla de reacción se le añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (530 mg, 2,54 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota agua (5 mi) . A la mezcla se le añadieron una solución 1 N de hidróxido sódico (40 mi) y diclorometano (50 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa E: Preparación de clorhidrato de trans- ( ± ) - ( 2- { [ ( 3R) -3-( 2-metoxietoxi )piperidin-l-il]metil}ciclohexil) amina Una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (6,0 mi, 24,0 mmol) se añadió a una solución del producto en bruto de la etapa D, ( 2- { [( 3R) -3- ( 2-metoxietoxi ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) carbamato de trans- (±) -tere-butilo (1,27 mmol) en dioxano (20 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. EM (M+l) : 271,2. Etapa F: Preparación de trans- ( + ) -N- ( 2- { [ ( 3R) -3- ( 2-metoxietoxi) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) - 4- (lH-pirazol-1-il ) benzamida A la solución de clorhidrato de trans- ( ± ) - ( 2- { [ ( 3R) -3-metoxietoxi )piperidin-l-il] metil} ciclohexil) amina (161 0,47 mmol) en DMF seca (10 mi) a 0°C se le añadió ácido 6- ( imidazol-l-il ) benzoico (98 mg, 0,52 mmol) seguido diisopropiletilamina (0,33 mi, 1,88 mmol) y HATU (198 mg, 0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacio. A la mezcla se le añadieron una solución 1 N de hidróxido sódico (20 mi) y diclorometano (30 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. Etapa G: Separación de dos diaestereoisómeros Isómero 1 Isómero 2 La mezcla de diastereoisómeros de la Etapa F se separó por HPLC de fase inversa a pH alto, produciendo los dos diaestereoisómeros. Isómero 1 ( N- ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( 2-metoxietoxi ) piperidin-1- il ] met il } ciclohexil ) -4 - ( líf-pirazol-l-il ) benzamida , sólido de color blanco (41 mg, 20%) ) : . EM (M+l) : 441,3. RMN de 1R (400 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,03 - 1,48 (m, 5 H) , 1,53 - 1,68 (m, 3 H) , 1, 68 - 1, 80 (m, 3 H) , 1,84 (s a, 1 H) , 1,96 (t, J = 11,03 Hz, 1 H) , 2,02 - 2,14 (m, 2 H) , 2, 43 - 2, 55 (m, 2 H) , 2,60 (d, J = 10,35 Hz, 1 H) , 3,33 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 3,40 (s, 3 H) , 3,43 - 3, 50 (m, 2 H) , 3,51 - 3,57 (m, 2 H) , 3,60 - 3,68 (m, 1 H), 3,69 - 3,77 (m, 1 H) , 6,51 (dd, J = 2,54,1,76 Hz, 1 H), 7, 72 - 7, 79 (m, 3 H) , 7,93 (d, J = 8,40 Hz, 2 H) , 8,00 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) , 8,74 (s, 1 H) . Anal. Cale, para C25H36 4O3 · 0,7 H20: C, 66,26; H, 8,32; N, 12,36. Encontrado: C, 66,96; H, 8,32; N, 12,36. Isómero 2 ( N- ( 1R, 2 S) -2- { [ ( 3R) -3- ( 2-Metoxietoxi ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) -4 -( lfl-pirazol-l-il ) benzamida ) : Sólido de color blanco (37 mg, 18%) , E (M+l) : 441,3. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,03 - 1,16 (m, 2 H) , 1,25 - 1,50 (m, 4 H) , 1,53 - 1,82 (m, 7 H) , 1,99 - 2,09 (m, 1 H) , 2,10 (d, J = 12,69 Hz, 1 H) , 2,41 (dd, J = 12,01, 9,86 Hz, 2 H) , 2,56 -2,69 (ra, 2 H), 3,20 (s, 1 H) , 3,23 (s a, 3 H) , 3,35 - 3,51 (m, 5 H) , 6,50 (dd, J = 2, 54, 1, 76 Hz, 1 H) , 7, 74 - 7, 77 (m, 2 H), 7, 77 - 7, 80 (m, 1 H) , 8,00 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) , 8,05 (d, J = 8, 40 Hz, 2 H) , 8,96 (s a, 1 H) . Ejemplos 185 y 186: N- [ (1S, 2R) -2- ( { (3J¾) -3- [ (Aliloxi) metil] piperidin-l-il}metil) ciclohexil] -6- (1 H-pirazol-l-il) nicotinamida y N- [ (IR, 2S) -2- ( { (3R) -3- [ (Aliloxi) metil] piperidin-l-il }metil) ciclohexil] -6- (1H-pirazol-l-il) nicotinamida Siguiendo el procedimiento de acoplamiento de HATU descrito en el Ejemplo 129, Etapa E: la diastereo-mezcla trans-{±) -N-[2 - ( { (32?) -3- [ (aliloxi ) metil ] piperidin-1- il}metil)ciclohexil]-6-(lH-pirazol-l-il)nicotinamida se preparó a partir de clorhidrato de trans- ( ± ) - [ 2- ( { ( 3R) -3-[ (aliloxi) metil] piperidin-l-il }metil) ciclohexil] amina, después la mezcla diastereomérica se separó mediante una columna AD quiral (isopropanol al 15% en hexanos), produciendo los compuestos diastereoisoméricos puros. Fracción 1: ( N- [ ( IR, 2 S) -2- ( { ( 3R) -3- [ (Aliloxi) metil] piperidin-l-il} metil) ciclohexil] -6- ( 1H— pirazol-l-il) nicotinamida ) : EM (M+l) : 438,3. RMN de XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0, 88-1, 03 (m, 1 H) , 1,04-1,17 (m, 2 H) , 1,24 - 1,48 (m, 2 H), 1,53 - 1,87 (m, 10 H) , 2,09 (d, J = 12,69 Hz, 1 H) , 2,43 (dd, J = 12, 89, 9,77 Hz, 1 H) , 2,60 -2,74 (m, 2 H), 3,03 - 3,18 (m, 3 H) , 3,43 (tt, J = 10,55, 3,12 Hz, 1 H) , 3,69 (d, J = 5,47 Hz, 2 H) , 4,98 - 5,10 (m, 2 H), 5,62 - 5,75 (dddd, J = 17,24, 10,55, 5,57, 5,32 Hz, 1 H) , 6,49 (dd, J = 2,54, 1, 56 Hz, 1 H) , 7,76 (d, J = 0,78 Hz, 1 H) , 8,01 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 8,50, 2,25 Hz, 1 H) , 8,61 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) , 8,86 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 9,14 (s, 1 H) . Anál. cale, para C25H35 5O2: C, 68, 62; H, 8,06; N, 16,00. Encontrado: C, 68,30; H, 7,89; N, 15,93, columna Chiralpak AD, columna de 4,6 x 250 mm de Isopropanol al 10%/hexano al 90%, 1 pico a 8,163 min, ?' : 0, .97 >99% (215 nm) , >99% (254 nm) , >99% (280 nm) Fracción 2: ( N- [ ( 1S, 2R) -2- ( { ( 3R) -3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-l-il } metil ) ciclohexil ] -6- (1H- pirazol-l-il) nicotinamida) : EM (M+l) : 438,3. RMN de lH (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0,90 (cd, J = 12,40, 3,81 Hz, 1 H) , I, 01 - 1,18 (m, 2 H) , 1,19 - 1,44 (m, 3 H) , 1,45 - 1,57 (m, 2 H) , 1, 59 - 1, 82 (m, 5 H) , 1,94 (dd, 2 H) , 2,07 (d, J = 12,89 Hz, 1 H) , 2,43 (dd, J = 12,50, 10,16 Hz, 1 H) , 2,61 (t, J = II, 23 Hz, 2 H), 3,23 (t, J = 8,50 Hz, 1 H) , 3,31 - 3,47 (m, 3 H), 3,99 (d, J = 5,47 Hz, 2 H) , 5,18 - 5,35 (m, 2 H) , 5,94 (ddd, J = 22,61, 10,60, 5, 66 Hz, 1 H) , 6,49 (s, 1 H) , 7,77 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 8,25 (dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1 H) , 8,62 (d, J = 2,15 Hz, 1 H) , 8,87 (d, J = 1,56 Hz, 1 H) , 9,21 (s, 1 H) . Anál. cale, para C25H35N5O2: C, 68, 82; H, 8,06; N, 16,00. Encontrado: C, 68,30; H, 7,83; N, 15,73, columna Chiralpak AD, columna de 4,6 x 250 mm de isopropanol al 10%, 1 pico a 12,653 min, K' : 2,05 >99% (215 nm) , >99% (254 nm) , >99% (280 nm) Ejemplos 187 y 188. N- [ (IR, 2S) -2- ( { (3R) -3- [ (Aliloxi) metil] piperidin-l-il }metil) ciclohexil] -6- (1H-pirazol-l-il) nicotinamida y N- [ (1S, 2R) -2- ( { (3R) -3- [ (Aliloxi) metil] piperidin-l-il }metil) ciclohexil] -6- (1H-imidazol-l-il) nicotinamida La diastereo-mezcla trans-(±) -N-[2 - ( { (32?) - 3- [ (aliloxi ) metil] piperidin-l-il} metil.) ciclohexil] - 6- (1H-imidazol-l-il ) nicotinamida del Ejemplo 129 se separó mediante una columna AD quiral (etanol al 10% en hexanos), produciendo dos diaestereoisómeros puros. Fracción 1: ( N- [ ( IR, 2S) -2- ( { ( 3R) -3- [ (Al iloxi) met il ] piperidin-l-il} metil) ciclohexil] -6- (1H-pirazol-l-il) nicotinamida) : EM (M+l) : 438,3. RMN de 1tt (400 MHz, CLOROFORMO- D) d ppm 0,96 (cd, J = 12,11, 3,32 Hz, 1 H) , 1,05 - 1,18 (m, 2 H) , 1,26 - 1,48 (m, 2 H) , 1,52 - 1,89 (m, 10 H) , 2,10 (d, J = 13,28 Hz, 1 H) , 2,44 (t, J = 10,84 Hz, 1 H), 2,67 (dd, J = 3 5, 74, 10, 94 Hz, 2 H) , 3,03 - 3,18 (m, 3 H), 3,44 (t, J = 10,16 Hz, 1 H), 3,71 (d, J = 5,47 Hz, 2 H), 5,00 - 5,12 (m, 2 H) , 5,62 - 5,78 (m, J = 17,31, 10,67, 5,47, 5,22 Hz, 1 H) , 7,22 (t, 1 H) , 7,39 (dd, J = 8, 40, 0, 78 Hz, 1 H) , 7,67 (t, J = 1,37 Hz, 1 H) , 8,30 (dd, J = 8, 50, 2, 25 Hz, 1 H) , 8,40 (s, 1 H) , 8,89 (d, J = 1,95 Hz, 1 H) , 9,21 (s, 1 H) . columna Chiralpak OD, columna de 4, 6 x 250 mm de Etanol al 10%/hexano al 90%, 1 pico a 10, 672 min, K' : 1,57, >99% (215 nm) , >99% (254 nm) , >99% (280 nm) Fracción 2: ( ( N- [ ( 15, 2R) -2- ( { ( 3J?) -3- [ (Aliloxi) metil] piperidin-l-il} metil) ciclohexil] -6- (1H-pirazol-l-il) nicotinamida (EM (M+l) : 438,3. RMN de lW (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,85 - 0,99 (m, 1 H), 1,02 - 1,58 (m, 6 H) , 1, 59 - 1, 84 (m, 6 H) , 1,95 (t, J = 10,35 Hz, 2 H) , 2,09 (d, J = 13,09 Hz, 1 H) , 2,43 (t, J = 10,84 Hz, 1 H) , 2,60 (s, 2 H) , 3,24 (dd, J = 9,08, 7,91 Hz, 1 H) , 3,31 - 3,48 (ra, 3 H) , 4,00 (dt, J = 5,71, 1,34 Hz, 2 H) , 5,20 - 5,34 (m, 2 H) , 5,89 - 6,00 (ddt, J = 17, 16, 10,42, 5,74 Hz, 1 H) , 7,22 (s, 1 H) , 7, 39 (dd, J = 8, 50, 0, 68 Hz, 1 H) , 7,69 (s, 1 H) , 8,31 (dd, J = 8, 40, 2, 34 Hz, 1 H) , 8,42 (s, 1 H) , 8,89 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) , 9,29 (s, 1 H) . Columna Chiralpak OD, columna de 4,6 x 250 mm de Etanol al 10%/hexano al 90%, 1 pico a 13, 684 min, ?' : 2,30, >99% (215 nra) , >99% (254 nm) , >99% (280 nm) Ejemplo 189. (N- ( (1S, 2R) -2- { [ (3R) -3-etoxipiperidin-l-il ] metil } ciclohexil) pirazina-2 -carboxamida Etapa A. Preparación de 3R- (etoxi ) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución de 3R- ( hidroxi ) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (145 mg, 0,72 mmol) en DMF seca (3 mi) se le añadió NaH (al 60%, 55 mg, 1,44 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de etilo (0,07 mi, 0,86 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se inactivo con agua. Se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La retirada del disolvente dio 146 mg de producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l) : 230,1 (m-55) : 174,0 Etapa B. Preparación de sal clorhidrato de 3.R-(etoxi) piperidina Una solución 1,25 N de ácido clorhídrico en MeOH (8,0 mi, 10,0 mmol) se añadió a una solución del producto en bruto de la etapa A, 3R- (etiloxi ) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0,72 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se concentró al vacío, dando 153 mg de material en bruto. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l) : 130,0. Etapa C. Preparación de ( ( IR* , 2 S* ) -2- { [ ( 3R) -3-etoxipiperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) carbamato de tere-butilo El producto en bruto de la etapa B, sal clorhidrato de ( 3R) -3-etoxipiperidina (153 mg, 0,60 mmol) se añadió a una solución de trans- (+/-)-[ 2-forrailciclohexil ] carbamato de tere-butilo (136 mg en bruto, 0,72 mmol) en diclorometano (4 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (254 mg, 1,2 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió gota a gota agua (1 mi) . A la mezcla se le añadieron una solución 2 N de hidróxido sódico (10 mi) y diclorometano (30 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio, dando 167 mg de producto en bruto. EM (m+1) : 341,3. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa D. Preparación de sal clorhidrato de trans-2 - { [ ( 3R) -3-etoxipiperidin-l-il]metil}ciclohexil) amina Una solución 1,25 N de ácido clorhídrico en MeOH (8,0 mi, 10,0 mmol) se añadió a una solución del producto en bruto de la etapa C, (2- { [ ( 3R) -3-etoxipiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) carbamato de trans-terc-butilo (0,50 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución 1,25 N de ácido clorhídrico en eOH hasta que se produjo la completa conversión si la reacción no se había completado. La mezcla se concentró al vacío. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l) : 241,2 Etapa E. Preparación de N- ( ( 1 S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3-etoxipiperidin-1-il ] metil } ciclohexil) pirazina-2-carboxamida Una solución de ácido pirazina-2-carboxí lico (75 mg, 0,6 mmol), HATU (228 mg, 0,6 mmol) y diisopropiletilamina (0,18 mi, 1,0 mmol) en DMF seca (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución se le añadió sal clorhidrato de trans- (+/-) -2- { [( 3R) -3-etoxipiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto (143 mg, 0,5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, pero no se completó la conversión. Después, a la mezcla se le añadieron 1,2 equiv. de ácido carboxilico, 1,2 equiv. de HATU y 4 equiv. de DIPEA, que se agitó durante 3 días. El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DC (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. La retirada del disolvente dio las mezclas diastereoméricas en bruto trans- ( ± ) -N- ( 2- ( [ ( 3R) -3-etoxipiperidin-l-il] metil} ciclohexil) pirazina-2-carboxamida . Las mezclas diastereoisoméricas se separaron por HPLC preparativa a pH alto. Se recogió la primera fracción, produciendo el compuesto del titulo (N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3f?) -3-etoxipiperidin-l-il] metil } ciclohexil ) pirazina-2-carboxamida en forma de su base libre (15 mg) . EM ( +l) : 347,3 RMN de ? (400 MHz, CDC13) d ppm 0,98 - 1,18 (m, 3 H) , 1,21 (t, J = 6,93 Hz, 3 H), 1,24 - 1,51 (m, 3 H) , 1,51 - 1,82 (m, 6 H) , 1,87 (t, J = 10,64 Hz, 1 H) , 1, 98 - 2, 09 (m, 1 H) , 2,09 - 2,19 (m, 1 H) , 2,34 - 2,50 (m, 2H) , 2,56 (d, J = 9,96 Hz, 1 H) , 3,20 (s, 1 H) , 3,39 - 3,69 (m, 4 H) , 8,51 (s, 1 H) , 8,73 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) , 9, 13 (s, 1 H) , 9, 40 (s, 1H) Ejemplo 190. N- ( (1S, 2iR) -2- { [ (3R) -3-etoxipiperidin-l- 11] metil} ciclohexil) -6- (etiltio) nicotinamida Una solución de ácido 6- (etiltio) nicotínico (81 mg, 0,44 mmol), HATU (168 mg, 0,44 mmol) y diisopropiletilamina (0,12 mi, 0,88 mmol) en DMF seca (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución se le añadió la sal clorhidrato de trans- 2 - { [ ( 3 R ) - 3 - etoxipiper idin-1-il ] metil } ciclohexil ) amina descrita en el Ejemplo 189 Etapa D (68 mg , 0,22 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, pero no se consiguió la conversión completad. Después, a la mezcla se le añadieron 1,2 equiv. de ácido carboxílico, 1,2 equiv. de HATU y 4 equiv. de DI PEA , que se agitó durante 3 días. El disolvente se retiró al vacío. Se añadió DCM (15 mi) , se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se sometió a separación en CL-EM preparativa a pH alto. Se recogió la primera fracción, produciendo el compuesto del título N- ( (15, 2í?) - 2- { [ (3fi)-3-etoxipiperidin-l-i 1 ] me t i 1 } cic 1 ohexi 1 ) - 6 - ( e t i 11 io ) ni co t inami da (15 mg) en forma de su base libre. EM (M+l) : 406,1. RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 0,99 - 1,42 (m, 5 H) , 1,18 (t, J = 6,93 Hz, 3 H) , 1,36 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) , 1,48 -1,82 (m, 4 H) , 1,88 - 2,16 (m, J = 20,70 Hz , 4 H) , 2,33 - 2,64 (m, 3 H) , 3,07 - 3,31 (m, 4 H) , 3,40 (d, J = 5,86 Hz, 2H) , 3,47 - 3,66 (m, 3 H) , 7,17 (d, J" = 8,20 Hz, 1 H) , 7,91 (s, 1 H), 8,79 (d, J = 18,75 Hz, 2H). Ejemplo 191. N-( (1S,2. ) -2-{ [ (3R) -3-etoxipiperidin-l-il]metil} ciclohexil) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 189: Se obtuvo N- ( ( 15, 2 R) -2- { [ ( 3 R) -3 -e t ox i p ipe r i d i n - 1 -il ] metil } ciclohexil ) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida (16 mg, 33%) en forma de su base libre. EM ( +l) : 415,3. R N de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 1,12 (d, J = 21,09 Hz, 2H) , 1,20 (t, J = 6,54 Hz, 3 H) , 1,24 - 1,47 (m, 5 H) , 1,48 - 1,85 (m, 7 H) , 1,86 - 2,18 (m, 7 H) , 2,21 -2,85 (m, 3 H) , 3,06 - 3,40 (m, J = 56 , 44 Hz, 1 H) , 3,50 (s, 3 H) , 3,62 (d, 2H) , 3 , 80 - 4 , 07 (m, 1 H) , 6,32 (d, J = 8,98 Hz, 1 H) , 7,87 (s, 1 H) , 8,22 (s, 1 H) , 8 , 46 - 9 , 02 (m, 1H) Ejemplo 192. N- [ (1S, 2R) -2- (azepan-l-ilmetil) ciclohexil] -4- (1H-pirazol-l-il) benzamida Etapa A. [ 2- ( azepan-l-ilmetil ) ciclohexil ] carbamato de trans-(+/-) -tere-butilo Se añadió azepano (0,27 mi, 2,40 mmol) a una solución de [ 2 - f o rmi 1 c i c 1 ohex i 1 ] ca rbama t o de trans-( + /-)- 1 ere -bu t i 1 o de Elise Balaux (273 mg en bruto, 1,2 mmol) en diclorometano (12 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (254 mg, 1,2 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió gota a gota agua (1 mi) . A la mezcla se le añadieron una solución 2 N de hidróxido sódico (15 mi) y diclorometano (30 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. Se obtuvo EM fm+l) : 311,3, 421 mg . El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional .
Etapa B. Preparación de sal clorhidrato de trans- (+/-)- [2- (azepan-l-ilmetil) -1-et ilpent il ] amina Una solución 1,25 N de ácido clorhídrico en eOH (6,0 mi, 7,20 mmol) se añadió a una solución del producto en bruto de la etapa A, [ 2- ( azepan-l-ilmet il ) ciclohexil ] carbamato de trans- (+/-)- ere-butilo (1,20 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción no se completó. Se añadieron 3 mi de una solución 1,25 N de ácido clorhídrico en MeOH y la mezcla se agitó durante 4 horas. Aún no se había completado, así que se añadió un exceso de solución 1,25 N de ácido clorhídrico en MeOH y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío, dando 563,6 mg de material en bruto. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l) : 211,1. Etapa C. Preparación de trans- (+/-) -N- [2- (azepan-1- ilmetil ) ciclohexil] -A- ( lfí-pirazol-l-il ) benzamida Una solución de ácido pirazina-2-carboxí lico (135 mg, 0,72 mmol) , HATU (273 mg, 0,72 mmol) y diisopropiletilamina (0,42 mi, 2,4 mmol) en D F seca (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución se le añadió sal clorhidrato de trans- (+/-)- [2- (azepan-l-ilmetil) -1-etilpent il ] amina en bruto (0,6 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, pero la conversión no se completó. Después, a la mezcla se le añadieron 1,2 equiv. de ácido carboxilico, 1,2 equiv. de HATU y 4 equiv. de DIPEA, que se agitó durante 3 días. El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa a pH alto, dando la trans- (+ /-) -N-[2- (azepan-l-ilmetil) ciclohexil] -4- ( 1 fí-pirazol-l-il)benzamida. EM (M+l) : 381,2 Etapa D: Preparación de N- [ ( 1S, 2R) -2- (azepan-l-ilmetil ) ciclohexil] -4 - (lfí-pirazol-l-il) benzamida La mezcla racémica de la etapa C se separó mediante una columna AD quiral con EtOH al 10%/Hex. como eluyente, produciendo N- [ ( 1S, 2R) -2- (azepan-l-ilmetil ) ciclohexil] -4- ( 1/7-pirazol-l-il ) benzamida (10 mg, 9% en dos etapas) en forma de su base libre. EM (M+l) : 381,3. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 1,06 (d, J = 7,42 Hz, 2H) , 1, 20 - 1, 47 (m, 4 H) , 1,47 -1,67 (m, 6 H) , 1, 67 - 1, 80 (m, 3 H) , 2,25 - 2,34 (m, 1 H) , 2,35 - 2,45 (m, 1 H) , 2,47 - 2,57 (m, 2H) , 2,63 (d, J = 11,91 Hz, 4 H) , 3,36 - 3,50 (m, 1 H) , 6, 47 - 6, 52 (m, 1 H) , 7,70 -7,78 (m, 3 H), 7,92 (d, J = 8,20 Hz, 2H) , 7,98 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) , 9,20 (s, 1H) . Ejemplo 193. N- [ (1S, 2R) -2- (azepan-l-ilmetil) ciclohexil] -6- (1H-pirazol-l-il) nicotinamida Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ejemplo 192, se obtuvo la mezcla racémica de la trans-N- [2- (azepan-l-ilmetil ) ciclohexil ] -6- ( lfí-pirazol-l-il ) nicotinamida y se separó en una columna AD con EtOH al 10%/Hex. como eluyente. Se recogió la primera fracción, produciendo N- [ ( 1S, 2R) -2- ( azepan-l-ilmetil ) ciclohexil ] -6- ( lH-pirazol-l-il ) nicotinamida 15 mg (13% en dos etapas) en forma de su base libre. EM (M+l) : 382, 3. RMN de XH (400 MHz, CDC!3) d ppm 0,95 - 1,19 (m, 3 H) , 1, 22 - 1, 47 (m, 3 H) , 1,49 - 1,61 (m, J = 6,84 Hz, 1 H) , 1,61 (s, 3 H), 1,69 - 1,81 (m, 3 H) , 2, 27 - 2, 45 (m, 3 H) , 2,48 - 2,58 (m, 3 H) , 2,64 (d, J = 13,28 Hz, 4 H) , 3,38 -3,49 (m, J = 10,45,10,45 Hz, 1 H) , 6,48 (m, 1 H) , 7,76 (d, J = 0,78 Hz, 1 H) , 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) , 8,20 (m, 1 H) , 8,60 (d, J = 2,54 Hz, 1 H) , 8,84 (s, 1 H) , 9,44 (s, 1H) Ejemplo 194: N-( (1S,2R) -2-{ [ (3iR) -3- (aliloxi) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- (lH-pirazol-l-il) benzamida Una solución de ácido pirazina-2-carboxí lico (120 mg, 0,64 mmol) , HATU (304 mg, 0,80 mmol) y diisopropiletilamina (0,28 mi, 1,60 mmol) en DMF seca (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución se le añadió la sal clorhidrato de trans- (+/-)-( 2- { [ ( 3R) -3- (aliloxi ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) amina (100 mg, 0,31 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadieron 1,2 equiv. de ácido pirazina-2-carboxí lico , 1,2 equiv. de HATU y 4 equiv. de DIPEA, que se agitó durante 3 días. El disolvente se retiró al vacio. Se añadió DCM (15 mi) , se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por CL-EM a pH alto para separar dos diastereoisómeros . Se recogió la primera fracción, produciendo el compuesto del titulo, N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 31?) -3- (aliloxi ) piperidin-1-il] metil } ciclohexil) -4- (lH-pirazol-l-il) benzamida 16 mg (25%) en forma de su base libre. EM (M+l) : 423,3. RMN de ¾ (400 MHz, CDC13) ? ppm 0,99 - 1,49 (m, ß H) , 1,49 - 1, 68 (m, 4 H) , 1,73 (c, J = 9,96 Hz, 3 H) , 1,91 - 2,06 (m, 2H), 2,09 (d, J = 12,89 Hz, 1 H) , 2,39 - 2,55 (m, 2H) 2,61 (d, J = 10,94 Hz, 1 H) , 3,26 (d, J = 9,37 Hz, 1 H) , 3,37 - 3,52 (m, 2H) , 4,05 (ddd, J= 31,10, 12,55, 5,57 Hz, 2H) , 5,18, (dd, J= 10,35, 0,98 Hz, 1 H), 5,29 (dd, J = 17,19, 1,56 Hz, 1 H) , 5,85 - 5,98 (m, 1 H) , 6,45 - 6,54 (m, 1 H), 7,70 - 7,79 (m, 2H) , 7,91 (d, J = 8,59 Hz, 2H) , 7,99 (d, J = 2,34 Hz, 1 H) , 8,71 (s, 1H) . Ejemplos 195 y 196, N- ( {IR, 2S) -2- { [ (32?) -3- (etoximetil)piperidin-l-il]metil}ciclohexil) -4- (lH-pirrol-1- il)benzamida y N- ( (1S, 21?) -2- {[ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-l- il] metil} ciclohexil) -4- (lH-pirrol-l-il) benzamida Etapa A. Preparación de trans-N- ( 2- { [ ( 3R) (etoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) -4- (lH-pirrol-1 il ) benzamida Una solución de ácido 4- ( lH-pirrol-l-il ) benzoico (94 mg, 0,50 'mmol), HATU (190 mg, 0,50 mmol) y unas gotas de diisopropilet ilamina en DMF seca (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución se le añadió la sal clorhidrato de trans- (±)-( 2- { [( 3R) -3-etoxipiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto (162 mg, 0,50 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacio. El residuo se disolvió en DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por CL-EM prep. a pH alto, produciendo las mezclas diastereoméricas trans- (±) -N- (2-{ [ (3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il ] metil} ciclohexil) -4 - (lfl-pirrol-1-il)benzamida en forma de su base libre. EM (M+l) : 424,3 Etapa B. Separación quiral de trans-N- ( 2- { [ ( 3R) -3- (etoximetil) piperidin-l-il ] metil }ciclohexil) -4- ( lH-pirrol-1-il ) benzamida La diastereo-mezcla trans-N- ( 2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) -4- ( lñ-pirrol-1-il) benzamida se separó en una columna quiral AD, eluyente i-PrOH al 10%/Hexano para obtener dos isómeros. Isómero 1 (64 mg) : H- ( ( IR, 2S) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) - 4- (lfí-pirrol-1-il)benzamida en forma de su base libre. EM (M+l) : 424, 3. RMN de XH (400 MHz , CDC13) d ppm 0,83 - 0,96 (m, 1 H) , 1,00 (t, J = 6,93 Hz, 3 H) , 1,03 - 1,16 (m, 2H) , 1,20 - 1,48 (m, 2H) , 1,49 - 1,67 (m, 5 H) , 1,73 (d, J = 9,57 Hz, 5 H) , 2,05 (d, J = 12,69 Hz, 1 H) , 2,41 (dd, J = 12,21, 10,06 Hz, 1 H) , 2,51 -2,72 (m, 2H), 2,97 - 3,11 (m, 3 H) , 3,11 - 3,23 (m, 2H) , 3,42 (t, J = 10,45 Hz, 1 H) , 6,36 (t, 2H) , 7,12 (t, J = 2,15 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,40 Hz, 2H) , 7,88 (d, J = 8,40 Hz, 2H) , 8, 90 (s, 1 H) Isómero 2: N- (( 15, 22?) -2- {[( 3R) -3- (etoximetil ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) -4- ( lH-pirrol-l-il ) benzamida 68 mg se obtuvo en forma de su base libre. EM (M+l): 424, 3. RMN de 1 (400 MHz, CDC13) d ppm 0, 78 - 0, 98 (m, 1 H), 1,01 - 1,17 (m, 2H) , 1,24 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) , 1, 27 - 1, 44 (m, 2H), 1,42 -1,53 (m, 2H), 1, 53 - 1, 70 (m, 4 H) , 1,70 - 1,81 (m, 2H) , 1,84 - 1,98 (m, 2H), 2,05 (d, J = 12,69 Hz, 1 H) , 2,41 (dd, J = 12, 69, 9, 77 Hz, 1 H) , 2,59 (t, J = 11,52 Hz, 2H) , 3,21 (t, J = 8, 50 Hz, 1 H), 3,25 - 3,38 (m, 2H) , 3, 38 - 3, 55 (m, 3 H) , 6,36 - 6,40 (m, 2H) , 7,15 (t, J = 2,15 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,59 Hz, 2H) , 8,98 (s, 1H) Ejemplos 197 y 198. N- ( (IR, 2S) -2- { [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida y N- ( (1S, 2R) -2- {[ (3J¾) -3- (etoximetil) piperidin-l-il]metil } ciclohexil) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida Etapa A. Preparación de trans-N- ( 2- { [ ( 3R) -3- (etoximetil ) piperidin-l-il]metil}ciclohexil)-6-pirrolidin-l-ilnicotinamida Una solución de ácido 6-pirrolidin-l-ilnicotinico (96 mg, 0,50 mmol), HATU (190 mg, 0,50 mmol) y unas gotas de diisopropiletilamina en DMF seca (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución se le añadió la sal clorhidrato de trans- (±)-( 2- {[( 3J?) -3-etoxipiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto (162 mg, 0,50 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacio. El residuo se disolvió en DCM (15 mi), se lavó con NaHCC>3 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre a2S04. El producto en bruto se purificó por CL-EM prep. a pH alto, produciendo la mezcla diastereomérica trans-N- (2-{ [ (3R) -3- (etoximetil ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida 123 mg (57%) en forma de su base libre. EM (M+l) : 429,3 Etapa B. Separación quiral de trans- (±) - ( 2- { [ ( 3R) -3-( etoximetil ) piperidin-l-il]metil}ciclohexil)-6-pirrolidin-l-ilnicot inamida La diastereo-mezcla de la trans-N- (2- { [ ( 3í?) -3-( etoximetil ) piperidin-1 -i 1 ] metil } ciclohexil ) -4- ( IH-pirrol-l-il ) benzamida, 123 mg (57%) , se separó en una columna AD quiral, eluyente i-PrOH al 10%/Hexano, produciendo dos isómeros : Isómero 1: N- (( IR, 2S) -2- { [( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida 5 mg (8%) en forma de su base libre. EM (M+l) : 429,3. R N de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 0,80 - 1,15 (m, 2H) , 1,03 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) , 1,14 - 1,51 (m, 2H), 1, 49 - 1, 67 (m, 4 H) , 1,67 - 1,79 (m, 6 H) , 1, 94 - 2, 08 (m, 4 H) , 2,38 (dd, J = 12, 60, 9, 28 Hz, 1 H) , 2,53 (d, J = 11,33 Hz, 1 H) , 2,63 (d, J = 6,45 Hz, 1 H) , 3,03 (d, J = 10,35 Hz, 1 H) , 3,12 (d, J = 5,08 Hz, 2H) , 3,14 -3,26 (m, 3 H), 3,37 - 3,53 (m, 6 H) , 6,29 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 7,86 (dd, J = 8,79, 2,15 Hz, 1 H) , 8,45 (s, 1 H) , 8,62 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) Isómero 2: se obtuvo N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-1 -i 1 ] metil} ciclohexil) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida 10 mg (16%) en forma de su base libre. EM (M+l) : 429, 3. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) d ppm 0, 77 - 0, 99 (m, 1 H) , 1,00 - 1,16 (m, 2H) , 1,21 (t, J = 6,74 Hz, 3 H) , 1,26 - 1,57 (m, 6 H) , 1,60 - 1,79 (m, 6 H) , 1,82 - 1,98 (m, 2H) , 1,95 - 2,07 (m, 4 H) , 2, 28 - 2, 46 (m, 1 H) , 2,46 - 2,65 (m, 2H) , 3,12 - 3,39 (m, 3 H) , 3, 38 - 3, 55 (m, 6 H) , 6,29 (d, J = 8,79 Hz, 1 H) , 7,86 (d, J = 7,23 Hz, 1 H) , 8,55 (s, 1 H ) , 8,64 (s, 1 H) Ejemplo 199. N- [ (1S, 2R) -2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -4-(lff-pirazol-1-il) benzamida Una solución de trans- ( + /-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] - -( lH-pirazol-l-il ) benzamida (0,050 g, 0,14 mmol) en EtOH (2,5 mi) se sometió a HPLC de fase quiral a escala preparativa (columna ChiralPak AD, 21 x 250 mm, 20 Dm, EtOH al 15%/Hexanos al 85% con modificador de dietilamina al 0,1%, 18 ml/min de caudal) . Las fracciones del primer enantiómero en eluir se recogieron, se concentraron y se liofilizaron en CH3CN/H20, dando el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco (23 mg, 45%) . EM (M+l) : 367,3. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1,04 - 1,15 (m, 1 H), 1, 24 - 1, 84 (m, 13 H) , 1, 90 - 1, 99 (m, 1 H) , 2,08 - 2,21 (m, 2 H), 2,28 - 2,50 (m, 4 H) , 3,59 (td, J = 10,7, 4, 1 Hz, 1 H), 6,56 (dd, J = 2,5, 2,0 Hz, 1 H) , 7, 73 - 7, 78 (m, 1 H) , 7,85 - 7,90 (m, 2 H) , 7,92 - 7,99 (m, 2 H) , 8,33 (dd, J = 2,7, 0,6 Hz, 1 H) . Ejemplo 200. N- [ (1S, 2R) -2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -6-(lH-pirazol-l-il) nicotinamida Procedimiento 1: Procedimiento de separación quiral Una solución de trans- (+/-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] -6- ( ltf-pirazol-l-il ) nicotinamida (0,10 g, 0,27 mmol) en EtOH (2,5 mi) se sometió a HPLC de fase quiral a escala preparativa (columna ChiralPak AD, 21 x 250 mm, 20 Dm, EtOH al 15%/Hexanos al 85% con modificador de dietilamina al 0,1%, 18 ml/min de caudal). Las fracciones del primer enantiómero en eluir se recogieron, se concentraron y se liofilizaron en CH3CN/H20, dando el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanquecino (0, 0372 g, 37%) . EM (M+l) : 368, 3. R N de XH (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1,01 -1,17 (m, 1 H), 1, 23 - 1, 85 (m, 13 H) , 1,89 - 2,01 (m, 1 H) , 2, 06 - 2,23 (m, 2 H) , 2,29 - 2,55 (m, 4 H) , 3,62 (td, J = 10,7, 3,8 Hz, 1 H) , 6,56 (dd, J = 2,6, 1,7 Hz, 1 H) , 7,79 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) , 8,02 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1 H) , 8,32 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H) , 8,65 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1 H) , 8,87 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1 H) . Anál. cale, para C21H29N5O 0,4 H20: C, 67,32; H, 8,02; N, 18,69. Encontrado: C, 67,34; H, 7,81; N, 18, 52. Procedimiento 2: Procedimiento sintético a partir del material de partida quiral Etapa A: [ ( 1S, 2S) -2- (hidroximetil ) ciclohexil ] carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo Una solución de ácido ( 1S, 2S) -2- { [ ( 9H-fluoren-9-ilmetoxi ) carbonil ] amino } ciclohexano-carboxilico (0,948 g, 2,59 mmol) en THF (18 mi) se enfrió a 0°C y se añadieron Et3N (1,1 ral, 7,9 mmol) y cloroforraiato de isopropilo (4,9 mi de 1 M en tolueno, 4,9 mmol) . La solución resultante se agitó durante 10 min y después se añadió una solución de NaBH4 (0,353 g, 9,33 mmol) en H20 (3,5 mi) . La mezcla se agitó durante 5 h y se añadió más cantidad de NaBH4 (0,050 g, 1,3 mmol) en H20 (0,5 mi) . Después de agitar durante 30 min más, se añadió una porción final de NaBH4 (0,030 g, 0,79 mmol) en H20 (0,3 mi) y la reacción se agitó durante 30 min más. Después, la reacción se diluyó con H20 (50 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna (95:5 de CH2C12 : MeOH ) , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,711 g, 78%) . EM (M+l) : 352,2. RMN de XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1, 00 - 1, 37 (m, 3 H) , 1,44 -1,53 (m, 1 H) , 1, 60 - 1, 82 (m, 4 H) , 1, 90 - 2,00 (m, 1 H) , 3,08 - 3,20 (m, 1 H) , 3,24 - 3,37 (m, 1 H) , 3,38 - 3,51 (m, 1 H), 3, 57 - 3, 67 (m, 1 H) , 4,20 (t, J = 6,4 Hz, 1 H) , 4,40 (dd, J = 10,7, 6,4 Hz, 1 H) , 4,53 (dd, J = 10,7, 6,6 Hz, 1 H) , 4,60 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,32 (td, J = 7,4 1,2 Hz, 2 H) , 7,36 -7,45 (m, 2 H) , 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2 H) , 7,71 - 7,80 (m, 2 H) . Etapa B: [ ( 1S, 2S) -2- (hidroximetil ) ciclohexil ] carbamato de tere-butilo Una mezcla de [ (lS,2S)-2- (hidroximetil) ciclohexil] carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo (0, 700 g, 1,99 mmol) y morfolina (11 mi) en DMF (11 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se vertió en H2O (300 mi) en un embudo de decantación y se lavó con hexanos (4 x 150 mi) . Después, la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (4 x 150 mi) . Los extractos de CH2CI2 combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío.
El residuo se disolvió en CH2C12 (5 mi) y se añadió Na2C03 (0,208 g, 1,96 mmol) disuelto en H20 (10 mi), seguido de dicarbonato de di- tere-butilo (0,393 g, 1,8 mmol) y más cantidad de CH2C12 (3 mi) . La mezcla resultante se agitó durante 22 h. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna (95:5 de CH2C12 : MeOH) , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0, 363 g, 79% en 2 etapas) . EM (M+l) : 230,1. RMN de XH (400 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 0, 98 - 1, 39 (m, 4 H) , 1,44 (s, 9 H) , 1, 47 - 1, 58 (m, 1 H) , 1,61 - 1,82 (m, 3 H) , 1,87 - 2,01 (m, 1 H), 3,23 - 3,46 (m, 2 H), 3, 49 - 3, 60 (m, 1 H) , 3,69 - 3,80 (m, 1 H) , 4,43 (d, J = 8, 0 Hz, 1 H) . Etapa C: [( 1S, 2S) -2-formilciclohexil ] carbamato de tere-butilo Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,084 mi, 0,96 mmol) a una solución de DMSO seco (0,14 mi, 2,0 mmol) en CH2C12 seco (2 mi) enfriada en un baño frío a -78°C. La mezcla resultante se agitó durante 10 min y después se añadió gota a gota una solución de [(1S, 2S)-2- (hidroximetil ) ciclohexil ] carbamato de tere-butilo (0,148 g, 0,64 mmol) en CH2CI2 (0,6 mi + 2 x 0,3 mi) . Después de agitar durante 10 min más, se añadió gota a gota Et3N (0,36 mi, 2,6 mmol) . La reacción se agitó durante 20 min a -78°C y durante 1,5 h a 0°C. Después, se añadió H20 (5 mi) y CH2C12 (5 mi), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de CH2CI2 (3 x 5 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con una solución saturada de NH4C1 (10 mi) y después con salmuera (10 mi) antes de secarse sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron al vacio, proporcionando una muestra del compuesto del titulo en forma de un sólido de color amarillo (0,174 g, rendimiento cuantitativo) . El compuesto se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. EM (M+l) : 228,1. Etapa D: sal clorhidrato de [ ( 1S, 2R) -2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] amina Una mezcla de [( 1S, 2S) -2-formilciclohexil ] carbamato de tere-butilo en bruto (0,081 g, ~ 0,30 mmol) y piperidina (0,035 mi, 0,35 mmol) en CH2CI2 seco (6 mi) se agitó durante 30 min a 5°C. A la reacción se le añadió NaBH(OAc)3 (0,127 g, 0,60 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y en agitación durante 14 h. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió agua (3 mi), seguido de NaOH 1 N (3 mi) y CH2C12 (10 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de CH2C12 (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (0,75 mi) y se añadió HC1 4 N en dioxano (0,75 mi, 3 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 h y después se concentró al vacio, proporcionando el compuesto del titulo. El compuesto se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. EM (M+l) : 197, 1. Etapa E: N- [ ( 1S, 2R) -2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] -6- ( 1H-pirazol-l-il) nicotinamida Una mezcla de ácido 6- ( ltf-pirazol-l-il ) nicotinico (0,0622 g, 0,33 mmol), HATU (0,125 g, 0,33 mmol) y diisopropiletilamina (0,073 mi, 0,42 mmol) en DMF seca (1 mi) se agitó a 0°C durante 10 min. Después, a la reacción se le añadió una suspensión de sal clorhidrato de [( 1S, 2R) -2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] amina en bruto (~0,30 mmol) y diisopropiletilamina (0,14 mi, 0,80 mmol) en DMF (0,5 mi + 2 x 0,5 mi) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2C12 (5 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (5 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (3 x 5 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 55-75% en H20 que contenía NH4HC03 10 m ) , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (0,0574 g, 52% en 3 etapas) seguido de liofilización en CH3CN/H20. EM (M+l) : 368,3, RMN de XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) ? ppm 1,00 - 1,16 (m, 2 H) , 1,21 - 1,81 (m, 13 H) , 2,02 -2,25 (m, 3 H), 2,38 (dd, J= 13,1, 10,0 Hz, 1 H) , 2,44 - 2,71 (m, 2 H) , 3,33 - 3,46 (m, 1 H) , 6,48 (dd, J = 2,6, 1,7 Hz, 1 H) , 7,76 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1 H) , 8,25 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J = 2,7, 0,8 Hz, 1 H) , 8,89 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 H) , 9,41 (s, 1 H) Ejemplo 201. N- ( (1S, 2R) -2- { [ -3- (aliloxi) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- (lff-pirrol-l-il) benzamida Etapa A: ( 3R) -3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de tere-butilo Una suspensión de sal clorhidrato de ( 3R) -piperidin-3-ol (3,17 g, 0,023 mol) en CH2C12 (40 mi) se trató con Na2C03 (5,13 g, 0,048 mol) disuelto en H20 (80 mi), seguido de dicarbonato de di- tere-butilo (5,53 g, 0,025 mol) y más cantidad de CH2C12 (24 mi) . La mezcla resultante se agitó durante 21 h. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna (9:1 de CH2C12 : MeOH ) , proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5,07 g, rendimiento cuantitativo) . EM (M+l) : 202,0. RMN de XH (400 MHz, CLOROFOR O-D) 6 ppm 1,40 - 1,56 (m, 2 H) , 1,44 (s, 9 H) , 1,67 - 1, 80 (m, 1 H) , 1,80 - 1,93 (m, 1 H) , 2,95 - 3,22 (m, 2 H) , 3,47 (d, J = 5, 1 Hz, 1 H) , 3,51 (s a, 1 H) , 3, 64 - 3,78 (m, 2 H) . Etapa B: sal clorhidrato de ( 3R) -3- ( aliloxi ) piperidina Se lavó NaH (0,60 g de una suspensión al 60% en aceite, 15 raraol) con hexanos (2 x 10 mi) y después se suspendió en DMF seca (12 mi) y se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente una solución de (3R) -3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de tere-butilo (1, 51 g, 7, 5 mmol) en DMF seca ( 6 mi + 2 x 2 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0°C. Se añadió bromuro de alilo (0,78 mi, 9,0 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y en agitación durante 13 h. La reacción se enfrió a 0°C, se añadió H2O (2 mi) y después la reacción se concentró al vacio. El residuo se repartió entre CH2C12 (50 mi) y H2O (25 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de CH2C12 (2 x 25 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 25 mi) y después se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (9 mi) y se añadió HC1 4 N en dioxano (8, 9 mi, 36 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 h y después se concentró al vacio. El sólido resultante se lavó con Et20 y se secó al vacio, proporcionando el compuesto del titulo (1, 19 g, 89% en 2 etapas) en forma de un sólido higroscópico de color naranja claro. El compuesto se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. EM (M+l) : 142, 0.
Etapa C: Sal clorhidrato de ( ( IR, 2 S) -2- { [ ( 3R) -3-( aliloxi ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina y sal clorhidrato de (( 1S, 2R) -2- { [( 3R) -3- (aliloxi ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) -amina Una mezcla de [ trans- (+/-) -2-formilciclohexil ] carbamato de tere-butilo en bruto (1,38 g, -6,1 mmol) y sal clorhidrato de ( 3R) -3- (aliloxi ) piperidina (1,19 g, 6,7 mmol) en CH2C12 seco (60 mi) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A la reacción se le añadió NaBH(OAc)3 (2,58 g, 12 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió agua (25 mi), seguido de NaOH 1 N (25 mi) y CH2CI2 (60 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de CH2C12 (2 x 60 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04> se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (14 mi) y se añadió HC1 4 N en dioxano (14 mi, 56 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 h y después se concentró al vacio. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 y hexanos y se concentró al vacio, dando una espuma de color amarillo claro. La espuma se trituró dos veces con Et20 y se secó al vacio, proporcionando el compuesto del titulo (1,89 g, 95% en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. EM ( +l) : 253,0. Etapa D: N- ( ( IR, 2S) -2- { [ ( 3R) -3- ( aliloxi ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- ( lH-pirrol-l-il ) benzamida y N-( {1S,2R) -2-{ [ {3R)-3- (aliloxi) piperidin-l-il] metil }ciclohexil) -4- (1H-pirrol-l-il) benzamida Una mezcla de ácido 4- ( lfí-pirrol-l-il ) benzoico (0,144 g, 0,77 mmol), HATU (0,293 g, 0,77 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 mi, 0,98 mmol) en DMF seca (2 mi) se agitó a 0°C durante 10 min. Después, a la reacción se le añadió una solución de una mezcla de sal clorhidrato de ( ( IR, 2S) -2- { [ ( 3R) -3-(aliloxi ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto y sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [( 3R) -3- ( aliloxi ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) -amina (0,228 g, -0,7 mmol) y diisopropiletilamina (0,32 mi, 1,8 mmol) en D F (1 + 2 x 1 mi) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2C12 (8 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (8 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (3 x 12 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 55-75% en H20 que contenía NH4HC03 10 mM ) . El primer e s t e r e o i s óme r o del producto en eluir, N- ( ( 1 S , 2 R ) - 2 - { [ ( 3 R ) - 3 -(aliloxi)piperidin-l-il]metil}ciclohexil) - 4 - ( 1 fí-p i r r o 1 - 1 - i 1 ) be n z ami da , se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0,0577 g, 20%) seguido de liof ilización en CH3CN/H20. EM (M+l) : 422,2, RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1 , 02 - 1 , 49 (m, 6 H) , 1 , 54 - 1 , 83 (m, 6 H) , 1 , 94 - 2 , 06 (m, 2 H) , 2, 11 (dd, J = 13,0, 1,5 Hz, 1 H) , 2, 47 (dd, J = 12, 9, 9,2 Hz, 2 H) , 2, 57 - 2, 65 (m, 1 H) , 3,20 - 3,30 (m, 1 H) , 3, 38 -3, 54 (m, 2 H) , 3, 95 - 4,15 (m, 2 H) , 5,20 (ddd, J = 10,4, 3, 1, 1, 4 Hz, 1 H) , 5,30 (ddd, J = 17,2, 3, 4, 1, 7 Hz, 1 H) , 5, 85 - 6, 01 (m, 1 H) , 6 , 34 - 6 , 43 (m, 2 H) , 7, 10 - 7, 18 (m, 2 H) , 7,37 - 7, 45 (m, 2 H) , 7,83 - 7, 92 (m, 2 H ) , 8, 66 (d, J = 2, 9 Hz, 1 H) . Ejemplo 202. N- ( (1S, 2R) -2- { [ (3R) -3- (aliloxi) piperidin-l-il] -metil} ciclohexil) -3-ciclopentilpropanamida Una mezcla de ácido 3-ciclopentilpropanoico (0,11 mi, 0,77 mmol) , HATU (0,293 g, 0,77 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 mi, 0,98 mmol) en DMF seca (2 mi) se agitó a 0°C durante 10 min. Después, a la reacción se le añadió una solución de una mezcla de sal clorhidrato de ( ( IR, 2S) -2- { [ ( 3R) -3- ( aliloxi ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto y sal clorhidrato de (( 1S, 2R) -2- { [( 3R) -3- (aliloxi ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) -amina (0,228 g, -0,7 mmol) y diisopropiletilamina (0,32 mi, 1,8 mmol) en DMF (1 + 2 x 1 mi) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2C12 (8 mi) y una solución saturada de NaHCC>3 en agua (8 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (3 x 12 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 65-85% en H20 que contenia NH4HCO3 10 mM) . El primer estereoisómero del producto en eluir, N-( (1S,2R) -2-{ [ ( 3R) -3- ( aliloxi ) piperidin-l-il ] -metil } ciclohexil ) -3-ciclopentilpropanamida , se obtuvo en forma de un aceite de color ligeramente amarillo (0,0361 g, 14%) seguido de liofilización en CH3CN/H20. EM (M+l) : 377,5. RMN de XH (400 MHz , CLOROFORMO- D) d ppm 0,87 - 1,88 (m, 23 H) , 1,93 -2,21 (m, 5 H), 2, 32 - 2,46 (m, 2 H) , 2,50 - 2,62 (m, 1 H) , 3,02 - 3,13 (m, 1 H) , 3,21 - 3,33 (m, 1 H) , 3,35 - 3,46 (m, 1 H) , 3,96 - 4,12 (m, 2 H) , 5,18 (ddd, J = 10,4, 2,9, 1,4 Hz, 1 H), 5,29 (ddd, J = 17,2, 3,4, 1,7 Hz, 1 H) , 5,82 - 6,00 (m, 1 H) , 7, 54 (s, 1 H) . Ejemplo 203. N- ( (1S, 2R) -2- {[ (3R) -3- (aliloxi) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) -6- (lff-pirazol-l-il) nicotinamida Una mezcla de ácido 6- ( lH-pirazol-l-il ) nicotinico (0,146 g, 0,77 mmol), HATU (0,293 g, 0,77 mmol) y diisopropiletilamina (0,17 mi, 0,98 mmol) en DMF seca (2 mi) se agitó a 0°C durante 10 min. Después, a la reacción se le añadió una solución de una mezcla de sal clorhidrato de ( (IR, 2S) -2-{ [ (3R) -3- (aliloxi) piperidin-1- il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto y sal clorhidrato de ( (1S, 2R) -2-{ [ ( 3i¾) -3- (al i loxi ) piperidin-1 -i 1] metil} ciclohexil) -amina (0,228 g, -0,7 mmol) y diisopropiletilamina (0,32 mi, 1,8 mmol) en DMF (1 + 2 x 1 mi) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 min y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2C12 (8 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (8 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (3 x 12 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 55-75% en H20 que contenía NH4HC03 10 mM) . El primer estereoisómero del producto en eluir, AZ((lS,2R)-2-{ [(3. )-3- ( al i loxi ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) -6- ( lJí-pirazol-l-il ) nicotinamida , se obtuvo en forma de un sólido de color ligeramente naranja (0,0627 g, 21%) seguido de liof ilización en CH3CN/H20. EM (M+l) : 424, 3. RMN de XH (400 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 1,00 - 1,48 (m, 6 H) , 1,52 - 1,85 (m, 6 H), 1,89 - 2,18 (m, 3 H) , 2, 34 - 2, 53 (m, 2 H) , 2,62 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 3,19 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,36 - 3,53 (m, 2 H) , 3,86 - 4,15 (m, 2 H) , 5,16 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 5,27 (dd, J = 17,1, 1,3 Hz, 1 H) , 5, 80 - 5, 98 (m, J = 22,6, 10,7, 5,8 Hz, 1 H), 6, 42 - 6, 54 (m, 1 H) , 7,76 (d, J = 0,8 Hz, 1 H) , 7, 99 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 8,21 (dd, J = 8,5, 2, 1 Hz, 1 H) , 8,60 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 8,84 (d, J = 1,6 Hz, 1 H) , 8,90 (s, 1 H) . Anál. cale, para C24H33N5O2 · 0, 1 H20: C, 67, 77; H, 7,87; N, 16,46. Encontrado: C, 67,84; H, 7,79; N, 16,43. Ejemplo 204. N- ( (1S, 2R) -2- { [ (3S) -3- (aliloxi) piperidin-1-il]metil }ciclohexil) -6- (lH-pirazol-il) nicotinamida Etapa A. Sal clorhidrato de ( 3S) -3- ( aliloxi ) piperidina Se añadió en porciones NaH (0,20 g de una suspensión al 60% en aceite, 5,0 mmol) a una solución de (3S)-3-hidroxipiperidina-l-carboxilato de tere-butilo (0,514 g, 2,6 mmol) disuelta en DMF seca. La mezcla resultante se agitó durante 30 min y después se añadió yoduro de alilo (0,3 mi, 2,5 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción se enfrió a 0°C, se añadió H2O y después la reacción se concentró al vacio. El residuo se repartió entre CH2C12 y H20. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en HC1 4 N en dioxano (3,8 mi, 15 mmol) . La mezcla se agitó durante 16 h y después se concentró al vacio. El compuesto se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. EM (M+l) : 142,1. Etapa B: Sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3S) -3- (aliloxi)piperidin-l-il]metil}ciclohexil) amina Una mezcla de [ ( 1S , 2S ) -2-formilciclohexil ] carbamato de tere-butilo en bruto (0,0770 g, -0,3 mmol) y sal clorhidrato de (3S) -3- (aliloxi) piperidina (0, 0640 g, 0,36 mmol) en CH2C12 seco (6 mi) se agitó durante 30 min a 5°C. A la reacción se le añadió NaBH(OAc)3 (0,127 g, 0,6 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió agua (3 mi) , seguido de NaOH 1 N (3 mi) y CH2C12 (10 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de CH2CI2 (2 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (0,75 mi) y se añadió HC1 4 N en dioxano (0,75 mi, 3 mmol) . La mezcla se agitó durante 1,5 h y después se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título, que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. EM (M+l) : 253,2. Etapa C: N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3S) -3- ( aliloxi ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida Una mezcla de ácido 6- ( lfí-pirazol-l-il ) nicotínico (0,0624 g, 0,33 mmol), HATU (0,126 g, 0,33 mmol) y diisopropilet ilamina (0,073 mi, 0,42 mmol) en DMF seca (1 mi) se agitó a 0°C durante 10 min. Después, a la reacción se le añadió una solución de sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3S) -3-(aliloxi ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto (-0,3 mmol) y diisopropilet ilamina (0,14 mi, 0,8 mmol) en DMF (0,5 + 2 x 0,5 mi) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 21 h más. La reacción se concentró al vacío y el residuo se recogió en CH2CI2 (4 mi) y una solución saturada de NaHCC>3 en agua (4 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2CI2 (3 x 8 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 55-75% en H20 que contenia NH4HCC>3 10 mM) , proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco (0,0656 g, 52% en 3 etapas) seguido de liofilización en CH3CN/H20, EM (M+l) : 424, 3. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO- D) d ppm 0,94 -1,85 (m, 12 H), 1, 97 - 2, 79 (m, 7 H) , 3,17 - 3,58 (m, 2 H) , 3, 73 - 4, 04 (m, 2 H) , 4,99 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 5,13 (d, J = 17,4 Hz, 1 H) , 5, 67 - 5, 93 (m, 1 H) , 6,47 (dd, J = 2,6,1,7 Hz, 1 H) , 7,75 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) , 7,98 (dd, J = 8,6, 0,4 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J = 8,7,1,9 Hz, 1 H) , 8,60 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) , 9,27 (s, 1 H) . Anál. cale, para C24H33 5O2 ¦ 0,2 H20: C, 67, 48; H, 7,88; N, 16,39. Encontrado: C, 67,46; H, 7,65; N, 16,26. Ejemplo 205. N- ( (1S, 2R) -2- { [ (3S) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- (2-metoxietoxi) benzamida Etapa A: Sal clorhidrato de ( 3S) -3- ( etoximetil ) piperidina Se lavó NaH (0,271 g de una suspensión al 60% en aceite, 6,8 mmol) con hexanos (2 x 10 mi) y después se suspendió en DMF seca (6 mi) y se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente una solución de (3S)-3-( h i d r ox ime t i 1 ) p ipe r i di na - 1 - c a rbox i 1 a t o de tere-butilo (0,730 g, 3,4 mmol) en DMF seca ( 3 mi + 2 x 1 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0°C. Se añadió yoduro de etilo (0,33 mi, 4,1 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y en agitación durante 40 h. La reacción se enfrió a 0°C, se añadió H2O (1 mi) y después la reacción se concentró al vacio. El residuo se repartió entre CH2CI2 (25 mi) y H20 (15 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de CH2C12 (2 x 15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 15 mi) , después se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (5 mi) y se añadió HC1 4 N en dioxano (4,3 mi, 17 mmol) . La mezcla se agitó durante 16 h y después se concentró al vacio. El sólido resultante se lavó con Et20 y se secó al vacio, proporcionando el compuesto del titulo (0,725 g, rendimiento cuantitativo en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. EM (M+l) : 144,1.
Etapa B: Sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3S) -3-( etoximetil ) piperidin-l-il]metil}ciclohexil) amina Una mezcla de sal clorhidrato de [ (lS,2S)-2-formilciclohexil ] carbamato de tere-butilo en bruto (0,316 g, -1,2 mmol) y (3S) -3- (etoximetil) piperidina (0,315 g, -1,5 mmol) en CH2CI2 seco (24 mi) se agitó durante 30 min a 5°C. A la reacción se le añadió NaBH(0Ac)3 (0,521 g, 2,5 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió agua (12 mi), seguido de NaOH 1 N (12 mi) y CH2C12 (40 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de CH2CI2 (2 x 40 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (3 mi) y se añadió HCI 4 N en dioxano (3 mi, 12 mmol) . La mezcla se agitó durante 6 h y después se concentró al vacio, proporcionando el compuesto del titulo, que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. EM (M+l) : 255,2.
Etapa C: N- (( 1S, 2R) -2- { [( 3S) -3- ( etoximetil ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- (2-metoxietoxi ) benzamida Una mezcla de ácido 4- (2-metoxietoxi ) benzoico (0,0669 g, 0,34 mmol), sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3S) -3-( etoximetil ) piperidin- 1-il ] metil } ciclohexi 1 ) amina en bruto (-0,31 mmol) y diisopropiletilamina (0,14 mi, 0,80 mmol) en D F seca (2 mi) se enfrió a 0°C y se añadió HATU (0,130 g, 0,34 mmol) en DMF seca (0,5 mi) . Después, se añadió más cantidad de diisopropiletilamina (0,073 mi, 0,42 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2CI2 (4 mi) y una solución saturada de NaHCC>3 en agua (4 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2CI2 (3 x 8 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 55-75% en H20 que contenía NH4HC03 10 mM) , proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color ligeramente amarillo (0,0410 g, 31% en 3 etapas) seguido de liofilización en CH3CN/H20. EM (M+l): 433,3. RMN de XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,84 -0,98 (m, 1 H) , 0,98 - 1,12 (m, 4 H) , 1,14 - 1,45 (m, 2 H) , 1,47 - 1,82 (m, 11 H) , 2,02 (dd, J = 12,8,1,7 Hz, 1 H) , 2,39 (dd, J = 12,9, 9,4 Hz, 1 H) , 2,49 - 2,67 (m, 2 H) , 2,96 - 3,28 (m, 5 H), 3, 34 - 3, 43 (m, 1 H) , 3,44 (s, 3 H) , 3,71 - 3,78 (m, 2 H), 4,09 - 4,17 (m, 2 H) , 6,87 - 6,94 (m, 2 H) , 7,73 - 7,80 (m, 2 H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) . Anál. cale, para C25H40N2O4 · 0,5 H20: C, 68,00; H, 9,36; N, 6,34. Encontrado: C, 67,93; H, 9,28; N, 6,64. Ejemplo 206. 3- (4-clorofenil) -N- ( (1S, 2R) -2- { [ (3S) -3- (etoxime il) piperidin-l-il] metil } ciclohexil) propanamida Una mezcla de ácido 3 - ( 4 - c 1 o r o f en i 1 ) pr opan o i co (0 , 0630 g, 0,34 mmol) , sal clorhidrato de ( (1S, 2R) -2-{ [ ( 3 S ) -3- (etoximetil) piperidin-l-il ] me t i 1 } c i c 1 ohex i 1 ) ami na en bruto (-0,31 mmol) y di i s op r op i 1 e t i 1 ami na (0,14 mi, 0,80 mmol) en DMF seca (2 mi) se enfrió a 0°C y se añadió HATU (0,130 g, 0,34 mmol) en DMF seca (0, 5 mi) . Después, se añadió más cantidad de diisopropiletilamina (0, 073 mi, 0, 42 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2CI2 (4 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (4 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (3 x 8 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 65-85% en H20 que contenía NH4HCO3 10 mM) , proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color ligeramente amarillo (0,0455 g, 35% en 3 etapas) seguido de liof ili zación en CH3CN/H20. EM (M+l) : 421, 3. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0 , 83 - 1 , 06 (m, 3 H) , 1, 14 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1, 17 - 1, 89 (m, 12 H) , 1, 98 (dd, J = 12, 5, 1,8 Hz, 1 H) , 2,25 (dd, J = 12,7, 9,2 Hz, 1 H) , 2, 32 - 2, 46 (m, 3 H) , 2, 65 (d, J = 8, 6 Hz, 1 H) , 2,77 - 2, 98 (m, 3 H) , 3, 13 - 3,26 (m, 3 H) , 3, 33 -3,44 (m, 2 H) , 7, 10 - 7,17 (m, 2 H) , 7, 18 - 7,24 (m, 2 H) , 8, 03 (d, J = 2, 9 Hz, 1 H) . Anál. cale. para C24H37C1N202 : C, 68 , 47 ; H, 8, 86; N, 6, 65. Encontrado: C, 68,21; H, 8, 88; N, 6, 41.
Ejemplo 207. N- ( (1S, 2R) -2- {[ (3S) -3- (etoximetil) piperidin-1-il] metil }ciclohexil) -4-{ [ (metilsulfonil) amino] metil }benzamida Etapa A: Ácido 4- {[ (metilsulfonil ) amino] metil } benzoico Una suspensión de sal clorhidrato de 4-( aminometil ) benzoato de metilo (0,541 g, 2,7 mmol) en CH2C12 seco (7 mi) se enfrió a 0°C y se añadieron cloruro de metanosulfonilo (0,48 mi, 6,2 mmol) y diisopropiletilamina (1,5 mi, 8,8 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y en agitación durante 15 h . Después, la reacción se diluyó con ??2012 (10 mi) y se lavó sucesivamente con H20 (10 mi), una solución saturada acuosa de NaHC03 (10 mi) y salmuera (10 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en MeOH (14 mi) y se añadió NaOH (1,29 g, 32 mmol) disuelto en H20 (7 mi) . La reacción se agitó durante 16 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H20 (10 ral) y se acidificó a pH 1 con HC1 3 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo de color ligeramente amarillo (0,60 g, 98% en 2 etapas), que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. RMN de XH (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2,88 (s, 3 H) , 4,22 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) , 7,65 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,86 - 7,95 (m, 2 H) , 12,91 (s, 1 H) Etapa B: N- (( 1S, 2R) -2- {[( 3S) -3- (etoximetil ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil)-4-{ [ (metilsulfonil) amino ] metil } benzamida Una mezcla de ácido 4- { [ ( . me t i 1 s u 1 f on i 1 ) ami no ] me t i 1 } ben z o i co (0 , 0782 g, 0,34 mmol) , sal clorhidrato de ( ( 1 S, 2 R ) - 2 - { [ ( 3 S ) - 3 -(etoximetil) piperidin-l-il]metil } ciclohexil ) amina en bruto (-0,31 mmol) y di i s opr op i 1 e t i 1 ami na (0,14 mi, 0,80 mmol) en DMF seca (2 mi) se enfrió a 0°C y se añadió HATU (0, 130 g, 0,34 mmol) en DME seca (0, 5 mi) . Después, se añadió más cantidad de di i s opr opi 1 e t i 1 ami na (0 , 073 mi, 0,42 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2CI2 (4 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (4 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (3 x 8 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 45-65% en H20 que contenía NH4HCO3 10 m ) , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido d color blanco (0 , 0453 g, 31% en 3 etapas) seguido de 1 i o f i 1 i z a c i ón en CH3CN/H2O. E (M + l) : 466, 3. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,73 - 0, 94 (m, 1 H) , 0, 97 - 1, 14 (m, 5 H) , 1, 18 - 1,81 (m, 13 H) , 2,03 (dd, J = 12, 9, 1,2 Hz, 1 H) , 2, 35 (dd, J = 12, 9, 9,8 Hz, 1 H) , 2, 46 -2, 64 (m, 2 H) , 2, 88 (s, 3 H) , 2, 93 - 3, 10 (m, 3 H) , 3,25 (c, J = 7,0 Hz, 2 H) , 3,39 (tt, J = 10, 6, 3, 6 Hz, 1 H) , 4,21 - 4,42 (m, 2 H) , 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 7,73 - 7, 83 (m, 2 H) , 8,94 (d, J = 2, 1 Hz, 1 H) .
Ejemplo 208. 4- [ (dietilamino) metil] -N- ( (1S, 2R) -2- { [ (3S) -3-(etoximetil) -piperidin-l-il] metil} ciclohexil) benzamida Una mezcla de ácido 4- [ (dietilamino) metil ] benzoico (0,0707 g, 0,34 mmol), sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3S) -3-(etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto (~0,31 mmol) y diisopropiletilamina (0,14 mi, 0,80 mmol) en DMF seca (2 mi) se enfrió a 0°C y se añadió HATU (0,130 g, 0,34 mmol) en DMF seca (0,5 mi) . Después, se añadió más cantidad de diisopropiletilamina (0,073 mi, 0,42 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2CI2 (4 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (4 mi). La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (3 x 8 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 65-85% en H20 que contenía NH4HCO3 10 mM) , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0, 0501 g, 36% en 3 etapas) seguido de liofilización en CH3CN/H20, EM (M+l) : 444,5. RMN de XH (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0,84 - 0,98 (m, 1 H) , 0,98 - 1,14 (m, 10 H) , 1,16 - 1,82 (m, 13 H) , 2,04 (dd, J = 12,9,1,4 Hz, 1 H) , 2,39 (dd, J = 12,9, 9,4 Hz, 1 H) , 2,49 (c, J = 7, 1 Hz, 4 H) , 2,60 (t, J = 9,8 Hz, 2 H) , 3,02 (d, J = 10,9 Hz, 1 H) , 3,08 (d, J = 6,4 Hz, 2 H) , 3,10 - 3,24 (m, 2 H), 3, 34 - 3, 49 (m, 1 H) , 3, 52 - 3,65 (m, 2 H) , 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 8,77 (s, 1 H) . Anál. cale, para C27H45 3O2 ¦ 0,3 H20: C, 72,21; H, 10,23; N, 9,36. Encontrado: C, 72,39; H, 10,21; N, 9,08. Ejemplo 209. N- [ (1S, 2R) -2- ( { (3i ) -3- [ (aliloxi) metil] piperidin- 1-il }metil) ciclohexil] -6- (lH-imidazol-l-il) nicotinamida Etapa A: Sal clorhidrato de [ ( 1 S, 2R) -2- ( { ( 3R) -3- [ (aliloxi) metil] piperidin-l-il} metil) ciclohexil] amina Una mezcla de [( 1 S, 2S) -2-formilciclohexil ] carbamato de tere-butilo en bruto (1,95 g, 8,6 mmol) y sal clorhidrato de (3R) -3- [ (aliloxi) metil] piperidina (2,08 g, 11 mmol) en CH2C12 seco (180 mi) se agitó durante 30 min a 5°C. A la reacción se le añadió NaBH(OAc)3 (3,64 g, 17 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 h. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió agua (50 mi), seguido de NaOH 1 N (50 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de CH2CI2 (3 x 100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El intermedio, [ {1S,2R)-2 - ( { {3R) -3- [ (aliloxi) metil]piperidin-l-i 1 } me t i 1 ) c i c 1 o hex i 1 ] c a rbama t o de tere-butilo, se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (2, 46 g, 78%) seguido de purificación por cromatografía en columna (9:1 de CH2C12 : MeOH ) . EM (M+l) : 367,3. El [ (1S , 2R) -2 - ( { (3R) -3 - [ (aliloxi) me til]piperidin-l-i 1 } me t i 1 ) c i c 1 ohex i 1 ] - ca r bama t o de tere-butilo obtenido anteriormente se disolvió en EtOAc (17 mi) y se añadió HC1 4 N en dioxano (17 mi, 68 mmol) . La mezcla se agitó durante 1,5 h y después se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título (2,41 g, rendimiento cuantitativo) , que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. EM (M+l) : 267,2.
Etapa B: N- [( 1S, 2R) -2- ({ ( 3R) -3- [( aliloxi ) metil ] piperidin-1-il } metil ) ciclohexil ] -6- ( lfí-imidazol-l-il ) nicotinamida Una mezcla de ácido 6- ( lfí-imidazol-l-il ) nicotinico (1,39 g, 7,4 mmol) y sal clorhidrato de [ ( 1S, 2R) -2- ( { ( 3R) -3-[( aliloxi ) metil ] piperidin-l-il }metil ) ciclohexil ] amina en bruto (2,41 g, -6,7 mmol) en DMF seca (40 mi) se enfrió a 0°C y se añadieron HATU (2,80 g, 7,4 mmol) y diisopropiletilamina (4,7 mi, 27 mmol) . La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y en agitación durante 16 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2C12 (80 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (80 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de CH2CI2 (3 x 60 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna (9:1 de CH2Cl2:MeOH) y después el producto se disolvió en CH2C12 y se trató con HC1 1 N en éter (8 mi), proporcionando el compuesto del título en forma de su sal HC1 (1,46 g, 43%) seguido de liofilización en H20. EM (M+l) : 438, 3. RMN de XH (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1,16 - 2,37 (m, 14 H) , 2,75 - 2,91 (m, 1 H) , 2, 96 - 3, 09 (m, 1 H) 3,15 - 3,29 (m, 2 H) , 3,42 (dd, J = 9,6, 4,9 Hz, 1 H) , 3,48 3,76 (m, 3 H) , 3,76 - 3, 87 (m, 1 H) , 3, 89 - 4, 05 (m, 2 H) 5,08 - 5,19 (m, 1 H) , 5,20 - 5,30 (m, 1 H) , 5,78 - 5,95 (m, H) , 7 , 78 - 7, 84 (m, 1 H) , 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 8,39 8,48 (ra, 1 H) , 8,62 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H) , 9,10 (d, J 2,0 Hz, 1 H) , 9,86 (s, 1 H) . Ejemplo 210. 4-cloro-N- ( (1S, 2R) -2- { [ (3R) -3 (etoximetil) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil) benzamida Etapa A. Preparación de ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidina-1-carboxilato de tere-butilo A una solución de (3i) -3- (hidroximetil) piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (568 mg, 2,63 mmol) en DMF seca (10 mi) se le añadió NaH (al 60%, 200 mg, 5,26 mmol) a 0°C en atmósfera de nitrógeno y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió yoduro de etilo (0,51 mi, 6,32 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se inactivo con agua. Se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SC>4. La retirada del disolvente dio el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l) : 244,2 Etapa B: Preparación de sal clorhidrato de ( 3f?) — 3— (etoximetil) piperidina Una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (4,5 mi, 18,0 mmol) se añadió a una solución del producto en bruto de la etapa A, ( 3R) -3- (etoximetil ) piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (2,63 mmol) en dioxano (5 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se concentró al vacío. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l) : 144,1 m: 477 mg Etapa C. Preparación de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- (etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) carbamato de terc-butilo producto en bruto de la etapa B, sal clorhidrato ( 3R) -3- (etoximetil ) piperidina (340 mg, 1,89 mmol), se añadió a una solución de [ ( 1S, 2S) -2-formilciclohexil ] carbamato de tere-butilo (341 mg en bruto, 1,5 mmol) en diclorometano (5 mi) a 0°C. La reacción se agitó a 0°C durante 30 min y después a la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (636 mg, 3,0 mmol) . La reacción se agitó a 0°C a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se añadió gota a gota agua (5 mi) . A la mezcla se le añadieron una solución 2 N de hidróxido sódico (10 mi) y diclorometano (30 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 15 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. EM (m+1) : 355,4. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa D. Preparación de sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- ( [ ( 3R) -3-etoxipiperidin-l-il]metil}ciclohexil) amina Una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (2,25 mi, 9,0 mmol) se añadió a una solución del producto en bruto de la etapa C, ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) carbamato de tere-butilo ( 1 , 50 mmol) en dioxano (5 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. 572 mg EM (M+l) : 255,3 Etapa E. Preparación de 4-cloro-N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3-( etoximetil ) piperidin-l-il]metil}ciclohexil) benzamida Una solución de ácido 4-clorobenzoico (47 mg, 0,30 mmol), HATO (114 mg, 0,3 mmol) y diisopropiletilamina (0,07 mi, 0,40 mmol) en DMF seca (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución se le añadió la sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3-etoxipiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto de la etapa D (0,30 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa a pH alto, produciendo 4-cloro-N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) benzamida 17,3 mg (15%) en forma de su base libre. EM (M+l) : 393,3 RMN de 1ti (400 MHz, CDC13) D ppm 0,82 - 0,98 (m, J = 9,37 Hz, 1H) 0,98 - 1,15 (m, J = 9,18 Hz, 2H) , 1,23 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) , 1, 27 - 1, 55 (m, 4 H) , 1,57 -1,80 (m, 6 H) , 1, 80 - 1, 97 (m, 2H) , 2,05 (d, J = 11,91 Hz, 1 H) , 2,40 (s, 1 H) , 2,57 (s, 2H) , 3,20 (t, J = 8,50 Hz, 1 H) , 3,24 - 3,32 (m, J = 10,16 Hz, 1 H) , 3,34 (dd, J = 9,28, 5,18 Hz, 1 H) , 3,37 - 3,44 (m, J = 11,72 Hz, 1 H) , 3,44 - 3,55 (m, 2H) , 7,38 (d, J = 8,40 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 7,81 Hz, 2H) , 9,00 (s, 1H) Ejemplo 211. N- ( (1S, 2i¾) -2- {[ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil }ciclohexil) benzamida Una mezcla de ácido benzoico (0,0148 g, 0,12 mmol) y sal clorhidrato de ( ( 15, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto (0,0351 g, ~0,11 mmol) en DMF seca (1 mi) se enfrió a 0°C y se añadieron HATU (0,0460 g, 0,12 mmol) y diisopropilet ilamina (0,077 mi, 0,44 mmol) . La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y en agitación durante 16 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2CI2 (2 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (2 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (3 x 6 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/E de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 55-75% en H20 que contenia NH4HC03 10 mM) , proporcionando el compuesto del titulo en forma de una goma de color amarillo (0,0234 g, 59%) seguido de liofilización en CH3CN/H20. EM (M+l) : 359, 4. RMN de 1H (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,77 - 1,17 (m, 3 H) , 1,22 (t, J = 7/0 Hz, 3 H), 1,25 - 1,78 (m, 10 H) , 1,79 - 1,97 (m, J = 11,3, 11,3 Hz, 2 H) , 2,02 (d, J = 12,5 Hz, 1 H) , 2,39 (dd, J = 12,1, 9,8 Hz, 1 H) , 2,48 - 2,66 (m, 2 H) , 3,18 (dd, J = 9,3,7,9 Hz, 1 H), 3,25 (d, J = 10,7 Hz, 1 H) , 3,31 (dd, J = 9,4, 5,3 Hz, 1 H) , 3, 36 - 3, 54 (m, 3 H) , 7, 33 - 7, 50 (m, 3 H) , 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 2 H) , 8,89 (s, 1 H) . Anál. cale, para C22H34N2O2 · 0,6 H20: C, 71,55; H, 9,61; N, 7,58. Encontrado: C, 71,74;H, 9,63; N, 7,36. Ejemplos 212-231; Los compuestos indicados en la siguiente tabla se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 212 : Ejemplo Es ructura Nombre Datos N° 212 N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- RMN de :H (400 ( etoximetil ) piperidin- MHz , CLOROFORMO- l-il]metil}ciclohexil) D ) d ppm 0,8 - ciclohexanocarboxamida 1,09 (m, 3 H), 1,13 - 2,03 (m, 27 H), 2,32 (dd, J = 12,8, 9, 1 Hz, 1 H), 2,36 - 2,45 (m, 1 H), 2,63 - 2,75 (m, 1 2,15 - 2,50 (m, 5 H), 2,82 - 3,03 (m, 2 H) , 3, 07 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,13 - 3,32 (m, 3 H), 3,37 - 3,51 (m, 2 H) , 7,11 -7,21 (m, 3 H) , 7,22 - 7,30 (m, 2 H), 8,00 (s, 1 H) . EM: (M+l) 387,3. 215 ?- ( (1S, 2?) -2-{ [ (3?) -3- RMN de *H (400 ( etoximetil ) piperidin- MHz, CLOROFORMO- J U l-il]metil}ciclohexil) - DI d ppm 0,80 - 2 , 3-dihidro- 1- 0,96 (m, 1 H), benzofuran-5 - 0,97 - 1,13 (m, carboxamida 2H) , 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,24 - 1,77 (m, 10 H) , 1,81 1,96 (m, 2 H), 2,01 (d, J = 12, 3 Hz, 1 H), 2,29 - 2,45 (m, 1 H), 2,56 (d, J = 11, 1 Hz, 2 H) , 3, 11- 3,54 (m, 8 H), 4,61 (t, J = 8, 8 Hz, 2 H), 6,74 (d, J = 8, 4 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8, 0 Hz, 1 H) , 7,73 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H) . EM: (M+l) 401,4, 216 2-ciclopentil-W- RMN de H (400 C(1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- MHz , CLOROFORMO- (etoximetil) piperidin- D) d ppm 0,83 - l-il]metil} ciclohexil ) 2,13 (m, 29 H) , acetamida 2,16 - 2,28 (m, 1 H) , 2, 33 (dd, J = 12,7, 9,2 Hz, 1 H), 2,37 - 2,47 (m, 1 H), 2,69 (d, J = 11, 1 Hz, 1 H), 3,10 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 3,16-3,27 (m, 2 H), 3,27 - 3,35 (m, 1 H), 3,40 - 3,54 (m, 2 H) , 7,84 (s, 1 H ) . EM: (M+l) 365,3. 217 sal clorhidrato de 2- RMN de 1tt (400 cloro-W- ( (1S, 2R) -2- MHz, METANOL-D4) { [ (3«)-3- d ppm 1,11 -1,21 (etoximetil) piperidin- (m, 3 H), 1,21 - 1-il ] metil } ciclohexil ) - 1,58 (m, 5 H), 3-fluoroisonicot inaraida 1,71 - 2,17 (m, 8 H), 2,17-2,34 (m, 1 H ) , 2,70 - 2,91 (m, 2 H), 2,98 - 3,32 (m, 3 H) , 3,38 - 3,60 (m, 4 H), 3,65 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 3,70 - 3,81 (m, 1 H) , 7,56 - 7, 65 (m, 1 H), 8,28 - 8, 35 (m, 1 H) . EM: (M+l) 412,3, 220 N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3«) -3- RMN de 1R (400 (etoximetil) piperidin- MHz, METANOL-D4) l-il]metil}ciclohexil) - d ppm 1,11 - 1,19 2 , 7-dimetilimidazo [1,2- (m, 3 H), 1,22 - a] piridina-3- 1,70 (m, 5 H), carboxamida 1,74 - 2,34 (m, 9 H) , 2,61 (s, 3 H) , 2,76 (s, 3 H), 2,77 - 2,90 (m, 2 H), 3,02 - 3,12 (m, 1 H), 3,24 - 3,29 (m, 1 H), 3,32 - 3,67 (ra, 6 H), 3,85 (td, J = 10,9, 3,9 Hz, 1 H) , 7,38 - 7,44 (m, 1 H) , 7,66 - 7,73 (m, 1 H), 9,02 - 9,09 (m, 1 H) . EM: (M+l) 427,2. 221 N- ( (1S, 2R) -2-{ [ {3R) -3- RMN de :H (400 ( etoximetil ) piperidin- MHz, METANOL 1- il]metil}ciclohexil)- D4) d ppm 1,12 - 2- (3- 1.19 (m, 3 H) , metoxifenil) acetamida 1.20 - 1,56 (ra, 5 H) , 1,63 - 2,24 (m, 9 H), 2,39 (t, J = 12,3 Hz, 1 H) , 2, 64 - 3,00 (m, 3 H), 3,24 (dd, J = 9, 6, 6,8 Hz, 1 H), 3,33 - 3,55 (m, 8 H) , 3,80 (s, 3 H), 6,78 - 6,89 (m, 1 3,57 (m, 5 H), 3,67(d, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,82 (td, J = 10, 8, 4, 1 Hz, 1 H) , 7,02 - 7,05 (m, 1 H), 7,07 (s, 1 H) . EM: (M+1) 428,3. 226 N-( [lS,2R)-2-{ [ {3R)-3- ' H RMN (400 MHz, ( etoximetil ) piperidin- METANOL - D4) d l-il]metil}ciclohexil) - ppm 1,11 - 1,19 3, 4-dihidro-2H-l, 5- (m, 3 H) , 1,19 - benzodioxepina- 6- 1,65 (m, 5 H) , carboxamida 1,72 - 2,35 (m, 11 H), 2,67 2,87 (m, 2 H), 2,98 - 3,29 (m, 3 H), 3,33 - 3,59 (m, 4 H) , 3,65 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,76 (td, J = 10,6,4, 1 Hz, 1 H) , 4, 11 - 4,26 (m, 2 H), 4,26 - 4,34 (m, 2 H), 6,97 - 7,04 (m, 1 H), 7,07 - 7,13 (m, 1 H), 7,24 - 7, 32 (m, 1 H) . EM: (M+1) 431,3. 227 N-( (lS,2R)-2-{ [ (3R)-3- RMN de JH (400 ( etoximetil ) piperidin- MHz, METANOL l-il]metil}ciclohexil) - D4) d ppm 1,10 - 4-metil-3, 4 -dihidro-2ff- 1,20 (m, 3 H), 1, 4-benzoxazina-7- 1,20 - 1,63 (m, 5 carboxamida H), 1,69 - 2,32 (m, 9 H ) , 2,66 - 2,84 (m, 2 H), 2,91 - 3,03 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 3,08 - 3,17 (m, 1 H), 3,24 (dd, J = 9, 6, 7,2 Hz, 1 H), 3,34 - 3,55 (m, 6 H), 3, 62 (d, J = 11, 7 Hz, 1 H) , 3,74 (td, J = 10, 8, 4, 1 Hz, 1 H) , 4,25 - 4, 34 (m, 2 H) , 6,84 - 6,94 (m, 1 H), 7,28 - 7,35 (m, 1 H), 7,41 - 7, 51 (m, 1 H) . EM: (M+l) 430,2. 228 N- ( (1S, 2?) -2-{ { (3?) -3- ' H RMN (400 MHz, (etoximetil) piperidin- METANOL - D4 ) d 1- ppm 1,11 - 1,20 o 1 il]metil}ciclohexil) -5- (m, 3 H), 1,21 - fenil-líí-pirazol-4- 1,47 (m, 5 H), carboxamida 1,68 - 2,27 (m, 9 H) , 2,61 (td, J = 12,8, 3,3 Hz, 1 H) , 2,74 (t, J = 12, 3 Hz, 1 H) , 2,91 - 3,14 (m, 2 H) , 3,26 (dd, J = 9,4, 7,0 Hz, 1 H), 3,35 - 3,51 (m, 4 H), 3,55 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,67 (td, J = 10,4, 4, 1 Hz, 1 H) , 7,40 - 7,51 (m, 3 H), 7,61 - 7,71 (m, 2 H) , 8,13 - 8,19 (m, 1H) . EM: (M+l) 5 425, 2. 229 ?- ( (1S, 2?) -2-{ [ {3R) -3- RMN de JH (400 ( etoximetil ) piperidin- MHz, METANOL l-il]metil} ciclohexil ) - D4) d ppm 1,08 - 4- ( IH-tetrazol-l- 1,21 (m, 3 H) , il ) benzamida 1,21 - 1,68 (m, 5 H ) , 1,73 - 2,31 (m, 9 H), 2,71 - 10 2, 92 (m, 2 H) , 3,00 - 3,28 (m, 3 H), 3,36 - 3,61 (m, 4 H), 3,66 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,81 (td, J = 10,8, 4, 1 Hz, 15 1 H) , 7, 94 - 8, 07 (m, 2 H), 8,11 - 8,18 (m, 2 H), 9,83 - 9,90 (m, 1 H) . EM: (M+l ) 427,2, 230 4- [ (dietilamino)metil] - EM (M+l) : 444 ,5 20 N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- RMN de 2H (400 ( etoximetil) piperidin- MHz, CDC13) d ppm l-il]metil} ciclohexil ) 0,76 - 0,96 (m, 1 benzamida H), 1,03 (t, J = 7, 13 Hz, 6 H) , 1,06 - 1,20 (m, 2H) , 1,23 (t, J = 7,03 Hz, 3 H), 25 1,27 - 1,51 (m, 4 H), 1,53 - 1,69 (m, 5 H), 1,69 -1,79 (m, 2H), I, 88 (t, J II, 33 Hz, 2H), 2,03 (d, J 12,89 Hz, 1 H), 2,39 (dd, J = 12,60, 9,67 Hz, 1 H), 2,50 (c, J = 7,10 Hz, 4 H), 2,55 - 2,65 (m, 1 H), 3,17 - 3,23 (m, 1 H), 3,26 (d, J = 10,55 Hz, lH),3,33(dd, J = 9,28, 5,18 Hz, 1 H), 3,37 - 3,44 (m, 1H), 3,46 -3,54 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 7, 37 (d, J = 8, 01 Hz, 2H) , 7,77 (d, J = 8,01 Hz, 2H) , 8,85 (s, 1H) Ejemplo 232. N- ( (1S, 2R) -2- { [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4-{ [ (metilsulfonil) amino] metil Jbenzamida Etapa A. Preparación de ( 4- { [ ( ( 1S , 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil )piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amino] carbonil } bencil ) carbamato de tere-butilo Una solución de ácido 4-{[(terc-butoxicarbonil) amino] metil}benzoico (75 mg, 0,30 mmol) , HATU (114 mg, 0,30 mmol) y unas gotas de diisopropiletilamina en CMF seca (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución se le añadió sal clorhidrato de ( (IR, 2S) -2-{ [ (3R) -3-etoxipiperidin-l-il] metil } ciclohexil) amina en bruto (87 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacio. El residuo se disolvió en DCM (15 mi), se lavó con NaHC03 saturado (10 mi) y salmuera (10 mi) y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l) : 488,5 Etapa B Preparación de sal clorhidrato de 4- (aminometil) -N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-l-il]metil }ciclohexil) benzamida Una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (4,5 mi, 18,0 mmol) se añadió a una solución del producto en bruto de la etapa A, (4-{ [ ( (1S,2R) -2-{ [ ( 3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) amino] carbonil}bencil) carbamato de tere-butilo (0,30 mmol) en dioxano (5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se concentró al vacío. El producto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+l) : 388,4 Etapa C. Preparación de N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil )piperidin-l-il]metil}ciclohexil)-4-{ [ (metilsulfonil ) amino] metil } benzamida A una solución de la sal clorhidrato de 4- (aminometil ) -N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil ) piperidin-l-il ] met il } ciclohexil ) benzamida en bruto (0,3 mmol) de la etapa B y diisopropilet ilamina (unas gotas) se le añadieron 0,05 mi en DCM ( 5 mi) de cloruro de metanosulfonilo 0,60 mmol. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de NaHCC>3 sat. (10 mi) y después la mezcla de las dos fases se vertió en cartuchos VARIAN. CHEM ELUT™. La columna se aclaró con DCM (2 x 20 mi) . La fase orgánica se concentró al vacio. El producto en bruto se purificó por CL-EM prep. a pH alto, produciendo el compuesto del titulo N-( (1S,2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil ) piperidin-l-il] metil}ciclohexil)-4-{ [ (metilsulfonil) amino ] met il } benzamida (42 mg, 30%) en forma de su base libre. EM (M+l) : 466,3. RMN de 1ti (400 MHz, CDC13) d ppm 0, 79 - 0, 96 (m, 1 H) , 0,98 - 1,21 (m, 2H) , 1,24 (t, J = 6,93 Hz, 3 H) , 1,28 - 1,40 (m, 2H), 1,40 - 1,51 (m, 2H) , 1, 50 - 1, 70 (m, 3 H) , 1,69 - 1, 79 (m, 3 H) , 1,90 (t, J = 10,64 Hz, 2H) , 2,04 (d, J = 12,69 Hz, 1 H) , 2,40 (dd, J = 11,52, 10,55 Hz, 1 H), 2,58 (dd, J = 15,23, 13,67 Hz, 2H) , 2,88 (s, 3 H) , 3,20 (t, J = 8,50 Hz, 1 H) , 3,25 - 3,32 (m, 1 H), 3,34 (dd, J = 9,18, 5,08 Hz, 1 H) , 3,37 - 3,46 (m, 1 H) , 3, 45 - 3,55 (m, 2H) , 4,37 (s, 2H), 4,62 (s, 1 H) , 7,39 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,81 Hz, 2H) , 8,99 (s, 1 H) Ejemplo 233. 4- [ (acetilamino) metil] -N- ( (1S, 2R) -2- { [ (3R) -3-(etoxime il) iperidin-l-il] metil } ciclohexil) benzamida A una solución de la sal clorhidrato de 4- (aminometil ) -N-( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) benzamida en bruto (0,3 mmol) del ejemplo 13 etapa B y diisopropilet ilamina (unas gotas) se le añadieron 0,05 mi en DCM (5 mi) de cloruro de acetilo 0,60 mmol. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de NaHC03 sat. (10 mi) y después la mezcla de las dos fases se vertió en cartuchos VARIAN CHEM ELUT™ . La columna se aclaró con DCM (2 x 20 mi) . La fase orgánica se concentró al vacio. El producto en bruto se purificó por CL-EM prep. a pH alto para obtener dos fracciones y la fracción 1 es el compuesto del titulo, 4-[ (acetilamino) metil] -N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) benzamida , 10 mg, en forma de su base libre. EM (M+l) : 430, 2. RMN de XH (400 MHz, CDC13) d ppm 1,18 (s, 3 H) , 1,21 - 1,89 (m, 9H) , 1,89 -2,23 (m, 3 H), 2,05 (s, 3 H) , 2,29 - 2,70 (m, 3 H) , 2,74 -3,17 (m, J = 82,22 Hz, 1 H) , 3,27 (s, 3 H) , 3,35 - 3,53 (m, 3 H) , 3, 54 - 3, 72 (m, J = 5,66 Hz, 1 H) , 3, 76 - 3, 97 (m, 1 H) , 4,47 (d, J = 5,66 Hz, 2H) , 5,81 (s, 1 H) , 7,32 (d, J = 8,01 Hz, 2H) , 7,95 (s, 2H) , 8,25 (s, 1 H) , 11,41 (s, 1 H) Ejemplo 234: 4- [ (diacetilamino) metil] -N- ( (1S, 2i ) -2- { [ (3i ) -3-(etoximetil) piperidin-l-il] metil } ciclohexil) benzamida Fracción 2 del Ejemplo 233: 4- [ (diacetilamino) metil] -N- ( (1S,2¿?) -2-{ [ (3i ) -3- (etoximetil) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) benzamida , 15 mg, en forma de su base libre. E (M+l) : 472, 3. R N de ¾ (400 Hz, CDC13) d ppm 1,17 (t, J = 6,93 Hz, 3 H) , 1,35 (t, 5 H) , 1,71 - 2,20 (m, 9H) , 2,42 (s, 6 H) , 2,44 - 2,54 (m, 2H) , 2,54 - 2,62 (m, 1 H) , 3,23 - 3,38 (m, 3 H) , 3,38 - 3,53 (m, 3 H) , 3,63 (d, J = 9,57 Hz, 1 H), 3,80 - 3,94 (m, 1 H) , 5,00 (s, 2H) , 7,20 (d, J = 8,20 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,20 Hz, 2H) , 8,14 (t, J = 9,67 Hz, 1 H) Ejemplo 235. N- ( (1S, 2R) -2- {[ (3K) -3- (etoximetil) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) -4-{ [ (etilsulfonil) amino] metil }benzamida A una solución de la sal clorhidrato de 4- (aminometil ) -N-( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) benzamida en bruto (0,3 mmol) y diisopropiletilamina (unas gotas) se le añadieron 0,05 mi en DCM (5 mi) de cloruro de etanosulfonilo (0,6 mmol) . La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de NaHC03 saturado (10 mi) y después mezcla de las dos fases se vertió en cartuchos VARIAN CHEM ELUT™. La columna se aclaró con DCM (2 x 20 mi) . La fase orgánica se concentró al vacio. El producto en bruto se purificó por CL-EM prep. a pH bajo, produciendo N- ( ( 1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil ) piperidin-l-il ] met il } ciclohexil ) -4-{ [( etilsulfonil ) amino] met il } benzamida, 32 mg (15%), en forma de la sal TFA. EM (M+l): 480, 4. RMN de H (400 MHz, CDC13) d ppm 1,17 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) , 1,23 - 1,50 (m, 5 H) , 1,34 (t, J = 7,42 Hz, 3 H) , 1, 65 - 1, 87 (m, 3 H) , 1,86 - 2,17 (m, 4 H) , 2,37 - 2,63 (m, 4 H) , 2,98 (t, J = 7,42 Hz, 2H), 3,22 - 3,33 (m, 3 H), 3, 39 - 3,52 (m, 3 H) , 3,63 (d, J = 6,64 Hz, 1 H) , 3, 79 - 3, 97 (m, 1 H) , 4,35 (d, J = 5,86 Hz, 2H) , 4,57 (t, J = 5,57 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,20 Hz, 2H) , 7,98 (d, J = 8,01 Hz, 2H) , 8,27 (t, J = 8,79 Hz, 1 H) , 11,23 (s, 1 H) Ejemplo 236. 4- {[ (ciclopropilsulfonil) amino] metil} -N- ( (1S, 2R) -2-{ [ {3R) -3- (etoximetil) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil) benzamida Etapa A: Ácido 4- {[( ciclopropilsulfonil ) amino] metil } benzoico Una suspensión de sal clorhidrato de 4-(aminometil ) benzoato de metilo (0,395 g, 2,0 mmol) en CH2C12 seco (5 mi) se enfrió a 0°C y se añadieron cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,46 mi, 4,5 mmol) y diisopropiletilamina (1,1 mi, 6,3 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y en agitación durante 89 h. Después, la reacción se diluyó con CH2C12 (10 mi) y se lavó sucesivamente con H20 (10 mi), una solución saturada acuosa de NaHC03 (10 mi) y salmuera (10 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se disolvió en MeOH (10 mi) y se añadió NaOH (0,94 g, 24 mmol) disuelto en H20 (5 mi) . La reacción se agitó durante 20 h y después se concentró al vacio. El residuo se disolvió en H20 (7 mi) y se acidificó a pH 1 con HCI 3 N. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con H20, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido de color castaño (0,46 g, 93% en 2 etapas), que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. RMN de 1 (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 0,88 - 0,96 (m, 2 H) , 0,99 -1,05 (m, 2 H) , 2,40 - 2,48 (m, 1 H) , 4,35 (s, 2 H) , 7,46 - 7,52 (m, 2 H) , 7, 97 - 8, 02 (m, 2 H) . Etapa B: -{ [ ( ciclopropilsulfonil ) amino ] metil } -N- (( 1S , 2R) -2-{ [ ( 3í?) —3— (etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) benzamida Una mezcla de ácido 4- { [( ciclopropilsulfonil ) amino] metil } benzoico (0,0842 g, 0,33 mmol) y sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il ] met il } ciclohexil ) amina en bruto (-0,30 mmol) en DMF seca (3 mi) se enfrió a 0°C y se añadieron HATU (0,126 g, 0,33 mmol) y diisopropiletilamina (0,21 mi, 1,2 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2CI2 (4 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (4 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem But™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2CI2 (3 x 8 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 55-75% en H20 que contenía NH4HC03 10 mM) , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,0706 g, 48% en 3 etapas) seguido de liofilización en CH3CN/H20. EM (M+l) : 492,3. RMN de XH (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,79 - 0,97 (m, 3 H) , 0, 99 - 1,18 (m, 4 H) , 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1,26 - 1,49 (m, 4 H) , 1,50 - 1,79 (m, 7 H) , 1,89 (t, J = 10,7 Hz, 2 H), 1,99 - 2,07 (m, 1 H) , 2,26 - 2,46 (m, 2 H) , 2,49 - 2,65 (m, 2 H), 3,12 - 3,23 (m, 1 H) , 3,23 - 3,54 (m, 4 H) , 4,38 (d, J = 2,3 Hz, 2 H) , 4,52 - 4,64 (m, 1 H) , 7,35 - 7,43 (m, 2 H) , 7,78 - 7,86 (m, 2 H), 8,97 (s, 1 H) . Anál. cale, para CzeH^C^S- 0, 1 H20: C, 63,28; H, 8,42; N, 8,51. Encontrado: C, 63,25; H, 8,80; N, 8,41. Ejemplo 237. N- ( (1S, 2R) -2- { [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il] me il } ciclohexil) -4- ({ [ (metilamino) carbonil] am±no}metil)benzam±da Etapa A: Ácido 4- ({ [ (metilamino) carbonil ] amino }metil ) benzoico Una suspensión de sal clorhidrato de 4-( aminomet i 1 ) benzoato de metil (0 , 257 g, 1,3 mmol) en CH2CI2 seco (5 mi) se trató con diisopropiletilamina (0,67 mi, 3,8 mmol) y 1 , 1 ' - ca rbon i 1 di imi da z o 1 (0,207 g, 1,3 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 15 min y después se añadió metilamina (1,3 mi de una solución 2 M en MeOH, 2,6 mmol) y la reacción se agitó durante 132 h más. Se añadió agua (5 mi) y la mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem E 1 u t™ . El cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (3 x 8 mi) y el extracto orgánico se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (7 mi) y se añadió NaOH (0,61 g, 15 mmol) disuelto en H20 (3,5 mi) . La reacción se agitó durante 20 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H2O (5 mi) y se acidificó a pH 1 con HC1 3 N. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con H20, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,22 g, 82% en 2 etapas) , que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. RMN de 1ti (400 Hz, METANOL-D4) d ppm 2,71 (s, 3 H) , 4,37 (s, 2 H) , 7,38 (d, J = 4,7 Hz, 2 H) , 7,97 (d, J = 5,5 Hz, 2 H) .
Etapa B: N- ( ( 1S , 2R) -2- { [ ( 3R) -3- (etoximetil ) piperidin-1-il] metil }ciclohexil) -4- ( { [ (metilamino) carbonil ] amino } metil ) benzamida Una mezcla de ácido 4- ({ [ (metilamino ) carbonil ] amino } metil ) benzoico (0,0687 g, 0,33 mmol) y sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3¿?) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto (-0,30 mmol) en DMF seca (3 mi) se enfrió a 0°C y se añadieron HATU (0,126 g, 0,33 mmol) y diisopropilet ilamina (0,21 mi, 1,2 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2CI2 (4 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (4 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem But™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (3 x 8 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 45-65% en H20 que contenía NH4HC03 10 mM) , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,0630 g, 47% en 3 etapas) seguido de liofilización en CH3CN/H20. EM (M+l) : 445,2. R N de lti (400 MHz , CLOROFORMO-D) d ppm 0,74 -0, 93 (m, 1 H) , 0,96 - 1,18 (m, 2 H) , 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1, 24 - 1, 49 (m, 4 H) , 1,51 - 1,79 (m, 6 H) , 1,79 - 1,93 (m, 2 H) , 2,02 (d, J = 12,9 Hz, 1 H) , 2,36 (dd, J = 13,1, 9,6 Hz, 1 H) , 2, 46 - 2, 58 (m, 2 H) , 2,79 (d, J = 5,4 Hz, 3 H) , 3,16 (dd, J = 9,4, 8,2 Hz, 1 H) , 3,21 - 3,29 (m, 1 H) , 3,29 -3,41 (m, 2 H), 3, 42 - 3, 53 (m, 2 H) , 4,40 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 5,02 (d, J = 4,3 Hz, 1 H) , 5,32 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,58 - 7,66 (m, 2 H) , 9,00 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) . Anál. cale, para C25H 0 4O3 · 0,3 H20: C, 66,72; H, 9,09; N, 12,45. Encontrado: C, 66,63; H, 8,77; N, 12,73. Ejemplo 238. 4- ({[ (dimetilamino) carbonil] aminojmetil) -N- ( (1S,2J¾) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-iljmetil } ciclohexil) benzamida Etapa A: Ácido 4- ({ [ (dimetilamino) carbonil ] amino }metil ) benzoico Una suspensión de sal clorhidrato de 4-( aminometil ) benzoato de metil (0,266 g, 1,3 mmol) en CH2CI2 seco (5 mi) se trató con trietilamina (0,92 mi, 6,6 mmol) y cloruro de dimetilcarbamoilo (0,13 mi, 1,4 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 132 h. Se añadió agua (5 mi) y la mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™. El cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (3 x 8 mi) y el extracto orgánico se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (7 mi) y se añadió NaOH (0,63 g, 16 mmol) disuelto en H20 (3,5 mi) . La reacción se agitó durante 20 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en H20 (5 mi) y se acidificó a pH 1 con HC1 3 N. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con H20, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,20 g, 70% en 2 etapas), que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 2,93 (s, 6 H) , 4,40 (s, 2 H) , 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,93 - 7,98 (m, 2 H) Etapa B: 4- ({ [ (dimetilamino) carbonil ] amino Jmetil ) -N- ( ( 1S, 2R - 2- { [ {3R) -3- (etoximetil ) piperidin-1- il ] met il } ciclohexil ) benzamida Una mezcla de ácido 4- ({ [( dimetilamino ) carbonil ] amino }metil ) benzoico (0,0733 g, 0,33 mmol) y sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto (-0,30 mmol) en DMF seca (3 mi) se enfrió a 0°C y se añadieron HATU (0,126 g, 0,33 mmol) y diisopropiletilamina (0,21 mi, 1,2 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2C12 (4 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (4 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem But™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2CI2 (3 8 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 45-65% en H20 que contenía NH4HC03 10 mM) , proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido de color blanco (0,0722 g, 52% en 3 etapas) seguido de liofilización en CH3CN/H2O. EM (M+l) : 459, 2. RMN de XH (400 Hz, CLOROFOR O-D) d ppm 0,78 -0,93 (m, 1 H) , 0,95 - 1,19 (m, 2 H) , 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 1, 24 - 1, 50 (m, 4 H) , 1,51 - 1,78 (m, 6 H) , 1,81 - 1,95 (m, 2 H), 2,01 (d, J = 12,9 Hz, 1 H) , 2,38 (dd, J = 12,9, 9,4 Hz, 1 H), 2,50 - 2,63 (m, 2 H) , 2, 89 - 2, 96 (m, 6 H) , 3,19 (dd, J = 9,4, 7,8 Hz, 1 H) , 3,25 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1 H) , 3,32 (dd, J = 9,2, 5,3 Hz, 1 H) , 3,35 - 3,53 (m, 3 H) , 4,36 -4, 55 (m, 2 H), 4,65 (t, J = 5,9 Hz, 1 H) , 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 7, 75 - 7, 82 (m, 2 H) , 8,84 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) . Anál. cale, para C26H42 4O3 · 0,4 H20: C, 67, 04; H, 9,26; N, 12,03. Encontrado: C, 67,13; H, 9,24; N, 11,86. Ejemplo 239. N- ( (1S , 2R) -2- {[ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il] metil }ciclohexil) -4- [ (isobutirilamino) metil] benzamida Etapa A: Ácido 4- [ (isobutirilamino) metil] benzoico Una suspensión de ácido 4 -( aminometil ) benzoico (0,214 g, 1.4 mmol) en CH2C12 seco (10 mi) se trató con trietilamina (0,98 mi, 7,0 mmol) y cloruro de 2-metilpropanoí lo (0,16 mi, 1.5 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante 132 h. Se añadieron agua (5 mi) y EtOAc (10 mi) y la fase acuosa se acidificó a pH 1 con HC1 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de EtOAc (3 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron al vacio, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido de color ligeramente amarillo (0,318 g, rendimiento cuantitativo) , que se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. RMN de 1ti (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1,14 (d, J = 7 , 0 Hz, 6 H), 2,37 - 2,60 (m, 1 H) , 4,33 - 4,47 (m, 2 H) , 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7, 97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) . Etapa B: N- ( ( 15, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- ( etoximet il ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- [ (isobutirilamino ) metil ] benzamida Una mezcla de ácido 4- [ (isobutirilamino) metil] benzoico (0,0730 g, 0,33 mmol) y sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) - 3- (etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto (-0,30 mmol) en DMF seca (3 mi) se enfrió a 0°C y se añadieron HATU (0,126 g, 0,33 mmol) y diisopropiletilamina (0,21 mi, 1,2 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2CI2 (4 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (4 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2CI2 (3 x 8 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por LC/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 45-65% en H20 que contenía NH4HC03 10 mM) , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0, 0534 g, 36% en 3 etapas) seguido de liof ilización en CH3CN/H20. EM (M+l) : 458,3. RMN de 1H (400 MHz, METANOL-D4) d ppm 1, 10 - 1, 16 (m, 9 H) , 1, 16 - 1, 65 (m, 5 H) , 1, 69 - 1, 91 (m, 4 H) , 1, 91 - 2,27 (m, 5 H) , 2, 41 - 2,58 (m, 1 H) , 2, 66 - 2, 85 (m, 2 H) , 2, 95 - 3, 19 (m, 2 H) , 3,20 - 3,27 (m, 1 H) , 3, 36 - 3, 57 (m, 4 H) , 3, 63 (d, J = 12, 1 Hz, 1 H) , 3,77 (td, J = 10, 8, 4, 1 Hz, 1 H) , 4, 40 (s, 2 H) , 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H) , 7,78 - 7, 86 (m, 2 H) . Anál. cale. para C27H43N303 · 2 , 1 HC1: C, 60,70; H, 8,51; N, 7,87. Encontrado: C, 60,75; H, 8,25; N, 8,10.
Ejemplo 240. N- ( (1S,2Í ) -2-{ [3-ciclohexilpiperidin-l-il]metil}ciclohexil) -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida Etapa A: sal clorhidrato de ( ( 1 S, 2R) -2- { [ 3-ciclohexilpiperidin-l-il]raetil}ciclohexil) amina Una mezcla de [( 1S, 2S) -2-formilciclohexil ] carbamato de tere-butilo en bruto (0,136 g, -0,60 mmol) y sal clorhidrato de 3-ciclohexilpiperidina (0,147 g, 0,72 mmol) en CH2C12 seco (12 mi) se agitó durante 30 min a 5°C. A la reacción se le añadió NaBH(OAc)3 (0,254 g, 1,2 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y en agitación durante 16 h. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió agua (6 mi), seguido de NaOH 1 N (6 mi) y CH2C12 (20 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de CH2C12 (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (1,5 mi) y se añadió HC1 4 N en dioxano (1,5 mi, 6 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 h y después se concentró al vacio, proporcionando el compuesto del titulo. El compuesto se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. EM (M+l) : 279,2. Etapa B: N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ 3-ciclohexilpiperidin-l-il]metil}ciclohexil) -6- (lfí-pirazol-l-il) nicotinamida Una mezcla de sal clorhidrato de ( ( 1 S, 2R) -2- { [ 3-ciclohexilpiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto (-0,6 mmol) y ácido 6- ( lfí-pirazol-l-il ) nicotinico (0,125 g, 0,66 mmol) en DMF seca (5 mi) se enfrió a 0°C. Después, a la reacción se le añadieron HATU (0,251 g, 0,66 mmol) y diisopropiletilamina (0,42 mi, 2,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 63 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2C12 (8 mi) y una solución saturada de NaHC03 en agua (8 mi) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (2 x 12 mi) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/EM de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 75-100% en H20 que contenía NH4HC03 10 mM) , proporcionando una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido de color blanco (0,0414 g, 15% en 3 etapas) seguido de liofilización en CH3CN/H20. EM (M+l) : 450,2. RMN de XH (400 Hz, CLOROFORMO-D) d ppm 0,38 - 1,91 (m, 26 H) , 2,05 (d, J = 13,3 Hz, 1 H) , 2,27 - 2,45 (m, 1 H) , 2,47 - 2,73 (m, 2 H) , 3,03 - 3,22 (m, 1 H) , 3, 34 - 3, 48 (m, 1 H) , 6,43 - 6,50 (m, 1 H) , 7, 72 - 7, 79 (m, 1 H) , 7, 94 - 8, 05 (m, 1 H) , 8,17 -8,29 (m, 1 H) , 8, 56 - 8, 66 (m, 1 H) , 8, 79 - 8, 92 (m, 1 H) , 9,29 - 9, 47 (m, 1 H) . Ejemplo 241. N- ( (1S, 2R) -2- { [3-fenilpiperidin-1-il] metil }ciclohexil) -6- (lff-pirazol-l-il) nicotinamida Etapa A: sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ 3-fenilpiperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) amina Una mezcla de [( 1S, 2S) -2-formilciclohexil ] carbamato de tere-butilo en bruto (0,136 g, -0,60 mmol) y 3-fenilpiperidina (0,116 g, 0,72 mmol) en CH2C12 seco (12 mi) se agitó durante 30 min a 5°C. A la reacción se le añadió NaBH(OAc)3 (0,254 g, 1,2 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y en agitación durante 16 h. La reacción se enfrió a 0°C y se añadió agua (6 mi), seguido de NaOH 1 N (6 mi) y CH2C12 (20 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de CH2CI2 (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (1,5 mi) y se añadió HC1 4 N en dioxano (1,5 mi, 6 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 h y después se concentró al vacio, proporcionando el compuesto del titulo. El compuesto se usó en etapas posteriores sin purificación adicional. EM (M+l) : 273,2. Etapa B: N- ( ( 15, 2R) -2- { [ 3-fenilpiperidin-1- il ] metil } ciclohexil ) -6- ( líf-pirazol-l-il ) nicotinamida Una mezcla dé sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3S) -3- fenilpiperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) amina en bruto, sal clorhidrato de ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3-fenilpiperidin-l- il ] metil } ciclohexil ) amina (-0,6 mmol) y ácido 6- ( líf-pirazol-l- il ) nicotinico (0,125 g, 0,66 mmol) en DMF seca (5 ml) se enfrió a 0°C. Después, a la reacción se le añadieron HATU (0,251 g, 0,66 mmol) y diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 63 h más. La reacción se concentró al vacio y el residuo se recogió en CH2C12 (8 ml ) y una solución saturada de NaHC03 en agua (8 ml) . La mezcla se pasó a través de un cartucho de extracción Varían Chem Elut™ y el cartucho se lavó con más cantidad de CH2C12 (2 x 12 ml) . El extracto orgánico se concentró al vacío y el residuo se purificó por CL/E de fase inversa a escala preparativa (gradiente de CH3CN al 65-85% en H20 que contenía NH4HCO3 10 mM) , proporcionando una mezcla de los compuestos del título en forma de un sólido de color blanco (0,131 g, 49% en 3 etapas) seguido de liofilización en CH3CN/H2O. EM (M+l) : 444,2. RMN de 1tt (400 MHz , CLOROFORMO-D) 6 ppm 1,00 - 1,51 (m, 5 H) , 1,51 - 2,19 (m, 9 H) , 2,34 - 2,53 (m, 2 H), 2, 56 - 2, 88 (m, 3 H) , 3,18 - 3,33 (m, 1 H), 3,37 -3,51 (m, 1 H), 6, 45 - 6, 52 (m, J = 2,1, 2, 1 Hz, 1 H) , 6,86 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 1 H) , 7,05 - 7,16 (m, 2 H) , 7,20 - 7,38 (m, 2 H), 7, 74 - 7, 80 (m, 1 H) , 8,01 - 8,09 (m, 1 H) , 8,22 -8,34 (m, J = 8,8, 8,8, 2,3 Hz, 1 H) , 8,63 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) , 8, 85 - 8, 95 (m, 1 H) , 9,16 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) . Anál. cale, para C27H33N5O: C, 73,11; H, 7,50; N, 15,79. Encontrado: c, 72,93; H, 7,50; N, 15,89.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, diastereómero, enantiómero o mezcla de los mismos: caracterizado porque R1 se selecciona de arilo C6-io, heteroarilo C2-9, heterocicloalquilo C3_5, aril C6-io-alq ilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3_5-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3_6-alquilo C1-3 y alquilo Ci_6, donde cada arilo C6-10, heteroarilo C2-9, aril C6-io_alquilo C1-3, aril C6-io~0-alquilo C1-3, heteroaril C2-9_alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3_6-alquilo C1-3 y alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6-io? heteroarilo Ci-9, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io_alquilo C1-3, aril C6-io~0~ alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo C1-3, -CN, -S , -OR, -0(CH2)m-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, - S02R, -S02NRz, halógeno, -N02, -NR2, - (CH2) raNR2, - (CH2) mNHC (=0) -NR2, -NHC(=0)-R, -N [C (=0) R] 2, - (CH2) raNHS (=0) -R, - (CH2) mNHC ( =0 ) -R, - (CH2)raN[C(=0)-R]2, y -C(=0)-NR2; R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2_6 y alcoxi Ci-6 donde cada alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 y alcoxi Ci-g está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre amino, halógeno, alcoxi Ci-6 y -CN; o R2 y R3 junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un heterocicloalquilo, donde cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C^-io, heteroarilo C2_9, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io-alquilo Ci_ 3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo C1-3, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, R, -C02R; -S02R; -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)mNR2 y -C(=0)-NR2; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquilo C1-6 halogenado; y X se selecciona de -C(=0)-, -C(=0)-NH-, -C(=0)-0- y -S(=0)2-r con la condición de que cuando X es -C(=0)- y R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno conectado a los mismos forman el piperidinilo; R1 no sea -amino-5-cloro-2-alcoxifenilo, 4-amino-5-cloro-2-cicloalcoxifenilo, -amino-5-cloro-2-cicloalquil-alcoxi-fenilo, 4-butoxifenilo, 3-butoxifenilo, 4-pentiloxifenilo, 4- isobutoxifenilo, 4-benciloxifenilo y 7- (2, 3-dihidro) benzofuranilo . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los R2 y Rl3 junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un heterocicloalquilo, donde cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6-i0, heteroarilo C2_9, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3_5, aril C6-io_alquilo Ci_ 3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo C1-3, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, R, -C02R; -S02R; -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2 , -(CH2)mNR2 y -C(=0)-NR2. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los R2 y R3 junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un grupo seleccionado entre piperidinilo , 1,4-dioxo-8-azaespiro [4.5] dec-8-ilo, piperazinilo, metil (2-feniletil) amino, metil (piridin-3-ilmetil ) amino, (4-etilbencil) (metil ) amino , metil ( l-metilpirrolidin-3-il ) amino, metil ( 3-metilbutil ) amino, metil (propil) amino, metil (butil ) amino, butil (etil) amino, dietilamino, bencil (metil ) amino, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo y azepan-1-ilo, donde cada piperidinilo, 1 , 4-dioxo-8-azaespiro [ 4.5 ] dec-8-ilo, piperazinilo, metil ( 2-feniletil ) amino, metil (piridin-3-ilmetil ) amino, ( 4-etilbencil ) (metil ) amino, metil (1- metilpirrolidin-3-il ) amino, metil ( 3-met ilbutil ) amino, metil (propil ) amino, metil (butil ) amino, butil (etil) amino, dietilamino, bencil (metil ) amino, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo y azepan-l-ilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6-io> heteroarilo C2-g, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io_alquilo Ci_ 3 , heteroaril C2-g-alquilo Ci-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo Ci- 3 , -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, R, -C02R; -S02R; -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)mNR2 y -C(=0)-NR2. . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el R1 se selecciona de 2-ciclopentiletilo, ciclopropilmetilo, metilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, cromanilo, etilo, pentilo, 2-feniletilo, fenilo, bencilo, piridinilo, piridinilet ilo , 1-benzofuranilo, benzotienilo, furilo, imidazolilo, pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidinilo , pirazinilo, 1 , 3-benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, 1,3-benzodioxinilo, tetrahidro-2íí-piran-4-ilmetilo, 1-Jí-l , 2 , 3 , -benzotriazol-l-ilo, 2- (tien-2-il) etilo, ( 1-benzofuran-4-il)metilo, 1 , 3-oxazolilo, lfí-pirazol-l-ilo, 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilo , 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 2-oxo-2 , 3-dihidro-2fl-bencimidazolilo, isoxazolilo, imidazo [ 1 , 2 , a ] piridinilo , 2-3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-indol-l-ilo, 3, 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazinilo; pirazolilo, líf-tetrazol-l-il-metilo y 3,4-dihidro-2fí-l , 5-benzodioxepinilo, opcionalmente sustituido con ltf-pirazol-l-ilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, difluororaetoxi , trifluorometoxi, 2-metoxietoxi , 2-etoxietoxi , t-butilo, ciano, bromo, 1 , 3-oxazol-5-ilo, IH-imidazol-l-ilo, ( -oxopiperidin-l-il ) carbonilo, piridin-3-ilmet ilo , [ (butilamino) carbonil ] amino, 1 , 1 , -dioxidotiomorfolin-4-ilo, aminosulfonilo, morfolin-4 -ilo , dietilaminometilo, acetilo, (3-oxo-2, 3-dihidro-4.fi- 1, 4-benzoxazin-4-il) metilo, 1-oxo-indan-4-ilo, dimet ilaminometilo , metilo, pirrolidin-l-ilo, etiltio, acetilamino, dimet ilamino , lH-pirrol-l-ilo, etilo, etoxi, fluorofenoxi , propilo, fenilo, metoxicarbonilo, diacetilamino, (metilsulfoni lamino) metilo, (ciclopropilsulfoni lamino) metilo, lH-tetrazol-l-ilo, pirazolilo, metilaminocarbonilamino, dimetilaminocarbonilamino y (metiltio) pirimidin-4-ilo . 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los R2 y R3 junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un grupo seleccionado entre piperidinilo, 1,4-dioxo-8-azaespiro [ .5 ] dec-8-ilo, piperazinilo, metil(2-feniletil ) amino, metil (piridin-3-ilmetil ) amino, (4-etilbencil) (metil ) amino, metil ( l-metilpirrolidin-3-il ) amino, metil ( 3-metilbutil ) amino, metil (propil) amino, metil (butil ) amino, butil (etil ) amino, dietilamino, bencil (metil ) amino, morfolin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo y azepan-1-ilo, donde cada piperidinilo, 1, 4-dioxo-8-azaespiro [4.5] dec-8-ilo, piperazinilo, metil (2-feniletil ) amino, metil (piridin-3- ilmet il ) amino, (4-etilbencil) (metil ) amino, metil (1-metilpirrolidin-3-il) amino , metil ( 3-metilbutil ) amino, metil (propil ) amino, metil (butil ) amino, butil (etil) amino, dietilamino, bencil (metil ) amino, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo y azepan-l-ilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre fenilo, bencilo, metilo, fluoro, trifluorometilo, metoxi, aliloxi, (2£) -but-2-en-l-iloxi , (aliloxi) metilo, metoximetilo, etoximetil, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, piridin-4-ilmetilo, etoxi, butoxi, 2-metoxietoxi , ciclohexilo y t ienilmet ilo . 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada R2 y R3 junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un grupo seleccionado entre piperidinilo, donde cada piperidinilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre fenilo, bencilo, metilo, fluoro, trifluorometilo, metoxi, aliloxi, (2E) -but-2-en-l-iloxi , (aliloxi ) metilo, metoximetilo, etoximetilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, piridin-4-ilmetilo, etoxi, butoxi, 2-metoxietoxi, ciclohexilo y t ienilmet ilo . 7. Un compuesto caracterizado porque es seleccionado entre trans- ( +/- ) -4 -fluoro -N- [2- (piperidin-1-ilmet il ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+ / -) -N-[2- (piperidin- 1 -ilmet il ) ciclohexil] -6- (1H- pirazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (+/-) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -6-(trifluorometil) nicotinamida ; trans- ( +/- ) -N- [ 2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -4 - (1H-pirazol-l-il) benzamida ; trans- { +/-) -5-cloro -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -1-benzofuran-2-carboxamida ; trans- { +/-) -2- ( -metoxifenil ) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] acetamida; trans- (+/-) -4- (difluorometoxi ) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil ] benzamida ; trans- {+/-) -4- ( 2-metoxietoxi ) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] benzamida ; trans-(+) -4- (2-metoxietoxi) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] benzamida ; trans- (-) 4- (2-metoxietoxi) -N- [2- (piperidin-1 ilmetil ) ciclohexil ] benzamida ; trans- (+/-) -3-ciclopentil -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] propanamida ; trans- (+/-) -3- ( 4-clorofenil ) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] propanamida; trans- (+/-) -3- (2-metoxifenil) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] propanamida ; trans- ( +/-) -4 - tere-butil -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] benzamida ; trans- { + /-) - -metoxi -N- [2- (piperidin-1-ilmet il ) ciclohexil] benzamida ; trans- ( + /-) -4-ciano-N- [2 - (piperidin-1-ilmet il ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/ -) -4 -bromo -N- [2- (pipe idin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- ( + /-) -4 -cloro -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/-) -6- ( lH-imidazol-l-il ) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] nicot inamida ; trans- (+/ -) -4- (1, 3-oxazol-5-il ) -N- [-2- (piperidin-1-ilmet il ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/-) -6-metoxi -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] nicot inamida ; trans-{ + /-) -4- ( lfí-imidazol-l-il) - -[2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/ -) -4- [ ( 4 -oxopiperidin-l-il ) carbonil ] -N- [2-(piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/-) -N-[2- ( piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] -2-piridin-3-ilacetamida ; trans-(+/-) -2- { [ (but i lamino ) carbonil ] amino } -N- [ 2- ( piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida ; trans-(+/-) -4- (1, 1-dioxidotiomorfolin- -il ) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida ; trar¡s-( + /-) -4- (aminosulfonil ) -N-[2- (piperidin-1- ilmetil) ciclohexil ] benzamida ; trans- ( + /-) -2-morfolin-4-il-N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] isonicot inamida ,· trans- (+/-) -4- [ (diet i lamino) metil] -N- [2- (pipe idin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida; trans- (+ /-) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -1-benzotiofeno-3-carboxamida ; trans- (+/-) -4-acetil-N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] benzamida; trans- ( + /-) - 4- [ (3-oxo-2, 3-dihidro-4íí-l , 4-benzoxazin-4 -il ) metil ] -JV- [2 - (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/ -) -1-oxo-N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] indano-4 -carboxamida ; rans-(+/-)-5-[ (dimeti lamino) metil] -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] -2-furamida; trans- ( + /-) -1-metil-N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -lfl-imidazol-4-carboxamida; trans- (+/-) -2- ( -cloro fenil ) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] acetamida; trans- (+/- ) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] -6-pirrol idin-1-ilnicotinamida ; trans-(+/-) -5-metil -N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil ] -7- ( trifluorometil ) pirazolo[l,5-a ] pirimidina-2 -carboxamida ; trans-(+/-) -N-[2- (piperidin-1- ilmetil ) ciclohexil ] pirazina-2-carboxamida ; trans- ( + /-) -4-(etiltio) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/-) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] -1,3-benzotiazol-6-carboxamida ; trans- (+/-) -4- ( acetilamino ) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+/-) -5-metoxi- - [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] -lü-indolo-2-carboxamida ; trans- (+/-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] tiofeno-3-carboxamida ; trans- ( +/-) -2-fenil-W- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] acetamida; trans- ( +/-) -N- [ 2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -4 -( trifluorometoxi ) benzamida ; trans- (+/-) -3- (2-clorofenil) -N- [2- (pipe idin-l-ilmetil) ciclohexil] propanamida ; trans-( +/-) -?7- [ 2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] pirazolo[l,5-a] pirimidina-3-carboxamida ; trans- {+/-) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -4-ciano benzamida ; trans- {+/-) -3- ( 3-clorofenil ) -N- [2 - (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] propanamida ; trans- ( +/-) -6-fluoro-N- [2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -4H-1, 3-benzodioxino-8-carboxamida ; trans- {+ /-) -N-[2- (piperidin-1 -ilmetil ) ciclohexil] -2-( tetrahidro-2fí-piran-4 -il ) acetamida ; trans- ( + / -) -4-cloro-2, 5-difluoro -IV- [2 - (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil ] benzamida ; trans- (+/-) -N-[2- (piperidin- 1-ilmetil ) ciclohexil ] -1H-indolo-6-carboxamida ; trans- (+/-) -3- (1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-il ) -IV- [2-( piperidin- 1-ilmetil ) ciclohexil] propanamida ; trans - { + /-) -IV- [2 - (piperidin- 1-ilmetil ) ciclohexil ] -3 - (2-tienil ) propanamida ; trans- ( + /-) -2 - (l-benzofuran-4-il) -IV- [2 - (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] acetamida ; trans- ( + /-) - 4- (dimet i lamino) -??- [2 - (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans-( + /-)-IV-[2 - (piperidin-1 -ilmetil) ciclohexil] -3-piridin-3-ilpropanamida ; trans - { + /-) -4 , 6-dimet il -IV- [2 - (piperidin-1-ilmet il ) ciclohexil] nicotinamida ; trans-( + /-) - 3- ( 5-met il-2-furil ) -IV- [2 - (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] -lH-pirazol-5-carboxamida; trans-(+/-) -2-ciclopropil-N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] acetamida; trans- (+/-) -5-metoxi -N- [ 2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] -1-benzofuran-2-carboxamida ; trans - ( + /-) -IV- [2 - (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -1H- indazol-3-carboxamida ; trans- (+/-)-6-(etiltio) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] nicotinamida ; trans- ( + /'-) -N-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] -4- (1H-pirrol-l-il ) benzamida ; trans -(+/-) -N- [2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil ] -1H-indolo-4-carboxamida ; trans- (+/ -) -2 -eloro -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida ; trans- {+/-) -3-ciano-W- [2- (piperidin-1-ilmet il ) ciclohexil] benzamida ; trans - ( + / -) -2-metil [2 - (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] -5- (trifluorometil ) -1, 3-oxazol-4-carboxamida ; trans- {+/-) -3-cloro-4-metil-N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] tiofeno-2-carboxamida; trans- { + /-) -3 - ( 5-met il-lfí-pirazol-l-il ) -N- [2 - (piperidin-1-ilmet il ) ciclohexil] propanamida ; trans- (+/-) -3-metoxi -N- [ 2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trar¡s-( + /-) -2- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il ) -W-[2- (piperidin-l-ilmetil ) ciclohexil] acetamida; trans- (+/-) -N- [ 2- (piperidin- 1-ilmeti 1 ) ciclohexil] -1, 3-benzodioxolo-5-carboxamida ; trans- (+/-) -5-metil-N- [2- (piperidin-1- ilmetil ) ciclohexil] t iofeno-2-carboxamida ; trans- ( + /-) - 1 -et il-5-met il -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] -lfl-pirazol-4-carboxamida ; trans- (+/ -) -5-etoxi-N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] -2-furamida; trans- (+/ -) -3- (4-fluorofenoxi) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] propanamida ; trans- ( + /-) -3-fluoro- -metoxi -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans-(+/-)-N-[2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] -4-propilbenzamida ; trans- (+/-) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] hexanamida; trans- {+/-) -4-butoxi-N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] benzamida; trans- {+/-) -4-cloro-2-fluoro- - [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- {+/ -) -2-oxo-N- [2- (piperidin-1 -ilmetil ) ciclohexil] -2 , 3-dihidro-lií-bencimidazolo-5-carboxamida ; trans- {+/-) -2- ( 4 -etoxifenil ) -N-[2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] acetamida; trans- (+/ -) -3-fenil -N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] isoxazolo-5-carboxamida ; trans- ( + / -) -2-metoxi-5-metil -?7- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- (+ / -) -4 -metoxi -?/-{ 2- [ (4-fenilpiperidin-l-il)metil]ciclohexil}benzamida; trans-{+/-) -N-[2- (1, 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] dec-8-ilmetil) ciclohexil] -4-metoxibenzamida ; trans- (+/-) -N-{2- [ (3 , 5-dimetilpiperidin-l-il)metil] ciclohexil} -4-metoxibenzamida; trans- (+/-) -N-{2- [ (4-fluoropiperidin-l-il)metil]ciclohexil} -4-metoxibenzamida ; trans- ( + / -) -4 -metoxi -N- ( 2- { [ 4 - ( t ri fluoromet il ) piperidin-l-il]metil}ciclohexil) benzamida ; trans-(+/-) -4 -metoxi -N- { 2- [ ( 4-metoxipiperidin-l-il) metil] ciclohexil} benzamida ; trans- (+/-) -4 -metoxi -N- (2-{ [3- ( trifluorometil ) piperidin-l-il]metil}ciclohexil) benzamida ; trans- (+/-) - -metoxi -N-{ 2- [ (3-fenilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil }benzamida; trans-(+/-)-N-[2-({3-[(aliloxi)metil] piperidin- 1-il } metil) ciclohexil] -4-metoxibenzamida; trans- ( + /-) -N- [2- ( { 3- [ (aliloxi) metil] piperidin-1-il} metil) ciclohexil] - 6- (líf-pirazol-l-il) nicotinamida ; trans- (+/-) -W-(2-{ [3- (metoximetil ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) -6- ( líí-pirazol-l-il ) nicotinamida ; trans- {+ / -) -N- {2- { [3- (etoximetil ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) -6- ( lfí-pirazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (+/-) -N-{ 2- [ ( 3-pentilpiperidin-l- il ) metil ] ciclohexil}-6- ( lfí-pirazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (+ /-) -N-{2- [ (3-pentilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -4- ( lfí-pirazol-l-il ) benzamida; trans-{+/-) -6- (lfí-imidazol-l-il) -N-{2- [ (3-pentilpiperidin-l-il ) metil] ciclohexil} nicotinamida ; trans- {+/-) -N-{2- [ ( 3-pentilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil} -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida ; trans- {±) -<>- (lfí-imidazol-l-il) -N-{-2-{ [ {3R) -3-pentilpiperidin-l-il] metil} ciclohexil) nicotinamida ; trans- (±) -6- ( lfí-imidazol-l-il ) -N-{2-{ [ (3S) - 3-pentilpiperidin-l-il] metil } ciclohexil) nicotinamida ; trans- (+/-) -N-\ (2 - [ ( 3-hexilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil -6 - (lfí-pirazol-l-il) nicotinamida ; trans- {+/-) -N-\ 2- [ ( 3-hexilpiperidin-l-il)metil]ciclohexil -6 - ( lfí-imidazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (+/-) -N-\ 2- [ ( 3-hexilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil -4 - (lfí-pirazol-1-il) benzamida ; trans- (+/-) -N- 2- [ ( 3-hexilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil -4 -pirrolidin-l-ilbenzamida ; trans- (+/-) -N- (2 - [ ( 3-butiIpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil -6 - ( lfí-pirazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (+/-) -N- 2- [ ( 3-butiIpiperidin-l-il) metil] ciclohexil f-4 -pirrolidin-l-ilbenzamida ; trans- (+/-) -N- 2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil f-6 - ( lfí-imidazol-l-il ) nicotinamida ; trans- {+ /-) -N-{2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il)metil]ciclohexil}-4-(lfí-pirazol-l-il)benzamida ; cis- { + /-) -N-{2- [ ( 3-but ilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } -6- ( ltf-imidazol-l-il ) nicot inamida ; trans- {+/-) -N-(2-{ [ 4- (Aliloxi ) piperidin-1-il] metil} ciclohexil) -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida; trans- ( + /-) -N- [2- ( { 4- [ (2£) -But-2-en-l-iloxi ] piperidin-1-il }metil ) ciclohexil] -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida ; trans- (+/-) -N- [2- ( { 3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il } metil ) ciclohexil ] -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida ; trans- (+/-) -N-[2- ( {3- [ ( Aliloxi ) metil ] piper idin-1 -il }metil ) ciclohexil] -4- (lH-pirazol-l-il) benzamida ; trans- (+/-) -W- [2- ( { 3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-iljmetil) ciclohexil] - 6- ( lfí-imidazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (±) -N-2 - ( {3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-iljmetil) ciclohexil] - -bromobenzamida ; trans- (±) - (W-2- ( { 3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il }met il ) ciclohexil] -3- (4-clorofenil) propanamida ; trans- (±) -N- [2- ( { 3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1 -il}metil)ciclohexil]-3- ( 2-metoxifenil ) propanamida ; trans- (±) -N- [2- ( { 3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1 -il }metil) ciclohexil] -4-cianobenzamida; trans- (±) - - [ (2- ( {3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-iljmetil) ciclohexil] -4-fluorobenzamida; trans- (±) -N- [ (2- ( {3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1- il } metil ) ciclohexil ] -4-clorobenzamida ; trans-(±) -N- [2- ( {3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-iljmetil) ciclohexil] -4- [ ( dieti lamino ) metil] benzamida; trans-{±) -N- [2- ( { 3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il } metil) ciclohexil] -4- [ (4-metilpiperazin-l-il ) metil ] benzamida ; trans-{±) - [2- ( { (3R) -3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-iljmetil) ciclohexil] - 6- ( lff-imidazol-l-il ) nicotinamida ; trans-{+)-[2- ( { (3S) -3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il } metil ) ciclohexil ] -6- ( lif-imidazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (+ / -) -N-{ 2- [ (4-bencilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil} - 6- ( llí-pirazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (+/ -) -N-{ 2- [ ( 4-ciclopentilpiperazin-l-il) metil] ciclohexil} -6- (lfl-pirazol-l-il) nicotinamida ; trans-(+/-) -N-{2-{ [metil (2-feniletil ) amino] metil } ciclohexil ) -6- ( lfl-pirazol-1-il) nicotinamida; trans- (+/-) -6- ( ltf-pirazol-l-il ) -N-(2-{ [4- (piridin-4-ilmet il ) pipera zin-l-il] metil} ciclohexil) nicotinamida ; trans-(+/-) -N-(2-{ [metil (piridin-3-ilmetil ) amino] metil } ciclohexil ) -6- ( lH-pirazol-1-il) nicotinamida; trans-(+/-)-N-{2-{ [ (4-etilbencil) (metil) amino] metil} ciclohexil) - 6- (lfí-pirazol-1-il ) nicotinamida ; trans- [+/-) -N- (2{ [metil ( l-metilpirrolidin-3-il ) amino ]metil}ciclohexil) - 6- ( líf-pirazol-1-il ) nicot inamida ; trans-(+/-) -N-(2-{ [metil(3-metilbut il ) amino ]metil}ciclohexil) -6- (??G-pirazol-l-il ) nicot inamida ; trans- (+/-) -N-{2-{ [metil (propil) amino ]metil}ciclohexil) -6- (lfí-pirazol-l-il) nicot inamida ; trans- (+/-) -N- ( 2- { [bencil (metil) amino ]metil}ciclohexil) -6- (lH-pirazol-l-il) nicot inamida ; trans- (+/-) -N-{ 2- [ (4-propilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } -6- ( lH-pirazol-l-il ) nicot inamida ; trans-(+/-)-N-(2-{ [2- (metoximetil ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) -6- (lfí-pirazol-l-il) nicot inamida ; trans- {+/ -) -N-(2-{ [butil (metil ) amino] metil } ciclohexil ) -6-(lJí-pirazol-l-il)nicotinamida; trans-{+/-) -N-(2-{ [butil (etil ) amino] metil } ciclohexil ) -6-( lJí-pirazol-l-il ) nicot inamida ; trans- ( + /-) -6- ( lfí-pirazol-l-il) -N-(2-{ [2 - (3-tienilmetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) nicot inamida ; trans- ( + /-) -N-{ 2- [ ( , 4-difluoropiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } -4-metoxibenzamida ; trans- {+/-) -4-metoxi -N-{ 2- [ (4-metilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil} benzamida ; trans- {+/-) - - ( 2-metoxietoxi ) -N-{ 2- [ ( -metilpiperidin-l-il)metil]ciclohexil} benzamida ; trans- (+/-) -4-metoxi-N- [2- (morfolin-4-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; cis- {+ /-) -4- ( 2-etoxietoxi ) -N-[2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; cis- ( +/-) -4- (2-etoxietoxi) -N- [2- (pirrolidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] benzamida ; cis- (+/-) -N-{ 2- [ (dietilamino) metil] ciclohexil} -4- (2 etoxietoxi) benzamida; trans- (+1-) -4- (2-etoxietoxi) -N- [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil] benzamida ; trans- ( +/-) -N- [2- (azepan-l-ilmetil ) ciclohexil] -4- (2 etoxietoxi ) benzamida ; trans-( +/-) -?7-{2- [ (dietilamino ) metil] ciclohexil}-4-etoxietoxi) benzamida ; trans- (+/-) -N- ( 4-clorofenil ) -N' - [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] urea; trans- {+/-) -N-(4-cianofenil) -N' - [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] urea; trans- ( +/-) -N- ( 4-metoxifenil ) -N' -[2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] urea; trans- (+/-) -2-metoxi-4-metil-N- [2- (piperidin-1-ilmetil) ciclohexil] bencenosulfonamida; 3- ( { [2- (piperidin-1-ilmetil ) ciclohexil ] amino } sulfonil ) tiofeno-2-carboxilato trans- (+/-) -metilo; trans- (+/-) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] -N- [2-(piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] tiofeno-2-sulfonamida ; trans- (+ /-) -1- ( 4-clorofenil ) -N-[2- (piperidin-1-ilmet il ) ciclohexil] metanosulfonamida ; trans- {+/-) -N-{2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil } -4- (1, 3-oxazol-5-il ) benzamida; trans- (+/-) -N-{2-[ ( 3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil} -6- (trifluorometil ) nicotinamida; trans- (+/ -) -N-{ 2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il) metil] ciclohexil} -4- ( 2-metoxietoxi ) benzamida; trans- (+/-) -N-{ 2- [ ( 3-butilpiperidin-l-il)metil]ciclohexil}-3-(4-clorofenil)propanamida; trans- (+/-) -N-{ 2- [ (3-butilpiperidin-l-il)metil]ciclohexil}-4- ( lH-imidazol-l-il ) benzamida ; trans- ( +/- ) -N- ( 2- { [3- (etoximetil) piperidin-1-il ] metil }ciclohexil) - 6- ( lif-imidazol-l-il ) nicotinamida ; trans- {+/ -) -N- {2- { [3- (etoximetil )piperidin-l-il]metil}ciclohexil) -4- (1, 3-oxazol-5-il) benzamida ; trans- (+ /-) -N- (2- { [3- (etoximetil ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil)-4-( lií-imidazol-l-il ) benzamida ; trans- (+/-) -N-2- { [ 3- (etoximetil ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil)-4-{ [ (metilsulfonil) amino ] metil } benzamida ; trans-(+/-) -N- ( 2- { [3-propilpiperidin-l-il]metil}ciclohexil) - 6- ( 1/í-imidazol-l-il ) nicotinamida ; trans- (+/-) -4- ( lH-imidazol-l-il ) -N-{2- [ (3- propilpiperidin-l-il ) metil] ciclohexil} benzamida ; trans- (+/-) -N- (2- { [ 3-isobut ilpiperidin-1-il]metil}ciclohexil) - 6- ( lfí-imidazol-1-il ) nicotinamida ; trans- ( + /-) -4- ( lH-imidazol-l-il ) -N-{2- [ (3-isobutilpiperidin-l-il ) metil] ciclohexil Jbenzamida; trans- (+/-) -4-Bromo-N-{ 2- [ ( 3-propilpiperidin-l-il ) metil ] ciclohexil } benzamida ; trans-( + /-) - 3- (4-Clorofenil) -N- { 2- [ ( 3-propilpiperidin-l il)metil]ciclohexil} propanamida ; trans - ( + /-) - -Bromo -IV- { 2 - [ ( 3-butiIpiperidin-l-il)metil]ciclohexil} benzamida ; trans- (+/-) -N-{2- [ (3-Butilpiperidin-l-il)metil]ciclohexil}-4-[ ( diet i lamino ) metil ] benzamida ; trans- (+/-) -3- (4-Clorofenil) -N- (2-{ [3-(etoximetil ) piperidin-l-il ] metil} ciclohexil) propanamida; JV- [ (1S, 2J¾) -2- ( { 4- [ {2R) -But-2-en-l-iloxi] piperidin-l-il} metil) ciclohexil] -6- (lñ-pirazol-l-il) nicotinamida ; N-{ {1S,2R) -2-[ (4-Butoxipiperidin-l-il) metil] ciclohexil } 6- (lfí-pirazol-l-il) nicotinamida ; N- (1S, 2f?) -2-{ [ ( 3i) -3- ( 2 -Metoxietoxi) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) -4- (lfí-pirazol-l-il) benzamida ; iV-(li¾,2S) -2-{ [ {3R) -3- (2-Metoxietoxi) piperidin-l-il] metil}ciclohexil) -4- (lH-pirazol-l-il) benzamida ; W-[ (1S, 2i ) -2- ( { (3i?)-3-[ (Aliloxi)metil]piperidin-l-il } metil ) ciclohexil] -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida ; N-[ (lR,2S)-2-{{ (3R) -3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin- 1-il } metil ) ciclohexil ] -6- (lH-pirazol-l-il) nicotinamida ; N-[ {lR,2S)-2-{{ {3R) -3- [ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1-il } metil ) ciclohexil ] -6- ( lH-pirazol-l-il ) nicotinamida N-[ (1S,2R) -2- ({ (3R) -3-[ (Aliloxi ) metil ] piperidin-1 -il } metil ) ciclohexil] - 6- ( lfí-imidazol-l-il ) nicotinamida ; (N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3-etoxipiperidin-l-il]metil}ciclohexil) pirazina-2-carboxamida ; N- ( (1S, 2R) -2-{ [ {3R) -3-etoxipiperidin-l-il]metil}ciclohexil) -6- (etiltio) nicotinamida ; N-( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3-etoxipiperidin-l-il]metil}ciclohexil) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida ; N-[ (1S, 2R) -2- (azepan-l-ilmetil) ciclohexil] -4- (lH-pirazol-1-il) benzamida; N-[ (1S,2R) -2- (azepan-l-ilmetil) ciclohexil] -6- (lfí-pirazol- 1-il ) nicotinamida ; N-( (1S, 2R) -2-{ [ (3J¾) -3- (aliloxi) piperidin- 1-il]metil}ciclohexil) - 4- (lfí-pirazol-l-il) benzamida ; N-{ {IR, 2S) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin- 1-il] metil } ciclohexil ) -4- ( lfl-pirrol-l-il ) benzamida; N- ( (1S, 2i¾) -2-{ [ ( 3i¾) -3- (etoximetil) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) - 4- ( lfí-pirrol-l-il ) benzamida; W- ( (li¾,2S) -2-{ [ {3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida ; ( (is, 2R) -2-{ [ {3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-1- il ] metil } ciclohexil ) -6-pirrolidin-l-ilnicotinamida ; N- [ (1S, 2R) -2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil] -A- (1H-pirazol-l-il) benzamida; N-[{1S, 2R) -2- (piperidin-l-ilmetil) ciclohexil ] -6- (1H-pirazol-l-il ) nicot inamida ; N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- (aliloxi ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) - 4- (lfí-pirrol-l-il)benzamida; N- { (1S,2R) -2-{ [ {3R) -3- (aliloxi) piperidin-l-il] -metil} ciclohexil) -3-ciclopentilpropanamida ; ??- ( (1S, 2 ?) -2-{ [ (3i) -3- (aliloxi) piperidin-1 -il]metil}ciclohexil) - 6- (lfí-pirazol-l-il) nicot inamida ; N-( (1S,2R) -2-{ [ (3S) -3- (aliloxi) piperidin-l-il] metil}ciclohexil) -6- (lH-pirazol-l-il) nicot inamida ; N-{ (1S, 2R) -2-{ [ (3S) -3- (etoximetil ) piperidin-l-il] metil}ciclohexil) -4- ( 2-metoxietoxi ) benzamida ; 3- (4-clorofenil) -N- ( ( 1S, 2i ) -2- { [ ( 3S) - 3- (etoximetil ) piperidin-l-il]metil} ciclohexil) propanamida ; N-((lS,2i¾)-2-{ [(3S)-3- (etoximetil) piperidin-l-il] metil}ciclohexil)-4-{ [ (metilsulfonil) amino] metil } benzamida ; 4- [ (dietilamino) metil] -N- ( (IS,2R) -2-{ [ (3S)-3- ( etoximetil ) -piperidin-l-il] metil} ciclohexil) benzamida ; W-[ (1S, 2R) -2- ( { (3J¾) -3- [ (aliloxi)metil]piperidin-l-il } metil ) ciclohexil] - 6- ( 1Jí-imidazol-l-il ) nicotinamida ; 4-cloro-N-( {1S,2R) -2-{ [ ( 3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) benzamida ; N- ( (15, 2R) -2-{ [ {3R) -3- (etoximetil ) piperidin- 1-il]metil}ciclohexil) benzamida ; N- ( (15, 2i?) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil ) piperidin- 1-il ] metil } ciclohexil ) ciclohexanocarboxamida; N- ( (1S, 2J¾) -2-{ [ ( 3i¾) -3- (etoximetil) piperidin- 1-il ] metil } ciclohexil ) -2-feni lacetamida ; N- ( (1S, 2R) -2- { [ {3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-1-il ] metil } ciclohexil ) -3-fenilpropanamida ; N- ( (1S, 2R) -2- { [ {3R) -3- (etoximetil) piperidin- 1-il ] metil } ciclohexil) -2>3-dihidro-
  1. l-benzofuran-5-carboxamida ;
  2. 2-ciclopentil-N- ( (1S, 2J¾) -2-{ [ (3R) -3-( etoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) acetamida ; 2-cloro-W- ( (15, 2R) -2-{ [ ( 3i ) -3- (etoximetil) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil) -3-fluoroisonicot inamida ; -( (lS,2i)-2-{ [(3i)-3- (etoximetil) piperidin-l-il ] metil } ciclohexil ) cromano-2-carboxamida ; N- ( (1S, 2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil ) piperidin-l-il] metiljciclohexil) -4, 6-dimeti lnicot inamida ; sal clorhidrato de N- ( ( 15, 2R) -2- { [ ( 3R) ( etoximetil )piperidin-l-il]metil}ciclohexil) -2, 7-dimet ilimidazo [ 1 , 2 -a ] piridina-3-carboxamida ; N- ( (1S, 2i ) -2-{ [ (3i) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metiljciclohexil) -2- ( 3-metoxifenil ) acetamida ; sal clorhidrato de 2- ( 2 , 3-dioxo-2 , 3-dihidro-lfí-indol il) -N- { {IS,2R) -2-{ [ {3R) -3- (etoximetil ) piperidin- 1- il ] metil } ciclohexil ) acetamida ; N2-acetil-Nl- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) glicinamida ; N- ( (1S,2R) -2-{ [ {3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -2 - (líf-tetrazol-l-il) acetamida ; N- ( ( 1S, 2.R) -2- { [ ( 3i¾) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -5, -dimetilpirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidina-2-carboxamida ; N- ( (1S, 2R) -2 - { [ (31?) -3- (etoximetil ) piperidin-1-il]metil} ciclohexil) -3, 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepina-6-carboxamida ; N- ( (1S, 2i?) -2-{ [ (3i¾) -3- (etoximetil) piperidin- 1-il ] metil } ciclohexil ) -4-metil-3, 4 -dihidro-2H-l , 4-benzoxazina-7-carboxamida ; N- { (1S,2R) -2-{ [ (3R) -3- (etoximetil ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -5-fenil-lH-pi razólo- -carboxamida ; N- { (IS,2R) -2-{ [ (32 ) - 3- ( etoximetil ) piperidin- 1-il]metil}ciclohexil) - 4- (llí-tetrazol-l-il) benzamida ; 4- [ (dietilamino ) metil ] -N- ( ( 1S, 2R) -2- { [ ( 3R) -3-(etoximetil ) piperidin-l-il] metil} ciclohexil) benzamida ; N- ( (1S, 2i¾) -2-{ [ (3R) -3- ( etoximetil ) piperidin-l-il] metil}ciclohexil) -4- ( 2-metoxietoxi ) benzamida ; N-( (lS,2i¾)-2-{ [(3i¾)-3- (etoximetil) piperidin-l-il] metil}ciclohexil)-4-{ [ (metilsulfonil) amino] metil } benzamida ; 4- [ (acetilamino) metil] -N-( (lS,2R)-2-{ [ (3R) -3- ( etoximet il ) piperidin-l-il]metil}ciclohexil) benzamida ; 4-[ (diacetilamino)metil] -N- ( (lS,2i?)-2-{ [ (3i?)-3-( etoximet il) piperidin-l-il]metil}ciclohexil) benzamida; N-{ (15, 2i¾) -2-{ [ (3R) -
  3. 3- (etoximetil ) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- { [ (etilsulfonil) amino] meti 1 } benzamida ;
  4. 4-{ [ (ciclopropilsulfonil) amino]metil } -W- ( (1S, 2i¾) -2-{ [ (3.R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) benzamida ; N-( (lS,2i¾)-2-{ [ (3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- ( { [ (meti lamino ) carbonil ] amino }met il ) benzamida ; 4- ( { [ (dimet i lamino) carbonil ] amino }metil ) -N- ( ( 1S, 2R) -2-{ [ {3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) benzamida ; N- ( (1S, 2R) -2-{ [ {3R) -3- (etoximetil) piperidin-1-il]metil}ciclohexil) -4- [ ( isobutirilamino) met il ] benzamida ; iV-((lS,2i¾)-2-{ [ 3-ciclohexilpiperidin-l-il]metil}ciclohexil) - 6- (1/í-pirazol-l-il) nicotinamida ; N-( {lS,2R)-2-{ [3-fenilpiperidin-l-il]metil } ciclohexil ) -6-( lfí-pirazol-l-il ) nicotinamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 8. Un compuesto de fórmula V, una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, diastereómero, enantiómero o mezcla de los mismos : V caracterizado porque R se selecciona de arilo C6-io, heteroarilo C2-9, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-i0-alquilo C1-3, heteroaril C2-g-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-
  5. 5-alquilo C1-3, cicloalquilo C3_6, cicloalquil C3_
  6. 6-alquilo Ci_3 y alquilo Ci_6, donde cada arilo C6_io, heteroarilo C2-9, aril C5_i0-alquilo C1-3, aril C6-io_ O-alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6-10, heteroarilo C1-9, heterocicloalquilo C3-5, aril Cg-i0-alquilo C1-3, aril C6-io_0-alquilo C1-3, heteroaril C2-g-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3_5-alquilo C1-3, -CN, -SR, -0R, -0(CH2)m-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)mNR2, - (CH2)mNHC(=0) -NR2, -NHC(=0)-R, -N[C(=0)R]2, (CH2)mNHC (=0) -R, -(CH2)mN[C(=0)-R]2, - ( CH2 ) mNHS ( =0 ) 2-R y -C(=0)-NR2; y R4 se selecciona de arilo C heteroarilo cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io-alquilo Ci_ 3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3_5-alquilo Ci-3, -CN, -SR, -OR, -(CH2)mOR, -0(CH2)mOR, -0(CH2)mNR2, -(CH2)mO(CH2)nOR, - (CH2)raO(CH2)nNR2, R, -C02R; -S02R; -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)mNR2 y -C(=0)-NR2; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C i_ 6 , alquenilo C2_6 o alquilo Ci-6 halogenado; con la condición de que R1 no sea 4-amino-5-cloro-2-alcoxifenilo, 4-amino-5-cloro-2-cicloalcoxifenilo, 4-amino-5-cloro-2-cicloalquil-alcoxi-fenilo , 4-butoxifenilo, 3-butoxifenilo, 4-pentiloxifenilo, 4-isobutoxifenilo, 4 -benciloxifenilo y
  7. 7-(2, 3-dihidro)benzofuranilo. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona de arilo C6-io / heteroarilo C2-g, heterocicloalquilo C3-5, aril C 6-io_alquilo C i_3 , heteroaril C2_9 -alquilo C 1-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo C 1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C i-3 y alquilo C3_ 6 , donde cada arilo C 6-io , heteroarilo C2_9 , aril C 6- io_alq ilo Ci-3 , aril C 6-i o_ O-alquilo Ci-3, heteroaril C2-g-alquilo C 1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6~alquilo C i_3 y alquilo C3_ 6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre 1H-pirazol-l-ilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi , trifluorometoxi , 2-metoxietoxi , 2-etoxietoxi , t-butilo, ciano, bromo, 1 , 3-oxazol-5-ilo, lfl-imidazol-l-ilo, ( -oxopiperidin-l-il ) carbonilo, piridin-3-ilmetilo , [ (butilamino) carbonil] amino, 1, 1, -dioxidot iomorfolin-4-ilo, aminosulfonilo, morfolin-4-ilo, dietilaminometilo, acetilo, (3-oxo-2, 3-dihidro- H-l, 4 -benzoxazin-4-il) metilo, 1-oxo-indan-4-ilo, dimetilaminometilo, metilo, pirrolidin-l-ilo, etiltio, acetilamino, dimetilamino, lfí-pirrol-l-ilo, etilo, etoxi, fluorofenoxi , propilo, fenilo, metoxicarbonilo, diacetilamino, (metilsulfoni lamino) metilo, (ciclopropilsulfoni lamino) metilo, lJf-tetrazol-l-ilo, pirazolilo, metilaminocarbonilamino, dimetilaminocarbonilamino y (metiltio) pirimidin-4 -ilo . 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque cada R1 se selecciona de 2-ciclopentiletilo, ciclopropilmetilo, etilo, metilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, cromanilo, pentilo, 2-feniletilo, fenilo, bencilo, piridinilo, piridiniletilo, 1-benzofuranilo, benzotienilo, furilo, imidazolilo, pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3-benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, 1 , 3-benzodioxinilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, 1-H-l, 2, 3, -benzotriazol-l-ilo, 2-(tien-2-il)etilo, ( 1-benzofuran- -il ) metilo, 1 , 3-oxazolilo , 1H-pirazol-l-ilo, 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2-oxo-2, 3-dihidro-2íí-bencimidazolilo, isoxazolilo, imidazo [ 1 , 2 , a] piridinilo, 2-3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-ilo , 3 , 4-dihidro-2H-l , -benzoxazinilo; pirazolilo, ltf-tetrazol-l-il-metilo y 3, 4-dihidro-2Jí-l , 5-benzodioxepinilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6-i0, heteroarilo C2-9, heterocicloalquilo C3_5, aril C6-i0-alquilo Ci_3, aril C6-io_0-alquilo Ci_3, heteroaril C2-9-alquilo Ci-3, heterocicloalquil C3_ 5-alquilo C1-3, -CN, -S , -0R, -0(CH2)m-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)mNR2, - (CH2) mNHC (=0) -NR2, -NHC(=0)-R, -N[C(=0)R]2, - ( CH2 ) mNHC ( =0 ) -R, - ( CH2 ) mN [ C ( =0 ) -R]2, - (CH2)raNHS (=0)2-R y -C(=0)-NR2. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque cada R1 se selecciona de 2-ciclopentiletilo, ciclopropilmetilo, etilo, metilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, cromanilo, pentilo, 2-feniletilo, fenilo, bencilo, piridinilo, piridiniletilo, 1-benzofuranilo, benzotienilo, furilo, imidazolilo, pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidinilo , pirazinilo, 1 , 3-benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, 1 , 3-benzodioxinilo, tetrahidro-2fl-piran-4-ilmetilo, 1-fí-l , 2 , 3 , -benzotriazol-l-ilo, 2-(tien-2-il)etilo, ( l-benzofuran-4-il) metilo, 1 , 3-oxazolilo, 1H-pirazol-l-ilo, 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilo, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 2-oxo-2, 3-dihidro-2J/-bencimidazolilo, isoxazolilo, imidazo [ 1 , 2 , a ] piridinilo, 2-3-dioxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-ilo, 3 , 4 -dihidro-2íí-l , 4-benzoxazinilo ; pirazolilo, lH-tetrazol-l-il-metilo y 3, 4-dihidro-2íí-l, 5-benzodioxepinilo, que están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre lfí-pirazol-l-ilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi , trifluorometoxi , 2- metoxietoxi, 2-etoxietoxi , t-butilo, ciano, bromo, 1,3-oxazol-5-ilo, lfí-imidazol-1-ilo, ( 4-oxopiperidin-l-il ) carbonilo, piridin-3-ilmetilo, [ (butilamino) carbonil] amino, 1,1-dioxidotiomorfolin-4-ilo, aminosulfonilo, morfolin-4-ilo, dietilaminometilo, acetilo, ( 3-oxo-2 , 3-dihidro-4 Ji-1 , 4-benzoxazin-4-il ) metilo, l-oxo-indan-4-ilo, dimetilaminometilo, metilo, pirrolidin-l-ilo, etiltio, acetilamino, dimetilamino, lH-pirrol-l-ilo, etilo, etoxi, fluorofenoxi , propilo, fenilo, metoxicarbonilo, diacetilamino, (metilsulfonilamino) metilo, (ciclopropilsulfonilamino) metilo, l/í-tetrazol-l-ilo, pirazolilo, metilaminocarbonilamino, dimetilaminocarboni lamino y (metiltio) pirimidin-4-ilo . 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 se selecciona de fenilo, bencilo, metilo, fluoro, trifluorometilo, metoxi, aliloxi, (2£) -but-2-en-l-iloxi , (aliloxi ) metilo, metoximetilo, etoximetilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, piridin-4-ilmetil, etoxi, butoxi, 2-metoxietoxi , ciclohexilo y tienilmetilo . 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque es para uso como un medicamento. 14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la preparación de un medicamento para la terapia del dolor. 15. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. 16. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia. 17. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. Un procedimiento para la terapia del dolor en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal que necesita la terapia una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 19. Un procedimiento para la terapia de la enfermedad de Alzheimer en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal que necesita la terapia una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 20. Un procedimiento para la terapia de esquizofrenia en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal que necesita la terapia una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 21. Un procedimiento para preparar un compuesto Fórmula II, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula compuesto de RECOCI o R1-COOH, ill en la que R1 se selecciona de arilo e-io, heteroarilo C2-9, heterocicloalquilo C3-5, aril Cg-10-alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo Ci_3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y alquilo Ci-6, donde cada arilo C6-io, heteroarilo C2-g, aril C6-io_alquilo C1-3, aril C6-io_ O-alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6-10, heteroarilo C2-g, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io_alquilo C1-3, aril C6-io_0-alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3_5-alquilo Ci_3, -CN, -SR, -OR, -0(CH2)m-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NRz, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)mNR2, - ( CH2 ) mNHC ( =0 ) -NR2 , -NHC( =0)-R, -N[C( =0)R]2, (CH2)mNHC( =0)-R, -(CH2)mN[C(=0)-R]2, - ( CH2 ) mNHS ( =0 ) 2-R y -C(=0)-NR2 ; R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alcoxi Ci-6 donde cada alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 y alcoxi Ci-s está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre amino, halógeno, alcoxi Ci-6 y -CN; o R2 y R3 junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un heterocicloalquilo, donde cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo Q-IQ, heteroarilo C2_g, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3_5, aril C6-i0-alquilo Ci_ 3, heteroaril C2-9-alquilo Ci-3, heterocicloalquil C3_5-alquilo Ci_3, -CN, -SR, -OR, -(CH2)m0R, R, -C02R; -S02R; -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2 , -(CH2)mNR2 y -C(=0)-NR2; cada R es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2_6 o alquilo Ci_6 halogenado; y con la condición de que cuando R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno conectado a los mismos forman el piperidinilo ; R1 no sea 4-amino-5-cloro-2-alcoxifenilo , 4 -amino- 5-eloro-2-cicloalcoxifenilo, 4 -amino- 5-cloro-2-cicloalquil -alcoxi -fenilo, 4-butoxifenilo, 3-butoxifenilo, 4-pentiloxifenilo, 4- isobutoxifenilo, 4-benciloxifenilo y 7- (2, 3- dihidro)benzofuranilo. 22. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula IV, caracterizado porque comprende: IV hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con un compuesto de R1S02C1, en la que R1 se selecciona de arilo ?e-??/ heteroarilo C2-9, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io_alquilo C1-3, heteroaril C2-9- alquilo C1-3, C1-3, heterocicloalquil C3-5~alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3_6-alquilo C1-3 y alquilo Ci-6, donde cada arilo C6-io, heteroarilo C2-g, aril C6-io-alquilo C1-3, aril C6-io-0-alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-g-alquilo C1-3 y alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo Ce-??, heteroarilo C2-9, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io-alquilo C 1-3, aril C6-io-0-alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo d-3, -CN, -SR, -0R, -0(CH2)m-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NRz, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2 ) n^R2, - ( CH2 ) m HC (=0) -NR2, -NHC(=0)-R, N[C(=0)R]2, -(CH2)^HC(=0)-R, - (CH2) ^ [C (=0) -R] 2, - (CH2) ^HS (=0) 2-R y -C(=0)-NR2; R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_6, alquenilo C2_6 y alcoxi Ci_6 donde cada alquilo C1-6, alquenilo C2_6 y alcoxi C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre amino, halógeno, alcoxi C1-6 y -CN; o R2 y R3 junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un heterocicloalquilo, donde cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6-io, heteroarilo C2_9, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io-alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3_5-alquilo C1-3, -CN, -SR, -0R, -(CH2)m0R, R, -C02R; -S02R; -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2 ) n, R2 y -C(=0)-NR2; y cada R es independientemente hidrógeno, alquilo C i _ 6 , alquenilo C2-6 o alquilo C i_ 6 halogenado. 23. Un procedimiento para preparar un compuesto Fórmula VI, caracterizado porque comprende VI hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con R NCO . en la que R1 se selecciona de arilo C6_i0, heteroarilo C2-9, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io_alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y alquilo C1-6, donde cada arilo C6-io/ heteroarilo C2-9, aril C6-io_alquilo C1-3, aril C6-io- O-alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, cicloalquilo C3_6, cicloalquil C3-6-alquilo C1-3 y alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo C6_ 10, heteroarilo C2-g, heterocicloalquilo C3-5, aril C6-io_alquilo C1-3, aril C6-io_0-alquilo C1-3, heteroaril C2-9-alquilo C1-3, heterocicloalquil C3-5-alquilo CX-3, -CN, -SR, -OR, -0(CH2)m-OR, R, -C(=0)-R, -C02R, -S02R, -S02NRz, halógeno, -N02, -NR2 , -(CH2)mNR2, - (CH2)mNHC (=0) -NR2, -NHC (=0) -R, -N[C(=0)R]2, (CH2)mNHC(=0) -R, -(CH2)mN[C(=0)-R]2, - ( CH2 ) mNHS ( =0 ) 2-R y -C(=0)-NR2; R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alcoxi Ci_6 donde cada alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 y alcoxi Ci_6 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre amino, halógeno, alcoxi Ci-6 y -CN; o R2 y R3 junto con el nitrógeno conectado a los mismos forman un heterocicloalquilo, donde cada heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre arilo ^-io, heteroarilo C2_9, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo C3_5, aril C6-io-alq ilo Ci_ 3, heteroaril C2-9-alquilo Ci_3, heterocicloalquil C3-5-alquilo C1-3, -CN, -SR, -0R, -(CH2)mOR, R, -C02R; -S02R; -S02NR2, halógeno, -N02, -NR2, -(CH2)mNR2 y -C(=0)-NR2; y cada R es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6, alquenilo C2-g o alquilo Ci-6 halogenado. 24. Un procedimiento para la terapia de la ansiedad en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal que necesita la terapia una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12. 25. Un procedimiento para la terapia de la depresión en un animal de sangre caliente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al animal que necesita la terapia una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
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