HU227684B1 - Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors - Google Patents

Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HU227684B1
HU227684B1 HU0302788A HUP0302788A HU227684B1 HU 227684 B1 HU227684 B1 HU 227684B1 HU 0302788 A HU0302788 A HU 0302788A HU P0302788 A HUP0302788 A HU P0302788A HU 227684 B1 HU227684 B1 HU 227684B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ítve
group
formula
alkyl
amino
Prior art date
Application number
HU0302788A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Dr Aranyi
Imre Bata
Sandor Batori
Eva Boronkay
Phillipe Bovy
Zoltan Kapui
Edit Susan
Tibor Szabo
Katalin Urban-Szabo
Marton Varga
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Priority to HU0302788A priority Critical patent/HU227684B1/hu
Publication of HU0302788D0 publication Critical patent/HU0302788D0/hu
Priority to AT04769087T priority patent/ATE381559T1/de
Priority to MXPA06002345A priority patent/MXPA06002345A/es
Priority to AU2004268832A priority patent/AU2004268832B2/en
Priority to KR1020067004058A priority patent/KR20060121838A/ko
Priority to DE602004010829T priority patent/DE602004010829T2/de
Priority to CA002537123A priority patent/CA2537123A1/en
Priority to JP2006524430A priority patent/JP4853965B2/ja
Priority to CNA2004800249748A priority patent/CN1845921A/zh
Priority to EP04769087A priority patent/EP1664031B1/en
Priority to BRPI0413973-9A priority patent/BRPI0413973A/pt
Priority to PCT/HU2004/000088 priority patent/WO2005021536A2/en
Priority to IL173802A priority patent/IL173802A/en
Priority to US11/364,154 priority patent/US7652021B2/en
Publication of HUP0302788A2 publication Critical patent/HUP0302788A2/hu
Publication of HUP0302788A3 publication Critical patent/HUP0302788A3/hu
Priority to US12/637,354 priority patent/US20100160328A1/en
Publication of HU227684B1 publication Critical patent/HU227684B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

(57) Kivonat
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek i
o
- ahol R jelentése előnyösen adottesetben helyettesített
- piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolil, tetrazolil, triazinil, kinolinil, izokinolinil, cinnolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoxalinil, benzimidazolil, indazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benzoxazolil vagy benzizoxazolil csoport, vagy adott esetben helyettesített fenilgyűrű,
- R1a-CH2,-csoport,
- R1aR2-CH csoport,
- R1b-CO csoport,
- p-toluolszulfonil csoport,
- B jelentése az (1), (2), (4) vagy (5) képletü csoport:
- Z jelentése az (A), ( B), vagy (D) képletü csoport,
A
- és a fenti vegyületek izomerjei, sói és szolvátjaí, valamint sóinak szolvátjaí.
Bejelentő: Sanofi-Avemis, Párizs (FR)
Képviselő: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára. ZRi
Feltalálók:
«Arányi Péter «Bata Imre *Bátor! Sándor * Boronkav Éva * Philippe Bovy * Kapui Zoltán »Sasán Edit * Szabó Tibor ·« Urbán-Szabó Katalin «Varga Márton
Budapest (HU) Budapest (HU) Budapest (HU) Budapest (HU) Mareíl-Mariy (F. Budapest (HU) Dunakeszi (HU) Budapest (HU) Budapest (HU) Dunakeszi (HU)·
Bejelentés napja: 2ÖÖ3. 08. 29 len találmány tárgyát az (1) általános képletű dipeptidil-peptidáz-lY enzim hatású vegyületek ezek sói, szolvátjai és izomegei, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, az (I) általános képletű vegyülelek terápiás alkalmazása, az (I) általános képletű vegyülelek előállítási eljárása és a (II), (IV), (V), (VII), (VIII) és
A dit
-IV enzim egy >olipeptid, mely azonos a CD26 jelű limfocila felszíni glíkoproiemnek az emlősö
SZOM es sz az enzim.
májban, a Langerhans szigetekben, a vesekéregben, a tüdőben, valamint a prosztata és a vékonybél egyes szöveteiben. Jelentős mértékű DFF-IV aktivitás figyelhető meg ezenkívül a testfolyadékokban (például a plazmában, a szérumban és a vizeletben).
A DPF-I.V egy szerin. proteáz típusú enzim., mely egyedi speeiíilássai rendelkezik;
dt le olyan peptídek N-termmáiisárők ahol az utolsó előtti dh vagy hidroxí-prohn,
A DFF-IV enzim felelős a giukagonszerö 1-es peptid (GLP~1) és 2-es peptid (GLP-2) lebontásáért a szervezetben. A GLIM enzim erőteljesen serkenti a hasnyálmirigy inzulintermelését, és igv közvetlenül előnyös hatással van a glükóz homeosztázisra, ezért a DFP-íV inhibitorok alkalmasak a nem-inzulinfüggő diabetes mel (NIDDM): és más, olyan betegségek megelőzésére és kezelésére amelyek a DPF-IV enzim aktivitásával függnek össze, nem beleértve a következőket:
tegség, elhízás, hiperlipidémía, bőrgyógyászati vagy nyálkahártya rendellenességek, pszoriázls, bélfájdaiom, székrekedés, autoimmun megbetegedések, mint például aavvelőavuiladás. kiegészitöanyag közvetítette rendellenességek, mint
φ. »·»♦ »♦« például glomerulo-nefrifez, lípo-dysfrophia és szöveti károsodás, pszichoszomatikus, depressziós és neuropszicbiátrtás betegségek, mint például szorongás, depresszió, álmatlanság, szkizofrénía, epilepszia, görcs és krónikus fájdalom, HÍV fertőzés, allergia, gyulladás, ízületi gyulladás, transzpianfáfum kilökődés, magas vérnyomás, veleszületett szív rendellenesség, tumorok és stressz indukálta abortuszok.
Célul tűztük ki, uj, hatékony és biztonságos DPF-IV inhibitorok előállítását Azt találtuk, hogy az {1) általános képletü vegyületek • afi&i $ /efetóe
- nitrogénatomot tartalmazó egy- vagy kéttagú aromás gyűrű, előnyösen piridil, piridazinil, plrimidlnil, pirazlníl, imídazolíl, pirazolil, tíazolíl, izotíazohl, oxazolil, ízoxazoíil, oxadiazolsh tetrazinil, triaziml, kinolinil, izokinoliníl, cinnolinil, ftatazinü, kinazoliniL kinoxalinil, benzimidazohl, indazolil, benztiazolil, henzizoííazoiil, henzoxazolil és benzízoxazoiil -csoport, mely adott esetben monovagy dlszubsztituált, egymástól függetlenül a következő csoportok egy vagy két képviselőjével: 1-4· szénatomos alkil csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil csoport, halogénatom, trihalogénmetil csoport, metiltiocsoporí, nitro csoport, karboxamído csoport, vagy cíano csoport; vagy gyűrű, mely mono- vagy diszubsztímált, egymástól fiiggetlenől a következő csoportok egy vagy két képviselőjével: 1-4 szénatomos alkil csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, 1-4 szénatomos alkiléndioxi csoport, tribalogénmetílcsoport, metiltio csoport, nitro csoport, ciano csoport, 2-5 szénatomos alkilkarbonil csoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil csoport, 2-8 szénatomos díalkilammo csoport; vagy
- RSa~€H2 csoport, ahol Ria jelentése hidrogén, 1-4 szénatomos alkil csoport, egy vagy több, egymástól föggetlenül í-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, alkiléodtoxL halogén, trihsüogénmetil, nitro vagy ciano -csoporttal helyettesített feniletll, fenilctenil, naítil-.
il, cinnolínil, itabzil, kinazoiinil, kinoxalinii, tienil, furil vagy p-toluolszulfonii -csoport; vagy
- R ® jelentése 1-4 .szénatomos alkll csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egv vagy több, 1-4 szénatomos alkil-,
M szénatomos· alkoxi, 1-4 szénatomos aikiléndioxi, halogén, trihalögénmetil, nitro, amino vagy ciano -csoporttal van helyettesítve: fenil, henzíh feniletil, feniletenil-, fenilpropíl-, nafítil, piridil kínölik izokínoiil, cinnolin.iL ftalazil, kinazoiinil, kinoxalinii, tienil, furil vagy fenilkarbonil -csoport, mely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos alkll, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndioxi, halogén, tríhalogénmetil, nitro, amino vagy ciano -csoporttal van helyettesítve, és
- R2 hidrogén vagy metil csoport; vagy - Ru'-Cö csoport, ahol
R jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndioxL halogén, tnhalogénmetíl, nitro vagy ciano -csoporttal van helyettesítve: fenil, benzíl, fenilefíl, feni letenil, naftil piridil kínolil, ízokínolil cínnolinil, ftalazíi, kinazoiinil
X ΦΦ *
φ Μ W * Φ « » ♦♦ *
vagy kinoxalínil-csepütt, vagy amino-csoport, vagy egy heterociklusos csoport, előnyösen piwolldbo, piperidino, plperazino, morfolino, tíenil vagy furil-csoport; vagy /Moluoíszulromi csoport
SJe/eníése az (1), (2), (3), (4) vagy az'(5) képletű csoport
(2)
(5)
ZJelentése az (A), (B), (C), (D) vagy az (E) képietö csoport.
(A)
Β) (C) •χ \ / χ^ (D) χ
és a fenti vegyületek izomegei, sói, szolvátjai, valamint a sói szolvátjai, jelentős előnyökkel rendelkeznek hatékonyság, stabilitás és toxicitás tekintetében, összhangban az elfogadott terminológiával, a N-tartabnú pentacíkíus nitrogénnel szomszédos szénatomja előnyösen S konfigurációjú, ha Z jelentése az (A), (B), (C), vagy (E) képlet és előnyösen R konfigurációjú, ha Z jelentése a (D) képlet
A jelen leírásban 1-4 szénatomos alkil-csoporton egyenes, vagy elágazó szénláncű 1-4 szénatomot tartalmazó alkll-esoportot, példáid metii, etil, propik izopropil, butik see-butil vagy izobutil csoportot értünk.
« * ·♦·». *
Αχ 1-4 szénatomos alkoxi-csoporton egyenes, vagy elágazó szénláncú 1-4· szénatomot tartalmazó aikoxí csoportot, például a metoxi, etoxi, propoxí, izopropoxí, hutoxi, vee-butoxk vagy izobutoxhcsoportot értünk.
A 2-5 szénatomos alkoxikarboml<soporton egyenes, vagy elágazó szénláncú 2~$ szénatomot tartalmazó alkoxíkarboníl csoportot, például metoxikarbonil, etoxikarbonil, propoxikarbonil, ízopropoxíkarbonil, fentoxikarbonil, secbutoxíkarboml vagy ixobutexlkarbonil -csoportot, értünk,
A halogénatom. jelentése fluor, klór, bröm vagy jódatom..
Az 1-4 szénatomos alkilendioxt csoporton egyenes, vagy elágazó széníáncű 1-4 szénatomot tartalmazó alkilendloxi csoportot, például metiléndioxi, etiléndioxi, propiléndioxí, vagy butücndíoxi-csoportot értünk.
A 2-5- szénatomos alkilkarboaíl csoporton egyenes, vagy elágazó szénláncü 2-5 szénatomot tartalmazó alkllkarbonil csoportot, például mettikatboml, etilkarboníL propilkarbonll, izoptopiikarhoml, butilkarbonii, scc-btóilkarbonil vagy ízobutllkarboníl -csoportot értünk.
Az (1) általános képletű vegyüietek nagy csoportját képezik azon vegyüietek. - ahol R jelentése a fest megadott, B jelentése az. < 1), (2), (4), vagy (5) képletű csoport, Z jelentése pedig az (A), (B), vagy (D) képletű csoport.
Ebbe a nagy csoportba tartoznak példáid az alábbi vegyüietek:
(25j-4,4-difluor-l-{A'-[3“(pn'iniidin“2“ilamino)-l“adamannl]gUcÍl} pirrölidin-2(25)-4,4-difluor-l.-ÚV- p~[(3-níímhenzil)armno]~ 1 -adarnantd}glicil) pÍrtolidín-2 karbonltril ♦ 4 ♦ ♦ * * «««* ♦ ♦ ♦.·»♦ „„44 4 »44# Φ«« *
ΛΜ3~{ p~(2~ci<m<í-(2SH,4-dínuorpjm>Iídin-1 -d)-2-oxoet11]ammo)~ I-adamannl)~
4-metöxibsnzamid (2S)~4,4-difluor~l-(:V43-pírimídm-2-il-3azafeícíkÍo[3.2.Í|okb8-il)exöáiminoacetiI]pííToIidin-2-karfeoíiitriI (^H^-difluor-l-^V-Cl'-pirimldin-S-íM-azabidktolS.S.lldki-S-ÍOeWo5)~4,4~diítoor~ 1 - [?V~(3 -metíl-8sxoaminoacetíl]pírrolidffi-2»karbor?iírii (25?45)~4-fluor-1- (.íV-[3~(pÍrinndín-2-ibmino)-1 -adamantil] gbcíl}
-3- {/V-[3-(pírimidin-2~i laraiso}- 1 -adamantil ] gllcil1 pdiazolidm-dkarbonitril (25>4,4-dífluor-1 - {JV-f3«( 1,2,4-íríazin-3-ilamino)- 1 ~adamantil]gt ieií} pkroiidm2-karboniírÍ!
(2Λ )-4,4p-(pirazb-2-i!ammo)-í-adamantiilglídl( pÍrroUdin<2,V)--/-CVPcíanofenil)amino|-1 -adamantil} glicil)-4,4-áífí«orpiwo^
-X karhöratril
6-((3- ([2~(2-cÍano-(25>-4,4~dÍfíuotpÍn?öIidín-1 -il)-2~oxoetil]amíno}-1 adamanti l)amíno] rűk oti nonitrU «* φ »» ♦*«« * * β » * · * * .
» « * β ·*:*.♦ * * φ ♦ ««* » * ♦>**♦ «««« » **»* *»* · (25)-4,4-difl«or-l->[A/-(3~([5-(trd1aormetd)pindm-2“d}amíno)-ladamantil)g.iicil)pirrolídin-2-karboniíril (25,45)-4- Öuor-1 - [Ά-(3 -{[5 -(tfifluörmetil)pírí dí n-2- lljamino ) -1 adamantiÍ)giÍcil|pínOlidiú~2~karbönitrit (25)-4,4-dííluor-1 -(M(3-( 1 ,3-tíaz.ol~2-ilamino)~ 1 -adaraantil]glicií) pirrolídfe(25)~ 1-(5-(3-(( 1-edl- IFApirazol-S-iDammo}-! -adamantil} glidl)-4?4diffaorpín'olídin-2-karbomtril (25)-4,4-dífluor-H#-{'3-[(5-metíJizoxa2»l-3-il)aminoJ-l-adamaBtn)glicil>
lm-2-karbonitril (25)-4,4~dÍflu.or~ 1 - {5-[3-(kmollB~2~ílamin<5)“ 1 -adamantil]gltcíl} pirrotó .7.
Rarhonít (25,45>-4-fíuor-l-(yV-f3-(kboÍin^2-Uanimo)-1.-adamantíl]gÜ'dí) pkrolidin-2· itrii
-4,4 ^1-(5-(3-(11.2.4]
-Ílamino)-1,7»i adamaniiljglíeíl }piwlidin~2-karbonitri (25,45)-4- fluor-1- (TV- [3-((1,2,4]tóazolo( 1,5-rijpirk adamand Jjglieil) pin?olidin-2-karbondril (42?)-3- {/V~{3~([ l,2,4jtriazoiü[ L5-ő]píridÍn-2-ílamlno)-1 -adamantiíjglicíl}-1,3tíazoI.idin-4(25)-1 -(A'- {3“[(4~ciartobenzil)amino]~ 1 -ada
4,4-di karbondril ♦♦ φ ♦* ♦** » » * w * ♦ *» 9 » »♦· φ * *««X * *♦*· *»* * * X «** (25)-4,4~di fluor-1 - [<V-(3 - {[4-(trdluormetií )benzii]amlno} -1 -adamandí) giícííjpiíTolidín-2-k arbcmfcrí.1 (2Ő)“4,4“difluof“I'-(#-{3-[(3~SttorbenziI)aoiino]-ladamaíitíl/glieÍl) plrrolídin(25r)-4,4-dlfluof-l-(/V-(3-((3,4,5-trimetoxíben2ÍI)amin<5]~Í~adamanííl} glieÍr)pínOÍidin-2-karborŰÍrii
-(25)-4,4-difluor-l-(A- (3-[(píndín~3-dmedl)amlno|-l~adanianíd}glieÍÍ) pi!rolidirt“2~karbonitril (25)-4,4-41 ílsaor- 1 -</V- {3-[(píridazm-3-HmetíÍ)aminoj- l~adamantii} gHcil) (25)-4,4-d.ifluor-1 -(ÍV {3-f ( 13~daxol~2-ilmeíil)ammol- 1-ada jgiícil) pirrohd
-karbonitril
4-klőr->(3- {[2~(2-eÍano-(25)-43adamaníd )benzanűd
Λ ~(3 [2-(2-ciano-(25)~4,4-dÍfíuffi ín-l-íí)-2-öxoetil] aminek ~vD-2~oxoetíllamino l~ 1 adamand Í)-3-íIuorbenzamid (2£)-?V-(3~{I2-(2-ciaiio~(2S)-4,4-dÍduorpinOlidin“l-d)“2-oxoeíd]amlno)~j •S-fónilafaílamíd .lV-(3-(I2-(2~ciano-(25)~4,4-d!
•l-il)-2-oxoetií}ammö)ad&mand ÖtÍofén-2-kar boxamid (25)[,V-(3-pirimjdln-2-ll-3-azabíciklo[3.2 J ]okt-8~d)eodo-amíno~ «9 φ 9* ♦.«·« ♦ · ♦ * * * * • * ♦ * *♦* *
Φ «»-«« * * ** χ»«« * **·♦* * ♦♦ (2ó)-4,4-difIuor-I -[A-(3~pirímidin-2~il-3~azabíeiklo[33. I ]non-9~il)glie0j párolídm-S-karbomnil
6-(9-([2-(2-eian(>-(2öjl-4,4-diduorpirrí5lidln“l-il)-2->oxoetil]amino}-3azabieiklö{3.3.1jnon-3~il)pírida.2Ín-3-karbonitril (25)-1 -pV~(3píri'tóám-2>iÍ-3>azahicíklo[3.3.1 ]non-9-il)glictl jpiirohdm~2 karbonitril
Á találmányunk szerinti (1) általános képlető. vegyületek előállításakor ···· ahol R, B és Z jelentése a fent megadott - úgy járunk el, hogy a (1.1) általános képletu e-iklosos primer aminokai alkiiezznk a (III) általános-képietű klóracetil származékokkal
-- ahöl Z jeleníése-a Fent megadott -·· majd a kapott vegyületeket kívánt esetben sójukká
Az aikiiezésnél a (II) általános képietű ciklusos primer amlnokat ekvivalens mennyiségben, vagy enyhe feleslegben használjuk. és a képződő sósavat különféle savmegkötő anyagok, előnyösen valamely bázis, például trietilamim kálium-karbonát.
,8-diazabícIkIö[5,4.Öjmidee~7-éo (D-BU), vagy savmegkötő gyanta, polimerhez kötött y « χ ΧΦ Φ β- Φ » *
Α ♦ Φ ♦ ♦ * · ♦ · ♦ ♦ ♦ »
X ♦ »*« ♦- * ♦*·** χχ»« Φ <♦♦· *
2Am>butiiimíno-2~dÍetila.mÍAno~l,3-dímetil~perhÍdro~l,3,2~diaza-(bszibrín (ΡΒΕΜΡ), vagy polimerhez kötött dietilamin (PS-DIBA) segítségével kötjük meg, A reakciót előnyösen 25 és 7.5 °C között végezzük acetonitrilben, alkoholokban, tetrahidroturánban vagy dioxánban.
A (Π) általános képletű ciklusos primer amisokat ~ amennyiben a B csoport a (2), (3), (4) vagy (5) képletnek felel meg - kétlépéses reakcióban állítjuk elő (2. ábra). Az első lépésben a kiindulási anyagként használt, acilamido oldalláncot tartalmazó (IV) általános képíetö ciklusos er atomokat.
···· ahol Y jelentése aeet.il vagy re?v~butoxikarbonll csoport - reagá ltatj uk az R csoportot tartalmazó vegyűíettel és képezzük az (V) általános képletű vegyületeket.
Amennyiben R aril- vagy betartl-csoport az arilezéshez aril- és hetaril- balogenidet:, előnyösen aril- és hetaril-bromldot ül. aril- vagy hetaril-kloridot használunk. Az arílezést poláros, protikus vagy aprotíkus oldószerben végezzük ?Ö és 14Ö°C közötti hőmérsékleten, általában valamely alkoholban (etanol, u-butanol, n-peatanol), vagy mikrohullámú készülékben oldószer nélkül, savmeakőíőként az amin feleslegét vagv
DBÜ~t alkalmazva. Az arilezést aprotíkus vagy poláros oldószerekben is végezzük, 25 és 11Ö°C közötti hőmérsékletem előnyösen toiuolban vagy dimetoxietánhan, savmegkötöként nátrium alkoholotokat, katalizátorként palládium komplexeket alkalmazva (J, Org, Chem. 2000, Ó5, 1158), φ *·♦* * * »« 9 999*
Amennyiben az R. csoport jelentése R'aR2-€H~ vagy
-csoport, akkor a (IV) általános képletü vegyületeket - ahol Y jelentése acetíl- vagy rere-butoxikarbonilesoporí - reagáltatjuk a RláR2-CHX ílk Rr,-€OX általános képletü szánnazékokkal, ahol X jelentése- egy kilépöesoport (előnyösen klór- vagy brómatom) ~ általában ö”C körüli hőmérsékleten, savmegkotöként valamilyen szerve vagy szerves bázist.
előnyösen trietílamint alkalmazva.
A (ÍV) általános képletü kiindulási vegyületeket irodalmi analógia alapján több lépésben állítjuk elő. Amennyiben a (B) csoport a (2) vagy (3) képletnek felel meg, akkor a kiindulási vegyüiet 3-henzil~3~azabiciklo[3.2J joktan-8-on CV-benzilkamfidin-S-on) (í. Med. Chem. 37, 2831). Ebből négy lépésben állítható eló a kívánt, vegyüiet. A második lépésben keletkező izomer termékeket oszlopkromatográfíásan választjuk szét, exo és endo származékokra, melyeket a továbbiakban azonos módon reagál tatunk:
κ *
*·. V «ββΐ *
se ο** «4 ♦ φ >' φ V*» ·» >»*< **»
Amennyiben a (Β) csoport a (4) képletnek felel meg, a kiindulási vegyület a 3-benzO3-azafeieiklo[3,3.1]nonan-9-on (J. Med, Cbem. 1994» 57, 2831), A fenti reakciómat követve egyik lépésnél sem tudtuk az exe/eade termékeket .szétválasztani, · így az eljárás végén kapott termék mindig két izomert tartalmazott:
(i) NHsOHxHCI; (ti) Na/n-pentanot; (Hí) Bqc2O; (iv) H2/Pd-C:
♦ » Μ β β * * ♦ ♦ χ ♦ ♦XX * * κ «»«« χ » ·*·♦
Φ««« * Φ*χ« χ<* «
Amennyiben a (Β) csoport az (5) képletnek felel meg, a kiindulási vegyület a 8-benzil8-azahicydö[3«2,i]oktan~3-on (LCS. Perkis I. 1997, 1307). Ebből rcgtoszelektív
ÍCU
3-metll-8~benzil-8-azabicydo[3,2.1 ]oktan~3exö~ol képződik, melybői alapján Ritter reakcióban kapjuk az exo-acetamido származékot (Tetrahedron Lett. 1996, vegyületet:
37, 1297), majd debenzilezés után a kívánt
A kapott (V) általános képletű vegyületekről - amennyiben a B csoport a (2), (3), (4) vagy (5) képletnek felei meg. - az Y védőcsoportot savas körülmények között lehasítva jutunk a (II) általános képletű vegyietekhez. A hidrolízist előnyösen trífluorecetsavval, diklörmetános oldatban, 0 -3Ö°C közötti hőmérsékleten, vagy pedig vizes sósavoldatban, vagy sósavas etanolban, 25-78 °C közötti hőmérsékleten
Amennyiben a B csoport az (1) képletnek felei meg, a (Π) általános képietü vegyüieteket kétféle kiindulási anyagból is előállíthatjuk. Egyrészt 3-hidroxi- 1-aminoadamantánbői (Pharm. Chem. I. (Engl. Trans.) Í990, 24, 35) kiindulva az amino »♦.·» ♦.
csoportot megvédve fóre-butoxí karbonil származékot készítünk, majd a hidroxi csoportot meziMdonddal reagáltatva a meziloxi származékot kapjuk, A kitűnő távozó csoport tulajdonságait kihasználva, a vegyületet 2-amino-heterocikbsos vegyületekkel mgáltatjuk,, előnyösen aprotikus oldószerben vagy oldószer nélkül 1ÖÖ-14Ö°C, és így jutunk a (IV) vegyületekhez, melyekből trifiuorecetsavval,. diklórmetános oldatban. Ö -3Ö°C között kapjuk a (íl) általános képletű vegyületeket:
<sw> Oü (I) Boc^O; (ii) MsCI; (Ili) R~NH2; (Ív)
A másik kiindulási vegyület az 13-diammoadamantán (Bér. 1941, 74, 1769), amelyből acilezéss-el, aíkiiezéssel, vagy Sehiff-bázis képzést követően redukcióval kapjuk, a (II) általános képletű vegyületeket:
•a) y
HH,
H
W,
RWCOCÍ;
fír; (ív) R
Mafíf-U;
«φφ* ·' ♦ » ♦ *♦ « » « * · » ♦ »- a · ♦ »*κ · φ
Φ ·«·« φ w ΧΦΦ «φφφ ♦ χ ΦΦΦ ΦΦΦ »
A (öl) általános képletű klóraeetil vegyűleteket - -ahol Z jelentése (A), (8), (C). (D) vagy az· (E) képletű csoport - négyiépéses reakcióban állítjuk elő (3. ábra).
A kiindulási vegyületek a (VI) általános képletű N-taríahuú peníacikiusos karbonsavak, melyek nitrogénje .terc-butöxi-karbonii csoporttal védett
~ ahol Z jelentése a lent megadott. A (25)-l-(rere-butoxíkarbottil)-prolin (Z ~ (€) csoport) és .a (4/?)~3“(lerc“btdoxÍ-karbotiil)“l,3~tia2oHdin~4-karboosav (Z ™ (D) csoport) megvásárolhatók, a (25)-l~(íérc-botoxÍkarboRÍl)-4,4-diönorprolin (Z - (A) csoport), a (25,45)-l“(bw~butoxikarbonil)~4-fluorproiin (Z :::: <B) csoport) és a (45)-3(terc-butoxikarbonÍl)~E3-oxazöUdln-4--karbonsav (Z = (Έ) csoport) pedig előállíthatok (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1169 és Tetrahedron 1994, 50, 13493).
Az első lépésben pivaloil-kloriddal vagy etoxikarbonil-klóriddal vegyes anhidridet képzőnk, majd a (VII) általános képletű karbamoil-szánnazékokat állítjuk elő ’2 .* « a χ χ χ χ « 9 ♦ ♦ X * 4 » ♦ « « * ♦ 9 9.9.- · * «««9 · · ·*♦♦
X »X<« K«« 9
- ahol Ζ jelentése a fent megadott - vizes amraóniaoMattal. A reakciót előnyösen halogénezett oldószerben (CHCI$, CfKCb) végezzük, 15°C-on.
A második lépésben a íere-butoxikaíbooö-cs<^ortot sósavas etanoiban lehasítjuk. A hidrolízis 0-25°C-on megy végbe és a (Vili) általános képletű karboxamidok
HC e2 ~ ahol Z jelentése a fent megadott.
Az így kapott (Vili) általános képletű pentaciklusos telített karboxamídokat a harmadik lépésben klőraeetíl-kloóddal acilezzük, előnyösen 0oC~on, halogénezett oldószerben (CHCI3, CH2Cb). A reakcióban a (IX) általános képletű klóracenlkarboxamid származékok képződnek
- ahol Z jelentése a fent megadott.
A negyedik lépésben a (IX) általános képletű ~ ahol Z jelentése a fent megadott kióraceíil-karboxamld származékokat dehidratálva jutunk a (Ifi) általános képletű kíőracetil-karbonitril vegyül etekhez. A dehidratálást előnyösen foszforoxl-kioriddal dikíőxmetánhan. reflux hőmérsékleten, vagy oxalil-kloríádai DhíF jelenlétében 0öC alatt végezzük.
«I '· χ»»φ '» «φφ « « «φ « ί ♦ « * φ « ΜΦ X Φ t X Φ X
Φ Φ
ΦΧΧΦ «
ΦΧ«
X'
♦ » φφ φ * ♦ φ « ♦ »♦»» «
φΦΦ « ♦ . φφ Φ ♦ φ Φ Φ φ
Φ φφ» φ κ Φ φ » Φ φ » ΧΦΦ»
Φ «« κ «* * ♦ « β * * * ♦♦ ♦ * * **χ ♦ ««** ♦ * **♦ »««» Λ «»«« «*♦ 4
Az (I) általános képlető vegyületek DPP-ÍV enzim gátló aktivitását a következő módszerrel határoztuk mes:
DPP-ΪV forrás
Szubsztrátom:
Reakció:
Lefojtó oldat;
Reakcióelegy:
szöhbilizált nyers extraktum CaCö/Te-7 sejtekből tartalom: 0,8« 1 gg/assay
K-Gly-Pro-AMC (Bachera) óra pre-mkubáeió a mintákkal, 37 °C-on , 30 pere-reakció 37 °C-on ia~aeetáí
1-4.2) μΐ enzim oldat
ΙΟμΙ teszt vegyület vagy assav pl assav paffer μ1 szobszirátum spektrofeommetriás meghatározás- Team lap olvasóval (Ex: 360nm Em: 4ó5nm)
A DPP~IV enzim és a H-Gly-Pro-AMC szubsztrátum reakcióját az AMC (7 amino-4-metilkumarin) felszabadulásával mérjük, 37 <JC~on, 100 mM Tris~HC
4« + Φ* *
Φ * * *4 9 ♦ ♦ ♦ » φ * ♦ χ · « ** ** «»ΦΦ * Φ*Χ« Χ»φ · =7,5 pufferben (amy puffer). Az AMC standard görbéje 31,25 μΜ koncentrációig lineáris, ezért használtuk a képződött AMC relatív fluoreszcencia egységét (RFC). A detektálást 360 nm excitációs és emmissziós szűrővel végeztük (30 gs integrációs idő, Gain 25, ilash szám: 50), Tccan Speetrofluor PIus lap olvasó segítségévet Ilyen körülmények, között az enzim reakció legalább 30 percen át lineáris, és az enzim-függőség, 2,5 gg fehérje koncentrációig (700 RFU értékig) lineáris. 1-0,8 gg extrahált proteint használva a értéke a H-Gly-Fro-AMC -re 50 μΜ. 500 uM -nál magasabb szuhszírálum koncentráció fluoreszcens detektálási problémát okozott (belső filter effektus! amelv a minták hígításával oldható mea.
Az. assay úgy lett megtervezve, hogy a lehető leghatásosabban detektálja az aktív inhibitorokat, 37 X-on 60 perces pre-ínkubáciös időt véve. A meghatározást úgy végezzük, hogy 10 ml enzim oldatban (az alkalmazott assav
V*’ sn*·' - v x v iM TrispH~7,5) 0,8-i mg fehérje extraktumoí adunk a kémcsövekhez, amelyek 10 ml térfogatban a teszí-vegyületet és 55 ml térfogatban az assay puffért tartalmazzák (kontrolok esetében 65 mi assav pufiért tartalmaznak). A pre-íneuhációs periódus után a reakciót 25 ml 1 ni M H-öly-Pro-AMC szuhsztrátum oldat hozzáadásával beindítjuk (a végső koncentráció 250 raM). A tesztben a végső térfogat 100 ml, és a teszt oldat 1% DMSO -t. tartalmaz, amely a teszt-vegyűlet oldatokból származik. A reakcióidő 30 pere 37 X~on„ majd a reakciót 300 ml 1M Na-acetát pnffer ( pH=: 4,2) hozzáadásával leállítjuk. A képződött AMC fluoreszcenst (RFU) 360 nm excitációs és 465 emissziós filtert használva Tecan speetrofluor Fiús lap olvasóval (30 ms integrációs idő, öam 25, Flash szám 50) segítségével *Φ 9 Φ* Φ«Κ» ♦ φφφ» ♦ · ♦ * φ φ * φ » *♦ ·* #
V ΦφβΦ Φ φ ΦΦΧΧ • «ΦΦ > ΦΦΦφ ΦΧΧ Φ x-. u?
detektáljuk, A gátlás! %-ot a kontrol RHJ és a vak RFU segítségével számítjuk ki.
A találmányunk szerinti (I) általános képletü vegyületek enzim- gátló hatására jellemzoek-az 1C5Ö értékek. Az (1) általános képletü vegyületek alacsony 1C5O értékeket mutatnak, általában 100 nM alatti értéket. Féld pirimídin-2-íÍ-3~azabteÍkiol3.2.11okt~8~il)gliciljpírrolidín-2-karbonitril végtermék (40. Példa) IC50 értéke 30 nM, a{4S)~3~{A~[3~(pirimidm-2~ilamino)l~adamantil]giiei!)~l,3~oxazolidio-4’karbonitrii végtermék (0. Példa) IC50. értéke 21 sM és a (2S)“l-(A-{3-[(4~cianobenzÍl)aminoj“ i-adamantH}glicÍl)4,4-difluorpirrolidifí-2~karbonitril (27. Példa) IC®, értéke 16
Hatásiaríarnuk és hatáserősségük terápiásán előnyös.
Az (T) általános képletü vegyületek, azok szolvátjai, izomerjei és sói, valamint sóinak szolvátjai önmagában ismert módszerekkel esv vagv több, győgyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal keverve orálisan vagy parenterállsan alkalmazható gyógyszerkészítményekké alakíthatók, és egvsésdözis formában beadhatók.
A megfelelő egységdőzis fonna magában foglalja az orális formákat, mint például tabletták, lágy vagy kemény zselatin kapszulák, porok, granulátumok, orális oldatok és szuszpenziók, ezen kívül a sznblíngválls, a nyálkahártyán keresztüli, az intra-traeheális, az intraokniáris és intranazális, az mhaládös, a helyi, a transzdennálls, a szubkatán, az íntramuszkuláris. intravénás és rektális formákat és az implantátumokat Helyi alkalmazásnál a találmány szerinti vegyületeket használhatjuk, mint krémeket, géleket, kenőcsöket, és vizes
Példaként egy találmány szerinti vegyület egységes dózis formája, az alábbi összetevőket tartalmazhatja:
Valamely találmány szerinti vegyület 50,0 mg:
Mannitol 223,75 me srtak'é· •Crosk.armellőz n átri um
Kukorica keményítő
6,0 ma
V30.0 mg
Bidroxípropil-metil-ceilulóz
Magnézium sztearát.
2.25 mg
3,0 mg
Az (Ϊ) általános képletü vegyületek napi dózisa számos tényezőtől, függ, így a kezelendő személy betegségének, természetétől és súlyosságától, az alkalmazás módjától és a konkrét vegyidéitől.
Az alábbi példák bemutatják az (1) általános· képletü vegyületek előállítását, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
(2A)~4,4'-Difluor~Í~{A?”[3“{primidin“241amino)-'l“adamantil]glieO} psrroliáin-2-kEarboaitriS dihidroklorid moaohidrát
Az (1) általános képletben R jelentése pirimíáin~2-il csoport, .B jelentése az (1) képletű csoport; Z jelentése az (A) képletü csoport.
F F
CT aj tw,-Butil-(3-(plrlmldln-2-ibmlno)-1 -adamontll jjkarbamát
Az (V) általános képletben R és B jelentése a fent megadott, Y jelentése /m> butoxikarbonil-esoport (1) fero-B úti 1 -(3 -hidroxi-1 -adamanti' 1 Jkarbamát
2,51 g (15 mmól) 3-hidroxi-1-aminoadamantánt (Phann. Chem. J. (Engh
TransJ 199(1, 2-4, 35) feloldunk 15 mi dioxán, 15 ml víz és 15 ml LV nátrítmi-hidroxíd oldat elegy ében, majd hűtés közben hozzáadunk 4,91 g (22,5 rnmöl) di-mro-huiil-dikarbonátot. Ezután szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük, a kapott oldatot bepároljuk, a maradékot 50 ml eüi-aeeíátban és 56 ml vízben feloldjuk, exírakeiö és szétválasztás után a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk. Bepáríás után fehér kristályos maradékot kapunk, melyet «hexánnal kezelve 2.61 g (65%) terméket kapunk. Q.p,: 131-132^0. Ή-NMR Í2Ö0 MHz, DMSO-dQ; δ 1,36 (s, 9H), 1,41 (s, 2H), 1,48 (d, 4H), 1,70 (d,
2,10 (bs, 2H), 4,43 <s, I H), 6,41 (s, IH).
(Ii) tli lamino]-1. -adamantl 1-metánszulfonát
5,6 g 121 mmól) fm’-Butil~(3~hidröxi-l~adamaotii)karbamátot feloldunk 80 ml diklőrmetánban, 4,4 ml (31,5 mmól) trieíílamiut adunk hozzá, majd öVrs hűljük és becsepegtetünk: 1,82 ml (23 J 'mmól) metánszul&nsav-klortdot Az elegyet ezen a hőfokon kevertetjük 45 percen át, majd vízzel és telített nátriumhidrogénkarbonát oldallal mossuk. A szerves fázist 'fázist nátrium-szulfáton szárítjuk,, bepótoljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk («-hexán etila-eetát - kloroform 2:1:1), A terméket «-hexánból kristályosítva kapjuk: 2,9 g (40%). Opo l<KM02eC. Ϊί-NMR (DMSO~d6); δ 1,7 (s, 9H), 1,48 (s, 21Ί), 1,77 (q, 4H), 2,05 (t, 4H), 2,17 (d, 2H), 3,10 (s, 3H). 6,66 (s, IH).
(1 ü) lere-Budl- f 3-í plrlm idtn-2-1 lamino)-1 -adamautillkarbamát
1,04 g (3 mmol) 3-[(teím-hutoxikarbonll)amiuol~l~adamantÍl~metánszulfdnát és 1,0 g (10,5 mmol.) 2-aminoptrÍmÍdÍn eiegyét 140líC-on megomlesztjük, majd 15 pere keverés után az: ömledéket lehűtjük és oszlopkromatográftásan. tisztítjuk («-hexán ···· eül-aceíát - .kloroform 2:1:1), A. termék fehér kristályos anyag; 0,7 g (68%), o.p.: 163-165%'. %í-NMR (DMSO-dd: § 136 (s, 9H), 1,52 (s, 2H), 1,71 íd, 2H), 1,86 (d, 4H), 2,07 lm, 4H), 2,25 (m, 2H), 6,38 (s, IH), 6.49 (t, 3H), 6,58 (s, IH), 8,22 (d, 2H).
lórid
A (II) általános képletben R és B jelentése a fent megadott.
700 mg (2 mmól) férc-buti l-p-(plrimidm~2:-ilamino)~l“adamaníll] karbamátot feloldunk 25 ml 20%· os sósavas etanolban, 24 órán át: szobahőmérsékleten » «χ «χΦΦ * » ♦ ί Φ * * Φ ♦ ♦ * φ ♦ ♦« * * * Φ««φ: Φ X »♦·*
XX ΦΦ « «XXΦ »** * kevertetjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot acetonnal eldörzsölve fehér kristályos anyagot kapunk.: 453 mg (68%). O.p.: 3(H-3049C. Ή~ΝΜΚ (200 MHz, DMSO~d6): ó 1,56 (q, 2H), (s, 4H), 2,00 (% 4H), 2,24 (s, 4H), 6,78 (t, Hí), 8,21 (te, 3H), 7,85 (te, IH), 8,46 (d, 2H).
e -) /ere-Butil-(25)-2-(amtnoktebontI)-4.4“difluor-l-pirrQtídudtarbox.tlát
A (VII) általános képletben Z jelentése az (A) képletü csoport
5.7
7 mmól) (25)-1 -(íerc-butoxikarbonl l)-4,4-diflnor>2 pírrólidinkarbonsavat (Tetmfeedron Lett. 1998, 59, 1169) feloldunk 57 ml diklőrmetánban és 3,8 ml (27,2 mmól) trietilaramt adtunk hozzá. A kapott elegyhez .....1.5°C-on beesepegíeíünk 3 ml. (25 mmól) pivaloíl-klorídof ezen a hőfokon kevertetjtük további 1 órán át majd ^csepegtettünk 7 ml 25 %-os vizes ammónia-oldatot és 1 teát kevertetjük. A rekcióeíegyet vízzel, 1 A náíríum-hidroxid oldattal, majd újra vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Dieíil-éterből 3,94 g (69%) fenti termék kristályosodik. O.p,: 136-nre. :iH-NMR (CDC13): δ 1,48 ís, 9H); 2,3-2,9 ím, 3-CH2>, 3,69 (széles, mínor) + 3,86 (m, majorXS-CHi), 4,53 (széles, 2-CH). 6,0 (széles, major) + 6,81 (széles. minorVNHÁ.
d.) (251-4,4-DifInor~2-pirrolidmkarboxa.mld hidroklorid
A ( Vili) -általános képletben Z jelentése az. A képletü csoport.
3,93 g (15.7 mmól) íere~butil~(25)-2-(ammokarboml)-4,4díOuoo-lpirrolidinkarboxilátot feloldunk 75 ml 25%-os sósavas etanolhan és 4 órás át
♦.·* * φφ «♦#*
X ·: ♦ * ♦ ♦
It '9 Μ 9
Φ 99999 9 »4>«Χ » «*«« ♦·'*.
999 8 szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott szuszpenzióhcsz 150 ml dletil-étert adunk, majd a fehér kristályos anyagot kiszűrjük. így 2,55 g (87 %)· fenti termeket kapunk. O.p.: 232-233°C ’H-NMR (DMSO~d^>: 2,43-2,51 (m, mínor) t- 2,81-3,ŰS(m, majör)(3-CH2), 3,71 (t, 2Ö, 5-CH2), 4,46 (t IH, 2-CH), 7,81 (s, lö,) + 8,12<s, Hln\H2), lö, .12 (széles, 2H, NHú).
e.) (2S)-l-(2-Klógacetil)-4,4-difluof-2-pirrolidínkarhoxamid
A (ÍX) általános képletben Z jelentése az A képletű csoport
2,54 g (13.6 mmól) (2S)-4,4-dítluor-2-pirrolidinkarhoxamid hidrokloridot elszuszpendálunk 25 ml diklórmetánban, majd 4,1 ml (29,3 mmól) tríetilamhrt adunk -hozzá. A kapott elegyhez -1Ö°C alatt becsepegtetünk 1,2 ml (15 mmól) kíőraeetil-kloríd 20 ml diklórmetánnal készült oldatát, 1 órán át kevertetjük, majd a szuszpenziót 450 rnl etil-aeetátra öntjük. A kivált irietiiamin hidrokloridot kiszűrjük, a szürletet bepároljuk és kloroform-metanol 4:1 arányú elegyével kromatográfiásan tisztítjuk. így 3,0 g (97%) színtelen olajai kapunk, mely néhány napi állás után kristályosodik. O.p.: 118-12 TC. SÖ-NMR
2,34-2,52 (m
ÍL), 4,07-4,29 (m, 2H,
S-CRi), 4,40 (q, 2H, CÖ2C1), 4.71 (m.
(szeles.
7,42 (d.
f) (25)-- 1 “(2-Klóraeetil 1-4,4-dl fi noro-2-pirroíldlnkarbonl
A (III) általános képletben Z jelentése az A képletű csoport fifi » ·» A !»XV* *
-> i l · * « + ♦ * * * fi * fi <».« ♦ • «««fi fi * *
Xfififi « »««fi *♦*
10,4 g (40 mmói) (2S)-4-(2-klóraeetil)-4,4-difluoro-2-pirrolídiokarbox-amidot feloldunk 230 ml diklóraietánban és hozzáadunk. 13 ml (140 tömői) foszfóroxiklorídot Az elegyet 24 órán át forraljuk, mely során az oldat megsárgul és egy kevés sötét gyanta is képződik. Az oldatot átöntjük egy nagyobb edénybe, 50 g kálium-karbonátot adunk hozzá és 1 órán át kevertetjük,. A szilárd sókat kiszüljük, a szűrletet bepárolva sárga olajat nyerünk, mely n-hexánból kristályosodik. A nyersterméket 70 ml dietiléterrel kezdve 6,0 g (56%) fehér kristályos anyagot kapunk. O.p.: 86~8?ÖC lí-NMR (CDCrí); 2,76-2.98 (m, 2H, 3-CH2), 3,92-4,26 (m, 2H, 5-CR2), 4,46 (q, 2H, CH.2C1), 5,11 (m. IH,
2-CR).
g.) (2tfo-4.4“Dlfíuor-l“{.A“Í3“(pirimldln-2-iiamino)-Í-adamant.itlgllei pifrolidin-2~karbonitril dlhidroklorid monohidrát
424 mg (1,3 mmol) 3~(2-plrlmidÍRÍi)animO“l-ammo-adamantán dihidrokloridot elszuszpendálunk 10 ml díklörmetánban, majd 10 ml telített nátrium-karbonát oldattal extraháljuk.. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 mi acetomtrilben oldjuk, 229 mg (1,1 mmói) (2S)-l-(2klóraeetÍl)-4,4-dífluoro-2-pirrolidinkarbönitrilt és 0,42 ml (3 mmói) trieülamlnt adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 40 órán át kevertetjük, majd bepárolj uk, a maradékot 30 ml dikiórm elánban oldj uk, vízzel mossuk, nátrium szulfáton szárítjuk és bepároljuk, A sárgás maradékot oszlop-kromatográfiásan (kloroform-metanol 6:1) tisztítjuk, a terméket olajként kapjuk, melyből sósavas éterrel dihidrokloridot képzőnk: 160 mg (29%), o.p.: 209-212°C. ’R-NMR (400 « *> 9 » ♦ > ** · * « 9 $ 9 9 > * ♦ 9 « » tM · * > 99 «9 *- »**» »8H(> «k «««» *«* «·
MHz, DMSO-4): δ 1,50 (d, 1H). 160 (d, IH). 1.88 (m.
,11 ím, 21
2J1 (s, 4H), 2,84-2,93 (m, 2H>, 4,00 (m, IH), 4,01-4,17 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 5,18 (dd, IH), 6,72 (t, IH), 7,61 (b, 1H), 8,40 (d, 2H), 9,10 (s, 2H).
(M>-4*4-dlflu©r-(7V-{3-{<3-:aitr©beBzil)aminnj~í-adama;ntíl|gli<ál)pirraBdia-2-karbonitril trebidroklorid
Az (I) általános képletben R jelentése 3-nitrobenzil csoport, B jelentése az (1) képietű csoport, Z jelentése az Á képietű csoport
a.) A-(3-Nltrobenzlhadamantán-1,3-dlamin
A (Hl általános képletben R és δ jelentése a lést me
287 mg (L2 mmól) I J-dlasúso-adamantán díhidrokloridot (Cbem. Bet, 1941, 1769) 30 ml diklórmetánban szuszpendalunk, 'majd .30 ml telített nátíűmkarbonát oldattal extrahálíuk. A szerves lázisí nátrium-szulfáton szárítjuk, maid bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml toluoíban és az oldathoz hozzáadunk mg (0.6 mmól) 3-nítrobenzaldehidet és 10 mg p-toluol-szulfensav monohídrátot, Az elegyet 2 órás át reflux hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, A maradékot feloldjuk 30 ml metanolban, az oldathoz 114 mg (3 r ♦ « «*♦ · *
ΚΚΦΦ ♦ * ♦*»» « «Φ·» Φ«Κ «
3ί mmól) nátrlmu-borohidrídet adagolunk és az elegyet 16 órán át szobahöfokon kevertetjük. Ezután az oldatot bepároljuk, a maradékot diklótmeíánhan feloldjuk, vízzel mossuk. A szerves fázist nátnum-szttlláton szárítjuk, bepároljuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk <klorófortn-metanol«25 % vizes ammónia oldat 9:1:0.05). A terméket sűrű olaj formájában kapjuk, amely állás után kristályosodik; 93 mg (26%). IH-NMR (I
16): 1,40 (m, 1 í ,46 (s.
(s, 2H), 3,80 (s, 2H), 7,56 (t, IH), 7,78 (d. IH), 8,05 (d, 111),
7' (S,
b.) (2óT-4,4~dífluor~/-(A;-13-í('3-nitrobeuziiMmmol-l-adamantli plrrolidín-2-karbonitrií trihídroklorid mg (0,3 mmól) A-(3-mtrobenzíl)adamantán-L3-diamint és 50 mg (0,24 mmól) (25)- l-(klóracedl)-4,4-'díOuorpirrolidin-2-karbonitnlt feloldunk acetonitólben, az oldathoz 300 mg (0,75 mmól) polimerhez kötött 2-mrobudlimmo~2~dretsiamino~ 1,3~dimetíl~parhidro-1,3,2-díazafoszforÍní (PBEMP) adunk. Az elegyet 4 érán át 70°C-om majd 20 órán át szobahöfokon kevertetjük. A gyantái kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kloroform-metanol 6:1). A kapott olaj éteres való savanvttása után a elmszennti vegv uk:
41. mg (29%), o,p.: 22ó~2.29cC. T-PNMR (DMSO-4): 1,57 (s, 2H), L95 (d, 8H), 2,45 (d, 4H), 2,91 (m, 2H), 4,14 (m, 20), 4,33 (m, 4H), 5,21 (m, IH), 7,74 (t, IH),. 8.15 ti. IH), 8.27 (dd, IH), 8.58 (s, IH), 9.41 (széles, 2H), 9,77 (széles, 2H).
<9
3. Példa
A-(3-(|2~(2-eianO“(2S)-4,4~difiuorpi.rr®Hdin-.141)~2~oxoetíIjaudno}~ladamantil)~4-metexihenznmid díhidroklorid ntonohidrát Az (I) általános képletben az R jelentése 4-metoxibenzoil csoport, B jelentése az. (1) képleté csoport, 2 jelentése az (A) képletű csoport.
a.) AM3-Aniino-1 -adaniatitin-4-metoxlbenzamid
A (H) általános képletben R. és B jelentése a fent megadott.
487 mg (2 mmól) l J-dianűno-adamantán dihidrokloridból a 2/a Példa szerint elkészítjük a szabad bázist. Az anyagot feloldjuk 20 ml di.klór-metánban, az oldathoz hozzáadunk 253 mg (2.1 mmol) polimerhez kötött dietilamínt (PS~ D1BA), majd CPC-on cseppenként az elegyhez adagoljuk 119 mg (0,7 mmól) p-ánízssav-kiorid 20 ml dildónneíánnal készült oldatát. 24 óra keverés után a szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot osziopkromatográíiásan tisztítjuk (k.ioroform-met.anol-25 % vizes ammónia oldat 9:1:0.1). lennék: 132 mg (63%) 5H-MMR (DMSO-4): 1,41 (m, 6H), 1,89 (d, 6H), 2,11 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,96 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), ♦ ♦ ««*
b.) jV-(3-{[2-(2-cianö-(2^M4~diflwrpirtofídm-l.~i1h2-ox.ogtÍllamÍRo|~ladamaotllh4-metoxlbenzamid díhidrokiorid monolüdrát
132 mg (0,45 mmól) fV-(3-.AminoOadamantil>4-metoxibenzamídot és 87 mg (0,42 mmól) (2<9)-1 -(klóracetil)-4,4~diÖU(jr~pirrolidm”2-karb(mitrilt reagáltatnnk 25 ml acetonitólben, 340 mg (1,32 mmól) PS-DiEÁ jelenlétében, a 2/b Példa szerint. Feldolgozás, oszlopkromatográfiás tisztítás (kloroformmetanol- 25 % vizes ammónia oldat 9:1:0.1} és éteres hldrogén-kloríd oldattal való savanyítás után a címszerinti vegyületet kapjuk; 90 mg (46%). O.p.; 160lő PC. ’fí-NMR (DMSO-4); 1,60 (dd, 2H), 1,85 (m, 60), 2,14 (m, 20), ,30 (m, 20), 2.38 (m, 211), 2,87 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,17 (ra, 20), 4,26 (m, IH), 4,47 (m, ÍH), 5,21 (m, IH), 6,95 (d, 2H), 7,71 (s, 1H>, 7,77 (d, 20), 9,41 (szeles, 20), 9,02 (széles, 20).
4. .Példa (2S)“4,4-öiSnor-4 - (A~[3~pirimidin-2~il)-3-azableildo(3.2. t lokt~8-il]exo~ amínoacet0}pirrolidm-2-karbomtril
Az (l) általános képletben R jelentése pirimidin~2~íl csoport, B jelentése az (3) képletü csoport. Z jelemese (A) képletü csoport
» Φ φ Φ * « »*»♦ «ΦΦ « a,) ferc-Bittil-3-pmuu.din-2-il-3-azabieikloí3,2,.llokt-8-il-gxo-karbamát Az (V) á l talános képletben R és B jelentése a fent. megadott, ¥ jelentése fercbutoxi-karbonU csoport (i) 3-Beuzil-3-azabieiklo(3.2. ljoktán-8-ou oxím összemérünk 19 g (88 mmol) 3“benzil-3-azabicikíe[3.2.l]oktan-8--ont (J. Med. Chem. 1994» 37, .2831), 200 ml etaaolt, 8,78 g (126,4 mmói) bldroxilamin hldroklondot és 13 ml piridmL Az elegyet 100 ’C hőmérsékletű olaj fedőben kevertetjök. majd bepároljuk, A maradékhoz 65 ml 2,5 ¥ nátrium-feídroxid oldatot adunk, a kapott oldatot 3x120 ml etllacetáttal extrabáljuk- Az extrakíumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepárolj ok. A kapott olajat oszlopkromatográfiásan (n-hexán - etil-acetát 10—»50% v/v) tisztítva 11,65 g (54%) teher, kristályos anyagot kapunk, O.p,: 92-95*0. (Μ1Γ) - 231, (ii) xo-amm és
3-benzll“3-azabiciklo (3,2.11 ok t - 8-1 1 -e.u¥o-aml a
exo
11,05 g (48 mmói) 3-benzíl-3-azabicíklo(3,2.1| szobahőmérsékleten feloldunk 390 ml «-nentanolban hán-S-on oximot
A ibrrásban levő oldathoz nitrogén áramban, intenzív kevertetés mellett, több részletben 12 g (52 mmol) apróra darabolt, nátriumot adunk. Az adagolás befejezése után még fél órán át forraljuk a reakcíóelegyet, majd vssszuhöles után a. 250 ml hideg vízre *« * ♦ ♦ -β
X «-* öntjük. Szétválás után a szerves részt 100 ml hideg vízzel mossuk, maié extraháijuk 3x100 ml XV sósavval. Á savas oldatot hűtés közben szilárd káiium-lndroxiddal óvatosan, meglúgositjuk (pH-13), majd extraháijuk diklormetánnat Áz extraktamot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároijuk. Λ maradékot oszlopkromatográfiásan (dikiórmetán - metanol 5—»20% v/v) tisztítjuk. így termékként 4,52 g (44%) exo-izomert (o.p.: 61-63°C) es L07 g (10%) eWö-izomert (o.p.; 7Ö-72°C) kapunk. ÍMH') - 217.
(hí) tere-Dutll-o-benzil-S-azabielklold.2.1 lokt-8-11-ezo-karbamá
4,50 g (21 mmói) 3~benzll-3-azabieíklo[3.2.1]okt-8~U-exö-amint feloldunk 10 ml diklörmetánban és hűtés közben hozzácsepegtetönk 5,71 g (26 mmói) difere-butü-dikarhonát 10 készült oldatát.
oras szobahőmérsékleten történő kevertetek után az elegyet bepároijuk, n-hexánbol kristályosítjuk: 5,47 g (83%). O.p.: 118-llfoC öz-, s.
Hz, DM80B δ 1,40 (s, 911), 1,58-1,67 (m, 4H), 2,00 (s, 2H), 2,28 (dd, 2H), 2,45 (<
i), 3,37 (d, IH), 3,46 (d, 2H), 6,83 (s, IH), 7,19-7,30 (m, 5H). (MH> 31.7 (Ív) fere-Butíl-3-azableikIo(3.2.1 lokt-8-il-oxo-karbamát ·» ♦ Μ ♦ · · ♦ X * ♦ « » « Φ *»» * · ♦ ««*« * « «««* »« *
5,4 g (17 mmól) rere~Batll-3-bend'l-3-azabiciklo[3.2.1]okt-8-íl~exo-karbamátot feloldunk SÖ ml metanolban, hozzáadunk 1,8 g 10%-os esontszenes palládiumot es az oldatot kis nyomáson (3-5 atm) hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot dietiléter és «-hexán eiegyéből kristályosítva 3,85 g (96%) terméket kapunk. O.p.: 93~94OC, (Mff):::: 227.
(v) tero-ButÍl-3-pirnnidin-2-d-3-azabiclklof3.2.1 lokt~8-íl-exo-karbain.át 2,32 g (10 mmól) tere-butiÍ-3~azabíeíklo[3,2.1]okt-8-iÍ~oxo-karhamát 1,15 g (10 mmol) 2-klórpirinűdíu, 1,8 ml (12 mmól) DBU és 20 ml aeetonitril elegyét szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán át A reakcióeiegyet bepároijuk, a maradékhoz 20 ml vizet adunk es 3x 10 ml diklórmetánna! extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároijuk. A maradékot szilikagéi rétegen diklórmetánnal eluálva tisztítva 1,91 g (61%) fehér kristályos terméket
k. O.p.: 145~14é°C. (Mfí.4) - 305.
h.) 3-Pirimidin~2-il~3-az3bleiklo{3.2.1 lokf-8-H-exo-amin s B jelentése a fent megadott.
2,1 g (6.9 mmól) íere-Butíl-3-pirimtdin-2-il-3-azableiklo[3.2J jokt-8-il-exokartenátot feloldunk 35 ml diklórmetánban és hozzáadunk 16,1 mi trifluorecetsavat A reakcióeiegyet szobahőmérsékleten kevertetjük, hepároljuk.
Hűtés közben telített nátrium-karbonát oldattal ρ.Η-9-re lúgosítjuk, diklormetánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk.
felszuszpendáiva, hidegen szűrve és kapunk. ö.p..:105~W7*C (Míf) - 205.
·♦·* · χ » ««»«r y »»« φ hepároljuk. A maradékot «-hexánnal szárítva 0,63 g (45%) fehér kristályokat
e.) k2.llokt-8-iltommnmeetíl|pinoiidin-2-karbonitriÍ
204 mg (1,0 mmól)· 3“pirimidln-2~il-3~azabíeíkio(3.2.1jokt-8-ll-exo-anűnt és 208 mg (I mmöl) (25)l-(2“klömeeti()~4,4-di.0uor-2-pÍrrolidÍn~karbonitrilt és 0,25 ml ('1,8 mmól) trietíhrnint reagáltatunk aeetonitrilben az 1/g.) lépésben leírtak szerint. Oszlopkromatográhás tisztítás (diklórmetán - metanol Ö—»10% v/v) után «-hexánból fehér kristályos terméket kapunk: 200 mg (53%). O.p. 50-52öC. JH-NMR (400 'MHz, DMSO-cU); Ó 1.44 (td, 2H), 1,67 (ra, 2tí), 2,18 (s, 2H), 2,42 (fer, IH), 2,81 (ra 3H), 3,31 (m, 211>s 3,47 (tn, 2H), 3,98 (ra, 3H), 4,18 (m, IH), 5,Ö8 (dd. IH), 6,56 (t, IH), 8,32 (d, 2H).
3. Példa:
(2SH,4-Difl«or-l-{/V-|3-piriraidra-2-a)-3-aza.blcikIo|3XlJokt-8-ll]ewxíí>· amraoacetil}pirro0dm-2-karfeonitríl díhídroklorid
Az (I) általános képletben R jelentése piriraidm-2-íl csoport,· B jelentése az (2) képletű csoport, Z jelentése (A) képletű csoport «♦ ♦ *» * ♦ * » » * · • « · «. ♦ ·*« * * ♦ «««« * * »** χ««* * «««« »«* *
a.) tőre
-2~ü~3-az&
Az (V) általános képletben. R és B jelentése a fent megadott, Y jelentése tercfeutoxs-karbonil csoport {I} tcrc-3-azabicLkloí32
8-ií-enffo-karbamát
2/a.Z itt: Lö g (4,6 mmól) 3^ηζΠ-3-8Ζ80ΐθίΙέ1©[3,2·.1]οΙεί-8 íl-mdö-aminból di-tcrc-butil-dikarbonáttal a 2/a./(íii) lépés szerint 1,02 g (70%) terméket kapunk. O,.p.: 127-12932 Ή-NMR (40(
MSö-cLk δ
137 (s, 9H), 1,53-1,57 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2,03 (s, 2H), 2,07 <d, 2H), 2,58 (dd, 2H), 3,24 (d, IH), 3,44 (d, 2H), 6,60 (s, IH), 7,12-732 (m, ,5H). (MH>
317 g (32 mmöl) rerc-büril-S-benzila riebenzílezés után 0,71 g ♦ 4+4 + 4 +
4 * ·*♦ * »*♦♦*>* ·
A 2/a./(ív) lépésben leírtak szerint eljárva 1,0 3~azabieiklo[32.1]okt-8-il-enöfo-karbamátból· (98%) terméket kapunk. (Mlf ) ™ 227.
(tí i) ferc-Btttll-3~pirimldfo2~il~3~azabicikIo{3.2.11okt~8-lí-^?;^fo-karbamát A 4/a./(v) -lépésben leírtak szerint eljárva 0,7 g (3,1 mmól) h?re-butil~3azabiciklo[3.2.l]okt-8-il-e/íöfe>-karbamátból 2-klórpírimidinnél 0,87 g (92 %> olajos terméket kapunk. (MIT) - 305.
b.-) 3 -Pi.rtmidÍR-2-11-3 A (II) általános képletben R és- B jelentése a lent megadott
A 27fe.) lépésben leírlak szerint eljárva 0,87 g (2,9 mmól) fen~~bui.il 3~pírimidm~2~il~3-azabielklo(3.22jokt-8-il-exo-karbamátból a hidrolízis után 0,49 g (83%) terméket kapunk. (MIT) - 205,
.) (25)-4,4-Difluor-l ~ (/V~[3~pirimidin-2~11)-3 -azableiklo[3.2 orid
A 4/e.) lépésben leírtak szerint eljárva 204 mg (1,0 mmol) 3~pirírnidm-2-il-3~ azabÍelklo[3,2,ljokt-8-il-e«ífo-anbnból a lenti terméket Izoláljuk sósavas só formájában. Hozam: 152 mg (.34%), -o.p.: > 3Ö0®C. *H~NMR (400 MHz, DMSO-4): δ 1,44 (d, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,67 (s, 2H),
4,21 (m, 4H), 4,38-4,48 <m, 3H), 5,21 (dd, IH), 6,71 (t (d, 2H). (MH*) - 377,
2,86-3,00 (m 4H), 4,09«« *ΜΦ« ♦ « * * * * «Φ* * Ί»
Μ
Φ««» Χίί Φ ·;0
6. Példa (25H,4-öifluor~l{2-[Af-(3-mctil~S-pirmíIdin~2-li-8-azabfeikfe-pj,ljokfe8ií)exö~aaíi»O:|acetíI|pirretSám“2«karbonítríl dífeidrokloríd Az (í) általános képletben R jelentése ptnmidin-2-ίΙ csoport, B jelentése az (5) képletű csoport, 2 jelentése az (A) képletű csoport
(is } dm-2-il-8-azablcÍkio(3.2.11pktá
Az (V) általános képletben R és B jelentése a fent megadott, Y jelentése aeetíl· csoport íi) S-Metil-S-benzil-g-azabieikloíU. ljoktan-3-exn-ol
Nitrogén atmoszféra alatt -20 *C hőmérsékleten 16,00 g (74 mmól) 8-benzil8-azabkyclo[3.2J]oktan-3~on (IC.S, Perkin 1. 1997, 1307) és 270 ml száraz tetrahidrofurán oldatához fecskendővel bozzácsepegtctünk 38 ml (330 mmól) «4 » « 4 4« ♦
4 » ♦ »» ♦ 4 ·»44 4 ♦ ··♦ * 444# «44 » ♦ * X* metiímagnézium-bromidot, Kevertetjük 30 percet -20QC hőmérsékleten, majd hagyjuk felmelegedni és szobahőmérsékleten tovább kevertetjük 16 őrás át.
Ezután 900 ml telített ammonium4üorid oldatot és 300 ml dietll-éiert hozzá. Összerakás és elválasztás után a vizes fázist 3x 1.0Ö ml dtklói exiraháijuk, a diklómteiános oldatot 100 ml telített nátrium-kiorid oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szántjuk, bepároijuk. A maradékot szilikagéien kromatograí'áljuk (kloroform). A termék 5,95 g (35%) olajos anyag. (M = 232.
(ii 1 A-fS-benzil-S-metd-B-azáülciklop.
okt-3 -exo-1 Dacetamid
3,0 g (13 mmöl) 8-henzil-3-meíil~k-azafeicikío(3.2.1]okfán-3~nro~ol -t feloldunk 15 ml aeetomtrühen. Az oldathoz óvatosan, hűtés és keverés közben hozzácsepegteíhnk 12,2 ml tömény kénsavat (t<30°C), az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük, majd 100 g jégre öntjük. Az oldat pH -ját 50%-os kálium-tódroxid oldattal pH~lö értékre állítjuk. Az elegyet diklőrmetánnal extraháljuk, az extraktumoí tömény nátrium-kiorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot «-hexán és éter elegyéből kristályosítjuk. 2.11 g (59%) fehér kristályos anyagot kapunk. O.p.: 151-Í55°C. (MB+) -273.
(íii) AM3~metii-8~azabiciklo(3,2,11ekl-3-exo-il)acetamíd φ* φ • « φ φφφ * φφφ φ. ♦ φφ ♦ φ φ «φφφ φ * φφφ*
ΦΦ:** Φ ΦΦΦΦ ΦΦ* Φ φφ*φ «
2,10 g'í?s? mmól) 3~metiI-3-exo-aeetamino-8-benzií~8-azahieikfo[3,2,l]oktánt hidrogénezünk a 2/a/iv) lépés szerint. A áebenzílezés után 1,20 g (86%) í. O.p,: 63-65 °€. (MIT) - 183,
-azahictkloP .2.. I loktán
1,20 g (6,6 mmól) (3-metIi-8-azabíeíklo[3.2.1}okt3-uxo-il)aeetanddot, 0,76 g (6,6 mmól) 2-klórpírhnÍdint és 1,18 ml (7,9 mmól) DBU-t forralunk «-pentanolban 8 órán át A reakcióelegyet a 4/a/v lépés szerint feldolgozva
0,89 g (52%) fehér kristályos terméket kapunk, ö.pz 175-I7FC.
b) 3-Meril-8-pirimidin-2-ii-8-azabiciklo[3,2,11okt3^-iÍ-exo-amIn
A (II) általános képletben R és B jelentése a fent megadott.
0,89 g (3,4 ramó-1) 3-metH-3-€xo-acetammo-8-(pirimidin-241)“8-azabtciklo [3.2,1'joktánt 35 ml 22V sósavba® forralunk 16 órán át. Visszahűlés után 20 %os nátrium-hldroxid oldattal íúgoshjuk (p.bfoll) és 3x20 ml dikőrmetánnal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szári íj uk, bepároljuk. A maradékot dietiléterben íélszuszpendáljuk, a szuszpenziót szűrjük, az anyalúgot »:* « *» «» Φ Φ * ♦ » * « 9 * * « » « ♦ ΦΦ* * Φ φ φφφ« » * *»*·
ΦΦ«Φ χ «χχ» ΦΦΦ φ bepárolva 130 rag (18%) világossárga olajként kapjuk a terméket. (Ml-f)
710
-ammoaeetu
-karbonitri 1 dihídrokk
A 4/e lépésben leírtak szerint eljárva 110 rag (0,5 ramól) S-Metíl-k-plrimidln^íl“8~azabieiklo[3.2. iJokt-3-il-exö-mtra és 104 mg (0,5 mmől) (25)5-(2klőracetil)-4,4-difluor-2-pyrrölidmkarbonítrilt reagáltatva 59 rag (30%) fehér kristályos terméket izolálónk. O.p.: íb9~172°C. ’H-NMR (400 MHz, DMS04>: ö 0,81 (s, 3H), 1,62-1,73 (m, SH), 080 <m, 2H), 2,18 (4, 2H>, 2,79 (m,
2H), 3,37-3,45 (ra, 2B), 4,04 (ddd. IH). 450 (ddd, IH), 4,55 (ra, 2H). 5,09 (dd, Ili), 6,57 (t, IH), 852 (d, 2H), (Mkf} - 39L
Az 1. Táblázatban feltüntetett alábbi (B általános képleté vegyületek az 1.-6..
9« X 9 9 9*9 9 * * · < 9 9
9 » X
99 «X 9 *
9-9-9 9 9 999 9 9** *99*
Példák szerint készültek:
í. Táblázat
r. a - φ ex Φ * ♦ x « θ * * « « »· .» **« 9 e « ♦««? « * **»· «Α«Φ * **»* »*Φ Φ
» * « » e ♦ · *t«9
27. . νχ (1) (A) 226-231 °C (tríbidroklörid)
28, X, 0) (A) 226-227 °C (trihídrok lórid)
2, pA/k/ (0 (A) 224-228 °C (tríbidroklörid)
221 -224 °C (tríbidroklörid)'
»» « « · * 9 - ♦ 9»9 X “ * » 9 *99 *9 * »»«« χ 9 ·»»» 9' «99 Μ 9V » «
Α 2. Táblázatban feltüntetett alábbi (V) általános képlető vegyületek, ahol B jelentése az (1) képietű csoport az 1/a.) Példában leírt eljárás szerint készültek;
Példa
2,1
191-193 C
169-171<;>C
2.2
184-18Ő°C
°C
t t
149-152°C
ΦΦΧ* « ♦ X Φ X » »99 * V
X φ ΦΦΧ • Φ Φ Κ Φ « V φ
2.7 ...θ' 154-155 X
2.8 . 175-177X
2.9 α 173-175X
2.10 Ί <Τ 115418 X
2.11. pr Mfi 182-183 X
2.12 8 173-175X
2.13 06 184-186X
♦ *
5ö ♦ ♦ 9 ♦ « ♦
9* 9 9*9 ♦ 9 * 9 9 9» 9 » 99 «9
9·Χ»·9 ♦ 999 9 9 99 ·
Α 3. Táblázatban feltüntetett alábbi (Η) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése az (1) képletű csoport, az 1/b.), 2/a.) és 3/a.) Példában leirt eljárás szerint készültek:
!
y54 ,83 (dd, ifí), 7,87 (d, Ifí)
6,53 (d, SO),
7,55 idd, ÍH), 8,30 (d, 1H) ·«
5ί * * * * X * # ♦ ♦ ♦ * * * * Μ»»» « Μ *»»♦ « #»»ψ *** *
152θ€
3 11) Ö 1,15 % 30), 3,87 (q, 2Η), 5,5 7.09 (d. ΠΒ 2 (<±
,Ν. ο V^
3.11 2J 9 (s, 30),5,71 (s, ΙΟ)
Μ Γ*
X XX * ♦ * · χ ♦ * ♦ • » 0 » ♦ * » » Φ * κχ» #. » χφφ* ♦ ♦»» ♦ χ* χ
3,20 CC 7,50 (d, ΙΉ), 7,65 (4,1.Η)
3.21 ’Όγ 7,46 (dd, 2Η), 7,77 (44, 2Η)
2,22 Α' 7,32 (m, ÍH), 7,4S (m, ÍH). 7,60 (¾ 2H)
3,23 ο 6,60 fs, ÍH), 6,68 (s, IH), 7,34 (ni, 3B), 7,50 (m,2H)
3.24 νφ 7,10 (t, IH), 7,69 (dd, ÍH), 7,80 (dd, IH)
*« Φ XX Χ«φ« φ « φ ♦ * * φ * «' ♦ « « * * * * φ «φφφ φ * «φφ »· ♦ « « X X φ Χ Φ Φ «
Inti igényj . Az (1) általános képletü vegyületek
«?/e»Zese
I, pirimifeíl, pirazinü, izotíazollí, oxazol.il, izoxazdü, oxadiazoiik izoklnolimi, cinnolinil. ftaiazlníl, kinazoiini imídazolil plrazolil, tlazolil, teirazölil, triazinil, kinoliml,
I, kinoxaliníl, benzimidazolil, indazolil, benztlazolil, henzizotiazoiil, benzoxazolil és benzizoxazolil csoport, mely adott esetben mono- vagy diszahsztituált, egymástól függetlenül a következő csoportok vagy atomok egy vagy két képviselőjével: 1-4 szénatomos alkll csoport, 1-4 szénatomos alkoxi. csoport. 2-5 szénatomos alkoxikarhoml csoport, haiogénatom, trihalogénmetil csoport, metiltio csoport, nitro csoport, karboxamidoesoport vagy ciano csoport: vagy
- fend gyűrű, mely mono- vagy disziibsrtiteált, egymástól függetlenül a következő csoportok egy··' vagy két képviselőjével: 1-4 szénatomos alk.il csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, 1-4 szénatomos atkllén-dioxi csoport, trihaiogén-metil csoport, metiltio csoport, nitro csoport, ciano ♦ **♦« fi « fi X fifi **** fi fifi X fi fififi fi csoport. 2-5 szénatomos alkííkarbonil csoport, '2-5 szénatomos alkoxikarbonil csoport, 2-8 szénatomos dialkílaraino csoport; vagy »R^-CHa-csoport, ahol
- Ría jelentése hidrogén, 1-4 szénatomos alkil csoport, egymástól függetlenül egy vagy főbb halogénatőmmal, 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, aíkiléndioxi, trihaíogénmetM, nitro vagy •ciano-esoporttal helyettesített fenil, benzil. feníletil fénífeteml, naítil, pirídii, kinolil, izokinolil, ciimolin.il, ftaiazil, kinazoíinil, kinoxaiinil, tienil, feni vagy p-iol«olszulfbníl csoport; vagy R~-€H csoport, ahol
- Ru jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egy vagy több, 1~4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos.
aíkiléndioxi, halogén, írihaíogénmetíl, nitro·, amino vagy ciano csoporttal van helyettesítve: fenil, benzil, feniletíl, femletenil, fenilpropíl, naflil, pirídii, kinolil, izokinolil, cínnolínil, ftaiazil. kinazoíinil, kinoxaiinil, tienil vagy feril csoport vagy fentlkarbonil csoport mely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos aíkiléndioxi, halogén, trihalogénmetü, nitro, amino vagy ciano csoporttal van helyettesítve, •és
- R2 hidrogén vagy metil csoport; vagy - R5b-CO csoport, ahol ««fcfc · rz « » * ♦ χ χ ♦
4U' » 9 » « fc«« * ♦ * fc χ »*fcfc
X «««fc ♦ ·♦ fc
- Rib jelentése 1-4 szénatomos aikil csoport, vagy a következő csoportok egyike,, amely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos aikil, 14 szénatomos aikoxi, 1-4 szénatomos alküéndioxi csoporttal, halogén atommal, trihalogénmeiil, nltro vagy eiano-csoportial van helyettesítve; fenti, benzil, feniletíl, fenifetenik naftíl, plridik kinolíl, ízokinolíl, emnoliml ftaiazii, kmazoííml vagy kínoxalinil csoport, vagy amino csoport, vagy egy pirrolídino, piperidino, piperazino, morfoli.no, tienil vagy feril csoport; vagy
- p-tolnoiszulfonií csoport,
- B jelentése az (1), (21 (4) vagy (5) képletű csoport;
** *«φφ *
5'' * » * · ♦ w * Φ Φ Μ φφφ * * * φ«»« * ♦
X ΦΦΦ* Φ#Φ *
rehmtése az ), vagy (D> képlett) csoport, /
♦ * φ φφ φφφφ * φφφ φ * * ♦ » 9 * φ Φ*Φ * Φ
Φ «ΦΦΦ « »
ΦΦΦ* ♦ «φφφ Φφφ *
és a fenti vegyületek Izomerei, sói és szolvátjai, valamint sóinak szolvátjai.
Az 1. igénypont szerinti (I) általános képietö vegyületek - ahol 5 jelentése - piridil, piridazinil, pirimidinil pirazínil, ánidazoíil, pirazolit tíazolib izotíazolil, oxazolíl, izoxazolii, oxadiazolil, tetrazo-lil, triazinii, kmoiiníh
Izokinolinih einnoHnil, rtalazínil, kinazoiinit kínoxalinit nüazolit indazolit, benztiazolik bcnzlzotiazolil, henzoxazolií és benzlzoxazolil csoport, mely adott esetben mono- vagy di szubsztltuált, egymástól függetlenül a következő csoportok vagy atomok egy vagy két képviselőjével: 1-4 szénatomos alkil csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonií csoport, halogénatom, trihalogénmetll csoport, metiltio csoport, nitro csoport, karhoxamidocsoporí, vagy ciano csoport; vagy «* ♦ »« «
4íi * * * * * ♦ * χ « ♦ * »«φ * « * ¢. φ «««« «*Φφ X «««« ««« * » fenil gyűrű, mely mono- vagy dlszuhszíiíuált, egymástól függetlenül a következő csoportok egy vagy két képviselőjével: 1-4 szénatomos alkil csoport, 1-4 szénaíomos alkoxl csoport, í-4 szénatomos alkHén-dioxi csoport, trifealogcn-metil csoport, metiltio csoport, nitro csoport, ciano csoport, 2-5 szénatomos alkilkarbonil csoport, 2-5 szénatomos aíkoxikarbonil csoport, 2-8 szénatomos dlalkilamino csoport; vagy
- Ría-Cöj-csoport, ahol
- Ria jelentése hidrogén, í-4 szénatomos alkll csoport, egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil,
1-4 szénaíomos alkoxl, alkiléndioxi, trihaiogénmetil, nitro vagy ciano-csoporttai helyettesített fenik benzil, területit feniletenil, naftíl, piridil, kinolik izokínolik cinnohníl, ftalazíi, kinazoiinil, kinoxalinii, tienil, turil vagy p-toluolszidfooil csoport; vagy
- RiaR2~CH csoport, ahol
- Rla jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egy vagy több, 1-4 szénatomos alkil. 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénaíomos alkiléndioxi, halogén, frihaldgénmetíl, nitro, amino vagy ciano csoporttal van helyettesítve: fenil. benzil, fenhetik feni letenil, fömlpropik naftíl, piridil, kinolik Izokínolik cinnohníl, ftalazíi, kinazoiinil, kinoxalinii, tienil, vagy furil csoport, vagy fenllkarboníl csoport mely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos alkll, 1-4 szénaíomos alkoxl, 1-4 szénatomos alkiléndioxi, halogén.
»* »·φ ♦ * φ * φ « φ X * * Φ χ χφ* « χ
Φ φ«*« χ «χχχ μ«Χφ X ΦΦ'φχ «»Χ Φ * χ«Φ trihalogénmetii, nitro, amino vagy c és iano csoporttal van helyettesítve.
J ~ R hidrogén vagy medl csoport;, vagy - RU-CÖ csoport, ahol
- R{0 jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól föggetleniü egy vagy több 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndioxi csoporttal, halogén atommal, trihalogénmetii, nitro vagy eianoesoporttal van helyettesítve: fenik benzil, feníletil, féniletenil, naftíl, piridil, kinolíl, izokínolil, cinnolinö, ftalazd, kíaazo&ö vagy klnoxalíníl csoport, vagy -amino csoport, vagy egy pirroiidino, piperidino, piperazíno, morfo.lmo, tienil vagy fhrii csoport;
- B jelentése az (1), (2), (4) vagy az (5) képletű csoport;
- Z jelentése az (Á) képletű csoport;
- és a fenti vegyületek izomerjei, sói és .szolvátjai, valamint sóinak szolvátjaí.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése - pírídil, piridaziml, pirimidkűk pirazinlk imidazolil, pirazohl. tíazolil, izotiazolil, oxazolíl, izoxazolil, oxadíazolik tetrazohk triazinil, kmolmil, izókmolínil, cinnolinö, ftalazlml, kmazoliníi, klnoxalíníl, benzi midazolíl, índazolil, henztiazel.il, benzizotiazohl benzoxazol.il és benzízoxazolíl csoport, mely adott esetben mono- vagy diszubsztítnált, egymástól fdggctlenül a következő csoportok vagy atomok egy vagy-· két *# képviselőjével: 1-4 szénatomos alkil csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, 2-5 szénatomős· alkoxikarhonii csoport, halogénatom, trihalogénmetil metiltío, nitro, karhoxantído. vagy ciano csoport; vagy
- fenil gyűrű, mely mono- vagy díszubszíituált, egymástól függetlenül a következő csoportok egy vagy két képviselőjével: 1-4 szénatomos alkil csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, 1-4 szénatomos alkíléndioxi csoport, trihalogénmetil csoport, metiltío csoport, nitro csoport, ciano csoport, 2-5 szénatomos alkdkarbonil csoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonií csoport 2-8 szénatomos dialkilamino csoport; vagy
- R^j-CHj-csoport, ahol
R.ja jelentése hidrogén, 1-4 szénatomos alkil csoport egymástól függetlenül egv vagv több halogénatommal. 1-4 szénatomos alkil, χ^Κ.· l»·’* ΐχ»1-4 szénatomos alkoxi, alkíléndioxi, trihalogénmetil, nítro vagy ciano-csoporttal helyettesitett fenil, benzil, féniletil, féniletenil, naftil, piridii, kinofil izokinolil, cinnolinll, ítalazik kinazolhűl kínoxalinií, tienil, furil vagyp-toluobzullbnii csoport; vagy
- Rl3R2-CH csoport, ahol
- R?a jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egv vagy több, 1-4 szénatomos alkil 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkíléndioxi, halogén, trihalogénmetil, nitro, amino vagy ciano csoporttal van helyettesítve: fenik benzil, féniletil, fenhetem!, fenilpropíl, naftil, piridii, kinolli, izokinolil, cinnolinll ftalazil, * * «*«« kimzolíml, kinoxalinil tienil, vagy furil csoport, vagy fenilkarbonil csoport mely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndíoxi, halogén, 'trihalogénmetíl, nitro, amino vagy ciano csoporttal van helyettesítve, és y
- R~ hidrogén vagy metil csoport; vagy - Rib~CO csoport, ahol
- R jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndíoxi csoporttal, halogén atommal, trihalogénmetil, nitro vagy eiano-csoporttal van helyettesítve: fenil, benzii, fenheti!, fenhetem!, naftil, piridll, kinolíl, izokinolíl, cínnolinil, ftalazü, kinazolinil vagy kinoxalinil csoport, vagy amino csoport, vagy egy pirroi idino, piperidino, piperazino, morfoiino, tienil vagy ftiríi csoport:;
- Ζ»/efenrere az (1),.-(2), (4) vagy az (5) képlető csoport;
- ZJelentése az (B) képlető csoport;
és a fenti vegyületek izomerei, sói és szolvátíai, valamint sóinak szolváíjai.
Az 1„ igénypont szerinti (I) általános képlető vegyületek. - ahol J? jelentése t, pindaí , pírazínil, imídazolíl, pirazolil, tiazoHL izotiazolil, oxazolil, izoxazolil, oxadiazolíl tetrazolii, triazínil, kinolinik ízokinoíiml, cmnoltnil, ftaiazínik kinazolinil, kinoxalinil, henzimídazolii.
9*99 * * · 9 9 « « 9
9 β 9 999 · 9 »χΚ» ν ν. 9 «99 *99« 9 999» 9*9 · indazoiil, benztíazGÜl, benzizotiazolil, benzoxazolil és benziz.oxazolii csoport, mely adott esetben mono- vagy diszubsztituáít, egymástól függetlenül a következő csoportok, vagy atomok egy vagy két képviselőjével: 1-4 szénatomos· alkil csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil csoport, halogénatom, .trihalogénmetil csoport, metihio csoport, nitro csoport, karboxamidocsoport, vagy ciano csoport; vagy
- fenil gyűrű, mely mono- vagy disz ubsztituált, egymástól függetlenül a
kővetkező esc íportok egy vagy kei k .épviselőjével: 1-4 szénatomos alkil
csoport, 1-4 szénaíomos alkoxi esc port, 1-4 szénatomos alküén-dlexí
csoport, trlha ogén-metil csoport, ra etiillo csoport, nitro csoport, ciano
csoport, 2-5 szénatomos alkilkarbon il csoport, 2-5 szénatomos alkoxi-
karbonil csopc írt, 2-8 szénatomos diáik ilarnirio csoport: vagy
- Ru-CH2-cso »rt, ahol
~ Ria j« dentése hidrogén, 1-4 izénatomos alkil csoport, egymástól
íuggeth möl egy vagy több haló! »énatommal, 1-4 szénatomos alkil, 1-
4 széna tornos alkoxi, alkiléndíc xi, Irihalogénmeííl, nitro vagy cíano-
csoport tál helvettesiíett fenik benzll, feniletik feniletenü, nafi.il,
piridil, kmoüi, izokinoül, cinnoünil, ftaiazil, kinazoiinil, kinoxalinil, tienil,. foril vagy p-toluolszulfoni.1 csoport: vagy
R/aR?-CR v
- R a jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egy vagy több, 1-4 **' Φ' ·»·» Χ«Φ» Φ
X * φ. Φ » X Φ « · » φ Φ»» « Φ » ΧΦΦΦ Φ χ ΦΧΦ • ΦΦ» Φ ««Χφ «φφ Φ szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndioxi hálósén, trihalosénmetít nitro, amino vagv cíano csoporttal van helyettesítve: lenit benzii, femlei.il feniletenil, íenllpropik nafliL piridíl. kin old, izokinoHl, cínnolinit felazil, kinazolinil, kinoxatínil, tiend, vagy furil csoport, vagy fénílkarfeonil csoport mely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos· alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndioxi, halogén, trihalogéometil, nitro, amino vagy cíano csoporttal van helyettesítve.
csoport; vagy es
- R~ hidrogén vagy 10 csoport, ahol ~ Rw jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndioxi csoporttal, halogén atommal, tóhalogénnietd, nitro vagy eíano-esoporttal van helyettesítve: fend, benzii, íenüsid, fsraietenii.
naftil, piridik kinolik izokinolil, clnnolínil, ftalazil, kinazolinil vagy kinoxalinil csoport, vagy amino csoport, vagy egy pirrolídino, piperidino, piperazmo, morfoiino, tiend vagy furil csoport;
S/eWse az (1), (2), (4) vagy az (5) képíetö. csoport;
ZjWerrtése az (D) képletű csoport;
és. a fenti vegyületek izomerei, sói és szolvátjai, valamint sóinak szolvátjai.
*4: ♦ * ** Φ > Φ β » φ. φ » φ ♦ m » φ . « φφ* φ φ
Φ «ΦΦΦ Φ « ΦΦΦ* «ΦΦΦ Φ »«*« »·«'· Φ
5. Áz I. igénypont szerinti (ί) általános képletü vegyületek ··· ahol £ jelentése - piridil piridazinil, pirimidinil, pirazinil imidazolíl, pirazolil tiazoíil, izotiazolíi, oxazolil, Ízoxazoíil, oxadiazolii, tetrazolil triaziml kinolinil, izokinolmil kinoxalini 1 beozimidazoHk indazolil, benztiazolil, benzizotiazolr benzoxazolil és benzízoxazoiil csoport mely adott esetben mono- vagy disznbsztítoálí, egymástól függetlenül a következő csoportok vagy atomok egy vagy két képviselőjével 1-4 szénatomos alkil csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport 2-5 szénatomos alkoxikarbonil csoport, halogénatom, trihalogénmetil csoport, metiitio csoport, nitro csoport, karboxamidoesoport, vagy cíano- csoport; vagy
- fenti gyűrű, mely mono- vagy diszubsziitnált, egymástól függetlenül a következő csoportok egy vagy két képviselőjével; 1-4 szénatomos alkil csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, 1-4 szénatomos alkiién-dioxi csoport:, trihalogén-metü csoport, metiitio csoport, nitro csoport, ciano csoport, 2-5 szénatomos alkilkarbonil csoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil csoport, 2-8 szénatomos díalkilammo csoport; vagy
- R:ja~CH2-esopmt, ahol
- Rta jelentése hidrogén, 1-4 szénatomos alkil csoport, egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, alkiléndioxi, trihalogénmetil, nitro vagy eiano-csoporttal helyettesített fenil, benzil, fenhetik fendeteníl.
6Ö « φ Φ * >·** «
♦ΦΦ* φ** naftií, piridil, kínoik izokínolil, cinnolinil, ftalazil, kinazolinik kinoxalínil, tienil, foril vagy p-tolaolszulfonö csoport; vagy
R!*R2-CH csoport, ahol
- R‘a jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy a követi csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egy vagy több,
szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndíoxi, balogén, trihalogénmetil, nitro, amino vagy ciano csoporttal van helyettesítve: fenil, benzíl, feniietik feniletenil, fenilpropil, nádik piridil, kínolit, tzokinolil, cinnolinil, ftalazil, kinazolinil, kinoxaliníl, tienil, vagy fiiríl csoport, vagy fenilkarboníl csoport mely egymástól függetlenül egv vagy több 1-4 szénatomos alkik 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndíoxi, halogén, tríhalogénmeöl, nltro, amino vagy ciano csoporttal van helyettesítve, és
- Rz hidrogén vagy metil csoport; vagy R! b-CO csoport, ahol
- Ríb jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól föggetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos alkik 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndíoxi csoporttal, halogén atommal, trihalogénmetil, nitro vagy eiano-csoporttal van helyettesítve: fenik benzíl, feniietik feniletenil, nádik piridil, kinolíl, izokínolík cinnolinil, dalazík kinazolinil vagy
XX ΧΦΦ» Φ
0/ φφ φ
X * Μ
X φ Φ φ. Φ Φ X * ΦββΦ Φ «
ΧΦΦ» X φ«Χφ ΧΦΦ kinoxalínil csoport, vagy amíno csoport vagy egy pirrofidtno, plperidino, piperazin», morfolino, tienil vagy furil csoport;
£ jelentése az (1) képletű csoport;
£ jelentése az (A), <B) vagy a (D) képletű csoport; és a fenti vegyületek izomegei, sói és szolvátjai, valamint sóinak, szolvátjai.
Az 1, igénypont szerinti (I) általános képletű vegyüietek — ahol R jelentése - piridil, piridazinil, pinmidisil, pirazinik imiáazoiíl, pirazolií, tlazohl,

Claims (4)

Izotiazoiil, oxazoiil, tzoxazolö, oxadiazoíík tetrazolíl, tríazmil, kinolinii, izokioolínil, cinnolinil, fíabzinii, kinazolinil, kinoxalinil, benzimidazolíL indazoiíl, henztiazolíl, henzizötlazolíl, benzoxazolil és benzizoxazoiil csoport, mely adott esetben mono- vagy disznbszíituált egymástól függetlenül a következő csoportok vagy atomok egy vagy két képviselődével: 1-4 szénatomos alkil csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil csoport, halogénatom, tríhalogénmetil csoport, metiitio csoport, nitro csoport, karboxamidoesoport, vagy ciano csoport; vagy - fenil gyűrű, mely mono- vagy diszubsztituálí, egymástól függetlenül a következő csoportok egy vagy két képviselőjével: 1-4 szénatomos alkil csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, 1-4 szénatomos alklléndioxí csoport, trihalogénmetil csoport, metiitio csoport, nitro csoport, ciano csoport, 2-5 szénatomos alkllkarbonil csoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonii csoport, 2-8 szénatomos dialkilamíno csoport; vagy ÓS * ♦ »*♦ ♦ * « «**» ♦ * s * Ría~CHresoport, ahol - R.}a jelentése hidrogén, 1-4 szénatomos alkii csoport, egymástól függetlenül egy vagy több balogénatoromak 1-4 szénatomos alkii, 1-4 szénatomos alkoxi, álkiléndioxi, írihalogénmetiL nitro vagy ciano-csoporttaí helyettesített fenti, benzil, feniletlk feniletenii, nafiSL piridü, kinolil, izokinoíik einnoliníi, ftalazü, kinazolinil, kínoxalimk tíenil, fbrii vagy p-toluolszu! fbníl csoport: vagy R?'!R”~CH csoport, ahol - Ru jelentése 1-4 szénatomos alkii csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos alkii, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos álkiléndioxi, halogén, trihalogénmetíl, nítro, amrno vagy ciano csoporttal van helyettesítve: fenik benzil, feniíétí'1, feniletenil, fenilpropíl, naftii, pitidil, kinolil, izokinolil, cinnoiinil, ftalazil, kinazolinil, kmoxalmih tíenil, vagy fhril csoport, vagy fonilkarbonil csoport mely egymástól függetlenül, egy vagy több 1-4 szénatomos alkii, 1-4 szénatomos alkoxi, 1~4 szénatomos álkiléndioxi, halogén, trihalogénmetíl, nitro, amino vagy ciano- csoporttal van helyettesítve. - R hidrogén vagy metil csoport; vagy RÍÖ-CO csoport, ahol - R‘° jelentése 1-4 szénatomos alkii csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 X Kv·/ ·/ Ίν.',' wC·· Cv/ 4v'*‘ szénatomos íl, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkíléndioxi csoporttal halogén atommal trihalogénmetik nitro vagy ciano-csoporttal van helyettesítve; fenil, benzii, íenlletil, fenhetem!, naiiíl, piridil kinobl izokinolik cinnolinil, fialaziL kmazolmil vagy kinoxalmil csoport, vagy amlno csoport, vagy egy heterociklusos csoport, előnyösen pírroiidino, piperidino, piperazino, morfoHno, enn vagy mrü csoport; fefe.uMs'e a (2) képletü csoport; l/dmrtése az (Á), (B) vagy a (D) képletü csoport; és a fenti vegyületek izomerjeí, sói és szoivátjai, valamint sóinak szoivátjai. Az 1, igénypont szerinti (1) általános képletü vegyületek - ahol £ jelentése - piridil, piridazínil, pírimidinil pirazinil, imidazolii, pirazohl, tíazolil, izoíiazolil, oxazolil, izoxazoiil, oxadiazohl, tetrazolil triazinil kinoiinil izokinoliníl, cinnolinil fblazind, kinazolinil, kínoxaliníl, benzimidazoiil indazöiil, benztiazolil, benzizoíiazolil, henzoxazolil és benzízoxazolil csoport, mely adott esetben mono- vagy diszubsztituáli, egymástól függetlenül a következő csoportok vagy atomok egy vagy két képviselőiével: 1-4 szénatomos alkil csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, 2-5 szénatomos alkoxifcarbonil csoport, balogénatom, írihaiogénmetil csoport, mctíltio csoport, nitro csoport, karboxamidocsoport, vagy ciano csoport; vagy ΦΧ X φφ ΦΦΧΧ * φ « « « * φ « ♦ « » Α ΧΦΦ ♦ V * ΦΦ*» * ♦«♦XX ΦΦ X * φ φφφ* Φφχ ♦ - fenil gyűrű, mely mono- vagy diszubsztíteátt, egymástól függetlenül a következő csoportok egy vagy két képviselőjével: 1-4 szénatomos alkii csoport, 1-4 szénatomos alkoxi csoport, 1-4 szénatomos alkiléndloxi csoport, trihaíogénmetil csoport, metiltio csoport, nitro csoport, clano csoport, 2-5 szénatomos alkilkarbonil csoport, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil csoport, 2-8 szénatomos dialkilamino csoport; vagy - R;a-CíL~csoport, ahol - R.}a jelentése hidrogén, 1-4 szénatomos alkil csoport, egymástól függetlenül egy vagy több haiogénatommal 1-4 szénatomos alkil,
1, igénypont szerinti, alábbi (I) általános képletü vegyületek;
(25)~4,4~di fluor-1 -{A^34plrimidin~2-Ílamino)~ 1 -adamantil jgltcil} (25)-4,4-dÍÖuor-l-(A-{3-[(3~nitrobenzil)aminoj-l-adamantil}glicd) pirrölidin-2~karbonitrii
A-(3- ((2-(2-ciano-(2S)~4,4-diflnorpirrolidÍn~ 1 ~ii)-2~oxoeti0ammo)-1ada.mantií)-4~metoxlbenzamid ♦ Φ β Φ * Φ *
Φ φ X φ Χ*Φ * φ •XX «φ φ ΦΦΦΚ ΦΦΧ (25)-4.4-01 -fluor-1 .-[jy-(3-pinmidin-2-il-3-azabiciklo[3.2. i]okt~8~Íl)exoammoacetír|pirToiídm-2-karf>onítdl (25)-4,4“dlfiuor-l“(¥-(3-pirimidin-2“ll-3-azafeiciklo(3.2.1]okt-8-iÍ)en5í?ammoaeetnsp l-í (25)-4,4-41 fluor-1»[Ar-(3-meti 1 - 8-piri mldin - 2- il - 8-azabí eiklof 3.2.1 ]ok t-3 il) .exo-amínoaeetill pimdidin-2-karbonitriÍ (25745)~4~íluor~ 1 ~(¥~[3-(pirimídin-2-ilamino}-1 -adamaRti1]glíeil} pííTolidín-2-kaFboniíríl (4/?)-3-{¥-[3karboíiltril •2-ílamino)-1 -adamamiijglieil} -1,3 -tiazolidin-4 (45)-5- (¥-(3-(pirimidín-2-ibmino)- l-adamantíljglieil}-l,3-oxazolidm-4karbonitril (25)-4,4-dífluor-1 - (¥-f 3-( 1,2s4-triazin~3-ilamino)~ 1 -adamantil'iglici 1} (25)-4,4-difluor-l-(Aí-{3~(pirazÍn-2-íÍamíno)-l~adaníantil]glÍeil}
Lidín-2-kafbonitril (25)-/-( A4(3-í(4-danoí ol-l-adat •4,46-((3 - (f 2-(2-cianö-<25’)~4,4-d ifluorpirrolidin-1 -il>2~öxöetil] amino} -1 adammiííl)ámino]mkotin.(mltól (2S)~4,4~difluor~l-(¥-(3-{[5-(íriflaonnetil)piridin~2-iÍ)aniino)-ladamantil)giícd]pim')lídin-2-karbonítril /0 * · ♦ « ·«♦ * φ φ «φφφ φ » »♦♦·
ΦΦ«4 Φ φφφφ ΦΦ» » (25.45) ~4-fluor-l-[5~{3~{[5-(trtfluonnedl)piridín-2~iljamÍno(~ladamamil)glieil]pirrobdin-2-karbusiírd (25)-4,4-dífluor-1- (.5-(3-( 1,3-tiazol-2-lbmíuo)- l-adwanttlJgM} pirroíidin-2-karbonitril (25)- 1 -(5-(3-(( 1 -etil- l//-pirazol~5:-il)ammo]-l ~adaromitil}glídl)~4,4~ díöuorpirrolidsn-l-karboniírii (25)-4,4-difluor-1-(5-( 3-[($-medlizoxazol“3-il)aminoj-í~ adamastiijglíed) pirrobdin-2-karbonitril (25}~4,4-difíuör-1 -{5-(3-(kínolm-2-ilamino)- l-adamanfíllglkil) pirrolídm-2-karbonitril (2.5.45) ~4-íluör-1 ~{5~(3-(kÍnolm-2~damino)-1 -adamanfiíjglícil} pirr<5Í?din-2-karboniírd (25)-4,4-difluor-1 - (.5-(3-(( 1,2,4]íriazolo( 1,5-u]pÍridin~2-dammo)~ 1 adamantdlgllcd}plrrolldín-2~karbonítríl (25.45) -4-t1uor-1-(5-(3-(( 1,2,4]mazolo( L5-a}piridm-2~ilamlno)-1 adamauíH]glicil}pim}lidin-2-karhömfrii (45)-3- {A«[3~(|1.2,4]tríazolo( 1,5-n]piridin~2-Íbmiöo)~ 1adamantüjglícli}- l,3-iiazobdin-4~karb(jníírd (25)-1 -{5- (3-[(4~dane>benzíí)amínöl-1 -adamantil} glieil)-4,4~ ddluorpinObdin-x-karbcmiird (25)-4,4-dí fluor-1 -(5-(3 - {f 4~fíri fluonnefU)benzd]amino) -1 -adamanií 1) g licil jpirrol idin-2~karbonifri I » « * fi fi fifi fi fififiO fi fifififi *« (25)-4,4-diíluor-1 ~(A~(3-[(3-fíuorbehzil)amino]-l -adamamH (glieil) p'nrolidb-2-karbonitóI (2S;>-4,4-d:iöuor“I-0V-(3-f(3,4,5-trimetoxibenzn.)amino]»l-adamantíl}.
gdcü)pírrolídb-2-kaíbonítrd (25)-4,4-difíuor-1-(54 {3-((piridin-3-ilmetiÍ)amíno]-l-adanianíÍÍ}gbcil) pírrolÍdin-2-karfeonitrü (25)-4,4-díflaor~l-(A- (3-f(piridazb~3-ifoetil)amino|-l-adaHianfn) glici.1) (25)-4,4~difluor-1 -(TV (3-(( 1,3-tíaz.oi>2.-ilmetil)aminoj-1 -adamantil.} glicil) pirrolidi n-2 -karbon! tri!
4-fclór~A~(3 - {(2-(2~cíanö-(25)-4,4~difíKorpírrc>lídin-1 -tí )-2-oxoedl] amino}-1 -adamantd)benzamíd
55(3-( [2-(2~eiano-(25)-4,4-difíuorpŰToIidb-1 -ii)-2-oxoefil)amíno}-4 adamantil)- 3 ~ i iuorbenzam ΐ de (2£)-<V-(3- C [2-(2-cíano-(25)~4,4-diflaorpÍn‘OÍidb~ 1 ~il)~2-oxoetii]amino}~ 1 -adamanti! )-3-fenilakri íami d
5f-(3-([2~(2~eíanö-(25)~4,4-diöuörpírtoIidin-1 -il)-2-oxoetíl jamino)-1 adamantí.l)tiöféí5-.2-'karboxansid (25)-1-(A?-(3-pirimídb-2~il-3-azabicycío(3.2, í ]okt-8-b)endo~amínoacetíljpirroiidin-2-karbontíriI (25)-4.4~difínof~l-[A~(3-pÍFÍmidin-2-Íl~3-azabicikto(3.3/l]non-9~il)gHcil} pirroíidb-2-karboniíril λ « χ #. » « ί » ♦ « » ·*.♦>' » * * «*«>Μ X * ·»»♦ »» » t » ««*» ΧΚ« *
6-(9- t(2~(2~eiano-(25)“4,4~di0uorpirrohdin-1-11)-2 -oxoetíl]amino}”3azabieiklo(3 3.1 jnon-S-lljpiriílazin-S-karhönítrll (25)-1 Á[A-(3 -pírímid ta-2~il”3-azabieiklo[3.3.1 Jnon-9~il)gHetl]pfeolidin-2karbonítril és a fenti vegyületek izomerrel, sói és szolvátjai, valamint sóinak szolvátját.
Gyógyszerkészítmény - a z z a 1 j e 11 e m e z v e - hogy egy (I) általános képletű ···· ahol R, B és Z jelentése az 1« igénypontban megadott vegyületet, vagy annak izomegét vagy szolvátját tartalmazza szabad formában, vagy sója alakjában, legalább egy gyógyszerészetiieg >».·« ^fogadható hordozóanyaggal vagy hígifóanyaggal együtt.
Eljárás az (I) általános képlett! vegyülefek előállítására - ahol R. és B jelentése az 1, igénypontban megadott és B jelentése valamely (l) képletű csoport. - a z z a 1 j e ί 1 e m e z v e - hogy valamely (íl) általános
R-B-NH2 (ti vegyületet - almi R és B jelentése a fent megadott valamely (III) általános képletű vegyölettel
Η »* # «·
Φ * χ » ' * ί « » « » ♦ « * ♦*«* * < «*** «·*ν « «««» «»» «
- ahol Ζ jelentése a fent megadott - reagáltatunk és a kapott (1) általános képletű vegyöleteket, vagy sóikat izolálj nk a reakcióelegybői.
Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R és Z jelentése az 1. igénypontban megadott és 8 jelentése valamely ( ! ) ké csoport -azzal jellemezve- hogy a felhasznált (11) általános képletű vegyűleteket - ahol R jelentése az 1. Igénypontban megadott, B jelentése pedig valamely (1) képletű csoport - 3-hldroxi-l-aminoállítjuk elő, a jelen specifikáció 3. ábráján vázolt reakcióikon.
16. Áz íí) általános képletű vegyületek ···· ahol R, B és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - felhasználása olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek alkalmasak a DPP-IV enzim-aktivitás gátlására, és ílymődon alkalmasak a DPP-IV enzim koncentrációjával kapcsolatos betegségek kezelésére.
rt ••'ί.. ~t.5\X
Bejelentő; S.anofí-Svntheíabo. Párizs, Franciaország F4 s
444*
V »»* >φ « Φ * 9 » ΦΦ· ΦΚ
Ν TOMP ÁPÉLDÁ.OT BíÁSOlAM
2003/5 < κ;ίί:·:'¥^ v f -'' <
^nr^.SyíSÍ:h.;:';;Z><:
.·· \ .,··· ' ¥/'s:>¥<·· ' ·&·., / '> $ ·’ Ak\ 'S’ &
1-4 szénatomos alkoxi, alkiléndloxi, trihalogénmeiil nitro vagy ciano-csoporttal helyettesített fenil benzil, feniletil fenüetenii naftil, piridil kinold, izokinolil cinnolinil, ftaíazil, kinazolinil kinoxalinil, íienil lórii vagy p-toiuolszulfonil csoport; vagy
- RiaR2-CH csoport, ahol
- Rla jelentése 1-4 szénatomos alkii csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egy vagy több, 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndloxi, halogén, tríhalogénmetü, nitro, amino vagy clano csoporttal van helyettesítve: fenil, benzil, feniletil, féníletenil, fénilpropil naftil, piridil kinolil, izokinolil cinnolinil, ftálazil, kinazolinil kinoxalinil tienil, vagy füril csoport, vagy fenilkarbonil csoport mely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos alkil 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alklléndioxL halogén.
' ί· X «- ♦ « ♦· X- W *'
Φ ♦ A *Χ« *«Φ4> X «Γ*«* *»· · tríhalogénmeüt nitro, amíno vagy cíano csoporttal van helyettesítve.
és
- R“ hidrogén vagy metii csoport; vagy
- ,R{0 jelentése 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy a következő csoportok egyike, amely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxk 1-4 szénatomos aíkiléndioxi csoporttal, halogén atommal, trihalogénmetil, nitro vagy ciano-csoporítal van helyettesítve: fenik benzít feniletil, íéniletenil, naftil, piridii, kíaolik izokinolíl, cínnolínii, ítabzil, kbazolínil vagy kmoxalinil csoport, vagy amino csoport, vagy egy pirroiidino, piperidino, piperazino, morfoüno, tíenil vagy furil csoport;
ByWeMése az (4) képletű csoport;
Zjelentése a (A), (B) vagy (D) képletű csoport; és a fenti vegyületek izomerjei, sói és szolvátjai, valamint sóinak szolvátjai.
Az 1, igénypont .szerinti (1) általános képlett vegyületek - ahol $ jelentése - piridii, piridazinil, pirimiómik pirazínil, imidazolil, pírazolil, tiazoiil, izoííazoHl, oxazolil, izoxazolii, oxadiazolí!, telrazolií, triazinik kinoiinil, ízokinolinil, cirinolinil, felazínií, kinazolínii, kínoxalinil, benzimidazolíl, indazolil, benziiazolií, benzízotiazolíL benzoxazolíl és henzizoxazolíl csoport, mely adott esetben mono- vagy díszubsztítoált, egymástól függetlenül a kővetkező csoportok vagy atomok egy vagy két fcfc X fcfc «fcfcfc ♦
4 X ♦ ·Χ ♦ * ♦ fc » fc fcfc’fc * * « ««*» X · fcfcK fcfc fcfc * fcfcfc X fcfc* fc képviselőjével:· 1-4 szénatomos aikil csoport, 1-4 szénatomos aikoxi csoport, 2-5 szénatomos aikoxíkarboníl csoport, halogénatom, trihalogénmetil csoport, metiltlo csoport, nltro csoport, karhoxamidoesoport, vagy ciano csoport; vagy
- fend gyűrű, mely mono- vagy diszubsztituák, egymástól függetlenül a következő csoportok egv vagy két képviselőjével: 1-4 szénatomos aikil csoport, 1-4 szénatomos aikoxi csoport, 1-4 szénatomos alkiiéndioxl •csoport, tríhalogénmetil csoport, metdtio csoport, nltro csoport, ciano csoport, 2-5 szénatomos alkilkarbonil csoport, 2-5 szénatomos alfcoxlkarbonil csoport, 2-8 szénatomos dialkilamiao csoport; vagy
- Rfa-CHj-csoport, ahol
- Rls jelentése hidrogén, 1.-4 szénatomos, aikil csoport, egymástól függetlenül egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos aikil, 1-4 szénatomos aikoxi, alkíléndioxi, tríhalogénmetil, nltro vagy eíano-csoporttal helyettesített fenil, benzil, feniletíl, fenhetem!, naftil, piridíl, kinolíl, izokínolll, cinnolin.il, ftaiazh, kinazolmilh, kínoxalinil, tienil fúr ii vagy p-toinolszulfbni! csoport; vagy
- R?”R-CH csoport, ahol
- Ru jelentése 1-4 szénatomos aikil csoport, vagy a következő egyike, amely egymástól függetlenül egy vagy több, 1-4
szénatomos < didi, 1-4 szénatomos aikoxi, 1.-4 szénatomos alkiiéndioxl, 1 lalogén, triha! ogénmetil , nltro, a minő vagy W«r ciano csoporttal vat t helyettesítve : fend, 5enz.il, fe ni lett!, feni Leletül,
Φ» ♦ XX ΧΧΦΦ *
-ys · » « ♦ » * ·
X « ♦ 4 «Φ* * *
Φ »»»» « » -ΦΧ·:·:
ΦΦΦΧ X »Χ#Φ ΧΦΦ Φ fenilpropík naftil, piridil, kirtolik izokinoíil, cinnobnii. ítalazik kinazolmií,. kmox&lfeii, fenik vagy furíl. csoport, vagy .fenükarbonil csoport mely egymástól függetlenül egy vagy több 1-4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndioxi, halogén., trihalogenmetii, nitro, amino vagy eiano csoporttal van helyettesítve, és ~ R2 hidrogén vagy metil csoport; vagy Ríb-CO csoport ahol
- R?h jelentése 1 -4 szénatomos alkil csoport, vagy a következő csoportok eavike. amelv egymástól ŐiseetlenUl egv vagy több 1 -4 szénatomos alkil, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkiléndioxi csoporttal, balogén atommal, trihalogénmetii, nitro vagy cíano-csoportlal van helyettesítve: fenil, benzii, íéníletií, feniletenil, naftil, píridil, kinohk izokínohl, cinnoünil, ft.alaz.il, kmazoíinil vagy csoport, vagy ammo csoport, vagy egy ρητοί piperidmo, pipemzino, morfolíno, tieníi vagy feril csoport:
B jelentése -az (5·) képletü csoport;
Zjelentése az (A), (B) vagy (D) képletü csoport; és a fenti vegyületek izomegei, sói és szolvátjai, valamint sóinak szolvátjai.
; Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek - ahol jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban, £ jelentése az (1), (2), (4) vagy (5> képletü csoport;
φφ φφφ*
Φ Φ Κ ΦΦΦ X
Φ Φ Φ χ- ΦΦΦ » » » ΦΦΚΧ X Φ ΦΦΧΧ
ΦφΦφ Φ ΦΦφΧ ΦΦΦ Φ
Ζ jelentése az (A), (Β) vagy (Ο) képíetü csoport;
és a fenti vegyületek izomerjei, sói és szolvátjai, valamint sóinak, szolvátjai.
sex szerinti (I) általános képletü vegyületek - ahol j? jelentése ugyanaz, mintáz 1, igénypontban, .& jelentése az < 1) képletü csoport;
Zjelentése az (Á), CB) vagy (D) képletü csoport;
és a fenti vegyületek izomerjei, sói és szolvátjai, valamint. sóinak szolvátjai.
ti. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek - ahol jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban,
- B jelentése a (2) vagy (4) képletü csoport;·
- Z ye/eMése az (A) képletü csoport;
- és a fenti vegyületek izomerjei, sói és szolvátjai, valamint sóinak szolvátjai.
Á2
2/4 vk.Á'OAuoA.
NTOMBAFÉLDÁNV.
MÁSOLATA <h&c
Ijj vegyüietek
Bejelentő: Sanofi-Synthebbo, Párizs, Franciaország
NTOMÖÁPÉLDÁNY
MASÖLÁTÁ
2003/5
2 A /..*</. ¥2 .<<
(H)
5>· .-? <?
,' >x>
V/K*.·/ kX* %</ >·
HB /2--------C
R.................B.................N--------¥
X *9 X * 9
9*9 < X * < » χ ^9« W9 9* ** á'Cc'.y/?-;. \ ' v *·>
A/
Uj vegyületek
Bejelentő: Sanofi-Synthehbo, Párizs, Franciaország 'COÖH
HCI x Η—Z
Cl
Ίΐ
2003/5
3/4 íi) 4 (2) (3) (4) .· ·· /4,
SÖífi Rí !I' 1 !::i: ii;::;
' ·,·\ϊ' l !
(5) '?
’QSC’z.
Ft
Uj vegyületek
Bejelentő: Sanofí-Syntbelabo, Párizs, Franciaország >·<
α r
>
F F \ z \ z X..
s' <í W ,··;
/L
2003/5
4/4
Ά . Ok ti
X·
IL /EL/Ltt 't4A^,.A4U^.-*rj'lxx
TOMDAPÉLDÁNY
,.N·
JM ,S, <D)
..N (É)
HU0302788A 2003-08-29 2003-08-29 Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors HU227684B1 (en)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0302788A HU227684B1 (en) 2003-08-29 2003-08-29 Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
PCT/HU2004/000088 WO2005021536A2 (en) 2003-08-29 2004-08-27 Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives, process of their preparation and their use as dpp-iv inhibitors
CNA2004800249748A CN1845921A (zh) 2003-08-29 2004-08-27 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
BRPI0413973-9A BRPI0413973A (pt) 2003-08-29 2004-08-27 compostos
AU2004268832A AU2004268832B2 (en) 2003-08-29 2004-08-27 Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives, process of their preparation and their use as DPP-IV inhibitors
KR1020067004058A KR20060121838A (ko) 2003-08-29 2004-08-27 아다만탄 및 아자바이사이클로-옥탄 및 노난 유도체, 이의제조 방법 및 ｄｐｐ－ⅳ 억제제로서 이의 용도
DE602004010829T DE602004010829T2 (de) 2003-08-29 2004-08-27 Adamantan- und azabicyclooctan- und -nonanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv-inhibitoren
CA002537123A CA2537123A1 (en) 2003-08-29 2004-08-27 New compounds
JP2006524430A JP4853965B2 (ja) 2003-08-29 2004-08-27 アダマンタン誘導体およびアザビシクロオクタン誘導体およびアザビシクロノナン誘導体、ならびにこれらの調製方法およびｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのこれらの使用
AT04769087T ATE381559T1 (de) 2003-08-29 2004-08-27 Adamantan- und azabicyclooctan- und - nonanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv-inhibitoren
EP04769087A EP1664031B1 (en) 2003-08-29 2004-08-27 Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives process of their preparation and their use as dpp-iv inhibitors
MXPA06002345A MXPA06002345A (es) 2003-08-29 2004-08-27 Derivados de adamantano y azabicilo-octano y nonano, procesos para su preparacion y su uso como inhibidores de dpp-iv.
IL173802A IL173802A (en) 2003-08-29 2006-02-19 Adamantane, azabicyclo-octane and nonane derivatives, process for their preparation and their use for the preparation of pharmaceutical compositions suitable for inhibiting dpp-iv
US11/364,154 US7652021B2 (en) 2003-08-29 2006-02-28 Compounds useful for DPP-IV enzyme inhibition
US12/637,354 US20100160328A1 (en) 2003-08-29 2009-12-14 New compounds useful for dpp-iv enzyme inhibition

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0302788A HU227684B1 (en) 2003-08-29 2003-08-29 Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU0302788D0 HU0302788D0 (en) 2003-10-28
HUP0302788A2 HUP0302788A2 (en) 2007-09-28
HUP0302788A3 HUP0302788A3 (en) 2008-09-29
HU227684B1 true HU227684B1 (en) 2011-11-28

Family

ID=89981602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302788A HU227684B1 (en) 2003-08-29 2003-08-29 Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors

Country Status (14)

Country Link
US (2) US7652021B2 (hu)
EP (1) EP1664031B1 (hu)
JP (1) JP4853965B2 (hu)
KR (1) KR20060121838A (hu)
CN (1) CN1845921A (hu)
AT (1) ATE381559T1 (hu)
AU (1) AU2004268832B2 (hu)
BR (1) BRPI0413973A (hu)
CA (1) CA2537123A1 (hu)
DE (1) DE602004010829T2 (hu)
HU (1) HU227684B1 (hu)
IL (1) IL173802A (hu)
MX (1) MXPA06002345A (hu)
WO (1) WO2005021536A2 (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE553077T1 (de) * 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
WO2006035303A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
WO2006090244A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. New adamantane derivatives as dipeptidyl, peptidase iv inhibitors, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB0506133D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
DE102005017605B4 (de) * 2005-04-16 2007-03-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 2-Aminoalkylthio-benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2477868T3 (es) * 2005-04-22 2014-07-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV
US20080300251A1 (en) * 2005-09-05 2008-12-04 Sattigeri Jitendra A Derivatives of 3-Azabicyclo[3.1.0] Hexane as Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors
SI1971862T1 (sl) 2006-04-11 2011-02-28 Arena Pharm Inc Postopki uporabe GPR119 receptorja za identificiranje spojin, uporabnih za povečanje kostne mase pri posamezniku
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
FR2902100A1 (fr) * 2006-06-13 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
GB2483614B (en) 2009-06-18 2014-12-03 Lupin Ltd 2-Amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors
EP2343294A1 (en) 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Substituted triazolopyridines
GB201114389D0 (en) 2011-08-22 2011-10-05 Prosidion Ltd Novel compounds
AR083904A1 (es) 2010-11-18 2013-04-10 Prosidion Ltd Derivados de 1,4-pirrolidinas disustituidos y 3-il-aminas y sus usos en el tratamiento de desordenes metabolicos
US8703763B2 (en) 2011-03-02 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Bridged piperidine derivatives
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3458449A1 (en) 2016-05-20 2019-03-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
CA3058806A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Coherus Biosciences Inc. Ppar.gamma. agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
SG11202011862PA (en) 2018-06-13 2020-12-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
CN112638898B (zh) 2018-08-31 2024-04-09 泽农医药公司 杂芳基取代的磺酰胺化合物及其作为钠通道抑制剂的用途
CN112638879B (zh) 2018-08-31 2024-06-18 泽农医药公司 杂芳基取代的磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
WO2020136188A1 (en) 2018-12-27 2020-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation exo-tert-butyl n-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)carbamate
WO2023233024A1 (en) 2022-06-03 2023-12-07 Universiteit Antwerpen Dpp9 binding compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2499570A1 (fr) * 1981-02-11 1982-08-13 Delalande Sa Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation
JPS6072886A (ja) * 1983-08-26 1985-04-24 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 安息香酸誘導体
GB8516371D0 (en) * 1985-06-28 1985-07-31 Beecham Group Plc Compounds
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
JP4272720B2 (ja) * 1997-01-14 2009-06-03 ダイセル化学工業株式会社 ニトロ化又はカルボキシル化用触媒、それを用いたニトロ化又はカルボキシル化方法、及びアダマンタン誘導体
AU1916401A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
WO2002030890A1 (fr) * 2000-10-06 2002-04-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes azotes a noyau a cinq elements
EP1354882A1 (en) * 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
BR0210644A (pt) * 2001-06-27 2004-07-20 Smithkline Beecham Corp Composto, formulação farmacêutica, método para inibir uma protease que cliva pós prolina/alanina, método para o tratamento ou profilaxia de distúrbios, e, uso do composto
DE60221983T2 (de) * 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
FR2831884B1 (fr) * 2001-11-02 2003-12-26 Pf Medicament Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3 beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok

Also Published As

Publication number Publication date
DE602004010829T2 (de) 2008-12-11
AU2004268832B2 (en) 2011-04-28
US20060276487A1 (en) 2006-12-07
JP2007504120A (ja) 2007-03-01
DE602004010829D1 (de) 2008-01-31
BRPI0413973A (pt) 2006-10-31
KR20060121838A (ko) 2006-11-29
HUP0302788A2 (en) 2007-09-28
JP4853965B2 (ja) 2012-01-11
AU2004268832A1 (en) 2005-03-10
WO2005021536A2 (en) 2005-03-10
WO2005021536A3 (en) 2005-10-13
IL173802A0 (en) 2006-07-05
US7652021B2 (en) 2010-01-26
HU0302788D0 (en) 2003-10-28
EP1664031B1 (en) 2007-12-19
EP1664031A2 (en) 2006-06-07
CA2537123A1 (en) 2005-03-10
CN1845921A (zh) 2006-10-11
HUP0302788A3 (en) 2008-09-29
MXPA06002345A (es) 2006-05-19
ATE381559T1 (de) 2008-01-15
US20100160328A1 (en) 2010-06-24
IL173802A (en) 2011-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227684B1 (en) Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
JP4502804B2 (ja) Ｄｄｐ−ｉｖ阻害活性を有するアザビシクロ−オクタン及びノナン誘導体
JP4559737B2 (ja) Ｎ−アミノアセチル−ピロリジン−２−カルボニトリルおよびｄｄｐ−ｉｖ阻害剤としてのその使用
CA2844794C (en) Heterocyclic derivatives with mpges-1 inhibitory activity
US9868707B2 (en) Small molecule agonists of neurotensin receptor 1
JP6525422B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
JP5799479B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼインヒビター
SK8752003A3 (en) CXCR3 antagonists, pharmaceutical composition comprising same and use thereof
WO2009026701A1 (en) Sirtuin inhibitors
US10118902B2 (en) Small molecule agonists of neurotensin receptor 1
WO2002036564A1 (de) Sulfonylamino substituierte 3-(aminomethyliden)-2-indolinone als inhibitoren der zellproliferation
EP1682531A2 (en) Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EP2240458A1 (de) Arylsulfonamide wirksam als schmerzmittel

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees