JP2018035197A5

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Publication number: JP2018035197A5
Application number: JP2017233222A
Authority: JP
Filing date: 2017-12-05
Publication date: 2018-04-19

Claims

ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）であって、前記ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤は、哺乳類に投与される際にガランギンに処理されるガランギンプロドラッグであり、前記ガランギンプロドラッグは、式：

で表され、
式中、
Ｒ ^１、Ｒ ^２およびＲ ^３は、Ｈまたは哺乳類の生体内において取り除かれる保護基であり、
Ｒ ^１、Ｒ ^２およびＲ ^３の少なくとも１つはＨではなく、
前記プロドラッグは、哺乳類に投与される際ＢＡＣＥによるＡＰＰ処理を部分的または完全に阻害する、ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
Ｒ ^１、Ｒ ^２およびＲ ^３の少なくとも１つは、式：

からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の、ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
Ｒ ^１がＨである、請求項１または２に記載の、ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
Ｒ ^２および／またはＲ ^３が

である、請求項１〜３のいずれかに記載の、ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
Ｒ ^２およびＲ ^３がともに

である、請求項４に記載の、ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
Ｒ ^２および／またはＲ ^３が

である、請求項１〜３のいずれかに記載の、ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
Ｒ ^２およびＲ ^３がともに

である、請求項６に記載の、ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
Ｒ ^２および／またはＲ ^３が

である、請求項１〜３のいずれかに記載のＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
Ｒ ^２およびＲ ^３がともに

である、請求項８に記載の、ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
Ｒ ^２および／またはＲ ^３が

である、請求項１〜３のいずれかに記載の、ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
Ｒ ^２およびＲ ^３がともに

である、請求項１〜３のいずれかに記載の、ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
Ｒ ^２および／またはＲ ^３が

である、請求項１〜３のいずれかに記載の、ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
Ｒ ^２およびＲ ^３が、ともに

である、請求項１２に記載の、ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）。
前アルツハイマー病疾患および／または認知機能障害の開始を防止するもしくは遅延させる、および／または前アルツハイマー病疾患および／または認知機能障害の１つ以上の症状を改善する、または前アルツハイマー病疾患または認知機能障害からアルツハイマー病への進行を防止するもしくは遅延させる、または１つ以上のアルツハイマー病の症状を改善し、および／またはアルツハイマー病を回復に向かわせ、および／またはアルツハイマー病進行の速度を減少させるための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）またはフラボノイドの使用であって、
前記フラボノイドは、式Ｉ：

で表されるフラボノイドであり、
式中、
Ｒ ^１は、ＯＨ、Ｏ−サッカリド、Ｏ−アルキル、Ｏ−トリフルオロメチル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、およびカルバミン酸塩からなる群から選択され、
Ｒ ^４およびＲ ^５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ _２、Ｏ−アルキル、Ｏ−トリフルオロメチル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、カルボン酸塩、ハロゲン、ＮＨ−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、ＮＨＣＯ−アルキルおよびヘテロアリール、アルキル尿素およびカルバミン酸塩からなる群から独立して選択され、
Ｒ ^２およびＲ ^３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ _２、Ｏ−アルキル、Ｏ−トリフルオロメチル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、カルボン酸塩、ハロゲン、ＮＨ−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、ＮＨＣＯ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル尿素およびカルバミン酸塩からなる群から独立して選択される、使用。
Ｒ ^２および／またはＲ ^３がＯＨである、請求項１４に記載の使用。
Ｒ ^２がＯＨであり、Ｒ ^３がＯＨである、請求項１５に記載の使用。
Ｒ ^２および／またはＲ ^３がＯ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキルおよびＮＨＣＯ−アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１４〜１５のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^２およびＲ ^３がＯ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキルおよびＮＨＣＯ−アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１７に記載の使用。
前記Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキルおよびＮＨＣＯ−アルキルのアルキル構成要素がＣ _１−１２アルキル、またはＣ _１−９アルキル、またはＣ _１−６アルキル、またはＣ _１−３アルキルである、請求項１７〜１８のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^２および／またはＲ ^３がハロゲンである、請求項１４〜１５および１７のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^２がハロゲンであり、Ｒ ^３がハロゲンである、請求項２０に記載の使用。
Ｒ ^２および／またはＲ ^３がＣｌ、Ｂｒ、ＦｌおよびＩからなる群から独立して選択される、請求項２０〜２１のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^２および／またはＲ ^３がＳ−アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１４、１５、１７、１９または２０に記載の使用。
Ｒ ^２およびＲ ^３が独立して選択されるＳ−アリールである、請求項２３に記載の使用。
Ｒ ^２およびＲ ^３が独立して選択されるヘテロアリールである、請求項２３に記載の使用。
Ｒ ^４および／またはＲ ^５がＯＨである、請求項１４〜２５のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^４がＨであり、Ｒ ^５がＯＨである、請求項２６に記載の使用。
Ｒ ^４がＯＨであり、Ｒ ^５がＨである、請求項２６に記載の使用。
Ｒ ^４がＯＨであり、Ｒ ^５がＯＨである、請求項２６に記載の使用。
Ｒ ^４および／またはＲ ^５がＨである、請求項１４〜２５のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^４がＨであり、Ｒ ^５がＨである、請求項３０に記載の使用。
Ｒ ^４および／またはＲ ^５がＯＨであり、Ｒ ^１がＯ−サッカリドである、請求項１４〜３０のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^４および／またはＲ ^５がＯ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキルおよびＮＨＣＯ−アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１４〜２６および３０のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^４およびＲ ^５がＯ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキルおよびＮＨＣＯ−アルキルからなる群から独立して選択される、請求項３３に記載の使用。
前記Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＮＨ−アルキルおよびＮＨＣＯ−アルキルのアルキル構成要素がＣ _１−１２アルキル、またはＣ _１−９アルキル、またはＣ _１−６アルキル、またはＣ _１−３アルキルである、請求項３３〜３４のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^４および／またはＲ ^５がハロゲンである、請求項１４〜２６、３０、３３、もしくは３５のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^４がハロゲンであり、Ｒ ^５がハロゲンである、請求項２６に記載の使用。
Ｒ ^４および／またはＲ ^５がＣｌ、Ｂｒ、ＦｌおよびＩからなる群から独立して選択される、請求項３６〜３７のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^４および／またはＲ ^５がＳ−アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１４〜２６、３０、３３または３５のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^４およびＲ ^５が独立して選択されるＳアリールである、請求項３９に記載の使用。
Ｒ ^４およびＲ ^５が独立して選択されるヘテロアリールである、請求項３９に記載の使用。
Ｒ ^１がＯ−サッカリドである、請求項１４〜４１のいずれかに記載の使用。
Ｒ ^１がＯ−単糖である、請求項４２に記載の使用。
Ｒ ^１がＯ−二糖である、請求項４２に記載の使用。
Ｒ ^１がＯ−三糖である、請求項４２に記載の使用。
Ｒ ^１がＯ−アルキル、Ｏ−トリフルオロメチル、Ｏ−アリールまたはＯ−ヘテロアリールである、請求項４２に記載の使用。
前記ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤がガランギンまたはその誘導体である、請求項１４に記載の使用。
前記ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤がガランギンである、請求項４７に記載の使用。
前記ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤がルチンまたはその誘導体である、請求項１４に記載の使用。
前記ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤がルチンである、請求項４９に記載の使用。
前記医薬が、認知的に無症状の前アルツハイマー病疾患から前アルツハイマー病認知機能障害への移行を防止するまたは遅延させるためのものである、請求項１４〜５０のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、前アルツハイマー病認知機能障害の開始を防止するまたは遅延させるためのものである、請求項１４〜５０のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、前アルツハイマー病認知機能障害の１つ以上の症状を改善するためのものである、請求項１４〜５０のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、前アルツハイマー病認知機能障害のアルツハイマー病への進行を防止するまたは遅延させるためのものである、請求項１４〜５０のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、ＭＣＩのアルツハイマー病への進行を防止もしくは遅延させるためのものである、請求項１４〜５０のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、Αβの陽性生体指標を示す臨床的に正常な５０歳以上のヒト対象のためのものである、請求項１４〜５０のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、無症状の脳アミロイド症とともに場合によって下流神経変性および／または認識・行動低下を示す対象のためのものである、請求項１４〜５４のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、軽度の認知機能障害と診断された対象のためのものである、請求項１４〜５４のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、
アルツハイマー病を発症する危険性がある対象；および／または
アルツハイマー病を発症する家族性の危険性を有する対象；および／または
家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）の突然変異を有する対象；および／または
ＡＰＯＥε４対立遺伝子を有する対象
のためのものである、請求項１４〜５０のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、１つ以上のアルツハイマー病の症状を改善し、および／またはアルツハイマー病を回復に向かわせ、および／またはアルツハイマー病進行の速度を減少させるためのものである、請求項１４〜５０のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、
初期のアルツハイマー病と診断されている対象；または
中期のアルツハイマー病と診断されている対象；または
後期のアルツハイマー病と診断されている対象
のためのものである、請求項６０のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、アルツハイマー病の重症度を軽減するためのものである、請求項６０〜６１のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、アルツハイマー病の１つ以上の症状を改善するためのものである、請求項６０〜６１のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、アルツハイマー病の進行速度を減少させるためのものである、請求項６０〜６１のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、
前記ＡＳＢＩを主要活性成分とする製剤処方である；および／または
前記ＡＳＢＩを唯一の薬剤的活性成分とする製剤処方である、
請求項１４〜６４のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、全タウ（ｔＴａｕ）、リン酸化タウ（ｐＴａｕ）、人工アミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰｎｅｏ）、可溶性Αβ４０、リン酸化タウ／Αβ４２比率および全タウ／Αβ４２比率からなる群から選択される１つ以上の成分におけるＣＳＦの値の減少および／またはΑβ４２／Αβ４０比率、Αβ４２／Αβ３８比率、ｓＡＰＰα、ｓＡＰＰα／ｓＡＰＰβ比率、ｓＡＰＰα／Αβ４０比率およびｓＡＰＰα／Αβ４２比率からなる群から選択される１つ以上の成分におけるＣＳＦの値の増加を生じさせる、請求項１４〜６５のいずれか一項に記載の使用。
前記医薬が、対象の脳におけるプラーク負荷の減少を生じさせる；および／または
前記医薬が、対象の脳におけるプラーク形成の速度の減少を生じさせる；および／または
前記医薬が、対象の認知能力における改善を生じさせる；および／または
前記医薬が、対象の臨床的認知症等級（ＣＤＲ）の改善、安定または減退速度の低減を生じさせる；および／または
前記医薬が、脳アミロイド症、および／または下流神経変性の減少を生じさせる；および／または
前記医薬が、ヒトによって認識される改善を生じさせる、
請求項１４〜６６のいずれか一項に記載の使用。
前記ＡＳＢＩが経口投与、イソフォレーシス送達、経皮送達、非経口送達、エアロゾール投与、吸入投与、静脈内投与および直腸投与からなる群から選択される経路によって投与されるために調剤される、請求項１４〜６７のいずれか一項に記載の使用。
哺乳類における加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の進行を遅延させる、停止させるもしくは回復に向かわせるための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤（ＡＳＢＩ）またはフラボノイドの使用であって、
前記フラボノイドは、式Ｉ：

で表されるフラボノイドであり、
式中、
Ｒ ^１は、ＯＨ、Ｏ−サッカリド、Ｏ−アルキル、Ｏ−トリフルオロメチル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ ^４およびＲ ^５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ _２、Ｏ−アルキル、Ｏ−トリフルオロメチル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、カルボン酸塩、ハロゲン、ＮＨ−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、ＮＨＣＯ−アルキルおよびヘテロアリール、アルキル尿素およびカルバミン酸塩からなる群から独立して選択され、
Ｒ ^２およびＲ ^３は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ _２、Ｏ−アルキル、Ｏ−トリフルオロメチル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、カルボン酸塩、ハロゲン、ＮＨ−アルキル、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、ＮＨＣＯ−アルキル、ヘテロアリール、アルキル尿素およびカルバミン酸塩からなる群から独立して選択される；および／または
請求項１〜１３のいずれか一項に記載のＡＳＢＩプロドラッグである、使用。
前記医薬が、有効量の前記ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤を含む、請求項６９に記載の使用。
前記ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤がガランギンまたはその誘導体である、請求項７０に記載の使用。
前記ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤がガランギンである、請求項７１に記載の使用。
前記ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤がルチンまたはその誘導体である、請求項７０に記載の使用。
前記ＡＰＰ特異性のＢＡＣＥ阻害剤がルチンである、請求項７３に記載の使用。