TW202325728A - 治療阿茲海默症之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供用於為有需要之人類個體治療阿茲海默症之方法，其包含向該個體投與抗β-澱粉狀蛋白抗體(例如，阿杜卡努單抗(aducanumab))。
Description
本發明大體上係關於用於治療阿茲海默症(Alzheimer's disease)之方法。
阿茲海默症(AD)為進行性神經退化病症，其在臨床上藉由認知障礙、行為障礙、精神症狀及日常生活活動障礙表徵。此等臨床表現構成AD失智。
國際阿茲海默症協會(AD International)估計，到2050年，全球失智症患者人數將自目前的4700萬增加至1.31億。AD為失智症之最常見病因，占失智症病例之60%至80%。在美國，據估計有520萬美國人罹患由AD引起之失智症，且除非找到有效治療，否則到2050年，發病率將增加一倍或三倍。
因此，存在對治療阿茲海默症患者之方法的持續需求。
本發明尤其描述治療阿茲海默症之方法，其包括投與抗β-澱粉狀蛋白抗體。本發明涵蓋以下認識：在用抗β-澱粉狀蛋白抗體，例如阿杜卡努單抗(aducanumab)治療之個體中，例如血漿p-tau含量、澱粉狀蛋白β斑含量與阿茲海默症之臨床進展之間存在相關性。因此，本發明提供以下理解：人類個體之血漿中之p-tau含量可用於評定及/或調整抗β-澱粉狀蛋白抗體治療。
此外，本發明提供以下認識：血漿p-tau含量可適用於鑑別可自用抗β-澱粉狀蛋白抗體，例如阿杜卡努單抗治療中獲益的子組。因此，本發明提供以下理解：血漿p-tau含量可適用於鑑別及/或選擇用抗β-澱粉狀蛋白抗體，例如阿杜卡努單抗治療之患者。本發明亦提供：血漿p-tau含量可適用於監測接受用抗β澱粉狀蛋白抗體，例如阿杜卡努單抗治療之個體，及/或確定此類個體是否應繼續接受包括抗β-澱粉狀蛋白抗體，例如阿杜卡努單抗之治療。
血漿p-tau量測可提供優於當前技術之益處，當前技術可能為侵襲性的、疼痛的及耗時的。允許個體(例如，患者)及醫師獲取關於個體對用抗β-澱粉狀蛋白抗體，例如阿杜卡努單抗進行之治療如何反應的資訊，本文中所描述之技術可改善個體結果且提高已經經歷具有挑戰性的病徵及症狀且可能在治療中容易出現失誤之個體群體的個體順應性。
此外，本發明提供以下理解：個體之血漿p-tau含量展示阿杜卡努單抗治療之劑量依賴性及時間依賴性的相關性。此等相關性為個體及醫師提供確定投與阿杜卡努單抗是否有效治療個體之阿茲海默症的有意義的方法。舉例而言，個體血漿中之血漿p-tau蛋白含量可適用於確定阿杜卡努單抗治療方案使個體之阿茲海默症得以治療，同時使不良事件(例如ARIA)減至最小。
另外，本發明證明血漿p-tau含量可足以進行某些評定及/或監測。因此，在本文所描述之一些實施例中，方法不包含其他生物標記物之評定及/或監測，例如本文所描述之方法可不包含CSF p-tau含量、澱粉狀蛋白斑或αβ42/40比率之評定及/或監測。
在一些實施例中，本發明提供表明血漿p-tau之基線含量可能與阿杜卡努單抗治療反應相關之證據。本發明證實在基線處具有較高血漿p-tau含量之患者(例如，在基線血漿p-tau含量之第四四分位數中之彼等患者)展示對阿杜卡努單抗治療之改善反應。本發明涵蓋以下認識：血漿p-tau之基線含量可適用於確定投與阿杜卡努單抗對治療個體之阿茲海默症是否有效。因此，在一些實施例中，血漿p-tau之基線含量可用於選擇用阿杜卡努單抗治療之患者或患者群體。在一些實施例中，本文所描述之方法可包含量測血漿p-tau之基線含量。
在一些實施例中，本發明提供的方法包含(i)測定人類個體之血漿中之p-tau含量，及(ii)向人類個體投與一或多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體。
在一些實施例中，在人類個體接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前測定人類個體之血漿中之p-tau含量。在一些實施例中，所提供之方法進一步包含在第一及第二時間點測定人類個體之血漿中之p-tau含量。在一些實施例中，測定p-tau含量之第一時間點係在人類個體接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前。在一些實施例中，測定p-tau含量之第二時間點係在人類個體已接受至少一種劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，測定血漿p-tau含量之第二時間點係在已向人類個體投與至少10次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，測定血漿p-tau含量之第二時間點係在已向人類個體投與至少14次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，測定血漿p-tau含量之第二時間點係在已向人類個體投與至少19種劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
在一些實施例中，週期性地，例如每4週一次，歷經56週、78週、104週、128週、134週或更長時間之時間段，向人類個體投與抗β-澱粉狀蛋白抗體。
在一些實施例中，在第一及第二時間點測定人類個體之血漿中之p-tau含量，其中第一時間點出現在第二時間點之前，且若第一時間點血漿p-tau含量大於第二時間點血漿p-tau含量，則該方法進一步包含向人類個體第二次或後續投與抗β-澱粉狀蛋白抗體。在一些實施例中，抗β-澱粉狀蛋白抗體之第二次或後續投與包括的該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量等於或大於在該第一次投與中向該人類個體投與之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
在一些實施例中，在第一及第二時間點測定人類個體之血漿中之p-tau含量，其中第一時間點出現在第二時間點之前，且若第一時間點血漿p-tau含量小於第二時間點血漿p-tau含量，則該方法進一步包含向人類個體第二次或後續投與抗β-澱粉狀蛋白抗體。在一些實施例中，第二次或後續投與抗β-澱粉狀蛋白抗體包括的抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量等於或小於在該第一次投與中向該人類個體投與之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
在一些實施例中，在第一及第二時間點測定人類個體之血漿中之p-tau含量，其中第一時間點為基線或參考量測值，且第二時間點出現在投與一或多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，第一時間點為在投與抗β-澱粉狀蛋白抗體之前出現的時間點處之基線。在一些實施例中，在第一時間點血漿中之p-tau含量為經調整之基線。在一些實施例中，在第一時間點血漿中之p-tau含量為未調整之基線。在一些實施例中，在第二時間點血漿中之p-tau含量相對於第一時間點(例如，基線)減少至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%或至少15%。在一些實施例中，在第二時間點血漿中之p-tau含量相對於第一時間點(例如，基線)減少至少10%。
在一些實施例中，將人類個體之血漿中之p-tau含量與血漿中之p-tau之參考量測值進行比較。在一些實施例中，血漿中p-tau之參考量測係例如來自健康人類個體或經診斷患有AD而尚未接受治療之人類個體。
在一些實施例中，將人類個體之血漿中之p-tau含量與已投與安慰劑之個體之p-tau的參考含量進行比較。在一些實施例中，人類個體之血漿中之p-tau含量相對於在同一時間點處安慰劑組患者之p-tau含量減少至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少24%或至少25%。
在一些實施例中，人類個體之血漿中之p-tau含量具有的相對於基線經調整之平均變化與在同一時間點處安慰劑組患者的相對於基線經調整之平均變化相較而言減少。在一些實施例中，人類個體之血漿中之p-tau含量具有的相對於基線經調整之平均變化與在同一時間點處安慰劑組患者的相對於基線經調整之平均變化相較而言減少至少−0.2、−0.25、−0.3、−0.35、−0.4、−0.45、−0.5、−0.55、−0.6、−0.65、−0.7、−0.75、−0.8、−0.85、−0.9、−0.95。在一些實施例中，時間點係在56週、78週、104週、128週、134週或更長之時間段之後。
在一些實施例中，在投與56週之後，人類個體之血漿中之p-tau含量具有的相對於基線經調整之平均變化與在同一時間點處安慰劑組患者的相對於基線經調整之平均變化相較而言在-0.1至-0.6範圍內減少。
在一些實施例中，在投與78週之後，人類個體之血漿中之p-tau含量具有的相對於基線經調整之平均變化與在同一時間點處安慰劑組患者的相對於基線經調整之平均變化相較而言在-0.2至-0.7範圍內減少。
在一些實施例中，本發明提供包含以下之方法：(i)測定基線處人類個體之血漿中之p-tau含量，及向血漿p-tau含量高於參考含量之個體(ii)投與一或多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體。
在一些實施例中，血漿中之p-tau含量包含在一或多個位點處具有選自以下之磷酸化的tau：Y18、S46、T50、S69、T71、S113、T123、T153、T175、T181、S184、S85、S191、Y197、S198、S199、S202、T205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S289、S356、Y397、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、S422、T427、S433及S435。在一些實施例中，血漿中之p-tau含量包含p-tau
181及/或p-tau
217。在一些實施例中，p-tau含量為血漿p-tau
181含量。
在一些實施例中，人類個體患有或疑似患有與β澱粉狀蛋白之累積及沈積相關的疾病，諸如阿茲海默症、唐氏症候群(Down's syndrome)、輕度認知障礙、澱粉狀蛋白腦血管病、血管性失智及/或多梗塞性失智。
在一些實施例中，人類個體已診斷患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙。在一些實施例中，個體在治療前根據0.5之CDR總體評分及0.5或更大之記憶盒(Memory Box)評分，已診斷患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙-中度可能性。在一些實施例中，個體根據在治療前1年內主觀記憶衰退伴隨逐漸發病及緩慢進展之病史，例如如照護者所證實，已診斷患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙-中度可能性。在一些實施例中，個體根據關於可能的阿茲海默症失智之NIA-AA核心臨床準則，已診斷患有輕度阿茲海默症失智。在一些實施例中，個體在治療前根據0.5至1.0之CDR評分及0.5或更大之記憶盒評分(Memory Box score)，已診斷患有輕度阿茲海默症失智。
在一些實施例中，向人類個體投與的一或多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體包含一或多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體，其係選自：阿杜卡努單抗、侖卡奈單抗(lecanemab)、更汀蘆單抗(gantenerumab)、多奈單抗(donanemab)、LY3002813、巴匹組單抗(bapineuzumab)、克瑞組單抗(crenezumab)、MEDI-1814及索拉珠單抗(solanezumab)。
在一些實施例中，抗β-澱粉狀蛋白抗體包含具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VHCDR2及具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VHCDR3，以及具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VLCDR2及具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VLCDR3。在一些實施例中，抗β-澱粉狀蛋白抗體包含有包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗β-澱粉狀蛋白抗體包含有包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的輕鏈。在一些實施例中，抗β-澱粉狀蛋白抗體為阿杜卡努單抗。
在一些實施例中，投與抗β-澱粉狀蛋白抗體係藉由靜脈內投與。在一些實施例中，投與抗β-澱粉狀蛋白抗體係藉由皮下投與。
在一些實施例中，所提供之方法包含以每公斤該人類個體體重3 mg抗體之量投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。在一些實施例中，所提供之方法包含以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。在一些實施例中，所提供之方法包含以每公斤該人類個體體重10 mg抗體之量投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
在一些實施例中，所提供之方法包含以多次劑量方案投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體，該多次劑量方案包含以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重1 mg抗體、以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重3 mg抗體、以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重6 mg抗體及以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重10 mg抗體。
在一些實施例中，所提供之方法包含(a)以每公斤該人類個體體重1 mg抗體之量向該人類個體投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量；(b)在步驟(a)之後4週，以每公斤該人類個體體重1 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；(c)在步驟(b)之後4週，以每公斤該人類個體體重3 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；(d)在步驟(c)之後4週，以每公斤該人類個體體重3 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；(e)在步驟(d)之後4週，以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；(f)在步驟(e)之後4週，以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；及(g)在步驟(f)之後以4週之連續間隔，以每公斤該人類個體體重10 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量。
在一些實施例中，所提供之方法包含以每公斤該人類個體體重至少150 mg抗體之累積劑量投與該抗體之劑量。在一些實施例中，所提供之方法包含以每公斤該人類個體體重至少200 mg抗體之累積劑量投與該抗體之劑量。在一些實施例中，所提供之方法包含歷經至少52週，每4週一次，以每公斤該人類個體體重10 mg抗體之量投與該抗體之劑量。在一些實施例中，所提供之方法包含歷經至少112週，每4週一次，以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量投與該抗體之劑量。在一些實施例中，所提供之方法包含以多次劑量向該人類個體投與該抗體，且其中該等多次劑量包含：(a)至少兩次劑量之每4週每公斤該人類個體體重3 mg抗體；及(b)至少三十次劑量之每4週每公斤該人類個體體重6 mg抗體。
在一些實施例中，人類個體係ApoE攜帶者。在一些實施例中，人類個體患有唐氏症候群。在一些實施例中，人類個體年齡≥65歲。在一些實施例中，人類個體年齡為65至74歲。在一些實施例中，人類個體年齡≥75歲。
在一些實施例中，人類個體年齡為65至74歲，且該個體在第二時間點具有相對於第一基線時間點減少至少5%至至少20%的血漿p-tau含量。在一些實施例中，人類個體年齡為65至74歲，且該個體在第二時間點具有相對於第一基線時間點減少至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%或至少15%之血漿p-tau含量。在一些實施例中，人類個體年齡為65至74歲，且該個體具有相對於在同一時間點處之安慰劑組患者減少至少10%至至少30%的血漿p-tau含量。在一些實施例中，人類個體年齡為65至74歲，且該個體具有相對於在同一時間點處之安慰劑組患者減少至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%或至少25%的血漿p-tau含量。
在一些實施例中，人類個體之血漿中之p-tau含量具有的相對於基線經調整之平均變化與在同一時間點處安慰劑組患者的相對於基線經調整之平均變化相較而言減少至少−0.2、−0.25、−0.3、−0.35、−0.4、−0.45、−0.5、−0.55、−0.6、−0.65、−0.7、−0.75、−0.8、−0.85、−0.9、−0.95。在一些實施例中，時間點係在56週、78週、104週、128週、134週或更長之時間段之後。
在一些實施例中，在投與56週之後，人類個體之血漿中之p-tau含量具有的相對於基線經調整之平均變化與在同一時間點處安慰劑組患者的相對於基線經調整之平均變化相較而言在-0.1至-0.6範圍內減少。
在一些實施例中，在投與78週之後，人類個體之血漿中之p-tau含量具有的相對於基線經調整之平均變化與在同一時間點處安慰劑組患者的相對於基線經調整之平均變化相較而言在-0.2至-0.7範圍內減少。
在一些實施例中，人類個體年齡≥75歲，且該個體在第二時間點具有的血漿p-tau含量相對於第一基線時間點減少至少5%至至少25%。在一些實施例中，人類個體年齡≥75歲，且該個體在第二時間點具有的血漿p-tau含量相對於第一基線時間點減少至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%或至少20%。在一些實施例中，人類個體年齡≥75歲，且該個體具有相對於在同一時間點處之安慰劑組患者減少至少20%至至少40%的血漿p-tau含量。在一些實施例中，人類個體年齡≥75歲，且該個體具有相對於在同一時間點處之安慰劑組患者減少至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%或至少35%的血漿p-tau含量。
在一些實施例中，人類個體為ApoE非攜帶者，且該個體在第二時間點具有相對於第一基線時間點減少至少5%至至少25%之血漿p-tau含量。在一些實施例中，人類個體為ApoE非攜帶者，且該個體在第二時間點具有相對於第一基線時間點減少至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%或至少20%之血漿p-tau含量。在一些實施例中，人類個體為ApoE非攜帶者，且該個體具有相對於在同一時間點處之安慰劑組患者減少至少10%至至少40%之血漿p-tau含量。在一些實施例中，人類個體為ApoE非攜帶者，且該個體具有相對於在同一時間點處之安慰劑組患者減少至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%或至少35%之血漿p-tau含量。
在一些實施例中，人類個體為ApoE攜帶者，且該個體在第二時間點具有相對於第一基線時間點減少至少5%至至少20%之血漿p-tau含量。在一些實施例中，人類個體為ApoE攜帶者，且該個體在第二時間點具有相對於第一基線時間點減少至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%或至少15%之血漿p-tau含量。在一些實施例中，人類個體為ApoE攜帶者，且該個體具有相對於在同一時間點處之安慰劑組患者減少至少10%至至少30%之血漿p-tau含量。在一些實施例中，人類個體為ApoE攜帶者，且該個體具有相對於在同一時間點處之安慰劑組患者減少至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%或至少25%之血漿p-tau含量。
在一些實施例中，人類個體在治療過程期間沒有出現需要中止治療之澱粉狀蛋白相關成像異常(ARIA)。
在一些實施例中，所提供之方法包括治療人類個體之阿茲海默症(AD)之方法。在一些實施例中，所提供之方法包括監測人類個體中之治療反應的方法。在一些實施例中，所提供之方法包括確定人類個體之治療計劃的方法。在一些實施例中，所提供之方法包括監測人類個體之認知狀態的方法。
在一些實施例中，所提供之方法包括表徵或評定抗β-澱粉狀蛋白抗體在人類個體中之功效的方法。
在一些實施例中，本發明提供的方法包含測定已接受至少一種劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體之人類個體之血漿中的p-tau含量，及基於所測定之血漿p-tau含量，調整投與至該人類個體之劑量中抗β-澱粉狀蛋白抗體之量。
在一些實施例中，本發明提供用於選擇用抗β-澱粉狀蛋白抗體治療之患者的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
在一些實施例中，本發明提供用於測定待投與至人類個體之抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
在一些實施例中，本發明提供用於選擇接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之患者進行認知支持服務的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
在一些實施例中，本發明提供的方法包含測定已接受至少一種劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之人類個體之血漿中之p-tau含量。在一些實施例中，所提供之方法包含比較人類個體之血漿中之p-tau含量與參考血漿p-tau含量。在一些實施例中，參考血漿p-tau含量為在接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前人類個體之血漿中之p-tau含量。在一些實施例中，參考血漿p-tau含量為複數個人類個體之血漿中的平均p-tau含量。
在一些實施例中，複數個人類個體為無AD跡象之複數個健康人類個體。在一些實施例中，複數個人類個體為具有已知澱粉狀蛋白斑含量之複數個人類個體。在一些實施例中，複數個人類個體為具有已知tau纏結水平之複數個人類個體。在一些實施例中，複數個人類個體為具有預先確定的認知程度之複數個人類個體。
在一些實施例中，若人類個體之血漿中之p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則人類個體被歸類為容易發生認知惡化。在一些實施例中，若人類個體之血漿中之p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則人類個體被歸類為澱粉狀蛋白斑數目容易增加。在一些實施例中，若人類個體之血漿中之p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則人類個體被歸類為tau纏結數目容易增加。
在一些實施例中，所提供之方法包含若人類個體之血漿中之p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則向人類個體投與另一劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體。在一些實施例中，向人類個體投與另一劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體包含向該人類個體投與等於或大於該人類個體所接受之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之先前劑量的該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
在一些實施例中，血漿中之p-tau含量包含在一或多個位點處具有選自以下之磷酸化的tau：Y18、S46、T50、S69、T71、S113、T123、T153、T175、T181、S184、S85、S191、Y197、S198、S199、S202、T205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S289、S356、Y397、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、S422、T427、S433及S435。在一些實施例中，血漿中之p-tau含量包含p-tau
181及/或p-tau
217。在一些實施例中，p-tau含量為血漿p-tau
181含量。
在一些實施例中，人類個體係ApoE攜帶者。在一些實施例中，人類個體患有唐氏症候群。在一些實施例中，人類個體年齡≥65歲。在一些實施例中，人類個體年齡為65至74歲。在一些實施例中，人類個體年齡≥75歲。
在一些實施例中，本發明提供的套組包含有用於投與至人類個體的包含抗β-澱粉狀蛋白抗體之組合物及使用說明書。在一些實施例中，說明書指導投藥給具有一或多個特徵之人類個體。
在一些實施例中，說明書指導投藥給患有唐氏症候群之人類個體。在一些實施例中，說明書指導投藥給年齡≥65歲之人類個體。在一些實施例中，說明書指導投藥給年齡為65至74歲之人類個體。在一些實施例中，說明書指導投藥給年齡≥75歲之人類個體。
在一些實施例中，說明書指導投藥給血漿p-tau含量高於參考或臨限含量之人類個體。在一些實施例中，血漿中之p-tau含量包含p-tau
181及/或p-tau
217。在一些實施例中，p-tau含量為血漿p-tau
181含量。
在一些實施例中，根據本發明使用之套組可包括處理樣品、對樣品進行測試之說明書、解釋結果之說明書等。
在一些實施例中，說明書指導在第一及第二時間點測定人類個體之血漿中之p-tau含量。在一些實施例中，測定p-tau含量之第一時間點係在人類個體接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前。在一些實施例中，測定p-tau含量之第二時間點係在人類個體已接受至少一種劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，測定血漿p-tau含量之第二時間點係在已向人類個體投與至少10次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，測定血漿p-tau含量之第二時間點係在已向人類個體投與至少14次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，測定血漿p-tau含量之第二時間點係在已向人類個體投與至少19種劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
在一些實施例中，說明書指導繼續投藥給在第一時間點與第二時間點之間的血漿p-tau含量變化符合或超出參考或臨限含量的人類個體。在一些實施例中，血漿中之p-tau含量包含p-tau
181及/或p-tau
217。在一些實施例中，p-tau含量為血漿p-tau
181含量。
自以下實施方式以及隨附申請專利範圍將更充分地理解本發明中所提供之此等及其他特徵及優勢。應注意，申請專利範圍之範疇由其中敍述定義，而非由在本說明書中所闡述之特徵及優勢之特定論述定義。
阿杜卡努單抗為靶向Aβ聚集體之人類單株抗體。在2021年6月，美國食品及藥物管理局(FDA)加速批准ADUHELM™ (阿杜卡努單抗-avwa)作為首個且唯一一個阿茲海默症治療方法，用以藉由減少大腦中之澱粉狀蛋白β斑來解決疾病之定義病變。在兩個3期臨床試驗-EMERGE (研究1)及ENGAGE (研究2)中，在患有早期阿茲海默症(輕度認知障礙及輕度失智)且確認存在澱粉狀蛋白病變之患者中，評估ADUHELM之功效。亦在雙盲、隨機、安慰劑對照、劑量範圍1b期研究PRIME (研究3)中評定ADUHELM之影響。在此等研究中，ADUHELM始終展示在降低澱粉狀蛋白β斑方面之劑量及時間依賴性影響(ENGAGE中59% [p＜0.0001]，EMERGE中71% [p＜0.0001]，且PRIME中61% [p＜0.0001])。本發明使用3期阿杜卡努單抗試驗EMERGE及ENGAGE之資料，描述阿杜卡努單抗治療對來自1815名患有早期阿茲海默症之患者之約7,000個血漿樣品之血漿p-tau
181的影響之研究。
某些定義
除非另外指明，否則如根據本發明採用之以下術語應理解為具有以下含義。除非另外為情形所需，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。
另外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物。因此，舉例而言，所提及之「方法」包括本文中所描述之類型及/或在閱讀本發明之後，對熟習此項技術者將變得顯而易見之一或多種方法及/或步驟。
術語「約」或「大致」包括在值之有意義的範圍內。由術語「約」或「大致」涵蓋之允許差異取決於研究下之特定系統，且可由所屬領域中具有通常知識者容易地理解。
如本文所用，術語「投與(administering)」或「投與(administration)」通常指向個體投與組合物(例如包含如本文中所描述之抗Aβ抗體)以實現將作為組合物之藥劑或組合物中所包括之藥劑遞送至目標部位或待治療之部位。一般熟習此項技術者將瞭解在適當情況下可用於向個體，例如人類個體投與的多種途徑。舉例而言，在一些實施例中，投與可為非經腸的。在一些實施例中，投與可涉及單次劑量或多次劑量。在一些實施例中，投與可涉及施加固定給藥次數。在一些實施例中，投與可涉及為間歇性(例如時間分隔開之複數次劑量)及/或週期性(例如由恆定時間段分隔開之單獨劑量)給藥之給藥。
如本文所用，術語「測定」可經由使用可供熟習此項技術者使用的多種技術，包括(例如)在本文中明確提及之特定技術中之任一者來利用或實現。在一些實施例中，測定涉及操縱物理樣品。在一些實施例中，測定涉及資料或資訊之考慮及/或操縱。在一些實施例中，測定涉及自來源接收相關資訊及/或材料。在一些實施例中，測定涉及比較樣品或實體與可比的參考物之一或多個特徵。
如本文所用，術語「改善」、「增加」、「抑制」、「降低」或其文法等效物指示相對於基線或其他參考量測值之值。在一些實施例中，合適的參考量測值可為或包含在特定系統(例如在單個個體中)中之量測值，該特定系統在除不存在(例如之前及/或之後)特定試劑或治療外在其他方面相當之條件下，或在不存在合適的相當參考試劑之情況下。在一些實施例中，適當參考量測值可為或包含在相當系統中之量測值，已知或預期該相當系統在存在相關藥劑或治療之情況下以特定方式反應。
如本文中所用，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指用於部分或完全緩解、改善、減輕、抑制、預防疾病、病症及/或病狀、延遲其發作、降低其嚴重程度及/或減小其一或多種症狀或特徵之發病率的任何方法。可向未展現疾病、病症及/或病狀之病徵的個體施與治療。在一些實施例中，舉例而言，出於降低產生與疾病、病症及/或病狀相關之病變的風險之目的，可向僅展現疾病、病症及/或病狀之早期病徵的個體投與治療。
阿茲海默症
本發明提供用於治療患有或疑似患有阿茲海默症(在本文中縮寫為AD)之患者的方法。AD係主要藉由臨床診斷鑑別且由疾病之某些標記物確定之失智症。
AD為具有某些操作性確定之疾病進展階段的連續體。AD病變在臨床症狀發作之前開始。舉例而言，澱粉狀蛋白斑，一種AD病變標記物，在AD失智症發作之前10-20年形成。當前認識到的AD階段包括臨床前、前驅期、輕度、中度及重度。此等階段可基於症狀嚴重程度及AD進展量度進一步劃分成子類別。
因為AD不存在於不連續階段，所以熟習此項技術者將認識到在特定臨床環境中患者組之間的差異可能不會不同。然而，臨床疾病階段可藉由量度及隨時間推移此等量度之變化，諸如Aβ累積(CSF/PET)、突觸功能障礙(FDG-PET/fMRI)、tau介導之神經元損傷(CSF)、大腦結構(體積MRI)、認知及臨床功能表徵。(Jack CR等人Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascade.
Lancet Neurol., 2010; 9(1):119-28)。
所有失智症之當前核心臨床準則稱為NINCDS-ADRDA準則(McKhann GM, V. diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Inst. on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease.
Alzheimer ' s & Dementia, 7 (2011) 263-269)，為本領域中已知的且可用於實踐本發明。其包括認知或行為障礙，涉及獲取及記住新資訊之能力減弱、複雜任務之推理及處置能力減弱、視覺空間能力減弱、語言功能減弱(說話、閱讀、書寫)及人格、行為或舉止改變。阿茲海默症目前使用核心準則來診斷，且通常以在數月至數年內逐漸發作而非在數小時或數天內突然發作的症狀(起病隱襲)為特徵。在阿茲海默症個體中通常藉由報告或觀測結果存在明確的認知惡化病史。
其他診斷分類系統已隨著關於AD之新資訊變得可用而演進。此等系統包括國際工作組(IWG)新的AD診斷研究標準(Dubois B等人,
Lancet Neurol ., 2007; 6(8):734-736)、IWG研究準則(Dubois等人,
Lancet Neurol ., 2010;9(11):1118-27)、NIA/AA準則(Jack CR等人
Alzheimer ' s Dement ., 2011;7(3):257-62)及DSM-5準則(American Psychiatric Association, DSM-5, 2013)。此等分類系統亦可用於診斷AD個體以根據本發明之方法治療。
在一些實施例中，其中阿茲海默症為輕度阿茲海默症、早期阿茲海默症、前驅期阿茲海默症、輕度阿茲海默症失智、歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙、中期阿茲海默症或晚期阿茲海默症。
患者
如本文所用，術語「患者」包括可受益於用抗β-澱粉狀蛋白抗體療法之任何人類個體。在一些實施例中，患者患有或疑似患有與β澱粉狀蛋白之累積及沈積相關的疾病，諸如阿茲海默症、唐氏症候群、輕度認知障礙、澱粉狀蛋白腦血管病、血管性失智及/或多梗塞性失智。
在一些實施例中，患者為需要診斷、預後、預防或治療阿茲海默症之患者，且包括需要治療之人類個體。需要治療者包括已患有AD者，以及易於患有AD者，或有待預防AD表現之患者。典型患者將為年齡為40至90歲(例如45至90、50至90、55至90、60至90歲)之男性或女性。在一些實施例中，患者年齡為65歲。在一些實施例中，患者年齡為65至74歲。在一些實施例中，患者年齡≥75歲。
在一些實施例中，本發明提供一種治療患有AD之患者(包括但不限於患有臨床前、前驅期、輕度、中度或重度AD之患者)的方法。在某些情況下，本發明提供一種治療患有前驅期阿茲海默症之患者的方法。在一些情況下，本發明提供一種治療患有早期阿茲海默症之患者的方法。在一些情況下，本發明提供一種治療患者以減少阿茲海默症之臨床衰退的方法。在一些實施例中，患有阿茲海默症之患者亦患有唐氏症候群。
在一些情況下，本發明提供一種治療患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙的患者之方法。在其他情況下，本發明提供一種治療患有輕度阿茲海默症失智之患者的方法。在一些實施例中，患者具有例如藉由正電子發射斷層攝影術(PET)成像確認之澱粉狀蛋白病變。在一些情況下，澱粉狀蛋白β病變藉由[
18F]-氟貝他吡PET成像確認。在一些情況下，澱粉狀蛋白β病變藉由[
18F]-氟美他酚(flutemetomol) PET成像確認。在一些情況下，澱粉狀蛋白β病變藉由[
18F]-氟貝他苯(florbetaben) PET成像確認。在一些情況下，澱粉狀蛋白β病變藉由CSF澱粉狀蛋白β分析確認。在一些情況下，澱粉狀蛋白β病變藉由血液澱粉狀蛋白β分析確認。在一些情況下，澱粉狀蛋白β病變藉由在偏光顯微術下之剛果紅染色及雙折射確認。在一些情況下，澱粉狀蛋白β病變藉由免疫組織化學(IHC)、電子顯微術或質譜分析確認。在一些情況下，澱粉狀蛋白β病變藉由評定澱粉狀蛋白β含量之任何方法確認。
在一些情況下，本發明提供治療患有唐氏症候群、本身亦具有或疑似具有β澱粉狀蛋白沈積物累積之患者的方法。在一些實施例中，患有唐氏症候群之患者具有確認之澱粉狀蛋白病變。在一些實施例中，患有唐氏症候群之患者已經診斷患有AD。
在某些情況下，待治療之患者之細微精神狀態檢查(MMSE)評分介於24-30 (包括端點)之間。在一些情況下，待治療之患者之CDR總體評分為0.5。在一些情況下，待治療之患者之RBANS評分小於或等於85 (基於延遲記憶指數評分)。在一些情況下，待治療之患者具有至少6年之工作經歷。在一些情況下，待治療之患者之MMSE評分在24-30 (包括端點)之間；CDR總體評分為0.5；且RBANS評分小於或等於85 (基於延遲記憶指數評分)。在某些情況下，患者係ApoE攜帶者(例如ApoE4陽性)。在某些情況下，患者係ApoE非攜帶者(例如，ApoE4陰性)。
在一些實施例中，待治療之患者患有中期阿茲海默症，其藉由約10-20之MMSE評分或其他量表之等效評分表徵。在一些實施例中，晚期阿茲海默症藉由約9或更小之MMSE評分或其他量表之等效評分表徵。
在一些實施例中，患者具有p-tau纏結、p-tau細線及/或p-tau神經炎斑。在一些實施例中，患者具有新皮質p-tau纏結、新皮質p-tau細線及/或新皮質p-tau神經炎斑。在一些實施例中，藉由正電子發射斷層攝影術(PET)掃描人類個體大腦，在患者中偵測p-tau纏結、p-tau細線及/或p-tau神經炎斑。在一些實施例中，藉由分析人類個體之CSF及/或血漿中之p-tau及/或t-tau的量在患者中偵測p-tau纏結、p-tau細線、及/或p-tau神經炎斑。
需要治療之AD患者範圍係患有澱粉狀蛋白病變及早期神經元退化之個體至患有廣泛神經退化及不可逆神經元丟失以及進行性認知及功能障礙之個體，及至患有失智症之個體。
可藉由無症狀階段伴隨或不伴隨記憶不適及出現情景記憶及執行功能缺陷來鑑別患有臨床前AD之患者。此階段通常藉由AD之活體內分子生物標記物之出現及不存在臨床症狀表徵。
前驅期AD患者為失智症前階段，主要藉由認知缺陷及出現功能障礙以及疾病進展表徵。前驅期AD患者通常具有24-30 (包括端點)之間的細微精神狀態檢查(MMSE)評分；自發記憶不適，客觀記憶丟失，定義為自由及選擇性線索提醒測試(FCSRT)上＜27之自由回憶評分；0.5之總體臨床失智症等級(CDR)評分；在其他認知領域不存在顯著失智水平，且基本上保留日常生活活動；及不存在失智症。
患有輕度AD之患者通常具有20-26 (包括端點)之間的MMSE評分、0.5或1.0之總體CDR，且滿足國家研究所老年阿茲海默症協會關於可能的AD之核心臨床準則(National Institute on Aging-Alzheimer's Association core clinical criteria for probable AD) (參見章節22)。
AD診斷基於臨床症狀，輕度階段AD患者會在工作時展現明顯行為、健忘、情緒不穩及注意力障礙。中度階段AD患者會展現認知缺陷、每日活動受限、方向辨別障礙、失用症、認知障礙症、失語及行為異常。重度階段AD患者藉由喪失獨立性、記憶及語言衰退以及失禁表徵。
在某些實施例中，治療係針對藉由[
18F]-氟貝他吡PET掃描所評定之呈澱粉狀蛋白陽性之較早期患者。在某些實施例中，治療係針對藉由
18F-氟美他酚PET掃描所評定之呈澱粉狀蛋白陽性之較早期患者。在某些實施例中，治療係針對藉由18F-氟貝他苯PET掃描所評定之呈澱粉狀蛋白陽性之較早期患者。在某些情況下，人類個體經確認在開始治療之前患有腦澱粉狀蛋白β病變。患者可無症狀，或僅展現頭痛、意識模糊、步態困難或視覺障礙之短暫症狀。患者可為或可不為藉由ApoE基因分型測定之ApoE攜帶者(例如ApoE4攜帶者)。
在其他實施例中，治療係針對患有任何可能促成個體之認知障礙之病因的醫學或神經病狀(除AD以外)之患者，該病狀諸如中風或其他腦血管病狀；其他神經退化性疾病；臨床上顯著之精神疾病病史；急性或亞急性微出血或大出血；先前大出血；或淺表鐵質沉著病。此等患者可由合格臨床醫師在篩選及選擇之後進行治療。
抗 A β 抗體
存在此項技術中已知之多種抗β澱粉狀蛋白抗體，包括例如阿杜卡努單抗、侖卡奈單抗、更汀蘆單抗、多奈單抗、LY3002813、巴匹組單抗、克瑞組單抗、MEDI-1814及索拉珠單抗。
在一些實施例中，用於本發明方法中之抗β澱粉狀蛋白抗體為侖卡奈單抗或包含侖卡奈單抗。在一些實施例中，用於本發明之方法中的抗β澱粉狀蛋白抗體為更汀蘆單抗或包含更汀蘆單抗。在一些實施例中，用於本發明之方法中的抗β澱粉狀蛋白抗體為多奈單抗或包含多奈單抗。在一些實施例中，用於本發明之方法中的抗β澱粉狀蛋白抗體為LY3002813或包含LY3002813。在一些實施例中，用於本發明之方法中的抗β澱粉狀蛋白抗體為巴匹組單抗或包含巴匹組單抗。在一些實施例中，用於本發明之方法中的抗β澱粉狀蛋白抗體為克瑞組單抗或包含克瑞組單抗。在一些實施例中，用於本發明之方法中的抗β澱粉狀蛋白抗體為MEDI-1814或包含MEDI-1814。在一些實施例中，用於本發明之方法中的抗β澱粉狀蛋白抗體為索拉珠單抗或包含索拉珠單抗。
在一些實施例中，用於本發明之方法中的抗β澱粉狀蛋白抗體包含阿杜卡努單抗(亦稱為BIIB037)。阿杜卡努單抗為識別聚集形式之Aβ，包括斑的抗Aβ抗體。BIIB037含有人類κ輕鏈。BIIB037由藉由鏈間二硫鍵連接之2條重鏈及2條人類κ輕鏈組成。「BIIB037」或「阿杜卡努單抗」意謂包含SEQ ID NO: 10及11中所闡述之胺基酸序列的抗Aβ抗體。
活體外表徵研究已確定，抗體BIIB037識別Aβ聚集體中存在之構形抗原決定基，咸信Aβ聚集體之累積為AD之產生及進展的基礎。
活體內藥理學研究指示，具有類似特性之抗體之鼠類IgG2a嵌合型式(ch 12F6A)顯著減少老齡Tg2576小鼠(小鼠AD模型)之大腦中的澱粉狀蛋白斑負荷。如已針對某些抗Aβ抗體的報導，實質澱粉狀蛋白之減少並不伴隨有血管澱粉狀蛋白之變化(Wilcock OM, Colton CA. Immunotherapy, vascular pathology, and microhemorrhages in transgenic mice.
CNS & Neurological Disorders Drug Targets, 2009年3月;8(1):50-64)。
抗體BIIB037之VH及VL具有與美國專利第8,906,367號中所描述之抗體NI-101.12F6A之VH及VL之胺基酸序列一致的胺基酸序列(參見表2-4；以全文引用之方式併入本文中)。特定言之，抗體BIIB037具有如下抗原結合域，其包含
表 A(VH)及
表 B(VL)中描繪之VH及VL可變區、
表 C中描繪之對應互補決定區(CDR)及
表 D(H)及
表 E(L)中描繪之重鏈及輕鏈。
表 A：抗Aβ抗體BIIB037之V
H區的胺基酸序列(VH CDR (Kabat定義)加下劃線).
| 可變重鏈序列 |
| QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFAFS SYGMHWVRQA PGKGLEWVA V IWFDGTKKYY TDSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNTLRAED TAVYYCAR DR GIGARRGPYY MDVWGKGTTV TVSS ( SEQ ID NO:1) |
表 B：抗Aβ抗體BIIB037之V
L區的胺基酸序列(VL CDR (Kabat定義)加下劃線).
| 可變輕鏈序列(κ或λ) |
| DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITC RASQSIS SYLNWYQQKP GKAPKLLIY A ASSLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYC QQ SYSTPLTFGG GTKVEIKR ( SEQ ID NO:2) |
表 C：抗Aβ抗體BIIB037之V
H及V
L區之Kabat命名法中的CDR蛋白質序列之命名法.
| CDR | 可變重鏈 | 可變輕鏈 |
| CDR1 | SYGMH ( SEQ ID NO:3) | RASQSISSYLN ( SEQ ID NO:6) |
| CDR2 | VIWFDGTKKYYTDSVKG ( SEQ ID NO:4) | AASSLQS ( SEQ ID NO:7) |
| CDR3 | DRGIGARRGPYYMDV ( SEQ ID NO:5) | QQSYSTPLT ( SEQ ID NO:8) |
BIIB037之成熟重鏈之胺基酸序列提供於下
表 D中。
表 D：抗Aβ抗體BIIB037之重鏈之胺基酸序列(重鏈CDR (Kabat定義)加下劃線).
| 重鏈序列 |
| QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFAFS SYGMHWVRQA PGKGLEWVA V IWFDGTKKYY TDSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNTLRAED TAVYYCAR DR GIGARRGPYY MDVWGKGTTV TVSSASTKGP SVFPLAPSSK STSGGTAALG CLVKDYFPEP VTVSWNSGAL TSGVHTFPAV LQSSGLYSLS SVVTVPSSSL GTQTYICNVN HKPSNTKVDK RVEPKSCDKT HTCPPCPAPE LLGGPSVFLF PPKPKDTLMI SRTPEVTCVV VDVSHEDPEV KFNWYVDGVE VHNAKTKPRE EQYNSTYRVV SVLTVLHQDW LNGKEYKCKV SNKALPAPIE KTISKAKGQP REPQVYTLPP SREEMTKNQV SLTCLVKGFY PSDIAVEWES NGQPENNYKT TPPVLDSDGS FFLYSKLTVD KSRWQQGNVF SCSVMHEALH NHYTQKSLSL SPG ( SEQ ID NO:10) |
BIIB037之成熟輕鏈之胺基酸序列提供於下
表 E中。
表 E：抗Aβ抗體BIIB037之輕鏈之胺基酸序列(輕鏈CDR (Kabat定義)加下劃線).
| 輕鏈序列 |
| DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITC RASQSIS SYLNWYQQKP GKAPKLLIYA ASSLQSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYC QQ SYSTPLTFGG GTKVEIKRTV AAPSVFIFPP SDEQLKSGTA SVVCLLNNFY PREAKVQWKV DNALQSGNSQ ESVTEQDSKD STYSLSSTLT LSKADYEKHK VYACEVTHQG LSSPVTKSFN RGEC( SEQ ID NO:11) |
除抗體BIIB037以外，本發明涵蓋其他抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體之用途，諸如包含有包含SEQ ID NO: 1或由其組成之VH區或包含SEQ ID NO: 2或由其組成之VL區的抗體，或包含有包含SEQ ID NO: 1或由其組成之VH區及包含SEQ ID NO: 2或由其組成之VL區的抗體，其中VH及/或VL區具有一或多個取代、缺失及/或插入。在一些實施例中，此等VH及VL區可具有至多25個、至多20個、至多15個、至多10個、至多5個或1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個胺基酸取代且仍結合β-澱粉狀蛋白。在特定實施例中，此等胺基酸取代僅在構架區中發生。在一些實施例中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。在某些實施例中，VH及VL區可包括1至5 (1、2、3、4、5)個胺基酸缺失及/或添加且仍結合β-澱粉狀蛋白。在某些實施例中，在VH及/或VL區之N端及/或C端處進行此等缺失及/或添加。在一些實施例中，在VH區之N端及/或C端處缺失及/或添加一個胺基酸。在一些實施例中，在VL區之N端及/或C端處缺失及/或添加一個胺基酸。
預期用於本發明中之其他抗體包括包含表C中之可變重鏈(VH) CDR及可變輕鏈(VL) CDR的抗體。因此，抗β澱粉狀蛋白抗體包含有包含SEQ ID NO.: 3-8之胺基酸序列或由其組成的CDR。在一些實施例中，抗β澱粉狀蛋白抗體包含有包含SEQ ID NO.: 4-8之胺基酸序列或由其組成之CDR且包括包含GFAFSSYGMH (SEQ ID NO: 9)或由其組成之胺基酸序列作為VH CDR1。在一些情況下，本發明涵蓋抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體，其包含基於任何CDR定義(例如Kabat、Chothia、增強型(enhanced) Chothia、AbM或contact定義)之BIIB037之VH及VL CDR。參見例如http://www.bioinf.org.uk/abs/index.html。在一些實施例中，本發明涵蓋抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體，其包含基於Chothia定義之BIIB037之VH及VL CDR。在一些實施例中，本發明涵蓋抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體，其包含基於增強型Chothia定義之BIIB037之VH及VL CDR。在一些實施例中，本發明涵蓋抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體，其包含基於AbM定義之BIIB037之VH及VL CDR。在另一實施例中，本發明涵蓋抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體，其包含基於contact定義之BIIB037之VH及VL CDR。
本發明中所採用之抗體BIIB037及其他抗體可使用已知方法製備。在一些實施例中，抗體係在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株中表現。
抗Aβ抗體之最大耐受量為抗體在阿茲海默症治療中產生臨床上顯著反應的與安全性相符的量。根據本發明之方法治療患者的主要安全性問題為ARIA，尤其ARIA-E或ARIA-H之發生。本發明之方法使得有可能採用比使用先前已知之方案可行的劑量高的劑量之抗體BIIB037來治療AD患者。
應理解，可在治療方案期間實施劑量調整。舉例而言，出於安全性或功效之原因，可增加劑量以使得可增強抗Aβ抗體對AD之作用，或可減少劑量以使得可減緩ARIA等級及嚴重程度。若錯過劑量，則患者應較佳藉由接受該錯過的劑量且隨後根據所述方案繼續給藥來恢復給藥。
在某些實施例中，抗Aβ抗體在稀釋至鹽水中之後，藉由靜脈內輸注向患者投與。當使用此投藥模式時，本發明之滴定方案中之各輸注步驟將通常耗時約1小時。
本文中之劑量範圍及其他數值包括與藉由治療患者之阿茲海默症症所指示之數值陳述之量具有相同效果的量，以及當與未藉由本發明方法治療之個體相比時患者ARIA之發生率或易感性下降。至少，應根據有效數位之數目，應用一般捨位技術來解釋各數值參數。另外，任何數值固有地含有來自其量測值之標準差的某些誤差且此類值在本發明之範疇內。
治療
本發明尤其提供用於治療與β澱粉狀蛋白之累積及沈積相關之疾病的方法及組合物，該疾病諸如阿茲海默症(AD)、唐氏症候群、輕度認知障礙、澱粉狀蛋白腦血管病、血管性失智及/或多梗塞性失智。在一些實施例中，本文中所描述之AD之治療方法包括：(a)抑制AD，例如遏制其發展；(b)緩解AD，例如引起AD消退；或(c)相比於未接受治療時預期的存活期，延長存活期。
在一些實施例中，治療為治療性的。在一些實施例中，治療具有疾病改善作用。如本文所用，疾病改善作用意謂治療減緩或延遲病理性或病理生理性疾病過程，及/或相對於安慰劑，AD之臨床病徵及症狀有所改善。
在一些實施例中，治療引起症狀性改善。此可由認知增強、較多自主性及/或神經精神及行為功能障礙改善組成，即使僅持續有限之持續時間。
在一些實施例中，本發明係關於用於延遲臨床衰退或疾病進展或緩解症狀的方法。延遲臨床衰退或疾病進展直接影響患者及照護者。其延遲功能障礙，維持獨立性，且允許患者在較長時間段內過上正常生活。症狀緩解的最佳程度可能會逐漸改善認知、功能及行為症狀以及情緒。
本發明尤其描述一種治療阿茲海默症的滴定方案(依序投與增加的劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體)。在一些情況下，阿茲海默症為輕度阿茲海默症、早期阿茲海默症、前驅期阿茲海默症、輕度阿茲海默症失智或歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙。
在一些所提供之治療阿茲海默症之方法中，抗β澱粉狀蛋白抗體係經一段時間以增加之量向人類患者投與。向患者依次投與抗體之此程序在本文中稱為「滴定」，此係因為其涉及以謹慎量測之量投與已知濃度之標準化醫藥直至程序完成。
本發明之滴定方案之優勢之一為使得有可能向AD患者投與較高劑量之單株抗體而不會引起在標準給藥方案下觀測到之相同程度之ARIA。在某些實施例中，較高劑量包含每公斤個體體重10 mg之抗Aβ抗體的一次劑量或多次劑量。不意欲受限於任何特定機制，咸信滴定引起較低初始澱粉狀蛋白移除及在整體治療期間較慢移除。
滴定抗Aβ抗體(例如BIIB037)以多次劑量進行。舉例而言，可以每劑量小於最小治療量的量向患者投與兩次劑量之抗體，接著以每劑量約等於最小治療量的量投與4次劑量之抗體。此方案可隨後繼之以多次劑量，每次劑量之量大於最低治療量但小於最大耐受量，直至患者AD存在可接受之變化為止。舉例而言，劑量可經大致52週(總共14次劑量)間隔投與大致4週。可藉由週期性評定監測進展。
在一些情況下，本發明提供一種用於減少tau或藉由在有需要之人類患者中減少Aβ及/或tau來治療阿茲海默症的方法，該方法包含在一段時間內以逐漸增加之量依序向人類患者投與多次劑量的抗Aβ抗體(例如，BIIB037)，其中以約4週之間隔向人類患者投與多次劑量之每公斤人類患者體重1 mg抗體；以約4週之間隔向人類患者投與多次劑量之每公斤人類患者體重3 mg抗體；以約4週之間隔向人類患者投與多次劑量之每公斤人類患者體重6 mg抗體；及以約4週之間隔向人類患者投與多次劑量之每公斤人類患者體重10 mg抗體。多次劑量意謂至少兩次(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、123、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30)劑量。
根據本發明之例示性方案，指定方案A包含：
(A) 以每公斤患者體重1 mg之量向該患者投與抗β澱粉狀蛋白抗體；
(B) 在步驟(A)之後4週，以每公斤患者體重1 mg之量向該患者投與抗β澱粉狀蛋白抗體；
(C) 在步驟(B)之後4週，以每公斤患者體重3 mg之量向該患者投與抗β澱粉狀蛋白抗體；
(D) 在步驟(C)之後4週，以每公斤患者體重3 mg之量向該患者投與抗β澱粉狀蛋白抗體；
(E) 在步驟(D)之後4週，以每公斤患者體重6 mg之量向該患者投與抗β澱粉狀蛋白抗體；
(F) 在步驟(E)之後4週，以每公斤患者體重6 mg之量向該患者投與抗β澱粉狀蛋白抗體；及
(G) 在步驟(F)之後以4週之連續間隔，以每公斤患者體重10 mg之量向該患者投與抗β澱粉狀蛋白抗體。
換言之，方案A包含以每公斤患者體重1 mg之量向該患者投與第一劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體，接著在第一劑量之後四週以每公斤體重1 mg之量投與第二劑量。在第二劑量之後以四週間隔，以每公斤體重3 mg之量向患者投與抗體劑量3及4。在投與劑量4之後以四週間隔，以每公斤體重6 mg之量向患者投與抗體之劑量5及劑量6。且接著，在投與劑量6之後四週，以每公斤體重10 mg之量向患者投與抗體劑量7。
在一些情況下，在方案A之劑量7之後，以每公斤體重10 mg之量向患者投與5、6、7、8、9或10次劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體。在某些情況下，以每公斤個體體重10 mg之量向患者投與至少10、至少11、至少12、至少13或至少14次劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體。在某些情況下，以每公斤個體體重10 mg之量向患者投與至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20次劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體。在某些情況下，以每公斤個體體重10 mg之量向患者投與15至16、15至17、15至18、15至19、15至20、15至21、15至22、15至23、15至24或15至25次劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體。在某些情況下，以4週之連續間隔投與上文所提及之劑量。在某些情況下，向患者靜脈內投與上文所提及之劑量。
在一些情況下，在方案A之劑量7之後以不間斷的4週間隔，以每公斤個體體重10 mg之量向患者投與(例如經靜脈內)至少10次劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體。
根據本發明之另一例示性方案，指定方案B包含：
(a)以每公斤個體體重1 mg之量向個體投與抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體；
(b)在步驟(a)之後4週，以每公斤個體體重3 mg之量向個體投與抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體；
(c)在步驟(b)之後4週，以每公斤個體體重6 mg之量向個體投與抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體；及
(d)在步驟(c)之後以4週之連續間隔，以每公斤個體體重10 mg之量向個體投與至少10次劑量之抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體。
在一些情況下，在方案B之步驟(d)之後，以每公斤體重10 mg之量向患者投與額外劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體。在某些情況下，以每公斤個體體重10 mg之量向患者投與至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20次劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體。在某些情況下，以每公斤個體體重10 mg之量向患者投與至少21、至少22、至少23、至少24、至少24或至少25次劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體。在某些情況下，以每公斤個體體重10 mg之量向患者投與11至12、11至13、11至14、11至15、11至16、11至17、11至18、11至19、11至20或11至25次劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體。在某些情況下，以4週之連續間隔投與上文所提及之額外劑量。在某些情況下，向患者靜脈內投與上文所提及之劑量。
在某些情況下，當患者在治療過程期間出現澱粉狀蛋白相關成像異常(ARIA)-例如ARIA-E時，中止治療直至ARIA得到解決。在一些情況下，中止治療1至15 (1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15)週，以解決ARIA，且隨後重新開始。在某些情況下，若個體出現ARIA-E及/或ARIA-H伴隨有嚴重臨床症狀，或ARIA-H以及大於或等於10微出血及/或大於或等於淺表鐵質沉著病之兩個病灶區，或任何新的大出血事件，則永久中止治療。
在某些情況下，當患者在方案A或B下之治療過程期間出現澱粉狀蛋白相關成像異常(ARIA)時，繼續向患者投與上述劑量而不減少劑量。在一些情況下，可在ARIA得到解決之後投與劑量。
若出於某一原因而中斷治療(例如，錯過向醫生問診或歸因於ARIA或其他副作用之醫生建議)，則患者在恢復治療時應繼續相同或較高劑量。舉例而言，若患者在中斷之前已接受兩次3 mg/kg劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體，則在恢復治療時，應向患者投與6 mg/kg劑量。若患者在中斷之前已接受兩次6 mg/kg劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體，則在恢復治療時，應向患者投與10 mg/kg劑量。若患者在中斷之前已接受兩次10 mg/kg劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體，則在恢復治療時，應向患者投與10 mg/kg劑量且在儘可能長的時期內投與10 mg/kg劑量。
本發明亦提供用於治療有需要之人類個體之輕度阿茲海默症、早期阿茲海默症、前驅期阿茲海默症、輕度阿茲海默症失智或歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙的方法及組合物。該方法涉及向人類個體投與多次劑量之抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體，其中該方法包含以4週之連續間隔投與至少6次劑量之抗體，其中各劑量呈每公斤個體體重10 mg之量。在一些情況下，該方法包含以4週之連續間隔投與至少7次劑量之抗體，其中各劑量呈每公斤個體體重10 mg之量。在一些情況下，該方法包含以4週之連續間隔投與至少8個劑量之抗體，其中各劑量呈每公斤個體體重10 mg之量。在一些情況下，該方法包含以4週之連續間隔投與至少9種劑量之抗體，其中各劑量呈每公斤個體體重10 mg之量。在一些情況下，該方法包含以4週之連續間隔投與至少10個劑量之抗體，其中各劑量呈每公斤個體體重10 mg之量。在一些情況下，該方法包含以4週之連續間隔投與至少11次劑量之抗體，其中各劑量呈每公斤個體體重10 mg之量。在一些情況下，該方法包含以4週之連續間隔投與至少12個劑量之抗體，其中各劑量呈每公斤個體體重10 mg之量。在一些情況下，該方法包含以4週之連續間隔投與至少13個劑量之抗體，其中各劑量呈每公斤個體體重10 mg之量。在一些情況下，該方法包含以4週之連續間隔投與至少14個劑量之抗體，其中各劑量呈每公斤個體體重10 mg之量。在一些情況下，該方法包含以4週之連續間隔投與至少15個劑量之抗體，其中各劑量呈每公斤個體體重10 mg之量。在某些情況下，即使人類個體在治療過程期間出現ARIA，仍不中斷地投與所有指定劑量。在某些情況下，即使劑量由於ARIA或其他副作用而中斷，仍在相同或更高劑量之抗體下繼續治療。若患者處於最高劑量之方案A (10 mg/kg)，則在中斷後恢復治療時，繼續向患者投與10 mg/kg劑量之抗體。
在一些情況下，以上方案及方法之抗β澱粉狀蛋白抗體包含有包含BIIB037之六個CDR的VH及VL。在某些情況下，抗β澱粉狀蛋白抗體包含BIIB037之VH及VL。在其他情況下，抗β澱粉狀蛋白抗體包含BIIB037之重鏈及輕鏈。在一些情況下，抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體包含重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)，其中VH包含具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的互補決定區(VHCDR1)、具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VHCDR2及具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VHCDR3，且其中VL包含具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VLCDR2及具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VLCDR3。在一些情況下，抗β澱粉狀蛋白抗體包含：包含SEQ ID NO: 1或由其組成的VH；及包含SEQ ID NO: 2或由其組成的VL。在一些情況下，抗Aβ-澱粉狀蛋白抗體包含重鏈及輕鏈，其中：重鏈包含SEQ ID NO: 10或由其組成；且輕鏈包含SEQ ID NO: 11或由其組成。
血漿 p - tau
磷酸化tau (p-tau)之血漿含量在患有輕度認知障礙之Aβ陽性人類患者中增加且在患有AD之Aβ陽性人類患者中進一步增加。將AD之臨床進展與多個不同生物標記物之變化聯繫起來，隨後藉由MRI偵測萎縮量度或總體認知及ADL功能之變化。舉例而言，Aβ42 (CSF及血漿)含量為第一個可偵測變化之一，與皮質Aβ病變相關，繼之以由PET偵測到之澱粉狀蛋白變化，且隨後為CSF及血漿中之p-tau變化。參見Hansson O.
Nat Med .2021;27:954-963，其以全文引用之方式併入本文中。
不希望受理論所束縛，應注意，可溶性p-tau可介導澱粉狀蛋白聚集體與tau聚集體之間的關係。舉例而言，增加之澱粉狀蛋白聚集體含量可引起增加之可溶性p-tau含量，其又可引起增加之tau纏結密度。參見Mattsson-Carlgren N等人.
EMBO Mol Med. 2021;13:e14022及Mattsson-Carlgren N等人.
Sci Adv. 2020;6:eaaz2387。總之，此表明澱粉狀蛋白誘導之tau聚集及擴散(及隨之而來的認知衰退)可由可溶性p-tau含量之增加驅動。
相反地，本發明涵蓋以下認識：澱粉狀蛋白聚集體減少可引起p-tau含量減少，其可減緩tau聚集體之累積(及隨之而來的臨床衰退)。
本發明之各種方法包括測定人類個體之血漿中之p-tau含量的步驟。tau可在多種不同位置磷酸化。在一些實施例中，p-tau在選自以下之一或多個位置處磷酸化：Y18、S46、T50、S69、T71、S113、T123、T153、T175、T181、S184、S85、S191、Y197、S198、S199、S202、T205、S208、S210、T212、S214、T217、T231、S235、S237、S238、S258、S262、S289、S356、Y397、S400、T403、S404、S409、S412、S413、T414/S416、S422、T427、S433及S435。
在一些實施例中，p-tau在位置181處磷酸化或包括磷酸化，在本文中亦稱為p-tau
181。在一些實施例中，p-tau在位置217處磷酸化或包括磷酸化，在本文中亦稱為p-tau
217。
在一些實施例中，在一或多個時間點測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
在一些實施例中，在第一及第二時間點測定人類個體之血漿中之p-tau含量，其中第一時間點為基線或參考量測值，且第二時間點出現在投與一或多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，第一時間點為在投與抗β-澱粉狀蛋白抗體之前出現的時間點處之基線。在一些實施例中，在第一時間點血漿中之p-tau含量為經調整之基線。在一些實施例中，在第一時間點血漿中之p-tau含量為未調整之基線。
在一些實施例中，在第二時間點血漿中之p-tau含量相對於第一時間點(例如，基線)減少至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%或至少15%。在一些實施例中，在第二時間點血漿中之p-tau含量相對於第一時間點(例如，基線)減少至少10%。
在一些實施例中，將人類個體之血漿中之p-tau含量與血漿中之p-tau之參考量測值進行比較。在一些實施例中，血漿中p-tau之參考量測係例如來自健康人類個體或經診斷患有AD而尚未接受治療之人類個體。
在一些實施例中，將人類個體之血漿中之p-tau含量與已投與安慰劑之個體之p-tau的參考含量進行比較。在一些實施例中，人類個體之血漿中之p-tau含量相對於在同一時間點處安慰劑組患者之p-tau含量減少至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少24%或至少25%。
方法
在一些實施例中，本發明提供治療、監測及/或評估與β澱粉狀蛋白之累積及沈積相關之疾病的方法，該疾病諸如阿茲海默症、唐氏症候群、輕度認知障礙、澱粉狀蛋白腦血管病、血管性失智及/或多梗塞性失智。
在一些實施例中，所提供之方法包括治療人類個體之方法。在一些實施例中，所提供之方法包括監測人類個體之治療反應的方法。在一些實施例中，所提供之方法包括確定人類個體之治療計劃的方法。在一些實施例中，所提供之方法包括監測人類個體之認知狀態的方法。
在一些實施例中，本發明提供用於選擇用抗β-澱粉狀蛋白抗體治療之患者的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。在一些實施例中，本發明提供用於測定待投與至人類個體之抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。在一些實施例中，本發明提供用於選擇接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之患者進行認知支持服務的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
在一些實施例中，所提供之方法包括表徵或評定抗β-澱粉狀蛋白抗體在人類個體中之功效的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
在一些實施例中，本發明提供監測患有或疑似患有與β澱粉狀蛋白之累積及沈積相關之疾病的人類個體中之治療反應的方法，該疾病諸如阿茲海默症、唐氏症候群、輕度認知障礙、澱粉狀蛋白腦血管病、血管性失智及/或多梗塞性失智，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
在一些實施例中，本發明提供減少患有或疑似患有與β澱粉狀蛋白之累積及沈積相關之疾病的人類個體中之血漿p-tau的方法，該疾病諸如阿茲海默症、唐氏症候群、輕度認知障礙、澱粉狀蛋白腦血管病、血管性失智及/或多梗塞性失智。
在一些實施例中，所提供之方法包含向人類個體投與有效量之抗β-澱粉狀蛋白抗體。本發明之抗β-澱粉狀蛋白抗體之投與途徑可藉由任何適合途徑，包括靜脈內、皮下。在一些實施例中，本文所述之抗β-澱粉狀蛋白抗體經由輸注向人類個體全身性投與。在一些實施例中，抗β-澱粉狀蛋白抗體藉由皮下注射向人類個體投與。在一些實施例中，抗β-澱粉狀蛋白抗體藉由靜脈內輸注向人類個體投與。
在一些實施例中，本發明提供包括向人類個體投與有效量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之方法，其中已測定或將測定人類個體中之血漿p-tau含量之水平。
在一些實施例中，以一或多次劑量向個體投與抗β-澱粉狀蛋白抗體。在一些實施例中，抗β-澱粉狀蛋白抗體以多劑量方案投與至個體。
組合物
在一些實施例中，本發明提供用於治療患有與β澱粉狀蛋白之累積及沈積相關之疾病的人類個體的組合物，該疾病諸如阿茲海默症、唐氏症候群、輕度認知障礙、澱粉狀蛋白腦血管病、血管性失智及/或多梗塞性失智。
在一些實施例中，人類個體具有一或多個特徵。在一些實施例中，人類個體係ApoE攜帶者。在一些實施例中，人類個體患有唐氏症候群。在一些實施例中，人類個體年齡≥65歲。在一些實施例中，人類個體年齡為65至74歲。在一些實施例中，人類個體年齡≥75歲。
在一些實施例中，本發明提供用於治療患有阿茲海默症之人類個體之組合物，其中在治療之前已測定血漿p-tau之含量。在一些實施例中，人類個體在投與之前具有處於或高於參考或臨限含量之血漿p-tau含量。在一些實施例中，血漿中之p-tau含量包含p-tau
181及/或p-tau
217。在一些實施例中，p-tau含量為血漿p-tau
181含量。
在一些實施例中，本發明提供用於治療患有阿茲海默症之人類個體之組合物，其中已在發生於治療之前的第一時間點及在第二時間點測定血漿p-tau之含量。在一些實施例中，測定p-tau含量之第二時間點係在人類個體已接受至少一種劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，測定血漿p-tau含量之第二時間點係在已向人類個體投與至少10次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，測定血漿p-tau含量之第二時間點係在已向人類個體投與至少14次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，測定血漿p-tau含量之第二時間點係在已向人類個體投與至少19種劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，本發明提供用於治療在第一時間點與第二時間點之間的血漿p-tau含量變化符合或超出參考或臨限含量之人類個體的組合物。在一些實施例中，血漿中之p-tau含量包含p-tau
181及/或p-tau
217。在一些實施例中，p-tau含量為血漿p-tau
181含量。
在一些實施例中，所提供之組合物包含濃度為50 mg/ml至250 mg/ml之抗β-澱粉狀蛋白抗體；濃度為5 mM至150 mM之甲硫胺酸；濃度為50 mM至200 mM之Arg.HCl；濃度為10 mM至30 mM之組胺酸；濃度為0.01%至0.1%之PS80；及濃度為0至3%之蔗糖。在一些實施例中，組合物進一步包含濃度為0.02 mM至4 mM之含硫醇抗氧化劑。在一些實施例中，組合物之pH值為5.2至6.2。在一些實施例中，組合物之pH值為5.2至6.0。在一些實施例中，組合物之pH為5.3至5.7。在一些實施例中，組合物之pH為5.5。在一些情況下，含硫醇抗氧化劑係選自由以下組成之群：GSH、GSSG、GSH與GSSG之組合、胱胺酸、半胱胺酸及半胱胺酸與胱胺酸之組合。在一些情況下，含硫醇抗氧化劑為GSH。在一些情況下，含硫醇抗氧化劑為GSSG。在一些情況下，含硫醇抗氧化劑為GSH與GSSG之組合。
在一些實施例中，組合物包含濃度為100 mg/ml之抗β-澱粉狀蛋白抗體；濃度為150 mM之Arg.HCl；濃度為10 mM之甲硫胺酸；濃度為10 mM至30 mM之組胺酸；濃度為0.01%至0.1%之PS80；及濃度為0至3%之蔗糖。
在一些實施例中，組合物包含濃度為100 mg/ml之抗β-澱粉狀蛋白抗體；濃度為150 mM之Arg.HCl；濃度為10 mM之甲硫胺酸；濃度為20 mM之組胺酸；及濃度為0.05%之PS80。
在一些實施例中，組合物包含濃度為175 mg/ml之抗β-澱粉狀蛋白抗體；濃度為150 mM之Arg.HCl；濃度為10 mM之甲硫胺酸；濃度為10 mM至30 mM之組胺酸；濃度為0.01%至0.1%之PS80；及濃度為0至3%之蔗糖。在一些實施例中，組合物進一步包含濃度為0.02 mM至4 mM之含硫醇抗氧化劑。在一些情況下，含硫醇抗氧化劑係選自由以下組成之群：GSH、GSSG、GSH與GSSG之組合、胱胺酸、半胱胺酸及半胱胺酸與胱胺酸之組合。在一些情況下，含硫醇抗氧化劑為GSH。在一些情況下，含硫醇抗氧化劑為GSSG。在一些情況下，含硫醇抗氧化劑為GSH與GSSG之組合。
在一些實施例中，組合物包含濃度為175 mg/ml之抗β-澱粉狀蛋白抗體；濃度為150 mM之Arg.HCl；濃度為10 mM之甲硫胺酸；濃度為20 mM之組胺酸；及濃度為0.05%之PS80。在一些實施例中，組合物進一步包含濃度為0.02 mM至4 mM之含硫醇抗氧化劑。在一些情況下，含硫醇抗氧化劑係選自由以下組成之群：GSH、GSSG、GSH與GSSG之組合、胱胺酸、半胱胺酸及半胱胺酸與胱胺酸之組合。在一些情況下，含硫醇抗氧化劑為GSH。在一些情況下，含硫醇抗氧化劑為GSSG。在一些情況下，含硫醇抗氧化劑為GSH與GSSG之組合。
套組
本發明亦提供套組，其包含有用於投與至人類個體的包含抗β-澱粉狀蛋白抗體之組合物及使用說明書。在一些實施例中，說明書指導投藥給具有一或多個特徵之人類個體。在一些實施例中，說明書指導投藥給作為ApoE攜帶者之人類個體。在一些實施例中，說明書指導投藥給患有唐氏症候群之人類個體。在一些實施例中，說明書指導投藥給年齡≥65歲之人類個體。在一些實施例中，說明書指導投藥給年齡為65至74歲之人類個體。在一些實施例中，說明書指導投藥給年齡≥75歲之人類個體。
在一些實施例中，說明書指導投藥給血漿p-tau含量高於參考或臨限含量之人類個體。在一些實施例中，血漿中之p-tau含量包含p-tau
181及/或p-tau
217。在一些實施例中，p-tau含量為血漿p-tau
181含量。
在一些實施例中，根據本發明使用之套組可包括處理樣品、對樣品進行測試之說明書、解釋結果之說明書等。
在一些實施例中，說明書指導在第一及第二時間點測定人類個體之血漿中之p-tau含量。在一些實施例中，測定p-tau含量之第一時間點係在人類個體接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前。在一些實施例中，測定p-tau含量之第二時間點係在人類個體已接受至少一種劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，測定血漿p-tau含量之第二時間點係在已向人類個體投與至少10次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，測定血漿p-tau含量之第二時間點係在已向人類個體投與至少14次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。在一些實施例中，測定血漿p-tau含量之第二時間點係在已向人類個體投與至少19種劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
在一些實施例中，說明書指導繼續投藥給在第一時間點與第二時間點之間的血漿p-tau含量變化符合或超出參考或臨限含量的人類個體。在一些實施例中，血漿中之p-tau含量包含p-tau
181及/或p-tau
217。在一些實施例中，p-tau含量為血漿p-tau
181含量。
實例
藉由以下非限制性實例進一步說明本發明。闡述此等實例以幫助理解本發明，但不意欲且不應理解為以任何方式限制其範疇。實例不包括對一般熟習此項技術(分子選殖技術等)者所熟知的習知方法的詳細描述。除非另外指示，否則份數為重量份，分子量為平均分子量，且溫度以攝氏度為單位指示。一般熟習此項技術者應理解步驟次序不一定為絕對的且可變化以在某些實施例中獲得相同結果。
實例 1 ： 3 期研究之概述
在兩個相同設計之3期研究(研究1及研究2)中評估阿杜卡努單抗在患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙(MCI)或輕度阿茲海默症失智之個體中的功效及安全性。基於對阿杜卡努單抗之作用機制之理解、早期研究之結果及當前對疾病過程及潛在病理之理解設計該等研究。表1提供研究設計之概述。
表1：3期研究設計之概述
| 群體 | 1.歸因於AD之MCI (~75-80%)+輕度AD (~25-20%) 2. MMSE 24-30。CDR總體評分0.5。重複性成套神經心理狀態評定(RBANS)延遲記憶指數≤85 3.澱粉狀蛋白陽性(藉由Aβ PET) 4. 50-85歲 5. ≥6年教育或工作經歷 6.允許在進入時使用穩定的阿茲海默症對症藥物 |
| 研究持續時間 | 18個月安慰劑對照期+至多5年長期擴展(LTE)期 |
| 樣本大小 | ~ N=1605/研究(n=535/組) 將個體隨機分組至安慰劑:低劑量:高劑量：以1:1:1之比 根據位點及脂蛋白元(ApoE) ε4狀態之隨機分組(攜帶者或非攜帶者) |
| 劑量 | 兩個阿杜卡努單抗劑量(低及高)。基於ApoE ε4狀態進行差別給藥。 |
此等3期研究招募了藉由Aβ PET掃描(藉由目視讀取)評定為Aβ陽性且滿足歸因於阿茲海默症之MCI或輕度阿茲海默症失智(藉由NIA-AA準則定義)的臨床準則的較早期患者。監測入選，使得大致80%之3期研究群體將包括具有歸因於阿茲海默症之MCI的基線臨床階段(根據研究者之臨床評定)的個體。亦需要CDR總體評分為0.5、RBANS評分≤85 (基於延遲記憶指數評分)及MMSE評分在24與30之間(包括端點)的個體，且其必須具有至少6年教育或工作經歷。在篩選時個體年齡為50至85歲。不包括患有除阿茲海默症以外的可能已造成參與者之認知障礙之醫學或神經病狀的個體。參與者除了阿茲海默症以外身體健康。
值得注意的是，鑑於ε4等位基因是阿茲海默症的主要危險因素，3期方案還要求個體接受ApoE基因分型。ApoE ε4攜帶者及非攜帶者均參與3期研究；然而，基於攜帶者狀態之差別給藥僅限於阿杜卡努單抗「低」劑量。參見
圖 1。
實例 2 ：研究 1 之指標
表 2中概述有機會完成第78週問診的修正意向治療(mITT)及完成機會(OTC)個體之主要指標結果。
在高劑量組中，阿杜卡努單抗相較於安慰劑在CDR-SB之平均變化上之優勢為-0.40 (衰退23%，標稱p=0.0101)。
相比於安慰劑，低劑量組在CDR-SB上亦較少衰退；然而，該等差異小於高劑量組且未達到統計顯著性。
表
2
：
在第
78
週時
CDR
-
SB
的相對於基線
之變化
：
mITT
及
OTC
群體
| mITT 群體 | OTC 群體 | |||||
| 相對於 PBO a 之差異 (%) p- 值 | 相對於 PBO a 之差異 (%) p- 值 | |||||
| PBO 衰退 (N=548) | 低劑量 (N=543) | 高劑量 (N=547) | PBO 衰退 (N=313) | 低劑量 (N=329) | 高劑量 (N=340) | |
| CDR-SB | 1.74 | -0.25 (-14%) 0.1171 | -0.40 (-23%) 0.0101 | 1.61 | -0.26 (-16%) 0.1342 | -0.37 (-23%) 0.0309 |
| a：在第78週時相對於安慰劑之差異。負百分比意謂治療組中較少進展。 N：分析中包括之隨機分組及給藥個體之數目。 資料源：t-cdr-mmrm-pc-new/Output 6、t-cdr-mmrm-cplt-new/Output 7 |
表 3中概述mITT資料集及OTC資料集之次要功效指標結果。
對於高劑量組，除mITT資料集中的MMSE以外，對於兩個資料集中的所有次要指標觀測到相對於安慰劑的統計學上之顯著差異(標稱p值＜0.05)。低劑量組在mITT或OTC資料集中的3個次要指標中之任一者上不顯示統計顯著性。然而，觀測到在除MMSE之外的所有指標上，低劑量相較於安慰劑的較小數值優勢。
表
3
：
在第
78
週時
MMSE
、
ADAS
-
Cog13
及
ADCS
-
ADL
-
MCI
的相對於基線
之變化
：
mITT
及
OTC
群體
| mITT 群體 | OTC 群體 | ||||||
| 相對於 PBO a 之差異 (%) p- 值 | 相對於 PBO a 之差異 (%) p- 值 | ||||||
| PBO 衰退 (N=548) | 低劑量 (N=543) | 高劑量 ( N=547) | PBO 衰退 (N=313) | 低劑量 (N=329) | 高劑量 ( N-340) | ||
| MMSE | -3.3 | -0.1 (3%) 0.6900 | 0.5 (-15%) 0.0620 | -3.0 | -0.1 (3%) 0.8719 | 0.7 (-23%) 0.0324 | |
| ADAS-Cog13 | 5.171 | 0.747 (-14%) 0.1672 | -1.395 (-27%) 0.0098 | 4.835 | -0.484 (-10%) 0.4103 | -1.219 (-25%) 0.0379 | |
| ADCS-ADL- MCI | -4.3 | 0.7 (-16%) 0.1556 | 1.7 (-40%) 0.0009 | -4.6 | 0.9 (-20%) 0.1171 | 2.1 (-46%) 0.0002 | |
| a：在第78週時相對於安慰劑之差異。負百分比意謂治療組中較少進展。 N：分析中包括之所有隨機分組及給藥個體之數目。 資料源：t-mmse-mmrm-pe-new/Output 12、t-adas-mmrm-pc-new/Output 13、t-adl-mmrm-pc-new/Output 14、t-mmse- mmrm-cplt-new/Output 15、t-adas-mmrm-cplt-new/Output 16、t-adl-mmrm-cplt-new/Output 17 | |||||||
作為研究1之三級指標，在PET上量測大腦Aβ且定量為標準攝取值比(SUVR)。在參與縱向Aβ PET子研究之個體子集中進行藉由Aβ PET所量測且定量為SUVR之大腦Aβ斑含量的連續評定。使用
18F-氟貝他吡Aβ PET示蹤劑(除少數個體使用另一示蹤劑)進行縱向子研究中之PET掃描。此處概述
18F-氟貝他吡PET掃描之參與者的結果。
為了分析阿杜卡努單抗對藉由PET量測之大腦Aβ斑含量之影響，計算相關複合區域之標準攝取值比(SUVR；預期具有Aβ病變之區域相對於具有很小或無Aβ病變之參考區域中之放射性示蹤劑攝取之比率)，該相關複合區域包含主要大腦皮質區(額部、頂骨、顳外側、感覺運動、前扣帶迴及後扣帶迴之部分)，其中整個小腦充當參考區域[Ostrowitzki等人, Alzheimers Res. Ther.8; 9(1):95 (2017); Chiao等人, J Nucl Med. 60(1):100-106 (2019); Sevigny, Nature 537(7618):50-6 (2016)]。複合區域上之此SUVR用作Aβ PET分析之主要指標。複合SUVR的相對於基線之負向變化指示Aβ斑含量降低，且治療負差(阿杜卡努單抗減去安慰劑)支持阿杜卡努單抗。
圖 2描繪大腦Aβ含量之時間及劑量依賴性降低。在第26週，與滴定階段結束時一致，在低劑量組及高劑量組中，Aβ PET複合SUVR的相對於基線經調整之平均變化分別為-0.070及-0.076 (與安慰劑組中0.007相比)。歸因於在滴定階段期間給藥之類似性，未預期分開低劑量組與高劑量組之間。在第78週，在低劑量組及高劑量組中，Aβ PET複合SUVR的相對於基線經調整之平均變化分別為-0.165及-0.272 (與安慰劑組中之0.019相比)。
實例 3 ：研究 2 之指標
mITT及主要指標的OTC分析的結果展示，與安慰劑相比，阿杜卡努單抗高劑量不減少衰退(表4)。低劑量組在主要指標上未展示標稱統計顯著性。然而，觀測到低劑量相較於安慰劑的較小數值優勢。此差異在數值上類似於實例1中低劑量與安慰劑之間的差異。
表
4
：
在第
78
週時
CDR
-
SB
的相對於基線之變化
：
mITT
及
OTC
群體
，
4
月
資料集
| mITT 群體 | OTC 群體 | |||||
| 相對於 PBO a 之差異 (%) p- 值 | 相對於 PBO a 之差異 (%) p- 值 | |||||
| PBO 衰退 (N=545) | 低 劑量 (N=547) | 高劑量 ( N=555) | PBO 衰退 (N=369) | 低 劑量 (N=370) | 高劑量 ( N=345) | |
| CDR-SB | 1.55 | -0.18 (-12%) 0.2362 | 0.03 (2%) 0.8252 | 1.45 | -0.11 (-8%) 0.4887 | 0.08 (6%) 0.6266 |
| a：在第78週時相對於安慰劑之差異。負百分比意謂治療組中較少進展。 N：分析中包括之所有隨機分組及給藥個體之數目。 資料源：t-cdr-mmrm-pc-new/Output 6、t-cdr-mmrm-cplt-new/Output 7 |
次要指標的mITT及OTC分析的結果展示，與安慰劑相比，MMSE、ADAS-Cog13或ADCS-ADL-MCI上的衰退無統計學上之顯著差異(
表 5)。然而，在此等指標上觀測到低劑量相較於安慰劑的較小數值優勢。對於ADAS-Cog13或ADCS-ADL-MCI，高劑量組之結果類似於低劑量組。
表
5
：
在第
78
週時
MMSE
、
ADAS
-
Cog13
及
ADCS
-
ADL
-
MCI
的相對於基線之變化
：
研究
301
，
mITT
及
OTC
群體
，
4
月
資料集
| mITT 群體 | OTC 群體 | ||||||
| 相對於 PBO a 之差異 (%) p- 值 | 相對於 PBO a 之差異 (%) p- 值 | ||||||
| PBO 衰退 (N=545) | 低 劑量 (N=547) | 高劑量 ( N=555) | PBO 衰退 (N=369) | 低 劑量 (N=370) | 高劑量 ( N=345) | ||
| MMSE | -3.5 | 0.2 (-6%) 0.4875 | -0.1 (3%) 0.7961 | -3.2 | 0.1 (-3%) 0.7406 | -0.4 (13%) 0.2367 | |
| ADAS-Cogl3 | 5.171 | -0.590 (-11%) 0.2475 | -0.605 (-12%) 0.2446 | 4.813 | -0.035 (-1%) 0.9495 | -0.091 (-2%) 0.8735 | |
| ADCS-ADL-MCI | -3.8 | 0.7 (-18%) 0.1345 | 0.7 (-18%) 0.1520 | -3.3 | 0.4 (-12%) 0.4343 | 0.4 (-12%) 0.4051 | |
| a：在第78週時相對於安慰劑之差異。負百分比意謂治療組中較少進展。 N：分析中包括之所有隨機分組及給藥個體之數目。 資料源：t-mmse-mmrm-pc-new/Output 12、t-adas-mmrm-pc-new/Output 13、t-adl-mmrm-pc-new/Output 14、t-mmse- mmrm-cplt-new/Output 15、t-adas-mmrm-cplt-new/Output 16、t-adl-mmrm-cplt-new/Output 17 | |||||||
作為研究2之三級指標，在PET上量測大腦Aβ且定量為標準攝取值比(SUVR)。如在實例2之研究中，使用
18F-氟貝他吡Aβ PET示蹤劑進行縱向Aβ PET子研究。如
圖 3中可見，阿杜卡努單抗引起大腦Aβ含量之時間及劑量依賴性降低。在第26週，與滴定階段結束時一致，在阿杜卡努單抗低劑量組及高劑量組中，Aβ PET複合SUVR的相對於基線經調整之平均變化為-0.066 (與安慰劑組中之0.002相比)。歸因於在滴定階段期間給藥之類似性，未預期分開低劑量組與高劑量組之間。在第78週，在阿杜卡努單抗低劑量組及高劑量組中，Aβ PET複合SUVR的相對於基線經調整之平均變化分別為-0.168及-0.238 (與安慰劑組中之-0.005相比)。
實例 4 ： 研究 1 及研究 2 之 p-tau 之血漿含量
本實例描述使用實例1-3中所述之3期阿杜卡努單抗試驗之資料，用例示性抗Aβ抗體阿杜卡努單抗進行之治療對血漿tau含量(特定言之，血漿p-tau
181含量)之作用的分析。
評定在基線處及第78週時具有血漿樣品之參與者。在Frontage Laboratories' (Exton, PA) CLIA實驗室使用Quanterix Simoa p-tau
181Advantage V2套組分析研究1及研究2個體的總共6447個血漿樣品。來自各研究群體之個體之概述提供於下表6中。
表
6
：用於血漿
pTau
181
分析的
3
期
研究之患者
| 研究1 | 研究2 | 總計 | |
| 血漿ptau 181分析群體 | 885 | 953 | 1838 |
此等患者之更詳細描述展示，在血漿p-tau
181分析群體之各組中阿茲海默症之基線人口統計資料及特徵類似，在
表 7中說明。
表
7
：
血漿
pTau
分析中之患者之基線人口統計資料及特徵
| 研究1 | 研究2 | |||||
| 安慰劑(n=294) | 低劑量(n=297) | 高劑量(n=294) | 安慰劑(n=334) | 低劑量(n=334) | 高劑量(n=285) | |
| 年齡， 平均值 ±SD | 70.6 ± 7.32 | 70.1± 7.51 | 70.4 ± 7.36 | 69.1 ± 7.76 | 70.2 ± 6.99 | 69.2 ± 7.93 |
| 女性， n (%) | 154 (52.4) | 137 (46.1) | 149 (50.7) | 171 (51.2) | 177 (53.0) | 151 (53.0) |
| 種族 * ， n (%) | ||||||
| 亞洲人 | 12 (4.1) | 7 (2.4) | 11 (3.7) | 25 (7.5) | 30 (9.0) | 21 (7.4) |
| 黑人或非洲人美洲人 | 0 | 1 (0.3) | 2 (0.7) | 4 (1.2) | 1 (0.3) | 2 (0.7) |
| 白人 | 248 (84.4) | 255 (85.9) | 235 (79.9) | 263 (78.7) | 256 (76.6) | 216 (75.8) |
| 其他或未報告 | 34 (11.5) | 34 (11.5) | 46 (15.6) | 42 (12.6) | 46 (13.8) | 46 (16.1) |
| 教育年限， 平均值 ±SD | 14.7 ± 3.49 | 14.7 ± 3.36 | 14.7 ± 3.60 | 15.0 ± 3.56 | 14.7 ± 3.67 | 15.0 ± 3.75 |
| 阿茲海默症所用藥物， n (%) | 158 (53.7) | 161 (54.2) | 158 (53.7) | 185 (55.4) | 200 (59.9) | 170 (59.6) |
| ApoE ε 4 ， n (%) | ||||||
| 攜帶者 | 206 (70.1) | 201 (67.7) | 190 (64.6) | 230 (68.9) | 231 (69.2) | 197 (69.1) |
| 非攜帶者 | 88 (29.9) | 96 (32.3) | 104 (35.4) | 103 (30.8) | 103 (30.8) | 88 (30.9) |
| 臨床狀態， n (%) | ||||||
| 歸因於阿茲海默症之MCI | 253 (86.1) | 257 (86.5) | 250 (85.0) | 281 (84.1) | 283 (84.7) | 235 (82.5) |
| 輕度阿茲海默症失智 | 41 (13.9) | 40 (13.5) | 44 (15.0) | 53 (15.9) | 51 (15.3) | 50 (17.5) |
對於用安慰劑、低劑量抗Aβ抗體及高劑量抗Aβ抗體治療之患者，評定血漿p-tau
181含量經調整之平均變化，且對於研究1及研究2之群體，結果分別展示於
圖 4及
圖 5中。治療組間及研究1及2中之平均基線血漿p-tau
181含量分別為3.264 pg/mL及3.185 pg/mL；且研究1中之中值基線含量為2.980 pg/mL及研究2中為3.080 pg/mL。在安慰劑組中，在研究1及研究2中發現血漿p-tau
181相對於基線的時間依賴性增加(分別相對於基線增加8%及9%)。在第78週，相對於安慰劑，在高劑量阿杜卡努單抗組中，血漿p-tau
181含量的相對於基線之平均變化對於研究1為−0.424 (95% CI，−0.5607至−0.2880；P＜.0001)，且對於研究2相對於安慰劑為-0.484 (95% CI，−0.5978至−0.3692；P ＜.0001)，分別反映從基線降低13%及15%。
隨著總累積劑量的增加，阿杜卡努單抗對血漿p-tau
181含量之作用亦增加。直至第78週，接受之平均累積劑量在研究1中為127且在研究2中為122。對由接受總累積劑量直至第78週所定義的高劑量個體子集之子組進行分析。在所有三個累積劑量組(＜100 mg/kg；110-149 mg/kg，及≥150 mg/kg)中可見，在阿杜卡努單抗治療組間的血漿p-tau
181相對於基線之平均變化相對於安慰劑為相對降低。此外，在總累積劑量較大的情況下，血漿p-tau
181含量之治療作用較大(未示出數據)。對於在第78週時之最高總累積劑量(≥150 mg/kg)，在研究1及研究2兩者中觀測到血漿p-tau
181含量相對於基線降低(分別降低17%及19%)。
本發明分析顯示，使用例示性抗Aβ抗體阿杜卡努單抗治療可顯著降低血漿p-tau
181含量。此外，觀測到阿杜卡努單抗對血漿p-tau
181含量之作用會依時間及劑量二者變化。
實例 5 ： 血漿 p -tau 與澱粉狀蛋白 PET SUVR 變化相關
此實例描述抗β-澱粉狀蛋白抗體引起血漿p-tau含量(此處p-tau
181)之變化與腦部澱粉狀蛋白含量(以澱粉狀蛋白PET標準攝取值比攝取值(SUVR))之間的關係。
圖6及圖7描繪研究1及研究2之群體分別相對於基線血漿p-tau
181之變化與相對於基線氟貝他吡澱粉狀蛋白PET複合SUVR之變化(參考區域=小腦)的散佈圖。在第78週評定個體，且將個體分為以下類別：接受安慰劑之彼等個體(圓圈)、接受「低劑量」抗Aβ抗體治療之彼等個體(方塊)及接受「高劑量」抗Aβ抗體治療之彼等個體(三角形)。p-tau
181含量之降低及澱粉狀蛋白沈積物之減少具有劑量依賴性相關性。
此外，觀測到具有較低SUVR之彼等個體相對於血漿p-tau
181之基線減少得更多。如
圖 8A及
圖 8B中所描繪，與基線氟貝他吡澱粉狀蛋白PET複合SUVR大於＞1.10 (空心圓，虛線)之彼等個體相比，基線氟貝他吡澱粉狀蛋白PET複合SUVR≤1.10 (空心圓，實線)之個體相對於基線血漿p-tau
181之變化更大，此在研究1及研究2兩個患者群體中均觀測到。
此實例證實阿杜卡努單抗對血漿p-tau
181之治療作用與澱粉狀蛋白PET SUVR之降低相關。
實例 6 ： 血漿 p -tau 之較大減少與改善之臨床 量測 相關
本實例描述血漿p-tau含量與臨床結果之間的關係。特定言之，藉由臨床功效之多個量度，血漿p-tau，例如血漿p-tau
181之較大減少與較少臨床衰退相關。如下表8中所示，在來自研究1及研究2之患者中，在四個不同臨床量測中，且在預期方向上觀測到血漿p-tau
181與臨床功效之間的相關性。
表
8
：
p-tau
之變化與臨床功效之間的關聯
| 在第78 週p -tau 之變化與功效之間的關聯 | 預期相關性 | 相關性(p- 值) | ||
| 研究1 (n=514-521) | 研究2 (n=577-581) | |||
| p-tau 181 | CDR-SB | 陽性 | 0.11(0.0137) | 0.15(0.0002) |
| MMSE | 陰性 | -0.20(＜0.0001) | -0.16(0.0001) | |
| ADAS-Cog13 | 陽性 | 0.16(0.0003) | 0.15(0.0002) | |
| ADCS-ADL-MCI | 陰性 | -0.12(0.0056) | -0.13(0.0013) |
此等發現證實，對潛在疾病病變(例如p-tau，例如p-tau
181)重要的生物標記物之修飾與藉由CDR-SB、MMSE、ADAS-Cog13及ADCS-ADL-MCI所量測之臨床衰退之統計學上顯著之減緩相關。因此，阿杜卡努單抗對血漿p-tau
181之治療作用與認知及功能衰退之減少相關。
總之，此等實例突出顯示來自阿杜卡努單抗3期試驗之約7,000個血漿樣品之重要新資料，該等試驗藉由在患有早期阿茲海默症之患者中的臨床衰退指標量測，第一次檢查阿杜卡努單抗對血漿磷酸化tau
181(p-tau
181)之影響及其與澱粉狀蛋白β斑及疾病進展之相關性。腦細胞中之澱粉狀蛋白β斑累積及tau蛋白纏結為阿茲海默症之兩個界定性病變；本發明證實血漿p-tau減少、澱粉狀蛋白β斑含量與阿茲海默症之阿茲海默氏症之間的相關性。
實例 7 ：血漿 p-tau 之子組分析
本實例描述關於在第78週評定之不同子組中用抗β澱粉狀蛋白抗體阿杜卡努單抗進行治療對血漿p-tau含量之影響的分析。特定言之，本實例提供對來自研究1及研究2之個體中之血漿p-tau
181含量的子組分析，其藉由年齡(≤64、65至74或≥75歲)、ApoE ε4狀態(攜帶者或非攜帶者)及基線臨床階段(歸因於AD或輕度AD失智症之MCI)區分。
結果描繪於
圖 9(針對低劑量治療之患者)及
圖 10(針對高劑量治療之患者)中。結果係基於各子組的重複量測之混合模型(MMRM模型)，其中相對於基線之變化作為因變量。亦基於性別(雄性/雌性)及基線AD藥物使用進行子組分析(資料未示出)。
在研究1及研究2兩者中，與子組中之安慰劑相比，在高劑量與低劑量之阿杜卡努單抗治療組中觀測到血漿p-tau
181含量之降低。結果與來自上文所述之所有個體之全部血漿p-tau
181結果一致。總體而言，子組分析揭露，對於所研究之所有子組，用阿杜卡努單抗治療之個體中血漿p-tau
181含量降低。此等資料支持阿杜卡努單抗在個體中具有治療作用。
與安慰劑相比，在男性及女性個體及在基線處藉由AD對症藥物分級之個體中可見血漿p-tau
181之減少。在第78週在兩個研究中，在治療組(低劑量與高劑量)中可見此減少，其中在基線處藉由性別或AD藥物分級之個體間無明顯傾向。
此外，始終觀測到在基線處及在ApoE ε4非攜帶者中≥75歲之個體中血漿p-tau
181含量存在較大的降低。下表9中亦反映≥75歲之個體之血漿p-tau
181含量降低，其提供血漿p-tau
181含量相對於基線及安慰劑之相對變化百分比。類似地，表10提供ApoE攜帶者及非攜帶者之血漿p-tau
181含量相對於基線及安慰劑之相對變化百分比。
表
9
：
在第
78
週時血漿
p-tau
181
之相對變化百分比
-
根據
年齡
| 相對於基線之安慰劑(n=) | 相對於基線之低劑量(n=) | 相對於基線之高劑量(n=) | 相對於安慰劑之低劑量 / 高劑量 | |
| 64-74歲，研究2 | +9% (155) | -11% (164) | -14% (123) | -20% / -23% |
| ≥75歲，研究2 | +15% (87) | -11% (90) | -18% (80) | -26% / -33% |
| 64-74歲，研究1 | +4% (140) | -15% (127) | -12% (129) | -19% / -16% |
| ≥75歲，研究1 | +15% (86) | -10% (86) | -16% (85) | -25% / -31% |
表
10
：
在第
78
週時血漿
p-tau
181
之相對變化百分比
-
根據
ApoE
攜帶者狀態
| 相對於基線之安慰劑(n=) | 相對於基線之低劑量(n=) | 相對於基線之高劑量(n=) | 相對於安慰劑之低劑量 / 高劑量 | |
| ApoE攜帶者，研究2 | +9% (227) | -8% (225) | -13% (192) | -17% / -22% |
| ApoE非攜帶者，研究2 | +10% (99) | -12% (100) | -19% (86) | -22% / -29% |
| ApoE攜帶者，研究1 | +8% (193) | -10% (183) | -9% (179) | -18% / -17% |
| ApoE非攜帶者，研究1 | +9% (85) | -10% (89) | -19% (96) | -19% / -28% |
如上文所指出，血漿p-tau
181之減少與臨床量測改善相關。因此，本發明認識到某些子組(例如，基線處個體≥75歲及/或個體為ApoE ε4非攜帶者)可具有獲自用抗β-澱粉狀蛋白抗體(例如，阿杜卡努單抗)治療之改善的益處。
概言之，本實例之血漿p-tau
181子組分析揭露在用阿杜卡努單抗治療之所有參與者中血漿p-tau
181含量之一致降低，其中在基線處≥75歲之彼等患者中及在ApoE ε4非攜帶者中甚至降低得更多，此可能與獲自用阿杜卡努單抗治療之改善的益處相關。
實例 8 ： 基於基線澱粉狀蛋白及基線 p -tau 含量之子組分析
本實例描述用抗β-澱粉狀蛋白抗體阿杜卡努單抗治療對血漿p-tau含量之作用的其他子組分析。特定言之，本實例提供對第78週來自研究1及研究2之個體的血漿p-tau
181含量之子組分析，該等個體藉由基線澱粉狀蛋白PET SUVR及基線血漿p-tau
181含量區分。
個體分為相對基線含量之四分位數。基線澱粉狀蛋白PET SUVR之子組分析的結果描繪於
圖 11(針對高劑量治療患者)及
圖 12(針對低劑量治療患者)中。基線血漿p-tau
181含量之子組分析的結果描繪於
圖 13(針對高劑量治療患者)及
圖 14(針對低劑量治療患者)中。
在基線澱粉狀蛋白PET SUVR之所有四個四分位數以及基線血漿p-tau
181之所有四分位數的研究1及研究2兩者中，在高劑量與低劑量之阿杜卡努單抗治療組兩者中，相較於安慰劑，始終觀測到血漿p-tau
181含量之降低。此等結果支持對於所有基線水平之PET SUVR及所有基線血漿p-tau
181含量下的個體，阿杜卡努單抗為有效治療劑。
此外，始終觀測到，在具有最高基線血漿p-tau
181含量(亦即第四四分位數中之含量)的子組中血漿p-tau
181含量降低較大，如圖13及圖14中所描繪。如上文所指出，血漿p-tau
181含量降低與臨床反應相關。此資料支持在基線處具有較高血漿p-tau
181含量之個體可展示對用抗β-澱粉狀蛋白抗體(例如阿杜卡努單抗)治療之反應增加。
實例 9 ： 在長期 擴展 研究中治療對血漿 p-tau 含量之作用
本實例描述關於在長期擴展研究中用抗β-澱粉狀蛋白抗體阿杜卡努單抗治療對血漿p-tau含量之作用之分析。長期擴展研究包括安慰劑對照試驗期加上長期擴展(LTE)期。將個體隨機分為「早期開始」及「晚期開始」治療組。早期開始個體為在安慰劑對照期開始時隨機分組至阿杜卡努單抗且在LTE期中繼續其最初指定之治療的個體，且包括「早期開始低劑量」及「早期開始高劑量」個體。晚期開始個體為在安慰劑對照期開始時隨機分組至安慰劑且隨後在LTE期期間隨機分組接受劑量盲法阿杜卡努單抗(低:高1:1)的個體，且包括「晚期開始低劑量」及「晚期開始高劑量」個體。
結果描繪於
圖 15及
圖 16中。在研究1及研究2兩者中，晚期開始個體之血漿p-tau
181含量在安慰劑對照期期間增加，且在長期擴展期中在個體開始接受阿杜卡努單抗治療後開始降低。在第128週，晚期開始高劑量個體組之血漿p-tau
181含量比晚期開始低劑量組降得多，與直至第128週之長期擴展中之較大暴露齊平。
在研究1及研究2兩者中，早期開始組中之個體之血漿p-tau
181含量在長期擴展中持續降低。在各研究內晚期開始及早期開始組之比較揭露了在第104週及第128週時之統計學上顯著之差異。舉例而言，早期開始高劑量組相比於晚期開始高劑量組之血漿p-tau
181的相對於基線之變化在第104週為-0.541 (p ＜ 0.0001)及-0.908 (p ＜ 0.0001)，且對於研究1及研究2分別為-0.289 (p=0.1265)及-0.640 (p＜0.0001)。觀測到第134週個體之類似趨勢(資料未示出)。
此實例證實，高劑量之阿杜卡努單抗與血漿p-tau含量之較大降低相關，且超過78週的較長治療持續時間持續降低血漿p-tau
181含量。
例示性實施例1. 一種方法，其包含
測定人類個體之血漿中之p-tau含量，及
向該人類個體投與一或多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體。
2. 如實施例1之方法，其中在人類個體接受該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前測定該人類個體之血漿中之該p-tau含量。
3. 如實施例1或2之方法，其中該方法進一步包含在第一時間點及第二時間點測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
4. 如實施例3之方法，其中該第一時間點係在該人類個體接受該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前。
5. 如實施例3或4之方法，其中該第二時間點係在該人類個體已接受至少一次劑量之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
6. 如實施例3至5中任一項之方法，其中測定血漿p-tau之含量之該第二時間點係在已向該人類個體投與至少10次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
7. 如實施例3至6中任一項之方法，其中測定血漿p-tau之含量之該第二時間點係在已向該人類個體投與至少14次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
8. 如實施例3至7中任一項之方法，其中測定血漿p-tau之含量之該第二時間點係在已向該人類個體投與至少19次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
9. 如實施例5至8中任一項之方法，其中該第一時間點出現在該第二時間點之前，且若在第一時間點血漿p-tau之含量大於在第二時間點血漿p-tau之含量，則該方法進一步包含向該人類個體第二次投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體。
10. 如實施例9之方法，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體之該第二次投與包括的該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量等於或大於在該第一次投與中向該人類個體投與之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
11. 如實施例5至8中任一項之方法，其中該第一時間點出現在該第二時間點之前，且若在第一時間點血漿p-tau之含量小於在第二時間點血漿p-tau之含量，則該方法進一步包含向該人類個體第二次投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體。
12. 如實施例11之方法，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體之該第二次投與包括的該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量等於或小於在該第一次投與中向該人類個體投與之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
13. 如實施例1至12中任一項之方法，其中該p-tau含量為血漿p-tau
181或血漿p-tau
217含量。
14. 如實施例1至13中任一項之方法，其中該人類個體已診斷患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙。
15. 如實施例1至13中任一項之方法，其中該個體根據在治療前0.5之CDR總體評分及0.5或更大之記憶盒評分，已診斷患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙-中度可能性。
16. 如實施例1至13中任一項之方法，其中該個體根據在治療前1年內主觀記憶衰退伴隨逐漸發病及緩慢進展之病史，例如如照護者所證實，已診斷患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙-中度可能性。
17. 如實施例1至13中任一項之方法，其中該個體根據關於可能的阿茲海默症失智之NIA-AA核心臨床準則，已診斷患有輕度阿茲海默症失智。
18. 如實施例1至13中任一項之方法，其中該個體在治療前根據0.5至1.0之CDR評分及0.5或更大之記憶盒評分，已診斷患有輕度阿茲海默症失智。
19. 如實施例1至18中任一項之方法，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體係選自：阿杜卡努單抗、侖卡奈單抗、更汀蘆單抗、多奈單抗、LY3002813、巴匹組單抗、克瑞組單抗、MEDI-1814及索拉珠單抗。
20. 如實施例1至18中任一項之方法，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體包含：
具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VHCDR2及具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VHCDR3，及
具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VLCDR2及具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VLCDR3。
21. 如實施例1至18中任一項之方法，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體包含有包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VL。
22. 如實施例1至18中任一項之方法，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體包含有包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的輕鏈。
23. 如實施例1至22中任一項之方法，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體經靜脈內或皮下投與。
24. 如實施例1至23中任一項之方法，其包含以每公斤該人類個體體重3 mg抗體之量投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
25. 如實施例1至24中任一項之方法，其包含以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
26. 如實施例1至25中任一項之方法，其包含以每公斤該人類個體體重10 mg抗體之量投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
27. 如實施例1至26中任一項之方法，其包含以多次劑量方案投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體，該多次劑量方案包含以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重1 mg抗體、以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重3 mg抗體、以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重6 mg抗體及以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重10 mg抗體。
28. 如實施例1至27中任一項之方法，其包含：
(a)以每公斤該人類個體體重1 mg抗體之量向該人類個體投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量；
(b)在步驟(a)之後4週，以每公斤該人類個體體重1 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；
(c)在步驟(b)之後4週，以每公斤該人類個體體重3 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；
(d)在步驟(c)之後4週，以每公斤該人類個體體重3 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；
(e)在步驟(d)之後4週，以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；
(f)在步驟(e)之後4週，以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；及
(g)在步驟(f)之後以4週之連續間隔，以每公斤該人類個體體重10 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量。
29. 如實施例1至27中任一項之方法，其包含以每公斤該人類個體體重至少150 mg抗體之累積劑量投與該抗體之劑量。
30. 如實施例1至27中任一項之方法，其包含以每公斤該人類個體體重至少200 mg抗體之累積劑量投與該抗體之劑量。
31. 如實施例1至27中任一項之方法，其包含歷經至少52週，每4週一次，以每公斤該人類個體體重10 mg抗體之量投與該抗體之劑量。
32. 如實施例1至27中任一項之方法，其包含歷經至少112週，每4週一次，以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量投與該抗體之劑量。
33. 如實施例1至27中任一項之方法，其包含以多次劑量向該人類個體投與該抗體，且其中該等多次劑量包含：
(a)至少兩次劑量之每4週每公斤該人類個體體重3 mg抗體；及
(b)至少三十次劑量之每4週每公斤該人類個體體重6 mg抗體。
34. 如實施例1至33中任一項之方法，其中該人類個體係ApoE攜帶者。
35. 如實施例1至33中任一項之方法，其中該人類個體係ApoE非攜帶者。
36. 如實施例1至35中任一項之方法，其中該人類個體
(i)在基線處年齡≥65歲；
(ii)在基線處年齡65至74歲；或
(iii)年齡≥75歲。
37. 如實施例1至36中任一項之方法，其中該人類個體在治療過程期間沒有出現需要中止治療之澱粉狀蛋白相關成像異常(ARIA)。
38. 如實施例1至37中任一項之方法，其中該方法為治療人類個體之阿茲海默症(AD)之方法。
39. 如實施例1至38中任一項之方法，其中該方法為監測人類個體之治療反應的方法。
40. 如實施例1至38中任一項之方法，其中該方法為確定人類個體之治療計劃的方法。
41. 如實施例1至38中任一項之方法，其中該方法為監測人類個體之認知狀態的方法。
42. 一種方法，其包含
測定已接受至少一種劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體之人類個體之血漿中的p-tau含量，及
基於所測定之血漿p-tau含量，調整投與至該人類個體之劑量中抗β-澱粉狀蛋白抗體之量。
43. 一種選擇用抗β-澱粉狀蛋白抗體治療之患者的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
44. 一種用於測定待投與至人類個體之抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
45. 一種用於選擇接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之患者進行認知支持服務的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
46. 一種方法，其包含：
測定已接受至少一種劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之人類個體之血漿中之p-tau含量。
47. 如實施例46之方法，其包含比較人類個體之血漿中之p-tau含量與參考血漿p-tau含量。
48. 如實施例47之方法，其中參考血漿p-tau含量為在接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前人類個體之血漿中之p-tau含量。
49. 如實施例47之方法，其中參考血漿p-tau含量為複數個人類個體之血漿中的平均p-tau含量。
50. 如實施例49之方法，其中該複數個人類個體為無AD跡象之複數個健康人類個體。
51. 如實施例49之方法，其中該複數個人類個體為具有已知澱粉狀蛋白斑含量之複數個人類個體。
52. 如實施例49之方法，其中該複數個人類個體為具有已知tau纏結水平之複數個人類個體。
53. 如實施例49之方法，其中該複數個人類個體為具有預先確定的認知程度之複數個人類個體。
54. 如實施例47至53中任一項之方法，其中若人類個體之血漿中之p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則人類個體被歸類為容易發生認知惡化。
55. 如實施例47至53中任一項之方法，其中若人類個體之血漿中之p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則人類個體被歸類為澱粉狀蛋白斑數目容易增加。
56. 如實施例47至53中任一項之方法，其中若人類個體之血漿中之p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則人類個體被歸類為tau纏結數目容易增加。
57. 如實施例47至53中任一項之方法，其包含若人類個體之血漿中之p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則向人類個體投與另一劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體。
58. 如實施例57之方法，其中向該人類個體投與另一劑量之該抗β-澱粉狀蛋白抗體包含向該人類個體投與等於或大於該人類個體所接受之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之先前劑量的該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
59. 如實施例1至58中任一項之方法，其中該血漿p-tau含量為血漿p-tau
181或p-tau
217含量。
60. 一種方法，其包含
測定基線處人類個體之血漿中之p-tau含量，且對於血漿p-tau含量高於參考含量之個體：
投與一或多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體。
61. 一種組合物，其用於如實施例1至60中任一項之方法中。
62. 一種套組，其包含如實施例61之組合物及使用說明書。
63. 一種抗β-澱粉狀蛋白抗體之用途，其用於製造供治療人類個體之疾病用之藥劑，其中該治療包含
測定該人類個體之血漿中之p-tau含量，及
向該人類個體投與一或多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體，且其中該疾病包含阿茲海默症(AD)。
64. 如實施例63之用途，其中在人類個體接受該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前測定該人類個體之血漿中之該p-tau含量。
65. 如實施例63或64之用途，其中該治療進一步包含在第一時間點及第二時間點測定該人類個體之血漿中之p-tau含量。
66. 如實施例65之用途，其中該第一時間點係在該人類個體接受該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前。
67. 如實施例65或66之用途，其中該第二時間點係在該人類個體已接受至少一次劑量之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
68. 如實施例65至67中任一項之用途，其中測定血漿p-tau之含量之該第二時間點係在已向該人類個體投與至少10次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
69. 如實施例65至68中任一項之用途，其中測定血漿p-tau之含量之該第二時間點係在已向該人類個體投與至少14次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
70. 如實施例65至69中任一項之用途，其中測定血漿p-tau之含量之該第二時間點係在已向該人類個體投與至少19次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
71 如實施例67至70中任一項之用途，其中該第一時間點出現在該第二時間點之前，且若在第一時間點血漿p-tau之含量大於在第二時間點血漿p-tau之含量，則該治療進一步包含向該人類個體第二次投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體。
72. 如實施例71之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體之該第二次投與包括的該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量等於或大於在該第一次投與中向該人類個體投與之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
73. 如實施例67至70中任一項之用途，其中該第一時間點出現在該第二時間點之前，且若在第一時間點血漿p-tau之含量小於在第二時間點血漿p-tau之含量，則該治療進一步包含向該人類個體第二次投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體。
74. 如實施例73之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體之該第二次投與包括的該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量等於或小於在該第一次投與中向該人類個體投與之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
75. 如實施例63至74中任一項之用途，其中該p-tau含量為血漿p-tau
181或血漿p-tau
217含量。
76. 如實施例63至75中任一項之用途，其中該人類個體已診斷患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙。
77. 如實施例63至75中任一項之用途，其中該個體根據在治療前0.5之CDR總體評分及0.5或更大之記憶盒評分，已診斷患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙-中度可能性。
78. 如實施例63至75中任一項之用途，其中該個體根據在治療前1年內主觀記憶衰退伴隨逐漸發病及緩慢進展之病史，例如如照護者所證實，已診斷患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙-中度可能性。
79. 如實施例63至75中任一項之用途，其中該個體根據關於可能的阿茲海默症失智之NIA-AA核心臨床準則，已診斷患有輕度阿茲海默症失智。
80. 如實施例63至75中任一項之用途，其中該個體在治療前根據0.5至1.0之CDR評分及0.5或更大之記憶盒評分，已診斷患有輕度阿茲海默症失智。
81. 如實施例63至80中任一項之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體係選自：阿杜卡努單抗、侖卡奈單抗、更汀蘆單抗、多奈單抗、LY3002813、巴匹組單抗、克瑞組單抗、MEDI-1814及索拉珠單抗。
82. 如實施例63至80中任一項之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體包含：
具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VHCDR2及具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VHCDR3，及
具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VLCDR2及具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VLCDR3。
83. 如實施例63至80中任一項之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體包含有包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VL。
84. 如實施例63至80中任一項之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體包含有包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的輕鏈。
85. 如實施例63至84中任一項之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體經靜脈內或皮下投與。
86. 如實施例63至85中任一項之用途，其中該治療包含以每公斤該人類個體體重3 mg抗體之量投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
87. 如實施例63至86中任一項之用途，其中該治療包含以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
88. 如實施例63至87中任一項之用途，其中該治療包含以每公斤該人類個體體重10 mg抗體之量投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
89. 如實施例63至88中任一項之用途，其中該治療包含以多次劑量方案投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體，該多次劑量方案包含以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重1 mg抗體、以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重3 mg抗體、以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重6 mg抗體及以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重10 mg抗體。
90. 如實施例63至89中任一項之用途，其中該治療包含：
(a)以每公斤該人類個體體重1 mg抗體之量向該人類個體投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量；
(b)在步驟(a)之後4週，以每公斤該人類個體體重1 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；
(c)在步驟(b)之後4週，以每公斤該人類個體體重3 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；
(d)在步驟(c)之後4週，以每公斤該人類個體體重3 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；
(e)在步驟(d)之後4週，以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；
(f)在步驟(e)之後4週，以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；及
(g)在步驟(f)之後以4週之連續間隔，以每公斤該人類個體體重10 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量。
91. 如實施例63至89中任一項之用途，其中該治療包含以每公斤該人類個體體重至少150 mg抗體之累積劑量投與該抗體之劑量。
92. 如實施例63至89中任一項之用途，其中該治療包含以每公斤該人類個體體重至少200 mg抗體之累積劑量投與該抗體之劑量。
93. 如實施例63至89中任一項之用途，其中該治療包含歷經至少52週，每4週一次，以每公斤該人類個體體重10 mg抗體之量投與該抗體之劑量。
94. 如實施例63至89中任一項之用途，其中該治療包含歷經至少112週，每4週一次，以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量投與該抗體之劑量。
95. 如實施例63至89中任一項之用途，其中該治療包含以多次劑量向該人類個體投與該抗體，且其中該等多次劑量包含：
(a)至少兩次劑量之每4週每公斤該人類個體體重3 mg抗體；及
(b)至少三十次劑量之每4週每公斤該人類個體體重6 mg抗體。
96. 如實施例63至95中任一項之用途，其中該人類個體係ApoE攜帶者。
97. 如實施例63至95中任一項之用途，其中該人類個體係ApoE非攜帶者。
98. 如實施例63至97中任一項之用途，其中該人類個體
(i)在基線處年齡≥65歲；
(ii)在基線處年齡65至74歲；或
(iii)年齡≥75歲。
99. 如實施例63至98中任一項之用途，其中該人類個體在治療過程期間沒有出現需要中止治療之澱粉狀蛋白相關成像異常(ARIA)。
100. 如實施例63至99中任一項之用途，其中該治療包含監測該人類個體之治療反應。
101. 如實施例63至99中任一項之用途，其中該治療包含確定該人類個體之治療計劃。
102. 如實施例63至99中任一項之用途，其中該治療包含監測該人類個體之認知狀態。
103. 一種方法，其包含
測定已接受至少一種劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體之人類個體之血漿中的p-tau含量，及
基於所測定之血漿p-tau含量，調整投與至該人類個體之劑量中抗β-澱粉狀蛋白抗體之量。
104. 一種選擇用抗β-澱粉狀蛋白抗體治療之患者的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
105. 一種用於測定待投與至人類個體之抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
106. 一種用於選擇接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之患者進行認知支持服務的方法，其包含測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
107. 一種方法，其包含：
測定已接受至少一種劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之人類個體之血漿中之p-tau含量。
108. 如實施例107之方法，其包含比較人類個體之血漿中之p-tau含量與參考血漿p-tau含量。
109. 如實施例108之方法，其中參考血漿p-tau含量為在接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前人類個體之血漿中之p-tau含量。
110. 如實施例108之方法，其中參考血漿p-tau含量為複數個人類個體之血漿中的平均p-tau含量。
111. 如實施例110之方法，其中該複數個人類個體為無AD跡象之複數個健康人類個體。
112. 如實施例110之方法，其中該複數個人類個體為具有已知澱粉狀蛋白斑含量之複數個人類個體。
113. 如實施例110之方法，其中該複數個人類個體為具有已知tau纏結水平之複數個人類個體。
114. 如實施例110之方法，其中該複數個人類個體為具有預先確定的認知程度之複數個人類個體。
115. 如實施例108至114中任一項之方法，其中若該血漿中之該p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則該人類個體被歸類為容易發生認知惡化。
116. 如實施例108至114中任一項之方法，其中若該血漿中之該p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則該人類個體被歸類為澱粉狀蛋白斑數目容易增加。
117. 如實施例108至114中任一項之方法，其中若該血漿中之該p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則該人類個體被歸類為tau纏結數目容易增加。
118. 如實施例108至114中任一項之方法，其包含若該血漿中之該p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則向該人類個體投與另一劑量之該抗β-澱粉狀蛋白抗體。
119. 如實施例118之方法，其中向該人類個體投與另一劑量之該抗β-澱粉狀蛋白抗體包含向該人類個體投與等於或大於該人類個體所接受之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之先前劑量的該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
120. 如實施例103至119中任一項之方法，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體係選自：阿杜卡努單抗、侖卡奈單抗、更汀蘆單抗、多奈單抗、LY3002813、巴匹組單抗、克瑞組單抗、MEDI-1814及索拉珠單抗。
121. 如實施例63至102中任一項之用途，其中該血漿p-tau含量為血漿p-tau
181或p-tau
217含量。
122. 如實施例103至119中任一項之方法，其中該血漿p-tau含量為血漿p-tau
181或p-tau
217含量。
123. 一種抗β-澱粉狀蛋白抗體之用途，其用於製造供治療疾病用之藥劑，其中該治療包含
測定基線處人類個體之血漿中之p-tau含量，且對於血漿p-tau含量高於參考含量之個體：
投與一或多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體。
124. 一種調配為給藥方案之藥劑，該藥劑包含用於治療人類個體之阿茲海默症(AD)之方法中的抗β-澱粉狀蛋白抗體，其中該給藥方案包含多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體，且其中已在第一時間點及第二時間點測定人類個體之血漿中之p-tau含量。
125. 如實施例124之藥劑，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體係選自：阿杜卡努單抗、侖卡奈單抗、更汀蘆單抗、多奈單抗、LY3002813、巴匹組單抗、克瑞組單抗、MEDI-1814及索拉珠單抗。
126. 如實施例124或125之藥劑，其中該血漿p-tau含量為血漿p-tau
181或p-tau
217含量。
以引用方式併入
本文中所提及之所有公開案、專利及專利申請案特此以全文引用之方式併入，如同每一個別公開案、專利或專利申請案具體且個別地指示為以引用的方式併入。在有衝突的情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。
等效物
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗即可確定本文中所描述之本發明之特定實施例的許多等效物。此類等效物意欲由以下申請專利範圍涵蓋。
本文中包括之由以下諸圖構成之圖式僅出於說明之目的而非限制。
圖 1描繪針對給與例示性抗Aβ (Aβ)抗體，諸如阿杜卡努單抗之研究設計的示意圖。
圖 2展示研究1之
18F-氟貝他吡(florbetapir)澱粉狀蛋白PET分析群體之MMRM的Aβ PET複合標準化攝取值比(SUVR)的相對於基線之變化。***p＜0.0001，與安慰劑相比(標稱)。
圖 3展示研究2之
18F-氟貝他吡Aβ PET分析群體之MMRM的Aβ PET複合SUVR的相對於基線之變化。***p＜0.0001，與安慰劑相比(標稱)。
圖 4描繪研究1之群體之血漿p-tau
181含量的經調整之平均變化。
圖 5描繪研究2之群體之血漿p-tau
181含量的經調整之平均變化。
圖 6描繪研究1之群體在第78週相對於基線血漿p-tau
181之變化與相對於基線氟貝他吡澱粉狀蛋白PET複合SUVR之變化(參考區域=小腦)的散佈圖。圓圈表示接受安慰劑之個體；正方形表示接受「低劑量」之例示性抗Aβ抗體治療的個體；且三角形表示接受「高劑量」之例示性抗Aβ抗體治療的個體。
圖 7描繪研究2之群體在第78週相對於基線血漿p-tau
181之變化與相對於基線氟貝他吡澱粉狀蛋白PET複合SUVR之變化(參考區域=小腦)的散佈圖。圓圈表示接受安慰劑之個體；正方形表示接受「低劑量」之例示性抗Aβ抗體治療的個體；且三角形表示接受「高劑量」之例示性抗Aβ抗體治療的個體。
圖 8A及
圖 8B分別描繪對於研究1及研究2之患者群體，基線氟貝他吡澱粉狀蛋白PET複合SUVR大於＞1.10 (空心圓，虛線)之個體及基線氟貝他吡澱粉狀蛋白PET複合SUVR≤1.10 (實心圓，實線)之個體中的相對於基線血漿p-tau
181之變化。
圖 9描繪接受「低劑量」之例示性抗Aβ抗體治療的個體之血漿p-tau
181子組分析的森林圖。
圖 10描繪接受「高劑量」之例示性抗Aβ抗體治療的個體之血漿p-tau
181子組分析的森林圖。
圖 11描繪接受「高劑量」之例示性抗Aβ抗體治療的個體的基於基線澱粉狀蛋白PET SUVR之血漿p-tau
181子組分析的森林圖。
圖 12描繪接受「低劑量」之例示性抗Aβ抗體治療的個體的基於基線澱粉狀蛋白PET SUVR之血漿p-tau
181子組分析的森林圖。
圖 13描繪接受「高劑量」之例示性抗Aβ抗體治療的個體的基於基線血漿p-tau
181之血漿p-tau
181子組分析的森林圖。
圖 14描繪接受「低劑量」之例示性抗Aβ抗體治療的個體的基於基線血漿p-tau
181之血漿p-tau
181子組分析的森林圖。
圖 15描繪研究1中之個體在安慰劑對照及長期擴展期內，隨時間推移之血漿p-tau
181相對於基線經調整之平均變化的線圖。
圖 16描繪研究2中之個體在安慰劑對照及長期擴展期內，隨時間推移之血漿p-tau
181相對於基線經調整之平均變化的線圖。
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Claims (60)
- 一種抗β-澱粉狀蛋白抗體之用途，其用於製造供治療人類個體之疾病之藥劑，其中該治療包含 測定該人類個體之血漿中之p-tau含量，及 向該人類個體投與一或多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體，且其中該疾病包含阿茲海默症(Alzheimer's Disease，AD)。
- 如請求項1之用途，其中在人類個體接受該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前測定該人類個體之血漿中之p-tau含量。
- 如請求項1或2之用途，其中該治療進一步包含在第一時間點及第二時間點測定該人類個體之血漿中之p-tau含量。
- 如請求項3之用途，其中該第一時間點係在該人類個體接受該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前。
- 如請求項3或4之用途，其中該第二時間點係在該人類個體已接受至少一次劑量之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
- 如請求項3至5中任一項之用途，其中測定血漿p-tau之含量之該第二時間點係在已向該人類個體投與至少10次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
- 如請求項3至6中任一項之用途，其中測定血漿p-tau之含量之該第二時間點係在已向該人類個體投與至少14次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
- 如請求項3至7中任一項之用途，其中測定血漿p-tau之含量之該第二時間點係在已向該人類個體投與至少19次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體之後。
- 如請求項5至8中任一項之用途，其中該第一時間點出現在該第二時間點之前，且若在第一時間點血漿p-tau之含量大於在該第二時間點血漿p-tau之含量，則該治療進一步包含向該人類個體第二次投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體。
- 如請求項9之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體之該第二次投與包括的該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量等於或大於在該第一次投與中向該人類個體投與之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
- 如請求項5至8中任一項之用途，其中該第一時間點出現在該第二時間點之前，且若在第一時間點血漿p-tau之含量小於在該第二時間點血漿p-tau之含量，則該治療進一步包含向該人類個體第二次投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體。
- 如請求項11之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體之該第二次投與包括的該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量等於或小於在該第一次投與中向該人類個體投與之該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
- 如請求項1至12中任一項之用途，其中該p-tau含量為血漿p-tau 181或血漿p-tau 217含量。
- 如請求項1至13中任一項之用途，其中該人類個體已診斷患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙。
- 如請求項1至13中任一項之用途，其中該個體根據在治療前0.5之CDR總體評分及0.5或更大之記憶盒(Memory Box)評分，已診斷患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙-中度可能性。
- 如請求項1至13中任一項之用途，其中該個體根據在治療前1年內主觀記憶衰退伴隨逐漸發病及緩慢進展之病史，例如如照護者所證實，已診斷患有歸因於阿茲海默症之輕度認知障礙-中度可能性。
- 如請求項1至13中任一項之用途，其中該個體根據關於可能的阿茲海默症失智之NIA-AA核心臨床準則，已診斷患有輕度阿茲海默症失智。
- 如請求項1至13中任一項之用途，其中該個體在治療前根據0.5至1.0之CDR評分及0.5或更大之記憶盒評分，已診斷患有輕度阿茲海默症失智。
- 如請求項1至18中任一項之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體係選自：阿杜卡努單抗(aducanumab)、侖卡奈單抗(lecanemab)、更汀蘆單抗(gantenerumab)、多奈單抗(donanemab)、LY3002813、巴匹組單抗(bapineuzumab)、克瑞組單抗(crenezumab)、MEDI-1814及索拉珠單抗(solanezumab)。
- 如請求項1至18中任一項之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體包含： 具有SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的VHCDR1、具有SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VHCDR2及具有SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的VHCDR3，及 具有SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的VLCDR1、具有SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的VLCDR2及具有SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的VLCDR3。
- 如請求項1至18中任一項之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體包含有包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VL。
- 如請求項1至18中任一項之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體包含有包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的重鏈及包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的輕鏈。
- 如請求項1至22中任一項之用途，其中該抗β-澱粉狀蛋白抗體經靜脈內或皮下投與。
- 如請求項1至23中任一項之用途，其中該治療包含以每公斤該人類個體體重3 mg抗體之量投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
- 如請求項1至24中任一項之用途，其中該治療包含以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
- 如請求項1至25中任一項之用途，其中該治療包含以每公斤該人類個體體重10 mg抗體之量投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
- 如請求項1至26中任一項之用途，其中該治療包含以多次劑量方案投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體，該多次劑量方案包含以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重1 mg抗體、以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重3 mg抗體、以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重6 mg抗體及以4週之間隔向該人類患者投與多次劑量之每公斤該人類患者體重10 mg抗體。
- 如請求項1至27中任一項之用途，其中該治療包含： (a)以每公斤該人類個體體重1 mg抗體之量向該人類個體投與該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量； (b)在步驟(a)之後4週，以每公斤該人類個體體重1 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量； (c)在步驟(b)之後4週，以每公斤該人類個體體重3 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量； (d)在步驟(c)之後4週，以每公斤該人類個體體重3 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量； (e)在步驟(d)之後4週，以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量； (f)在步驟(e)之後4週，以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量；及 (g)在步驟(f)之後以4週之連續間隔，以每公斤該人類個體體重10 mg抗體之量向該人類個體投與該抗體之劑量。
- 如請求項1至27中任一項之用途，其中該治療包含以每公斤該人類個體體重至少150 mg抗體之累積劑量投與該抗體之劑量。
- 如請求項1至27中任一項之用途，其中該治療包含以每公斤該人類個體體重至少200 mg抗體之累積劑量投與該抗體之劑量。
- 如請求項1至27中任一項之用途，其中該治療包含歷經至少52週，每4週一次，以每公斤該人類個體體重10 mg抗體之量投與該抗體之劑量。
- 如請求項1至27中任一項之用途，其中該治療包含歷經至少112週，每4週一次，以每公斤該人類個體體重6 mg抗體之量投與該抗體之劑量。
- 如請求項1至27中任一項之用途，其中該治療包含以多次劑量向該人類個體投與該抗體，且其中該等多次劑量包含： (a)至少兩次劑量之每4週每公斤該人類個體體重3 mg抗體；及 (b)至少三十次劑量之每4週每公斤該人類個體體重6 mg抗體。
- 如請求項1至33中任一項之用途，其中該人類個體係ApoE攜帶者。
- 如請求項1至33中任一項之用途，其中該人類個體係ApoE非攜帶者。
- 如請求項1至35中任一項之用途，其中該人類個體 (i)在基線處年齡≥65歲； (ii)在基線處年齡65至74歲；或 (iii)年齡≥75歲。
- 如請求項1至36中任一項之用途，其中該人類個體在治療過程期間沒有出現需要中止治療之澱粉狀蛋白相關成像異常(ARIA)。
- 如請求項1至37中任一項之用途，其中該治療包含監測該人類個體之治療反應。
- 如請求項1至37中任一項之用途，其中該治療包含確定該人類個體之治療計劃。
- 如請求項1至37中任一項之用途，其中該治療包含監測該人類個體之認知狀態。
- 一種方法，其包含 測定血漿中之p-tau含量，其中該血漿為自已接受至少一次劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體之人類個體獲得的活體外樣品，及 基於所測定之血漿p-tau含量，調整投與至該人類個體之劑量中抗β-澱粉狀蛋白抗體之量。
- 一種用於選擇使用抗β-澱粉狀蛋白抗體治療之患者的方法，該方法包含測定血漿中之p-tau含量，其中該血漿為自人類個體獲得之活體外樣品。
- 一種測定待投與至人類個體之抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量的方法，該方法包含測定血漿中之p-tau含量，其中該血漿為自人類個體獲得之活體外樣品。
- 一種選擇接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之患者進行認知支持服務的方法，該方法包含測定血漿中之p-tau含量，其中該血漿為自人類個體獲得之活體外樣品。
- 一種方法，其包含： 測定血漿中之p-tau含量，其中該血漿為自已接受至少一次劑量之抗β澱粉狀蛋白抗體之人類個體獲得的活體外樣品。
- 如請求項45之方法，其包含比較該血漿中之p-tau含量與參考血漿p-tau含量。
- 如請求項46之方法，其中該參考血漿p-tau含量為在接受抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量之前自該人類個體獲得之血漿中之p-tau含量。
- 如請求項46之方法，其中該參考血漿p-tau含量為自複數個人類個體獲得之血漿中的平均p-tau含量。
- 如請求項48之方法，其中該複數個人類個體為無AD跡象之複數個健康人類個體。
- 如請求項48之方法，其中該複數個人類個體為具有已知澱粉狀蛋白斑含量之複數個人類個體。
- 如請求項48之方法，其中該複數個人類個體為具有已知tau纏結水平之複數個人類個體。
- 如請求項48之方法，其中該複數個人類個體為具有預先確定的認知程度之複數個人類個體。
- 如請求項46至52中任一項之方法，其中若該血漿中之p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則該人類個體被歸類為容易發生認知惡化。
- 如請求項46至52中任一項之方法，其中若該血漿中之p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則該人類個體被歸類為澱粉狀蛋白斑數目容易增加。
- 如請求項46至52中任一項之方法，其中若該血漿中之p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則該人類個體被歸類為tau纏結數目容易增加。
- 如請求項46至52中任一項之方法，其包含若該血漿中之p-tau含量高於參考血漿p-tau含量，則向該人類個體投與另一劑量之該抗β-澱粉狀蛋白抗體。
- 如請求項56之方法，其中向該人類個體投與另一劑量之該抗β-澱粉狀蛋白抗體包含向該人類個體投與等於或大於該人類個體先前所接受該抗β-澱粉狀蛋白抗體劑量的該抗β-澱粉狀蛋白抗體之劑量。
- 如請求項1至40中任一項之用途，其中該血漿p-tau含量為血漿p-tau 181或p-tau 217含量。
- 如請求項41至57中任一項之方法，其中該血漿p-tau含量為血漿p-tau 181或p-tau 217含量。
- 一種抗β-澱粉狀蛋白抗體之用途，其用於製造供治療疾病之藥劑，其中該治療包含 測定基線處人類個體之血漿中之p-tau含量，且對於血漿p-tau含量高於參考含量之個體： 投與一或多次劑量之抗β-澱粉狀蛋白抗體。
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