RU2691389C2 - Новые соединения - Google Patents
Новые соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2691389C2 RU2691389C2 RU2017105296A RU2017105296A RU2691389C2 RU 2691389 C2 RU2691389 C2 RU 2691389C2 RU 2017105296 A RU2017105296 A RU 2017105296A RU 2017105296 A RU2017105296 A RU 2017105296A RU 2691389 C2 RU2691389 C2 RU 2691389C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboxamide
- cyano
- pyrrolidine
- thiazol
- imidazol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 165
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 233
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- IQHXABCGSFAKPN-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNC1 IQHXABCGSFAKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 9
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- GTXJCUXQYGCWEV-GWCFXTLKSA-N (2S,3S)-1-cyano-N-[5-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-methylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(#N)N1[C@H]([C@H](CC1)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C1=CC=C(C=C1)F)C GTXJCUXQYGCWEV-GWCFXTLKSA-N 0.000 claims description 3
- CGNVTUFYDMIHFF-GUTXKFCHSA-N (2S,3S)-1-cyano-N-[5-[[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-methylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(#N)N1[C@H]([C@H](CC1)C(=O)NC=1SC(=CN=1)CN1[C@H](CCC1)COC)C CGNVTUFYDMIHFF-GUTXKFCHSA-N 0.000 claims description 3
- JKIARXUZVJRKQO-FZMZJTMJSA-N (2S,3S)-1-cyano-N-[6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-2-methylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(#N)N1[C@H]([C@H](CC1)C(=O)NC=1SC2=C(N=1)C=CC(=C2)C=1C(=NOC=1C)C)C JKIARXUZVJRKQO-FZMZJTMJSA-N 0.000 claims description 3
- SHHFNIBGHJMBCY-JTQLQIEISA-N (3S)-N-(5-acetyl-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1CC2=C(CC1)N=C(S2)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N SHHFNIBGHJMBCY-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- UCDHMEQBKFBKBF-AWEZNQCLSA-N (3S)-N-(5-benzoyl-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CC2=C(CC1)N=C(S2)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N UCDHMEQBKFBKBF-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- HQXYTMRMWGNBLL-HNNXBMFYSA-N (3S)-N-(5-benzyl-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC2=C(CC1)N=C(S2)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N HQXYTMRMWGNBLL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- PRENCFYNJJFJFB-ZYHUDNBSSA-N (3S,4S)-N-[5-(2-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-cyano-4-methylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(C[C@H]1C)C#N PRENCFYNJJFJFB-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 3
- LHGUXLLCZAFYDV-NSHDSACASA-N 2-methoxyethyl 2-[[(3S)-1-cyanopyrrolidine-3-carbonyl]amino]-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C(#N)N1C[C@H](CC1)C(=O)NC=1SC=2CN(CCC=2N=1)C(=O)OCCOC LHGUXLLCZAFYDV-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- RNQSARIBHGIFPY-BHWOMJMDSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CC(CC1)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CC(CC1)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N RNQSARIBHGIFPY-BHWOMJMDSA-N 0.000 claims description 3
- DAVSYRJECGSSFM-ZENAZSQFSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CC(CCC1)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CC(CCC1)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N DAVSYRJECGSSFM-ZENAZSQFSA-N 0.000 claims description 3
- HLRMDCYOJNVDDM-HNNXBMFYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C(=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N)C HLRMDCYOJNVDDM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- SZHUYGLQCAIUAC-AWEZNQCLSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N SZHUYGLQCAIUAC-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- IGWWDQJUTZXMQM-ZFWWWQNUSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1[C@@H](N(CC1)C#N)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1[C@@H](N(CC1)C#N)C IGWWDQJUTZXMQM-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims description 3
- JHPXJPVOGLVUBG-OYKVQYDMSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1CC(CCC1)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC(CCC1)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N JHPXJPVOGLVUBG-OYKVQYDMSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- NMWGVSWDQQMURY-QWRGUYRKSA-N ClC1=C(C=CC=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1[C@@H](N(CC1)C#N)C Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1[C@@H](N(CC1)C#N)C NMWGVSWDQQMURY-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- BUOYQMJGANGRHQ-JTQLQIEISA-N N1N=CC2=C(C=CC=C12)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound N1N=CC2=C(C=CC=C12)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N BUOYQMJGANGRHQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- ONBRCHSLMPPOFE-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=CC=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound NC1=C(C=CC=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N ONBRCHSLMPPOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SATJOCRUOKYVHG-INIZCTEOSA-N O=C(NC1=NN2CCN(CC3=CC=CC=C3)CC2=C1)[C@H]1CCN(C1)C#N Chemical compound O=C(NC1=NN2CCN(CC3=CC=CC=C3)CC2=C1)[C@H]1CCN(C1)C#N SATJOCRUOKYVHG-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004321 azepin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- RFMDUDPGXBMCOU-VIFPVBQESA-N methyl 2-[[(3S)-1-cyanopyrrolidine-3-carbonyl]amino]-6,7-dihydro-4H-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C(#N)N1C[C@H](CC1)C(=O)NC=1SC=2CN(CCC=2N=1)C(=O)OC RFMDUDPGXBMCOU-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- TXNQBQNMJMUZGZ-AWEZNQCLSA-N (3S)-1-cyano-N-[1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)phenyl]imidazol-4-yl]pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N TXNQBQNMJMUZGZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- FJOMDXXHHMDCQY-QMMMGPOBSA-N (3S)-N-(4-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl)-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1N=C(S2)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N FJOMDXXHHMDCQY-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- JHYOQDQDNAQVDZ-NSHDSACASA-N (3S)-N-(4-tert-butylpyridin-2-yl)-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC(=NC=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N JHYOQDQDNAQVDZ-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- YJJIKVGCLBVIFP-ZDUSSCGKSA-N (3S)-N-(5-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N YJJIKVGCLBVIFP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- DXABEWCFOWXFGL-ZDUSSCGKSA-N (3S)-N-[4-(2-aminopyridin-4-yl)pyridin-2-yl]-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC(=C1)C1=CC(=NC=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N DXABEWCFOWXFGL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- XZLRSLARHIWBKL-JTQLQIEISA-N (3S)-N-[5-(3-carbamoyl-4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)C=1C=C(C=CC=1Cl)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N XZLRSLARHIWBKL-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- XRKVGRUFIYENQY-JTQLQIEISA-N (3S)-N-[5-(3-carbamoyl-4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)C=1C=C(C=CC=1F)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N XRKVGRUFIYENQY-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- OSAZFRVABHWONK-LBPRGKRZSA-N (3S)-N-[5-(3-carbamoylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)C=1C=C(C=CC=1)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N OSAZFRVABHWONK-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- ZUZKXUSKSSNGKB-NSHDSACASA-N (3S)-N-[5-[4-chloro-3-(methylcarbamoyl)phenyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N)C(NC)=O ZUZKXUSKSSNGKB-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- ORWZSTGSAIMIEN-LBPRGKRZSA-N (3S)-N-[6-(3-chlorophenyl)pyrimidin-4-yl]-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C1=CC(=NC=N1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N ORWZSTGSAIMIEN-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- BHVCQGUTQPZCOF-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC2=C(N=C(S2)NC(=O)C2CN(CC2)C#N)C=C1 Chemical compound BrC1=CC2=C(N=C(S2)NC(=O)C2CN(CC2)C#N)C=C1 BHVCQGUTQPZCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRWQLDZPEZBQOD-VIFPVBQESA-N BrC1=CC2=NC(NC(=O)[C@H]3CCN(C3)C#N)=CN2C=C1 Chemical compound BrC1=CC2=NC(NC(=O)[C@H]3CCN(C3)C#N)=CN2C=C1 RRWQLDZPEZBQOD-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- AIODGJZUBQBVQM-VIFPVBQESA-N BrC1=CN2C=C(NC(=O)[C@H]3CCN(C3)C#N)N=C2C=C1 Chemical compound BrC1=CN2C=C(NC(=O)[C@H]3CCN(C3)C#N)N=C2C=C1 AIODGJZUBQBVQM-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- KNRFPFHKUXXXNO-UHFFFAOYSA-N C(#N)N1C2CC2C(C1)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(#N)N1C2CC2C(C1)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C1=CC=CC=C1 KNRFPFHKUXXXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFIKNGYHBYVNOC-UHFFFAOYSA-N C(#N)N1CC2(CC2C1)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(#N)N1CC2(CC2C1)C(=O)NC=1SC(=CN=1)C1=CC=CC=C1 JFIKNGYHBYVNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VWBRNHGSJRJOLI-ZDUSSCGKSA-N C(#N)N1C[C@H](CC1)C(=O)NC=1N=CC2=CC=C(C=C2C=1)C(=O)NC Chemical compound C(#N)N1C[C@H](CC1)C(=O)NC=1N=CC2=CC=C(C=C2C=1)C(=O)NC VWBRNHGSJRJOLI-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- KYQORFJZIAMFQF-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)NCC1N(CCCC1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound C(C)(=O)NCC1N(CCCC1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N KYQORFJZIAMFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MZPAENDVTMSUAQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CC(=NO1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CC(=NO1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N MZPAENDVTMSUAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMNKYZKFYHLFNI-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound C(C)(C)(C)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N RMNKYZKFYHLFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APJJMSNFLIUIQO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=NNC(=C1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NNC(=C1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N APJJMSNFLIUIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXUZUKBFLYSJPC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N IXUZUKBFLYSJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEQPVMHYALYIAB-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N KEQPVMHYALYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIZMSGKXLFALNT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N OIZMSGKXLFALNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FWSCYQGYDYQWMB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound ClC=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N FWSCYQGYDYQWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPLJYWXHFAHRIS-UHFFFAOYSA-N N-[5-(2-acetamidophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)NC1=C(C=CC=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N KPLJYWXHFAHRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGUNRWZUBLLIBG-UHFFFAOYSA-N N-[5-(4-acetamidophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-1-cyanopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)NC1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N BGUNRWZUBLLIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRBVYZNTYUZXDE-AWEZNQCLSA-N N1(C=NC=C1)C=1C=C(C=CC=1)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound N1(C=NC=C1)C=1C=C(C=CC=1)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N GRBVYZNTYUZXDE-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- RFACZTBXOVRENT-UHFFFAOYSA-N N1(C=NC=C1)C=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound N1(C=NC=C1)C=1C=CC(=NC=1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N RFACZTBXOVRENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFZQYUGAXSIOCW-AWEZNQCLSA-N N1(N=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound N1(N=CC=C1)C=1C=C(C=CC=1)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N AFZQYUGAXSIOCW-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- KMMVPJWFECGWBR-JTQLQIEISA-N N1(N=NC=C1)C1=CC2=C(N=C(S2)NC(=O)[C@@H]2CN(CC2)C#N)C=C1 Chemical compound N1(N=NC=C1)C1=CC2=C(N=C(S2)NC(=O)[C@@H]2CN(CC2)C#N)C=C1 KMMVPJWFECGWBR-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- WRGYUEISZKUVFV-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)C=1C=NC(=CC=1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound N1=C(C=CC=C1)C=1C=NC(=CC=1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N WRGYUEISZKUVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWRQNVFTHWCRNS-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC=C1NC(=O)C1CN(CC1)C#N)C1=CC=NC=C1 Chemical compound N1=CC(=CC=C1NC(=O)C1CN(CC1)C#N)C1=CC=NC=C1 SWRQNVFTHWCRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLCDMTPISPOBCL-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC=C1NC(=O)C1CN(CC1)C#N)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound N1=CC(=CC=C1NC(=O)C1CN(CC1)C#N)C=1C=NC=CC=1 XLCDMTPISPOBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHJGYZXSCNPNHK-UHFFFAOYSA-N N1C(=NC2=C1C=CC=C2)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=C2)NC(=O)C1CN(CC1)C#N HHJGYZXSCNPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNOHGQXXFUTKOA-NSHDSACASA-N N1N=CC(=C1)C1=CC(=NC=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC(=NC=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N VNOHGQXXFUTKOA-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- UBINMZDMIAMZHD-NSHDSACASA-N N1N=CC(=C1)C1=CC2=C(N=C(S2)NC(=O)[C@@H]2CN(CC2)C#N)C=C1 Chemical compound N1N=CC(=C1)C1=CC2=C(N=C(S2)NC(=O)[C@@H]2CN(CC2)C#N)C=C1 UBINMZDMIAMZHD-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- HCYHSQGCEBEMPP-SJCJKPOMSA-N N1N=CC(=C1)C=1C=C2C=C(N=CC2=CC=1)NC(=O)[C@@H]1[C@@H](N(CC1)C#N)C Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C2C=C(N=CC2=CC=1)NC(=O)[C@@H]1[C@@H](N(CC1)C#N)C HCYHSQGCEBEMPP-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 2
- GXVDCZIBJCUNID-ZDUSSCGKSA-N N1N=CC2=C(C=CC=C12)C1=CC(=NC=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound N1N=CC2=C(C=CC=C12)C1=CC(=NC=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N GXVDCZIBJCUNID-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- WAJLKLBPLSPUDX-NSHDSACASA-N N1N=CC2=C(C=CC=C12)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound N1N=CC2=C(C=CC=C12)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N WAJLKLBPLSPUDX-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- WDSJKVGUQVHPHS-NSHDSACASA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N WDSJKVGUQVHPHS-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- JUMWSSUIRWBRPN-NSHDSACASA-N N1N=CC2=CC(=CC=C12)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound N1N=CC2=CC(=CC=C12)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N JUMWSSUIRWBRPN-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- NBQHSIPEPBNLHZ-LBPRGKRZSA-N N1N=CC2=CC=C(C=C12)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound N1N=CC2=CC=C(C=C12)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N NBQHSIPEPBNLHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- JIYXWYLKKGJVNC-LBPRGKRZSA-N N1N=CC2=CC=C(C=C12)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound N1N=CC2=CC=C(C=C12)N1C=NC(=C1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N JIYXWYLKKGJVNC-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- HISRUPVUENHTJW-NSHDSACASA-N N1N=CC2=CC=CC(=C12)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N Chemical compound N1N=CC2=CC=CC(=C12)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C#N HISRUPVUENHTJW-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 2
- JBEDCWHDJODVBQ-JTQLQIEISA-N N=1N(N=CC=1)C1=CC2=C(N=C(S2)NC(=O)[C@@H]2CN(CC2)C#N)C=C1 Chemical compound N=1N(N=CC=1)C1=CC2=C(N=C(S2)NC(=O)[C@@H]2CN(CC2)C#N)C=C1 JBEDCWHDJODVBQ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- HSPHUSIHVQPOGW-UHFFFAOYSA-N NC1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N HSPHUSIHVQPOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNVKZQDEAIDYCB-UHFFFAOYSA-N NC=1C=C(C=CC=1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1)C1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C#N JNVKZQDEAIDYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKCWBSHISURXPU-UHFFFAOYSA-N S1C(=NC2=C1C=CC=C2)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound S1C(=NC2=C1C=CC=C2)NC(=O)C1CN(CC1)C#N PKCWBSHISURXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 101000759926 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 Proteins 0.000 abstract 3
- 102100025038 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L1 Human genes 0.000 abstract 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 467
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 357
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 352
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 283
- 238000000034 method Methods 0.000 description 229
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 199
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 194
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 193
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 176
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 137
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 123
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 113
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 109
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 99
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 90
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000463 material Substances 0.000 description 74
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 74
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 52
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 52
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 47
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 37
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HRMRQBJUFWFQLX-ZETCQYMHSA-N (3s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@H](C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 24
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 19
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 12
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 11
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 10
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 9
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1B(O)O DIIFZCPZIRQDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSLUWQIENURREM-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1 LSLUWQIENURREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 6
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HRMRQBJUFWFQLX-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- POFSKATYJIOBBK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazol-4-amine Chemical compound C1=NC(N)=CN1C1=CC=CC=C1 POFSKATYJIOBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 5-nitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1 VYDWQPKRHOGLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010005656 Ubiquitin Thiolesterase Proteins 0.000 description 5
- 102000005918 Ubiquitin Thiolesterase Human genes 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZPSREFSUPXCMN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dinitroimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN([N+]([O-])=O)C=N1 HZPSREFSUPXCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQZDHNUYKKUDEB-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2N=C([N+](=O)[O-])C=C21 ZQZDHNUYKKUDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCYKWKYBNWRLLZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC(N)=C1 DCYKWKYBNWRLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 4
- WZZGWPOKJCVJGU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1CC(C(O)=O)CN1C(=O)OC(C)(C)C WZZGWPOKJCVJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 4
- LTDRNAVOBMOACX-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1N=CN(C=1)C1CNCCC1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1N=CN(C=1)C1CNCCC1 LTDRNAVOBMOACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-n,n-diethyl-6,9a,11a-trimethyl-7-oxo-2,3,3a,3b,4,5,5a,8,9,9b,10,11-dodecahydro-1h-indeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(CC)CC)[C@@]2(C)CC1 GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N 0.000 description 3
- HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N (3r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC[C@@H](C(O)=O)C1 HRMRQBJUFWFQLX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=N1 BAQKUNMKVAPWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZEBSJIOUMDNLY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C=C2SC(N)=NC2=C1 VZEBSJIOUMDNLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJNUCHYUWAFTGQ-UHFFFAOYSA-N 7-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=NC(N)=CN21 GJNUCHYUWAFTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000748132 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30 Proteins 0.000 description 3
- 101000643895 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 6 Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040052 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30 Human genes 0.000 description 3
- 102100021015 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 6 Human genes 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- ADAHADRJWVCICR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-6-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 ADAHADRJWVCICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CMIBWIAICVBURI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)C1 CMIBWIAICVBURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- WHYRSTZRPZXWFG-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1[C@@H](C(O)=O)CCN1C(=O)OC(C)(C)C WHYRSTZRPZXWFG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- IPLCSDCAWNDONJ-HTQZYQBOSA-N (3s,4s)-4-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1C(O)=O IPLCSDCAWNDONJ-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOEOHTKJNSKFKF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-5-(bromomethyl)-3-nitropyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C(CBr)N(CCBr)N=1 KOEOHTKJNSKFKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NISINGSLNFLSEX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-4-nitroimidazole Chemical compound C1=NC([N+](=O)[O-])=CN1C1=CC=C(Br)C=C1 NISINGSLNFLSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOIATWGBQMPJJP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-nitroimidazole Chemical compound C1=NC([N+](=O)[O-])=CN1C1=CC=C(F)C=C1 FOIATWGBQMPJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJBBZUJIVMYQNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)triazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1N=NC=C1 ZJBBZUJIVMYQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OCHQIXWIGCISFH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-nitroimidazole Chemical compound C1=NC([N+](=O)[O-])=CN1CC1=CC=CC=C1 OCHQIXWIGCISFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHUPXWTZLUZOGM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazol-4-amine Chemical compound C1=NC(N)=CN1CC1=CC=CC=C1 XHUPXWTZLUZOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Br QBELEDRHMPMKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMSGVTQLGPSDSP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenylpyrazol-3-amine Chemical compound CN1N=C(N)C=C1C1=CC=CC=C1 FMSGVTQLGPSDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDWFVFZZSAUFCZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(6-formylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=NC(NC(=O)C(F)(F)F)=CN21 JDWFVFZZSAUFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIMDCGHUEHQNMD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[6-(hydroxymethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C(CO)C=CC2=NC(NC(=O)C(F)(F)F)=CN21 QIMDCGHUEHQNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBRFOFQHSRWMEB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromo-3-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(Br)C(Br)C1=CC=CC=C1 LBRFOFQHSRWMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFBONBFMRTWGGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(CC=O)C=C1 RFBONBFMRTWGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAIISCIHCDYWAF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)triazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1N=CC=N1 DAIISCIHCDYWAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZKMBJCDAXLMDN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-thiazole-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)S1 HZKMBJCDAXLMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEYBOIYNIVKSMA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(4-bromophenyl)acetaldehyde Chemical compound O=CC(Br)C1=CC=C(Br)C=C1 JEYBOIYNIVKSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJKIPRQNFDUULB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC(I)=CC=N1 KJKIPRQNFDUULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QASXVEVAFBCVRI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(2-methoxyethoxy)benzonitrile Chemical compound COCCOC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 QASXVEVAFBCVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IAIVBKSPCXLSER-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitroimidazol-1-yl)pyridine Chemical compound C1=NC([N+](=O)[O-])=CN1C1=CC=CN=C1 IAIVBKSPCXLSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDROUZGWFRUEZ-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound COCC1(C(O)=O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 KLDROUZGWFRUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEXCMWXGWPQSDP-UHFFFAOYSA-N 3-bromopiperidin-4-one;hydrobromide Chemical compound Br.BrC1CNCCC1=O OEXCMWXGWPQSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIJNTGYEUVCROE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1(C(O)=O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 UIJNTGYEUVCROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTLBJDMWGRKALK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(C(O)=O)C1 DTLBJDMWGRKALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQCCPULWFFFZSR-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.C1CNCC2=C1N=C(N)S2 LQCCPULWFFFZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBRMIWOLUCKNTN-UHFFFAOYSA-N 4-(triazol-1-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1N=NC=C1 VBRMIWOLUCKNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQLNCYKUQDUNHI-UHFFFAOYSA-N 4-(triazol-2-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1N=CC=N1 PQLNCYKUQDUNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIEVZQHMTSQAIT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-cyclopropylbenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(C2CC2)=C1 OIEVZQHMTSQAIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMFJRRMECZFOKR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1CCNCC1 DMFJRRMECZFOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFWZQRPWZYVKFQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(4-nitroimidazol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=NC(N2C=C(N=C2)[N+]([O-])=O)=C1 DFWZQRPWZYVKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URFWTCYWXSQVLX-UHFFFAOYSA-N 5-(1-phenylethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C)C1=CN=C(S1)N URFWTCYWXSQVLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWICXAJWFSOBKJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl SWICXAJWFSOBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZXHXJYHJOHEIV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 FZXHXJYHJOHEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBWOZHWFAYYBQE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N1=C(N)SC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C RBWOZHWFAYYBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQGTYCOGGJMOQF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1CC(OC)CCN1C1=CC=C(N)N=C1 JQGTYCOGGJMOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIJTWTZHFYALOC-UHFFFAOYSA-N 5-(oxan-4-yl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1CCOCC1 IIJTWTZHFYALOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONFHEONBVXTRC-MRVPVSSYSA-N 5-[[(2R)-2-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound COC[C@@H]1N(CCC1)CC1=CN=C(S1)N YONFHEONBVXTRC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- ZPUJTWBWSOOMRP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 ZPUJTWBWSOOMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARHCLXWELPFVFQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)S1 ARHCLXWELPFVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPZIXNHXYHACGY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-(2-methoxyethyl)indazole Chemical compound BrC1=CC=C2N(CCOC)N=CC2=C1 PPZIXNHXYHACGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYVVHWGTAHOZKD-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1CCCCC1 VYVVHWGTAHOZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWSZRRFDVPMZGM-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1N=C(N)C=C1C1=CC=CC=C1 PWSZRRFDVPMZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOBORGRQIFWVIS-UHFFFAOYSA-N 6-(1h-pyrazol-4-yl)isoquinolin-3-amine Chemical compound C=1C=C2C=NC(N)=CC2=CC=1C=1C=NNC=1 JOBORGRQIFWVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOSSWHQLJRAOW-UHFFFAOYSA-N 6-(triazol-2-yl)-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C2SC(N)=NC2=CC=C1N1N=CC=N1 UHOSSWHQLJRAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGNVZJXZZKELKT-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n-(1-phenylethyl)pyridine-3-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)N=C1 DGNVZJXZZKELKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNXODBGVQIFPM-UHFFFAOYSA-N 6-aminopyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 MFNXODBGVQIFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEDRKTDWUSPZEX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC2=C1SC(N)=N2 CEDRKTDWUSPZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAUJNLOJYLUKCP-UHFFFAOYSA-N 6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=NC(N)=CN21 LAUJNLOJYLUKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQKLBIXLXFRNKT-UHFFFAOYSA-N 6-bromoisoquinolin-3-amine Chemical compound BrC1=CC=C2C=NC(N)=CC2=C1 PQKLBIXLXFRNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- SVLPIKWXQUEZSP-UHFFFAOYSA-N BrC(C=O)C(C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound BrC(C=O)C(C)C1=CC=CC=C1 SVLPIKWXQUEZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEADQYPLVWNQQN-UHFFFAOYSA-N BrC1C(CCN(CC1)S(=O)(=O)C(C)C)=O Chemical compound BrC1C(CCN(CC1)S(=O)(=O)C(C)C)=O XEADQYPLVWNQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMELEXQAGVRQRI-UHFFFAOYSA-N BrC=1C2=CN(N=C2C=CC=1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound BrC=1C2=CN(N=C2C=CC=1)C(=O)OC(C)(C)C HMELEXQAGVRQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NVNNLZHGHZMSTE-WUJWULDRSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1CNCC1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=NC=1)NC(=O)[C@@H]1CNCC1 NVNNLZHGHZMSTE-WUJWULDRSA-N 0.000 description 2
- HCNPLTDBJWRSOX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C1)(C#N)C(O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C1)(C#N)C(O)=O HCNPLTDBJWRSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZVWGAFNVCARTC-UHFFFAOYSA-N CC(C)S(=O)(=O)N1CCCC(=O)CC1 Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)N1CCCC(=O)CC1 QZVWGAFNVCARTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOWMYUOVYCOXEE-UHFFFAOYSA-N CC(C)S(=O)(=O)N1CCN2N=C(C=C2C1)[N+]([O-])=O Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)N1CCN2N=C(C=C2C1)[N+]([O-])=O YOWMYUOVYCOXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMHNNSDRWUZZGN-UHFFFAOYSA-N CC(C)S(=O)(=O)N1CCN2N=C(N)C=C2C1 Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)N1CCN2N=C(N)C=C2C1 XMHNNSDRWUZZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUTLAMNFKVDQLS-UHFFFAOYSA-N CC1=C(Br)C=CC2=NC(N)=CN12 Chemical compound CC1=C(Br)C=CC2=NC(N)=CN12 CUTLAMNFKVDQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUZCZRGCLRDBAE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C)=NO1)C1=C(C)C=C2N=C(N)SC2=C1 Chemical compound CC1=C(C(C)=NO1)C1=C(C)C=C2N=C(N)SC2=C1 HUZCZRGCLRDBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIDMDDSUHOSNDQ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(C)=NO1)C1=CC=C2N=C(N)SC2=C1C Chemical compound CC1=C(C(C)=NO1)C1=CC=C2N=C(N)SC2=C1C AIDMDDSUHOSNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEBLGMMPOQUACU-JTQLQIEISA-N CC1=NC(=NO1)C1=CN2C=C(NC(=O)[C@H]3CCNC3)N=C2C=C1 Chemical compound CC1=NC(=NO1)C1=CN2C=C(NC(=O)[C@H]3CCNC3)N=C2C=C1 HEBLGMMPOQUACU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- RNJOWTLCXUZHEW-LBPRGKRZSA-N CC1=NOC(=C1C1=C(C2=C(N=C(S2)NC(=O)[C@@H]2CNCC2)C=C1)C)C Chemical compound CC1=NOC(=C1C1=C(C2=C(N=C(S2)NC(=O)[C@@H]2CNCC2)C=C1)C)C RNJOWTLCXUZHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- NCUDHWFKIKXSCL-LBPRGKRZSA-N CC1=NOC(=C1C1=CC2=C(N=C(S2)NC(=O)[C@@H]2CNCC2)C=C1C)C Chemical compound CC1=NOC(=C1C1=CC2=C(N=C(S2)NC(=O)[C@@H]2CNCC2)C=C1C)C NCUDHWFKIKXSCL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- RTSZFKPPSSRWSJ-QMMMGPOBSA-N CN1CC2=C(CC1)N=C(S2)NC(=O)[C@@H]1CNCC1 Chemical compound CN1CC2=C(CC1)N=C(S2)NC(=O)[C@@H]1CNCC1 RTSZFKPPSSRWSJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- LAZOXKCNNQRCPR-UHFFFAOYSA-N CN1CCCC(C1)N1C=NC(=C1)[N+]([O-])=O Chemical compound CN1CCCC(C1)N1C=NC(=C1)[N+]([O-])=O LAZOXKCNNQRCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCIVDALTRCTBDL-UHFFFAOYSA-N COC1=C(CNC=2SC(=CN=2)C2=CC=C(C(=O)NC)C=C2)C=CC(=C1)OC Chemical compound COC1=C(CNC=2SC(=CN=2)C2=CC=C(C(=O)NC)C=C2)C=CC(=C1)OC JCIVDALTRCTBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMDMPPUKDMHDG-UHFFFAOYSA-N COC1CCN(CC1)C=1C=CC(=NC=1)[N+](=O)[O-] Chemical compound COC1CCN(CC1)C=1C=CC(=NC=1)[N+](=O)[O-] PTMDMPPUKDMHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZDIQNUKQCKYHB-UHFFFAOYSA-N COCCN1C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)N1C=NC(=C1)[N+]([O-])=O Chemical compound COCCN1C=C(C=N1)C1=CC=C(C=C1)N1C=NC(=C1)[N+]([O-])=O TZDIQNUKQCKYHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOCSESRSHFTUBC-UHFFFAOYSA-N COCCOC1=C(C#N)C=CC(=C1)N1C=NC(=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound COCCOC1=C(C#N)C=CC(=C1)N1C=NC(=C1)[N+](=O)[O-] SOCSESRSHFTUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYRPQJHCLKOVJP-UHFFFAOYSA-N COCCOC1=CC(=C(C#N)C=C1)N1C=NC(=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound COCCOC1=CC(=C(C#N)C=C1)N1C=NC(=C1)[N+](=O)[O-] SYRPQJHCLKOVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZRQSOOCDDIJHR-SCRDCRAPSA-N COC[C@@H]1N(CCC1)CC1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1[C@@H](NCC1)C Chemical compound COC[C@@H]1N(CCC1)CC1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1[C@@H](NCC1)C BZRQSOOCDDIJHR-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- BIHLMBJXUVAPJE-QRPNPIFTSA-N Cl.CS(=O)(=O)N1CCc2nc(NC(=O)[C@H]3CCNC3)sc2C1 Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)N1CCc2nc(NC(=O)[C@H]3CCNC3)sc2C1 BIHLMBJXUVAPJE-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- QMQPUYDTNLGWTA-UHFFFAOYSA-N Cl.Nc1ccccc1-c1cnc(NC(=O)C2CCNC2)s1 Chemical compound Cl.Nc1ccccc1-c1cnc(NC(=O)C2CCNC2)s1 QMQPUYDTNLGWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGUSJSMFZBBBCR-ZOWNYOTGSA-N Cl.O=C(Nc1cn(Cc2ccccc2)cn1)[C@H]1CCNC1 Chemical compound Cl.O=C(Nc1cn(Cc2ccccc2)cn1)[C@H]1CCNC1 PGUSJSMFZBBBCR-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 2
- KXUPYBDWYHGBAZ-MERQFXBCSA-N Cl.O=C(Nc1ncc(s1)-c1ccccc1)[C@H]1CCNC1 Chemical compound Cl.O=C(Nc1ncc(s1)-c1ccccc1)[C@H]1CCNC1 KXUPYBDWYHGBAZ-MERQFXBCSA-N 0.000 description 2
- CXYBLLPPUBHDLS-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=CC(=C1)C1=CC(=NC=C1)N Chemical compound ClC1=NC=CC(=C1)C1=CC(=NC=C1)N CXYBLLPPUBHDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- RWYLGSZPOVRJHM-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(C#N)C=C1)OCCOC Chemical compound FC1=CC(=C(C#N)C=C1)OCCOC RWYLGSZPOVRJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000841477 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 14 Proteins 0.000 description 2
- 244000011376 Leptospermum laevigatum Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKMDOUFVWVAGEK-UHFFFAOYSA-N N-[5-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamide Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(S1)NC(C)=O HKMDOUFVWVAGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWKTQDTZNSZIQ-UHFFFAOYSA-N N1=NC=C(C=C1)C1=CN=C(S1)N Chemical compound N1=NC=C(C=C1)C1=CN=C(S1)N YIWKTQDTZNSZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MICHXPFXIKQKMX-YUZLPWPTSA-N N1CC(CC1)C(=O)NC=1SC=2[C@@H](NCCC=2N=1)C(C=1C=CC=NC=1)=O Chemical compound N1CC(CC1)C(=O)NC=1SC=2[C@@H](NCCC=2N=1)C(C=1C=CC=NC=1)=O MICHXPFXIKQKMX-YUZLPWPTSA-N 0.000 description 2
- JQGKNCZNVOTFEN-VIFPVBQESA-N N1C[C@H](CC1)C(=O)NC=1SC=2CN(CCC=2N=1)C(C)=O Chemical compound N1C[C@H](CC1)C(=O)NC=1SC=2CN(CCC=2N=1)C(C)=O JQGKNCZNVOTFEN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- MXUPNHQHDPJXSC-UHFFFAOYSA-N NC1=CN2C=C(C=CC2=N1)C1=CN=CO1 Chemical compound NC1=CN2C=C(C=CC2=N1)C1=CN=CO1 MXUPNHQHDPJXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHEPNSLCIWRILE-UHFFFAOYSA-N NC1=NC2=CC=C(C=C2S1)N1C=CN=N1 Chemical compound NC1=NC2=CC=C(C=C2S1)N1C=CN=N1 VHEPNSLCIWRILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJCBONZCVHPAQ-UHFFFAOYSA-N NC=1N=CC2=CC=C(C=C2C=1)C(=O)NC Chemical compound NC=1N=CC2=CC=C(C=C2C=1)C(=O)NC XUJCBONZCVHPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVPCBLBDXVKUQG-UHFFFAOYSA-N NC=1N=CN(C=1)C1=C(C#N)C=CC(=C1)OCCOC Chemical compound NC=1N=CN(C=1)C1=C(C#N)C=CC(=C1)OCCOC BVPCBLBDXVKUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PROFNWWFYAWXQN-UHFFFAOYSA-N NC=1N=CN(C=1)C1=CC(=C(C#N)C=C1)OCCOC Chemical compound NC=1N=CN(C=1)C1=CC(=C(C#N)C=C1)OCCOC PROFNWWFYAWXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWQVRLSEUVSBFT-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)CC1=CN=C(S1)NC(=O)C1CNCC1 Chemical compound O1CCN(CC1)CC1=CN=C(S1)NC(=O)C1CNCC1 XWQVRLSEUVSBFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000038007 Ovarian Tumor Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108091008151 Ovarian Tumor Proteases Proteins 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100029163 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 14 Human genes 0.000 description 2
- DMCMPWZBDNSVMF-UHFFFAOYSA-N [2-(2-bromoethyl)-5-nitropyrazol-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC([N+]([O-])=O)=NN1CCBr DMCMPWZBDNSVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJXQEYMGYPCXHW-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1N=CN(C=1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NNC=1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1N=CN(C=1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=NNC=1 VJXQEYMGYPCXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSJJMKQISUQMIF-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1N=CN(C=1)C1CN(CCC1)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1N=CN(C=1)C1CN(CCC1)C(=O)C1=CC=CC=C1 JSJJMKQISUQMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFMRJXOAUNGKEP-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C1=CN(C=N1)C1CCCN(CC2=CC=CC=C2)C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN(C=N1)C1CCCN(CC2=CC=CC=C2)C1 VFMRJXOAUNGKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- GDZPWQCQDBQIJJ-TZMCWYRMSA-N ethyl (3s,4s)-1-benzyl-4-methylpyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@@H](C)[C@H](C(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 GDZPWQCQDBQIJJ-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 2
- OHMCRYLLELYLPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(NC(=O)OC(C)(C)C)=NC=1C OHMCRYLLELYLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Substances [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- GFTXWCQFWLOXAT-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclohexane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1CC[CH-]CC1 GFTXWCQFWLOXAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQMDYEQHVQBQMQ-WDSKDSINSA-N methyl (2s,3s)-2-methylpyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CCN[C@H]1C XQMDYEQHVQBQMQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JXBAKCMWFYJKGF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(C(C)=O)CC1 JXBAKCMWFYJKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZQDIEZGCWKZOI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromoethyl)-5-nitropyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=NN1CCBr SZQDIEZGCWKZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XULKWHOQLUWGML-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxypyrrolidine-3-carboxylate hydrochloride Chemical class Cl.COC(=O)C1(O)CCNC1 XULKWHOQLUWGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTINMTPELZSAPX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitro-1h-pyrazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=NN1 OTINMTPELZSAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXPLRSVMGRAIGW-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC=CS1 WXPLRSVMGRAIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVFWZGLJWGZYGD-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-6-methylpyridin-2-yl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Br)C(C)=N1 KVFWZGLJWGZYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEWMQZKTQYSJIX-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromo-5-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CC1=C(Br)C=CC2=NC(NC(=O)C(F)(F)F)=CN12 CEWMQZKTQYSJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001843 polymethylhydrosiloxane Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N rucaparib phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 FCCGJTKEKXUBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- OFVPGIHEBLOESV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromoindazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC2=C1Br OFVPGIHEBLOESV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRRRVCLDPODLJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-bromopyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(Br)=CC=N1 IRRRVCLDPODLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIBKBVFFZYCBAQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=NC=C(Br)S1 OIBKBVFFZYCBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKFCHUSAPKBABQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-formyl-1,3-thiazol-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=NC=C(C=O)S1 LKFCHUSAPKBABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMDCMJJSXUQBLK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-bromoisoquinolin-3-yl)carbamate Chemical compound BrC1=CC=C2C=NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC2=C1 JMDCMJJSXUQBLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC(B(O)O)=C1 BJQCPCFFYBKRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYHWHPDMLFMSLP-RKDXNWHRSA-N (3S,4S)-4-ethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@H]([C@@H](C1)CC)C(=O)O AYHWHPDMLFMSLP-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SJINPULFJCWKFE-NWDGAFQWSA-N (3s,4r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-pyridin-3-ylpyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1C1=CC=CN=C1 SJINPULFJCWKFE-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N (S)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ZWKNLRXFUTWSOY-QPJJXVBHSA-N (e)-3-phenylprop-2-enenitrile Chemical compound N#C\C=C\C1=CC=CC=C1 ZWKNLRXFUTWSOY-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSJHWNAOMDKSOF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)imidazol-4-amine Chemical compound C1=NC(N)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 HSJHWNAOMDKSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIABQMGAYRHSLZ-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1SC=N2 ZIABQMGAYRHSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- KGSYNHCKCZGRKX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-(2-methoxyethyl)pyrazol-4-yl]phenyl]imidazol-4-amine Chemical compound COCCN1N=CC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C=NC(=C1)N KGSYNHCKCZGRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DFAQSHLYVFQOJM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-oxopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C=CC=C(C(O)=O)C1=O DFAQSHLYVFQOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBFIKNNFQIBIQZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C=CC(C(O)=O)=N1 YBFIKNNFQIBIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALAIMDFVDAWVMO-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl 3-hydroxypyrrolidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 ALAIMDFVDAWVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHLMSHRJDZYYAS-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylimidazol-4-amine Chemical compound C1=NC(N)=CN1C1=CC=CN=C1 KHLMSHRJDZYYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- CTLOSZHDGZLOQE-UHFFFAOYSA-N 14-methoxy-9-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-9,19-diazapentacyclo[10.7.0.02,6.07,11.013,18]nonadeca-1(12),2(6),7(11),13(18),14,16-hexaene-8,10-dione Chemical compound O=C1C2=C3C=4C(OC)=CC=CC=4NC3=C3CCCC3=C2C(=O)N1CN1CCN(C)CC1 CTLOSZHDGZLOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFDXXUKKMEQKE-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C(F)=C1 LJFDXXUKKMEQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTFLKHCSZSFOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC(Br)=C1 PTTFLKHCSZSFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)C=C1 PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUCJQPPZTFKDHI-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCOCC1 AUCJQPPZTFKDHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-5-nitroimidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXYDNYFWAFBCAN-PFEQFJNWSA-N 2-[4-[(3s)-piperidin-3-yl]phenyl]indazole-7-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCC[NH2+]C1 YXYDNYFWAFBCAN-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZBFAXMKJADVOGH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(F)=C1 ZBFAXMKJADVOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMNVTJFUISBFD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(F)=N1 UDMNVTJFUISBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical compound COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMPQINQOBNERLC-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylpyrazine Chemical compound C1CCCCN1C1=CN=CC=N1 FMPQINQOBNERLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 102100036657 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 7 Human genes 0.000 description 1
- QZXPSIARJQTDNQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)propanal Chemical compound FC1=CC=C(CCC=O)C=C1 QZXPSIARJQTDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWXUWGQMOEJJJ-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)pyrrolidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCNC1 HCWXUWGQMOEJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 PYDQTASEULDNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZMPMVBJNRCKRV-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 PZMPMVBJNRCKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1 JZTPKAROPNTQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- MYHGOWDLVRDUFA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylbutanal Chemical compound O=CCC(C)C1=CC=CC=C1 MYHGOWDLVRDUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRZNPZXWGSTJL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1CCCl GFRZNPZXWGSTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAUKBQIAURIM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1CCl NIFAUKBQIAURIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTZZZXXIKHHTMO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-fluoro-3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperazine-1-carbonyl]phenyl]methyl]-2H-phthalazin-1-one Chemical compound FC1=C(C=C(CC2=NNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C(C1=CC=C(C=C1)F)=O LTZZZXXIKHHTMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFBKYGFPUCUYIF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-chlorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(Cl)=C1 ZFBKYGFPUCUYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWLTXNUHPJFIJM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-methoxyethyl)benzamide Chemical compound COCCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XWLTXNUHPJFIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFYNSCWICYPA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XAGFYNSCWICYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIODOACRIRBPB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indazole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=NN2 KJIODOACRIRBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Br MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSJDIQGRNABAMU-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridazin-1-ium;bromide Chemical compound Br.BrC1=CC=NN=C1 KSJDIQGRNABAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=NC=C1 MPZMVUQGXAOJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTVJRYCMIZPMX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=CC(Cl)=N1 WDTVJRYCMIZPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(I)C([N+]([O-])=O)=C1 MDOJTZQKHMAPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- GYDDRTCIGPWBAS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(morpholin-4-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N1=C(N)SC(CN2CCOCC2)=C1C GYDDRTCIGPWBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADOSTLZJKSBUSD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1 ADOSTLZJKSBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAPVIBHQRYFYSE-UHFFFAOYSA-N 5-Phenyl-2-pyridinamine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OAPVIBHQRYFYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZWUMGELVDUQL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 KIZWUMGELVDUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- HQSUSJJXHQQHAV-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-[1,3]thiazolo[5,4-c]pyridine Chemical compound C1CC=2N=CSC=2CN1CC1=CC=CC=C1 HQSUSJJXHQQHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDCNXIWKCIBAE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=C(Br)S1 XFDCNXIWKCIBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVHMYNPQCLUNJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indazole Chemical compound BrC1=CC=C2NN=CC2=C1 STVHMYNPQCLUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXXLNCPVSUCNK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C=N1 ATXXLNCPVSUCNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOZHXRTVJPQPZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1Br SEOZHXRTVJPQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRRTXVSBTPCDOS-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=C(Br)C=N1 KRRTXVSBTPCDOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005727 5-fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- FLXBDQPNDYGVOC-JTQLQIEISA-N 5-methyl-1-[(1s)-1-phenylethyl]-2,3-dihydropyrrole-4-carboxylic acid Chemical compound N1([C@@H](C)C=2C=CC=CC=2)CCC(C(O)=O)=C1C FLXBDQPNDYGVOC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- LXGWQRZTMXETBO-UHFFFAOYSA-N 5-morpholin-4-yl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC=C1N1CCOCC1 LXGWQRZTMXETBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVYZENTNKBZCD-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=C(Br)C=CC2=C1SC(N)=N2 XKVYZENTNKBZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=N1 BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBJVFKVHKDADC-UHFFFAOYSA-N 7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC2=C1NC(=O)C2 GDBJVFKVHKDADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012827 ATM inhibitor Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- IHYWPFSJCGNFJY-UHFFFAOYSA-N BrC1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound BrC1=CN=C(S1)NC(=O)C1CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C IHYWPFSJCGNFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- RXXSPSODYBZEIT-ZDUSSCGKSA-N C(#C)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CNCC1 Chemical compound C(#C)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1CNCC1 RXXSPSODYBZEIT-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BNZNYXHBWIKXKY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N(C=1SC(=CN=1)C=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)F)CC1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C=1SC(=CN=1)C=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)F)CC1=CC=C(C=C1)OC BNZNYXHBWIKXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMSKPAQWNGKRRY-WDEREUQCSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@H]([C@@H](C1)C=1C=NC=NC=1)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C[C@H]([C@@H](C1)C=1C=NC=NC=1)C(=O)O LMSKPAQWNGKRRY-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- GBQSPAHCWDLAMJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)NC=1N=CC2=CC=C(C=C2C=1)C(=O)O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC=1N=CC2=CC=C(C=C2C=1)C(=O)O GBQSPAHCWDLAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDKKEXNGYYNAJO-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1CN(CC1)C#N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1N=CC2=CC(=CC=C12)NC(=O)C1CN(CC1)C#N LDKKEXNGYYNAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- QNUFQGGTKREWPH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1)N1C=NC(N)=C1 Chemical compound CC1=CC(=NC=C1)N1C=NC(N)=C1 QNUFQGGTKREWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSLSEOLAWFNHAL-UHFFFAOYSA-N CC1N(CCC2=C1SC(=N2)N)C(=O)OC1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC1=2 Chemical compound CC1N(CCC2=C1SC(=N2)N)C(=O)OC1C2=CC=CC=C2C=2C=CC=CC1=2 BSLSEOLAWFNHAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPKRJVYEELWZBI-UHFFFAOYSA-N CN1CCCC(C1)N1C=NC(N)=C1 Chemical compound CN1CCCC(C1)N1C=NC(N)=C1 NPKRJVYEELWZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCEOXLLTZXTSKT-UXLLHSPISA-N COC[C@@H]1N(CCC1)CC1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C Chemical compound COC[C@@H]1N(CCC1)CC1=CN=C(S1)NC(=O)[C@@H]1[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C DCEOXLLTZXTSKT-UXLLHSPISA-N 0.000 description 1
- 102100021824 COP9 signalosome complex subunit 5 Human genes 0.000 description 1
- SYHSTZMKQMVQRD-NSHDSACASA-N CS(=O)(=O)N1CC2=C(CC1)N=C(S2)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CS(=O)(=O)N1CC2=C(CC1)N=C(S2)NC(=O)[C@@H]1CN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C SYHSTZMKQMVQRD-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010086291 Deubiquitinating Enzyme CYLD Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N Ethyl crotonate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001136696 Homo sapiens 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000896048 Homo sapiens COP9 signalosome complex subunit 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001095815 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RING2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057193 Homo sapiens Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000607909 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000809243 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000809261 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000760229 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000761569 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000939517 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000939467 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 28 Proteins 0.000 description 1
- 101000748141 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 32 Proteins 0.000 description 1
- 101000809257 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000841466 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000740048 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase BAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000759918 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L3 Proteins 0.000 description 1
- 101000809126 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 101000740049 Latilactobacillus curvatus Bioactive peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N N-Methylanthranilamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1N KIMWOULVHFLJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJGYEJRAQPPJJ-UHFFFAOYSA-N N-ethoxy-N-phenylmethoxy-1-trimethylsilylmethanamine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)ON(OCC)C[Si](C)(C)C VFJGYEJRAQPPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- CFJVYQWIDMRVGY-UHFFFAOYSA-N NC=1N=CN(C=1)C=1C=C(C#N)C=CC=1 Chemical compound NC=1N=CN(C=1)C=1C=C(C#N)C=CC=1 CFJVYQWIDMRVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHGTTWVZPKEBRG-UHFFFAOYSA-N NC=1SC(=CN=1)C1=CC=C(C(=O)NC)C=C1 Chemical compound NC=1SC(=CN=1)C1=CC=C(C(=O)NC)C=C1 MHGTTWVZPKEBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008880 Peptidase C12, ubiquitin carboxyl-terminal hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108050000823 Peptidase C12, ubiquitin carboxyl-terminal hydrolases Proteins 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008104 Stachytarpheta jamaicensis Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical class [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101150020913 USP7 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100039865 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038426 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100038462 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100024720 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100024922 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100029643 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029821 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 28 Human genes 0.000 description 1
- 102100038463 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021013 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100029088 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100037587 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase BAP1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024250 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase CYLD Human genes 0.000 description 1
- 102100025040 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038443 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase isozyme L5 Human genes 0.000 description 1
- 108700011958 Ubiquitin-Specific Peptidase 7 Proteins 0.000 description 1
- 229940126752 Ubiquitin-specific protease 7 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- HYSOPXHRAHXSFM-QMMMGPOBSA-N [(1r)-1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CC=CC=C1 HYSOPXHRAHXSFM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBHIAKMHSZAMLA-UHFFFAOYSA-N [3-(4-aminoimidazol-1-yl)piperidin-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC=1N=CN(C=1)C1CN(CCC1)C(=O)C1=CC=CC=C1 VBHIAKMHSZAMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N [K].FB(F)F Chemical compound [K].FB(F)F COERJHDMQUPDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXMEMZVIZBQFF-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C1=CN(C=N1)C1=CC(=CC=C1)C#N Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN(C=N1)C1=CC(=CC=C1)C#N ZEXMEMZVIZBQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWOMAISOEAQAGL-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C1=NN2CCN(CC2=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NN2CCN(CC2=C1)C1=CC=CC=C1 GWOMAISOEAQAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGPXKGWAEVMRKZ-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C1=NN2CCN(CC3=CC=CC=C3)CC2=C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NN2CCN(CC3=CC=CC=C3)CC2=C1 YGPXKGWAEVMRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFTRLIZPJMFJER-UHFFFAOYSA-N azepan-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCCNCC1 WFTRLIZPJMFJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000009504 deubiquitination Effects 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- PPJXIHLNYDVTDI-UHFFFAOYSA-N dicloralurea Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(O)NC(=O)NC(O)C(Cl)(Cl)Cl PPJXIHLNYDVTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N dimethylmethylene Chemical group C[C]C IPZJQDSFZGZEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- PIEQSBWGIODYPE-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-pyridin-3-ylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CN=C1 PIEQSBWGIODYPE-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- XOGWCENJCSUMFM-ONEGZZNKSA-N ethyl (e)-3-pyrimidin-5-ylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CN=CN=C1 XOGWCENJCSUMFM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- AGMKVZDPATUSMS-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-pent-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC AGMKVZDPATUSMS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- WZHUPCREDVWLKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=NC=1C WZHUPCREDVWLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000004537 indazol-5-yl group Chemical group N1N=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004246 indolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- LHSKONMZXYISOV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]imidazo[1,2-a]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=CC2=NC(NC(=O)C(F)(F)F)=CN21 LHSKONMZXYISOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTUKEJULTYATD-NSHDSACASA-N methyl 5-methyl-1-[(1s)-1-phenylethyl]-2,3-dihydropyrrole-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)=C(C)N1[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 XRTUKEJULTYATD-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLLWLGOTZJZAHB-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CNC1=NC=CS1 XLLWLGOTZJZAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RCSSHZGQHHEHPZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylethanamine Chemical compound CNC(C)C1=CC=CC=C1 RCSSHZGQHHEHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBPLHNLRKRLPJ-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCOCC1 IPBPLHNLRKRLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- VBXBTOGGSZJEEI-UHFFFAOYSA-M sodium;[2-(pyridine-4-carbonyl)hydrazinyl]methanesulfonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CNNC(=O)C1=CC=NC=C1 VBXBTOGGSZJEEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- HKYHBMLIEAMWRO-UHFFFAOYSA-N sy002454 Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=NN1 HKYHBMLIEAMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- FWKFJHVMARMQAG-LIRRHRJNSA-N tert-butyl (2S,3S)-2-methyl-3-[[6-(1H-pyrazol-4-yl)isoquinolin-3-yl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C2C=C(N=CC2=CC=1)NC(=O)[C@@H]1[C@@H](N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C FWKFJHVMARMQAG-LIRRHRJNSA-N 0.000 description 1
- WQBMVRTXKYXMKT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,3-difluoro-4,4-dihydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)(O)C(F)(F)C1 WQBMVRTXKYXMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQXKEBCONUWCL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(N)C1 AKQXKEBCONUWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNJQQWIFMXEJPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-cyano-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)(C#N)C1 BNJQQWIFMXEJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDDMCMFPUSCJNA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-cyanopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C#N)C1 VDDMCMFPUSCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGHVUYZFVGMPKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-bromopyridin-2-yl)-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=CC(Br)=CC=N1 CGHVUYZFVGMPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N tetramethyltin Chemical compound C[Sn](C)(C)C VXKWYPOMXBVZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N transbutenic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Chemical class 0.000 description 1
- 230000006663 ubiquitin-proteasome pathway Effects 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 238000012056 up-stream process Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Virology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где R- Rтакие, как определено в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемым солям, в качестве ингибиторов убиквитин-C-концевой гидролазы L1 (UCHL1). Настоящее изобретение также относится к применению соединений для лечения рака, который связан с активностью UCHL1 и других состояний, связанных с UCHL1. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 15 табл., 266 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам получения ингибиторов деубиквитилирующих ферментов (DUBs). В частности, настоящее изобретение относится к ингибированию убиквитин-С-концевой гидролазы L1 (UCHL1). Настоящее изобретение также относится к применению ингибиторов DUB для лечения рака и в способах скрининга.
Уровень техники
Указание или обсуждение в настоящем описании очевидно ранее опубликованных документов не должно непременно толковаться как признание таких документов частью уровня техники или общих знаний.
Убиквитин представляет собой небольшой белок, состоящий из 76 аминокислот, который является важным для регуляции функции белков в клетке. Убиквитилирование и деубиквитилирование - это опосредованные ферментами процессы, посредством которых убиквитин ковалентно связывается или отщепляется от целевого белка. Эти процессы задействованы в регуляции большого количества клеточных функций, включая протекание клеточного цикла, апоптоз, модификацию рецепторов на поверхности клетки, регуляцию транскрипции ДНК и восстановление ДНК. Таким образом, система убиквитина участвует в патогенезе многочисленных болезненных состояний, включая воспаление, вирусную инфекцию, метаболическую дисфункцию, расстройства ЦНС и онкогенез (Clague et al., Physiol Rev 93:1289-1315, 2013). Был идентифицирован ряд убиквитиноподобных (Ubls) молекул, которые регулируют функции белков в клетках подобным убиквитину образом.
Убиквитин и подобные убиквитину молекулы отщепляются от белков посредством ферментов, называемых изопептидазами или деубиквитинирующими ферментами (DUBs), и в клетках человека существует приблизительно 95 DUBs, разделяемых на подсемейства на основании гомологии последовательностей: убиквитин-С-концевые гидролазы (UCHs), убиквитинспецифичные протеазы (USPs), протеазы опухолей яичников (OTUs), протеазы домена Мачадо-Джозефа (MJDs), металлопротеазы JAB1/MPN/MOV34 (JAMMs) или сентринспецифичные протеазы (SENPs). DUBs могут перерабатывать убиквитин или убиквитиноподобные аддукты. Ряд DUBs связаны с различными заболеваниями, включая рак, воспаление, нейродегенеративные заболевания и инфекции (Kim КН et al., Curr Pharm Des. 2013; 19(22):4039-52; Nicholson В et al., J Biomol Screen. 2014 Mar 14:19(7); 989-999; Ristic G et al., Front Mol Neurosci. 2014 Aug 19; 7:72; Ashida H et al., Nat Rev Microbiol. 2014 June; 12(6):399-413). Семейство убиквитин-С-концевых гидролаз (UCH), состоящее из UCHL1, UCHL3, UCHL5 и ВАР1, представляет собой цистеинпротеазы, которые действуют через тиольный активный участок. При этом UCHs должны быть задействованы в переработке и рециклинге убиквитина и предпочтительно расщеплять небольшие белковые субстраты. UCHL1 представляет собой белок, состоящий из 223 аминокислот, экспрессия которого в норме ограничена мозгом, периферической нервной системой, яичниками и семенниками у млекопитающих. Однако, как сообщается, UCHL1 повышающе регулируется при некоторых патологических состояниях, включая опухолевые ткани, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), инсульт, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, невропатическую боль или лизосомные болезни накопления. Кроме того, UCHL1 функционирует как онкоген при прогрессировании большого числа раковых заболеваний, включая рак груди, лимфому, колоректальный рак, остеосаркому, карциному поджелудочной железы и немелкоклеточную карциному легких, и находится в обратной корреляции с выживанием пациента (Hurst-Kennedy et al., Biochem Res Int, 2012; Hussain et al., Leukemia 24:1641-1655, 2010). Фармакологическое ингибирование UCHL1 могло бы, соответственно, стать новым способом лечения патологий, таких как раковые заболевания.
Убиквитин-протеасомная система привлекла к себе внимание в качестве мишени для лечения рака после одобрения ингибитора протеасом бортезомиба (Велкейд (Velcade®)) для лечения множественной миеломы. Продолжительность лечения бортезомибом ограничена его токсичностью и устойчивостью к данному лекарственному средству. Тем не менее, предполагается, что терапевтические стратегии, которые имеют своей целью конкретные аспекты убиквитин-протеасомного пути выше по пути относительно протеасом, такие как DUBs, обеспечивают лучшую переносимость (Bedford et al., Nature Rev 10:29-46, 2011). На сегодняшний день, несмотря на имеющиеся отдельные публикации об ингибиторах (обзор см. в источнике: Lill and Wertz, Trends in Pharmaceutical Sciences, 35 (4), 2014), отсутствуют сообщения об ингибиторах DUB, успешно внедренных в клиническую практику. Таким образом, существует потребность в соединениях и фармацевтических композициях для ингибирования DUBs, таких как UCHL1, USP6 или USP30, для лечения рака или других состояний, при которых наблюдается активность DUB. Альтернативные DUBs, которые также были предложены в качестве потенциальных терапевтических агентов для лечения рака, включают USP1, USP2, USP4, USP6, USP7, USP8, USP9x, USP10, USP11, USP13, USP14, USP17 и USP28. Также показания, при которых ингибирование DUB может оказаться предпочтительным, включают расстройства ЦНС (например, USP30, USP14) или воспаление (например, А20, CYLD).
Краткое описание изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложено соединение формулы (I):
Соединение, имеющее формулу (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, которое может быть необязательно замещенным; и
каждый из R2, R3, R4, R5, R6 и R8 независимо представляет собой атом водорода, циано, необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенную C1-С6 алкоксигруппу, одну или более спироциклических групп, где R3 связан с R4, R5 связан с R6, или R8 связан с R7, или R2 связан с R8 с образованием необязательно замещенного С3-С4 циклоалкильного кольца, или R6 связан с R7 с образованием необязательно замещенного С3-С4 циклоалкильного кольца; и
R7 представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, необязательно замещенный C1-С3 алкил, необязательно замещенную C1-С3 алкоксигруппу, или необязательно замещенный арил, или 5-6-членное гетероарильное кольцо, или связан с R8 с образованием спироциклической группы, или связан с R6 с образованием необязательно замещенного С3-С4 циклоалкильного кольца.
R1 может представлять собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, замещенное одним или более из Q1-(R9)n, где:
n равен 0 или 1
Q1 представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, ковалентную связь, -NR10-, -CONR10-, -NR10CO-, атом кислорода, оксо, нитро, -S(O)m-, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 гидроксиалкил, -СО-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12, -CONR11R12, -CO2 R11, -NR11CO2 R12, -SO2NR11R12, -CONR11, -C(O)R11, -NR11SO2R12, NR11SO2NR13R14 и SO2NR11 или необязательно замещенный C1-С6 алкилен, -С2-С6 алкенилен или -C1-С6 алкильную группу;
m равен 0, 1 или 2;
каждый из R10, R11 и R12 независимо представляет собой атом водорода, или необязательно замещенный C1-С6 алкил, или необязательно замещенную C1-С6 алкиленовую группу.
Когда n равен 1, R9 представляет собой необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклил, гетероарил, арил или циклоалкильное кольцо (когда n равен 0, Q присутствует и R9 отсутствует).
R9 может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, необязательно замещенного C1-С6 галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкокси, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, необязательно замещенного С2-С6 алкинила, C1-С6 гидроксиалкила, оксо, циано, нитро, необязательно замещенного гетероциклина, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, -Q2-NR13CONR14R15, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13, -Q2-SO2R13, -Q2-CONR13, Q2-CONR13R14, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14, -Q2-NR13SO2R14 и -Q2-NR13SO2NR14R15; где
Q2 представляет собой ковалентную связь, или C1-С6 алкилен, или С2-С6 алкениленовую группу; и
каждый из R13, R14 и R15 независимо представляет собой водород, или необязательно замещенный C1-С6 алкил, или необязательно замещенный гетероциклил, или необязательно замещенный гетероарил, или необязательно замещенный арил, или необязательно замещенный циклоалкил.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 представлено изображение FLAG-UCHL1, очищенной от клеток млекопитающих. FLAG-очишенный белок или указанные концентрации бычьего сывороточного альбумина выделяли посредством электрофореза в полиакриламидном геле с применением додецилсульфата натрия (SDS-PAGE) и окрашивали красителем Imperial Protein Stain (Pierce Biotechnology).
Фигура 2 представляет собой график, на котором представлена протеолитическая активность очищенной FLAG-UCHL1, определенная с применением флуоресцентного поляризационного анализа. Различные указанные объемы очищенной UCHL1 инкубировали с TAMRA-меченным пептидом, связанным с убиквитином посредством изопептидной связи.
Подробное описание настоящего изобретения
Когда указывается, что какая-либо группа соединений формулы (I) является необязательно замещенной, такая группа может быть замещенной или незамещенной. Замещение может осуществляться одним или более конкретными заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными. Будет очевидно, что количество и природа заместителей будут выбраны таким образом, чтобы избежать каких-либо пространственно нежелательных комбинаций.
В контексте настоящего описания, если не указано иное, алкильная, алкенильная или алкинильная группа заместителя или алкильный, алкенильный фрагмент в группе заместителя могут быть линейными или разветвленными. Алкильные и алкенильные цепи также могут содержать внутри цепи гетероатомы, такие как кислород.
Сх-Су алкил относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей х-у атомов углерода, которая может быть линейной или разветвленной. Например, С1-С6 алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода. «Разветвленный» означает, что в группе присутствует по меньшей мере одно место ответвления от атома углерода. Например, трет-бутил и изопропил представляют собой разветвленные группы. Примеры C1-С6 алкильных групп включают метил, этил, пропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метилпентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил.
Сх-Су алкиленовая группа или фрагмент могут быть линейными или разветвленными и они относятся к двухвалентной углеводородной группе, содержащей на один меньше атомов водорода, чем Сх-Су алкил, определение которого представлено выше. Примеры C1-С6 алкиленовой группы включают метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен, метилметилен и диметилметилен.
С2-С6 алкенил относится к радикалу с линейной или разветвленной углеводородной цепью, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну двойную связь. Примеры алкенильной группы включают этенил, пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-гексенил, 2-метил-1-пропенил, 1,2-бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4-пентадиенил и 1-гексадиенил.
С2-С6 алкинил относится к радикалу с линейной или разветвленной углеводородной цепью, содержащему по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну тройную связь. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 1-гексинил.
С1-С6 алкокси относится к группе или части группы, содержащей -O-Сх-Су алкильную группу согласно определению Сх-Су алкила, приведенному выше. Примеры C1-С6алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси и гексокси.
С1-С6 галогеналкил и С1-С6 галогеналкокси относятся к Сх-Су алкильной группе, определение которой приведено выше, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен атомом галогена. Примеры C1-С6 галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, пентафторэтил, фторметокси, дифторметокси и трифторметокси.
С1-С6 гидроксиалкил относится к Сх-Су алкильной группе, определение которой приведено выше, в которой по меньшей мере один атом водорода заменен гидрокси (-ОН) группой. Примеры гидрокси-С1-6 алкильных групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, дигидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксиизопропил.
Термин «галоген» или «гало» относится к атомам хлора, брома, фтора или иода.
Во избежание сомнений следует понимать, что 3-10-членное гетероарильное, арильное, циклоалкильное или гетероциклическое кольцо, определенное в соответствии с R1 или R9, не включает каких-либо нестабильных кольцевых структур или каких-либо связей О-О, O-S или S-S и что заместитель, в случае его наличия, может быть присоединен к любому подходящему атому кольца, который может представлять собой атом углерода или гетероатом. Замещение в кольце может также включать изменение атома кольца в положении замещения. Например, замещение по фенильному кольцу может включать изменение атома кольца в положении замещения с углерода на азот с получением пиридинового кольца. Указанное 3-10-членное гетероарильное, арильное, циклоалкильное или гетероциклическое кольцо может быть моноциклическим или бициклическим.
«Сх-Су циклоалкил» относится к циклической неароматической углеводородной группе, содержащей х-у атомов углерода. Например, С3-C8 циклоалкил относится к углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода. Примерами С3-С8 циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
«Арильная» группа/фрагмент относится к любой моноциклической или бициклической углеводородной группе, содержащей по меньшей мере одну ароматическую группу, например, содержащую вплоть до 12 атомов углерода в качестве членов колец. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил и бифенил.
«Гетероарильные» группы могут быть моноциклическими или бициклическими. Бициклические кольца могут представлять собой конденсированные ароматические кольца, где оба кольца являются ароматическими или могут представлять собой конденсированные кольца, где одно из колец не является ароматическим. В случае R1 кольцо, присоединенное к амидному азоту, представляет собой ароматическое кольцо, которое может быть конденсировано с другим ароматическим или неароматическим кольцом. Гетероарильные кольца содержат 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. Когда гетероатом представляет собой азот, он может быть окислен. Примеры гетероарильных групп включают пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фурил, тиофенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индолил, индолизинил, изоиндолил, индолинил, пуринил, фуразанил, имидазолил, индазолил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазинанил, тетразолил, тиадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензимидазолил, бензотиазолил, нафтиридинил, птеридинил, пиразинил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, имидазопиридинил, пиразолопиридинил, тиазолопиридинил, индолинил, изоиндолинил, триазинил, пиридазинил и хиноксалинил.
«Гетероциклильные» группы также могут быть моноциклическими или могут содержать 2 или более конденсированных колец, которые могут быть насыщенными или частично ненасыщенными и содержать 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры гетероциклильных групп включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, диазепанил, дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), 4,5-дигидро-1Н-малеимидо, диоксоланил, морфолинил, оксазолидинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидропиранил, 3,6-дигидропиранил), диоксанил, гексагидропиримидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиридазинил, 4Н-хинолизинил, хинуклинил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетраметиленсульфоксид, тиазолидинил, гидантоинил, бензопиранил, тетрагидротиазолопиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидропиразолопиразинил и тетрагидротиазолоазепинил.
Термин «необязательно замещенный» в отношении любой группы означает, что указанная группа может, если необходимо, быть замещенной одним или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными. Необязательные заместители в определениях R2, R3, R4, R5, R6 и R8 могут включать галоген, дейтеро, С1-3 алкил, С1-3 алкокси, циано, амино, нитро или SF5 (известный миметик NO2). Примеры подходящих заместителей для всех остальных «замещенных» и «необязательно замещенных» фрагментов, включая кольца R1 и R9, могут включать галоген, дейтеро, С1-3 алкил, гидрокси, С1-3 алкокси, циано, амино, нитро, оксо, арил, гетероарил, гетероциклил, С3-С6 циклоалкил, С1-3 алкиламино, С2-6 алкениламино, ди-С1-3 алкиламино, С1-3 ациламино, ди-С1-3 ациламино, карбокси, С1-3 алкоксикарбонил, карбамоил, моно-С1-3 карбамоил, ди-С1-3 карбамоил или любой из вышеуказанных фрагментов, в которых углеводородный фрагмент сам замещен галогеном. В группах, содержащих атом кислорода, таких как гидрокси и алкокси, указанный атом кислорода может быть заменен серой с получением групп, таких как тио (SH) и тиоалкил (S-алкил). Необязательные заместители, таким образом, включают группы, такие как S-метил. В тиоалкильных группах атом серы может быть дополнительно окислен с получением сульфоксида или сульфона, и, таким образом, необязательные заместители, соответственно, включают группы, такие как S(O)-алкил и S(O)2-алкил.
Замещенные группы, таким образом, включают, например, CN, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH2NH2, СН2ОН, CH2CN, CH2SCH3, СН2ОСН3, ОМе, OEt, OPr, Me, Et, t-Bu, -ОСН2О-, СО2Ме, С(O)Ме, i-Pr, SCF3, SO2Me, NMe2 и т.п. В случае арильных групп замещения может быть в форме колец от соседних атомов углерода в арильном кольце, примерами являются циклические ацетали, такие как О-CH2-О.
Термин «лечить», или «осуществление лечения», или «лечение» включает профилактику и означает подавление, облегчение симптомов, устранение причины симптомов либо временно, либо постоянно, или предотвращение или задержку возникновения симптомов указанного расстройства или состояния. Соединения согласно настоящему изобретению являются подходящими для применения для лечения людей и отличных от человека животных.
Доза соединения представляет собой количество, эффективное для предотвращения возникновения симптомов расстройства или для лечения некоторых симптомов расстройства, которым страдает пациент. Под «эффективным количеством», или «терапевтически эффективным количеством», или «эффективной дозой» понимают количество, достаточное для достижения необходимых фармакологических или терапевтических эффектов с обеспечением, тем самым, эффективного предотвращения или лечения расстройства. Предотвращение расстройства проявляется в задержке наступления симптомов расстройства до значимой с медицинской точки зрения степени. Лечение расстройства проявляется в уменьшении симптомов, связанных с расстройством, или подавлении повторного возникновения симптомов расстройства.
Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются ими, соли присоединения (например, фосфаты, нитраты, сульфаты, бораты, ацетаты, малеаты, цитраты, фумараты, сукцинаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты и гидрогалогениды), соли полученные из неорганических оснований (такие как соли лития, калия и натрия), соли аминокислот (таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, цистеин, метионин и пролин), органических оснований (таких как триэтиламин, гидроксид, холин, тиамин и N-N'-диацетилэтилендиамин). Другие фармацевтически приемлемые соли включают соли аммония, соли замещенного аммония и соли алюминия. Другие фармацевтически приемлемые соли включают соли четвертичного аммония и соединений формулы (I).
Общие способы получения солей хорошо известны специалисту в данной области техники. Такие соли могут быть образованы стандартными способами, например, путем реакции свободной кислоты или свободного основания соединения с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты или основания, необязательно в растворителе или в среде, в которой соль нерастворима, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с применением стандартных методик (например, под вакуумом, путем сублимационной сушки или путем фильтрования). Соли также могут быть получены путем обмера противоиона соединения в форме соли на другой противоион, например, с применением подходящей ионообменной смолы.
В тех случаях, когда соединения согласно настоящему изобретению существуют в различных энантиомерных и/или диастереоизомерных формах, настоящее изобретение относится к таким соединениям, полученным в виде изомерных смесей или рацематов, присутствующих в оптически чистой форме или в виде смесей с другими изомерами. Энантиомеры различаются исключительно по их способности вращать плоскость плоскополяризованного света в равных количествах в противоположных направлениях и обозначаются как (+) / (S) или (-) / (R) формы, соответственно. Отдельные энантиомеры или изомеры могут быть получены способами, известными в данной области техники, такими как оптическое разделение продуктов или промежуточных соединений (например, хиральное хроматографическое разделение, например, хиральная ВЭЖХ, или с помощью энантиомерного синтеза). Аналогичным образом, когда соединения согласно настоящему изобретению существуют в виде альтернативных таутомерных форм, например, кето/енол, амид/имидная кислота, настоящее изобретение относится к индивидуальным таутомерам в выделенном виде и к смесям таутомеров во всех пропорциях.
В настоящее описание включено соединение в соответствии с формулой (II):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, которое может быть необязательно замещенным; и
каждый из R2, R3, R4, R5, R6 и R8 независимо представляет собой атом водорода, циано, необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенную C1-С6 алкоксигруппу, одну или более спироциклических групп, где R3 связан с R4, R5 связан с R6, или R8 связан с R7, или R2 связан с R8 с образованием необязательно замещенного С3-С4 циклоалкильного кольца, или R6 связан с R7 с образованием необязательно замещенного С3-С4 циклоалкильного кольца; и
R7 представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, необязательно замещенный С1-С3 алкил, необязательно замещенную C1-С3 алкоксигруппу или необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо, или связан с R8 с образованием спироциклической группы, или связан с R6 с образованием необязательно замещенного С3-С4 циклоалкильного кольца.
В одном из вариантов реализации R1 представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, которое может быть необязательно замещенным; и
каждый из R2, R3, R4, R5, R6 и R8 независимо представляет собой атом водорода, циано, необязательно замещенный C1-С3 алкил, необязательно замещенную С1-С3 алкоксигруппу, одну или более спироциклических групп, где R3 связан с R4, R5 связан с R6, или R8 связан с R7, или R2 связан с R8 с образованием С3-С4 циклоалкильного кольца; и
R7 представляет собой атом водорода, циано, необязательно замещенный C1-С3 алкил, необязательно замещенную C1-С3 алкоксигруппу или необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо или связан с R8 с образованием спироциклической группы.
Когда R3 и R4 различны, группа R3 может быть цис или транс в отношении амида. Соединения предпочтительно представляют собой цис, когда R4 представляет собой Н. Когда R3 = Me и R2 = R4 = Н, соединение может быть представлено формулой (III):
Изотопы
Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать одну или более изотопных замен, и ссылка на конкретный элемент охватывает все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в себя 1Н, 2Н (D), и 3Н (Т). Аналогичным образом, ссылки на углерод и кислород охватывают, соответственно, 12С, 13С и 14С и 16O и 18O. Примеры изотопов включают 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P и 35S.
Аналогичным способом, ссылка на конкретную функциональную группу также включает в себя изотопные вариации, если контекстом не предусмотрено иное. Например, ссылка на алкильную группу, такую как этильная группа, также охватывает варианты, в которых один или более атомов водорода в группе находятся в форме дейтериевого или тритиевого изотопа, примером является этильная группа, в которой все пять атомов водорода находятся в дейтериевой изотопной форме (пердейтероэтильная группа).
Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном из вариантов реализации соединения не содержат радиоактивных изотопов. Такие соединения являются предпочтительными для применения в терапии. Тем не менее, в другом варианте реализации соединения могут содержать один или более радиоактивных изотопов. Соединения, содержащие такие радиоактивные изотопы могут быть подходящими для применения в контексте диагностики.
Некоторые изотопно-меченные соединения формулы (I), например, соединения, содержащие радиоактивный изотоп, являются подходящие для применения в исследованиях лекарственных средств и/или распределения субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, являются особенно подходящими для данной цели ввиду легкости их включения и наличия готовых средств детектирования. Замена более тяжелыми изотопами, такими как 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся следствием более высокой стабильности к метаболизму, например, повышенное время полувыведения in vivo или сниженные требования к дозировкам, и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых случаях. Замена позитрон-излучающими изотопами, такими как 11C, 18F, 15O и 13N, может быть подходящей для применения в исследованиях посредством позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для оценки занятости рецепторов. Изотопно-меченные соединения формулы (I) могут быть в целом получены традиционными способами, известными в данной области техники, или посредством процессов, аналогичных описанных в сопроводительных примерах и способах получения с применением соответствующего изотопно-меченного реагента вместо ранее применяемого немеченного реагента.
Кристаллические и аморфные формы
Соединения формулы (I) могут существовать в кристаллической или аморфной форме, и некоторые из кристаллических форм могут существовать в качестве полиморфов, которые включены в объем настоящего изобретения. Полиморфные формы соединений формулы (I) могут быть охарактеризованы и их можно отличить, применяя ряд обычных аналитических методик, включая, но не ограничиваясь ими, инфракрасную спектроскопию, рамановскую спектроскопию, рентгеновскую порошковую дифракцию, дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ и твердофазный ядерный магнитный резонанс.
Соответственно, в других вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение в соответствии с любыми описанными вариантами реализации в кристаллической форме. Соединение может быть на 50%-100% кристаллическим, и в частности по меньшей мере на 50% кристаллическим, или по меньшей мере на 60% кристаллическим, или по меньшей мере на 70% кристаллическим, или по меньшей мере на 80% кристаллическим, или по меньшей мере на 90% кристаллическим, или по меньшей мере на 95% кристаллическим, или по меньшей мере на 98% кристаллическим, или по меньшей мере на 99% кристаллическим, или по меньшей мере на 99,5% кристаллическим, или по меньшей мере на 99,9% кристаллическим, например 100% кристаллическим. Соединение может, в качестве альтернативы, находиться в аморфной форме.
Настоящее изобретение, описанное в настоящем документе, относится ко всем кристаллическим формам, сольватам и гидратам любых раскрытых соединений, неважно каким образом полученным. В тех случаях, когда любые соединения, раскрытые в настоящем описании, имеют кислотные или основные центры, такие как карбоксилаты или аминогруппы, в настоящее описание включены все солевые формы таких соединений. В случае фармацевтического применения должно быть показано, что соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение относится к любым сольватам соединений и их солям. Предпочтительные сольваты представляют собой сольваты, образованные путем включения в твердую структуру (например, кристаллическую структуру) соединений согласно настоящему изобретению молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (называемого далее сольватирующим растворителем). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены путем перекристаллизации соединений согласно настоящему изобретению с растворителем или смесью растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. Образуется ли сольват в любом конкретном случае может быть определено путем анализа кристаллов соединения с применением хорошо известных и стандартных методик, таких как термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и рентгеновская кристаллография.
Сольваты могут представлять собой стехиометрические и нестехиометрические сольваты. Отдельные сольваты могут представлять собой гидраты, и примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты и дигидраты. Более подробное обсуждение сольватов и способов, применяемых для их получения и определения их характеристик, см. в источнике Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
Настоящее изобретение относится к фармацевтически функциональным производным соединений, определенных в настоящем описании, включая сложноэфирные производные и/или производные, которые имеют или обеспечивают ту же биологическую функцию и/или активность, что и соответствующее соединение согласно настоящему изобретению. Таким образом, для целей настоящего изобретения данный термин также включает пролекарства соединений, определенных в настоящем описании.
Термин «пролекарство» соответствующего соединения включает любое соединение, которое после перорального или парентерального введения метаболизируется in vivo с получением соответствующего соединения в экспериментально детектируемом количестве и в течение определенного времени (например, в течение интервала дозирования от 6 до 24 часов (то есть при введении один-четыре раза в сутки).
Пролекарства соединений могут быть получены путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении таким образом, что эти модификации могут быть отщеплены in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту, представляющему собой млекопитающее. Такие модификации, как правило, получают путем синтеза исходного соединения с пролекарственным заместителем. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильная, амино, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении связана с любой группой, которая может быть отщеплена in vivo для регенерации свободной гидроксильной, амино, сульфгидрильной, карбоксильной или карбонильной группы, соответственно.
Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры и карбаматы гидроксильных функциональных групп, сложноэфирных групп карбоксильных функциональных групп, N-ацильных производных и N-оснований Манниха. Общая информация о пролекарствах может быть найдена, например, в источнике Bundegaard, Н. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
Соединения согласно настоящему изобретению могут метаболизироваться in vivo. Метаболиты соединений формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения. Термин «метаболиты» относится ко всем молекулам, полученным из любых соединений в соответствии с настоящим изобретением в клетке или организме, предпочтительно, млекопитающего. Предпочтительно указанный термин относится к молекулам, которые отличаются от любой молекулы, присутствующей в любой такой клетке или организме в физиологических условиях.
Лечение, определенное в настоящем описании, может быть применено в качестве единственной терапии или может включать, помимо соединений согласно настоящему изобретению, традиционное хирургическое лечение, или радиотерапию, или химиотерапию. Кроме того, соединения формулы (I) также могут быть применены в комбинации с существующими терапевтическими агентами для лечения рака, включая терапевтические агенты, представляющие собой малые молекулы, или терапевтические агенты на основе антител.
Настоящее описание включает соединение, имеющее формулу (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, где:
R1 представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, которое может быть необязательно замещенным;
каждый из R2, R3, R4, R5, R6 и R8 независимо представляет собой атом водорода, циано, необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенную C1-С6 алкоксигруппу, одну или более спироциклических групп, где R3 связан с R4, R5 связан с R6, или R8 связан с R7, или R2 связан с R8 с образованием необязательно замещенного С3-С4 циклоалкильного кольца, R6 связан с R7 с образованием необязательно замещенного С3-С4 циклоалкильного кольца; и
R7 представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, необязательно замещенный C1-С3 алкил, необязательно замещенную C1-С3 алкоксигруппу или необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо, или связан с R8 с образованием спироциклической группы, или связан с R6 с образованием необязательно замещенного С3-С4 циклоалкильного кольца.
В одном из вариантов реализации R1 представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, которое может быть необязательно замещенным;
каждый из R2, R3, R4, R5, R6 и R8 независимо представляет собой атом водорода, циано, необязательно замещенный C1-С3 алкил, необязательно замещенную С1-С3 алкоксигруппу, одну или более спироциклических групп, где R3 связан с R4, R5 связан с R6, или R8 связан с R7, или R2 связан с R8 с образованием С3-С4 циклоалкильного кольца; и
R7 представляет собой атом водорода, циано, необязательно замещенный C1-С3 алкил, необязательно замещенную C1-С3 алкоксигруппу или необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо или связан с R8 с образованием спироциклической группы.
В формуле (I), определение которой представлено в настоящем описании, гетероарильное кольцо R1 может быть присоединено непосредственно к амидному атому азота с образованием N-арильной связи. Арильное кольцо может быть моноциклическим или бициклическим. Если кольцо является бициклическим, второе кольцо может быть ароматическим или может быть частично насыщенным, и, таким образом, не каждый атом в 5-10-членном гетероарильном кольце должен входить в арильную систему, должно быть по меньшей мере одно гетероарильное кольцо на 5-10 атомов.
В одном из вариантов реализации R1 представляет собой 5-10-членное (например, 5, 6, 7, 8, 9 или 10-членное) гетероарильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) из -Q1-(R9)n.
В другом варианте реализации R1 представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) из -Q1-(R9)n.
В дополнительном варианте реализации R1 представляет собой 9-членное бициклическое гетероарильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) из -Q1-(R9)n.
Гетероарильное кольцо R1 может быть моноциклическим или бициклическим и содержать один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы.
В одном из вариантов реализации необязательно замещенное 5-10-членное гетероарильное кольцо R1 выбрано из тиазолила, пиридинила, изоксазолила, тиадиазолила, индазолила, имидазолила, бензимидазолила, бензотиазолила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, нафтиридинила, изохинолинила, пиразинила, тетрагидротиазолопиридинила, имидазопиридинила, триазолила, пиразолопиридинила, тетрагидропиразолопиразинила, тетрагидротиазолоазепинила, тиазолопиридинила.
Указанное 5-10-членное гетероарильное кольцо R1 может быть выбрано из тиазолила, пиридинила, изоксазолила, тиадиазолила, индазолила, имидазолила, бензимидазолила, бензотиазолила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, нафтиридинила, изохинолинила, пиразинила, тетрагидротиазолопиридинила, имидазопиридинила, триазолила и пиразолопиридинила.
В дополнительном варианте реализации 5-10-членное гетероарильное кольцо R1 выбрано из тиазолила, имидазолила, бензотиазолила, пиразолила, имидазопиридинила и тетрагидротиазолопиридинила, пиридинила, тетрагидропиразолопиразинила, пиримидинила, изохинолинила, пиразолопиридинила, пиридазинила, тетрагидротиазолоазептина, фенила, тиазолопиридинила и индазолила.
Указанное 5-10-членное гетероарильное кольцо R1 может быть выбрано из тиазолила, имидазолила, бензотиазолила, пиразолила, имидазопиридинила и тетрагидротиазолопиридинила.
В дополнительном варианте реализации 5-10-членное гетероарильное кольцо R1 выбрано из тиазолила и имидазолила.
Типичные примеры 5-10-членного гетероарильного кольца R1 включают тиазол-2-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, тиадиазол-2-ил, изоксазол-5-ил, индазол-5-ил, бензоимидазол-5-ил, бензотиазол-2-ил, пиразол-5-ил, пиразол-3-ил, пиримидин-5-ил, пиримидин-4-ил пиридазин-3-ил, имидазол-4-ил, 1,8-нафтиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил, пиразин-2-ил, тиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил, имидазо-4-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-d]азепин-2-ил, тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил, тиазоло[4,5-с]пиридин-2-ил, тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил, пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил, хинолин-3-ил, изохинолин-3-ил, бензо[d]тиазол-2-ил.
Группа R1 может быть дополнительно замещенной. R1 может представлять собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, замещенное одним или более из Q1-(R9)n, где
n равен 0 или 1;
Q1 представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, ковалентную связь, -NR10-, -CONR10-, -NR10CO-, атом кислорода, оксо, нитро, -S(O)m-, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 гидроксиалкил, -СО-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12, -CONR11R12, -CO2 R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11, -C(O)R11, -NR11SO2R12, NR11SO2NR13R14 и SO2NR11 или необязательно замещенный C1-С6алкилен, -С2-С6 алкенилен или -C1-С6 алкильную группу;
m равен 0, 1 или 2;
каждый из R10, R11 и R12 независимо представляет собой атом водорода, или необязательно замещенный C1-С6 алкил, или необязательно замещенную C1-С6 алкиленовую группу.
Когда n равен 1, R9 представляет собой необязательно замещенный 3-10-членный гетероциклил, гетероарил, арил или циклоалкильное кольцо (когда n равен 0, Q присутствует и R9 отсутствует).
R9 может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, необязательно замещенного C1-С6 галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкокси, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, необязательно замещенного С2-С6 алкинила, C1-С6 гидроксиалкила, оксо, циано, нитро, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила, -Q2-NR13CONR14R15, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13, -Q2-SO2R13, -Q2-CONR13, Q2-CONR13R14; -Q2-CO2R13, Q2-SO2NR13R14, -Q2-NR13SO2R14 и -Q-NR13SO2NR14R15; где
Q2 представляет собой ковалентную связь, или C1-С6 алкилен, или С2-С6 алкениленовую группу; и
каждый из R13, R14 и R15 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6 алкил, или необязательно замещенный гетероциклил, или необязательно замещенный гетероарил, или необязательно замещенный арил, или необязательно замещенный циклоалкил.
В качестве альтернативы R9 может быть замещен дополнительно необязательно замещенными 3-10-членными гетероциклильными, гетероарильными, арильными или циклоалкильными кольцами, присоединенными либо непосредственно, либо посредством связующей группы. Связующая группа может представлять собой кислород, карбонил, необязательно замещенный C1-С6 алкилен или цепь необязательно замещенного C1-С6 алкиленокси. Связующая группа может представлять собой кислород, -СО-, C1-С6 алкиленовую группу или группу C1-С6 алкиленокси. В одном из вариантов реализации связующая группа может представлять собой карбонил или алкиленовую цепь, например -СО- или C1-С6 алкиленовую группу.
В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1-С6 алкил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой С1-С4 алкил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1-С3 алкил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой С1-С2 алкил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1-С3 алкокси. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой С1-С2 алкокси. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой циано. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой метил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой замещенный метил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой СН2Х, где X представляет собой ОМе, F или Cl. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой метокси. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой C1-С6 алкил, С1-С4 алкил, C1-С3 алкил или С1-С2 алкил, С1-С3 алкокси, С1-С2 алкокси, циано, метил или замещенный метил и каждый из R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода.
В другом варианте реализации R3 представляет собой C1-С6 алкил. В другом варианте реализации R3 представляет собой С1-С4 алкил. В другом варианте реализации R3 представляет собой C1-С3 алкил. В другом варианте реализации R3 представляет собой С1-С2 алкил (например, метил или этил). В другом варианте реализации R3 представляет собой C1-С6 алкил, С1-С4 алкил, C1-С3 алкил или С1-С2 алкил (например, метил или этил) и каждый из R1, R2, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода.
В альтернативном варианте реализации R3 связан с R4 с образованием спироциклической группы. Указанная спироциклическая группа может быть образована из атомов углерода или может содержать один или более гетероатомов. Спироциклическая группа может содержать 3, 4, 5 или 6 атомов, то есть представлять собой С3-С6 спироциклическую группу. Спироциклические группы могут быть необязательно дополнительно замещенными.
В альтернативном варианте реализации R5 связан с R6 с образованием спироциклической группы. Указанная спироциклическая группа может быть образована из атомов углерода или может содержать один или более гетероатомов. Спироциклическая группа может содержать 3, 4, 5 или 6 атомов, то есть представлять собой С3-С6 спироциклическую группу. Спироциклические группы могут быть необязательно дополнительно замещенными.
В дополнительном варианте реализации R2 представляет собой метил или метокси. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой метил или метокси и каждый из R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода. В дополнительном варианте реализации R2 представляет собой метил. В одном из вариантов реализации R2 представляет собой метил и каждый из R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода.
В дополнительном варианте реализации, когда R2 не является водородом, R3 представляет собой водород. Если R3 не является водородом, R2 представляет собой водород, то есть либо R2, либо R3 должен быть Н.
В дополнительном варианте реализации R2 связан с R8 с образованием С3-С4 циклоалкильного кольца. Циклоалкильное кольцо может быть циклопропильным или циклобутильным.
В дополнительном варианте реализации R7 представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, необязательно замещенный C1-С3 алкил, необязательно замещенную C1-С3 алкоксигруппу или необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо. В еще одном дополнительном варианте реализации R7 представляет собой атом водорода, циано, необязательно замещенный С1-С3 алкил, необязательно замещенную C1-С3 алкоксигруппу или необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо. R7 может представлять собой Н, метил или замещенный метил. R7 может быть метилом. R7 может быть CF3. R7 может представлять собой необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо. R7 может представлять собой необязательно замещенное фенильное, пиридильное или пиримидильное кольцо. R7 может представлять собой необязательно замещенное фенильное или пиридильное кольцо.
В альтернативном варианте реализации R7 связан с R8 с образованием спироциклической группы. Спироциклическая группа может быть образована из атомов углерода, или может содержать один или более гетероатомов. Спироциклическая группа может содержать 3, 4, 5 или 6 атомов. Спироциклические группы могут быть необязательно дополнительно замещенными.
В альтернативном варианте реализации R7 связан с R6 с образованием С3-С4 циклоалкильного кольца, то есть циклопропила или циклобутила. В одном из вариантов реализации R7 и R6 совместно образуют циклопропильное кольцо.
С3-С4 циклоалкильные кольца, раскрытые в настоящем описании, по отношению к R2, R6, R7 и R8 могут быть необязательно замещены галогеном, дейтеро, С1-3 алкилом, С1-3 алкокси, циано, амино, нитро или SF5.
Q1 представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, ковалентную связь, -NR10-, -CONR10-, -NR10CO-, атом кислорода, оксо, нитро, -S(O)m-, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 гидроксиалкил, -СО-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12, -CONR11R12, -CO2 R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11, -C(O)R11, -NR11SO2R12, NR11SO2NR13R14 и SO2NR11 или необязательно замещенный C1-С6алкилен, -С2-С6 алкенилен или -С1-С6 алкильную группу;
В одном из вариантов реализации Q1 представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, ковалентную связь, -NR10 -, -CONR10-, -NR10CO-, атом кислорода, -S(O)m-, С1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 гидроксиалкил, -СО-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12, -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11, -C(O)R11 и -NR11SO2R12 или необязательно замещенный C1-С6алкилен, -С2-С6 алкенилен или -C1-С6 алкильную группу. Например, Q1 может быть выбран из атома галогена, атома водорода, ковалентной связи, NR10 C1-С6 алкилена или С2-С6 алкениленовой группы, которая может быть необязательно замещена гидрокси, атомом галогена, C1-С6 алкилом, C1-С6 галогеналкилом, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 гидроксиалкилом, -COR11, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 -C(O)N, -С(О) и -NR11SO2R12.
В другом варианте реализации Q1 может быть выбран из атома водорода, ковалентной связи, NR10 или C1-С6 алкилена, - С1-С4 алкилена, С1-С2 алкилена, С2-С6 алкенилена или С2-С4 алкениленовой группы, которая может быть необязательно замещена гидрокси, атомом галогена (например, фтором, хлором или бромом), C1-С6 алкилом, С1-С4 алкилом, С1-С2 алкилом, C1-С6 галогеналкилом, С1-С4 галогеналкилом, С1-С2 галогеналкилом, C1-С6 алкокси, С1-С4 алкокси, С1-С2 алкокси, С1-С6 галогеналкокси, С1-С4 галогеналкокси, C1-С2 галогеналкокси, -C1-С6 гидроксиалкилом, С1-С4 гидроксиалкилом, С1-С2 гидроксиалкилом, -COR11, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 и -NR11SO2R12.
В дополнительном варианте реализации Q1 может быть выбран из ковалентной связи, NR10 (например, метиламино), -С1-С4 алкилена (например, метилена или этилена) или С2-С4 алкениленовой (например, винильной) группы, которая может быть необязательно замещена гидрокси, атомом галогена (например, фтором, бромом или хлором), С1-С4 алкилом (например, пропилом, изобутилом или трет бутилом), С1-С2 алкилом (например, метилом или этилом), С1-С2 галогеналкилом (например, трифторметилом), С1-С2 алкокси (например, метокси или метоксиметилом), С1-С2 галогеналкокси (например, трифторметокси), С1-С2 гидроксиалкилом (например, гидроксиметилом или гидроксиэтилом), -COR11 (например, ацетилом), -SO2R11 (например, метилсульфонилом) -NR11R12 (например, амино или N,N-диметиламино), -NR11COR12 (например, N-ацетилом), -CONR11R12 (например, амидо), -CO2R11 (например, метоксикарбонилом или этоксикарбонилом), -NR11CO2 R12, -SO2NR11R12 (например, диметиламиносульфонилом) и -NR11SO2R12.
В дополнительном варианте реализации Q1 может быть выбран из атома галогена (например, брома, хлора или фтора), С1-С4 алкила (например, пропила или трет-бутила), С1-С2 алкила (например, метила или этила), С1-С2 галогеналкила (например, трифторметила), С1-С2 алкокси (например, метокси), -COR11 (например, ацетила), -SO2R11 (например, метилсульфонила), циано, CONR11R12 и С1-С2 галогеналкокси (например, трифторметокси).
В дополнительном варианте реализации Q1 может быть выбран из атома галогена (например, брома или хлора), С1-С4 алкила (например, пропила или трет бутила), С1-С2 алкила (например, метила или этила), С1-С2 галогеналкила (например, трифторметила), С1-С2 алкокси (например, метокси), -COR11(например, ацетила) и -SO2R11 (например, метилсульфонила).
В одном из вариантов реализации Q2 может быть выбран из атома водорода, ковалентной связи или необязательно замещенного C1-С6 алкилена (например, С1-С3 алкилена, С1-С4 алкилена, С1-С2 алкилена, С2-С6 алкенилена, С2-С4 алкенилена).
В другом варианте реализации Q2 может быть выбран из атома водорода, ковалентной связи, С1-С2 алкилена (например, метилена, этилена), С2-С4 алкенилена (например, этенилена).
В дополнительном варианте реализации Q2 выбран из Н, ковалентной связи, метилена и этилена.
Когда n равен 0, Q1 может быть выбран из атома водорода, атома галогена, необязательно замещенного C1-С6алкила, COR11, -SO2R11, -C(O)NR11R12, необязательно замещенного C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкила и C1-С6 галогеналкокси, где R11 и R12 такие, как определено выше.
Необязательно, когда n равен 0, Q1 может быть выбран из атома водорода, атома галогена, C1-С6алкила, COR11 или -SO2R11, где R11 такой, как определено выше.
В качестве альтернативы, когда n равен 1, Q1 может быть выбран из ковалентной связи, -СО-, C1-С6 алкилена или С2-С6 алкениленовой группы, которая может быть необязательно замещена гидрокси и -NR10.
В одном из вариантов реализации n равен 1
В одном из вариантов реализации R9 представляет собой 3-10-членное (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10-членное) гетероциклильное, гетероарильное или циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из галогена, необязательно замещенного C1-С6 галогеналкила, необязательно замещенного C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкокси, необязательно замещенного C1-С6 алкила, необязательно замещенного С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, C1-С6 гидроксиалкила, оксо, циано, нитро, гетероциклила, -Q2-NR13CONR14R15, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13, -Q2-SO2R13, -Q2-CONR13R14, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14, -Q2-NR13SO2R14 и -Q2-NR13SO2R14R15.
В одном из вариантов реализации R9 представляет собой 3-10-членное (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10-членное) гетероциклильное, гетероарильное или циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из атома галогена (например, фтора, брома или хлора), С1-С6 галогеналкила, С1-С4 галогеналкила, С1-С2 галогеналкила, C1-С6 алкокси, С1-С4 алкокси, С1-С2 алкокси, C1-С6 галогеналкокси, С1-С4 галогеналкокси, С1-С2 галогеналкокси, C1-С6 алкила, С1-С4 алкила, С1-С2 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С4 алкенила, С1-С6 гидроксиалкила, оксо, циано, -Q2-NR13CONR14, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13SO2R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13, -Q2-SO2R13, -Q2-CONR13, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14 и -Q2-NR13SO2R14.
В другом варианте реализации R9 представляет собой 3-10-членное (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10-членное) гетероциклильное, гетероарильное, арильное или циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из атома галогена (например, фтора, брома или хлора), С1-С2 алкокси (например, метокси, метоксиметила), С1-С4 алкила (например, метила, этила, пропила, трет бутила), оксо, циано, -Q2-NR13CONR14 (например, ацетамидо, ацетамидометила), -Q2-NR13R14 (например, амино), -Q2-NR13SO2R14 (например, метилсульфониламино), -Q2-SO2R13 (например, метилсульфонила) или дополнительно необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклильного, гетероарилного, арильного или циклоалкильного кольца.
В другом варианте реализации R9 представляет собой 3-10-членное (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10-членное) гетероциклильное, арильное, гетероарильное или циклоалкильное кольцо, такое как морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, диазепанил, пиперазинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, циклопропил, циклогексил, циклопентил, пиридинил, имидазолил, индолинил, изоиндолинил, пиримидинил, изоксазолил, дигидроинденил, дигидроизохинолинил, тетрагидропиранил, фенил, оксадиазолил, триазолил, изохинолинил, индазолил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, имидазолпиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиразинил, оксазолил и хинолинил, которое может быть необязательно замещенным. R9 может быть необязательно замещен одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из атома галогена (например, фтора, брома или хлора), необязательно замещенного C1-С3алкокси (например, метокси, метоксиметила), необязательно замещенного С1-С4алкила (например, метила, этила, пропила, трет бутила), оксо, циано, -Q2-NR13CONR14 (например, ацетамидо, ацетамидометила), -Q2-NR13R14 (например, амино), -Q2-NR13SO2R14 (например, метилсульфониламино), -Q2-SO2R13 (например, метилсульфонила), -Q2-SO2NR13R14 и -Q2-CONR13R14.
В еще одном варианте реализации R9 представляет собой 3-10-членное (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10-членное) гетероциклильное, арильное, гетероарильное или циклоалкильное кольцо, такое как морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, диазепанил, пиперазинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил, циклопропил, циклогексил, циклопентил, пиридинил, имидазолил, индолинил, изоиндолинил, пиримидинил, изоксазолил, дигидроинденил, дигидроизохинолинил, тетрагидропиранил, фенил, оксадиазолил и триазолил, которое может быть необязательно замещенным. R9 может быть необязательно замещен одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из атома галогена (например, фтора, брома или хлора), С1-С2алкокси (например, метокси, метоксиметилом), С1-С4алкилом (например, метилом, этилом, пропилом, трет бутилом), оксо, циано, -Q2-NR13CONR14 (например, ацетамидо, ацетамидометилом), -Q2-NR13R14 (например, амино), -Q2-NR13SO2R14 (например, метилсульфониламино), -Q2-SO2R13 (например, метилсульфонилом).
В другом варианте реализации R9 представляет собой 3-10-членное (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10-членное) гетероциклильное, арильное, гетероарильное или циклоалкильное кольцо, такое как фенил, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, диазепанил, пиперазинил, циклопропил, циклогексил, циклопентил, пиридинил, имидазолил, индолинил, пиримидинил, изоксазолил, хинолинил, триазолил, изохинолинил, индазолил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, имидазолпиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиразинил, оксазолил и хинолинил, которое может быть необязательно замещено одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из атома галогена, C1-С6алкокси, C1-С6алкила, оксо, циано, -Q2-NR13CONR14, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13SO2R14, -Q2-SO2NR13R14 и -Q2-CONR13R14
В другом варианте реализации R9 представляет собой 3-10-членное (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10-членное) гетероциклильное, арильное, гетероарильное или циклоалкильное кольцо, такое как фенил, морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, диазепанил, пиперазинил, циклопропил, циклогексил, циклопентил, пиридинил, имидазолил, индолинил, пиримидинил, изоксазолил, хинолинил, триазолил, которое может быть необязательно замещено одним или более (например, одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из атома галогена, С1-С6алкокси, C1-С6алкил, оксо, циано, -Q2-NR13CONR14, -Q2-NR13R14 и -Q2-NR13SO2R14.
В дополнительном варианте реализации R9 представляет собой необязательно замещенный 5 или 6-членный моноциклический гетероциклил, арил, гетероарил или циклоалкильное кольцо. В другом варианте реализации R9 представляет собой необязательно замещенный 9 или 10-членный бициклический гетероциклил, арил, гетероарил или циклоалкильное кольцо.
В еще одном дополнительном варианте реализации R9 представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероциклил, арил, гетероарил или циклоалкильное кольцо.
Типичные примеры 3-10-членного гетероциклила, арила, гетероарила или циклоалкильного кольца R9 включают пиперидин-1-ил, индолин-1-ил, индолин-2-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил, фенил, пиридин-2,3,4-ил, имидазол-1-ил, изоксазол-4-ил, пиримидин-4-ил, 1Н-1,2,3-триазол-2-ил, тиазол-2-ил, тиазолил, циклогексил циклопропил, индазол-5-ил, индозол-4-ил, пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-5-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил, имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил, оксазол-5-ил, пиразол-4-ил, изоксазол-4-ил, имидазол-4-ил и хинолин-4-ил.
В некоторых вариантах реализации R9 выбран из замещенного или незамещенного фенила, морфолинила, изоксазолила, пиридинила, пиперазинила, циклопропила, индолинила, пирролидинила, изохинолинила, индазолила, пиразолопиридинила, пиразолопиримидинила, имидазолпиридинила, имидазопиримидинила, имидазопиразинила, оксазолила и хинолинила.
В некоторых вариантах реализации R9 выбран из замещенного или незамещенного фенила, морфолинила, изоксазолила, пиридинила, пиперазинила, циклопропила, индолинила и пирролидинила.
В некоторых вариантах реализации R9 представляет собой замещенный или незамещенный фенил.
В одном из вариантов реализации m равен 1 или 2, предпочтительно 2.
В другом варианте реализации каждый из R10, R11 и R12 независимо представляет собой водород или необязательно замещенный C1-С6 алкил. C1-С6 алкил может быть замещен одним или более галогеном, например фтором.
В другом варианте реализации каждый из R10, R11 и R12 независимо представляет собой водород, C1-С6 алкил, С1-С4 алкил или С1-С2 алкил.
В другом варианте реализации каждый из R10, R11 и R12 независимо представляет собой водород или С1-С2 алкил (например, метил или этил).
Каждый из R10, R11 и R12 может независимо представлять собой необязательно замещенную C1-С6 алкиленовую группу, которая служит в качестве связующего фрагмента для связи с дополнительным кольцом.
Каждый из R13, R14 и R15 независимо представляет собой водород, или необязательно замещенный C1-С6 алкил, или необязательно замещенный гетероциклил, или необязательно замещенный гетероарил, или необязательно замещенный арил, или необязательно замещенный циклоалкил. Каждый из R13, R14 и R15 может независимо представлять собой водород или C1-С3 алкил.
В дополнительном варианте реализации n равен 0 и R1 может быть необязательно замещен одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) Q1 заместителями, независимо выбранными из атома галогена (например, брома, хлора или фтора), С1-С4 алкила (например, пропила или трет бутила), С1-С2 алкила (например, метила или этила), С1-С2 галогеналкила (например, трифторметила), С1-С2 алкокси (например, метокси), -COR11 (например, ацетила), -SO2R11 (например, метилсульфонила), циано, CONR11R12 и С1-С2 галогеналкокси.
В дополнительном варианте реализации n равен 0 и R1 может быть необязательно замещен одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) Q1 заместителями, независимо выбранными из атома галогена (например, брома или хлора), С1-С4 алкила (например, пропила или трет бутила), С1-С2 алкила (например, метила или этила), С1-С2 галогеналкила (например, трифторметила), С1-С2 алкокси (например, метокси), -COR11 (например, ацетила) и -SO2R11 (например, метилсульфонила).
В одном из вариантов реализации n равен 0 и R1 представляет собой 5 или 6 членное гетероарильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) Q1 заместителями, независимо выбранными из атома галогена (например, фтора, брома или хлора), С1-С4 алкила (например, пропила, изобутила или трет бутила), С1-С2 алкила (например, метила или этила), С1-С2 галогеналкила (например, трифторметила), С1-С2 алкокси (например, метокси или метоксиметила), С1-С2 галогеналкокси (например, трифторметокси), С1-С2 гидроксиалкила (например, гидроксиметила или гидроксиэтила), -COR11 (например, ацетила), -SO2R11 (например, метилсульфонила), -NR11R12 (например, амино или N,N-диметиламино), -NR11COR12 (например, N-ацетила), -CONR11R12 (например, амидо), -CO2R11 (например, метоксикарбонила или этоксикарбонила), -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 (например, диметиламиносульфонила) и -NR11SO2R12;
В другом варианте реализации n равен 0 и R1 представляет собой 9 членное гетероарильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) Q1 заместителями, независимо выбранными из атома галогена (например, фтора, брома или хлора), С1-С4 алкила (например, пропила, изобутила или трет бутила), С1-С2 алкила (например, метила или этила), С1-С2 галогеналкила (например, трифторметила), С1-С2 алкокси (например, метокси или метоксиметила), С1-С2 галогеналкокси (например, трифторметокси), С1-С2 гидроксиалкила (например, гидроксиметила или гидроксиэтила), -COR11 (например, ацетила), -SO2R11 (например, метилсульфонила) -NR11R12 (например, амино или N,N-диметиламино), -NR11COR12 (например, N-ацетила), -CONR11R12 (например, амидо) -CO2R11 (например, метоксикарбонила или этоксикарбонила), -NR11CO2R12, -SO2NR11R12 (например, диметиламиносульфонила) и -NR11SO2R12;
В другом варианте реализации n равен 0 и R1 представляет собой 9 членное гетероарильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя) Q1 заместителями, независимо выбранными из атома галогена (например, фтора, брома или хлора), циано, С1-С4 алкила (например, пропила, изобутила или трет бутила), С1-С2 алкила (например, метила или этила), С1-С2 галогеналкила (например, трифторметила), С1-С2 алкокси (например, метокси или метоксиметила), С1-С2 галогеналкокси (например, трифторметокси), С1-С2 гидроксиалкила (например, гидроксиметила или гидроксиэтила), -COR11 (например, ацетила), -SO2R11 (например, метилсульфонила), -NR11R12 (например, амино или N,N-диметиламино), -NR11COR12 (например, N-ацетила), -CONR11R12 (например, амидо) -CO2R11 (например, метоксикарбонила или этоксикарбонила), -NR11CO2 R12, -SO2NR11R12 (например, диметиламиносульфонила) и -NR11SO2R12;
Соединения согласно настоящему описанию могут иметь атом азота в ортио-положении по отношению к атому углерода, присоединенному к амидному азоту. В таких случаях R1 имеет орто-атом с образованием соединения, включающего фрагмент N-C-NH-CO; представленного формулой (IV):
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
Y представляет собой остальные атомы 5- или 6-членного гетероарильного кольца, которое может быть необязательно замещенным или конденсированным с дополнительным кольцом, которое может быть дополнительно необязательно замещенным;
каждый из R2, R3, R4, R5, R6 и R8 независимо представляет собой атом водорода, циано, необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенную С1-С6 алкоксигруппу, одну или более спироциклических групп, где R3 связан с R4, R5 связан с R6, или R8 связан с R7, или R2 связан с R8 с образованием необязательно замещенного С3-С4 циклоалкильного кольца, или R6 связан с R7 с образованием необязательно замещенного С3-С4 циклоалкильного кольца; и
R7 представляет собой атом водорода, атом фтора, циано, необязательно замещенный C1-С3 алкил, необязательно замещенную C1-С3 алкоксигруппу или необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо, или связан с R8 с образованием спироциклической группы, или связан с R6 с образованием необязательно замещенного С3-С4 циклоалкильного кольца.
В одном из вариантов реализации Y представляет собой остальные атомы 5 или 6 членного гетероарильного кольца, которое может быть необязательно замещенным или конденсированным с дополнительным кольцом, которое может быть дополнительно необязательно замещенным;
каждый из R2, R3, R4, R5, R6 и R8 независимо представляет собой атом водорода, циано, необязательно замещенный C1-С6 алкил, необязательно замещенную C1-С6 алкоксигруппу, одну или более спироциклических групп, где R3 связан с R4, R5 связан с R6, или R8 связан с R7, или R2 связан с R8 с образованием С3-С4 циклоалкильного кольца; и
R7 представляет собой атом водорода, циано, необязательно замещенный C1-С3 алкил, необязательно замещенную C1-С3 алкоксигруппу или необязательно замещенное арильное или гетероарильное кольцо или связан с R8 с образованием спироциклической группы.
Фрагмент, обозначенный символом Y, может быть замещенным в соответствии с Q1-(R9)n, как определено в настоящем описании.
Примеры R1 включают значения, приведенные ниже:
Примеры соединений согласно настоящему изобретению включают:
(S)-1-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(3-фторфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(2-фторфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
N-(5-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
N-(5-(3-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
N-(5-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-метилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
N-(5-(трет-бутил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(4-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(2-фенилтиазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(3-фенилизоксазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(3-(4-метоксифенил)изоксазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-фенилизоксазол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
N-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
N-(3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-5-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
N-(бензо [d]тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(6-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
N-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
N-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-метилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-морфолинопиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
N-(5-(1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(4-фенилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
N-([2,3'-бипиридин]-6'-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
N-([3,3'-бипиридин]-6-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
N-([3,4'-бипиридин]-6-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(6-фенилпиридин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(6-фенилпиридазин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(2-фенилпиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-циклогексилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
N-(1-бензил-1Н-индазол-5-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(1-пропил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(7-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(4-бромбензо[d]тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-фенилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-фенилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1,8-нафтиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-бензилтиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(изохинолин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(4-(метилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-метил-5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(3,4-дифторфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(R)-1-циано-N-(5-фенилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(2S,3S)-1-циано-N-(5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамид
(2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(2S,3S)-N-(5-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-циано-2-метилпирролидин-3-карбоксамид
1-циано-3-метил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-3-метил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-3-(метоксиметил)-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1,3-дициано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(5-метилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S,4S)-N-(5-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-циано-4-метилпирролидин-3-карбоксамид
(3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S,4S)-1-циано-4-этил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S,4S)-1-циано-4-этил-N-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-5-метил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-5-метил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-5-метил-N-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-морфолинотиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
N-(5-(2-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(метил(фенил)амино)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(индолин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(изоиндолин-2-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(R)-1-циано-N-(5-морфолинотиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(R)-1-циано-N-(5-(пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(5-(пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-5-метил-N-(5-(пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(пирролидин-1-ил)пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
N-(5-(2-аминофенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
N-(5-(3-аминофенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
N-(5-(4-аминофенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(пиридин-3-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(Е)-1-циано-N-(5-(2-циклопропилвинил)таазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
N-(5-(4-ацетамидофенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
N-(5-(2-ацетамидофенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(3-(метилсульфонамидо)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(3-цианофенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(4-цианофенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(4-метоксифенил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-фенилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(5-метилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-циклопропилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(6-циклопропилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(2S,3S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-метилпирро лидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(п-толил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(м-толил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(о-толил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(7-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-N-(5-(пирролидин-1-илметил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S)-1-циано-N-(5-((2,6-диметилморфолино)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(2S,3S)-1-циано-N-(5-(((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-фенетил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-изобутил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(2S,3S)-N-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1-циано-2-метилпирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-(метилкарбамоил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(3-(метилкарбамоил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(2-(метилкарбамоил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-((2-метоксиэтил)карбамоил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-циклогексил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S)-1-циано-N-(1-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-((S)-1-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-((R)-1-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(1-((S)-1-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(1-((S)-1-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(R)-1-циано-N-(1-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(1-бензил-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)этил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(3-цианофенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S)-N-(1-(1-бензоилпиперидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(3S)-N-(1-(1-бензоилпирролидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(3S)-N-(1-(1-бензилпиперидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(3S)-1-циано-N-(1-(1-метилпиперидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S)-1-циано-N-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-изобутирил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-бензоил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(2-метоксибензоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-пиколиноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3 -карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-никотиноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(диметилглицил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
метил (S)-2-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5 (4Н)-карбоксилат
2-метоксиэтил (S)-2-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат
(S)-1-циано-N-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-бензил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(изопропилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(4-этинилфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(3-этинилфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S)-1-циано-N-(5-(N-(1-фенилэтил)сульфамоил)пиридан-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S)-1-циано-N-(5-(N-метил-N-(1-фенилэтил)сульфамоил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S,4S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(пиридазин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(4-циано-3-фторфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-(1Н-индазол-7-ил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-(3-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(4-(метилсульфонамидо)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-(3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(4-циано-3-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(4-циано-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(4-сульфамоилфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-(1Н-индазол-6-ил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-(1Н-индазол-5-ил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-6-(2-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)тиазол-5-ил)-N-метилпиколинамид
(S)-6-(2-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)тиазол-5-ил)-N-этилпиколинамид
(S)-1-циано-N-(5-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(2-оксоиндолин-7-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-(1Н-индазол-4-ил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(4-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-(3-карбамоилфенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(3-(метилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(3-(этилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(3-(диметилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-(3-карбамоил-4-фторфенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-(3-карбамоил-4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-(4-хлор-3-(метилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-(4-хлор-3-(проп-2-ин-1-илкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(изопропилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(5-бензил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(3-морфолинопропокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(3-морфолинопропокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(оксетан-3-илокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(оксетан-3-илокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-(имидазо[1,2-а]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-(имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-(имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1,7-нафтиридин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(6-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(2'-амино-[4,4'-бипиридин]-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(2'-(метиламино)-[4,4'-бипиридин]-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-3-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)-N-метилизохинолин-6-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)изохинолин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(4-(1Н-индазол-4-ил)пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-этинилизохинолин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(2S,3S)-1-циано-N-(6-этинилизохинолин-3-ил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамид
(S)-3-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)изохинолин-6-карбоксамид
(2S,3S)-N-(6-(1Н-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-1-циано-2-метилпирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-фенилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(пиридин-3-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(пиридин-3-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-метил-5-(м-толил)-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(хинолин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(4-(трет-бутил)пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(пирвдин-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-фенилпиридазин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(оксазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(изопропилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-d]азепин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
3-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксамид
2-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоксамид
(3S,4S)-1-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S,4R)-1-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)-4-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(3S,4R)-1-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)-4-(пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
1-циано-3-метокси-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(2,6-диметилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-(3-(5-метилизоксазол-4-ил)фенил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(6-(1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(1-(4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(4-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиазоло[4,5-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(2'-(5-метилизоксазол-4-ил)-[4,4'-бипиридин]-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(1-(1Н-индазол-5-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(1-(1Н-индазол-6-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-N-(1-(1Н-индазол-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-циклопропилфенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(хинолин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-метил-N-(4-(4-(метилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-2-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-метилфенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Необходимо отметить, что каждое из вышеперечисленных химических соединений представляет собой конкретный и независимый аспект настоящего изобретения.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии проведения реакции кислоты формулы (V) с соединением R1-NH2 с образованием амида:
где R2-R8 имеют значения, определенные в любом другом месте, a Pg представляет собой аминозащитную группу. Указанная защитная группа может представлять собой ВОС, но не ограничивается им. Специалисту в данной области техники очевидна необходимость объединения или добавления такой защитной химической группы. После сочетания R1-NH2 с образованием амида защитная группа может быть удалена с получением свободного амина в соответствии с формулой (VI), который может быть затем обработан цианоген бромидом с образованием соединений в соответствии с формулой (I).
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии проведения реакции амина формулы (VI) с цианоген бромидом с получением соединения N-CN:
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I).
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат любые соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, объединенные с любым фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или переносящей средой.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничиваются ими, консервирующие агенты, наполнители, дезинтегрирующие агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, подслащивающие агенты, ароматизирующие агенты (flavouring agents), отдушки (perfuming agents), антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и диспергирующие агенты в зависимости от вида пути введения и лекарственных форм. Композиции могут быть представлены в форме, например, таблеток, капсул, порошков, гранул, эликсиров, таблеток для рассасывания (lozenges), суппозиториев, сиропов и жидких препаратов, включая суспензии и растворы. Термин «фармацевтическая композиция» в контексте настоящего изобретения означает композицию, содержащую активный агент и дополнительно содержащую один или более фармацевтически приемлемых носителей. Композиция может дополнительно содержать ингредиенты, выбранные из, например, разбавителей, адъювантов, вспомогательных веществ, переносящих сред, консервирующих агентов, наполнителей, дезинтегрирующих агентов, смачивающих агентов, эмульгирующих агентов, суспендирующих агентов, подслащивающих агентов, ароматизирующих агентов, отдушек, антибактериальных агентов, противогрибковых агентов, смазывающих агентов и диспергирующих агентов, в зависимости от вида пути введения и лекарственных форм.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или содержащая его фармацевтическая композиция для применения для терапии. В частности, соединения согласно настоящему изобретению в соответствии с формулой (I) применяют при лечении рака и, в частности, при лечении раковых заболеваний, связанных с деубиквитилирующей (DUB) активностью. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть подходящими для применения против DUB фермента, включая, но не ограничиваясь ими, UCHL1, USP6 или USP30.
Соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, могут быть применены для получения лекарственного средства для лечения рака, связанного с DUB активностью.
UCHL1 сверхэкспрессирована в большом количестве типов опухолей. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения рака, связанного с активностью UCHL1, причем указанный способ включает введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) содержащей его фармацевтической композиции индивидууму, страдающему раком, связанным с активностью UCHL1.
Соединения или композиции в соответствии с формулой (I) могут быть применены для лечения рака. Указания на «рак» или «опухоль» включают, но не ограничиваются ими, рак груди, яичников, предстательной железы, легкого, почки, желудка, прямой кишки, яичек, головы и шеи, поджелудочной железы, головного мозга, меланомы, рака кости или другие раковые заболевания органов и тканей и раковые заболевание клеток крови, таких как лимфомы и лейкозы. Конкретные раковые заболевания включают карциному груди, лимфому, множественную миелому, колоректальный рак, остеосаркому, карциному поджелудочной железы и немелкоклеточную карциному легкого.
Соединения или композиции в соответствии с формулой (I) могут быть применены для лечения дополнительных заболеваний, связанных с активностью UCHL1. Например, заболевание, связанное с активностью UCHL1, может быть выбрано из нейродегенеративных расстройств (таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона), ХОБЛ, воспаления, вирусных инфекций, включая ближневосточный респираторный синдром (БВРС) или тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), бактериальных инфекций, включая туберкулез, или метаболических расстройств.
Соединения формулы (I) или их фармацевтическая композиция, описанные в настоящем описании, могут быть объединены с одним или более дополнительными агентами. Соединения могут быть объединены с дополнительным противоопухолевым терапевтическим агентом, например, химиотерапевтическими лекарственными средствами или ингибиторами других регуляторных белков. В одном из вариантов реализации указанный дополнительный противоопухолевый терапевтический агент выбран из ингибиторов PARP (поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы), ингибитора BRCA2 и ингибитора ATM. В других варианте реализации ингибитор PARP представляет собой ингибирующую молекулу РНК (англ.: inhibitory RNA, RNAi) (PARPi). В дополнительном варианте реализации ингибиторы PARP могут быть выбраны из одного или более из Инипариба (BSI 201), Олапариба (AZD-2281), Рукапариба (AG014699, PF-01367338) и Велипариба (АВТ-888), МК-4827, СЕР-9722, Е716 (GPI-221016), LT-673, MP-124, NMC-P118. В дополнительном варианте реализации дополнительный противоопухолевый агент представляет собой химиотерапевтический агент. Химиотерапевтические агенты могут быть выбраны из олапариба, митомицина С, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, ионизирующего излучения (ИИ), камптотецина, иринотекана, топотекана, темозоломида, таксанов, 5-фторпиримидинов, гемцитабина и доксорубицина.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены любым эффективным образом, подходящим для нацеливания на раковые клетки, например, перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь ими, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, включая суспензии, спреи, ингаляторы, таблетки, таблетки для рассасывания (lozenges), эмульсии, растворы, саше, гранулы и капсулы. Такие лекарственные формы получают в соответствии с методиками, известными в области получения фармацевтических составов. В случае формы спреев или препаратов для ингаляций фармацевтические композиции могут быть введены назально. Подходящие для данной цели составы известны специалистам в данной области техники.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены путем инъекции и могут быть представлены в форме стерильного жидкого препарата для инъекций, включая липосомные препараты.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению также могут быть представлены в форме суппозиториев для ректального введения. Их готовят таким образом, что фармацевтическая композиция является твердой при комнатной температуре и жидкой при температуре тела, позволяя высвобождаться активному соединению.
Дозировки могут варьироваться в зависимости от требований пациента, тяжести состояния, подвергаемого лечению, и применяемого соединения. Подходящая дозировка для конкретной ситуации определяется специалистом в данной области техники. В целом, лечение начинают с небольших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозу увеличивают небольшими интервалами до достижения оптимального эффекта в конкретных условиях.
Величина эффективной дозы соединения будет, несомненно, меняться в зависимости от природы и тяжести подлежащего лечению состояния и в зависимости от конкретного соединения и пути его введения. Выбор подходящих дозировок находится в пределах компетенции специалиста в данной области и не требует излишних затрат. Диапазон суточных доз составляет от примерно 10 мкг до примерно 100 мг на кг массы тела человека или отличного от человека животного и, в целом, может составлять примерно от 10 мкг до 30 мг на кг массы тела на дозу. Указанная выше доза может быть введена один-три раза в сутки.
Способы синтеза
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением различных способов синтеза. Иллюстративные пути синтеза некоторых соединений согласно настоящему изобретению приведены ниже. Примеры соединений согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже, и проиллюстрированы более конкретно следующими схемами. Поскольку указанные схемы являются иллюстрацией, не следует считать, что настоящее изобретение ограничено представленными химическими реакциями и условиями. Получение различных исходных веществ, применяемых в указанных схемах, находится в пределах компетенции специалистов в данной области техники. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что в соответствующих случаях отдельные превращения в схеме могут быть выполнены в различном порядке. На следующих схемах описаны общие способы синтеза, согласно которым могут быть получены промежуточные и целевые соединения согласно настоящему изобретению. Дополнительные иллюстративные соединения и их стереоизомеры, рацемические смеси, диастереомеры и энантиомеры могут быть синтезированы с применением промежуточных соединений, полученных в соответствие с общими схемами, и других материалов, соединений и реагентов, известных специалистам в данной области техники. Предполагается, что все такие соединения, их стереоизомеры, рацемические смеси, диастереомеры и энантиомеры включены в объем настоящего изобретения.
Все соединения были охарактеризованы посредством жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии (ЖХМС) и 1Н ЯМР.
Сокращения:
водн. Водный
Ar Арил
ВОС Трет-бутоксикарбонил
ушир. Уширенный (сигнал ЯМР)
d Дублет (сигнал ЯМР)
dba Дибензилиденацетон
ДХЭ 1,2-Дихлорэтан
ДХМ Дихлорметан
DIAD Диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA Диизопропилэтиламин
ДМАА Диметилацетамид
DMAP Диметиламинопиридин
ДМФА Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
dppf 1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDC 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ЭР Электрораспыление
EtOAc Этилацетат
EtOH Этанол
МК Муравьиная кислота
Fmoc Флуоренилметилоксикарбонил
ч Час (-ы)
HATU (1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат)
HBTU О-Бензотриазол-N,N,N'N'-тетраметилурония гексафторфосфат
HPLC Высокоэффективная жидкостная хроматография
HOAt 1-Гидрокси-7-азабензотриазол
IPA Изопропиловый спирт
LDA Диизопропиламид лития
LiHMDS Гексаметилдисилазид лития
m Мультиплет (сигнал ЯМР)
MeCN Ацетонитрил
МеОН Метанол
n-BuLi н-Бутиллитий
к.т. Комнатная температура
s Синглет (сигнал ЯМР)
t Триплет (сигнал ЯМР)
Т3Р 2,4,6-Трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид
TBAI Тетрабутиламмония иодид
ТЭА Триэтиламин
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТФУА Трифторуксусный ангидрид
ТГФ Тетрагидрофуран
X-phos 2-Дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
Методы анализа:
Схемы синтеза:
Схема 1
Реагенты и условия: а) Т3Р (50% в EtOAc), DIPEA, ТГФ, 0°С, к.т. 1 ч или POCl3, пиридин, ДХМ, от 0°С до к. т. 1 ч; b) 4М HCl в EtOAc, от 0°С до к. т. 4 ч или ТФУ, ДХМ, от 0°С до к. т. 1 ч; с) цианоген бромид, К2СО3, ДХМ, от 0°С до к. т. 16 ч.
Схема 2
Реагенты и условия: а) Ac2O, ТЭА, ТГФ, 0°С, к. т. 2 ч; b) ArBr, К3РО4, Pd(OAc)2, трициклогексилфосфин, ДМФА, к. т., 140°С микроволновое излучение 1,5 ч; с) 1,4-диоксан, конц. HCl, 100°С 4 ч; d) Т3Р (50% в EtOAc), DIPEA, ТГФ, 0°С, к. т. 1 ч; е) 4М HCl в EtOAc, 0°С, к. т. 4 ч или ТФУ, ДХМ, 0°С, к. т. 1 ч; f) цианоген бромид, К2СО3, ДХМ, 0°С, к.т. 16 ч.
Схема 3
Реагенты и условия: a) Cs2CO3, MeCN, к. т. 2 ч; b) Т3Р (50% в EtOAc), DIPEA, ТГФ, 0°С 1 ч, затем при комнатной температуре 1 ч; b) 4М HCl в EtOAc, 0°С, к. т. 4 ч или ТФУ, ДХМ, 0°С, к. т. 1 ч; с) цианоген бромид, K2CO3, ДХМ, 0°С, к. т. 16 ч.
Схема 4
Реагенты и условия: а) Т3Р (50% в EtOAc), ТЭА, ТГФ, к. т. 24 ч; b) R9B(OH)2 или боронатный сложный эфир, Na2CO3, Pd(PPh3)4, 1,4-диоксан, вода, 110°С, 24 ч или трифторборатная соль калия, К3РО4, Pd(dppf)Cl2.ДХМ, толуол, вода, 100°С, плотно закрытая пробирка, 18 ч; с) 4М HCl в 1,4-диоксан, 0°С, к. т. 24 ч или ТФУ, ДХМ, 0°С, к. т. 1 ч; d) цианоген бромид, ТЭА, ДХМ, 0°С, к. т. 30 мин.
Схема 5
Реагенты и условия: a) R9B(OH)2 или боронатный сложный эфир, Na2CO3, Pd(PPh3)4, этанол, толуол, вода, микроволновое излучение, 100°С, 3 ч; b) HBTU, DIPEA, ДХМ, к. т., 2,5 ч или POCl3, пиридин, ДХМ, от 0°С до к. т. 2 ч; с) ТФУ, ДХМ, 0°С, к. т. 1 ч; d) цианоген бромид, К2СО3, ТГФ, 0°С 10 мин.
Схема 6
Реагенты и условия: a) HOAt, DIPEA, EDC.HCl, ДМФА, к. т. 3 ч; b) NaBH(OAc)3, ДХЭ, к. т. 3 ч; с) ТФУ, 0°С, к. т. 40 мин; d) цианоген бромид, К2СО3, ТГФ, 0°С, к. т. 2 ч.
Схема 7
Реагенты и условия: а) (ВОС)2О, DMAP, ТГФ, 0°С, к. т. 1 ч; b) NaBH(OAc)3, МеОН, к. т., 80°С 2 ч; с) ТФУ, ДХМ, к. т. 1 ч; d) Т3Р (50% в EtOAc), DIPEA, ТГФ, к. т. 1 ч; е) ТФУ, ДХМ, к. т. 1 ч; f) цианоген бромид, K2CO3, ТГФ, 0°С, к. т. 1 ч.
Схема 8
Реагенты и условия: а) дымящая HNO3, уксусная кислота, уксусный ангидрид, 0°С, к. т. 2 ч; b) R9NH2, МеОН: вода (1:1), к. т. 2 ч; с) ArX или R9Br, КОН, ДМСО, к. т. 3 ч; d) ArX, KI, К2СО3, ДМФА, 100°С 18 ч; е) R9B(OH)2, CuCl2, NaOH, МеОН, O2, 80°С 18 ч; f) порошок Fe (или Zn), NH4Cl, МеОН: вода (1:1), 60-80°С 2 ч; g) 10% Pd/C, Н2, МеОН, к. т. 2 ч; h) Т3Р (50% в EtOAc), ТЭА, ТГФ, 0°С, к. т. 2 ч; i) 4М HCl в 1,4-диоксане, ДХМ, 0°С 1 ч; j) цианоген бромид, K2CO3, ДМФА, 0°С, к. т. 30 мин.
Схема 9
Реагенты и условия: а) дымящая HNO3, уксусная кислота, уксусный ангидрид, 0°С, к. т. 2 ч; b) 3-амино-1-ВОС-пирролидин или 3-амино-1-ВОС-пиперидин, МеОН, вода, к. т. 16 ч; с) ТФУ, ДХМ, к. т. 10 мин; d) бензилбромид, К2СО3, ТГФ, 80°С 16 ч; е) Fe, NH4Cl, ТГФ: вода (1:1), 80°С 0,5 ч; f) Т3Р (50% в EtOAc), DIPEA, ТГФ, 0°С, к. т. 1 ч; g) 4М HCl в EtOAc, 0°С, к. т. 4 ч; h) цианоген бромид, К2СО3, ДХМ, 0°С, к. т. 16 ч; i) бензойная кислота, Т3Р (50% в EtOAc), ТЭА, ТГФ, 0°С, к. т. 16 ч j) 10% Pd/C, Н2, МеОН, к. т. 30 мин k) 37% водный раствор формальдегида, NaCNBH3, МеОН, АсОН, к. т. 16 ч.
Схема 10
Реагенты и условия: a) RCOCl, ТЭА, ДХМ, 0°С, к. т. 1 ч; b) RCO2H, Т3Р (50% в EtOAc), DIPEA, ТГФ, 0°С, к. т.; с) сульфонилхлорид, ТЭА, ДХМ, 0°С, к. т. 1 ч; d) 37% водн. формальдегид, уксусная кислота, NaCNBH3, МеОН, 0°С 0,5 ч, затем при комнатной температуре 3 ч; е) бензальдегид, уксусная кислота, NaCNBH3, МеОН, 0°С 0,5 ч, затем при комнатной температуре 3 ч f) ТФУ, ДХМ, к. т. 3 ч; g) цианоген бромид, ТЭА, ДХМ, 0°С 30 мин.
Схема 11
Реагенты и условия: а) периодинан Десса Мартина, ДХМ, к. т. 16 ч; b) бром, ДХМ, 0°С, к. т. 2 ч; с) тиомочевина, этанол, 90°С 6 ч; d) Т3Р (50% в EtOAc), ТЭА, ТГФ, 0°С, к. т. 1 ч; е) триметилсилилацетилен, CuI, Pd(PPh3)2Cl2, DIPEA, 110°С, 16 ч; f) 5М водный КОН, МеОН, 0°С, к. т. 30 мин; g) ТФУ, ДХМ, 0°С, к. т. 2 ч; h) цианоген бромид, К2СО3, ДМФА, 0°С, к. т. 1 ч.
Схема 12
Реагенты и условия: а) хлорсульфоновая кислота, 150°С, 2 ч; b) 1-фенилэтан-1-амин, ТЭА, ТГФ, от 0°С до к. т., 30 мин; с) ДХМ, (COCl)2, ДМФА, пиридин, от 0°С до к. т., 1 ч; d) ТЭА, ДМФА, от 0°С до к. т., 16 ч; е) ДХМ, ТФУ, к. т., 15 мин f) цианоген бромид, ТЭА, ТГФ, 0°С, к. т. 30 мин.
Схема 13
Реагенты и условия: а) Т3Р (50% в EtOAc), DIPEA, ТГФ, 0°С, 1 ч; b) Zn(CN)2, Pd(dba)2, 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен, ТЭА, ДМФА, 100°С 24 ч; с) гидроксиламина гидрохлорид, ТЭА, IPА, 70°С 3 ч; d) N,N-циметилацетамид-диметилацеталь, 70°С 1 ч; е) ДХМ, ТФУ, к. т. 1 ч; f) цианоген бромид, К2СО3, ТГФ, 0°С 30 мин, затем при к. т. 1 ч.
Схема 14
Реагенты и условия: a) n-BuLi, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, ТГФ, -78°С до 0°С, 30 мин; b) арилгалогенид, PdCl2(dppf), Na2CO3, толуол: вода (5:1), к. т. затем 100°С, 1 ч; с) арилбороновая кислота / боронат, PdCl2(dppf), Cs2CO3, 1,4-диоксан: вода (9:1), к. т. затем 80°С, 2 ч; d) ТФУ, 80°С, 8 ч; е) HATU, DIPEA, ТГФ, к. т., 2 ч; f) ТФУ, ДХМ, 0°С затем к. т., 4 ч; g) цианоген бромид, K2СО3, ТГФ: ДМФА (1:1), 0°С затем к. т., 30 мин.
Схема 15
Реагенты и условия: а) Арилгалогенид, PdCl2(dppf), Na2CO3, толуол: вода (5:1), к. т. затем 100°С, 1 ч; b) R1R2NH, триазабициклодецен, ТГФ, от 0°С до к. т., 4 ч; с) ТФУ, 80°С, 8 ч; d) (3S)-ВОС-1-пирролидин-3-карбоновая кислота, HATU, DIPEA, ТГФ, к. т., 2 ч; е) ТФУ, ДХМ, от 0°С до к. т., 4 ч; f) цианоген бромид, K2СО3, ТГФ: ДМФА (1:1), 0°С затем к. т., 30 мин.
Схема 16
Реагенты и условия: a) SOCl2, МеОН, ДМФА, 70°С, 4 ч; b) 1,2-дибромэтан, K2СО3, ацетон, 60°С, 4 ч; с) LiBH4 (3М в ТГФ), ТГФ, 0°С затем к. т., 2 ч; d) PBr3, хлороформ, 0°С затем к. т., 2 ч; е) водный раствор аммиака, ТГФ, к. т., 72 ч; f) изопропилсульфонилхлорид, ТЭА, ДХМ, к. т., 4 ч; g) Н2, Pd/C (10% сух.), МеОН, к. т., 3 ч; h) Т3Р (50% в EtOAc), DIPEA, ТГФ, к. т. 1 ч; i) ТФУ, ДХМ, к. т., 30 мин; j) цианоген бромид, К2СО3, ТГФ, к. т., 30 мин.
Схема 17
Реагенты и условия: a) ROH, NaH, ТГФ, 1,4-диоксан, от к. т. до 70°С, 16 ч; b) 4-нитро-1H-имидазол, K2СО3, KI, ДМФА, 130°С, 16 ч; с) Н2, 10% Pd/C (50% влажн.), ТГФ, к. т., 2 ч; d) Т3Р (50% в EtOAc), DIPEA, ТГФ, к. т., 1 ч; е) ТФУ, ДХМ, к. т., 30 мин f) цианоген бромид, К2СО3, ТГФ, к. т., 30 мин.
Схема 18
Реагенты и условия: а) POCl3, пиридин, от 0°С до к. т., 1 ч; b) биспинаколатодибор, Pd2(dba)3, X-Phos, СН3СО2K, 1,4-диоксан, 110°С, 2 ч; с) Ar-Hal, Pd(dppi)Cl2, K2СО3, ДМФА, 80°С, 2 ч; d) ДХМ, ТФУ, к. т., 1 ч; е) цианоген бромид, K2СО3, ТГФ, к. т. 1 ч.
Схема 19
Реагенты и условия: а) (3S)-ВОС-1-пирролидин-3-карбоновая кислота, POCl3, пиридин, ДХМ, 0°С, 30 мин; b) триметилсилилацетилен, CuI, PdCl2(PPh3)2, диизопропиламин, 120°С 30 мин; с) K2СО3, МеОН, от 0°С до к. т., 1 ч; d) ТФУ, ДХМ, от 0°С до к. т., 1 ч; е) цианоген бромид, K2СО3, ТГФ, от 0°С до к. т., 1 ч.
Схема 20
Реагенты и условия: а) ТФУ, ДХМ, от 0°С до к. т., 3 ч; b) (3S)-ВОС-1-пирролидин-3-карбоновая кислота, POCl3, пиридин, ДХМ, 0°С, 30 мин; с) LiOH, МеОН, вода, 60°С, 3 ч; d) NH4HCO3, HATU, DIPEA, ТГФ, к. т., 42 ч; е) ТФУ, ДХМ, от 0°С до к. т., 2 ч; f) цианоген бромид, K2СО3, ТГФ, от 0°С до к. т., 30 мин.
Промежуточное соединение 1 ((2S,3S)-1-[(трет-бутокси)карбонил]-2-метилпирролидин-3-карбоновая кислота)
Реагенты и условия: а) K2CO3, ацетон, 1,2-дибромэтан, 70°С 24 ч; b) (S)-1-фенилэтан-1-амин, толуол, 110°С 22 ч; с) NaBH(ОАс)3, уксусная кислота, MeCN, 0°С 3 часа d) 10% Pd/C, Н2 425 psi (примерно 2,9 МПа), МеОН, автоклав, к. т. 16 ч; е) ВОС-ангидрид, DMAP, ТГФ, 0°С, к. т. 16 ч; f) LiOH, вода: МеОН (1:1), от 0°С до 20°С 6 ч.
Стадия а. К раствору метилацетоацетата (1,72 моль) и 1,2-дибромэтана (1,90 моль) в ацетоне (2000 мл) добавляли K2СО3 (2,59 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 24 часов. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. и фильтровали через Celite Hyflo. Остаток на целите промывали ацетоном (2×100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (4% EtOAc в гексане), получая метил-1-ацетилциклопропан-1-карбоксилат (0,70 моль). МС: ЭР+ 143,14.
Стадия b. Раствор метил-1-ацетилциклопропан-1-карбоксилата (0,70 моль) и (S)-1-фенилэтан-1-амина (0,84 моль) в толуоле (1000 мл) вносили в стеклянный аппарат Дина-Старка. Реакционную смесь нагревали при температуре (130-140°С) для удаления воды путем азеотропной перегонки. Процесс продолжали в течение 22 часов. Реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (2% EtOAc в гексане), получая метил-(S)-2-метил-1-(1-фенилэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилат (0,37 моль). МС: ЭР+ 246,33; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,36-7,39 (m, 2 Н), 7,26-7,29 (m, 3 Н), 4,95 (q, J=7,01 Гц, 1 Н), 3,50 (s, 3 Н), 3,41-3,49 (m, 1 Н), 3,03-3,10 (m, 1 Н), 2,55-2,57 (m, 2 Н), 2,25 (s, 3 Н), 1,48 (d, J=7,01 Гц, 3 Н).
Стадия с. К раствору (S)-2-метил-1-(1-фенилэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоксилата (375 ммоль) в MeCN (1000 мл) добавляли уксусную кислоту (300 мл) при 0°С. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (751 ммоль) при 0°С равными частями. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и полученную реакционную смесь перегоняли при пониженном давлении для удаления большей части MeCN. Полученную смесь вливали в ледяную воду (500 мл) и нейтрализовали твердым Na2CO3. Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (3×200 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (2-10% EtOAc в гексане), получая (210 ммоль) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. Указанную диастереомерную смесь далее кристаллизовали из гексана (350 мл) при -70°С, получая метил-(2S,3S)-2-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоксилат (137 ммоль). МС: ЭР+ 248,15; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,28-7,36 (m, 4 Н), 7,19-7,24 (m, 1 Н), 3,59 (s, 3 Н), 3,55-3,58 (m, 1 Н), 3,31-3,39 (m, 1 Н), 3,03-3,10 (m, 1 Н), 2,56-2,62 (m, 1 Н), 2,40-2,46 (m, 1 Н), 1,93-2,04 (m, 1 Н), 1,76-1,84 (m, 1 Н), 1,25 (d, J=6,71 Гц, 3 Н), 0,71 (d, J=6,40 Гц, 3 Н).
Стадия d. Раствор метил-(2S,3S)-2-метил-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-карбоксилата (137 ммоль) в МеОН (700 мл) вносили в резервуар автоклава при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 10% Pd/C (0,3% масс./масс.) в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивали в автоклаве при комнатной температуре при давлении Н2 425 psi (примерно 2,9 МПа) в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь тщательно фильтровали через Celite Hyflo и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-(2S,3S)-2-метилпирролидин-3-карбоксилата (количественный выход). Данный материал сразу же применяли на следующей стадии. МС: ЭР+ 144,05; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 3,59 (s, 3 H), 3,18-3,25 (m, 1 H), 2,96-3,02 (m, 1 H), 2,82-2,88 (m, 1 H), 2,61-2,66 (m, 1 H), 1,80-1,97 (m, 2 H), 0,94 (d, J=6,714 Гц, 3 H).
Стадия е. К перемешиваемому раствору метил-(2S,3S)-2-метилпирролидин-3-карбоксилата (139 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли DMAP (8,1 ммоль) и ВОС-ангидрид (751 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (2×200 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (10% EtOAc в гексане), получая 1-(трет-бутил)-3-метил-(2S,3S)-2-метилпирролидин-1,3-дикарбоксилат (111 ммоль). МС: ЭР+ 188 (М-56) 144 (М-100); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 3,98-4,03 (m, 1 Н), 3,64 (s, 3 Н), 3,30-3,41 (m, 1 Н), 3,12-3,29 (m, 2 Н), 2,06-2,14 (m, 1 Н), 1,91-1,99 (m, 1 Н), 1,40 (s, 9 Н), 0,95 (d, J=6,40 Гц, 3 Н).
Стадия f. Раствор 1-(трет-бутил) 3-метил-(2S,3S)-2-метилпирролидин-1,3-дикарбоксилата (111 ммоль) в смеси МеОН : вода (1:1, 400 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Твердый LiOH (166 ммоль) добавляли порциями к реакционной смеси при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 6 часов. Полученную реакционную смесь подвергали экстракции EtOAc (2×100 мл). Водный слой охлаждали до 0°С и нейтрализовали путем медленного добавления 1 н. HCl. Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (3×200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (87,33 ммоль). МС: ЭР- 228; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,43 (ушир. s, 1 Н), 3,97-4,02 (m, 1 Н), 3,30-3,35 (m, 1Н) 3,06-3,18 (m, 2 Н), 2,01-2,10 (m, 1 Н), 1,85-1,93 (m, 1 Н), 1,40 (s, 9 Н), 1,00 (d, J=5,79 Гц, 3 Н).
Промежуточное соединение 2 (1-[(трет-бутокси)карбонил]-(±)-транс-4-метилпирролидин-3-карбоновая кислота)
Реагенты и условия: а) ТФУ, толуол, 50°С, 16 ч; b) 20% Pd(ОН)2 на угле, полиметилгидросилоксан, ВОС-ангидрид, этанол, 0°С, к. т. 1,5 ч; с) водный раствор NaOH, вода:ТГФ (1:1), 0°С, к. т. 16 ч.
Стадия а. Раствор этилкротоната (17,5 ммоль) и N-бензил-O-этил-N-((триметилсилил)метил)гидроксиламина (19,2 ммоль) в толуоле (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли ТФУ (17,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали при 50°С в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подщелачивали твердым NaHCO3. Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (2×180 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-9% EtOAc в гексане), получая этил-(±)-транс-1-бензил-4-метилпирролидин-3-карбоксилат (9,0 ммоль). МС: ЭР+ 248,33; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,24-7,36 (m, 5 Н), 4,13 (q, J=8,0, 5,2 Гц, 2 Н), 3,67 (d, J=13 Гц, 1 Н), 3,58 (d, J=13 Гц, 1 Н), 2,77-2,91 (m, 3 Н), 2,47-2,59 (m, 2 Н), 2,21-2,26 (m, 1 Н), 1,27 (t, J=7,2 Гц, 3 Н), 1,16 (d, J=6,71 Гц, 3 Н).
Стадия b. К раствору этил-(±)-транс-1-бензил-4-метилпирролидин-3-карбоксилата (10 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли полиметилгидросилоксан (1,0 масс./масс.), 20% Pd(OH)2 на угле (0,5 масс./масс.) и ВОС-ангидрид (20 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Полученную реакционную смесь тщательно фильтровали через Celite Hyflo и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-10% EtOAc в гексане), получая 1-трет-бутил-3-этил-(±)-4-метилпирролидин-1,3-дикарбоксилат (8,5 ммоль). МС: ЭР+ 202,2 (М-56).
Стадия с. Раствор 1-трет-бутил-3-этил-(±)-4-метилпирролидин-1,3-дикарбоксилата (8,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 минут. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли раствор NaOH (34,0 ммоль) в воде (15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (200 мл) и подкисляли до рН 4,0 разбавленной HCl. Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (2×150 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-[(трет-бутокси)карбонил]-(±)-транс-4-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту (7,1 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР- 228,28; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,51 (ушир. s, 1 Н), 3,47-3,56 (m, 2 Н), 3,28-3,34 (m, 1 Н), 2,78-2,86 (m, 1 Н), 2,58-2,64 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1 Н), 1,38 (s, 9 Н), 1,04 (d, J=4,8 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 3 5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-2-амин
Реагенты и условия: а) п-толуолсульфоновой кислоты моногидрат, пирролидин, циклогексан 80°С, 3 ч, далее порошок S, цианамид, МеОН, 0°С, к. т. 16 ч.
Стадия а. К перемешиваемому раствору 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) ацетальдегида (4,7 ммоль), пирролидина (5,6 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (0,5 ммоль) в циклогексане (20 мл) добавляли высушенные в печи молекулярные сита. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток повторно растворяли в МеОН (3 мл) и охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли порошок серы (4,7 ммоль) и раствор цианамида (4,7 ммоль) в МеОН (0,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (2-3% МеОН в ДХМ), получая 5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-2-амин (1,6 ммоль). МС: ЭР+ 185,14.
Промежуточное соединение 4 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-амин
Реагенты и условия: а) Бром, МеОН, 0°С, к. т. 16 ч; b) метилгидразин, МеОН, 75°С, 16 ч.
Стадия а. Раствор циннамонитрила (7,7 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли бром (15,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и подщелачивали твердым NaHCO3. Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-4% EtOAc в гексане), получая 2,3-дибром-3-фенилпропаннитрил (1,66 ммоль). Данный материал сразу же применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b. К раствору 2,3-дибром-3-фенилпропаннитрила (1,6 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли метилгидразин (1,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 75°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (2-3% МеОН в ДХМ), получая 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-амин (количественный выход). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 174,24
Промежуточное соединение 5 5-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-2-амин
Реагенты и условия: а) 4-метоксипиперидин HCl, K2CO3, TBAI, ДМСО, 80°С 15 ч; b) 10% Pd/C, Н2, МеОН, к. т. 1 ч.
Стадия а. Раствор 5-бром-2-нитропиридина (2,0 ммоль) и 4-метоксипиперидина HCl (4,0 ммоль) в ДМСО (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем к реакционной смеси добавляли K2CO3 (4,0 ммоль) и TBAI (0,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч.
Полученную реакционную смесь вливали в воду (200 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×150 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (15% EtOAc в гексане), получая 5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-нитропиридин (1,6 ммоль). МС: ЭР+ 238,35; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,27 (d, J=3,05 Гц, 1 Н), 8,14 (d, J=9,16 Гц, 1 Н), 7,49 (dd, J=9,16, 3,05 Гц, 1 Н), 3,75-3,84 (m, 2 Н), 3,46-3,48 (m, 1 Н), 3,30-3,35 (m, 2 Н), 3,28 (s, 3 Н), 1,90-1,95 (m, 2 Н), 1,48-1,53 (m, 2 Н).
Стадия b. К раствору 5-(4-метоксипиперидин-1-ил)-2-нитропиридина (1,6 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 10% Pd/C (0,25% масс./масс.) при комнатной температуре. Реакционную смесь продували газообразным Н2 при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь тщательно фильтровали через Celite Hyflo и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-2-амина (1,55 ммоль). МС: ЭР+ 208,08; 1Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) δ ppm 7,61 (d, J=3,05 Гц, 1 Н), 7,16 (dd, J=8,85, 2,75 Гц, 1 Н), 6,38 (d, J=8,85 Гц, 1 Н), 5,40 (ушир. s, 2 Н), 3,22-3,31 (m, 4 Н), 3,15-3,22 (m, 2 Н), 2,61-2,71 (m, 2 Н), 1,88-1,97 (m, 2 Н), 1,46-1,58 (m, 2 Н).
Промежуточное соединение 6 5-циклогексилпиридин-2-амин
Реагенты и условия: a) ZnCl2 (0,7М в ТГФ), циклогексилмагния бромид (1M в ТГФ), 2-амино-5-бромпиридин, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 1,4-диоксан, 0°С, затем при к. т. до кипения в течение 20 ч.
Стадия а. К раствору 2-амино-5-бромпиридина (2,8 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,06 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С. В это время готовили свежий раствор Гриньяра путем добавления циклогексилмагния бромида (1М в ТГФ) (11,5 ммоль) к ZnCl2 (0,7М в ТГФ) (5,8 ммоль) при 0°С. Полученный раствор Гриньяра разбавляли путем добавления по каплям 1,4-диоксана (10 мл) при 0°С. Полученный свежеприготовленный раствор Гриньяра по каплям добавляли к реакционной смеси, поддерживая температуру при 0°С. Полученной реакционной смеси затем давали достичь к. т. и затем кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали и затем вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (25 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40-50% EtOAc в гексане), получая 5-циклогексилпиридин-2-амин (2,3 ммоль). МС: ЭР+ 177,19.
Промежуточные соединения 7 и 8 6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензо[d]тиазол-2-амин и 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амин
Реагенты и условия: а) 1,2,3-триазол, Cs2CO3, ДМФА, 70°С 3 ч; b) Fe, уксусная кислота, вода, этанол, 80°С 1 ч; с) тиоцианат аммония, бром, уксусная кислота, 0°С, к. т. 3 ч.
Стадия а. Раствор 1,2,3-триазола (14,17 ммоль) и Cs2CO3 (35,5 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-фтор-4-нитробензол (14,17 ммоль) при комнатной температуре и затем перемешивали при 70°С в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь вливали в охлажденный солевой раствор (50 мл). Полученный осадок белого цвета собирали путем фильтрования при пониженном давлении и промывали охлажденной водой (2×10 мл). Полученной твердое вещество представляло собой смесь региоизомеров, и их дополнительно разделяли посредством колоночной хроматографии (0-9% EtOAc в гексане), получая 1-(4-нитрофенил)-1Н-1,2,3-триазол (4,3 ммоль) МС: ЭР+ 191,34; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 9,08 (d, J=1,22 Гц, 1 Н), 8,45-8,49 (m, 2 Н), 8,24-8,30 (m, 2 Н), 8,09 (d, J=1,22 Гц, 1 Н) и 2-(4-нитрофенил)-2Н-1,2,3-триазол (5,8 ммоль) МС: ЭР+ 191,3; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,43-8,46 (m, 2 Н), 8,27-8,30 (m, 4 Н).
Стадия b. К раствору 1-(4-нитрофенил)-1Н-1,2,3-триазола (5,78 ммоль) в этаноле (8 мл) и воде (4 мл) добавляли порошок Fe (34,73 ммоль) и уксусную кислоту (34,74 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. и вливали в смесь ДХМ (20 мл) и воды (10 мл). Полученную эмульсию фильтровали через Celite Hyflo. Органический слой отделяли от полученного фильтрата и водный слой снова подвергали экстракции посредством ДХМ (10 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)анилин (5,6 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 161,10.
С 2-(4-нитрофенил)-2Н-1,2,3-триазолом проводили аналогичные процессы с получением 4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)анилина. МС: ЭР+ 161,10.
Стадия с. К раствору 4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)анилина (3,43 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) добавляли тиоцианат аммония (8,59 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь затем охлаждали до 10°С. К вышеуказанной реакционной смеси по каплям добавляли бром (3,43 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) при 10°С. При добавлении брома наблюдали получение густой массы. Реакционную смесь затем тщательно перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь вливали в охлажденную воду (30 мл) и нейтрализовали, применяя гидроксид аммония. Полученный осадок желтого цвета собирали путем фильтрования при пониженном давлении, промывали охлажденной водой (2×10 мл), МеОН (2×5 мл) и сушили с получением 6-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензо[d]тиазол-2-амина (2,85 ммоль). МС: ЭР+ 218,13; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,73 (d, J=0,92 Гц, 1 Н), 8,23 (d, J=2,14 Гц, 1 Н), 7,95 (d, J=0,92 Гц, 1 Н), 7,75 (s, 2 Н), 7,71 (dd, J=8,55, 2,44 Гц, 1 Н), 7,48 (d, J=8,55 Гц, 1Н).
С 4-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)анилином проводили аналогичные процессы с получением 6-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)бензо[d]тиазол-2-амина. МС: ЭР+ 218,13; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,35 (s, 1 Н), 8,08-8,11 (m, 2 Н), 7,88 (d, J=9,16 Гц, 1 Н), 7,69 (ушир. s, 2 Н), 7,45 (d, J=8,85 Гц, 1 Н).
Промежуточное соединение 9 4-(2-аминотиазол-5-ил)-N-метилбензамид
Реагенты и условия: а) метил-4-бромбензоат, КОАс, Pd(PPh3)4, ДМАА, 130°С, 16 ч; b) триметилалюминий (2M в толуоле), метиламин, DIPEA, толуол, 0°С 15 мин, затем при 100°С 16 ч; с) ТФУ, ДХМ, к. т., 48 ч.
Стадия а. Готовили раствор N-(2,4-диметоксибензил)тиазол-2-амина (7,9 ммоль), метил-4-бромбензоата (11,9 ммоль) и КОАс (23,97 ммоль) в ДМАА (50 мл) в стеклянной пробирке. Через полученную реакционную смесь пропускали поток газообразного азота при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(PPh3)4 (0,79 моль) и стеклянную пробирку плотно закрывали. Закрытую пробирку нагревали при 140°С (наружная температура) в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (25% EtOAc в гексане), получая метил-4-(2-((2,4-диметоксибензил)-амино)тиазол-5-ил)бензоат (3,9 ммоль). МС: ЭР+ 385,68.
Стадия b. К раствору метил-4-(2-((2,4-диметоксибензил)амино)тиазол-5-ил)бензоата (1,8 ммоль) и DIPEA (0,9 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли триметилалюминий (2 М в толуоле) (9,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли метиламин (2,18 ммоль) и затем нагревали при 100°С в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(2-((2,4-диметоксибензил)амино)тиазол-5-ил)-N-метилбензамид (0,86 ммоль). МС: ЭР+ 384,38.
Стадия с. К раствору 4-(2-((2,4-диметоксибензил)амино)тиазол-5-ил)-N-метилбензамида (0,80 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×10 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая соль ТФУ и 4-(2-аминотиазол-5-ил)-N-метилбензамида (0,63 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 234,35 Промежуточное соединение 10 5-(2-хлорфенил)тиазол-2-амин
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Промежуточного соединения 9, применяя 1-бром-2-хлорбензол (номер в CAS 694-80-4) на стадии а. МС: ЭР+ 211,13; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,55 (dd, J=7,6 Гц, 1,6 Гц, 1 Н), 7,50 (dd, J=6,0 Гц, 1,2 Гц, 1 Н), 7,36 (s, 1 Н), 7,33 (dd, J=6,0 Гц, 1,2 Гц, 1 Н), 7,25-7,29 (m, 1 Н), 7,21 (ушир. s, 2 Н).
Промежуточное соединение 11 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(метоксиметил)пирролидин-3-карбоновая кислота
Реагенты и условия: а) бромметилметиловый эфир, свежеприготовленный LDA, ТГФ, -78°С 45 мин, к. т. 16 ч; b) LiOH, ТГФ, вода, к. т. 16 ч.
Стадия а. Раствор 1-(трет-бутил) 3-этил-пирролидин-1,3-дикарбоксилата (2,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли свежеприготовленный LDA (2,2 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли бромметилметиловый эфир (2,2 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь вливали в насыщенный раствор NH4Cl (10 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(трет-бутил) 3-этил-3-(метоксиметил)пирролидин-1,3-дикарбоксилат (количественный выход). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 288,70
Стадия b. К раствору 1-(трет-бутил)-3-этил-3-(метоксиметил)пирролидин-1,3-дикарбоксилата (2,1 ммоль) в смеси ТГФ: вода (3:1, 10 мл) добавляли LiOH (8,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и доводили до рН 3, применяя насыщенную водным раствором лимонной кислоты. Полученную смесь подвергали экстракции ДХМ (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-(метоксиметил)-пирролидин-3-карбоновую кислоту (0,96 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР- 257,40
Промежуточное соединение 12 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-цианопирролидин-3-карбоновая кислота
Реагенты и условия: а) этилхлорформиат, LiHMDS, ТГФ, -78°С 30 мин, к. т., 2 ч; b) LiOH, ТГФ, вода, к. т. 16 ч.
Стадия а. Раствор трет-бутил-3-цианопирролидин-1-карбоксилата (2,8 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли LiHMDS (1М в гексане) (7,0 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли этилхлорформиат (8,4 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь повторно охлаждали до -78°С и гасили насыщенным раствором NH4Cl (10 мл). Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(трет-бутил) 3-этил-3-цианопирролидин-1,3-дикарбоксилат (количественный выход). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 269,60
Стадия b. К раствору 1-(трет-бутил)-3-этил-3-цианопирролидин-1,3-дикарбоксилата (1,8 ммоль) в смеси ТГФ: вода (3:1, 13 мл) добавляли LiOH (5,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и доводили до рН 3, применяя насыщенную водным раствором лимонной кислоты. Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-цианопирролидин-3-карбоновую кислоту (0,8 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР- 239,50.
Промежуточное соединение 13 трет-бутил-(4-метил-5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)карбамат
Реагенты и условия: а) (ВОС)2O, DMAP, ТГФ, к. т. 18 ч; b) 2,0 М LiAlH4 в ТГФ, ТГФ, 0°С, к. т. 2 ч; с) периодинан Десса-Мартина, ДХМ, к. т., 24 ч; d) морфолин, ДХЭ, 35°С 3 ч, NaBH(OAc)3, 60°С 5 ч; е) ТФУ, ДХМ, к. т. 3 ч.
Стадия а. К раствору этил-2-амино-4-метилтиазол-5-карбоксилата (10,75 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли (ВОС)2О (12,90 ммоль), DMAP (1,07 ммоль) и ТЭА (16,13 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли посредством EtOAc (180 мл) и промывали 1М HCl (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая этил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилтиазол-5-карбоксилат (8,39 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b. К раствору этил-2-((трет-бутоксикарбонил) амино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата (8,39 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли LiAlH4 (2,0М в ТГФ) (10,06 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл). Полученную смесь фильтровали через Celite Hyflo и промывали EtOAc (50 мл). Отделяли органический слой от фильтрата и водный слой дополнительно подвергали экстракции посредством EtOAc (3×150 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(5-(гидроксиметил)-4-метилтиазол-2-ил)карбамат (7,17 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 245,33.
Стадия с. К раствору трет-бутил-(5-(гидроксиметил)-4-метилтиазол-2-ил)карбамата (7,17 ммоль) в ДХМ (80 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (7,05 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл). Полученную смесь нейтрализовали путем добавления водного раствора насыщенного NaHCO3. Полученную смесь подвергали экстракции ДХМ (2×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(5-формил-4-метилтиазол-2-ил)карбамат (4,00 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 243,48.
Стадия d. К раствору трет-бутил-(5-формил-4-метилтиазол-2-ил)карбамата (4,00 ммоль) в ДХЭ (5 мл) добавляли морфолин (8,01 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 35°С в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли NaBH(OAc)3 (12,02 ммоль) при 35°С. Реакционную смесь затем нагревали при 60°С в течение 5 часов. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т., вливали в ледяную воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (5% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(4-метил-5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)карбамата (2,55 ммоль). МС: ЭР+ 314,43.
Стадия е. К раствору трет-бутил-(4-метил-5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)карбамата (2,55 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (25,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (2×5 мл), получая соль ТФУ и 4-метил-5-(морфолинометил) тиазол-2-амина (1,69 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 214,15
Промежуточное соединение 14 трет-бутил-(S)-3-((4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат
Реагенты и условия: а) 30% HBr в АсОН, 4,8М бром в АсОН, АсОН, к. т. 1 ч; b) тиомочевина, этанол, 80°С 16 ч; с) FMoc-Cl, K2СО3, 1,4-диоксан, вода, 0°С, к. т. 3 ч; d) Т3Р (50% в EtOAc), DIPEA, ТГФ, к. т. 3 ч; е) пиперидин, МеОН, к. т. 2 ч.
Стадия а. К раствору пиперидин-4-он гидрохлорида (37,31 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли 30% HBr в уксусной кислоте (0,47 мл) и 4,8 М бром в уксусной кислоте (3,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который суспендировали в ацетоне (100 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный твердый осадок собирали путем фильтрования при пониженном давлении, промывали ацетоном (30 мл) и сушили с получением 3-бромпиперидин-4-она гидробромида (31,28 ммоль). Материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 178,0, 180,0
Стадия b. К раствору 3-бромпиперидин-4-она гидробромида (31,39 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли тиомочевину (32,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. Наблюдали выпадение осадка в реакционной смеси. Полученный осадок собирали путем фильтрования при пониженном давлении, промывали этанолом (50 мл) и сушили с получением 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-амина гидробромида (количественный выход). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 156,19.
Стадия с. К раствору 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-амина гидробромида (31,77 ммоль) в 1,4-диоксане (47 мл) добавляли воду (75 мл), K2СО3 (63,5 ммоль) и Fmoc-Cl (47,0 ммоль) при 0°С. Полученной реакционной смеси давали возможность нагреться до к. т. и перемешивали ее в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (500 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (2% МеОН в ДХМ), получая (9Н-флуорен-9-ил)метил-2-амино-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат (11,93 ммоль). МС: ЭР+ 378,54; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,85-7,90 (m, 2 Н), 7,63-7,65 (m, 2 Н), 7,40-7,44 (m, 2 Н), 7,30-7,34 (m, 2 Н), 6,83 (ушир. s, 2 Н), 4,31-4,42 (m, 5 Н), 3,47-3,60 (m, 2 Н), 2,29-2,43 (m, 2 Н).
Стадия d. К раствору (3S)-ВОС-1-пирролидин-3-карбоновой кислоты (8,37 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли Т3Р (50% в EtOAc) (25,11 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли (9Н-флуорен-9-ил)метил-2-амино-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат (10,04 ммоль) и DIPEA (25,11 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и проводили экстракцию посредством EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (2-3% МеОН в ДХМ), получая (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоксамидо)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат (3,74 ммоль). МС: ЭР+ 575,74.
Стадия е. К раствору (9Н-флуорен-9-ил)метил-(S)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоксамидо)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата (3,7 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли пиперидин (14,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (4% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,77 ммоль). МС: ЭР+ 353,43.
Промежуточное соединение 15 6-бром-5-метилбензо[d]тиазол-2-амин
Реагенты и условия: а) тиоцианат аммония, АсОН, 10°С, к. т. 1,5 ч, далее бром в АсОН, 10°С 1,5 ч, далее NaOH, вода, рН=9.
Стадия а. К раствору 4-бром-3-метил-анилина (26,88 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (77 мл) добавляли тиоцианат аммония (53,68 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться до практически прозрачного состояния. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и в нее по каплям добавляли раствор брома (26,88 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2,5 мл) при 10°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Полученные осадки собирали путем фильтрования и промывали холодной уксусной кислотой. Полученный остаток грязно-белого цвета вносили в воду и доводили рН до значения 9 посредством 1М раствора NaOH. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой (100 мл) и сушили при пониженном давлении, получая 14,46 ммоль смеси, содержащей 70% 6-бром-7-метил-бензотиазол-2-иламина. МС: ЭР+ 243,1 (М) 245,1 (М+2); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,61 (ушир. s, 2Н), 7,40, (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 2,41 (s, 3Н) и 30% 6-бром-5-метил-бензотиазол-2-иламина. МС: ЭР+ 243,10; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,88 (s, 1H), 7,57, (ушир. s, 2Н), 7,31 (s, 1H), 2,34 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 16 (6-бром-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-амин)
Реагенты и условия: а) пиридин, 4-толуолсульфонилхлорид, 110°С 3 ч; b) DIPEA, ДМФА, 2-бромацетамид, 80°С 48 ч; с) ТФУА, ДХМ, 80°С 30 мин; d) LiOH.H2O, ТГФ, вода, к. т. 48 ч.
Стадия а. К 4-толуолсульфонилхлориду (32,08 ммоль) медленно добавляли раствор 5-бром-6-метилпиридин-2-амина (26,73 ммоль) в пиридине (60 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток вливали в воду (300 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученные твердые вещества собирали путем фильтрования и сушили с получением N-(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида (13,19 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 341,3, 343,28; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,14 (s, 1 Н), 7,82 (t, J=7,6 Гц, 3 Н), 7,81 (d, J=8,0, 2 Н), 6,84 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 2,39 (s, 3 Н), 2,35 (s, 3 Н).
Стадия b. К раствору N-(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-4-метилбензолсульфонамида (13,19 ммоль) в ДМФА (36 мл) в стеклянной пробирке добавляли 2-бромацетамид (15,81 ммоль) и DIPEA (15,81 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 48 часов. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (2% МеОН в ДХМ), получая (Z)-2-(5-бром-6-метил-2-(тозилимино) пиридин-1(2Н)-ил) ацетамид (2,26 ммоль). МС: ЭР+ 398,0, 400,5.
Стадия с. К раствору (Z)-2-(5-бром-6-метил-2-(тозилимино)пиридин-1(2Н)-ил) ацетамида (2,26 ммоль) в ДХМ (9 мл) добавляли ТФУА (4,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. и вливали в ледяную воду (150 мл). Полученную смесь нейтрализовали путем добавления водного раствора насыщенного NaHCO3. Полученную смесь подвергали экстракции ДХМ (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (1% МеОН в ДХМ), получая N-(6-бром-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамид (1,86 ммоль). МС: ЭР+ 322,40, 324,38; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,57 (ушир. s, 1 Н), 8,05 (s, 1 Н), 7,52 (d, J=9,6, 1 Н), 7,43 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 2,75 (s, 3 Н).
Стадия d. К раствору N-(6-бром-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-2,2,2-трифторацетамида (3,11 ммоль) в смеси ТГФ: вода (3:1, 13 мл) порциями добавляли твердый LiOH.H2O (12,44 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (7% МеОН в ДХМ), получая 6-бром-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-амин (2,47 ммоль). МС: ЭР+ 226,0, 227,90; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,20 (d, J=9,20 Гц, 1 H), 7,06 (d, J=9,20 Гц, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 5,22 (ушир. s, 2 H), 2,59 (s, 3 H).
Промежуточное соединение 17 (1-[(трет-бутокси)карбонил]-(±)-транс-4-этилпирролидин-3-карбоновая кислота)
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Промежуточного соединения 2, применяя этил-(2Е)-пент-2-эноат на стадии а. МС: ЭР+ (М-56) 188,4, (М-100) 142,2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,27 (ушир. s, 1Н), 3,47-3,55 (m, 2Н), 2,85-2,93 (m, 1Н), 2,64-2,70 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 1H), 1,49-1,56 (m, 1H), 1,39 (s, 9Н), 1,27-1,34 (m, 2Н), 0,86 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 18 1-(2-метоксиэтил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ип)-1Н-индазол
Реагенты и условия: а) 1-бром-2-метоксиэтан, Cs2CO3, ДМСО, к. т., 30 мин b) бис(пинаколато)дибор, Pd(dppf)Cl2.ДХМ, КОАс, ДМФА, 80°С, 2 ч.
Стадия а. К раствору 5-бром-1Н-индазола (2,00 г, 10,15 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (1,69 г, 12,19 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли Cs2CO3 (8,22 г, 25,25 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (20% EtOAc в гексане), получая 5-бром-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол (1,20 г, 4,72 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,28 мин, МС: ЭР+ 255,16.
Стадия b. К раствору 5-бром-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазола (0,30 г, 1,181 ммоль) в ДМФА добавляли бис(пинаколато)дибор (0,59 г, 2,36 ммоль) и ацетат калия (0,57 г, 5,90 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2.ДХМ (0,14 г, 0,17 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в гексане (30 мл) в течение 10 мин и декантировали гексановый слой (этот процесс повторяли еще два раза). Объединенный гексановый слой концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(2-метоксиэтил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол (0,41 г, количественный выход). ЖХМС: Способ А, 2,35 мин, МС: ЭР+ 303,37.
Промежуточное соединение 19 Региоизомерная смесь трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-1-карбоксилата и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-карбоксилата
Реагенты и условия: а) ВОС-ангидрид, DMAP, ТЭА, ДХМ, к. т., 3 ч; b) бис(пинаколато)дибор, Pd(dppf)Cl2, ДМФА, 110°С, 1 ч.
Стадия а. К перемешиваемому раствору 4-бром-1Н-индазола (3,00 г, 15,22 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли DMAP (0,18 г, 1,52 ммоль), ТЭА (1,84 г, 18,27 ммоль) и ВОС-ангидрид (3,7 мл, 16,75 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×30 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20% EtOAc в гексане), получая смесь региоизомеров с приблизительным соотношением 60:40 трет-бутил-4-бром-1Н-индазол-1-карбоксилата и трет-бутил-4-бром-2Н-индазол-2-карбоксилата (3,2 г, 10,77 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,50 мин, 2,61 мин, МС: ЭР+ 297,14.
Стадия b. Полученную выше региоизомерную смесь трет-бутил-4-бром-1Н-индазол-1-карбоксилата и трет-бутил-4-бром-2Н-индазол-2-карбоксилата (0,77 г, 2,59 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,31 г, 5,18 ммоль) и ацетат калия (1,27 г, 12,96 ммоль) в ДМФА (10 мл) дегазировали в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,09 г, 0,13 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20% EtOAc в гексане), получая региоизомерную смесь трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазол-1-карбоксилата и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2Н-индазол-2-карбоксилата (0,45 г, 1,30 ммоль). ЖХМС: Способ А, 3,03 мин, МС: ЭР+ 345,64.
Промежуточное соединение 20 трет-бутил-(5-бромтиазол-2-ил)(4-метоксибензил)карбамат
Реагенты и условия: а) (ВОС)2O, DMAP, ТГФ, к. т., 6 ч; b) PPh3, DIAD, n-метоксибензиловый спирт, ТГФ, от 0°С до к. т., 2 ч.
Стадия а. К раствору 2-амино-5-бромтиазола (73,06 ммоль) и DMAP (3,6 ммоль) в ТГФ (130 мл) добавляли (ВОС)2О (73,06 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Избыток ТГФ удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-5% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(5-бромтиазол-2-ил)карбамат (52,1 ммоль). МС: ЭР+ 279,08; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,75 (s, 1H), 7,44 (s, 1Н), 1,48 (s, 9Н).
Стадия b. Смесь трет-бутил-(5-бромтиазол-2-ил)карбамата (3,6 ммоль), PPh3 (7,9 ммоль) и n-метоксибензилового спирта (7,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) охлаждали при 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли DIAD (7,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии (0-5% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(5-бромтиазол-2-ил)(4-метоксибензил)карбамат (2,76 ммоль). МС: ЭР-56 343,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,57 (s, 1Н), 7,22 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,89 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,13 (s, 2Н), 3,74 (s, 3Н), 1,50 (s, 9Н).
Промежуточное соединение 21 5-(4-фторфенил)-4-метилтиазол-2-амин
Реагенты и условия: а) тиомочевина, Cu(ОАс)2, I2, метанол, 70°С, 8 ч.
Стадия а. К перемешиваемому раствору 4-фторфенилацетона (3,28 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли тиомочевину (4,92 ммоль) и Cu(ОАс)2 (0,33 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли иод (3,28 ммоль) при комнатной температуре и нагревали до 70°С в течение 8 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т. и концентрировали при пониженном давлении, удаляя избыток метанола, к полученной концентрированной смеси добавляли насыщенный раствор Na2S2O3 (30 мл). Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (2×15 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (2×10 мл), получая 5-(4-фторфенил)-4-метилтиазол-2-амин (2,45 ммоль). МС: ЭР+ 209,18; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,34 - 7,37 (m, 2 Н), 7,21 (t, J=9,2 Гц, 2 Н), 7,01 (s, 2 Н), 2,15 (s, 3 Н).
Промежуточное соединение 22 5-(1-фенилэтил) тиазол-2-амин
Реагенты и условия: а) Br2, ДХМ, от 0°С до к. т., 16 ч; b) тиомочевина, этанол, кипячение с обратным холодильником, 16 ч.
Стадия а. К раствору 3-фенилбутаналя (2,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) по каплям добавляли бром (2,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая 2-бром-3-фенилбутанал. Данный материал сразу же применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной обработки.
Стадия b. К раствору 2-бром-3-фенилбутаналя (1,76 ммоль) в EtOH (7 мл) добавляли тиомочевину (3,5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т. и концентрировали при пониженном давлении, к полученной концентрированной смеси добавляли воду (10 мл). Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-(1-фенилэтил)-тиазол-2-амин (1,71 ммоль). Данный материал применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 205,28.
Промежуточное соединение 23 5-(4-фторбензил)тиазол-2-амин
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Промежуточного соединения 22, применяя 3-(4-фторфенил)пропиональдегид на стадии а. МС: ЭР+ 209,18; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,22-7,31 (m, 2 Н), 7,09-7,15 (m, 2 Н), 6,72 (ушир. s, 2 Н), 6,69 (s, 1 Н), 3,92 (s, 2 Н).
Промежуточное соединение 24 трет-бутил-(2'-амино-[4,4'-бипиридин]-2-ил)карбамат
Реагенты и условия: а) пинаколовый эфир 2-аминопиридин-4-бороновой кислоты, PdCl2(dppf), К3РО4, 1,4-диоксан, вода, 110°С (плотно закрытая пробирка), 2 ч.
Стадия а. Смесь трет-бутил-(4-бромпиридин-2-ил)карбамата (0,19 г, 0,68 ммоль) в смеси 1,4-диоксан: вода (8:2) (10 мл) получали в стеклянном флаконе. Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли пинаколовый эфир 2-аминопиридин-4-бороновой кислоты (0,15 г, 0,68 ммоль) и К3РО4 (0,43 г, 2,04 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь снова дегазировали в течение 15 мин. Pd(dppf)Cl2 (0,024 г, 0,034 ммоль). Стеклянный флакон плотно закрывали и подвергали нагреванию при 110°С (наружная температура) в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь объединяли с еще одной партией, полученной в том же масштабе идентичным способом, вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×30 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(2'-амино-[4,4'-бипиридин]-2-ил)карбамат (0,50 г, количественный выход). ЖХМС: Способ А, 1,71 мин, МС: ЭР+ 287,48.
Промежуточное соединение 25 трет-бутил-(2'-амино-[4,4'-бипиридин]-2-ил) (метил)карбамат
Реагенты и условия: a) NaH, MeI, ДМФА, от 0°С до к. т. 1 ч; b) пинаколовый эфир 2-аминопиридин-4-бороновой кислоты, PdCl2(dppf), К3РО4, 1,4-диоксан, вода, 110°С (плотно закрытая пробирка), 3 ч.
Стадия а. К раствору трет-бутил-(4-бромпиридин-2-ил)карбамата (0,25 г, 0,915 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли NaH (60% в масле) (0,073 г, 1,83 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли метилиодид (0,26 г, 1,37 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, вливали в ледяную воду (20 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×15 мл). Органический слой промывали солевым раствором (20 мл). Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(4-бромпиридин-2-ил)(метил)карбамат (0,25 г, 0,87 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Способ А, 2,50 мин, МС: ЭР+ 230,9; 232,9 (М-56).
Стадия b. Методику, аналогичную описанной для Промежуточного соединения 24, применяли с получением указанного в заголовке соединения ЖХМС: Способ А, 1,71 мин, МС:ЭР+ 301,37
Промежуточное соединение 26 соль трифторуксусной кислоты и 3-амино-N-метилизохинолин-6-карбоксамида
Реагенты и условия: a) LiHMDS, ТГФ -40°С до 0°С, 30 мин, затем ВОС-ангидрид, от 0°С до к. т., 1 ч; b) Pd(dppf)Cl2.ДХМ, NaOAc, МеОН, СО (25 кг/см2), 85°С, 2 суток; с) NaOH, вода, МеОН, 70°С, 4 ч; d) метиламин (2М в ТГФ), HATU, DIPEA, ТГФ, к. т. 18 ч; е) ТФУ, ДХМ, к. т., 2 ч.
Стадия a. LiHMDS (1М в гексане) (18 мл, 18,02 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 6-бромизохинолин-3-амина (2,00 г, 9,01 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -40°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С температуре в течение 30 мин. Раствор ВОС-ангидрида (1,96 г, 9,01 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем вливали в раствор NH4Cl (80 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×80 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(6-бромизохинолин-3-ил)карбамат (2,87 г, 8,91 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,64 мин, МС: ЭР+ 323,19.
Стадия b. Смесь трет-бутил-(6-бромизохинолин-3-ил)карбамата (2,80 г, 8,69 ммоль), натрий ацетата (3,56 г, 43,48 ммоль) и комплекс Pd(dppf)Cl2.ДХМ (3,55 г, 4,35 ммоль) в МеОН (60 мл) вносили в резервуар, работающий под давлением. Полученную реакционную смесь перемешивали при 85°С под давлением СО (25 кг/см2) в течение 48 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в ДХМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии (1% МеОН в ДХМ), получая метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)изохинолин-6-карбоксилат (2,40 г, 7,95 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,43 мин, МС: ЭР+ 303.
Стадия с. Раствор NaOH (0,70 г, 17,38 ммоль) в 50 мл воды добавляли к раствору метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)изохинолин-6-карбоксилата (1,75 г, 5,79 ммоль) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 4 часов. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. и подкисляли путем медленного добавления раствора лимонной кислоты при непрерывном перемешивании. Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)изохинолин-6-карбоновую кислоту (1,80 г, количественный выход). ЖХМС: Способ А, 2,12 мин, МС: ЭР+ 289,33.
Стадия d. Смесь 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)изохинолин-6-карбоновой кислоты (1,80 г, 6,25 ммоль), HATU (3,56 г, 9,37 ммоль) и DIPEA (2,15 мл, 12,50 ммоль) в ТГФ (50 мл) получали при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли метиламин (2М в ТГФ) (6,25 мл, 12,50 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (3% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(6-(метилкарбамоил)изохинолин-3-ил)карбамат (1,35 г, 4,48 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,01 мин, МС: ЭР+ 302,38.
Стадия е. К раствору трет-бутил-(6-(метилкарбамоил)изохинолин-3-ил)карбамата (1,30 г, 4,318 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавляли ТФУ (13 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая соль ТФУ и 3-амино-N-метилизохинолин-6-карбоксамида (2,0 г, количественный выход). ЖХМС: Способ А, 0,89 мин, МС: ЭР+ 202,13.
Промежуточное соединение 27 трет-бутил-(2S,3S)-3-((6-(1Н-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)карбамот)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат
Реагенты и условия: a) Pd(dppf)Cl2, Cs2CO3, ДМФА, вода, плотно закрытая пробирка, микроволновое излучение, 150°С 1 ч; b) Промежуточное соединение 1, POCl3, пиридин, ДХМ, от 0°С до к. т., 30 мин.
Стадия а. В стеклянном флаконе для обработки микроволновым излучением готовили раствор 6-бромизохинолин-3-амина (0,20 г, 0,89 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,19 г, 0,98 ммоль) в смеси ДМФА: вода (4:1, 5 мл). К полученной реакционной смеси добавили Cs2CO3 (0,87 г, 2,68 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего добавляли Pd(dppi)Cl2 (0,06 г, 0,09 ммоль) и стеклянный флакон плотно закрывали. Реакционную смесь подвергали нагреванию посредством микроволнового излучения при 150°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (2,2% МеОН в ДХМ), получая 6-(1Н-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин (0,11 г, 0,52 ммоль). ЖХМС: Способ А, 1,47 мин, МС: ЭР+ 211,18.
Стадия b. К раствору 6-(1Н-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амина (0,09 г, 0,42 ммоль) и Промежуточного соединения 1 (0,10 г, 0,42 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли пиридин (0,9 мл г) при 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли POCl3 (0,08 г, 0,51 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь разбавляли посредством холодной воды (30 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором лимонной кислоты (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (1,2% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(2S,3S)-3-((6-(1Н-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)карбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (0,045 г, 0,10 ммоль). ЖХМС: Способ А, 1,96 мин, МС: ЭР+ 422,52.
Промежуточное соединение 28 6-(оксазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-амин
Реагенты и условия: a) LiAlH4, ТГФ, 0°С, 1 ч b) периодинан Десса-Мартина, ДХМ, к. т., 2 суток; с) 4-толуолсульфонилметилизоцианид, K2СО3, МеОН, 70°С, 3 ч; d) NaOH, вода, к. т., 2 ч.
Стадия а. К суспензии порошка LiAlH4 (0,165 г, 4,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор метил-2-(2,2,2-трифторацетамидо)имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбоксилата (0,5 г, 1,74 ммоль) в ТГФ (5 мл) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в атмосфере азота в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь объединяли с другой партией, полученной в том же масштабе идентичным способом, и гасили посредством EtOAc (100 мл). Полученный органический раствор промывали водой (50 мл). Полученную эмульсию фильтровали через Celite Hyflo. Отделяли органическую фазу от фильтрата. Полученную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с н-пентаном (2×10 мл) и сушили с получением 2,2,2-трифтор-N-(6-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетамида (0,55 г, 2,12 ммоль). ЖХМС: Способ А, 1,57 мин, МС: ЭР+ 260,21.
Стадия b. К раствору 2,2,2-трифтор-N-(6-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетамида (0,55 г, 2,12 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (3,6 г, 8,49 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Полученную реакционную смесь объединяли с другой партией, полученной идентичным способом в масштабе 0,25 г. Полученную реакционную смесь тщательно фильтровали через Celite Hyflo. Полученный фильтрат вливали в воду (200 мл), подщелачивали твердым NaHCO3 и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с н-гексаном (3×7 мл) и сушили, получая 2,2,2-трифтор-N-(6-формилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетамид (0,75 г, 2,92 ммоль). ЖХМС: Способ А, 1,85 мин, МС: ЭР+ 258,36.
Стадия с. Смесь 2,2,2-трифтор-N-(6-формилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетамида (0,75 г, 2,92 ммоль), 4-толуолсульфонилметил изоцианида (0,569 г, 2,92 ммоль) и К2СО3 (0,805 г, 5,83 ммоль) в МеОН (10 мл) нагревали до 70°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (150 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×70 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2,2,2-трифтор-N-(6-(оксазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетамид (0,55 г, 1,86 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Способ А, 1,88 мин, МС: ЭР+ 297,38.
Стадия d. К раствору 2,2,2-трифтор-N-(6-(оксазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетамида (0,25 г, 0,844 ммоль) в воде добавляли NaOH (0,13 г, 3,375 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (120 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 6-(оксазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-амин (0,17 г, 0,84 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 29 6-(изопропилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-d]азепин-2-амин
Реагенты и условия: а) изопропилсульфонилхлорид, DIPEA, ДХМ, к. т., 2 ч; b) Br2, СНCl3, от 0°С до к. т., 1 ч; с) тиомочевина, этанол, 90°С, 2 ч.
Стадия а. К раствору 4-пергидроазепинона гидрохлорида (1 г, 6,68 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли DIPEA (3,45 г, 26,73 ммоль) при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли изопропилсульфонилхлорид (1,14 г, 8,02 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×40 мл). Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(изопропилсульфонил)азепан-4-она (0,54 г, 2,46 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Способ А, 1,54 мин, МС: ЭР+ 220,23.
Стадия b. К раствору 1-(изопропилсульфонил)азепан-4-она (0,54 г, 2,46 ммоль) в CHCl3 (10,8 мл) добавляли бром (0,29 г, 3,6 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в раствор метабисульфита натрия (60 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-бром-1-(изопропилсульфонил)азепан-4-он (0,6 г, 2,02 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия с. К раствору 5-бром-1-(изопропилсульфонил)азепан-4-она (0,6 г, 2,02 ммоль) в этаноле (9 мл) добавляли тиомочевину (0,76 г, 10,10 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь вливали в 1М раствор HCl (50 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (2×20 мл). Водный слой нейтрализовали твердым Na2CO3 с доведением рН до 8 и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (2% МеОН в ДХМ), получая 6-(изопропилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-d]азепин-2-амин (0,18 г, 0,67 ммоль). ЖХМС: Способ С, 3,03 мин, МС: ЭР+ 276,05
Промежуточное соединение 30 1-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1H-имидазол-4-амин
Реагенты и условия: а) 4-броманилин, МеОН, к. т., 16 ч; b) 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол, Pd(dppf)Cl2.ДХМ, ДМФА, вода, 150°С, 1 ч; с) 1-бром-2-метоксиэтан, K2CO3, ДМФА, 100°С, 16 ч; d) Н2, 10% Pd/C, ТГФ, к. т., 4 ч.
Стадия а. К раствору 1,4-динитро-1H-имидазола (2,5 г, 15,80 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли 4-броманилин (2,70 г, 15,80 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный твердый осадок собирали путем фильтрования при пониженном давлении и сушили, получая 1-(4-бромфенил)-4-нитро-1Н-имидазол (3,5 г, 13,11 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Способ А, 2,11 мин, МС: ЭР+ 268,20.
Стадия b. Раствор 1-(4-бромфенил)-4-нитро-1Н-имидазола (0,30 г, 1,12 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,26 г, 1,35 ммоль) в смеси ДМФА: вода (9:1, 10 мл) получали в стеклянном флаконе для обработки микроволновым излучением. К полученной реакционной смеси добавляли Na2CO3 (0,23 г, 2,24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2.ДХМ (0,10 г, 0,11 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергали нагреванию посредством микроволнового излучения при 150°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×20 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали с н-пентаном (30 мл), получая 4-(4-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-1Н-пиразол (0,25 г, 0,98 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Способ А, 1,78 мин, МС: ЭР+ 256,41.
Стадия с. К раствору (4-(4-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-1Н-пиразола (0,23 г, 0,90 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляли К2СО3 (0,37 г, 2,70 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и обрабатывали 1-бром-2-метоксиэтаном (0,19 г, 1,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. Полученной реакционной смеси позволяли остыть до к. т., вливали в воду (15 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали водой (2×10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(2-метоксиэтил)-4-(4-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-1Н-пиразол (0,25 г, 0,79 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Способ А, 1,91 мин, МС: ЭР+ 314,59.
Стадия d. К раствору 1-(2-метоксиэтил)-4-(4-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-1Н-пиразола (0,25 г, 0,79 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 10% Pd/C (0,05 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь продували газообразным Н2 при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь тщательно фильтровали через Celite Hyflo. Полученный фильтрат непосредственно применяли в следующей реакции сочетания кислоты с амином. ЖХМС: Способ А, 1,41 мин, МС: ЭР+ 284,39.
Промежуточное соединение 31 (3S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Промежуточного соединения 2, применяя этил-транс-3-(3-пиридил)акрилат на стадии а. ЖХМС: Способ А, 1,51 мин, МС: ЭР+ 293,28; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,5 (ушир. s, 1 Н), 8,55 (d, J=2 Гц, 1 H), 8,47 (dd, J=1,6 Гц, 4,8 Гц, 1 Н), 7,84 (d, J=7,6 Гц, 1 Н), 7,37-7,40 (m, 1 Н), 3,72-3,80 (m, 2 Н), 3,48-3,61 (m, 1 Н), 3,36-3,45 (m, 1 Н), 3,23-3,28 (m, 1 Н), 2,64-2,78 (m, 1 Н), 1,38 (s, 9 Н).
Промежуточное соединение 32 (3S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Промежуточного соединения 2, применяя этиловый эфир 3-пиримидин-5-ил-акриловой кислоты на стадии а. ЖХМС: Способ А, 1,65 мин, МС: ЭР+ 294,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,47 (ушир. s, 1 Н), 9,08 (s, 1 Н), 8,83 (s, 2 Н), 3,78-3,83 (m, 1 Н), 3,59-3,53 (m, 2 Н), 3,51-3,46 (m, 2 Н), 2,78-2,64 (m, 1 Н), 1,43 (s, 9 Н).
Промежуточное соединение 33 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксипирролидин-3-карбоновая кислота
Реагенты и условия: а) 4М HCl в 1,4-диоксан, МеОН, от 0°С до к. т. 1 ч; b) ВОС-ангидрид, NaHCO3, EtOAc, к. т. 8 ч; с) Mel, Cs2CO3, MeCN, 80°С 20 ч; d) LiOH.H2O, МеОН, к. т. 2 ч.
Стадия а. К раствору трет-бутил-3-циано-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (0,60 г, 2,83 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 4М HCl в 1,4-диоксан (6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая метил-3-гидроксипирролидин-3-карбоксилатную соль HCl (0,55 г, количественный выход). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Способ А, 0,25 мин, МС: ЭР+ 146,08.
Стадия b. К суспензии метил-3-гидроксипирролидин-3-карбоксилатной соли HCl (0,55 г, 3,03 ммоль) в насыщенном растворе NaHCO3 (2 мл) и EtOAc (5 мл) добавляли ВОС-ангидрид (1,32 г, 6,07 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (15 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(трет-бутил)-3-метил-3-гидроксипирролидин-1,3-дикарбоксилат (0,29 г, 1,18 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Способ А, 1,88 мин, МС: ЭР+ 246,30.
Стадия с. К раствору метил-1-(трет-бутил)-3-метил-3-гидроксипирролидин-1,3-дикарбоксилата (0,27 г, 1,10 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли Cs2CO3 (1,79 г, 5,51 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли CH3I (0,78 г, 5,51 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 20 часов. Полученную реакционную смесь вливали в холодную воду (15 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×10 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (10% EtOAc в гексане), получая 1-(трет-бутил)-3-метил-3-метоксипирролидин-1,3-дикарбоксилат (0,23 г, 0,88 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,13 мин, МС: ЭР+ 260,30.
Стадия d. К раствору 1-(трет-бутил)-3-метил-3-метоксипирролидин-1,3-дикарбоксилата (0,23 г, 0,88 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли LiOH.H2O (0,15 г, 3,55 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×10 мл). Водный слой подкисляли до рН 6, применяя 10% водный раствор лимонной кислоты. Полученную смесь подвергали экстракции смесью МеОН: EtOAc (1:9, 7×10 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метоксипирролидин-3-карбоновую кислоту (0,20 г, 0,81 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Способ А, 1,85 мин, МС: ЭР- 244,20.
Промежуточное соединение 34 2'-хлор-[4,4'-бипиридин]-2-амин
Реагенты и условия: а) 2-хлор-4-иодпиридин, PdCl2(dppf), K3РО4, 1,4-диоксан, вода, 100°С, 16 ч
Стадия а. Смесь 2-хлор-4-иодпиридина (0,75 г, 3,13 ммоль), пинаколового эфира 2-аминопиридин-4-бороновой кислоты (0,76 г, 3,45 ммоль) и K3PO4 (1,3 г, 6,26 ммоль) получали в смеси 1,4-диоксан: вода (2:1, 3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли PdCl2(dppf) (0,11 г, 0,16 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т., вливали в солевой раствор (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×75 мл). Объединенную органическую фазу промывали дименирализованной (ДМ) водой (75 мл). Отделяли органическую фазу, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (75% EtOAc в гексане), получая 2'-хлор-[4,4'-бипиридин]-2-амин (0,3 г, 1,46 ммоль). ЖХМС: Способ А, 1,49 мин, МС: ЭР+ 206,13.
Промежуточное соединение 35 4-амино-2-циклопропилбензонитрил
Реагенты и условия: а) циклопропилбороновая кислота, Pd(OAc)2, трициклогексилфосфен, К3РО4, толуол, вода, 80°С, 15 ч.
Стадия а. Раствор 4-амино-2-хлорбензонитрила (0,46 г, 3,00 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0,39 г, 4,50 ммоль) в смеси толуол: вода (6:1, 7 мл) получали в стеклянном флаконе при к. т. К реакционной смеси добавляли K3РО4 (2,55 г, 12,01 ммоль) и трициклогексилфосфин (0,34 г, 1,20 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь продували азотом в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(OAc)2 (0,13 г, 0,6 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Стеклянный флакон плотно закрывали и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (200 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (25% EtOAc в гексане), получая 4-амино-2-циклопропилбензонитрил (0,34 г, 2,15 ммоль). ЖХМС: Способ А, 1,90 мин, МС: ЭР+ 159,3.
Пример 1 (S)-1-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 1)
Стадия а. Раствор 5-фенилтиазол-2-амина (2,6 ммоль) и (3S)-ВОС-1-пирролидин-3-карбоновой кислоты (2,9 ммоль) в ТГФ перемешивали при 0°С в течение 5 минут. К этому раствору добавляли Т3Р (50% в EtOAc) (3,9 ммоль) и DIPEA (5,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (40 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (40 мл). Органическую фазу собирали и промывали 1М раствором NaOH (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (2-3% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((5-фенилтиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (1,2 ммоль). МС: ЭР+ 374,13; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,37 (ушир. s, 1 Н), 7,89 (s, 1 Н), 7,60-7,62 (m, 2 Н), 7,40-7,43 (m, 2 Н), 7,28-7,32 (m, 1 Н), 3,51-3,53 (m, 1 Н), 3,36-3,43 (m, 2 Н), 3,22-3,31 (m, 2 Н), 2,12-2,18 (m, 1 Н), 2,01-2,09 (m, 1 Н), 1,37- 1,43 (m, 9 Н).
Стадия b. К раствору трет-бутил-(S)-3-((5-фенилтиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (1,2 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли 4М HCl в EtOAc (40 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (10 мл), получая (S)-N-(5-фенилтиазол-2-ил) пирролидин-3-карбоксамид гидрохлорид (1,28 ммоль). МС: ЭР+ 274,13; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,55 (ушир. s, 1 Н), 9,58 (ушир. s, 1 Н), 9,34 (ушир. s, 1 Н), 7,91 (s, 1 Н), 7,60-7,62 (m, 2 Н), 7,40-7,44 (m, 2 Н), 7,29-7,33 (m, 1 Н), 3,38-3,44 (m, 3 Н), 3,19-3,24 (m, 2 Н), 2,25-2,33 (m, 1 Н), 2,08-2,12 (m, 1 Н).
Стадия с. К раствору (S)-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорида (1,2 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли K2СО3 (2,4 ммоль) и цианоген бромид (2,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (40 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (50 мл). Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (1-1,5% МеОН в ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (0,77 ммоль). МС: ЭР+ 299,0; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,43 (s, 1 Н), 7,90 (s, 1 Н), 7,61-7,63 (m, 2 Н), 7,40-7,44 (m, 2 Н), 7,29-7,33 (m, 1 Н), 3,63-3,66 (m, 1 Н), 3,53-3,61 (m, 1 Н), 3,42-3,49 (m, 2 Н), 3,33-3,40 (m, 1 Н), 2,16-2,23 (m, 1 Н), 2,06-2,12 (m, 1 Н).
Соединения, приведенные в таблице 1, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя 1-ВОС-пирролидин-3-карбоновую кислоту.
Соединения, приведенные в таблице 2, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту.
Пример 66 (S)-1-циано-N-(5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 2)
Стадия а. К раствору 2-аминотиазола (35 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли ТЭА (52 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С. Уксусный ангидрид (52 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. В реакционной смеси наблюдали выпадение осадка. Полученный осадок отфильтровывали при пониженном давлении, промывали ледяной водой (2×20 мл), сушили под вакуумом, получая N-(тиазол-2-ил)ацетамид (16,9 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 143,19; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,09 (ушир. s, 1 Н), 7,45 (d, J=3,60 Гц, 1 Н), 7,18 (d, J=3,60 Гц, 1 Н), 2,14 (s, 3 Н).
Стадия b. Раствор N-(тиазол-2-ил)ацетамида (7,9 ммоль) и 1-бром-4-фторбензола (11,8 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в стеклянной пробирке для обработки микроволновым излучением в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли K3РО4 (9,4 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь продували азотом в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(OAc)2 (0,5 ммоль) и трициклогексилфосфин (0,4 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота и стеклянную пробирку плотно закрывали. Закрытую пробирку подвергали действию микроволнового излучения при 140°С в течение 1,5 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (30 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (70-80% EtOAc в гексане), получая N-(5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)ацетамид (1,3 ммоль). МС: ЭР+ 237,28; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,19 (s, 1 Н), 7,83 (s, 1 Н), 7,64-7,67 (m, 2 Н), 7,23-7,28 (m, 2 Н), 2,16 (s, 3 Н).
Стадия с. К раствору N-(5-(4-фторфенил) тиазол-2-ил)ацетамида (1,3 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли концентрированную HCl (24 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (30 мл) и подщелачивали водным 1М раствором NaOH. Полученный осадок отфильтровывали при пониженном давлении, промывали ледяной водой (3×10 мл) и сушили под вакуумом, получая 5-(4-фторфенил)тиазол-2-амин (0,7 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 195,18; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,43-7,46 (m, 2 Н), 7,35 (s, 1 Н), 7,17-7,29 (m, 2 Н), 7,15 (ушир. s, 2 Н).
Стадии d-f. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту. МС: ЭР+ 316,91; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,43 (ушир. s, 1 Н), 7,87 (s, 1 H), 7,64-7,68 (m, 2 H), 7,25-7,29 (m, 2 H), 3,61-3,65 (m, 1 H), 3,53-3,57 (m, 1 H), 3,40-3,50 (m, 3 H), 2,16-2,33 (m, 1 H), 2,03-2,12 (m, 1 H).
Пример 67 (S)-1-циано-N-(5-(3,4-дифторфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 66, применяя 1-бром-3,4-дифторбензол. МС: ЭР+ 334,99; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,48 (s, 1 Н), 7,95 (s, 1 Н), 7,77-7,82 (m, 1 Н), 7,43-7,52 (m, 2 Н), 3,61-3,65 (m, 1 Н), 3,53-3,57 (m, 1 Н), 3,37-3,50 (m, 2 Н), 3,25-3,29 (m, 1 Н), 2,16-2,25 (m, 1 Н), 2,04-2,12 (m, 1 Н).
Пример 68 (S)-1-циано-N-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 66, применяя 1-бром-4-(трифторметил)бензол. МС: ЭР+ 366,87; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,55 (ушир. s, 1 Н), 8,08-8,16 (m, 1 Н), 7,82-7,90 (m, 2 Н), 7,74-7,80 (m, 2 Н), 3,61-3,65 (m, 1 Н), 3,57-3,58 (m, 1 Н), 3,33-3,47 (m, 3 Н), 2,16-2,30 (m, 1Н), 2,04-2,15 (m,1Н).
Пример 69 (S)-1-циано-N-(5-(пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 66, применяя 4-бромпиридина гидрохлорид. МС: ЭР+ 300,07; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,68 (s, 1 Н), 8,61 (d, J=6,0 Гц, 2 Н), 8,32 (s, 1 Н), 7,74 (d, J=6,0 Гц, 2 Н), 3,59-3,66 (m, 1 Н), 3,55-3,57 (m, 1 Н), 3,43-3,50 (m, 2 Н), 3,34-3,41 (m, 1 Н), 2,19-2,24 (m, 1 Н), 2,07-2,12 (m, 1 Н).
Пример 70 (S)-1-циано-N-(5-(пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 66, применяя 2-бромпиридин. МС: ЭР+ 300,05; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,42 (s, 1 Н), 8,52 (d, J=4,4 Гц, 1Н), 8,19 (s, 1 Н), 7,91-7,95 (m, 1 Н), 7,80-7,84 (m, 1 Н), 7,24-7,27 (m, 1 Н), 3,62-3,66 (m, 1 Н), 3,54-3,58 (m, 1 Н), 3,40-3,51 (m, 3 Н), 2,17-2,28 (m, 1 Н), 2,04-2,13 (m, 1 Н).
Пример 71 (R)-1-циано-N-(5-фенилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту и 2-амино-5-фенилпиридин. МС: ЭР+ 292,99; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,83 (s, 1 Н), 8,67 (d, J=1,67 Гц, 1 Н), 8,10-8,20 (m, 2 Н), 7,70-7,75 (m, 2 Н), 7,49 (t, J=7,6 Гц, 2 Н), 7,39 (t, J=7,6 Гц, 1 Н), 3,59-3,67 (m, 1 Н), 3,32-3,55 (m, 4 Н), 2,14-2,24 (m, 1 Н), 2,02-2,12 (m, 1 Н).
Пример 72 (2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя Промежуточное соединение 1 и 2-амино-5-фенилтиазол. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ; подвижная фаза: (А) 100% н-гексан (В) 100% IPА, колонка: YMC PACKSIL, 250×20 мм, 5 мкм, скорость потока: 18 мл/мин. МС: ЭР+ 312,90; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,41 (ушир. s, 1 Н), 7,90 (s, 1 Н), 7,60-7,63 (m, 2 Н), 7,39-7,45 (m, 2 Н), 7,27-7,34 (m, 1 Н), 3,96-4,04 (m, 1 Н), 3,60-3,68 (m, 1 Н), 3,40-3,46 (m, 1 Н), 3,28-3,34 (m, 1 Н), 2,17-2,24 (m, 1 Н), 2,03-2,10 (m, 1 Н), 1,10 (d, J=6,41 Гц, 3 Н).
Пример 73 (2S,3S)-1-циано-N-(5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 66, применяя Промежуточное соединение 1. МС: ЭР+ 331,05; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,42 (s, 1 Н), 7,87 (s, 1 Н), 7,65-7,69 (m, 2 Н), 7,25-7,29 (m, 2 Н), 3,98-4,02 (m, 1 Н), 3,61-3,66 (m, 1 Н), 3,40-3,46 (m, 1 Н), 3,28-3,32 (m, 1 Н), 2,16-2,23 (m, 1 Н), 2,06-2,09 (m, 1 Н), 1,10 (d, J=6,71 Гц, 3 Н).
Пример 74 (2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя Промежуточное соединение 1 и 4-амино-1-фенилимидазол. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ; подвижная фаза: (А) 100% н-гексан (В) 100% IPА, колонка: YMC PACKSIL, 250×20 мм, 5 мкм, скорость потока: 20 мл/мин. МС: ЭР+ 296,09; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,69 (s, 1 Н), 8,14 (d, J=1,83 Гц, 1 H), 7,73 (d, J=1,83 Гц, 1 H), 7,62-7,66 (m, 2 Н), 7,50-7,54 (m, 2 Н), 7,33-7,39 (m, 1 Н), 3,90-3,98 (m, 1 Н), 3,59-3,68 (m, 1 Н), 3,34-3,43 (m, 1 Н), 3,18-3,23 (m, 1 Н), 2,09-2,21 (m, 1 Н), 1,95-2,05 (m, 1 Н), 1,11 (d, J=6,71 Гц, 3 H).
Пример 75 (2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя Промежуточное соединение 1 и 5-амино-3-фенилпиразол. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ; подвижная фаза: (А) 100% н-гексан (В) 100% IPА, колонка: YMC PACKSIL, 250×20 мм, 5 мкм, скорость потока: 20 мл/мин. МС: ЭР+ 296,47; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,89 (ушир. s, 1 Н), 10,64 (ушир. s, 1 Н), 7,70-7,74 (m, 2 Н), 7,41-7,47 (m, 2 Н), 7,31-7,37 (m, 1 Н), 6,94 (ушир. s, 1 Н), 3,93-3,98 (m, 1 Н), 3,59-3,67 (m, 1 Н), 3,38-3,44 (m, 1 Н), 3,16-3,21 (m, 1 Н), 2,12-2,20 (m, 1 Н), 1,97-2,04 (m, 1 Н), 1,13 (d, J=6,40 Гц, 3 Н).
Пример 76 (2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя Промежуточное соединение 1 и Промежуточное соединение 3. МС: ЭР+ 321,18; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,19 (ушир. s, 1 Н), 7,19 (s, 1 Н), 3,93-3,98 (m, 1 Н), 3,86-3,92 (m, 2 Н), 3,58-3,64 (m, 1 Н), 3,34-3,44 (m, 3 Н), 3,17-3,27 (m, 1 Н), 2,99-3,05 (m, 1 Н), 2,12-2,19 (m, 1 Н), 1,99-2,06 (m, 1 Н), 1,83-1,86 (m, 2 Н), 1,56-1,86 (m, 2 Н), 1,05 (d, J=6,4 Гц, 3 Н).
Пример 77 (2S,3S)-N-(5-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-циано-2-метилпирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя Промежуточное соединение 1 и 5-(2-хлорфенил)тиазол-2-амин. МС: ЭР+ 347,63; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,43 (ушир. s, 1 Н), 7,28 (s, 1 Н), 7,67 (dd, J=7,2 Гц, 1,6 Гц, 1 Н), 7,59 (dd, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1 Н), 7,37-7,44 (m, 2 Н), 3,97-4,03 (m, 1 Н), 3,61-3,66 (m, 1 Н), 3,40-3,46 (m, 1 Н), 3,29-3,32 (m, 1 Н), 2,16-2,24 (m, 1 Н), 2,02-2,09 (m, 1 Н), 1,10 (d, J=6,4 Гц, 3 Н).
Пример 78 1-циано-3-метил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту и 2-амино-5-фенилтиазол. МС: ЭР+ 312,9; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,30 (s, 1 Н), 7,93 (s, 1 Н), 7,61-7,63 (m, 2 Н), 7,44-7,40 (m, 2 Н), 7,29-7,33 (m, 1 Н), 3,86-3,89 (m, 1 Н), 3,48-3,52 (m, 1 Н), 3,37-3,41 (m, 1 Н), 3,29-3,33 (m, 1 Н), 2,38-2,45 (m, 1 Н), 1,92-1,99 (m, 1 Н), 1,42 (s, 3 Н).
Пример 79 1-циано-3-метил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту и 4-амино-1-фенилимидазол. МС: ЭР+ 296,53; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,52 (s, 1 Н), 8,16 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,73 (d, J=l,6 Гц, 1 Н), 7,63-7,65 (m, 2 Н), 7,50-7,54 (m, 2 Н), 7,34-7,38 (m, 1 Н), 3,85 (d, J=9,16 Гц, 1 Н), 3,36-3,60 (m, 2 Н), 3,25 (d, J=9,16 Гц, 1 Н), 2,37-2,42 (m, 1Н), 1,89-1,94 (m, 1 Н), 1,38 (s, 3 Н).
Пример 80 1-циано-3-(метоксиметил)-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(получали в соответствии со Схемой 1)
Стадия а. К раствору Промежуточного соединения 11 (1,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли HATU (1,5 ммоль) и 5-фенилтиазол-2-амин (1,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. ТЭА (2,9 ммоль) добавляли по каплям к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-3-(метоксиметил)-3-((5-фенилтиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,5 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 418,48
Стадии b-с. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1 в соответствии со стадиями b и с Схемы 1. МС: ЭР+ 343,33; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,54 (ушир. s, 1 Н), 7,87 (s, 1 Н), 7,59-7,61 (m, 2 Н), 7,39-7,43 (m, 2 Н), 7,27-7,30 (m, 1 Н), 3,92 (d, J=9,60 Гц, 1 Н), 3,80 (d, J=9,60 Гц, 1 Н), 3,62 (d, J=9,60 Гц, 1 Н), 3,45-3,52 (m, 1 Н), 3,32-3,41 (m, 2 Н), 3,25 (s, 3 Н), 2,30-2,36 (m, 1 Н), 1,98-2,06 (m, 1 Н).
Пример 81 1,3-дициано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя 2-амино-5-метилтиазол и Промежуточное соединение 12. МС: ЭР+ 324,48; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 13,49 (s, 1 Н), 7,96 (s, 1 Н), 7,61-7,63 (m, 2 Н), 7,40-7,44 (m, 2 Н), 7,31-7,33 (m, 1 Н), 3,93-4,00 (m, 2 Н), 3,59-3,63 (m, 2 Н), 2,57-2,67 (m, 2 Н).
Пример 82 (3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя Промежуточное соединение 2 и 2-амино-5-фенилтиазол. Очистка с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ; подвижная фаза: (А) 70-50% н-гексан (В) 30-50% IPA, колонка: Chiralpak IC, 250×10 мм, 5 мкм, скорость потока: 8 мл/мин. МС: ЭР+ 313,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,48 (ушир. s, 1 Н), 7,91 (s, 1 Н), 7,61-7,63 (m, 2 Н), 7,39-7,44 (m, 2 Н), 7,29-7,35 (m, 1 Н), 3,73-3,77 (m, 1 Н), 3,59-3,63 (m, 1 Н), 3,52-3,56 (m, 1 Н), 3,05-3,10 (m, 1 Н), 2,94-2,99 (m, 1 Н), 2,46-2,47 (m, 1 Н), 1,06 (d, J=6,71 Гц, 3 Н).
Пример 83 (3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(5-метилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя Промежуточное соединение 2 и 2-амино-5-метилтиазол. Очистка с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ; подвижная фаза: (А) 70-50% н-гексан (В) 30-50% IPA, колонка: Chiralpak IC, 250×10 мм, 5 мкм, скорость потока: 8 мл/мин. МС: ЭР+ 251,17; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,20 (s, 1 Н), 7,16 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 3,69-3,74 (m, 1 Н), 3,57-3,61 (m, 1 Н), 3,47-3,52 (m, 1 Н), 3,03-3,07 (m, 1 Н), 2,87-2,95 (m, 1 Н), 2,40-2,48 (m, 1 Н), 2,35 (s, 3 Н), 1,03 (d, J=6,71 Гц, 3 Н).
Пример 84 (±)-транс-N-(5-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-циано-4-метилпирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя Промежуточное соединение 2 и Промежуточное соединение 10. МС: ЭР+ 347,07; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,57 (s, 1 Н), 7,82 (s, 1 Н), 7,67 (dd, J=7,2, 1,6 Гц, 1 Н), 7,59 (dd, J=7,6, 2,0 Гц, 1 Н), 7,37-7,45 (m, 2 Н), 3,73-3,77 (m, 1 Н), 3,59-3,63 (m, 1Н) 3,53-3,57 (m, 1 H), 3,06-3,10 (m, 1 H), 2,94-3,01 (m, 1 H), 2,46-2,49 (m, 1H), 1,06 (d, J=6,71 Гц, 3 H).
Пример 85 (±)-1-циано-4-метил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя Промежуточное соединение 2 и 4-амино-1-фенилимидазол. МС: ЭР+ 296,38; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,80 (s, 1 Н), 8,14 (d, J=1,52 Гц, 1 H), 7,74 (d, J=1,52 Гц, 1 H), 7,64 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,51 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,33-7,39 (m, 1 Н), 3,67-3,72 (m, 1 Н), 3,60-3,64 (m, 1 Н), 3,45-3,50 (m, 1 Н), 3,01-3,06 (m, 1 Н), 2,85-2,91 (m, 1 Н), 2,40-2,45 (m, 1 Н), 1,03 (d, J=6,71 Гц, 3 H).
Пример 86 (±)-1-циано-4-этил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя Промежуточное соединение 17 и 2-амино-5-фенилтиазол. МС: ЭР+ 327,43; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,51 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,61-7,64 (m, 2H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 1H) 3,72-3,76 (m, 1H), 3,62-3,66 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 3,13-3,17 (m, 1H), 3,01-3,05 (m, 1H), 2,38-2,41 (m, 1H), 1,46-1,51 (m, 1H), 1,36-1,42 (m, 1H), 0,87 (t, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 87 (±)-1-циано-4-этил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя Промежуточное соединение 17 и 1-фенил-1Н-имидазол-4-амин. МС: ЭР+ 310,13; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,82 (s, 1 Н), 8,14 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,74 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,62-7,74 (m, 2 Н), 7,49-7,53 (m, 2 Н), 7,34-7,39 (m, 1 Н), 3,63-3,70 (m, 2 Н), 3,40-3,50 (m, 1 Н), 3,07-3,12 (m, 1 Н), 2,91-2,97 (m, 1 Н), 2,30-2,35 (m, 1 Н), 1,44-1,49 (m, 1 Н), 1,29-1,38 (m, 1 Н), 0,86 (d, J=7,6 Гц, 3 Н).
Пример 88 1-циано-5-метил-N-(5-фенттиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту (полученную в соответствии со способом, описанным в WO 2010059658) и 2-амино-5-фенилтиазол. Соединение представляло собой смесь диастереомеров 86:14, указанные ниже пики ЯМР-спектра относятся только к основному диастереомеру. МС: ЭР+ 313,13; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,41 (s, 1 Н), 7,90 (s, 1 Н), 7,61-7,63 (m, 2 Н), 7,40-7,44 (m, 2 Н), 7,29-7,33 (m, 1 Н), 3,61-3,72 (m, 3 Н), 3,33-3,42 (m, 1 Н), 2,34-2,43 (m, 1 Н), 1,63-1,72 (m, 1 Н), 1,27 (d, J=6,10 Гц, 3 Н).
Пример 89 1-циано-5-метил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту (полученную в соответствии со способом, описанном в WO 2010059658) и 4-амино-1-фенилимидазол. Соединение представляло собой смесь диастереомеров 89:11, указанные ниже пики ЯМР-спектра относятся только к основному диастереомеру. МС: ЭР+ 296,10; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,73 (s, 1 Н), 8,13 (d, J=1,52 Гц, 1 Н), 7,70 (d, J=1,52 Гц, 1 Н), 7,61-7,65 (m, 2 Н), 7,48-7,54 (m, 2 Н), 7,33-7,39 (m, 1 Н), 3,54-3,71 (m, 3 H), 3,23-3,33 (m, 1 H), 2,28-2,32 (m, 1 H), 1,59-1,67 (m, 1 H), 1,20-1,27 (m, 3Н).
Пример 90 1-циано-5-метил-N-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту (полученную в соответствии со способом, описанном в WO 2010059658) и 5-амино-3-фенилпиразол. Соединение представляло собой смесь диастереомеров 88:12, указанные ниже пики ЯМР-спектра относятся только к основному диастереомеру. МС: ЭР+ 296,08; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,89 (ушир. s, 1 Н), 10,67 (s, 1 Н), 7,70-7,72 (m, 2 Н), 7,42-7,47 (m, 2 Н), 7,31-7,37 (m, 1 Н), 6,88 (ушир. s, 1 Н), 3,54-3,73 (m, 3 Н), 3,20-3,32 (m, 1 Н), 2,29-2,37 (m, 1 Н), 1,60-1,68 (m, 1 Н), 1,27 (d, J=6,40 Гц, 3 Н).
Пример 91 (S)-1-циано-N-(5-морфолинотиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 3)
Стадия а. К раствору морфолина (11,17 ммоль) в MeCN (15 мл) добавляли Cs2CO3 (16,75 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли 5-бромтиазол-2-амин (5,58 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (2% МеОН в ДХМ), получая 5-морфолинотиазол-2-амин (1,83 ммоль). МС: ЭР+ 186,05; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 6,49 (s, 2 Н), 6,28 (s, 1 Н), 3,64-3,67 (m, 4Н), 2,79-2,80 (m, 4 Н).
Стадии b-d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту. МС: ЭР+ 308,33; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,97 (s, 1 Н), 6,69 (s, 1 Н), 3,70-3,73 (m, 4 Н), 3,57-3,63 (m, 1 Н), 3,39-3,50 (m, 3 Н), 3,24-3,33 (m, 1 Н), 2,97-3,00 (m, 4 Н), 2,10-2,21 (m, 1 Н), 1,97-2,10 (m, 1 Н).
Соединения, приведенные в таблице 3, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 91, применяя 1-ВОС-пирролидин-3-карбоновую кислоту.
Соединения, приведенные в таблице 4, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 91, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту.
Пример 102 (R)-1-циано-N-(5-морфолинотиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 91, применяя морфолин и (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту. МС: ЭР+ 308,33; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,97 (s, 1 Н), 6,69 (s, 1 Н), 3,70-3,73 (m, 4 Н), 3,57-3,63 (m, 1 Н), 3,39-3,50 (m, 3 Н), 3,24-3,33 (m, 1 Н), 2,97-3,00 (m, 4 Н), 2,10-2,21 (m, 1 Н), 1,97-2,10 (m, 1 Н).
Пример 103 (R)-1-циано-N-(5-(пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 91, применяя пиперидин и (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту. МС: ЭР+ 305,9; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,89 (s, 1 Н), 6,61 (s, 1 Н), 3,57-3,61 (m, 1 Н), 3,37-3,50 (m, 3 Н), 3,23-3,34 (m, 1 Н), 2,95-3,00 (m, 4 Н), 2,09-2,21 (m, 1 Н), 1,97-2,08 (m, 1 Н), 1,57-1,69 (m, 4 Н), 1,50 (m, 2 Н).
Пример 104 (±)-транс-1-циано-4-метил-N-(5-(пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 91, применяя пиперидин и Промежуточное соединение 2. МС: ЭР+ 320,21; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,99 (s, 1 Н), 6,62 (s, 1 Н), 3,67-3,72 (m, 1 Н), 3,57-3,61 (m, 1 Н), 3,45-3,49 (m, 1 Н), 3,02-3,06 (m, 1 Н), 2,96-3,00 (m, 4 Н), 2,84-2,90 (m, 1 Н), 2,40-2,46 (m, 1 Н), 1,59-1,64 (m, 4 Н), 1,49-1,52 (m, 2 Н), 1,01 (d, J=6,71 Гц, 3 Н).
Пример 105 1-циано-5-метил-N-(5-(пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 91, применяя пиперидин и 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-метилпирролидин-3-карбоновую кислоту (полученную в соответствии со способом, описанном в WO 2010059658). МС: ЭР+ 320,38; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,89 (s, 1 Н), 6,62 (s, 1 Н), 3,67-3,71 (m, 1 Н), 3,54-3,63 (m, 2 Н), 3,23-3,32 (m, 1 Н), 2,95-3,00 (m, 4 Н), 2,29-2,35 (m, 1 Н), 1,56-1,66 (m, 5 Н), 1,49-1,52 (m, 2 Н), 1,25 (d, J=6,10 Гц, 3 H).
Пример 106 (S)-1-циано-N-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 91, применяя 2-амино-6-бромпиридин, пирролидин и (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту. МС: ЭР+ 286,38; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,07 (s, 1 Н), 7,44 (t, J=7,93 Гц, 1 Н), 7,27 (d, J=8,24 Гц, 1 Н), 6,16 (d, J=8,24 Гц, 1 Н), 3,56-3,62 (m, 1 Н), 3,42-3,48 (m, 2 Н), 3,31-3,41 (m, 6 Н), 2,10-2,19 (m, 1 Н), 1,98-2,06 (m, 1 Н), 1,90-1,97 (m, 4 Н).
Пример 107 (S)-1-циано-N-(4-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 91, применяя 2-амино-4-бромпиридин, пирролидин и (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту. МС: ЭР+ 286,33; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 7,77 (d, J=6,40 Гц, 1 Н), 7,41 (s, 1 Н), 6,27 (dd, J=6,4, 2,4 Гц, 1 Н), 3,59-3,77 (m, 3 Н), 3,45-3,54 (m, 1 Н), 3,40-3,48 (m, 4 Н), 3,23-3,26 (m, 1 Н), 2,24-2,33 (m, 2Н), 2,06-2,11 (m, 4Н).
Пример 108 (S)-1-циано-N-(5-(пирролидин-1-ил)пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 91, применяя 2-амино-5-бромпиразин, пирролидин и (S)-1-трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту. МС: ЭР+ 287,48; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,42 (s, 1 Н), 8,73 (s, 1 Н), 7,72 (d, J=1,52 Гц, 1 Н), 3,56-3,65 (m, 1 Н), 3,45-3,52 (m, 2 Н), 3,40-3,43 (m, 5 Н), 3,25-3,29 (m, 1 Н), 2,13-2,16 (m, 1 Н), 2,01-2,06 (m, 1 Н), 1,93-1,96 (m, 4Н).
Пример 109 N-(5-(2-аминофенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 4)
Стадия а. Раствор 5-бромтиазол-2-амина (39,3 ммоль) и ВОС-1-пирролидин-3-карбоновой кислоты (32,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К полученной реакционной смеси добавляли Т3Р (50% в EtOAc) (65,1 ммоль) и ТЭА (97,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (45-50% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-3-((5-бромтиазол-2-ил)карбамоил)-пирролидин-1-карбоксилат (12,88 ммоль). МС: ЭР+ 376,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,54 (s, 1 Н), 7,58 (s, 1 Н), 3,50-3,54 (m, 1 Н), 3,36-3,40 (m, 2 Н), 3,24-3,34 (m, 2 Н), 2,12-2,15 (m, 1 Н), 2,00-2,05 (m, 1Н),1,4 (s, 9Н).
Стадия b. Раствор трет-бутил-3-((5-бромтиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (0,26 ммоль) и 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,26 ммоль) в смеси 1,4-диоксан: вода (1:1, 1 мл) перемешивали при комнатной температуре в стеклянной пробирке в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли Na2CO3 (1,06 ммоль) и дегазировали в течение 30 мин. Pd(PPh3)4 (0,026 моль) добавляли и стеклянную пробирку плотно закрывали. Реакционную смесь нагревали при 110°С (наружная температура) в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (150 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (45-50% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-3-((5-(2-аминофенил)тиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (количественный выход). МС: ЭР+ 389,30
Стадия с. К раствору трет-бутил-3-((5-(2-аминофенил)тиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (0,38 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (1,54 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (10 мл), получая N-(5-(2-аминофенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид гидрохлорид (0,34 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 289,23
Стадия d. К раствору N-(5-(2-аминофенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорида (0,34 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (1,38 ммоль) и цианоген бромид (0,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (3-4% МеОН в ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (0,05 ммоль). МС: ЭР+ 314,16; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,35 (s, 1 Н), 7,56 (s, 1 Н), 7,13 (dd, J=7,63, 1,52 Гц, 1 H), 7,03-7,08 (m, 1 Н), 6,79 (d, J=7,2 Гц, 1 H), 6,59-6,64 (m, 1 Н), 5,09 (ушир. s, 2 Н), 3,61-3,66 (m, 1 Н), 3,52-3,56 (m, 1 Н), 3,40-3,48 (m, 2 Н), 3,33-3,38 (m, 1Н), 2,18-2,22 (m, 1 Н), 2,04-2,09 (m, 1 Н).
Соединения, приведенные в таблице 5, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя 1-ВОС-пирролидин-3-карбоновую кислоту.
Пример 117 (S)-1-циано-N-(5-(3-цианофенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту и 3-цианофенилбороновую кислоту на стадии b. МС: ЭР+ 324,33; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,49 (s, 1 Н), 8,12-8,22 (m, 1 Н), 8,08 (s, 1 Н), 7,88-7,96 (m, 1 Н), 7,72-7,80 (m, 1 Н), 7,57-7,66 (m, 1 Н), 3,58-3,66 (m, 1 Н), 3,50-3,57 (m, 1 Н), 3,34-3,48 (m, 3 Н), 2,16-2,30 (m, 1 Н), 2,00-2,15 (m, 1 Н).
Пример 118 (S)-1-циано-N-(5-(4-цианофенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту и 4-цианофенилбороновую кислоту. МС: ЭР+ 324,48; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,60 (s, 1 Н), 8,15 (s, 1 Н), 7,86-7,88 (m, 2 Н), 7,81-7,84 (m, 2 Н), 3,61-3,66 (m, 1 Н), 3,54-3,59 (m, 1 Н), 3,40-3,49 (m, 2 Н), 3,36-3,40 (m, 1 Н), 2,17-2,23 (m, 1 Н), 2,06-2,13 (m, 1 Н).
Пример 119 1-циано-N-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя 2-амино-5-бромбензотиазол на стадии а и 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту на стадии b. МС: ЭР+ 367,92; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,61 (s, 1 Н), 8,09 (d, J=8,24 Гц, 1 Н), 7,75 (s, 1 Н), 7,33 (d, J=7,94 Гц, 1 Н), 3,53-3,72 (m, 2 Н), 3,39-3,49 (m, 3 Н), 2,44 (s, 3 Н), 2,21-2,27 (m, 4 Н), 2,05-2,19 (m, 1 Н).
Соединения, приведенные в таблице 6, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту и 2-амино-6-бромбензотиазол.
Пример 127 (S)-1-циано-N-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, 2-амино-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин (полученный в соответствии со способом, описанном в WO 2005089763) и 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту. МС: ЭР+ 351,08; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,94 (s, 1 Н), 8,62 (d, J=7,02 Гц, 1 Н), 8,16 (s, 1 Н), 7,45 (s, 1 Н), 6,94 (dd, J=7,02, 1,83 Гц, 1 H), 3,61-3,66 (m, 1 Н), 3,44-3,54 (m, 2 Н), 3,40-3,43 (m, 1 Н), 3,30-3,33 (m, 1 Н), 2,47 (s, 3 Н), 2,29 (s, 3 Н), 2,16-2,21 (m, 1 Н), 2,05-2,10 (m, 1 Н).
Пример 128 (S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, 2-амино-6-бромимидазо[1,2-а]пиридин (полученный в соответствии со способом, описанным в WO 2012174312) и 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту. МС: ЭР+ 351,09; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,00 (ушир. s, 1 Н), 8,66 (s, 1 Н), 8,15 (s, 1 Н), 7,52 (d, J=9,20 Гц, 1 Н), 7,26 (dd, J=9,16, 1,53 Гц, 1 Н), 3,49-3,52 (m, 1 Н), 3,44-3,48 (m, 1 Н), 3,38-3,42 (m, 2 Н), 3,28-3,31 (m, 1 Н), 2,43 (s, 3 Н), 2,20 (s, 3 Н), 2,14-2,22 (m, 1 Н), 2,01-2,10 (m, 1 Н).
Пример 129 (S)-1-циано-N-(6-циклопропилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 4)
Стадия b. Раствор трет-бутил-(S)-3-((6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (0,98 ммоль) [получали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту и 2-амино-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин (полученный в соответствии со способом, описанном в WO 2005089763) на стадии а] и циклопропилтрифторборат калия (1,96 ммоль) в смеси толуол: вода (8:1, 9 мл) смешивали в стеклянной пробирке. К реакционной смеси добавляли K3РО4 (1,96 ммоль) при комнатной температуре и дегазировали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,098 ммоль) при комнатной температуре и стеклянную пробирку плотно закрывали и нагревали до 100°С в течение 18 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (4% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((6-циклопропилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбамоил) пирролидин-1-карбоксилат (0,45 ммоль). МС: ЭР+ 371,5
Стадии c-d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий c и d Примера 109. МС: ЭР+ 296,38; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,87 (s, 1 Н), 8,37 (d, J=0,9 Гц, 1 Н), 7,99 (s, 1 Н), 7,32 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 6,97 (dd, J=9,6, 2,0 Гц, 1 Н), 3,59-3,61 (m, 1 Н), 3,40-3,51 (m, 2 Н), 3,26-3,34 (m, 2 Н), 2,13-2,19 (m, 1 Н), 2,01-2,08 (m, 1 Н), 1,90-1,94 (m, 1 Н), 0,88-0,95 (m, 2 Н), 0,66-0,70 (m, 2 Н).
Пример 130 1-циано-N-(6-циклопропилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 129, применяя 2-амино-6-бромбензотиазол и калий циклопропилтрифторборат. МС: ЭР+ 312,90; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 7,63 (d, J=8,40 Гц, 1 H), 7,59 (d, J=1,60 Гц, 1 Н), 7,19 (dd, J=8,40, 1,60 Гц, 1 Н), 3,70-3,74 (m, 2 Н), 3,50-3,64 (m, 3 Н), 2,18-2,39 (m, 2 Н), 2,00-2,10 (m, 1 Н), 0,97-1,06 (m, 2 Н), 0,71-0,78 (m, 2 Н).
Пример 131 (S)-1-циано-N-(6-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 4)
Стадия b. Раствор трет-бутил-(3S)-3-[(6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбамоил] пирролидин-1-карбоксилата (0,61 ммоль) [получали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту и 2-амино-7-бромимидазо[1,2-а]пиридин (полученный в соответствии со способом, описанном в WO 2005089763) на стадии а] и 3,6-диметоксилпиридазин-4-бороновую кислоту (1,22 ммоль) в смеси 1,4-диоксан: вода (4:1, 5 мл) перемешивали при комнатной температуре в стеклянной пробирке в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли CsF (1,83 ммоль) при комнатной температуре и дегазировали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,06 моль) при комнатной температуре и стеклянную пробирку плотно закрывали. Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (100% ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((6-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбамоил) пирролидин-1-карбоксилат (0,44 ммоль). МС: ЭР+ 469,91. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,94 (ушир. s, 1Н) 9,01 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 7,50-7,57 (m, 2Н), 7,39 (s, 1H), 4,02 (s, 3Н), 4,06 (s, 3Н), 3,51-3,53 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 2Н), 3,23-3,28 (m, 2Н), 2,09-2,11 (m, 1H), 2,03-2,04 (m, 1Н), 1,41 (s, 9Н).
Стадии c-d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий c и d Примера 109. МС: ЭР+ 394,11; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,01 (s, 1 Н), 9,02 (s, 1 Н), 8,19 (s, 1 Н), 7,49-7,57 (m, 2 Н), 7,40 (s, 1 Н), 4,04 (s, 3 Н), 4.00 (s, 3 Н), 3,59-3,69 (m, 1 Н), 3,46-3,54 (m, 2 Н), 3,40-3,44 (m, 2 Н), 2,14-2,21 (m, 1Н), 1,99-2,10 (m,1Н).
Пример 132 (S)-1-циано-N-(6-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 131, применяя 2-амино-5-бромбензотиазол и 3,6-диметоксилпиридазин-4-бороновую кислоту. МС: ЭР+ 411,06; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,69 (s, 1 Н), 8,34 (d, J=1,52 Гц, 1 Н), 7,83 (d, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,75 (dd, J=2,0, 8,8 Гц, 1 Н), 7,31 (s, 1 Н), 4.01 (s, 3 Н), 4,00 (s, 3 Н) 3,57-3,68 (m, 2 Н), 3,37-3,51 (m, 3 Н), 2,19-2,33 (m, 1 Н), 2,07-2,16 (m, 1 Н).
Пример 133 (2S,3S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-метил-пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя Промежуточное соединение 1, 2-амино-6-бромбензотиазол и 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ; подвижная фаза: (А) 100% н-гексан (В) 50% IPA/МеОН, колонка: YMC PACKSIL, 250×20 мм, 5 мкм, скорость потока: 15 мл/мин. МС: ЭР+ 382,10; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,64 (s, 1 Н), 8,05 (d, J=1,52 Гц, 1 Н), 7,83 (d, J=8,24 Гц, 1 Н), 7,44 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1 Н), 4,01-4,06 (m, 1 Н), 3,61-3,67 (m, 1 Н), 3,41-3,48 (m, 1 Н), 3,34-3,47 (m, 1 Н), 2,43 (s, 3 Н), 2,26 (s, 3 Н), 2,20-2,24 (m, 1 Н), 2,05-2,14 (m, 1 Н), 1,14 (d, J=6,71 Гц, 3 Н).
Пример 134 1-циано-N-(5-(n-толил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя 2-амино-5-бром-пиридин и 4-метилфенилбороновую кислоту. МС: ЭР+ 307,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,82 (s, 1 Н), 8,64 (d, J=2,0 Гц, 1 Н), 8,13-8,20 (m, 1 Н), 8,07-8,12 (m, 1 Н), 7,62 (d, J=8,24 Гц, 2 Н), 7,29 (d, J=7,94 Гц, 2 Н), 3,59-3,66 (m, 1 Н), 3,38-3,55 (m, 4 Н), 2,35 (s, 3 Н), 2,14-2,23 (m, 1 Н), 2,01-2,11 (m, 1 Н).
Пример 135 1-циано-N-(5-(м-толил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя 2-амино-5-бром-пиридин и 3-метилфенилбороновую кислоту. МС: ЭР+ 307,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,84 (s, 1 Н), 8,66 (dd, J=2,44, 0,61 Гц, 1 Н), 8,14-8,20 (m, 1 Н), 8,08-8,13 (m, 1 Н), 7,49-7,55 (m, 2 Н), 7,37 (t, J=7,63 Гц, 1 Н), 7,21 (d, J=7,33 Гц, 1 H), 3,59-3,66 (m, 1 Н), 3,38-3,55 (m, 4 Н), 2,38 (s, 3 Н), 2,16-2,21 (m, 1 Н), 2,02-2,12 (m, 1 Н).
Пример 136 1-циано-N-(5-(о-толил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя 2-амино-5-бром-пиридин и 2-метилфенилбороновую кислоту. МС: ЭР+ 307,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,81 (s, 1 Н), 8,31 (d, J=2,44 Гц, 1 Н), 8,16 (d, J=8,55 Гц, 1 Н), 7,82 (dd, J=8,55, 2,44 Гц, 1 Н), 7,28-7,38 (m, 3 Н), 7,23-7,27 (m, 1 Н), 3,59-3,67 (m, 1 Н), 3,36-3,56 (m, 4 Н), 2,25 (s, 3 Н), 2,14-2,23 (m, 1 Н), 2,03-2,13 (m, 1 Н).
Пример 137 (S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту, Промежуточное соединение 16 и 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту. МС: ЭР+ 365,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,02 (s, 1 Н), 7,95 (s, 1 Н), 7,44 (d, J=9,2, 1 H), 7,15 (d, J=9,2, 1 H), 3,62-3,66 (m, 1 H), 3,42-3,54 (m, 3 H), 3,30-3,34 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,15-2,23 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 2,02-2,08 (m, 1 H).
Пример 138 (S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 5)
Стадия а. Раствор Промежуточного соединения 15 (1,23 ммоль) и 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (2,46 ммоль) в этанол: толуол: вода (1:2:1, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в стеклянной пробирке в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли Na2CO3 (2,46 ммоль) и продували с помощью азота в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(PPh3)4 (0,12 ммоль) и стеклянную пробирку плотно закрывали. Полученную реакционную смесь нагревали при 100°С (наружная температура) в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×80 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40% EtOAc в гексане), получая 75:25 смесь 6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-7-метил-1,3-бензотиазол-2-амина & 6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-метил-1,3-бензотиазол-2-амина (0,54 ммоль). МС: ЭР+ 260,33.
Стадия b. К раствору (3S)-ВОС-1-пирролидин-3-карбоновой кислоты (0,97 ммоль) и DIPEA (1,62 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли HBTU (1,2 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли раствор 75:25 смеси 6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-7-метил-1,3-бензотиазол-2-амина с 6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-метил-1,3-бензотиазол-2-амином (0,81 ммоль) в ДХМ (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подщелачивали, применяя твердый NaHCO3. Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (2×80 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (38% EtOAc в гексане), получая смесь 80:20 трет-бутил-(S)-3-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метилбензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(S)-3-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-метилбензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (1,24 ммоль). МС: ЭР+ 456,91.
Стадия с. К раствору 80:20 смеси трет-бутил-(S)-3-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метилбензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата & трет-бутил-(S)-3-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-метилбензо[d]тиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (0,43 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали азеотропной перегонке с применением ДХМ, получая смесь 80:20 (S)-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида и соли ТФУ и (S)-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (количественный выход). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 357,48.
Стадия d. К раствору смеси 80:20 (S)-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида и соли ТФУ и (S)-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (0,71 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли K2СО3 (7,1 ммоль) при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли цианоген бромид (0,56 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь вливали в воду (150 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×80 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (72% EtOAc в гексане), получая смесь 70:30 (3S)-1-циано-N-[6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-7-метил-1,3-бензотиазол-2-ил] пирролидин-3-карбоксамида и (3S)-1-циано-N-[6-(3,5-диметил-1,2-оксазол-4-ил)-5-метил-1,3-бензотиазол-2-ил]пирролидин-3-карбоксамида (0,17 ммоль). Региоизомеры разделяли с помощью препаративной хиральной ВЭЖХ; подвижная фаза: (А) 75-70% 10 мМ водн. NH4OAc (В) 25-30% MeCN, колонка: Sunfire С18, 250×19 мм, 5 мкм, скорость потока: 19 мл/мин, получая указанное в заголовке соединение (0,057 ммоль). МС: ЭР+ 382,43; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,64 (ушир. s, 1Н), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,22 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,57-3,66 (m, 2Н), 3,42-3,47 (m, 2Н), 3,32-3,36 (m, 1Н), 2,28 (s, 3Н), 2,23 (s, 3Н), 2,18-2,22 (m, 1H), 2,10-2,13 (m, 1Н), 2,05 (s, 3Н).
Пример 139 (S)-1-циано-N-(7-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 138, применяя пинаколовый эфир 1-метил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты. МС: ЭР+ 366,3; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,56 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 3,90 (s, 3Н), 3,63-3,68 (m, 1H), 3,56-3,60 (m, 1H), 3,43-3,49 (m, 2H), 3,37-3,42 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,21-2,28 (m, 1H), 2,07-2,19 (m, 1H).
Пример 140 1-циано-N-(5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 6)
Стадия а. Раствор 2-амино-5-формилтиазола (15,6 ммоль), 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (19,5 ммоль) и HOAt (18,7 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли DIPEA (21,8 ммоль) и EDC.HCl (18,7 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 3 ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь вливали в воду (200 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (60% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-3-((5-формилтиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (4,6 ммоль). МС: ЭР+ 326,20; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,91 (s, 1 Н), 9,97 (s, 1 Н), 8,44 (s, 1 Н), 3,63-4,02 (m, 1 Н), 3,27-3,36 (m, 4 Н), 2,11-2,22 (m, 1 Н), 1,99-2,10 (m, 1 Н), 1,45 (s, 9Н).
Стадия b. К раствору 3-((5-формилтиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (1,5 ммоль) и морфолина (0,8 ммоль) в ДХЭ (10 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1,5 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×25 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (25% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-3-((5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)карбамоил) пирролидин-1-карбоксилат (1,2 ммоль). МС: ЭР+ 397,33; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,16 (s, 1 Н), 7,30 (s, 1 Н), 3,49-3,62 (m, 6 Н), 3,35-3,39 (s, 3 Н), 3,19-3,31 (m, 2 Н), 2,31-2,37 (m, 4 Н), 2,05-2,15 (m, 1 Н), 1,92-2,01 (m, 1 Н), 1,40 (s, 9Н).
Стадия с. К раствору трет-бутил-3-((5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (1,2 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФУ (0,6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали азеотропной перегонке с применением ДХМ, получая соль ТФУ и N-(5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (1,0 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия d. К раствору соли ТФУ и N-(5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (1,0 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли K2СО3 (3,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли цианоген бромид (1,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (30 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (20 мл). Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (7-8% МеОН в ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (0,08 ммоль). МС: ЭР+ 322,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,20 (ушир. s, 1 Н), 7,30 (s, 1 Н), 3,56-3,63 (m, 3 Н), 3,46-3,60 (m, 4 Н), 3,40-3,44 (m, 2 Н), 3,20-3,30 (m, 2 Н), 2,30-2,48 (m, 4 Н), 2,15-2,18 (m, 1 Н), 2,02- 2,07 (m, 1 Н).
Пример 141 1-циано-N-(5-(пирролидин-1-илметил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 140, применяя пирролидин. МС: ЭР+ 306,38; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,29 (s, 1 Н), 7,29 (s, 1 Н), 3,72 (s, 2 Н), 3,59-3,63 (m, 1 Н), 3,49-3,53 (m, 1 Н), 3,40-3,46 (m, 2 Н), 3,29-3,34 (m, 1 Н), 2,45 (m, 4 Н), 2,12-2,23 (m, 1 Н), 2,01-2,12 (m, 1 Н), 1,69 (m, 4 Н).
Пример 142 (3S)-1-циано-N-(5-((2,6-диметилморфолино)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 140, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту и 2,6-диметилморфолин. МС: ЭР+ 350,43; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,22 (ушир. s, 1 Н), 7,30 (s, 1 Н), 3,62 (m, 4 Н), 3,28-3,55 (m, 5 Н), 2,67-2,70 (m, 2 Н), 2,11-2,27 (m, 1 Н), 2,05-2,07 (m, 1 Н), 1,64 (t, J=10,84 Гц, 2 Н), 1,03 (d, J=6,41 Гц, 6 Н).
Пример 143 (S)-1-циано-N-(5-(((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 140, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту и (R)-2-(метоксиметил)пирролидин. МС: ЭР+ 349,98; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,19 (s, 1 Н), 7,27 (s, 1 Н), 4,10 (d, J=14,04 Гц, 1 Н), 3,50-3,67 (m, 2 Н), 3,42-3,46 (m, 1 Н), 3,37-3,45 (m, 2 Н), 3,20-3,32 (m, 6 Н), 2,79-2,87 (m, 1 Н), 2,65-2,74 (m, 1 Н), 2,09-2,27 (m, 2 Н), 1,97-2,10 (m, 1 Н), 1,77-1,87 (m, 1 Н), 1,56-1,68 (m, 2Н), 1,48 (m, 1 Н).
Пример 144 (S)-1-циано-N-(5-(((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 140, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту и (S)-2-(метоксиметил)пирролидин. МС: ЭР+ 349,98; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,19 (s, 1 Н), 7,27 (s, 1 Н), 4,10 (d, J=14,04 Гц, 1 Н), 3,59-3,68 (m, 2 Н), 3,49-3,53 (m, 1 Н), 3,37-3,47 (m, 3 Н), 3,20-3,31 (m, 5 Н), 2,73-2,89 (m, 1 Н), 2,60-2,75 (m, 1 Н), 2,08-2,27 (m, 2 Н), 1,99-2,08 (m, 1 Н), 1,75-1,87 (m, 1 Н), 1,54-1,71 (m, 2 Н), 1,45-1,48 (m, 1 Н).
Пример 145 (2S,3S)-1-циано-N-(5-(((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 7)
Стадия а. К раствору 2-аминотиазол-5-карбальдегида (3,9 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли DMAP (5,85 ммоль) и (ВОС)2О (5,85 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(5-формилтиазол-2-ил) карбамат (2,63 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 229,05.
Стадия b. К раствору трет-бутил-(5-формилтиазол-2-ил) карбамата (2,19 ммоль) и (R)-2-(метоксиметил) пирролидина (4,83 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли натрий триацетоксиборогидрид (3,28 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь вливали в 1М водный раствор HCl (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×25 мл). Органический слой отбрасывали. Водный слой подщелачивали твердым Na2CO3. Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(R)-(5-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил) метил) тиазол-2-ил) карбамат (1,56 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 328,48; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,29 (s, 1 Н), 7,14 (s, 1 Н), 4,06 (d, J=14,4 Гц, 1 Н), 3,62 (d, J=14,4 Гц, 1 Н), 3,34-3,38 (m, 1 Н), 3,23-3,29 (m, 3 Н), 3,19-3,22 (m, 1 Н), 2,82-2,86 (m, 1 Н), 2,67-2,70 (m, 1 Н), 2,18-2,24 (m, 1 Н), 1,77-1,85 (m, 1 Н), 1,57-1,63 (m, 3 Н), 1,47 (s, 9H).
Стадия с. К раствору трет-бутил-(R)-(5-((2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил) тиазол-2-ил)карбамата (1,56 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли ТФУ (2,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализовали водным раствором насыщенного NaHCO3. Полученную смесь подвергали экстракции ДХМ (2×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (R)-5-((2-(метоксиметил) пирролидин-1-ил) метил)тиазол-2-амин (количественный выход). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 228,04.
Стадия d. К раствору (2S,3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпирролидин-3-карбоновой кислоты (1,74 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли Т3Р (50% в EtOAc) (5,24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем охлаждали до 0°С. (R)-5-((2-(метоксиметил) пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-амин (1,57 ммоль) и DIPEA (5,24 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в насыщенный NaHCO3 (25 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(2S,3S)-3-((5-(((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил) карбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (0,52 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 439,25; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,09 (ушир. s, 1 Н), 7,26 (s, 1 Н), 4,18-4,22 (m, 1 Н), 4,08-4,11 (m, 1 Н), 3,63-3,66 (m, 1 Н), 3,34-3,39 (m, 2 Н), 3,26 (s, 3 Н), 3,16-3,22 (m, 3 Н), 2,81-2,93 (m, 1 Н), 2,67-2,69 (m, 1 Н), 2,19-2,25 (m, 2 Н), 1,90-1,93 (m, 1 Н), 1,80-1,85 (m, 1 Н), 1,58-1,63 (m, 2 Н), 1,47-1,50 (m, 1 Н), 1,47 (s, 9 Н), 0,90 (d, J=5,2 Гц, 3 Н).
Стадия е. К раствору трет-бутил-(2S,3S)-3-((5-(((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил) карбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (0,52 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (1,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (10 мл), получая соль ТФУ и (2S,3S)-N-(5-(((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамида (0,409 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 339,10.
Стадия f. К раствору соли ТФУ и (2S,3S)-N-(5-(((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамида (0,409 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли K2СО3 (1,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0° С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли цианоген бромид (0,60 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь вливали в воду (30 мл). Полученный твердый осадок собирали путем фильтрования при пониженном давлении и сушили, получая указанное в заголовке соединение (0,09 ммоль). МС: ЭР+ 364,15; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,16 (ушир. s, 1 Н), 7,27 (s, 1 Н), 4,08-4,12 (m, 1 Н), 3,97-4,01 (m, 1 Н), 3,63-3,67 (m, 2 Н), 3,35-3,42 (m, 4 Н), 3,26 (s, 3 Н), 2,83-2,87 (m, 1 Н), 2,62-2,69 (m, 1 Н), 2,15-2,28 (m, 2 Н), 2,03-2,11 (m, 1 Н), 1,75-1,83 (m, 1 Н), 1,55-1,70 (m, 2 Н), 1,49-1,51 (m, 1 Н), 0,87 (d, J=5,2 Гц, 3 Н).
Пример 146 (S)-N-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 8, стадии с, f, h, i, j)
Стадия с. К раствору 4-нитро-1Н-имидазола (4,42 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли пеллеты KОН (6,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали бензилбромидом (5,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (1,5-2,5% МеОН в ДХМ), получая 1-бензил-4-нитро-1Н-имидазол (3,2 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,50 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 8,01 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 7,34-7,43 (m, 5 Н), 5,31 (s, 2 Н).
Стадия f. Раствор 1-бензил-4-нитро-1Н-имидазола (2,46 ммоль) в МеОН: вода (1:1, 12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли порошок Fe (12,3 ммоль) и NH4Cl (4,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. и вливали ее в воду (30 мл). Полученную смесь фильтровали через Celite Hyflo и промывали посредством EtOAc (20 мл). Отделяли органический слой и водный слой подвергали экстракции EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1-бензил-1Н-имидазол-4-амин (1,4 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 174,24.
Стадия h. Раствор 1-бензил- 1Н-имидазол-4-амина (1,4 ммоль) и (3S)-BOC-1-пирролидин-3-карбоновой кислоты (1,4 ммоль) в ТГФ (3 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 мин. К полученной реакционной смеси добавляли Т3Р (50% в EtOAc) (2,1 ммоль) и ТЭА (4,3 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (40 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (2-3% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,80 ммоль). МС: ЭР+ 371,33
Стадия i. К раствору трет-бутил-(S)-3-((1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (0,80 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли 4М HCl в 1,4-диоксане (24 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в диэтиловом эфире (10 мл), получая (S)-N-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид гидрохлорид (0,65 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 271,33.
Стадия j. К раствору (S)-N-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорида (0,65 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли K2СО3 (1,95 ммоль) и цианоген бромид (0,78 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь вливали в воду (40 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (2,5-3,5% МеОН в ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (0,14 ммоль). МС: ЭР+ 296,01; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,53 (s, 1 Н), 7,60 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 7,35-7,38 (m, 2 Н), 7,27-7,33 (m, 3 Н), 7,21 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 5,14 (s, 2 Н), 3,52-3,56 (m, 1 Н), 3,34-3,46 (m, 3Н), 3,15-3,21 (m, 1 Н), 2,04-2,10 (m, 1 Н), 1,93-2,00 (m, 1 Н).
Пример 147 (S)-1-циано-N-(1-фенетил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 146, применяя (2-бромэтил)бензол на стадии с. МС: ЭР+ 310,01; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,47 (s, 1 Н), 7,27-7,30 (m, 4 Н), 7,19-7,23 (m, 3 Н), 4,16 (t, J=7,32 Гц, 2 Н), 3,53-3,60 (m, 1 Н), 3,36-3,48 (m, 3 Н), 3,15-3,23 (m, 1 Н), 3,01 (t, J=7,32 Гц, 2 Н), 2,06-2,15 (m, 1 Н), 1,97-2,05 (m, 1 Н).
Пример 148 (S)-1-циано-N-(1-изобутил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 146, применяя 1-бром-2-метилпропан на стадии с. МС: ЭР+ 262,04; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,51 (s, 1 Н), 7,41 (d, J=1,52 Гц, 1 Н), 7,20 (d, J=1,52 Гц, 1 Н), 3,72 (d, J=7,32 Гц, 2 Н), 3,54-3,58 (m, 1 Н), 3,36-3,49 (m, 3 Н), 3,17-3,21 (m, 1 Н), 2,05-2,15 (m, 1 Н), 1,92-2,04 (m, 2 Н), 0,82 (d, J=6,71 Гц, 6 Н).
Пример 149 (2S,3S)-N-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1-циано-2-метилпирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 146, применяя бензилбромид и Промежуточное соединение 1. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ; подвижная фаза: (А) 100% н-гексан (В) 50% IPA / МеОН, колонка: YMC PACKSIL, 250×20 мм, 5 мкм, скорость потока: 20 мл/мин. МС: ЭР+ 310,15; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,48 (s, 1 Н), 7,60 (d, J=1,60 Гц, 1 Н), 7,35-7,39 (m, 2 Н), 7,29-7,33 (m, 3 Н), 7,22 (d, J=1,60 Гц, 1 Н), 5,13 (s, 2 Н), 3,87-3,90 (m, 1 Н), 3,55-3,59 (m, 1 Н), 3,36-3,39 (m, 1 Н), 3,12-3,14 (m, 1 Н), 2,06-2,09 (m, 1 Н), 1,92-1,96 (m, 1 Н), 1,04 (d, J=6,40 Гц, 3 Н).
Пример 150 (S)-1-циано-N-(1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 8, стадии a, b, g, h, i, j)
Стадия а. Раствор 4-нитро-1Н-имидазола (8,84 ммоль) в уксусной кислоте (18 мл) охлаждали до 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли дымящую HNO3 (4,3 мл). После завершения добавления к реакционной смеси по каплям добавляли уксусный ангидрид (12 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь медленно вливали в ледяную воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу медленно промывали насыщенным раствором K2СО3 (50 мл) (экзотермический процесс), солевым раствором (50 мл) сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 1,4-динитро-1Н-имидазол (8,8 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,53 (d, J=1,5 Гц, 1 Н), 8,40 (d, J=1,5 Гц, 1 Н).
Стадия b. К раствору 1,4-динитро-1Н-имидазола (1,25 ммоль) в МеОН : вода (1:1, 8 мл) добавляли 4-фторанилин (1,32 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный твердый осадок собирали путем фильтрования при пониженном давлении и сушили, получая 1-(4-фторфенил)-4-нитро-1Н-имидазол (0,96 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 208,23.
Стадия g. К раствору 1-(4-фторфенил)-4-нитро-1Н-имидазола (0,97 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 10% Pd/C (0,5% масс./масс.) при комнатной температуре. Реакционную смесь продували газообразным H2 в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь тщательно фильтровали через Celite Hyfio и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-амина (0,90 ммоль). Данный материал сразу же применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+: 177,96
Стадии h-j. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 146 в соответствии со стадиями h, i и j Схемы 8. МС: ЭР+ 300,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,73 (s, 1 Н), 8,08 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 7,66-7,70 (m, 3 Н), 7,33-7,38 (m, 2 Н), 3,58-3,62 (m, 1 Н), 3,44-3,50 (m, 2 Н), 3,37-3,43 (m, 1 Н), 3,21-3,28 (m, 1 Н), 2,10-2,18 (m, 1 Н), 1,98-2,07 (m, 1 Н).
Пример 151 (S)-1-циано-N-(1-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 3-фторанилин на стадии b. МС: ЭР+ 300,28; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,75 (s, 1 Н), 8,21 (d, J=1,52 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J=1,52 Гц, 1 Н), 7,62-7,67 (m, 1 Н), 7,50-7,59 (m, 2 Н), 7,16-7,23 (m, 1 Н), 3,58-3,63 (m, 1 Н), 3,37-3,51 (m, 3 Н), 3,23-3,34 (m, 1 Н), 2,10-2,20 (m, 1 Н), 1,98-2,08 (m, 1 Н).
Пример 152 (S)-1-циано-N-(1-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 2-фторанилин на стадии b. МС: ЭР+ 300,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,75 (ушир. s, 1 Н), 8,22 (s, 1 Н), 7,78 (s, 1 Н), 7,63-7,65 (m, 1 Н), 7,50-7,58 (m, 2 Н), 7,19-7,20 (m, 1 Н), 3,58-3,62 (m, 1 Н), 3,29-3,58 (m, 3 Н), 3,22-3,29 (m, 1 Н), 2,10-2,19 (m, 1 Н), 1,98-2,08 (m, 1 Н).
Пример 153 (S)-1-циано-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 4-(трифторметил)анилин. МС: ЭР+ 350,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,77 (s, 1 Н), 8,31 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,84-7,92 (m, 5 Н), 3,58-3,63 (m, 1 Н), 3,38-3,50 (m, 3 Н), 3,22-3,50 (m, 1 Н), 2,11-2,19 (m, 1 Н), 1,99-2,08 (m, 1 Н).
Пример 154 (S)-1-циано-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 3-(трифторметил)анилин. МС: ЭР+ 350,13; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,76 (s, 1 Н), 8,30 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 8,35-8,47 (m, 1 Н), 7,98 (d, J=7,2 Гц, 1 Н), 7,86 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 7,69-7,76 (m, 2 Н), 3,58-3,63 (m, 1 Н), 3,38-3,50 (m, 3 Н), 3,24-3,29 (m, 1 Н), 2,11-2,17 (m, 1 Н), 2,01-2,07 (m, 1 Н).
Пример 155 (S)-1-циано-N-(1-(4-(метилкарбамоил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 4-амино-N-метилбензамид. МС: ЭР+ 339,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,77 (s, 1 Н), 8,53 (d, J=4,8 Гц, 1 Н), 8,25 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,96 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,81 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,76 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 3,58-3,62 (m, 1 Н), 3,44-3,49 (m, 2 Н), 3,37-3,41 (m, 1 Н), 3,24-3,27 (m, 1 Н), 2,79 (d, J=4,8 Гц, 3 Н), 2,12-2,17 (m, 1 Н), 2,00-2,05 (m, 1 Н).
Пример 156 (S)-1-циано-N-(1-(3-(метилкарбамоил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 3-амино-N-метилбензамид. МС: ЭР+ 339,18; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,76 (s, 1 Н), 8,65 (d, J=4,8 Гц, 1 Н), 8,20 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 8,02 (s, 1 Н), 7,85 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,79-7,83 (m, 2 Н), 7,59 (t, J=8,0 Гц, 1 Н), 3,59-3,63 (m, 1 Н), 3,37-3,50 (m, 3 Н), 3,16-3,28 (m, 1 Н), 2,81 (d, 4,4 Гц, 3 Н), 2,13-2,18 (m, 1 Н), 2,01-2,06 (m, 1 Н).
Пример 157 (S)-1-циано-N-(1-(2-(метилкарбамоил)фенил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 2-амино-N-метилбензамид. МС: ЭР+ 339,18; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,67 (s, 1 Н), 8,36-8,39 (m, 1 Н), 7,62 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,55-7,59 (m, 1 Н), 7,46-7,50 (m, 3 Н), 7,41 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 3,57-3,61 (m, 1 Н), 3,36-3,49 (m, 3 Н), 3,20-3,27 (m, 1 Н), 2,64 (d, J=4,8 Гц, 3 Н), 2,09-2,18 (m, 1 Н), 1,97-2,06 (m, 1 Н).
Пример 158 (S)-1-циано-N-(1-(4-((2-метоксиэтил)карбамоил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 4-амино-N-(2-метоксиэтил)бензамид. МС: ЭР+ 383,28; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,77 (s, 1 Н), 8,63 (t, J=4,4 Гц, 1 Н), 8,27 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,98 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,81 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,76 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 3,58-3,62 (m, 1 Н), 3,42-3,50 (m, 5 Н), 3,37-3,39 (m, 2 Н), 3. 27 (s, 3 Н), 3,22-3,26 (m, 1 Н), 2,11-2,17 (m, 1 Н), 1,98-2,05 (m, 1 Н).
Пример 159 (S)-1-циано-N-(1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 4-метоксианилин. МС: ЭР+ 312,18; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,70 (s, 1 Н), 7,99 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,62 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 7,54 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,06 (d, J=9,2 Гц, 2 Н), 3,80 (s, 3 Н), 3,57-3,62 (m, 1 Н), 3,44-3,48 (m, 2 Н), 3,37-3,42 (m, 1 Н), 3,22-3,26 (m, 1 Н), 2,11-2,16 (m, 1 Н), 1,99-2,04 (m, 1 Н).
Пример 160 (S)-1-циано-N-(1-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 2-метоксианилин. МС: ЭР+ 312,18; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,68 (s, 1 Н), 7,75 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,39-7,45 (m, 3 Н), 7,25 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7.05-7,07(m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,57-3,61 (m, 1 H), 3,44-3,49 (m, 2 H), 3,34-3,42 (m, 1 H), 3,22-3,26 (m, 1 H), 2,09-2,17 (m, 1 H), 1,99-2,06 (m, 1 H).
Пример 161 (S)-1-циано-N-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 4-амино-тетрагидропиран. МС: ЭР+ 290,53; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,51 (s, 1 Н), 7,56 (d, J=1,60 Гц, 1 Н), 7,29 (d, J=1,60 Гц, 1 Н), 4,21-4,27 (m, 1 Н), 3,93-3,97 (m, 2 Н), 3,54-3,58 (m, 1 Н), 3,37-3,48 (m, 5 Н), 3,17-3,21 (m, 1 Н), 2,06-2,12 (m, 1 Н), 1,82-2,03 (m, 5 Н).
Пример 162 (S)-1-циано-N-(1-циклогексил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя циклогексиламин. МС: ЭР+ 288,15; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,51 (s, 1 Н), 7,53 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 7,28 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 3,94-3,98 (m, 1 Н), 3,54-3,58 (m, 1 Н), 3,36-3,48 (m, 3 Н), 3,17-3,21 (m, 1 Н), 2,08-2,12 (m, 1 Н), 1,93-2,01 (m, 3 Н), 1,75-1,85 (m, 2 Н), 1,56-1,66 (m, 4 Н), 1,31-1,41 (m, 2 Н).
Пример 163 (S)-1-циано-N-(1-циклогексил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя (±)-1-аминоиндан. МС: ЭР+ 322,58; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,54 (s, 1 Н), 7,59 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 7,37 (d, J=7,6 Гц, 1 Н), 7,31 (t, J=7,2 Гц, 1 Н), 7,22 (t, J=7,2 Гц, 1 Н), 7,07 (d, J=7,6 Гц, 1 Н), 7,00 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 5,79 (t, J=6,8 Гц, 1 Н), 3,51-3,56 (m, 1 Н), 3,36-3,43 (m, 3 Н), 3,15-3,18 (m, 1 Н), 3,07-3,13 (m, 1 Н), 2,89-2,97 (m, 1 Н), 2,60-2,67 (m, 1 Н), 2,13-2,19 (m, 1 Н), 2,05-2,10 (m, 1 Н), 1,92-1,98 (m, 1Н).
Пример 164 (S)-1-циано-N-(1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 2,3-дигидро-1Н-инден-2-амин. МС: ЭР+ 322,58; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,51 (s, 1 Н), 7,54 (d, J=1,60 Гц, 1 Н), 7,30 (dd, J=5,20, 3,20 Гц, 2 Н), 7,23 (dd, J=5,20, 2,00 Гц, 2 Н), 7,10 (d, J=1,60 Гц, 1 Н), 5,01-5,10 (m, 1 Н), 3,51-3,57 (m, 1 Н), 3,36-3,47 (m, 5 Н), 3,08-3,18 (m, 3 Н), 2,05-2,10 (m, 1 Н), 1,93-1,99 (m, 1 Н).
Пример 165 (S)-1-циано-N-(1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 4-(аминометил)тетрагидропиран. МС: ЭР+ 304,25; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,52 (s, 1 Н), 7,43 (s, 1 Н), 7,23 (s, 1 Н), 3,81-3,83 (m, 4 Н), 3,54-3,58 (m, 1 Н), 3,43-3,46 (m, 2 Н), 3,17-3,26 (m, 4 Н), 2,08-2,11 (m, 1 Н), 1,96-2,01 (m, 1 Н), 1,89-1,90 (m, 1 Н), 1,36-1,39 (m, 2 Н), 1,13-1,24 (m, 2 Н).
Пример 166 (S)-1-циано-N-(1-((S)-1-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя (S)-(-)-1-метилбензиламин на стадии b. Стадию восстановления осуществляли, как описано в Примере 146 (Fe, NH4Cl, МеОН, Н2О, 80°С). МС: ЭР+ 310,10; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,54 (s, 1 Н), 7,66 (d, J=1,22 Гц, 1 H), 7,34-7,39 (m, 2 Н), 7,28-7,32 (m, 3 Н), 7,22 (d, J=1,52 Гц, 1 H), 5,47 (q, J=6,91 Гц, 1 H), 3,51-3,57 (m, 1 Н), 3,35-3,48 (m, 3 Н), 3,13-3,21 (m, 1 Н), 2,04-2,13 (m, 1 Н), 1,92-2,02 (m, 1 Н), 1,77 (d, J=7,01 Гц, 3Н).
Пример 167 (S)-1-циано-N-(1-((R)-1-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя (R)-(-)-1-метилбензиламин. МС: ЭР+ 310,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,54 (s, 1 Н), 7,66 (d, J=1,22 Гц, 1 Н), 7,34-7,39 (m, 2 Н), 7,28-7,32 (m, 3 Н), 7,22 (d, J=1,52 Гц, 1 Н), 5,47 (q, J=6,91 Гц, 1 Н), 3,51-3,57 (m, 1 Н), 3,35-3,48 (m, 3 Н), 3,13-3,21 (m, 1 Н), 2,04-2,13 (m, 1 Н), 1,92-2,02 (m, 1 Н), 1,77 (d, J=7,01 Гц, 3 Н).
Пример 168 (S)-1-циано-N-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя 2-(хлорметил)-пиридин гидрохлорид. Стадию восстановления осуществляли, как описано в Примере 146 (10% Pd/C, МеОН, Н2, rt). МС: ЭР+ 297,53; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,54 (s, 1 Н), 8,54 (dd, J=4,52, 1,12 Гц, 1 Н), 7,78-7,83 (m, 1 Н), 7,59 (d, J=1,20 Гц, 1 Н), 7,32-7,35 (m, 1 Н), 7,21-7,25 (m, 2 Н), 5,24 (s, 2 Н), 3,53-3,57 (m, 1 Н), 3,37-3,50 (m, 3 Н), 3,15-3,22 (m, 1 Н), 2,05-2,13 (m, 1 Н), 1,94-2,01 (m, 1 Н).
Пример 169 (S)-1-циано-N-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 146, применяя 3-(хлорметил)-пиридина гидрохлорид. Стадию восстановления осуществляли, как описано в Примере 150 (10% Pd/C, МеОН, 1H, rt). МС: ЭР+ 297,43; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,56 (s, 1 Н), 8,53-8,57 (m, 2 Н), 7,65-7,71 (m, 2 Н), 7,39-7,42 (m, 1 Н), 7,26 (s, 1 Н), 5,20 (s, 2 Н), 3,52-3,56 (m, 1 Н), 3,34-3,46 (m, 3 Н), 3,15-3,19 (m, 1 Н), 2,04-2,10 (m, 1 Н), 1,93-2,00 (m, 1 Н).
Пример 170 (S)-1-циано-N-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 146, применяя 4-(хлорметил)-пиридин гидрохлорид. Стадию восстановления осуществляли, как описано в Примере 150 (10% Pd/C, МеОН, Н2, rt). МС: ЭР+ 297,48; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,59 (s, 1 Н), 8,55 (dd, J=4,40, 1,60 Гц, 2 Н), 7,63 (d, J=1,20 Гц, 1 Н), 7,25 (d, J=1,20 Гц, 1 Н), 7,18 (dd, J=4,36, 1,32 Гц, 2 Н), 5,23 (s, 2 Н), 3,53-3,58 (m, 1 Н), 3,37-3,47 (m, 3 Н), 3,17-3,20 (m, 1 Н), 2,05-2,12 (m, 1 Н), 1,95-2,01 (m, 1Н).
Пример 171 (S)-1-циано-N-(1-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 146, применяя 4-(хлорметил)-3,5-диметилизоксазол. Стадию восстановления осуществляли, как описано в Примере 150 (10% Pd/C, МеОН, Н2, rt). МС: ЭР+ 315,38; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,55 (s, 1 Н), 7,54 (d, J=1,00 Гц, 1 Н), 7,13 (d, J=1,00 Гц, 1 Н), 5,00 (s, 2 Н), 3,53-3,57 (m, 1 Н), 3,37-3,46 (m, 3 Н), 3,16-3,21 (m, 1 Н), 2,39 (s, 3 Н), 2,08 (s, 3 Н), 2,06-2,16 (m, 1 Н), 1,92-2,00 (m, 1 Н).
Пример 172 (2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(1-((S)-1-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя (S)-(-)-1-метил-бензиламин и Промежуточное соединение 1. Стадию восстановления осуществляли, как описано в Примере 146 (Fe, NH4Cl, МеОН, H2O, 80°С). МС: ЭР+ 324,38; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,47 (s, 1 Н), 7,65 (s, 1 Н), 7,23-7,63 (m, 5 Н), 7,25 (s, 1 Н), 5,47-5,48 (m, 1 Н), 3,86-3,90 (m, 1 Н), 3,55-3,62 (m, 1 Н), 3,36-3,42 (m, 1 Н), 3,13-3,16 (m, 1 Н), 2,07-2,09 (m, 1 Н), 1,91-1,99 (m, 1 Н), 1,78 (d, J=7,01 Гц, 3 Н), 1,06 (d, J=6,71 Гц, 3 Н).
Пример 173 (3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(1-((S)-1-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150, применяя (S)-(-)-1-метилбензиламин и Промежуточное соединение 2. Стадию восстановления осуществляли, как описано в Примере 146 (Fe, NH4Cl, МеОН, H2O, 80°С). МС: ЭР+ 324,43; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,59 (s, 1 Н), 7,67 (s, 1 Н), 7,28-7,38 (m, 5 Н), 7,24-7,25 (m, 1 Н), 5,46-5,48 (m, 1 Н), 3,55-3,65 (m, 2 Н), 3,36-3,40 (m, 1 Н), 2,97-3,01 (m, 1 Н), 2,76-2,83 (m, 1 Н), 2,33-2,38 (m, 1 Н), 1,78 (d, J=7,02 Гц, 3 Н), 0,98 (d, J=6,10 Гц, 3 Н).
Пример 174 (S)-1-циано-N-(1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 8, стадии d, g, h, i, j)
Стадия d. Раствор 2-фтор-4-метилпиридина (9,0 ммоль), K2СО3 (27,0 ммоль) и KI (9,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли 4-нитроимидазол (9,0 ммоль) и затем нагревали при 100°С в течение 72 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (90-100% EtOAc в гексане), получая 4-метил-2-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиридин (1,34 ммоль). МС: ЭР+ 205,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 9,07 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 8,69 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 8,44 (d, J=5,2 Гц, 1 Н), 7,93 (s, 1 Н), 7,38 (d, J=5,2 Гц, 1 Н), 2,44 (s, 3 Н).
Стадия g. К раствору 4-метил-2-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил) пиридина (2,4 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 10% Pd/C (0,10% масс./масс.) при комнатной температуре. Реакционную смесь продували газообразным Н2 в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь тщательно фильтровали через Celite Hyflo и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-амина (2,4 ммоль). МС: ЭР+ 175,1
Стадии h-j. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 146 в соответствии со стадиями h, i и j Схемы 8. МС: ЭР+ 297,0; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,76 (s, 1 Н), 8,40 (d, J=1,53 Гц, 1 Н), 8,34 (d, J=5,19 Гц, 1 Н), 7,99 (d, J=1,53 Гц, 1 Н), 7,69 (s, 1 Н), 7,20 (d, J=4,88 Гц, 1 Н), 3,57-3,64 (m, 1 Н), 3,38-3,52 (m, 3 Н), 3,24-3,27 (m, 1 Н), 2,41 (s, 3 Н), 2,10-2,21 (m, 1 Н), 1,98-2,08 (m, 1 Н).
Пример 175 (S)-1-циано-N-(1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 174, применяя 2-фтор-6-метилпиридин на стадии d. МС: ЭР+ 297,0; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,76 (s, 1 Н), 8,40 (d, J=1,53 Гц, 1 H), 7,99 (d, J=1,53 Гц, 1 H), 7,86 (t, J=7,94 Гц, 1 H), 7,60 (d, J=7,94 Гц, 1 H), 7,22 (d, J=7,63 Гц, 1 H), 3,57-3,63 (m, 1 Н), 3,44-3,51 (m, 2 Н), 3,37-3,44 (m, 1 Н), 3,23-3,27 (m, 1 Н), 2,51 (s, 3 Н), 2,10-2,20 (m, 1 Н), 1,98-2,08 (m, 1 Н).
Пример 176 (S)-1-циано-N-(1-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 174, применяя 4-хлор-2-метилпиримидин на стадии d. МС: ЭР+ 297,98; 1Н ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6) δ ppm 10,87 (s, 1 Н), 8,77 (d, J=5,80 Гц, 1 H), 8,60 (d, J=1,53 Гц, 1 H), 8,06 (d, J=1,53 Гц, 1 H), 7,77 (d, J=5,49 Гц, 1 H), 3,57-3,63 (m, 1 Н), 3,37-3,51 (m, 3 Н), 3,22-3,31 (m, 1 Н), 2,64 (s, 3Н), 2,11-2,20 (m, 1 Н), 1,99-2,08 (m, 1 Н).
Пример 177 (S)-1-циано-N-(1-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 174, применяя 4-фторбензонитрил на стадии d. МС: ЭР+ 307,43; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,81 (s, 1 Н), 8,35 (d, J=1,83 Гц, 1 Н), 7,97-8,04 (m, 2 Н), 7,88-7,93 (m, 2 Н), 7,87 (d, J=1,83 Гц, 1 Н), 3,58-3,62 (m, 1 Н), 3,37-3,54 (m, 3 Н), 3,21-3,30 (m, 1 Н), 2,09-2,21 (m, 1 Н), 1,96-2,08 (m, 1 Н).
Пример 178 (S)-N-(1-бензил-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 174, применяя 2-метил-4(5)-нитроимидазол и бензилхлорид. МС: ЭР+ 310,47; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,43 (s, 1 Н), 7,35-7,38 (m, 2 Н), 7,27-7,31 (m, 1 Н), 7,17-7,18 (m, 2 Н), 7,14 (s, 1 Н), 5,09 (s, 2 Н), 3,53-3,55 (m, 1 Н), 3,35-3,46 (m, 3 Н), 3,12-3,20 (m, 1 Н), 2,22 (s, 3 Н), 2,06-2,13 (m, 1 Н), 1,91-1,99 (m, 1 Н).
Пример 179 (S)-1-циано-N-(1-(2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)этил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 174, применяя 4-(2-хлор-этил)-3,5-диметил-изоксазол. МС: ЭР+ 329,43; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,47 (s, 1 Н), 7,30 (s, 1 Н), 7,25 (s, 1 Н), 4,0 (t, J=8,0 Гц, 2 Н), 3,55-3,59 (m, 1 Н), 3,38-3,46 (m, 3 Н), 3,15-3,22 (m, 1 Н), 2,71 (t, J=6,8 Гц, 2 Н), 2,08-2,15 (m, 1 Н), 2,09 (s, 3 Н), 2,05 (s, 3 Н), 1,97-2,02 (m, 1 Н).
Пример 180 (S)-1-циано-N-(1-(3-цианофенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 8, стадии d, f, h, i, j)
Стадия f. К раствору 3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил) бензонитрила [полученного с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 174, применяя 3-фторбензонитрил на стадии d] (0,65 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли цинковую пыль (1,96 ммоль) и насыщенный раствор NH4Cl (0,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. и вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-(4-амино-1H-имидазол-1-ил) бензонитрил (0,46 ммоль). Данный материал сразу же применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 185,29
Стадии h-j. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 146 в соответствии со стадиями h, i и j Схемы 8. МС: ЭР+ 307,28; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,76 (s, 1 Н), 8,27 (m, 2 Н), 8,02 (dd, J=8,00 Гц, 1,2 Гц, 1 Н), 7,87 (d, J=1,53 Гц, 1 Н), 7,81 (d, J=7,94 Гц, 1 Н), 7,66-7,75 (m, 1 Н), 3,58-3,61 (m, 1 Н), 3,44-3,50 (m, 2 Н), 3,38-3,40 (m, 1 Н), 3,23-3,29 (m, 1 Н), 2,09-2,21 (m, 1 Н), 1,97-2,08 (m, 1 Н).
Пример 181 (S)-1-циано-N-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(получали в соответствии со Схемой 8, стадии е, g, h, i, j)
Стадия е. К раствору 4-нитроимидазола (17,6 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (35,3 ммоль) и CuCl2 в МеОН (40 мл) добавляли NaOH (35,3 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. В реакционную смесь вводили поток газообразного О2 с низкой скоростью. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов, продолжая продувку газообразным О2 во время протекания. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. и продувку газообразным О2 прекращали. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенного материал вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиридин (3,89 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 191,1
Стадия g. К раствору 3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиридина (3,68 ммоль) в МеОН : ТГФ (1:1, 10 мл) добавляли 10% Pd/C (0,25% масс./масс.) при комнатной температуре. Реакционную смесь продували газообразным Н2 в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь тщательно фильтровали через Celite Hyflo и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-амина (3,12 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии h-j. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 146 в соответствии со стадиями h, i и j Схемы 8. МС: ЭР+ 283,48; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,78 (s, 1 Н), 8,94 (d, J=2,78 Гц, 1 Н), 8,56 (dd, J=4,58, 1,22 Гц, 1 Н), 8,24 (d, J=1,53 Гц, 1 Н), 8,09-8,12 (m, 1 Н), 7,81 (d, J=1,53 Гц, 1 Н), 7,53-7,57 (m, 1 Н), 3,56-3,65 (m, 1 Н), 3,36-3,52 (m, 3 Н), 3,22-3,31 (m, 1 Н), 2,11-2,19 (m, 1 Н), 1,99-2,07 (m, 1 Н).
Пример 182 (S)-1-циано-N-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 181, применяя пиридин-4-бороновую кислоту. МС: ЭР+ 283,43; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,83 (s, 1 Н), 8,63-8,65 (m, 2 Н), 8,45 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,91 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,75-7,77 (m, 2 Н), 3,59-3,63 (m, 1 Н), 3,42-3,51 (m, 2 Н), 3,35-3,40 (m, 1 Н), 3,21-3,31 (m, 1 Н), 2,09-2,18 (m, 1 Н), 1,99-2,07 (m, 1 Н).
Пример 183 (S)-1-циано-N-(1-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 181, применяя 3-метокси-фенилбороновую кислоту. МС: ЭР+ 312,43; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,73 (s, 1Н), 8,15 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,72 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,38-7,43 (m, 1Н), 7,17-7,19 (m, 2Н), 6.92 (dd, J=6,0 Гц, 2,0 Гц, 1 Н), 3,84 (s, 3Н), 3,58-3,61 (m, 1 Н), 3,45-3,50 (m, 2 Н), 3,37-3,44 (m, 1 Н), 3,21-3,28 (m, 1Н), 2,07-2,16 (m, 1 Н), 1,98-2,05 (m, 1 Н).
Пример 184 (3S)-N-(1-(1-бензоилпиперидин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 9)
Стадия b. К раствору 1,4-динитро-1Н-имидазола (15,82 ммоль) [получали, применяя методику, описанную, например, 150 на стадии а] в МеОН : вода (1:1, 40 мл) добавляли 1-ВОС-3-аминопиперидин (15,82 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь подвергали выпариванию при пониженном давлении для удаления большей части МеОН. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×60 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (60% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (9,12 ммоль). МС: ЭР+ 297,43; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,55 (d, J=1,2 Гц, 1Н) 8,00 (d, J=1,2 Гц, 1H), 4,26-4,33 (m, 1H), 4,00-4,05 (m, 1Н), 3,71-3,76 (m, 1Н), 2,91-2,98 (m, 1H), 2,07-2,11 (m, 1H), 1,99-2,02 (m, 1H), 1,68-1,74 (m, 1Н), 1,44-1,50 (m, 2Н), 1,40 (s, 9Н).
Стадия с. К раствору трет-бутил-3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (9,12 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли ТФУ (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали азеотропной перегонке с применением ДХМ и дополнительно растирали с н-гексаном с получением соли ТФУ и 3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидина (количественный выход). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 197,10; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 9,35 (ушир. s, 1Н), 9,03 (ушир. s, 1Н), 8,61 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 8,01 (d, J=1,4 Гц, 1H), 4,51-4,59 (m, 1H), 3,59-3,62 (m, 1Н), 3,30-3,40 (m, 2Н), 2,79-2,89 (m, 1Н), 2,15-2,18 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 2Н), 1,69-1,80 (m, 1H).
Стадия i. К раствору бензойной кислоты (2,04 ммоль) и ТЭА (3,07 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) добавляли Т3Р (50% в EtOAc) (4,5 ммоль) при комнатной температуре. Раствор соли ТФУ и 3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидина (1,63 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь вливали в воду (200 мл), подщелачивали твердым NaHCO3 и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая [3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил] (фенил)метанон (количественный выход). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 301,38.
Стадия j. К раствору [3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил](фенил)метанона (1,0 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 10% Pd/C (0,3 масс./масс.) при комнатной температуре. Реакционную смесь продували газообразным Н2 в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь тщательно фильтровали через Celite Hyflo и концентрировали при пониженном давлении с получением [3-(4-амино-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин-1-ил](фенил)метанона (количественный выход). Данный материал сразу же применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадии f-h. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту. МС: ЭР+ 393,19; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,58 (ушир. s, 1 Н), 7,61 (ушир. s, 1 Н), 7,40-7,46 (m, 5 Н), 7,24 (ушир. s, 1 Н), 4,35-4,47 (m, 1 Н), 4,22-4,27 (m, 1 Н), 3,54-3,64 (m, 2 Н), 3,37-3,50 (m, 3 Н), 3,19-3,30 (m, 2 Н), 2,89-2,98 (m, 1 Н), 1,90-2,2 (m, 4 Н), 1,45-1,75 (m, 2Н).
Пример 185 (3S)-N-(1-(1-бензоилпирролидин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 184, применяя 1-ВОС-3-аминопирролидин. МС: ЭР+ 379,58; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,58 (ушир. s, 1Н), 7,62 (s, 1Н), 7,43-7,54 (m, 5Н), 7,28 (s, 1Н), 4,88-4,93 (m, 1H), 4,79-4,83 (m, 1H), 3,95-3,99 (m, 1H), 3,84-3,89 (m, 1Н), 3,69-3,72 (m, 1Н), 3,52-3,62 (m, 3Н), 3,42-3,46 (m, 2Н), 3,17-3,22 (m, 2Н), 2,13-2,16 (m, 1Н), 2,07-2,10 (m, 1Н).
Пример 186 (3S)-N-(1-(1-бензилпиперидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 9)
Стадия d. К раствору соли ТФУ и 3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидина (полученному в Примере 184) (2,25 ммоль) и K2СО3 (6,77 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли бензилбромид (1,8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (70 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-бензил-3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидина (количественный выход). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 287,43.
Стадия е. Раствор 1-бензил-3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидина (1,39 ммоль) в ТГФ: вода (1:1, 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли порошок Fe (13,98 ммоль) и NH4Cl (13,98 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение 0,5 часа. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. и фильтровали через Celite Hyflo. Фильтрат вливали в воду (20 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×5 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и полученный раствор сразу же применяли на следующей стадии без упаривания.
Стадии f-h. Указанное в заголовке соединение синтезировали из предыдущего промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновую кислоту. МС: ЭР+ 379,24; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,50 (s, 1 Н), 7,55 (s, 1 Н), 7,24-7,33 (m, 6 Н), 4,15-4,25 (m, 1 Н), 3,52-3,57 (m, 3 Н), 3,38-3,50 (m, 2 Н), 3,16-3,22 (m, 1 Н), 2,86-2,89 (m, 1 Н), 2,66-2,73 (m, 1 Н), 2,25-2,35 (m, 1 Н), 2,11-2,17 (m, 2 Н), 1,93-2,07 (m, 2 Н), 1,60-1,68 (m, 2 Н), 1,54-1,57 (m, 2Н).
Пример 187 (3S)-1-циано-N-(1-(1-метилпиперидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 9)
Стадия k. К раствору соли 3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидина, образованной с ТФУ (полученной в Примере 184) (2,58 ммоль) и 37% водного раствора формальдегида (10 мл) в МеОН (20 мл) добавляли цианоборогидрид натрия (3,87 ммоль) при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли уксусную кислоту (6,19 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток вливали в воду (100 мл), подщелачивали твердым NaHCO3 и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-метил-3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидин (количественный выход). МС: ЭР+ 211,04; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,56 (s, 1 Н), 8,01 (s, 1 Н), 4,33-4,40 (m, 1 Н), 2,86-2,89 (m, 1 Н), 2,51-2,57 (m, 1 Н), 2,20-2,36 (m, 1 Н), 2,22 (s, 3 Н), 2,05-2,10 (m, 1 Н), 1,95-1,99 (m, 1 Н), 1,67-1,79 (m, 2 Н), 1,54-1,60 (m, 1Н).
Стадия j. К раствору 1-метил-3-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)пиперидина (1,90 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли 10% Pd/C (0,25 масс./масс.) при комнатной температуре. Реакционную смесь продували газообразным H2 при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Полученную реакционную смесь тщательно фильтровали через Celite Hyflo и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(1-метилпиперидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-амина (количественный выход). Данный материал сразу же применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 378,98; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,46 (ушир. s, 1 Н), 7,56 (s, 1 Н), 7,29 (s, 1 Н), 4,10-4,21 (m, 1 Н), 3,40-3,52 (m, 2Н), 3,18-3,38 (m, 4Н), 3,07-3,19 (m, 1Н), 2,80-2,91 (m, 1 Н), 2,59-2,68 (m, 1 Н), 2,20 (S, 3 Н), 2,08-2,18 (m, 2 Н), 1,87-1,90 (m, 2 Н), 1,51-1,73 (m, 2 Н), 1,39 (s, 9Н).
Стадии f-h. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, с применением (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты. МС: ЭР+ 303,04; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,58 (ушир. s, 1 Н), 7,58 (s, 1 Н), 7,37 (s, 1 Н), 4,57-4,62 (m, 1 Н), 3,51-3,60 (m, 1 Н), 3,34-3,50 (m, 4 Н), 3,20-3,26 (m, 2 Н), 3,01-3,14 (m, 2 Н), 2,50 (s, 3 Н), 2,07-2,17 (m, 2 Н), 1,95-2,07 (m, 2 Н), 1,70-1,80 (m, 2 Н).
Пример 188 (3S)-1-циано-N-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 187, применяя 1-ВОС-3-аминопирролидин. МС: ЭР+ 289,18; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,52 (s, 1 Н), 7,50 (s, 1 Н), 7,33 (s, 1 Н), 4,71-4,82 (m, 1 Н), 3,54-3,58 (m, 1Н), 3,42-3,46 (m, 2 Н), 3,17-3,22 (m, 1 Н), 2,87-2,88 (m, 1 Н), 2,67-2,70 (m, 1 Н), 2,52-2,61 (m, 1 Н), 2,33-2,41 (m, 2 Н), 2,28 (s, 3 Н), 2,23-2,26 (m, 1Н), 2,06-2,12 (m, 1 Н), 1,96-2,02 (m, 1 Н), 1,82-1,84 (m, 1 Н).
Пример 189 (S)-N-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 10)
Стадия а. К раствору Промежуточного соединения 14 (0,7 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (1,42 ммоль) и ацетилхлорид (0,85 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь вливали в ледяную воду (30 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×30 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (2% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,55 ммоль). МС: ЭР+ 395,60.
Стадия f. 4М HCl в 1,4-диоксан (5 мл) добавляли к трет-бутил-(S)-3-((5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбамоил) пирролидин-1-карбоксилату (0,55 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализовали водным раствором насыщенного NaHCO3. Полученную смесь подвергали экстракции ДХМ (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (10 мл), получая (S)-N-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (0,49 ммоль). Материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 295,28.
Стадия g. К раствору (S)-N-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил) пирролидин-3-карбоксамида (0,5 ммоль) в CHCl3 (5 мл) добавляли DIPEA (1,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Цианоген бромид (0,7 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь вливали в ледяную воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (2×30 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (2% МеОН в ДХМ). Материал, полученный после хроматографии, дополнительно растирали с диэтиловым эфиром (5 мл), получая указанное в заголовке соединение (0,13 ммоль). МС: ЭР+ 320,3; 1Н ЯМР (проводили при 80°С, 400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,99 (ушир. s, 1 Н), 4,62 (s, 2 Н), 3,72-3,85 (m, 2 Н), 3,60-3,65 (m, 1 Н), 3,49-3,56 (m, 1 Н), 3,38-3,48 (m, 2 Н), 3,28-3,37 (m, 1 Н), 2,60-2,80 (m, 2 Н), 2,16-2,28 (m, 1 Н), 2,05-2,10 (m, 4Н).
Пример 190 (S)-1-циано-N-(5-изобутирил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 189, применяя 2-метилпропаноилхлорид. МС: ЭР+ 348,48; 1Н ЯМР (проводили при 80°С, 400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,00 (ушир. s, 1 Н), 4,65 (s, 2 Н), 3,79-3,82 (m, 2 Н), 3,60-3,64 (m, 1 Н), 3,51-3,54 (m, 1 Н), 3,40-3,45 (m, 2 Н), 3,33-3,38 (m, 1 Н), 2,95-2,98 (m, 1 Н), 2,67-2,72 (m, 2 Н), 2,16-2,23 (m, 1 Н), 2,05-2,12 (m, 1 Н), 1,04 (d, J=6,40 Гц, 6 Н).
Пример 191 (S)-N-(5-бензоил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 189, применяя бензоилхлорид. МС: ЭР+ 382,38; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,27 (ушир. s, 1 H), 7,41-7,62 (m, 5 H), 4,76 (s, 2 H), 3,92-3,94 (m, 1 H), 3,34-3,61 (m, 6 H), 2,66-2,73 (m, 2 H), 2,21-2,28 (m, 1 H), 2,04-2,11 (m, 1 H).
Пример 192 (S)-1-циано-N-(5-(2-метоксибензоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 189, применяя 2-метоксибензоилхлорид. МС: ЭР+ 412,43; 1Н ЯМР (проводили при 80°С, 400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,03 (ушир. s, 1 Н), 7,42 (t, J=7,6 Гц, 1 Н), 7,11-7,23 (m, 2 Н), 7,01-7,04 (m, 1 Н), 4,78 (s, 2 Н), 4,29-4,39 (m, 1 Н), 3,94-4,08 (m, 1 Н), 3,81 (s, 3 Н), 3,60-3,62 (m, 1 Н), 3,38-3,47 (m, 3 Н), 3,31-3,36 (m, 1 Н), 2,73-2,79 (m, 1 Н), 2,58-2,65 (m, 1 Н), 2,19-2,22 (m, 1 Н), 2,06-2,11 (m, 1 Н).
Пример 193 (S)-1-циано-N-(5-пиколиноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 10)
Стадия b. К раствору 2-пиридинкарбоновой кислоты (0,406 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли Т3Р (50% в EtOAc) (13,95 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Промежуточное соединение 14 (0,41 ммоль) и DIPEA (1,23 ммоль) добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (4% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((5-пиколиноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил) карбамоил) пирролидин-1-карбоксилат (0,32 ммоль). МС: ЭР+ 458,66.
Стадия f. К раствору трет-бутил-(S)-3-((5-пиколиноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (0,32 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли ТФУ (1,31 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток нейтрализовали водным раствором насыщенного NaHCO3 и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (S)-N-(5-пиколиноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил) пирролидин-3-карбоксамид (0,31 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 358,43.
Стадия g. К раствору (S)-N-(5-пиколиноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло [5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (0,31 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли K2СО3 (0,92 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли цианоген бромид (0,46 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь вливали в ледяную воду (100 мл) подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (4% МеОН в ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (0,14 ммоль). МС: ЭР+ 383,63; 1H ЯМР (проводили при 80°С, 400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,99 (ушир. s, 1 Н), 8,62 (d, J=4,58 Гц, 1 Н), 7,94 (t, J=7,48 Гц, 1 Н), 7,62 (d, J=7,33 Гц, 1 Н), 7,49-7,52 (m, 1 Н), 4,80 (s, 2 Н), 3,97-4,07 (m, 1 Н), 3,88-3,94 (m, 1 Н), 3,60-3,65 (m, 1 Н), 3,47-3,53 (m, 1 Н), 3,37-3,45 (m, 2 Н), 3,31-3,35 (m, 1 Н), 2,71-2,81 (m, 2 Н), 2,15-2,22 (m, 1 Н), 2,04-2,13 (m, 1 Н).
Пример 194 (S)-1-циано-N-(5-(1-метил-1H-пиразол-3-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-гил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 193, применяя 1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновую кислоту. МС: ЭР+ 386,43; 1Н ЯМР (проводили при 80°С, 400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,98 (ушир. s, 1 Н), 7,74 (s, 1 Н), 6,57 (s, 1 Н), 4,89 (s, 2 Н), 4,06-4,19 (m, 2 Н), 3,93 (s, 3 Н), 3,60-3,64 (m, 1 Н), 3,51-3,55 (m, 1 Н), 3,43-3,49 (m, 2 Н), 3,31-3,37 (m, 1 Н), 2,74-2,77 (m, 2 Н), 2,19-2,25 (m, 1 Н), 2,04-2,11 (m, 1 Н).
Пример 195 (S)-1-циано-N-(5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 193, применяя 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту. МС: ЭР+ 413,15; 1Н ЯМР (проводили при 80°С, 400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,99 (ушир. s, 1 Н), 7,78 (dd, J=6,71, 2,14 Гц, 1 Н), 7,47-7,49 (m, 1 Н), 6,28 (t, J=6,714 Гц, 1 Н), 4,71 (s, 2 Н), 3,72-3,79 (m, 1 Н), 3,60-3,67 (m, 1 Н), 3,50-3,54 (m, 2 Н), 3,47 (s, 3 Н), 3,38-3,45 (m, 2 Н), 3,29-3,36 (m, 1 Н), 2,70-2,73 (m, 2 Н), 2,17-2,23 (m, 1 Н), 2,07-2,13 (m, 1Н).
Пример 196 (S)-1-циано-N-(5-никотиноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 193, применяя никотиновую кислоту. МС: ЭР+ 383,20; 1Н ЯМР (проводили при 80°С, 400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,00 (ушир. s, 1 Н), 8,66-8,69 (m, 2 Н), 7,87 (d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7,48-7,51 (m, 1 Н), 4,72 (s, 2 Н), 3,73-3,89 (m, 1 Н), 3,60-3,65 (m, 1 Н), 3,51-3,55 (m, 2 Н), 3,41-3,48 (m, 2 Н), 3,31-3,37 (m, 1 Н), 2,75-2,77 (m, 2 Н), 2,19-2,25 (m, 1 Н), 2,04-2,11 (m, 1 Н).
Пример 197 (S)-1-циано-N-(5-(диметилглицил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 193, применяя N,N-диметилглицин. МС: ЭР+ 363,23; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 4,72-4,77 (m, 2 Н), 3,86-3,98 (m, 2 Н), 3,61-3,65 (m, 2 Н), 3,51-3,62 (m, 2 Н), 3,32-3,42 (m, 2 Н), 2,72-2,84 (m, 2 Н), 2,38 (s, 3Н), 2,32 (s, 3Н), 2,15-2,30 (m, 3 Н).
Пример 198 метил (S)-2-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 189, применяя метилхлорформиат. МС: ЭР+ 336,43; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,24 (ушир. s, 1 Н), 4,55 (s, 2 Н), 3,67-3,70 (m, 2 Н), 3,64 (s, 3 Н), 3,59-3,61 (m, 1 Н), 3,48-3,53 (m, 1 Н), 3,38-3,46 (m, 2 Н), 3,28-3,32 (m, 1 Н), 2,65-2,68 (m, 2 Н), 2,08-2,20 (m, 1 Н), 2,01-2,08 (m, 1 Н).
Пример 199 2-метоксиэтил (S)-2-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 189, применяя 2-метоксиэтилхлорформиат. МС: ЭР+ 380,38; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,24 (s, 1 Н), 4,55 (s, 2 Н), 4,15-4,17 (m, 2 Н), 3,68-3,70 (m, 2 Н), 3,59-3,63 (m, 1 Н), 3,51-3,54 (m, 2 Н), 3,38-3,45 (m, 3 Н), 3,29-3,31 (m, 1 Н), 3,26 (s, 3 Н), 2,65-2,67 (m, 2 Н), 2,14-2,22 (m, 1 Н), 1,99-2,08 (m, 1 Н).
Пример 200 (S)-1-циано-N-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 10)
Стадия d. К раствору Промежуточного соединения 14 (0,56 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 37% водный раствор формальдегида (1,70 ммоль) и уксусную кислоту (3 капли) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, к реакционной смеси добавляли NaCNBH3 (1,12 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь вливали в ледяную воду (10 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×25 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (3% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбамоил) пирролидин-1-карбоксилат (0,35 ммоль). МС: ЭР+ 367,3.
Стадия f. К раствору трет-бутил-(S)-3-((5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (0,35 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТФУ (1,4 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (10 мл), получая соль ТФУ и (S)-N-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (0,21 ммоль). Материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 267,0.
Стадия g. К раствору соли ТФУ и (S)-N-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (0,21 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (0,63 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли цианоген бромид (0,24 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь вливали в ледяную воду (10 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×25 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (5% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (0,07 ммоль). МС: ЭР+ 292,08; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,20 (ушир. s, 1 Н), 3,55-3,68 (m, 3 Н), 3,48-3,54 (m, 1 Н), 3,39-3,47 (m, 2 Н), 3,25-3,31 (m, 1 Н), 2,79 (m, 2 Н), 2,68 (m, 2 Н), 2,43 (s, 3 Н), 2,16-2,20 (m, 1 Н), 2,00-2,08 (m, 1 Н).
Пример 201 (S)-N-(5-бензил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 10)
Стадия е. К раствору Промежуточного соединения 14 (0,85 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли бензальдегид (1,70 ммоль) и уксусную кислоту (3 капли) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли NaCNBH3 (1,70 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь вливали в ледяную воду (10 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×25 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (2% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((5-бензил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,58 ммоль). МС: ЭР+ 443,4.
Стадии f-g. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 200 в соответствии со стадиями d и е Схемы 8. МС: ЭР+ 368,38; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,16 (ушир. s, 1 Н), 7,34-7,46 (m, 4 Н), 7,24-7,31 (m, 1 Н), 3,69 (s, 2 Н), 3,47-3,65 (m, 4 Н), 3,37-3,43 (m, 2 Н), 3,25-3,33 (m, 1 Н), 2,73-2,79 (m, 2 Н), 2,63-2,67 (m, 2 Н), 2,13-2,22 (m, 1 Н), 1,99-2,07 (m, 1 Н).
Пример 202 (S)-1-циано-N-(5-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 10)
Стадия с. К раствору Промежуточного соединения 14 (0,56 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (1,13 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,84 ммоль) при 0°С.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в ледяную воду (10 мл) и проводили экстракцию посредством ДХМ (3×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (2% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((5-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбамоил)-пирролидин-1-карбоксилат (0,43 ммоль). МС: ЭР+ 431,38.
Стадия f. 4М HCl в 1,4-диоксане (4 ммоль) добавляли к трет-бутил-(S)-3-((5-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбамоил) пирролидин-1-карбоксилату (0,43 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (10 мл), получая (S)-N-(5-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид гидрохлорид (0,36 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 331,28.
Стадия g. К раствору (S)-N-(5-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида гидрохлорида (0,35 ммоль) в CHCl3 (4 мл) добавляли DIPEA (1,1 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Цианоген бромид (0,53 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь вливали в ледяную воду (10 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×25 мл). Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (2% МеОН в ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (0,26 ммоль). МС: ЭР+ 356,39; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,28 (s, 1 Н), 4,40 (s, 2 Н), 3,59-3,64 (m, 1 Н), 3,47-3,55 (m, 3 Н), 3,38-3,47 (m, 2 Н), 3,26-3,33 (m, 1 Н), 2,96 (s, 3 Н), 2,75-2,78 (m, 2 Н), 2,14-2,23 (m, 1 Н), 2,00-2,10 (m, 1 Н).
Пример 203 (S)-1-циано-N-(5-(изопропилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 202, применяя изопропилсульфонилхлорид. МС: ЭР+ 384,28; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,26 (s, 1 Н), 4,47 (s, 2 Н), 3,59-3,63 (m, 3 Н), 3,44-3,53 (m, 1 Н), 3,37-3,42 (m, 3 Н), 3,26-3,31 (m, 1 Н), 2,67-2,71 (m, 2 Н), 2,14-2,17 (m, 1 Н), 2,00-2,08 (m, 1 Н), 1,22 (d, J=6,4 Гц, 6 Н).
Пример 204 (S)-1-циано-N-(5-(фенилсулъфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 202, применяя бензолсульфонилхлорид. МС: ЭР+ 418,58; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,22 (ушир. s, 1 Н), 7,81-7,83 (m, 2 Н), 7,68-7,72 (m, 1 Н), 7,59-7,63 (m, 2 H), 4,31 (s, 2 H), 3,60-3,62 (m, 1 H), 3,47-3,52 (m, 1 H), 3,35-3,45 (m, 4 H), 3,24-3,29 (m, 1 H), 2,61-2,67 (m, 2 H), 2,12-2,21 (m, 1 H), 1,98-2,07 (m, 1 H).
Пример 205 (S)-1-циано-N-(5-(4-этинилфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 11)
Стадия а. К раствору 2-(4-бромфенил)этан-1-ола (4,97 ммоль) в ДХМ (13 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (6,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь частично упаривали и полученный остаток фильтровали через Celite Hyflo. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (9-10% EtOAc в гексане), получая 2-(4-бромфенил)-ацетальдегид (3,51 ммоль). МС: ЭР- 197,10; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 9,68 (s, 1 Н), 7,54 (d, J=2,0 Гц, 2 Н), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 3,79 (d, J=0,8 Гц, 2 Н).
Стадия b. К раствору 2-(4-бромфенил)ацетальдегида (3,5 ммоль) в ДХМ (13 мл) по каплям добавляли бром (3,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь затем вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (2×40 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-бром-2-(4-бромфенил)ацетальдегид. Данный материал сразу же применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной обработки.
Стадия с. Тиомочевину (7,0 ммоль) добавляли к раствору 2-бром-2-(4-бромфенил) ацетальдегида в EtOH (8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 6 ч. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. и упаривали ее при пониженном давлении. Полученный остаток распределяли между насыщенным NaHCO3 (20 мл) и ДХМ (30 мл). Органический слой отделяли и полученный водный слой дополнительно подвергали экстракции посредством ДХМ (2×30 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-(4-бромфенил)тиазол-2-амин (2,37 ммоль). МС: ЭР+ 255,1, 257,08; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,49-7,52 (m, 2 Н), 7,46 (s, 1 Н), 7,36-7,38 (m, 2 Н), 7,23 (ушир. s, 2 Н).
Стадия d. К раствору (3S)-ВОС-1-пирролидин-3-карбоновой кислоты (0,78 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли Т3Р (50% в EtOAc) (1,17 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. 5-(4-бромфенил) тиазол-2-амин (0,78 ммоль) и ТЭА (2,3 ммоль) затем добавляли к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (1-2% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((5-(4-бромфенил)тиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,37 ммоль). МС: ЭР+ 452,34, 454,28
Стадия е. Трет-бутил-(S)-3-((5-(4-бромфенил)тиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,88 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (0,13 мл) и CuI (0,05 ммоль) смешивали в высушенной в печи стеклянной пробирке в атмосфере азота. Стеклянную пробирку медленно заполняли азотом и сразу же плотно закрывали. К реакционной смеси добавляли триметилсилилацетилен (4,42 ммоль) и DIPEA (10 мл) с помощью шприца. В закрытую пробирку снова направляли потом азота с низкой скоростью. Указанную плотно закрытую стеклянную пробирку затем подвергали нагреванию при 110°С (наружная температура) в течение 16 часов. Полученную реакционную смесь вливали в воду (30 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (30-40% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(S)-3-((5-(4-((триметилсилил)этинил)фенил)тиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,63 ммоль). МС: ЭР+ 470,53.
Стадия f. Раствор трет-бутил-(S)-3-((5-(4-((триметилсилил)этинил)фенил)тиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (0,63 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли 5М водный раствор КОН (7 мл) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь вливали в воду (40 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (60-70% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(S)-3-((5-(4-этинилфенил) тиазол-2-ил) карбамоил) пирролидин-1-карбоксилат (0,1 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной обработки.
Стадия g. К раствору трет-бутил-(S)-3-((5-(4-этинилфенил) тиазол-2-ил) карбамоил) пирролидин-1-карбоксилата (0,08 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУ (0,3 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (5 мл), получая соль ТФУ и (S)-N-(5-(4-этинилфенил) тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (0,067 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 298,38.
Стадия h. К раствору соли ТФУ и (S)-N-(4-этинилфенил) тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (0,12 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли K2СО3 (0,36 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли цианоген бромид (0,14 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (20 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (1,5-2,5% МеОН в ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (0,01 ммоль). МС: ЭР+ 322,96; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,49 (s, 1 Н), 7,99 (s, 1 Н), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 2 Н), 4,29 (s, 1 Н), 3,61-3,66 (m, 1 Н), 3,53-3,58 (m, 1 Н), 3,40-3,48 (m, 3 Н), 2,16-2,23 (m, 1 Н), 2,06-2,10 (m, 1 Н).
Пример 206 (S)-1-циано-N-(5-(3-этинилфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 205, применяя 3-бромфенетиловый спирт на стадии а. МС: ЭР+ 323,06; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,48 (s, 1 Н), 7,99 (s, 1 Н), 7,61-7,66 (m, 2 Н), 7,49-7,53 (m, 1 Н), 7,39-7,46 (m, 1 Н), 4,29 (s, 1 Н), 3,61-3,67 (m, 1 Н), 3,53-3,59 (m, 1 Н), 3,42-3,50 (m, 2 Н), 3,36-3,42 (m, 1 Н), 2,16-2,26 (m, 1 Н), 2,08-2,12 (m, 1 Н).
Пример 207 (3S)-1-циано-N-(5-(N-(1-фенилэтил)сулъфамоил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 12)
Стадия а. К 2-аминопиридину (10,6 ммоль) медленно добавляли хлорсульфоновую кислоту (89,2 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. По завершении добавления реакционной смеси давали возможность нагреться до к. т. и затем нагревали при 150°С в течение 2 часов. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т., вливали в ледяную воду (100 мл) и нейтрализовали путем порционного добавления твердого NaHCO3. Полученную в результате суспензию подвергали экстракции EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал кристаллизовали из смеси диэтиловый эфир: гептан, получая 6-аминопиридин-3-сульфонилхлорид (5,75 ммоль). МС: ЭР+ 193,19; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm 8,71 (d, J=2,75 Гц, 1 Н), 7,98 (dd, J=9,00, 2,59 Гц, 1 Н), 6,59 (dd, J=9,16, 0,61 Гц, 1 Н), 5,41 (ушир. s, 2 Н).
Стадия b. К раствору 1-фенилэтан-1-амина (2,08 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ТЭА (2,5 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при 0°С. К реакционной смеси добавляли 6-аминопиридин-3-сульфонилхлорид (2,08 ммоль) при 0°С и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×30 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (25% EtOAc в гексане), получая 6-амино-N-(1-фенилэтил)пиридин-3-сульфонамид (1,62 ммоль). МС: ЭР+ 278,33; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО6) δ ppm 8,12 (dd, J=2,44, 0,61 Гц, 1 Н), 7,94 (d, J=8,24 Гц, 1 Н), 7,49 (dd, J=8,85, 2,44 Гц, 1 Н), 7,18-7,25 (m, 4 Н), 7,13-7,17 (m, 1 Н), 6,75 (ушир. s, 2 Н), 6,35 (dd, J=8,85, 0,61 Гц, 1 Н), 4,25-4,30 (m, 1 Н), 1,22 (d, J=7,02 Гц, 3 Н).
Стадия с. Смесь безводного ДХМ (5 мл) и безводного ДМФА (1,39 ммоль) вносили в стеклянную пробирку в атмосфере азота при 0°С. К реакционной смеси добавляли оксалилхлорид (1,39 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. К реакционной смеси добавляли безводный пиридин (1,39 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (1,39 ммоль) в ДХМ (5 мл) в атмосфере азота при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч, в результате чего получали необходимый хлорангидрид кислоты. Одновременно с этим в другой стеклянной пробирке получали раствор 6-амино-N-(1-фенилэтил)пиридин-3-сульфонамида в ДМФА (3 мл) в атмосфере азота. ТЭА (1,65 ммоль) добавляли к реакционной смеси, находящейся во второй стеклянной пробирке, в атмосфере азота при 0°С. После этого раствор хлорангидрида из первой стеклянной пробирки аккуратно набирали в шприц и по каплям добавляли к реакционной смеси, находящейся во второй стеклянной пробирке, в атмосфере азота при 0°С. Конечную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный материал подвергали азеотропной перегонке с применением ДХМ (2×50 мл). Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (4% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(3S)-3-((5-(N-(1-фенилэтил)-сульфамоил)пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,46 ммоль). МС: ЭР+ 475,71
Стадия d. К раствору трет-бутил-(3S)-3-((5-(N-(1-фенилэтил)сульфамоил)пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (0,46 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (2,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали азеотропной перегонке с применением ДХМ (2×15 мл), получая соль ТФУ и (3S)-N-(5-(N-(1-фенилэтил)сульфамоил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (0,37 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия е. К раствору соли ТФУ и (3S)-N-(5-(N-(1-фенилэтил)сульфамоил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (0,37 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли ТЭА (1,49 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли цианоген бромид (0,44 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь вливали в воду (30 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (10% МеОН в ДХМ), получая указанное в заголовке соединение (0,04 ммоль). МС: ЭР+ 399,93; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО6) δ ppm 11,07 (ушир. s, 1 Н), 8,43-8,45 (m, 1 Н), 8,33-8,35 (m, 1 Н), 8,07-8,09 (m, 1 Н), 7,93-7,97 (m, 1 Н), 7,09-7,21 (m, 5 Н), 4,35-4,47 (m, 1 Н), 3,56-3,63 (m, 1 Н), 3,35-3,53 (m, 4 Н), 2,14-2,20 (m, 1 Н), 2,06-2,12 (m, 1 Н), 1,25-1,27 (m, 3 Н).
Пример 208 (3S)-1-циано-N-(5-(N-метил-N-(1-фенилэтил)сульфамоил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 207, применяя метил(1-фенилэтил)амин на стадии b. МС: ЭР+ 414,68; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ ppm 8,72-8,73 (m, 1 Н), 8,33-8,35 (m, 1 Н), 8,16-8,19 (m, 1 Н), 7,24-7,37 (m, 5 Н), 5,29-5,32 (m, 1 Н), 3,69-3,71 (m, 2 Н), 3,51-3,60 (m, 2 Н), 3,32-3,39 (m, 1 Н), 2,65 (s, 3Н), 2,21-2,32 (m, 2 Н), 1,38-1,40 (m, 3 Н).
Пример 209 (S)-1-циано-N-(6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 13)
Стадия а. К раствору (3S)-ВОС-1-пирролидин-3-карбоновой кислоты (4,65 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли Т3Р (50% в EtOAc) (13,95 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-амин (4,65 ммоль) и DIPEA (13,95 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(S)-3-((6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (3,80 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 409,50, 411,50.
Стадия b. Раствор трет-бутил-(S)-3-((6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (2,45 ммоль) получали в ДМФА (20 мл) в стеклянной пробирке. К реакционной смеси добавляли Zn(CN)2 (7,35 ммоль) и ТЭА (4,90 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь продували азотом gas при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(dba)2 (0,24 моль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,49 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота и стеклянную пробирку плотно закрывали. Стеклянную пробирку подвергали нагреванию при 100°С (наружная температура) в течение 24 ч. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. и вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×75 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (чистый ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((6-цианоимидазо [1,2-а] пиридин-2-ил) карбамоил) пирролидин-1-карбоксилат (2,25 ммоль). МС: ЭР+ 356,53.
Стадия с. К раствору (трет-бутил-(S)-3-((6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (2,25 ммоль) в IPA (30 мл) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (13,5 ммоль) и ТЭА (15,7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Полученной реакционной смеси позволяли остыть до к. т. и вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×75 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(S)-3-((6-(N-гидроксикарбамимидоил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (1,28 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 389,48.
Стадия d. Раствор трет-бутил-(S)-3-((6-(N-гидроксикарбамимидоил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (1,28 ммоль) в диметилацетамид-диметилацетале (20 мл) нагревали при 100°С в течение 1 часа. Полученной реакционной смеси позволяли остыть до к. т. и вливали в воду (25 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×25 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (100% ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)карбамоил) пирролидин-1-карбоксилат (0,70 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 413,54.
Стадия е. К раствору трет-бутил-(S)-3-((6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил) имидазо[1,2-а] пиридин-2-ил)карбамоил) пирролидин-1-карбоксилат (0,70 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли ТФУ (1,2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с диэтиловым эфиром (10 мл), получая соль ТФУ и (S)-N-(6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (0,69 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 313,53.
Стадия f. К раствору соли ТФУ и (S)-N-(6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида (0,69 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли К2СО3 (2,03 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли цианоген бромид (1,03 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (30 мл). Полученный твердый осадок собирали путем фильтрования при пониженном давлении и сушили, получая указанное в заголовке соединение (0,16 ммоль). МС: ЭР+ 338,10; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 11,06 (ушир. s, 1 Н), 9,32 (s, 1 Н), 8,33 (s, 1 Н), 7,72 (dd, J=9,16, 1,53 Гц, 1 Н), 7,58 (d, J=9,16 Гц, 1 Н), 3,61-3,65 (m, 1 Н), 3,41-3,54 (m, 3 Н), 3,28-3,32 (m, 1 Н), 2,69 (s, 3 Н), 2,14-2,22 (m, 1 Н), 2,01-2,10 (m, 1 Н).
Пример 210 (±)-транс-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109, применяя транс-1-трет-бутиловый эфир (±)[4-(трифторметил)пирролидин]-1,3-дикарбоновой кислоты, 2-амино-6-бром-имидазо[1,2-а]пиридин (полученный в соответствии со способом, описанном в WO 2012174312) и 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту. ЖХМС: Способ В, 3,57 мин, МС: ЭР+ 419,31.
Пример 211 (S)-1-циано-N-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 138, применяя 2-амино-4-бромпиридин и пинаколовый эфир 1-метил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты. ЖХМС: Способ С, 2,96 мин, МС: ЭР+ 297,02.
Пример 212 (S)-1-циано-N-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 10, стадии с, f, g)
Стадия с. К раствору Промежуточного соединения 14 (0,48 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТЭА (1,44 ммоль) и N,N-диметиламиносульфонилхлорид (0,57 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (150 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл), 10% лимонной кислотой (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(S)-3-((5-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,39 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 460,17.
Стадия f, g. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий f и g Примера 202. ЖХМС: Способ В, время удерживания 3,15 мин, МС: ЭР+ 385,14.
Пример 213 (S)-1-циано-N-(5-(пиридазин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 14, стадии a, b, d-g)
Стадия а. Раствор Промежуточного соединения 20 (2,5 ммоль) в сухом ТГФ (15 мл) охлаждали при -78°С. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли 2,4М n-BuLi в гексане (2,5 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин. К полученной реакционной смеси добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3,0 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Полученной реакционной смеси давали возможность нагреться до 0°С и гасили путем добавление насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл). Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(4-метоксибензил)-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазол-2-ил)карбамата (количественный выход). Данный материал сразу же применяли на следующей стадии без какой-либо очистки.
Стадия b. В стеклянной закрытой пробирке суспензию 4-бромпиридазина гидробромида (1,25 ммоль), трет-бутил-(4-метоксибензил)-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)тиазол-2-ил)карбамата (2,18 ммоль) и Na2CO3 (6,25 ммоль) в смеси толуол: вода (15 мл: 3 мл) дегазировали азотом в течение 30 мин при комнатной температуре. В полученную реакционную смесь добавляли PdCl2(dppf) (0,12 ммоль) при комнатной температуре, и стеклянную пробирку запаивали. Реакционную смесь нагревали при 100°С (внешняя температура) в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т., вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (300 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×150 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (250 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (2,5% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(4-метоксибензил)(5-(пиридазин-4-ил)тиазол-2-ил)карбамата (1,13 ммоль). МС: ЭР+ 399,35; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 9,58-9,60 (m, 1 Н), 9,15 (dd, J=1,2, 5,6 Гц, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,5 (s, 9H).
Стадия d. Раствор трет-бутил-(4-метоксибензил)(5-(пиридазин-4-ил)тиазол-2-ил)карбамата (0,75 ммоль) в ТФУ (15 мл) нагревали при 80°С в течение 8 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к ней добавляли воду (75 мл). Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (3×50 мл). Полученный водный слой подщелачивали, применяя твердый NaHCO3, и подвергали экстракции посредством EtOAc (15×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-(пиридазин-4-ил)тиазол-2-амин (0,67 ммоль). Данный материал применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 179,01.
Стадия е. К раствору (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (1,17 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляли HATU (1,18 ммоль) и DIPEA (2,35 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 5-(пиридазин-4-ил)тиазол-2-амин (0,78 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (3,5% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((5-(пиридазин-4-ил)тиазол-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,46 ммоль). МС: ЭР+ 376,29; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,68(s, 1Н), 9,58-9,60 (m, 1 Н), 9,16 (dd, J=1,2, 5,6 Гц, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,81-7,83 (m, 1H), 3,53-3,54 (m, 1Н), 3,28-3,44 (m, 4Н), 2,15-2,17 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1Н), 1,45 (s, 9Н).
Стадия f, g. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий c и d Примера 140. ЖХМС: Способ С, 1,87 мин, МС: ЭР+ 300,88; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 12,78(s, 1Н), 9,58-9,60 (m, 1 Н), 9,16 (d, J=5,6, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 3,62-3,66 (m, 1H), 3,55-3,59 (m, 1H), 3,41-3,47 (m, 2H), 3,37-3,39 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,05-2,13 (m, 1H).
Соединения, приведенные в таблице 7, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 213.
Пример 227 (S)-1-циано-N-(5-(1-(2-метоксиэтил)-1H-индазол-5-ил)тиазол-2-ил)пирролидии-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 14, стадии c-g)
Стадия с. Получали смесь Промежуточного соединения 20 (0,50 г, 1,25 ммоль), Промежуточного соединения 18 (0,38 г, 1,25 ммоль) и Cs2CO3 (0,77 г, 2,37 ммоль) в смеси 1,4-диоксан: вода (9:1) (5 мл) в стеклянном флаконе. Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,03 г, 0,03 ммоль) при комнатной температуре. Стеклянный флакон плотно закрывали и подвергали нагреванию при 80°С (наружная температура) в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×30 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (25% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(4-метоксибензил)(5-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)тиазол-2-ил)карбамата (0,37 г, 0,74 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,93 мин, МС: ЭР+ 495,6.
Стадия d-g. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий d-g of Пример 213. ЖХМС: Способ С, 3,24 мин, МС: ЭР+ 397,02
Пример 228 (S)-1-циано-N-(5-(2-оксоиндолин-7-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 227, применяя веществом с номером в CAS 1150271-45-6 на стадии с. ЖХМС: Способ С, 2,82 мин, МС: ЭР+ 353,90
Пример 229 (S)-1-циано-N-(5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 227, применяя веществом с номером в CAS 864771-17-5 на стадии с. ЖХМС: Способ В, 3,31 мин, МС: ЭР+ 353,57
Пример 230 (S)-N-(5-(1Н-индазол-4-ил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 227, применяя Промежуточное соединение 19 на стадии с. ЖХМС: Способ А, 1,82 мин, МС: ЭР+ 339,54
Пример 231 (S)-1-циано-N-(5-(4-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 15)
Стадия а. Данную стадию осуществляли с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадии а Примера 213. ЖХМС: Способ А, 3,21 мин, МС: ЭР+ 473,40
Стадия b. К раствору метил-5-(2-((трет-бутоксикарбонил)(4-метоксибензил)амино)тиазол-5-ил)-2-фторбензоата (0,23 г, 0,48 ммоль), триазабициклодецен (0,13 г, 0,97 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли CH3NH2 (2М в ТГФ) (1,21 мл, 2,43 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (25 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (35% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(5-(4-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)(4-метоксибензил)карбамат (0,13 г, 0,27 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,87 мин, МС: ЭР+ 472,45
Стадии c-f. Указанное в заголовке соединение синтезировали из описанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий b-е Примера 213. ЖХМС: Способ А, 1,81 мин, МС: ЭР+ 374,35
Соединения, приведенные в таблице 8, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 231.
Пример 240 (S)-1-циано-N-(5-(изопропилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(получали в соответствии со Схемой 16, стадии a-j)
Стадия а. Раствор 3-нитро-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (63,66 ммоль) в МеОН (100 мл) и каталитическое количество ДМФА (0,05 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 мин. К полученной реакционной смеси по каплям добавляли SOCl2 (165,52 ммоль) при 0°С. Реакционной смеси давали возможность нагреться до к. т. и затем нагревали при 70°С в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали азеотропной перегонке с применением МеОН (100 мл), получая метил-3-нитро-1Н-пиразол-5 -карбоксилат (количественный выход). МС: ЭР- 170,12.
Стадия b. Раствор метил-3-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (65,27 ммоль) и K2СО3 (326,4 ммоль) в ацетоне (335 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли 1,2-дибромэтан (195,81 ммоль) при комнатной температуре и затем перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (9-10% EtOAc в гексане), получая метил-1-(2-бромэтил)-3-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксилат (41,10 ммоль) МС: ЭР+ 278,05 (М) 280 (М+2); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,63 (s, 1 Н), 5,01-5,05 (m, 2 Н), 3,92-3,96 (m, 2 Н), 3,90 (s, 3 Н).
Стадия с. К раствору метил-1-(2-бромэтил)-3-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксилата (41,11 ммоль) в ТГФ (171 мл) добавляли LiBH4 (3,0М в ТГФ) (82,21 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К полученной реакционной смеси добавляли EtOAc (125 мл), а затем добавляли воду (120 мл). Отделяли органический слой и водный слой дополнительно подвергали экстракции посредством EtOAc (3×60 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали солевым раствором (60 мл) сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (1-(2-бромэтил)-3-нитро-1Н-пиразол-5-ил)метанола (39,46 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: ЭР+ 250 (М) 252 (М+2); 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 6,99 (s, 1 Н), 5,68 (t, J=5,2 Гц, 1 Н), 4,61-4,67 (m, 4 Н), 3,91 (t, J=6,4 Гц, 2 Н).
Стадия d. Раствор (1-(2-бромэтил)-3-нитро-1Н-пиразол-5-ил)метанола (39,43 ммоль) в хлороформе (394,4 мл) добавляли PBr3 (39,43 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ДХМ (1000 мл). Смесь подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 (400 мл). Отделяли органический слой и водный слой дополнительно подвергали экстракции посредством ДХМ (3×400 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали солевым раствором (650 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (15% EtOAc в гексане), получая 1-(2-бромэтил)-5-(бромметил)-3-нитро-1Н-пиразол (18,27 ммоль). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 7,22 (s, 1 Н), 4,91 (s, 2 Н), 4,71 (t, J=6,0 Гц, 2 Н), 3,93 (t, J=6,0 Гц, 2 Н).
Стадия е. К раствору 1-(2-бромэтил)-5-(бромметил)-3-нитро-1Н-пиразола (18,27 ммоль), водный раствор аммиака (257 мл) в ТГФ (68 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в ТГФ (50 мл) и насыщенный раствор К2СО3 (5 мл) добавляли (для нейтрализации остаточного HBr). Смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (4% МеОН в ДХМ), получая 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (13,54 ммоль). МС: ЭР+ 169,04.
Стадия f. К раствору 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (1,78 ммоль) в ДХМ (9 мл) добавляли ТЭА (3,56 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Метансульфонилхлорид (1,96 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (40% EtOAc в гексане), получая 5-(изопропилсульфонил)-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (1,51 ммоль). МС: ЭР+ 275,5.
Стадия g. К раствору 5-(изопропилсульфонил)-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (1,45 ммоль) в МеОН (16 мл) добавляли 10% Pd/C (0,5% масс./масс.) при к. т. Реакционную смесь продували газообразным H2 при к. т. в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь тщательно фильтровали через Celite Hyflo и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(изопропилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-амина (1,27 ммоль). Данный материал сразу же применяли на следующей стадии. МС: ЭР+ 245,2.
Стадия h. К раствору (3S)-ВОС-1-пирролидин-3-карбоновой кислоты (1,47 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляли Т3Р (50% в EtOAc) (3,65 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли 5-(изопропилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-амин (1,22 ммоль) и DIPEA (3,68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3 (100 мл) и солевым раствором (100 мл), собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (3% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((5-(изопропилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,9 ммоль). МС: ЭР+ 442,4.
Стадия i, j. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий c и d Примера 140. ЖХМС: Способ С, 2,554 мин, МС: ЭР+ 367,15; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,63 (s, 1 Н), 6,39 (s, 1 Н), 4,53 (s, 2 Н), 4,00 (t, J=5,2 Гц, 2 Н), 3,79 (t, J=5,2 Гц, 2 Н), 3,55-3,59 (m, 1 Н), 3,37-3,50 (m, 4Н), 3,67-3,33 (m, 1 Н), 2,10-2,15 (m, 1 Н), 1,96-2,01 (m, 1 Н), 1,23 (d, J=6,8 Гц, 6 Н).
Пример 241 (S)-1-циано-N-(5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(получали в соответствии со Схемой 16, стадии а-е и g-j).
Стадии а-е осуществляли, как описано в Примере 240.
Стадия f. Раствор 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразина (2,97 ммоль), иодбензола (3,56 ммоль), Xantphos (0,44 ммоль), Cs2CO3 (8,92 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в 25 мл стеклянном флаконе. Реакционную смесь продували азотом в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(OAc)2 (0,29 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота и стеклянный флакон плотно закрывали. Закрытый флакон подвергали нагреванию при 100°С в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали и вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20% EtOAc в гексане), получая 2-нитро-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (количественный выход). МС: ЭР+ 245,43.
Стадии g-j. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 240 в соответствии со стадиями g-j Схемы 16. ЖХМС: Способ В, 3,511 мин, МС: ЭР+ 337,78; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,6 (s, 1 Н), 7,26 (t, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,06 (d, J=8,0 Гц, 2 Н), 6,83 (t, J=7,6 Гц, 1 Н), 6,41 (s, 1 Н), 4,22 (s, 2 Н), 4,04 (t, J=5,6 Гц, 2 Н), 3,77 (t, J=5,4 Гц, 2 Н), 3,57 (t, J=7,6 Гц, 1 Н), 3,72-3,47 (m, 3 Н), 3,15-3,22 (m, 1 Н), 2,10-2,17 (m, 1 Н), 1,91-2,02 (m, 1 Н).
Пример 242 (S)-N-(5-бензил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
(получали в соответствии со Схемой 16, стадии а-е и g-j).
Стадии а-е проводили, как описано в Примере 240.
Стадия f. К раствору 2-нитро-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (2,08 ммоль) в МеОН (14 мл) добавляли бензальдегид (4,16 ммоль) и уксусную кислоту (5 капли) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли NaCNBH3 (4,16 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-бензил-2-нитро-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин (количественный выход). МС: ЭР+ 259,48.
Стадии g-j. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 240 в соответствии со стадиями g-j Схемы 16. ЖХМС: Способ С, 3,52 мин, МС: ЭР+ 351,23; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,55 (s, 1 Н), 7,28-7,36 (m, 5 Н), 6,25 (s, 1 Н), 3,91 (t, J=5,6 Гц, 2 Н), 3,67 (s, 2 Н), 3,57 (s, 2 Н), 3,54 (s, 1 Н), 3,38-3,47 (m, 3 Н), 3,15-3,19 (m, 1 Н), 2,87 (t, J=5,2 Гц, 2 Н), 2,09-2,14 (m, 1 Н), 1,95-2,00 (m, 1 Н).
Пример 243 (S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Пример 244 (S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
(получали в соответствии со Схемой 17)
Стадия а. К раствору 2-метоксиэтанола (1,08 г, 14,19 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NaH (60% в минеральное масло) (0,56 г, 14,91 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и раствор 2,4-дифторбензонитрил (2,0 г, 14,19 ммоль) в диоксан (20 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (10% EtOAc в гексане), получая региоизомерную смесь 2-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензонитрила и 4-фтор-2-(2-метоксиэтокси)бензонитрила (1,5 г, 7,69 ммоль). МС: ЭР+ 213,20.
Стадия b. К раствору 2-фтор-4-(2-метоксиэтокси)бензонитрила и 4-фтор-2-(2-метоксиэтокси)бензонитрила (0,7 г, 3,59 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли К2СО3 (1,48 г, 10,77 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота в пробирке для обработки микроволновым излучением. К реакционной смеси добавляли KI (0,06 г, 0,36 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 2 часов в микроволновой печи. Полученную реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл). Органическую фазу собирали сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (30-40% EtOAc в гексане), получая региоизомерную смесь 2-(2-метоксиэтокси)-4-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)бензонитрила и 4-(2-метоксиэтокси)-2-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)бензонитрила (0,55 г, 1,91 ммоль). МС: ЭР+ 289,20
Стадия с. К раствору 2-(2-метоксиэтокси)-4-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)бензонитрила и 4-(2-метоксиэтокси)-2-(4-нитро-1Н-имидазол-1-ил)бензонитрила (0,5 г, 1,74 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли 10% сухого Pd/C (0,5 г) при комнатной температуре. Реакционную смесь продували газообразным Н2 при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь тщательно фильтровали через целитчерез Celite Hyflo. Фильтрат, содержащий региоизомерную смесь 4-(4-амино-1Н-имидазол-1-ил)-2-(2-метоксиэтокси) бензонитрила и 2-(4-амино-1Н-имидазол-1-ил)-4-(2-метоксиэтокси) бензонитрила, сразу же применяли на следующей стадии без перегонки.
Стадия d. К раствору (S)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (0,42 г, 1,95 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли HATU (0,89 г, 2,34 ммоль) и DIPEA (0,68 мл, 3,91 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По каплям при комнатной температуре добавляли полученный на стадии с фильтрат, содержащий региоизомерную смесь 4-(4-амино-1Н-имидазол-1-ил)-2-(2-метоксиэтокси)бензонитрила и 2-(4-амино-1Н-имидазол-1-ил)-4-(2-метоксиэтокси)бензонитрила (0,4 г, 1,56 ммоль) в ТГФ (40 мл), и проводили перемешивание в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая региоизомерную смесь трет-бутил-(S)-3-((1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата и трет-бутил-(S)-3-((1-(2-циано-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (0,81 г, 1,78 ммоль). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Способ В, 4,02 мин, 4,09 мин, МС: ЭР+ 456,83
Стадия е, f. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий c и d Примера 140, получая региоизомерную смесь (S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида и (S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида (0,47 г, 1,24 ммоль). ЖХМС: Способ С, 3,44 мин, 3,51 мин, МС: ЭР+ 381,05
Региоизомеры отделяли с помощью препаративной ВЭЖХ; подвижная фаза: (А) 100% вода (В) 100% ацетонитрил, колонка: Sunfire С18, 250×19 мм, 5 мкм, скорость потока: 15 мл/мин; с получением (S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида ЖХМС: Способ С, 3,44 мин, МС: ЭР+ 381,05; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,79 (s, 1 Н), 8,36 (d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,92 (d, J=1,6 Гц, 1 H), 7,85 (d, J=8,4 Гц, 1 H), 7,50 (d, J=1,6, 1 H), 7,41 (dd, J=2,0 Гц, 8,4 Гц, 1 H), 4,43 (t, J=4,4 Гц, 2 H), 3,75 (t, J=4,4 Гц, 2 H), 3,58-3,63 (m, 1 H), 3,46-3,50 (m, 2 H), 3,38-3,44 (m, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 3,24-3,29 (m, 1 H), 2,13-2.17 (m, 1 H), 2,00-2,07 (m, 1 H) и (S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида ЖХМС: Способ С, 3,35 мин, МС: ЭР+ 381,05; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,81 (s, 1 Н), 8,01 (d, J=1,6 Гц, 1 H), 7,94 (d, J=8,8 Гц, 1 H), 7,69 (d, J=1,6 Гц, 1 H), 7,28 (d, J-2,4, 1 H), 7,18 (dd, J=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1 H), 4,28-4,31 (m, 2 Н), 3,67-3,70 (m, 2 Н), 3,58-3,67 (m, 1 Н), 3,46-3,50 (m, 2 Н), 3,37-3,44 (m, 1 Н), 3,34 (s, 3 Н), 3,24-3,17 (m, 1 Н), 2,13-2.17 (m, 1 Н), 2,00-2,07 (m, 1 Н).
Пример 245 (S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(3-морфолинопропокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Пример 246 (S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(3-морфолинопропокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали в виде смеси региоизомеров с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 243/244, и указанную смесь разделяли после конечной стадии с помощью препаративной ВЭЖХ; подвижная фаза: (А) 0,1% МК в воде; (В) ацетонитрил: метанол (50:50), колонка: Sunfire С18, 250×19 мм, 5 мкм, скорость потока: 15 мл/мин с получением (S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(3-морфолинопропокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида
ЖХМС: Способ В, 2,79 мин, МС: ЭР+ 450,94; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,82(s, 1 Н), 8,36(d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,91(d, J=1,2 Гц, 1 Н), 7,84(d, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,48(d, J=2,0 Гц, 1 Н), 7,40(dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1 Н), 4,32(t, J=6,0 Гц, 2 Н), 3,58-3,62 (m, 5 Н), 3,40-3,49 (m, 4 Н), 3,23-3,35 (m, 2 Н), 2,43 (ушир. s, 4 Н), 2,12-2,17 (m, 1 Н), 1,99-2,05 (m, 1 Н), 1,94-1,97 (m, 2 Н), и (S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(3-морфолинопропокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид.
ЖХМС: Способ В, 2,58 мин, МС: ЭР+ 450,74; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,79(s, 1 Н), 8,01 (d, J=1,2 Гц, 1 Н), 7,93(d, J=8,8 Гц, 1 Н), 7,68(d, J=1,2 Гц, 1 Н), 7,25(d, J=2,4 Гц, 1 Н), 7,16(dd, J=2,4, 8,8 Гц, 1 Н), 4,19(t, J=6,4 Гц, 2 Н), 3,55 - 3,58 (m, 5 Н), 3,41-3,49 (m, 4 H), 3,22-3,35 (m, 2 H), 2,36 (ушир. s, 4 Н), 2,12-2,17 (m, 1 Н), 2,00-2,07 (m, 1 Н), 1,87-1,93 (m,2H).
Пример 247 (S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Пример 248 (S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали в виде смеси региоизомеров с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 243/244, и указанную смесь разделяли после конечной стадии с помощью препаративной ВЭЖХ; подвижная фаза: (А) 100% гексан (В) IPA: метанол (50:50), колонка: YMC PACKSIL, 250×20 мм, 5 мкм, скорость потока: 15 мл/мин с получением (S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида, ЖХМС: Способ В, 3,20 мин, МС: ЭР+ 393,59; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,79 (s, 1 Н), 8,36(d, J=1,6 Гц, 1 H), 7,92(d, J=1,6 Гц, 1 H), 7,86(d, J=8,4 Гц, 1 H), 7,48(d, J=1,6 Гц, 1 H), 7,42(dd, J=2,0, 8,4 Гц, 1 H), 5,48(s, 1 Н), 3,86-3,96 (m, 3 Н), 3,77-3,83 (m, 1 Н), 3,58-3,62 (m, 1 Н), 3,40-3,49 (m, 3 Н), 3,24-3,29 (m, 1 Н), 2,28-2,32 (m, 1 Н), 2,12-2,17 (m, 1 Н), 2,05-2,07 (m, 2 Н), и (S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида, ЖХМС: Способ В, 3,38 мин, МС: ЭР+ 393,19; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,81 (s, 1 Н), 8,00(d, J=2,0 Гц, 1 Н), 7,95(d, J=8,4 Гц, 1 Н), 7,67(d, J=2,0 Гц, 1 Н), 7,25(d, J=2,4 Гц, 1 Н), 7,17(dd, J=2,4, 8,4 Гц, 1 Н), 5,28(t, J=4,0 Гц, 1 Н), 3,83-3,91 (m, 3 Н), 3,76-3,79 (m, 1 Н), 3,58-3,62 (m, 1 Н), 3,24-3,49 (m, 4 Н), 2,27-2,33 (m, 1 Н), 2,14-2,18 (m, 1 Н), 1,98-2,05 (m, 1 Н), 1,88-1,92 (m, 1 Н).
Пример 249 (S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(оксетан-3-илокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Пример 250 (S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(оксетан-3-илокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение синтезировали в виде смеси региоизомеров с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 243/244 и отделяли после конечной стадии с помощью препаративной ВЭЖХ; подвижная фаза: (А) 100% вода (В) 100% ацетонитрил, колонка: X-bridge С18, 150 х 19 мм, 5 мкм, скорость потока: 13 мл/мин, с получением (S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(оксетан-3-илокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида, ЖХМС: Способ В, 3,31 мин, МС: ЭР+ 379,26; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,79 (s, 1 Н), 8,34(s, 1 Н), 7,92(s, 1 Н), 7,90(s, 1 Н), 7,45(d, J=8,0 Гц, 1 Н), 7,11(s, 1 Н), 5,67(t, J=4,8 Гц, 1 Н), 5,00 (t, J=6,8 Гц, 2 Н), 4,60 (t, J=6,4 Гц, 2 Н), 3,58-3,62 (m, 1 Н), 3,4-3,49 (m, 3 Н), 3,23-3,27 (m, 1 Н), 2,12-2,16 (m, 1 Н), 2,03-2,05 (m, 1 Н), и (S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(оксетан-3-илокси)фенил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида, ЖХМС: Способ В, 3,24 мин, МС: ЭР+ 379,26; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,81 (s, 1 Н), 7,96-7,99 (m, 2 Н), 7,67(d, J=1,6 Гц, 1 Н), 7,13(d, J=2,4 Гц, 1 Н), 7,07(dd, J=2,4 Гц, 8,4 Гц, 1 Н), 5,5(t, J=5,2 Гц, 1 Н), 4,96 (t, J=6,8 Гц, 2 Н), 4,55-4,58 (m, 2 Н), 3,58-3,62 (m, 1 Н), 3,39-3,49 (m, 3 Н), 3,24-3,29 (m, 1 Н), 2,12-2,16 (m, 1 Н), 2,00-2,05 (m, 1 Н).
Пример 251 (S)-1-циано-N-(4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 18)
Стадия а. Раствор 2-амино-4-бромпиридина (2,50 г, 14,45 ммоль) и (S)-1-N-BOC-бета-пролина (3,72 г, 17,34 ммоль) в пиридине (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, к реакционной смеси по каплям добавляли оксихлорид фосфора (2,67 мл, 28,90 ммоль) при 0°С и затем проводили перемешивание при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×30 мл). Объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (20% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(S)-3-((4-бромпиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (5,0 г, 13,55 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,39 мин, МС: ЭР+ 370,1, 372,1.
Стадия b. К раствору трет-бутил-(S)-3-((4-бромпиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (5,0 г, 13,50 ммоль) в 1,4-диоксане добавляли бис(пинаколато)дибор (5,14 г, 20,26 ммоль) и ацетат калия (2,64 г, 27,01 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли Pd2(dba)3 (0,61 г, 0,67 ммоль) и X-phos (0,64 г, 1,35 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и промывали МеОН (100 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, получая трет-бутил-(S)-3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (11,7 г, количественный выход). Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: Способ А, 1,71 мин, МС: ЭР+ 336,5; 280,38
Стадия с. Получали раствор 7-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (0,18 г, 1,17 ммоль), трет-бутил-(S)-3-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (2,43 г, 5,86 ммоль) и К2СО3 (0,48 г, 3,52 ммоль) в ДМФА (10 мл) в стеклянном флаконе. Полученную реакционную смесь дегазировали в течение 20 мин. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,06 г, 0,093 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до к. т. и вливали в воду (50 мл). Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (60% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(S)-3-((4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,28 г, 0,68 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,14 мин, МС: ЭР+ 409,28.
Стадии d,e. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 193, стадий f, g. ЖХМС: Способ В, 3,23 мин, МС: ЭР+ 334,37; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,92 (s, 1 Н), 9,28 (dd, J=7,6 Гц, 0,8 Гц, 1 Н), 8,91(s, 1 Н), 8,52 (d, J=4,8 Гц, 1 Н), 8,33 (d, J=2,4 Гц, 1 Н), 7,88 (dd, J=5,2 Гц, 1,6 Гц, 1 Н), 7,67 (d, J=7,2 Гц, 1 Н), 6,92 (dd, J=2,4 Гц, 0,8 Гц, 1 Н), 3,61-3,65 (m, 1 Н), 3,53-3,57 (m, 1 Н), 3,37-3,50 (m, 3 Н), 2,18-2,21 (m, 1 Н), 2,09-2,12 (m, 1 Н).
Соединения, приведенные в таблице 9, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 251.
Пример 256 (S)-1-циано-N-(1,7-нафтиридин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 1)
Стадия а. К раствору 1,7-нафтиридин-6-амина (0,22 г, 0,98 ммоль) и (3S)-BOC-1-пирролидин-3-карбоновой кислоты (0,21 г, 0,98 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли пиридин (0,95 мл, 11,78 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли оксихлорид фосфора (0,75 мл, 7,86 ммоль) при 0°С и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Полученную реакционную смесь вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали солевым раствором (25 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (70-80% EtOAc в н-гексане), получая трет-бутил-(S)-3-((1,7-нафтиридин-6-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,12 г, 0,35 ммоль). ЖХМС: Способ А, 1,90 мин, МС: ЭР+ 343,34.
Стадия b, с. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий c и d Примера 140. ЖХМС: Способ В, 2,72 мин, МС: ЭР+ 268,11
Соединения, приведенные в таблице 10, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 256.
Пример 261 (S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)изохинолин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 5)
Стадия а. Данную стадию проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 138, применяя 6-бромизохинолин-3-амин и пинаколовый эфир 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты. ЖХМС: Способ А, 1,69 мин, МС: ЭР+ 240,15.
Стадия b. К раствору 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)изохинолин-3-амина (0,30 г, 1,25 ммоль) и (3S)-ВОС-1-пирролидин-3-карбоновой кислоты (0,30 г, 1,38 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли пиридин (1,10 мл, 13,81 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли оксихлорид фосфора (1,20 мл, 12,547 ммоль) при 0°С и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь вливали в воду (30 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (3×25 мл). Объединенную органическую фазу собирали, промывали 10% раствором лимонной кислоты (25 мл) затем промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2×30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (1% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)изохинолин-3-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,20 г, 0,46 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,32 мин, МС: ЭР+437,46.
Стадия с, d. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий c и d Примера 138. ЖХМС: Способ В, 4,62 мин, МС: ЭР+ 362,34.
Пример 262 (S)-N-(4-(1Н-индазол-4-ил)пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 261, применяя 1-ВОС-4-бром-1Н-индазол и пинаколовый эфир 2-аминопиридин-4-бороновой кислоты. ЖХМС: Способ С, 3,30 мин, МС: ЭР+ 332,94.
Пример 263 (S)-1-циано-N-(6-этинилизохинолин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 19)
Стадия а. К раствору 6-бромизохинолин-3-амина (0,40 г, 1,79 ммоль) и (3S)-BOC-1-пирролидин-3-карбоновой кислоты (0,42 г, 1,97 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли пиридин (4 мл) при 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли POCl3 (0,34 г, 2,15 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (3×100 мл). Объединенный органический слой промывали 10% водным раствором лимонной кислоты (2×50 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (2% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((6-бромизохинолин-3-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,39 г, 0,92 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,63 мин, МС: ЭР+ 420,28; 422,3
Стадия b. Раствор трет-бутил-(S)-3-((6-бромизохинолин-3-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (0,25 г, 0,59 ммоль) и CuI (0,005 г, 0,03 ммоль) в диизопропиламине (5 мл) дегазировали при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0,06 г, 0,09 ммоль) и триметилсилилацетилен (0,29 г, 2,99 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20-25% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(S)-3-((6-((триметилсилил)этинил)изохинолин-3-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,31 г, количественный выход). ЖХМС: Способ А, 2,90 мин, МС: ЭР+ 438,72.
Стадия с. Раствор трет-бутил-(S)-3-((6-((триметилсилил)этинил)изохинолин-3-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,30 г, 0,68 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли К2СО3 (0,24 г, 1,71 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали для удаления непрореагировавшего К2СО3, промывали МеОН (10 мл). Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (25-30% EtOAc в гексане), получая трет-бутил-(S)-3-((6-этинилизохинолин-3-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,24 г, 0,65 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,46 мин, МС: ЭР+ 366,28.
Стадии d, e. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий f и g Примера 193. ЖХМС: Способ С, 4,07 мин, МС: ЭР+ 291,10; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,89 (s, 1 Н), 9,17 (s, 1 Н), 8,48 (s, 1 Н), 8,05-8,08 (m, 2 Н), 7,53 (dd, J=8,40 Гц, 1,20 Гц, 1 Н), 4,47 (s, 1 Н), 3,62-3,66 (m, 1 Н), 3,48-3,56 (m, 2 Н), 3,34-3,47 (m, 2 Н), 2,16-2,24 (m, 1 Н), 2,04-2,13 (m, 1 Н).
Пример 264 (2S,3S)-1-циано-N-(6-этинилизохинолин-3-ил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 263, применяя Промежуточное соединение 1. ЖХМС: Способ С, 4,22 мин, МС: ЭР+ 305,14; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 10,87 (s, 1 Н), 9,17 (s, 1 Н), 8,49 (s, 1 Н), 8,05-8,09 (m, 2 Н), 7,53 (dd, J=8,40 Гц, 1,20 Гц, 1 Н), 4,48 (s, 1 Н), 3,97-4,04 (m, 1 Н), 3,62-3,68 (m, 1 Н), 3,36-3,45 (m, 2 Н), 2,17-2,25 (m, 1 Н), 1,99-2,07 (m, 1 Н), 1,15 (d, J=6,40 Гц, 3 Н).
Пример 265 (S)-3-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)изохинолин-6-карбоксамид (получали в соответствии со Схемой 20)
Стадия а. К раствору метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)изохинолин-6-карбоксилата (полученного в соответствии со стадиями а-b способа, описанного для синтеза Промежуточного соединения 26, 0,36 г, 1,19 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли ТФУ (3,6 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали Et2O (10 мл) и сушили с получением соли ТФУ и метил-3-аминоизохинолин-6-карбоксилата (0,37 г, 1,15 ммоль). ЖХМС: Способ А, 1,66 мин, МС: ЭР+ 203,18. Данный материал непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия b. К раствору соли ТФУ и метил-3-аминоизохинолин-6-карбоксилата (0,35 г, 1,11 ммоль) и (3S)-ВОС-1-пирролидин-3-карбоксилата в ДХМ (20 мл) добавляли пиридин (1,34 мл, 16,61 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси по каплям добавляли оксихлорид фосфора (1,06 мл, 11,07 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Полученную реакционную смесь вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл) и подвергали экстракции посредством ДХМ (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (2% МеОН в ДХМ), получая метил (S)-3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоксамидо)изохинолин-6-карбоксилат (0,27 г, 0,68 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,26 мин, МС: ЭР+ 400,42.
Стадия с. К раствору метил-(S)-3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоксамидо)изохинолин-6-карбоксилата (0,25 г, 0,63 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли раствор LiOH (0,26 г, 6,26 ммоль) в 5 мл воды при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Полученной реакционной смеси давали возможность остыть до к. т. Полученную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, удаляя органический растворитель. Полученный водный слой вливали в раствор лимонной кислоты (50 мл) при постоянном перемешивании. Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (3×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая (S)-3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоксамидо)изохинолин-6-карбоновую кислоту (0,21 г, 0,54 ммоль). ЖХМС: Способ А, 2,04 мин, МС: ЭР+ 386,5.
Стадия d. Получали смесь (S)-3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоксамидо)изохинолин-6-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,52 ммоль), HATU (0,30 г, 0,78 ммоль) и DIPEA (0,18 мл, 1,04 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавляли бикарбонат аммония (0,08 г, 1,04 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 ч. Полученную реакционную смесь вливали в насыщенный раствор NaHCO3 (40 мл) и подвергали экстракции посредством EtOAc (2×50 мл). Объединенную органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (3% МеОН в ДХМ), получая трет-бутил-(S)-3-((6-карбамоилизохинолин-3-ил)карбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (0,065 г, 0,17 ммоль). ЖХМС: Способ А, 1,92 мин, МС: ЭР+ 385,55.
Стадии е, f. Указанное в заголовке соединение синтезировали из указанного выше промежуточного соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий f и g Примера 193. ЖХМС: Способ В, 2,73 мин, МС: ЭР+ 310,5.
Пример 266 (2S,3S)-N-(6-(1Н-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-1-циано-2-метилпирролидин-3-карбоксамид
Синтез проводили с помощью методики, аналогичной методике, описанной для стадий f и g Примера 193, применяя Промежуточное соединение 27. ЖХМС: Способ С, 3,29 мин, МС: ЭР+ 347,58; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 13,12 (ушир. s, 1 Н), 10,75 (s, 1 Н), 9,05 (s, 1 Н), 8,43-8,47 (m, 2 Н), 8,13-8,16 (m, 2 Н), 8,02 (d, J=8,40 Гц, 1 Н), 7,83 (d, J=8,40 Гц, 1 Н), 3,97-4,04 (m, 1 Н), 3,63-3,68 (m, 1 Н), 3,34-3,45 (m, 2 Н), 2,18-2,27 (m, 1 Н), 1,99-2,07 (m, 1 Н), 1,16 (d, J=6,40 Гц, 3 Н).
Соединения, приведенные в таблице 11, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1.
Соединения, приведенные в таблице 12, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 1, применяя 2-амино-5-фенилтиазол.
Соединения, приведенные в таблице 13, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 109.
Соединения, приведенные в таблице 14, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 150.
Соединения, приведенные в таблице 15, синтезировали с помощью методики, аналогичной методике, описанной для Примера 174.
Биологическая активность соединений согласно настоящему изобретению
Сокращения:
TAMRA карбокситетраметилродамин
ПЦР полимеразная цепная реакция
ФСБ фосфатно-солевой буферный раствор
ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота
Tris 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол
NP-40 Нонидет Р-40, октилфеноксиполиэтоксиэтанол
БСА бычий сывороточный альбумин
Анализ ингибирования UCHL1 in vitro
Экспрессия и очистка UCHL1
Конструкцию UCHL1 амплифицировали посредством ПЦР и клонировали в вектор pFLAG-CMV-6a (Sigma-Aldrich) с N-концевой меткой FLAG. Клетки НЕК293Т трансфицировали FLAG-UCHL1, применяя реагент для трансфекции TransIT-LT1 (Mirus) в соответствии с инструкциями производителя. Клетки собирали через 40 часов после трансфекции. Клетки однократно промывали посредством ФСБ и счищали в лизирующий буфер (50 мМ Tris, рН 7,5, 150 мМ NaCl, 3 мМ ЭДТА, 0,5% NP40, 10% глицерола, 5 мМ бета-меркаптоэтанола, ингибиторы протеазы (complete mini, Roche) и ингибиторы фосфатазы (PhosSTOP mini, Roche). Лизаты инкубировали в течение 30 мин на льду и центрифугировали при 1200 об/мин в течение 10 мин при 4°С. Растворимый супернатант добавляли к смоле с аффинностью к FLAG (аффинный гель EZview Rad ANTI-FLAG M2, Sigma-Aldrich), уравновешенной буфером с низким содержанием соли (20 мМ Tris, рН 7,5, 150 мМ NaCl, 0,5 мМ ЭДТА, 5 мМ бета-меркаптоэтанола), и инкубировали при 4°С в течение 3 часов при вращении. Смолу отделяли центрифугированием при 2000 об/мин в течение 2 мин и полученную надосадочную жидкость удаляли. Смолу промывали два раза буфером с низким содержанием соли и один раз буфером с высоким содержанием соли (20 мМ Tris, рН 7,5, 500 мМ NaCl, 0,5 мМ ЭДТА, 5 мМ бета-меркаптоэтанола, ингибиторы протеазы (complete mini, Roche) и ингибиторы фосфатазы (PhosSTOP mini, Roche). Для элюирования связанной UCHL1 к указанной смоле добавляли элюирующий буфер (10 мМ Tris, рН 7,5, 150 мМ NaCl, 0,5 мМ ЭДТА, 10% глицерина, 0,5% NP40,5 мМ бета-меркаптоэтанола, 0,15 мг/мл 3Х FLAG пептида (Sigma-Aldrich)) и проводили инкубирование при 4°С в течение 2,5 часов при вращении. Смолу отделяли центрифугированием при 4000 об/мин в течение 30 секунд и супернатант, содержащий очищенный комплекс FLAG-UCHL1, удаляли и хранили при -80°С.
Биохимический кинетический анализ UCHL1
Реакции проводили в двух повторностях в черных 384-луночных планшетах (малого объема, Greiner 784076) при конечном объеме реакционной среды 21 мкл. UCHL1 разводили в реакционном буфере (20 мМ Tris, рН 7,5, 100 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, 0,5 мг/мл БСА, 5 мМ бета-меркаптоэтанола) до эквивалента 0, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, и 1 мкл на лунку. Буфер оптимизировали в отношении температуры, рН, восстанавливающего агента, соли, времени инкубирования и детергента. Реакции инициировали путем добавления 50 нМ TAMRA-меченного пептида, связанного с убиквитином посредством изопептидной связи, в качестве субстрата для поляризации флуоресценции. Реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре и проводили считывание каждые 2 мин в течение 120 мин. Считывание осуществляли на приборе Pherastar Plus (ВМГ Labtech). λ возбуждения 540 нм; λ эмиссии 590 нм.
Биохимический анализ IC50 для UCHL1
В 96-луночном полипропиленовом планшете с V-образным дном (Greiner #651201) готовили разведения в 21 раз до конечной концентрации (от 2100 мкМ до конечной концентрации 100 мкМ) в 50% ДМСО. Типичные серии разведения с получением 8 точек содержали конечные концентрации 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 мкМ. Реакции осуществляли в двух повторностях в черных 384-луночных планшетах (малого объема, Greiner 784076) при конечном объеме реакционной среды 21 мкл. В планшет добавляли либо 1 мкл 50% ДМСО, либо разбавленное соединение. UCHL1 разводили в реакционном буфере (20 мМ Tris, рН 7,5, 100 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, 0,5 мг/мл БСА, 5 мМ бета-меркаптоэтанола) до эквивалента 0,05 мкл на лунку и 10 мкл разбавленной UCHL1 добавляли к соединению. Фермент и соединение инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакции инициировали путем добавления 50 нМ TAMRA-меченного пептида, связанного с убиквитином посредством изопептидной связи, в качестве субстрата для поляризации флуоресценции. Считывание реакционных смесей проводили сразу же после добавления субстрата и после инкубирования в течение 2 ч при комнатной температуре. Считывание проводили на приборе Pherastar Plus (ВМГ Labtech). λ возбуждения 540 нм; λ эмиссии 590 нм.
Активность иллюстративных соединений в биохимическом анализе IC50 UCHL1
Диапазоны
А<1 мкМ;
1<В<10 мкМ;
10<С<30 мкМ
Claims (351)
1. Соединение формулы (I):
его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера, где:
R1 представляет собой 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероарильное кольцо, которое содержит от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R2 выбран из водорода, циано, C1-С3 алкила и С1-С3 алкокси, где алкильная группа необязательно замещена С1-С3 алкокси; и R8 представляет собой водород; или R2 связан с R8 с образованием С3-С4 циклоалкильного кольца;
R3 выбран из водорода и С1-С3 алкила;
R4 представляет собой водород;
R5 выбран из водорода и С1-С3 алкила;
R6 представляет собой водород; и R7 выбран из водорода, С1-С3 алкила, CF3, фенила, пиридила и пиримидила; или R6 связан с R7 с образованием С3-С4 циклоалкильного кольца;
где R1 может быть необязательно замещено от одного до четырех Q1-(R9)n;
n равен 0 или 1;
Q1 представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, ковалентную связь, -NR10-, атом кислорода, оксо, нитро, -S(O)m-, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкокси, -СО-, -SO2R11, -NR11R12, -CONR11R12, -CO2R11, -SO2NR11R12, -C(O)R11, C1-C6 алкилен, -C2-C6 алкенилен, -C1-С6 алкильную или C1-C2 галогеналкильную группу;
m равен 0, 1 или 2;
R10 выбран из водорода и С1-С4 алкила;
каждый из R11 и R12 независимо представляет собой атом водорода, C1-С6 алкил или C1-С6 алкиленовую группу, где алкил R11 необязательно замещен ОСН3 или N(CH3)2;
R9 представляет собой 3-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклильное, гетероарильное, арильное или циклоалкильное кольцо; где гетероциклильное и гетероарильное кольца содержат от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
где R9 может быть необязательно замещено от одного до трех заместителей, выбранных из галогена, C1-С6 галогеналкила, C1-С6 алкокси, C1-С6 галогеналкокси, C1-С6 алкила, С2-С6 алкинила, оксо, циано, нитро, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13, -Q2-SO2R13, -Q2-CONR13, Q2-CONR13R14, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14 и -Q2-NR13SO2R14; или R9 может быть замещено 3-10-членным моноциклическим гетероциклильным, гетероарильным, арильным или циклоалкильным кольцом, присоединенным либо непосредственно, либо посредством связующей группы, выбранной из кислорода, карбонила, C1-С6 алкилена и C1-С6 алкиленокси; где гетероциклильное и гетероарильное кольца содержат от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; и где указанные алкильная, алкокси и гетероарильная группы могут быть необязательно замещены С1-С3 алкилом, С1-С3 алкокси и С1-С3 алкокси-С1-С3 алкилом;
Q2 представляет собой ковалентную связь или C1-С6 алкилен; и
каждый из R13 и R14 независимо представляет собой водород или C1-С6 алкил, где указанная алкильная группа может быть необязательно замещена галогеном или C1-С3 алкокси.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что гетероарильное кольцо R1 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо или 9-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо, где R1 может быть необязательно замещено как определено в п. 1.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что кольцо R1 выбрано из тиазолила, пиридинила, изоксазолила, тиадиазолила, индазолила, имидазолила, бензотиазолила, бензоимидазолила, пиразолила, пиридазинила, пиримидинила, нафтиридинила, пиразинила, изохинолинила, хинолинила, тетрагидротиазолопиридинила, имидазопиридинила, триазолила, пиразолопиридинила, тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразинила, тетрагидротиазолоазепинила и тиазолопиридинила, где R1 может быть необязательно замещено как определено в п. 1.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что для каждой группировки Q1-(R9)n, когда n равен 0, каждый Q1 заместитель может быть независимо выбран из атома галогена, С1-С4 алкила, С1-С2 галогеналкила, С1-С2 алкокси, -COR11, -SO2R11, циано, C(O)NR11R12 и С1-С2 галогеналкокси, и
тем, что для каждой группировки Q1-(R9)n, когда n равен 1, каждый Q1 заместитель может быть независимо выбран из ковалентной связи, -СО-, C1-С6 алкилена, С2-С6 алкениленовой группы и -NR10-.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород, циано, метил или метокси, где метильная группа необязательно замещена метокси.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R7 представляет собой водород, метил, CF3, фенил, пиридил или пиримидил.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что каждый из R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 независимо представляет собой водород.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R3 представляет собой метил.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что кольцо R9 представляет собой 5-6-членное моноциклическое или 9-10-членное бициклическое гетероциклильное, арильное, гетероарильное или циклоалкильное кольцо, где R9 может быть необязательно замещено как определено в п. 1.
10. Соединение по п. 9, отличающееся тем, что кольцо R9 выбрано из морфолинила, пиперидинила, пирролидинила, диазепанила, пиперазинила, пиридазинила, пиразинила, пиразолила, циклопропила, циклогексила, циклопентила, пиридинила, имидазолила, индолинила, изоиндолинила, пиримидинила, изоксазолила, дигидроинденила, дигидроизохинолинила, тетрагидропиранила, фенила, оксадиазолила, триазолила, изохинолинила, индазолила, пиразолопиридинила, пиразолопиримидинила, имидазолпиридинила, имидазопиримидинила, имидазопиразинила, оксазолила и хинолинила, где R9 может быть необязательно замещено как определено в п. 1.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, имеющее формулу (IV):
его таутомер или его фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера, где:
Y представляет собой остальные атомы 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарильного кольца, которое содержит от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, которое может быть необязательно замещенным, где указанные необязательные заместители являются такими, как определено по любому из пп. 1-10.
12. Соединение по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из:
(S)-1-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(3-фторфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(2-фторфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-(3-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-метилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-(трет-бутил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(4-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(2-фенилтиазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(3-фенилизоксазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(3-(4-метоксифенил)изоксазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-фенилизоксазол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
N-(3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-5-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
N-(бензо[d]тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(6-(трифторметил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
N-(6-бромбензо[d]тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
N-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-метилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-морфолинопиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(пиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-(1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(4-фенилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
N-([2,3'-бипиридин]-6'-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
N-([3,3'-бипиридин]-6-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
N-([3,4'-бипиридин]-6-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(6-фенилпиридин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(6-фенилпиридазин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(2-фенилпиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-циклогексилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
N-(1-бензил-1H-индазол-5-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида
1-циано-N-(1-пропил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-фенил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(7-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(4-бромбензо[d]тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-фенилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-фенилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1,8-нафтиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-бензилтиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(изохинолин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(6-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(6-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(4-(метилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-метил-5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(3,4-дифторфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(4-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(пиридин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(пиридин-2-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(R)-1-циано-N-(5-фенилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(2S,3S)-1-циано-N-(5-(4-фторфенил)тиазол-2-ил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамида;
(2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(5-фенил-1H-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(5-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(2S,3S)-N-(5-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-циано-2-метилпирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-3-метил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-3-метил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-3-(метоксиметил)-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1,3-дициано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(5-метилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S,4S)-N-(5-(2-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-циано-4-метилпирролидин-3-карбоксамида;
(3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S,4S)-1-циано-4-этил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S,4S)-1-циано-4-этил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-5-метил-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-5-метил-N-(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-5-метил-N-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-морфолинотиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-(2-(ацетамидометил)пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(метил(фенил)амино)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(индолин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(изоиндолин-2-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(R)-1-циано-N-(5-морфолинотиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(R)-1-циано-N-(5-(пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(5-(пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-5-метил-N-(5-(пиперидин-1-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(пирролидин-1-ил)пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-(2-аминофенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-(3-аминофенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-(4-аминофенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(пиридин-3-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(Е)-1-циано-N-(5-(2-циклопропилвинил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-(4-ацетамидофенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
N-(5-(2-ацетамидофенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(3-(метилсульфонамидо)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(3-цианофенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(4-цианофенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(4-метоксифенил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-фенилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(5-метилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(7-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-циклопропилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(6-циклопропилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(2S,3S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(п-толил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(м-толил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(о-толил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-метилбензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(7-метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(морфолинометил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-N-(5-(пирролидин-1-илметил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S)-1-циано-N-(5-((2,6-диметилморфолино)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(((S)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(2S,3S)-1-циано-N-(5-(((R)-2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метил)тиазол-2-ил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-фенетил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-изобутил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(2S,3S)-N-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-1-циано-2-метилпирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(3-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(2-фторфенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-(метилкарбамоил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(3-(метилкарбамоил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(2-(метилкарбамоил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-((2-метоксиэтил)карбамоил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(2-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-циклогексил-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S)-1-циано-N-(1-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-((S)-1-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-((R)-1-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(пиридин-2-илметил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(пиридин-3-илметил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(пиридин-4-илметил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(2S,3S)-1-циано-2-метил-N-(1-((S)-1-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S,4S)-1-циано-4-метил-N-(1-((S)-1-фенилэтил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(6-метилпиридин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(R)-1-циано-N-(1-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-цианофенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(1-бензил-2-метил-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)этил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(3-цианофенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(3-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S)-N-(1-(1-бензоилпиперидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(3S)-N-(1-(1-бензоилпирролидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(3S)-N-(1-(1-бензилпиперидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(3S)-1-циано-N-(1-(1-метилпиперидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S)-1-циано-N-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-ацетил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-изобутирил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-бензоил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(2-метоксибензоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-пиколиноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(1-метил-1Н-пиразол-3-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-никотиноил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с] пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(диметилглицил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
метил-(S)-2-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата;
2-метоксиэтил-(S)-2-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилата;
(S)-1-циано-N-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-бензил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(изопропилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(4-этинилфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(3-этинилфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S)-1-циано-N-(5-(N-(1-фенилэтил)сульфамоил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S)-1-циано-N-(5-(N-метил-N-(1-фенилэтил)сульфамоил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S,4S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(N,N-диметилсульфамоил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(пиридазин-4-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(4-циано-3-фторфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-(1Н-индазол-7-ил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-(3-(1Н-имидазол-1-ил)фенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(4-(метилсульфонамидо)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-(3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(4-циано-3-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(4-циано-3-метоксифенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(4-сульфамоилфенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-(1Н-индазол-6-ил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-(1H-индазол-5-ил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-6-(2-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)тиазол-5-ил)-N-метилпиколинамида;
(S)-6-(2-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)тиазол-5-ил)-N-этилпиколинамида;
(S)-1-циано-N-(5-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(2-оксоиндолин-7-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(3-метил-1Н-индазол-5-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-(1Н-индазол-4-ил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(4-фтор-3-(метилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-(3-карбамоилфенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(3-(метилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(3-(этилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(3-(диметилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-(3-карбамоил-4-фторфенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-(3-карбамоил-4-хлорфенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-(4-хлор-3-(метилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-(4-хлор-3-(проп-2-ин-1-илкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(изопропилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(5-бензил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиразин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(2-метоксиэтокси)фенил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(2-метоксиэтокси)фенил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(3-морфолинопропокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(3-морфолинопропокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(оксетан-3-илокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(2-циано-5-(оксетан-3-илокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-(имидазо[1,2-а]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-(имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-(имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-(имидазо[1,2-а]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1,7-нафтиридин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(6-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(2'-амино-[4,4'-бипиридин]-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(2'-(метиламино)-[4,4'-бипиридин]-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-3-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)-N-метилизохинолин-6-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)изохинолин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(4-(1H-индазол-4-ил)пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-этинилизохинолин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(2S,3S)-1-циано-N-(6-этинилизохинолин-3-ил)-2-метилпирролидин-3-карбоксамида;
(S)-3-(1-цианопирролидин-3-карбоксамидо)изохинолин-6-карбоксамида;
(2S,3S)-N-(6-(1Н-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-1-циано-2-метилпирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-фенилпиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(пиридин-3-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(пиридин-3-ил)тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-метил-5-(м-толил)-1Н-пиразол-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(хинолин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(4-(трет-бутил)пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(пиридин-4-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-фенилпиридазин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(оксазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(изопропилсульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-d]азепин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
3-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоксамида;
2-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-4-карбоксамида;
(3S,4S)-1-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S,4R)-1-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)-4-(пиридин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(3S,4R)-1-циано-N-(5-фенилтиазол-2-ил)-4-(пиримидин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
1-циано-3-метокси-N-(5-фенилтиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(2,6-диметилфенил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-(3-(5-метилизоксазол-4-ил)фенил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(4-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(6-(1Н-пиразол-4-ил)бензо[d]тиазол-2-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(1-(4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(4-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиазоло[4,5-с]пиридин-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(2'-(5-метилизоксазол-4-ил)-[4,4'-бипиридин]-2-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(1-(1Н-индазол-5-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(1-(1Н-индазол-6-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-фтор-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(1-(1Н-индазол-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)-1-цианопирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-циклопропилфенил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(хинолин-4-ил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-метил-N-(4-(4-(метилкарбамоил)фенил)тиазол-2-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-метоксифенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-метилфенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида и
(S)-1-циано-N-(1-(4-циано-3-(трифторметокси)фенил)-1Н-имидазол-4-ил)пирролидин-3-карбоксамида,
его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера для применения в качестве ингибиторов убиквитин-С-концевой гидролазы L1 (UCHL1).
14. Соединение по любому из пп. 1-12, его таутомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или таутомера для применения для лечения рака, который связан с активностью UCHL1.
15. Соединение по п. 14, где рак выбран из рака груди, яичников, предстательной железы, легкого, почки, желудка, прямой кишки, яичек, головы и шеи, поджелудочной железы, головного мозга, меланомы, рака кости, раковых заболеваний тканевых органов, раковых заболеваний клеток крови, лимфомы, лейкоза, множественной миеломы, колоректального рака, остеосаркомы, карциномы поджелудочной железы и немелкоклеточной карциномы легкого.
16. Соединение по любому из пп. 1-12 для применения для лечения заболевания, связанного с активностью UCHL1, которое выбрано из нейродегенеративных расстройств, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), воспаления, вирусной инфекции, ближневосточного респираторного синдрома (БВРС), тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), бактериальной инфекции, туберкулеза и метаболических расстройств.
17. Соединение по п. 16, где нейродегенеративное расстройство выбрано из болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
18. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов UCHL1, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) как определено по любому из пп. 1-12, его таутомера или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или таутомера совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1416754.8 | 2014-09-23 | ||
GBGB1416754.8A GB201416754D0 (en) | 2014-09-23 | 2014-09-23 | Novel compounds |
PCT/GB2015/052729 WO2016046530A1 (en) | 2014-09-23 | 2015-09-22 | Novel compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017105296A RU2017105296A (ru) | 2018-10-24 |
RU2017105296A3 RU2017105296A3 (ru) | 2019-01-22 |
RU2691389C2 true RU2691389C2 (ru) | 2019-06-13 |
Family
ID=51869322
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017105296A RU2691389C2 (ru) | 2014-09-23 | 2015-09-22 | Новые соединения |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9926307B2 (ru) |
EP (2) | EP3197883B1 (ru) |
JP (3) | JP6549703B2 (ru) |
KR (1) | KR102493967B1 (ru) |
CN (2) | CN111592534B (ru) |
AU (1) | AU2015323572B2 (ru) |
CA (1) | CA2958262C (ru) |
CY (1) | CY1122983T1 (ru) |
DK (1) | DK3197883T3 (ru) |
ES (1) | ES2798473T3 (ru) |
GB (1) | GB201416754D0 (ru) |
HR (1) | HRP20200962T1 (ru) |
HU (1) | HUE050732T2 (ru) |
IL (1) | IL250345B (ru) |
LT (1) | LT3197883T (ru) |
MX (1) | MX2017003358A (ru) |
PL (1) | PL3197883T3 (ru) |
PT (1) | PT3197883T (ru) |
RS (1) | RS60468B1 (ru) |
RU (1) | RU2691389C2 (ru) |
SG (1) | SG11201700847YA (ru) |
SI (1) | SI3197883T1 (ru) |
WO (1) | WO2016046530A1 (ru) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3157916B1 (en) | 2014-06-19 | 2018-12-12 | ARIAD Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
GB201416754D0 (en) * | 2014-09-23 | 2014-11-05 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
SG11201706542TA (en) * | 2015-03-30 | 2017-10-30 | Mission Therapeutics Ltd | 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors |
US10807945B2 (en) * | 2015-06-22 | 2020-10-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | 1,4-disubstituted imidazole derivative |
EP3800186A1 (en) * | 2015-07-14 | 2021-04-07 | Mission Therapeutics Limited | Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer |
GB201521109D0 (en) * | 2015-11-30 | 2016-01-13 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201522267D0 (en) | 2015-12-17 | 2016-02-03 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201522768D0 (en) * | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201602854D0 (en) * | 2016-02-18 | 2016-04-06 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201603779D0 (en) | 2016-03-04 | 2016-04-20 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201604638D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201604647D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
JP6959252B2 (ja) | 2016-03-24 | 2021-11-02 | ミッション セラピューティクス リミティド | Dub阻害剤としての1−シアノピロリジン誘導体 |
WO2017184751A1 (en) * | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Compositions and methods for treating and preventing hypertension |
AR108326A1 (es) | 2016-04-27 | 2018-08-08 | Samumed Llc | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas |
AR108325A1 (es) | 2016-04-27 | 2018-08-08 | Samumed Llc | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas |
CN109790112B (zh) * | 2016-09-27 | 2022-08-26 | 特殊治疗有限公司 | 具有作为usp30抑制剂活性的氰基吡咯烷衍生物 |
GB201616511D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-11-16 | Mission Therapeutics Limited | Novel compounds |
GB201616627D0 (en) | 2016-09-30 | 2016-11-16 | Mission Therapeutics Limited | Novel compounds |
TWI771327B (zh) * | 2016-10-05 | 2022-07-21 | 英商使命醫療公司 | 新穎化合物 |
WO2018148863A1 (zh) * | 2017-02-14 | 2018-08-23 | 华东理工大学 | N-(5-吗啉代噻唑-2-基)甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
AU2018265397A1 (en) * | 2017-05-10 | 2019-11-28 | Cortexyme, Inc. | Aminopyridine compounds and methods for the preparation and use thereof |
GB201708652D0 (en) | 2017-05-31 | 2017-07-12 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds and uses |
AR112027A1 (es) | 2017-06-15 | 2019-09-11 | Biocryst Pharm Inc | Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol |
CN110831936B (zh) * | 2017-06-20 | 2023-03-28 | 特殊治疗有限公司 | 具有dub抑制剂活性的取代氰基吡咯烷 |
HUE061308T2 (hu) * | 2017-08-01 | 2023-06-28 | Merck Patent Gmbh | Tiazolopiridin-származékok mint adenozin receptor antagonisták |
CN107445981B (zh) * | 2017-08-25 | 2018-06-22 | 牡丹江医学院 | 一种用于防治宫颈炎的活性化合物 |
CA3072362A1 (en) | 2017-10-06 | 2019-04-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30 |
US10604514B2 (en) * | 2017-10-19 | 2020-03-31 | Samumed, Llc | 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof |
WO2019084496A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Samumed, Llc | 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL- (HETEROARYL 5-CHAIN) CARBOXAMIDES, PREPARATION AND USE |
WO2019084497A1 (en) * | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Samumed, Llc | 6- (HETEROARYL AND ARYL WITH 6 CHAINS) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
US10703748B2 (en) | 2017-10-31 | 2020-07-07 | Samumed, Llc | Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof |
AR114422A1 (es) | 2018-03-30 | 2020-09-02 | Syngenta Participations Ag | Compuestos herbicidas |
SG11202011299PA (en) * | 2018-05-17 | 2020-12-30 | Forma Therapeutics Inc | Fused bicyclic compounds useful as ubiquitin-specific peptidase 30 inhibitors |
JP2021534122A (ja) * | 2018-08-09 | 2021-12-09 | ヴァロ アーリー ディスカバリー, インコーポレイテッド | 脱ユビキチン化酵素usp25及びusp28の阻害 |
JP7434285B2 (ja) * | 2018-08-14 | 2024-02-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | N-シアノ-7-アザノルボルナン誘導体及びその使用 |
US11612606B2 (en) | 2018-10-03 | 2023-03-28 | Genentech, Inc. | 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof |
AU2019356011A1 (en) | 2018-10-05 | 2021-04-01 | Forma Therapeutics, Inc. | Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (USP30) inhibitors |
AR116948A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
AR117189A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-07-21 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
EP3897631A4 (en) | 2018-12-20 | 2022-11-23 | C4 Therapeutics, Inc. | TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
GB201905371D0 (en) | 2019-04-16 | 2019-05-29 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201905375D0 (en) | 2019-04-16 | 2019-05-29 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
WO2020256432A1 (ko) * | 2019-06-19 | 2020-12-24 | 주식회사 엘지화학 | 인돌 또는 인다졸 화합물의 제조방법 |
GB201912674D0 (en) | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
CN115461340A (zh) | 2020-04-08 | 2022-12-09 | 特殊治疗有限公司 | 具有作为usp30抑制剂活性的n-氰基吡咯烷类化合物 |
US20230219939A1 (en) | 2020-05-28 | 2023-07-13 | Mission Therapeutics Limited | N-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide derivatives and the corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mitochondrial dysfunction |
WO2021242955A1 (en) * | 2020-05-28 | 2021-12-02 | Senda Biosciences, Inc. | Fused azole heterocycles as ahr antagonists |
US20230303547A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-09-28 | Mission Therapeutics Limited | N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
CA3186148A1 (en) | 2020-06-08 | 2021-12-16 | Mission Therapeutics Limited | 1-(5-(2-cyanopyridin-4-yl)oxazole-2-carbonyl)-4-methylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyr role-5(1h)-carbonitrile as usp30 inhibitor for use in the treatment of mitochondrial dysfunction, cancer and fibrosis |
GB202016800D0 (en) | 2020-10-22 | 2020-12-09 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
TW202402754A (zh) * | 2021-03-04 | 2024-01-16 | 美商美國禮來大藥廠 | Fgfr3抑制劑化合物 |
CA3224123A1 (en) * | 2021-07-26 | 2023-02-02 | James Griffin | Small molecule inhibition of deubiquitinating enzyme josephin domain containing 1 (josd1) as a targeted therapy for leukemias with mutant janus kinase 2 (jak2) |
WO2023099561A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Mission Therapeutics Limited | Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
WO2023107714A2 (en) * | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Prothena Biosciences Limited | Methods for treating neurological disorders |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995008534A1 (en) * | 1993-09-20 | 1995-03-30 | Glaxo Wellcome Inc. | 3-(3,4-dioxyphenyl)-pyrrolidines as type iv phosphodiesterase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases |
WO2001077073A1 (en) * | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Merck Frosst Canada & Co. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US20120077806A1 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Deubiquitinase Inhibitors and Methods for Use of the Same |
EA026409B1 (ru) * | 2011-10-19 | 2017-04-28 | Виволюкс Аб | Соединение, ингибирующее деубиквитинирующую активность, и использование его в композиции и в способе лечения рака |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1301154A (zh) | 1998-03-26 | 2001-06-27 | 日本烟草产业株式会社 | 酰胺衍生物和nociceptin拮抗剂 |
US7087761B2 (en) | 2003-01-07 | 2006-08-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives |
WO2005089763A1 (en) | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Warner-Lambert Company Llc | Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives as antibacterial agents |
US20090182140A1 (en) | 2005-12-02 | 2009-07-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Alicyclic Heterocyclic Compound |
TWI332501B (en) * | 2006-07-14 | 2010-11-01 | Lg Life Sciences Ltd | Melanocortin receptor agonists |
WO2010052222A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Evotec Neurosciences Gmbh | (dihydro)naphthyridinone derivatives as histamine h3 receptor antagonists |
ES2548141T3 (es) | 2008-11-20 | 2015-10-14 | Glaxosmithkline Llc | Compuestos químicos |
WO2012174312A2 (en) | 2011-06-15 | 2012-12-20 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazole derivatives as antiviral agents |
WO2014015157A2 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Philadelphia Health & Education Corporation | Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same |
CA2909964A1 (en) | 2013-05-02 | 2014-11-06 | E3X Bio | Method for identifying modulators of ubiquitin ligases |
GB201416754D0 (en) * | 2014-09-23 | 2014-11-05 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
SG11201706542TA (en) | 2015-03-30 | 2017-10-30 | Mission Therapeutics Ltd | 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors |
EP3800186A1 (en) | 2015-07-14 | 2021-04-07 | Mission Therapeutics Limited | Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer |
-
2014
- 2014-09-23 GB GBGB1416754.8A patent/GB201416754D0/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-09-22 AU AU2015323572A patent/AU2015323572B2/en active Active
- 2015-09-22 US US15/513,125 patent/US9926307B2/en active Active
- 2015-09-22 CA CA2958262A patent/CA2958262C/en active Active
- 2015-09-22 ES ES15774652T patent/ES2798473T3/es active Active
- 2015-09-22 MX MX2017003358A patent/MX2017003358A/es active IP Right Grant
- 2015-09-22 JP JP2017514705A patent/JP6549703B2/ja active Active
- 2015-09-22 SG SG11201700847YA patent/SG11201700847YA/en unknown
- 2015-09-22 EP EP15774652.0A patent/EP3197883B1/en active Active
- 2015-09-22 CN CN202010193668.8A patent/CN111592534B/zh active Active
- 2015-09-22 HU HUE15774652A patent/HUE050732T2/hu unknown
- 2015-09-22 RS RS20200675A patent/RS60468B1/sr unknown
- 2015-09-22 SI SI201531254T patent/SI3197883T1/sl unknown
- 2015-09-22 EP EP20162784.1A patent/EP3828179A1/en active Pending
- 2015-09-22 RU RU2017105296A patent/RU2691389C2/ru active
- 2015-09-22 PL PL15774652T patent/PL3197883T3/pl unknown
- 2015-09-22 DK DK15774652.0T patent/DK3197883T3/da active
- 2015-09-22 LT LTEP15774652.0T patent/LT3197883T/lt unknown
- 2015-09-22 KR KR1020177009125A patent/KR102493967B1/ko active IP Right Grant
- 2015-09-22 WO PCT/GB2015/052729 patent/WO2016046530A1/en active Application Filing
- 2015-09-22 CN CN201580051365.XA patent/CN107001339B/zh active Active
- 2015-09-22 PT PT157746520T patent/PT3197883T/pt unknown
-
2017
- 2017-01-30 IL IL250345A patent/IL250345B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-02-12 US US15/894,025 patent/US10392380B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-21 US US16/448,066 patent/US10774078B2/en active Active
- 2019-06-27 JP JP2019119342A patent/JP6959299B2/ja active Active
-
2020
- 2020-06-11 CY CY20201100536T patent/CY1122983T1/el unknown
- 2020-06-17 HR HRP20200962TT patent/HRP20200962T1/hr unknown
- 2020-08-11 US US16/990,150 patent/US11472798B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-01 JP JP2021092454A patent/JP7261264B2/ja active Active
-
2022
- 2022-09-01 US US17/901,390 patent/US11993595B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995008534A1 (en) * | 1993-09-20 | 1995-03-30 | Glaxo Wellcome Inc. | 3-(3,4-dioxyphenyl)-pyrrolidines as type iv phosphodiesterase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases |
WO2001077073A1 (en) * | 2000-04-06 | 2001-10-18 | Merck Frosst Canada & Co. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US20120077806A1 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Deubiquitinase Inhibitors and Methods for Use of the Same |
EA026409B1 (ru) * | 2011-10-19 | 2017-04-28 | Виволюкс Аб | Соединение, ингибирующее деубиквитинирующую активность, и использование его в композиции и в способе лечения рака |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11993595B2 (en) | Compounds | |
US11390584B2 (en) | 1-cyano-pyrrolidine compounds as USP30 inhibitors | |
JP2018524367A (ja) | 癌の処置のためのdub阻害剤としてのシアノピロリジン | |
BR112017005887B1 (pt) | Composto, método para produção e uso do mesmo, bem como composição farmacêutica |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |