RS60468B1 - Nova jedinjenja - Google Patents

Nova jedinjenja

Info

Publication number
RS60468B1
RS60468B1 RS20200675A RSP20200675A RS60468B1 RS 60468 B1 RS60468 B1 RS 60468B1 RS 20200675 A RS20200675 A RS 20200675A RS P20200675 A RSP20200675 A RS P20200675A RS 60468 B1 RS60468 B1 RS 60468B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carboxamide
cyano
pyrrolidine
thiazol
imidazol
Prior art date
Application number
RS20200675A
Other languages
English (en)
Inventor
Alison Jones
Mark Ian Kemp
Martin Lee Stockley
Karl Richard Gibson
Gavin Alistair Whitlock
Andrew Madin
Original Assignee
Mission Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mission Therapeutics Ltd filed Critical Mission Therapeutics Ltd
Publication of RS60468B1 publication Critical patent/RS60468B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Opis
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na nova jedinjenja i postupke proizvodnje inhibitora deubikvitinacionih enzima (DUBs). Posebno, pronalazak se odnosi na inhibiciju ubikvitin C-terminalne hidrolaze L1 (UCHL1). Pronalazak se dalje odnosi na upotrebu DUB inhibitora u lečenju kancera i metode skrininga.
Pozadina pronalaska
[0002] Spisak ili diskusija o očigledno prethodno objavljenom dokumentu u ovom opisu ne mora nužno da se uzme kao priznanje da je dokument deo stanja tehnike ili da je opšte poznato znanje.
[0003] Ubikvitin je mali protein koji se sastoji od 76 aminokiselina i važan je za regulaciju funkcije proteina u ćeliji. Ubikvitinacija i deubikvitinacija su enzimski posredovani procesi pomoću kojih se ubikvitin kovalentno veže ili odvaja od ciljnog proteina. Ovi procesi su sadržani u regulaciji mnogih ćelijskih funkcija uključujući progresiju ćelijskog ciklusa, apoptozu, modifikaciju membranskih receptora, regulaciju transkripcije DNK i popravku DNK. Prema tome, ubikvitinski sistem utiče na patogenezu brojnih bolesnih stanja uključujući upalu, virusnu infekciju, poremećaj metabolizma, poremećaje CNS, i onkogenezu (Clague et al., Physiol Rev 93:1289-1315, 2013). Identifikovani su brojni molekuli slični ubikvitinu (Ubls) koji regulišu funkcije proteina u ćelijama na sličan način kao i ubikvitin.
[0004] Molekuli ubikvitina i Ubls se odvajaju od proteina pomoću enzima koji se nazivaju izopeptidaze ili deubikvitinacioni enzimi (DUBs), od kojih ih ima oko 95 DUBs u ljudskim ćelijama, podeljenih u podfamilije na osnovu homologije sekvence: ubikvitin C-terminalne hidrolaze (UCHs), ubikvitinspecifične proteaze (USPs), proteaze tumora jajnika (OTUs), proteaze Machado-Josephin domena (MJDs), JAB1/MPN/MOV34 metaloproteaze (JAMMs) ili Sentrin-specifične proteaze (SENPs). DUBs mogu obrađivati ubikvitin ili adukte slične ubikvitinu. Brojni DUBs su povezani sa raznim bolestima uključujući kancer, upalu, neurodegenerativne bolesti i anti-infektivne (Kim KH et al., Curr Pharm Des.
2013;19(22):4039-52; Nicholson B et al., J Biomol Screen.2014 Mar 14:19(7); 989-999; Ristic G et al., Front Mol Neurosci. 2014 Aug 19;7:72; Ashida H et al., Nat Rev Microbiol. 2014 Jun; 12(6):399-413. Familija ubikvitin C-terminalnih hidrolaza (UCH), koja se sastoji od UCHL1, UCHL3, UCHL5, i BAP1, su cisteinske proteaze koje deluju preko aktivnog položaja tiola. Smatra se da su UCHs uključeni u obradu i recikliranje ubikvitina i preferencijalno odvajanje malih proteina supstrata. UCHL1 je protein od 223 aminokiseline čija je ekspresija normalno ograničena na mozak, periferni nervni sistem, jajnike i testise kod sisara. Međutim, za UCHL1 je prijavljeno da je ushodno regulisan u nekoliko patoloških stanja, uključujući tkiva tumora, COPD, udar, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, neuropatski bol ili poremećaje skladištenja lizozoma. Pored toga, UCHL1 deluje kao onkogen u progresiji mnogih kancera uključujući kancer dojke, limfom, kolorektalni kancer, osteosarkom, pankreasni i nemikrocelularni karcinom pluća i obrnuto je povezan sa preživljavanjem pacijenata (Hurst-Kennedy et al., Biochem Res Int, 2012; Hussain et al., Leukemia 24:1641-1655, 2010). Farmakološka inhibicija UCHL1 bi prema tome poslužila kao novo lečenje za patologije kao što su kanceri.
[0005] Ubikvitinski-proteazomski sistem je pobudio interes kao meta za lečenje kancera nakon odobravanja proteazomskog inhibitora bortezomiba (Velcade®) za lečenje multiplog mieloma. Produženo lečenje sa bortezomibom je ograničeno zbog njegove pridružene toksičnosti i otpornosti na lekove. Međutim, terapeutske strategije koje ciljaju specifične aspekte ubikvitin-proteazomskog puta ushodno od proteazoma, kao što su DUBs, predviđa se da će se bolje podnositi (Bedford et al., Nature Rev 10:29-46, 2011). Do danas, iako je bilo nekoliko inhibitora objavljenih u literaturi (za pregled pogledati: Lill i Wertz, Trends in Pharmaceutical Sciences, 35 (4), 2014), nije bilo izveštaja o DUB inhibitorima koji su uspešno ušli u kliniku. Prema tome, postoji potreba za jedinjenjima i farmaceutskim kompozicijama za inhibiranje DUBs kao što su UCHL1, USP6 ili USP30 za lečenje kancera ili drugih indikacija gde je primećena aktivnost DUB. Alternativni DUBs za koje je takođe predloženo da budu potencijalni terapeutski ciljevi za lečenje kancera uključuju USP1, USP2, USP4, USP6, USP7, USP8, USP9x, USP10, USP11, USP13, USP14, USP17, USP28. Dodatne indikacije u kojima se inhibicija DUB može pokazati korisnom uključuju poremećaje CNS (npr. USP30, USP14) ili upale (npr. A20, CILD).
[0006] PCT prijava WO 01/77073 se odnosi na cijanopirolidine kao inhibitore katepsina K i L, sa potencijalnom koristi u lečenju osteoporoze i drugih stanja povezanih sa resorpcijom kostiju. PCT prijava WO 95/08534 se odnosi na 3-(3,4-dioksifenil)-pirolidine kao inhibitore fosfodiesteraza tipa IV za lečenje upalnih bolesti. Patentna prijava Sjedinjenih Američkih Država US 2012/077806 se odnosi na niz akrilamida kao potencijalnih inhibitora DUB USP9x.
Suština pronalaska
[0007] U skladu sa prvim aspektom pronalaska obezbeđeno je jedinjenje formule (I) njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, pri čemu:
R1predstavlja 5 do 10-člani heteroarilni prsten;
R2, R3, R4, R5, R6i R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, cijano, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi grupu, ili R2je povezan sa R8da obrazuje C3-C4cikloalkilni prsten, ili R6je povezan sa R7da obrazuje C3-C4cikloalkilni prsten; pri čemu pomenute alkilne, alkoksi i cikloalkilne grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, izabrani od halo, deutero, C1-3alkil, C1-3alkoksi, i cijano; i
R7predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, C1-C3alkil, CF3, C1-C3alkoksi grupu ili arilni ili heteroarilni prsten ili je povezan sa R8da obrazuje spirocikličnu grupu ili je povezan sa R6da obrazuje C3-C4cikloalkilni prsten.
R1može biti opciono supstituisan sa jednim ili više Q1-(R9)n;
n je 0 ili 1;
Q1predstavlja atom vodonika, halogen atom, cijano, kovalentnu vezu, -NR10-, -CONR10-, -NR10CO-, atom kiseonika, okso, nitro, -S(O)m-, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -CO-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12, -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -NR11SO2R12, NR11SO2NR13R14, i SO2NR11, C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen, -C1-C6alkil, ili C1-C2haloalkil grupu;
m je 0, 1 ili 2;
R10, R11i R12svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili C1-C6alkilen grupu.
[0008] Kada je n 1, R9predstavlja 3 do 10-člani heterociklil, heteroaril, aril ili cikloalkilni prsten. (Kada je n 0, Q je prisutan a R9je odsutan).
R9može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, nitro, heterociklil, cikloalkil, heteroaril, aril, -Q2-NR13CONR14R15, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13, -Q2-SO2R13,-Q2-CONR13, Q2-CONR13R14, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14, -Q2-NR13SO2R14, i -Q2-NR13SO2NR14R15; gde pomenute alkil, alkoksi i heteroaril grupe mogu biti opciono supstituisane sa halo, deutero, C1-3alkil, hidroksi, C1-3alkoksi, cijano, amino, nitro, okso, aril, heteroaril, heterociklil, C3-C6cikloalkil, C1-3alkilamino, C2-6alkenilamino, di-C1-3alkilamino, C1-3acilamino, di-C1-3acilamino, karboksi, C1-3alkoksikarbonil, karbamoil, mono-C1-3karbamoil, di-C1-3karbamoil ili bilo koji od prethodno navedenih kome je ugljovodonični deo sam supstituisan sa halo;
ili R9može biti supstituisan sa 3 do 10-članim heterociklilnim, heteroarilnim, arilnim ili cikloalkilnim prstenom, bilo direktno vezanim ili preko povezujuće grupe izabrane od kiseonika, karbonila, opciono supstituisanog C1-C6alkilena ili opciono supstituisanog C1-C6alkilenoksi lanca;
Q2predstavlja kovalentnu vezu ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu; i
R13, R14i R15svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C1-C6alkil, heterociklil, heteroaril, aril, ili cikloalkil; gde pomenuta alkil grupa može biti opciono supstituisana sa halo, deutero, C1-3alkil, hidroksi, C1-3alkoksi, cijano, amino, nitro, okso, aril, heteroaril, heterociklil, C3-C6cikloalkil, C1-3alkilamino, C2-6alkenilamino, di-C1-3alkilamino, C1-3acilamino, di-C1-3acilamino, karboksi, C1-3alkoksikarbonil, karbamoil, mono-C1-3karbamoil, di-C1-3karbamoil ili bilo koji od prethodno navedenih kome je ugljovodonični deo sam supstituisan sa halo.
Kratak opis slika nacrta
[0009]
Slika 1 obezbeđuje prikaz FLAG-UCHL1 prečišćenog iz ćelija sisara. FLAG-prečišćen protein ili naznačene koncentracije BSA su odvojene pomoću SDS-PAGE i bojene sa Imperial (Pierce Biotechnology).
Slika 2 je grafikon koji prikazuje proteolitičku aktivnost prečišćenog FLAG-UCHL1 korišćenjem metode fluorescentne polarizacije. Različite količine prečišćenog UCHL1 kako je pokazano su inkubirane sa TAMRA obeleženim peptidom povezanim sa ubikvitinom preko izopeptidne veze.
Detaljan opis pronalaska
[0010] Kada se bilo koja grupa jedinjenja formule (I) navodi kao opciono supstituisana, ova grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana kako je definisano u patentnim zahtevima. Supstitucija može biti sa jednim ili više navedenih supstituenata koji mogu biti isti ili različiti. Ceniće se da se broj i priroda supstituenta biraju tako da se izbegnu sterički neželjene kombinacije.
[0011] U kontekstu ovog opisa, osim ako nije drugačije navedeno, alkil, alkenil, ili alkinil supstituciona grupa ili alkil, alkenil deo u supstitucionoj grupi može biti linearna ili razgranata. Alkil i alkenil lanci mogu takođe da uključe heteroatome kao što je kiseonik.
[0012] Cx-Cyalkil se odnosi na zasićenu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima x-y atoma ugljenika koji mogu biti linearni ili razgranati. Na primer C1-C6alkil sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. "Razgranati" znači da je najmanje jedna ugljenična tačka grananja prisutna u grupi. Na primer, terc-butil i izopropil su oba razgranate grupe. Primeri C1-C6alkil grupa uključuju metil, etil, propil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, n-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil i n-heksil.
[0013] Cx-Cyalkilen grupa ili deo može da bude linearan ili razgranat i odnosi se na dvovalentnu ugljovodoničnu grupu koja ima jedan atom vodonika manje od Cx-Cyalkil kao što je prethodno definisano. Primeri C1-C6alkilen grupa uključuju metilen, etilen, n-propilen, n-butilen, metilmetilen i dimetilmetilen.
[0014] C2-C6alkenil se odnosi na linearni ili razgranati radikal ugljovodoničnog lanca koji sadrži najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jednu dvostruku vezu. Primeri alkenil grupa uključuju etenil, propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil, 1-heksenil, 2-metil-1-propenil, 1,2-butadienil, 1,3-pentadienil, 1,4-pentadienil i 1-heksadienil.
[0015] C2-C6alkinil se odnosi na linearni ili razgranati radikal ugljovodoničnog lanca koji sadrži najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jednu trostruku vezu. Primeri alkinil grupa uključuju etinil, propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil i 1-heksinil.
[0016] C1-C6alkoksi se odnosi na grupu ili deo grupe koja ima -O-Cx-Cyalkil grupu u skladu sa definicijom Cx-Cyalkil iznad. Primeri C1-C6alkoksi uključuju metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, pentoksi i heksoksi.
[0017] C1-C6haloalkil i C1-C6haloalkoksi se odnosi na Cx-Cyalkil grupu kako je prethodno definisano, gde je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa atomom halogena. Primeri C1-C6haloalkil grupa uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, pentafluoroetil, fluorometoksi, difluorometoksi i trifluorometoksi.
[0018] C1-C6hidroksialkil se odnosi na Cx-Cyalkil grupu kako je prethodno definisano, gde je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa hidroksi (-OH) grupom. Primeri hidroksi C1-6alkil grupa uključuju hidroksimetil, hidroksietil, dihidroksietil, hidroksipropil i hidroksiizopropil.
[0019] Izraz "halogen" ili "halo" se odnosi na atome hlora, broma, fluora ili joda.
[0020] Da bi se izbegla sumnja, podrazumevaće se da je 3 do 10-člani heteroaril, aril, cikloalkil ili heterociklični prsten kako je definisano u skladu sa R1ili R9ne uključuje ni jednu nestabilnu strukturu prstena ni bilo kakve O-O, O-S ili S-S veze i da je supstituent ako je prisutan može biti vezan za bilo koji pogodan atom u prstenu koji može biti atom ugljenika ili heteroatom. Supstitucija na prstenu može takođe da uključi promenu atoma u prstenu na mestu supstitucije. Na primer, supstitucija na fenilnom prstenu može da uključi promenu atoma u prstenu na položaju supstitucije iz ugljenika u azot, što dovodi do nastajanja piridinskog prstena.3 do 10-člani heteroaril, aril, cikloalkil ili heterociklični prsten može biti monociklični ili biciklični.
[0021] "Cx-Cycikloalkil" se odnosi na cikličnu nearomatičnu ugljovodoničnu grupu x-y atoma ugljenika. Na primer C3-C8cikloalkil se odnosi na ugljovodonični prsten koji sadrži 3-8 atoma ugljenika. Primeri C3-C8cikloalkil su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentil, cikloheksil cikloheptil i ciklooktil.
[0022] "Aril" grupa / deo se odnosi na bilo koju monocikličnu ili bicikličnu ugljovodoničnu grupu koja sadrži najmanje jednu aromatičnu grupu, na primer koja ima do 12 atoma ugljenika kao članova prstena. Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil, tetrahidronaftil i bifenil.
[0023] "Heteroaril" grupe mogu biti monociklične ili biciklične. Biciklični prstenovi mogu biti kondenzovani aromatični prstenovi gde su oba prstena aromatična ili se mogu kondenzovati prstenovi gde jedan od prstenova nije aromatičan. U slučaju R1, prsten vezan za amidni azot je aromatičan prsten, koji dalje može biti kondenzovan sa aromatičnim ili nearomatičnim prstenom. Heteroarilni prstenovi sadrže 1, 2 ili 3 heteroatoma izabranih od kiseonika, sumpora ili azota. Kada je heteroatom azot, on može biti oksidovan. Primeri heteroaril grupa uključuju piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furil, tiofenil, pirolil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indolil, indolizinil, izoindolil, indolinil, purinil, furazanil, imidazolil, indazolil, izotiazolil, izoksazolil, oksadiazolil, oksazinanil, tetrazolil, tiadiazolil, benzofuranil, izobenzofuranil, benzotiofenil, izobenzotiofenil, benzimidazolil, benzotiazolil, naftiridinil, pteridinil, pirazinil, 4H-hinolizinil, hinolinil, izohinolinil, cinolinil, ftalazinil, hiinazolinil, imidazopiridinil, pirazolopiridinil, tiazolopiridinil, indolinil, izoindolinil, triazinil, piridazinil, i hinoksalinil.
[0024] "Heterociklil" grupe mogu takođe biti monociklične ili sadrže 2 ili više kondenzovanih prstenova koji mogu biti zasićeni ili delimično nezasićeni koji sadrže 1, 2 ili 3 heteroatoma izabranih od kiseonika, sumpora i azota. Primeri heterociklil grupa uključuju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepanil, diazepanil, dihidrofuranil (npr. 2,3-dihidrofuranil, 2,5-dihidrofuranil), 4,5-dihidro-1H-maleimido, dioksolanil, morfolinil, oksazolidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tiomorfolinil, dihidropiranil (npr.3,4-dihidropiranil, 3,6-dihidropiranil), dioksanil, heksahidropirimidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piridazinil, 4H-hinolizinil, hinuklinil, tetrahidropiranil, tetrahidropiridinil, tetrahidropirimidinil, tetrahidrotiofenil, tetrametilensulfoksid, tiazolidinil, hidantoinil, benzopiranil, tetrahidrotiazolopiridinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidropirazolopirazinil i tetrahidrotiazoloazepinil.
[0025] "Opciono supstituisan" kao što je primenjeno za bilo koju grupu znači da pomenuta grupa može po želji biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti. Opcioni supstituenti u definicijama R2, R3, R4, R5, R6i R8mogu da uključe halo, deutero, C1-3alkil, C1-3alkoksi, cijano, amino, nitro ili SF5(poznat mimetik od NO2). Primeri pogodnih supstituenata za sve preostale "supstituisane" i "opciono supstituisane" delove, uključujući prstenove R1i R9mogu da sadrže halo, deutero, C1-3alkil, hidroksi, C1-3alkoksi, cijano, amino, nitro, okso, aril, heteroaril, heterociklil, C3-C6cikloalkil, C1-3alkilamino, C2-6alkenilamino, di-C1-3alkilamino, C1-3acilamino, di-C1-3acilamino, karboksi, C1-3alkoksikarbonil, karbamoil, mono-C1-3karbamoil, di-C1-3karbamoil ili bilo koji od prethodno navedenih kome je ugljovodonični deo sam supstituisan sa halo. U grupama koje sadrže atom kiseonika kao što su hidroksi i alkoksi, atom kiseonika može biti zamenjen sa sumporom da bi se napravile grupe kao što je tio (SH) i tio-alkil (S-alkil). Opcioni supstituenti zbog toga uključuju grupe kao što su S-metil i tio-alkilna grupa, atom sumpora može dalje da se oksiduje da nastane sulfoksid ili sulfon, i prema tome opcioni supstituenti zbog toga uključuju grupe kao što su S(O)-alkil i S(O)2-alkil.
[0026] Supstituisane grupe prema tome uključuju na primer CN, CFH2, CF2H, CF3, OCF3, CH2NH2, CH2OH, CH2CN, CH2SCH3, CH2OCH3, OMe, OEt, OPr, Me, Et, t-Bu, -OCH2O-, CO2Me, C(O)Me, i-Pr, SCF3, SO2Me, NMe2itd. U slučaju arilnih grupa, supstitucije mogu biti u obliku prstenova iz susednih atoma ugljenika u arilnom prstenu, na primer ciklični acetali kao što je O-CH2-O.
[0027] Izraz "lečiti" ili "lečenje" ili "tretman" uključuje profilaksu i znači poboljšavanje, olakšavanje simptoma, uklanjanje izazivača simptoma bilo privremeno ili trajno, ili sprečavanje ili usporavanje pojave simptoma nazvanog poremećaja ili stanja. Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna u lečenju ljudi i životinja.
[0028] Doza jedinjenja je ona količina koja je efikasna za sprečavanje pojave simptoma poremećaja ili za lečenje nekih simptoma poremećaja od kojih pacijent pati. Pod "efikasnom količinom" ili "terapeutski efikasnom količinom" ili "efikasnom dozom" se podrazumeva ona količina dovoljna da se izazovu željeni farmakološki ili terapeutski efekti, što dovodi do efikasnog sprečavanja ili lečenja poremećaja. Sprečavanje poremećaja se manifestuje odlaganjem pojavljivanja simptoma poremećaja u medicinski značajnom obimu. Lečenje poremećaja se manifestuje smanjenjem simptoma povezanih sa poremećajem ili poboljšavanjem ponovnog pojavljivanja simptoma poremećaja.
[0029] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju ali nisu ograničena na adicione soli (na primer fosfate, nitrate, sulfate, borate, acetate, maleate, citrate, fumarate, sukcinate, metansulfonate, benzoate, salicilate i halogenovodonike), soli dobijenih iz neorganskih baza (kao što su litijum, kalijum i natrijum), soli aminokiselina (kao što su glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, cistein, metionin i prolin), neorganskih baza (kao što su trietilamin, hidroksid, holin, tiamin i N-N’-diacetiletilendiamin). Ostale farmaceutski prihvatljive soli uključuju amonijum soli, supstituisane amonijum soli i aluminijumove soli. Dalje farmaceutski prihvatljive soli uključuju kvaternarne amonijum soli jedinjenja formule (I).
[0030] Opšti postupci za dobijanje soli su dobro poznati stručnjaku iz ove oblasti. Takve soli mogu da nastanu upotrebom konvencionalnih sredstava, na primer reakcijom slobodnog kiselinskog ili slobodnog baznog oblika jedinjenja sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze, opciono u rastvaraču, ili u medijumu u kojem je so nerastvorna, nakon čega sledi uklanjanje pomenutog rastvarača, ili pomenutog medijuma, upotrebom standardnih tehnika (npr. u vakuumu, sušenjem smrzavanjem ili ceđenjem). Soli takođe mogu da se pripreme izmenjivanjem suprotnog jona jedinjenja u obliku soli sa drugim suprotnim jonom, na primer upotrebom pogodne jonoizmenjivačke smole.
[0031] Kada jedinjenja pronalaska postoje u različitim enantiomernim i/ili diastereoizomernim oblicima, pronalazak se odnosi na ova jedinjenja pripremljena kao izomerne smeše ili racemati, bilo da su prisutna u optički čistom obliku ili kao smeše sa drugim izomerima. Enantiomeri se razlikuju samo po njihovoj sposobnosti da zaokreću ravan polarizovane svetlosti u jednakim količinama u suprotnim smerovima i oni su označeni kao (+) / (S) ili (-) /(R) oblici respektivno. Pojedinačni enantiomeri ili izomeri mogu da se pripreme postupcima poznatim u struci, kao što je optička rezolucija proizvoda ili intermedijera (na primer hiralno hromatografsko odvajanje npr. hiralna HPLC, ili pristup enantiomerne sinteze). Slično tome gde jedinjenja iz ovog pronalaska postoje kao alternativni tautomerni oblici npr. keto/enol, amid /imidna kiselina, pronalazak se odnosi na pojedinačne tautomere u izolaciji, i na smeše tautomera u svim proporcijama.
[0032] Opis uključuje jedinjenje prema formuli (II)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R1predstavlja 5 do 10-člani heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan; i
R2, R3, R4, R5, R6i R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisanu C1-C6alkoksi grupu, jednu ili više spirocikličnih grupa gde je R3povezan sa R4, R5je povezan sa R6ili R8je povezan sa R7, ili R2je povezan sa R8da obrazuje opciono supstituisan C3-C4cikloalkilni prsten, ili R6je povezan sa R7da obrazuje opciono supstituisan C3-C4cikloalkilni prsten; i
R7predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, opciono supstituisan C1-C3alkil, opciono supstituisanu C1-C3alkoksi grupu ili opciono supstituisan aril ili heteroaril prsten ili je povezan sa R8da obrazuje spirocikličnu grupu, ili je povezan sa R6da obrazuje opciono supstituisan C3-C4cikloalkilni prsten.
[0033] U jednom izvođenju, R1predstavlja 5 do 10-člani heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan; i R2, R3, R4, R5, R6i R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisan C1-C3alkil, opciono supstituisanu C1-C3alkoksi grupu, jednu ili više spirocikličnih grupa gde je R3povezan sa R4, R5je povezan sa R6ili R8je povezan sa R7, ili R2je povezan sa R8da obrazuje C3-C4cikloalkilni prsten; i R7predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisan C1-C3alkil, opciono supstituisanu C1-C3alkoksi grupu ili opciono supstituisan aril ili heteroarilni prsten ili je povezan sa R8da obrazuje spirocikličnu grupu.
[0034] Gde su R3i R4različiti, R3grupa može biti cis ili trans u odnosu na amid. Jedinjenja su poželjno cis kada R4je H. Kada je R3= Me i R2= R4= H, jedinjenje može biti predstavljeno u skladu sa formulom (III)
Izotopi
[0035] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu da sadrže jedan ili više izotopskih supstitucija, i referencu na određenom elementu da je uključen u obim svih izotopa elementa. Na primer, referenca na vodoniku uključuje u svom obimu<1>H,<2>H (D), i<3>H (T). Slično tome, reference na ugljeniku i kiseoniku uključuju u njihovom obimu respektivno<12>C,<13>C i<14>C i<16>O i<18>O. Primeri izoropa uključuju<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<36>Cl,<18>F,<123>I,<125>I,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P i<35>S.
[0036] Na analogan način, referenca na određenu funkcionalnu grupu takođe uključuje u svom obimu izotopske varijacije, osim ako kontekst ne ukazuje drugačije. Na primer, referenca na alkil grupi kao što je etil grupa takođe pokriva varijacije u kojima je jedan ili više atoma vodonika u grupi u obliku izotopa deuterijuma ili tricijuma, npr. kao u etil grupi u kojoj su svih pet atoma vodonika u obliku izotopa deuterijuma (perdeuteroetil grupa).
[0037] Izotopi mogu biti radioaktivni ili neradioaktivni. U jednom izvođenju, jedinjenja ne sadrže radioaktivne izotope. Takva jedinjenja su poželjna za terapeutsku upotrebu. U drugom izvođenju, međutim, jedinjenja mogu da sadrže jedan ili više radioizotopa. Jedinjenja koja sadrže takve radioizotope mogu biti korisna u dijagnostici.
[0038] Određena izotopski obeležena jedinjenja formule (I), na primer, ona koja imaju u sebi radioaktivni izotop, su korisna u studijama raspodele lekova i/ili supstrata. Radioaktivni izotopi tj.<3>H i<14>C su naročito korisni za ovu svrhu u pogledu njihove lake ugradnje i spremnih sredstava za detekciju. Supstitucija sa težim izotopima tj.<2>H, može da dozvoli izvesne terapeutske prednosti koje su posledica veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog in vivo poluživota ili smanjenih uslova doziranja, i zato mogu biti prioritetni u nekim okolnostima. Supstitucija sa izotopima koji emituju pozitron, kao što su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, mog biti korisni u studijama pozitronske emisione tomografije (PET) za ispitivanje popunjenosti receptora. Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) mogu uopšteno da se pripreme konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjaku iz ove oblasti ili pomoću postupaka analognih onima opisanim u priloženim primerima i pripremama koristeći odgovarajući izotopski obeležen reagens umesto neobeleženog reagensa koji je prethodno bio u upotrebi.
Kristalni i amorfni oblici
[0039] Jedinjenja formule (I) mogu da postoje u kristalnom ili amorfnom obliku i neki od kristalnih oblika mogu da postoje kao polimorfi, koji su uključeni u obim predmetnog pronalaska. Polimorfni oblici jedinjenja formule (I) mogu se okarakterisati i razlikovati koristeći brojne konvencionalne analitičke tehnike, uključujući, ali nije ograničeno na, infra crvene spektre, Ramanove spektre, rendgensku difrakciju na prahu, diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju, termogravimetrijske analize i nuklearnu magnetnu rezonancu čvrstog stanja.
[0040] Prema tome, u daljim izvođenjima, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema bilo kom opisanom izvođenju u kristalnom obliku. Jedinjenje može da bude od 50% do 100% kristalno, a posebno je najmanje 50% kristalno, ili najmanje 60% kristalno, ili najmanje 70% kristalno, ili najmanje 80% kristalno, ili najmanje 90% kristalno, ili najmanje 95% kristalno, ili najmanje 98% kristalno, ili najmanje 99% kristalno, ili najmanje 99,5% kristalno, ili najmanje 99,9% kristalno, na primer 100% kristalno. Jedinjenje može alternativno biti u amorfnom obliku.
[0041] Ovde opisan pronalazak odnosi se na sve kristalne oblike, solvate i hidrate bilo kog od opisanih jedinjenja koliko god da ih je bilo tako pripremljeno. Do obima u kome bilo koje od ovde opisanih jedinjenja ima kiselinske ili bazne centre kao što su karboksilati ili amino grupe, ovde su uključeni oblici soli pomenutih jedinjenja. U slučaju farmaceutskih upotreba, so treba posmatrati kao farmaceutski prihvatljivu so.
[0042] Pronalazak se odnosi na bilo koji solvat jedinjenja i njegovih soli. Poželjni solvati su solvati koji su nastali ugradnjom u strukturu čvrstog stanja (npr. kristalnu strukturu) jedinjenja iz ovog pronalaska, molekula neotrovnog farmaceutski prihvatljivog rastvarača (koji se u daljem tekstu naziva rastvaračem za solvataciju). Primeri takvih rastvarača uključuju vodu, alkohole (kao što su etanol, izopropanol i butanol) i dimetilsulfoksid. Solvati se mogu pripremiti rekristalizacijom jedinjenja iz ovog pronalaska sa rastvaračem ili smešom rastvarača koji sadrže rastvarač za solvataciju. Da li je solvat nastao ili ne u bilo kom datom slučaju, može se utvrditi podvrgavanjem kristala jedinjenja za analizu upotrebom dobro poznatih i standardnih tehnika kao što su termogravimetrijska analiza (TGE), diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) i rendgenska kristalografija.
[0043] Solvati mogu biti stehiometrijski ili nestehiometrijski solvati. Posebni solvati mogu biti hidrati, a primeri hidrata uključuju hemihidrate, monohidrate i dihidrate. Za detaljnije diskutovanje solvata i postupke korišćene za njihovo dobijanje i karakterizaciju, videti Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
[0044] Pronalazak se odnosi na farmaceutski funkcionalne derivate jedinjenja koja su ovde definisana uključujući estarske derivate i/ili derivate koji imaju, ili obezbeđuju, istu biološku funkciju i/ili aktivnost kao bilo koje relevantno jedinjenje ovog pronalaska. Prema tome, za svrhe ovog pronalaska, izraz takođe uključuje prolekove jedinjenja kako je ovde definisano.
[0045] Izraz "prolek" relevantnog jedinjenja uključuje bilo koje jedinjenje koje se, nakon oralne ili parenteralne primene, metabolizuje in vivo da bi se dobilo to jedinjenje u eksperimentalnodetektujućoj količini, i unutar unapred određenog vremena (npr. unutar intervala doziranja između 6 i 24 sata (tj. jednom do četiri puta dnevno).
[0046] Prolekovi jedinjenja mogu se pripremiti modifikacijom funkcionalnih grupa prisutnih na jedinjenju na takav način da se modifikacije odvajaju, in vivo kada se takav prolek daje sisaru. Modifikacije se tipično postižu sintetizovanjem osnovnog jedinjenja sa supstituentom proleka. Prolekovi uključuju jedinjenja gde se hidroksilna, amino, sulfhidrilna, karboksilna ili karbonilna grupa u jedinjenju vezuje za bilo koju grupu koja može biti odvojena in vivo da se regeneriše slobodna hidroksilna, amino, sulfhidrilna, karboksilna ili karbonilna grupa, respektivno.
[0047] Primeri prolekova uključuju, ali nisu ograničeni na, estre i karbamate hidroksilnih funktionalnih grupa, estarske grupe karboksilnih funkcionalnih grupa, N-acil derivate i N-Manihove baze. Opšte
1
informacije o prolekovima mogu da se nađu npr. u Bundegaard, H. "Design of Proleks" p.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
[0048] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se metabolišu in vivo. Metaboliti jedinjenja formule (I) su takođe u obimu ovog pronalaska. Izraz ’metaboliti’ se odnosi na sve molekule koji potiču od bilo kog jedinjenja prema ovom pronalasku u ćeliji ili organizmu, poželjno sisara. Poželjno izraz izraz se odnosi na molekule koji se razlikuju od bilo kog molekula koji je prisutan u bilo kojoj takvoj ćeliji ili organizmu u fiziološkim uslovima.
[0049] Ovde definisano lečenje može biti primenjeno kao jedina terapija koja može uključivati, pored jedinjenja iz ovog pronalaska, konvencionalnu hirurgiju ili radioterapiju ili hemoterapiju. Pored toga, jedinjenja formule (I) takođe mogu da se koriste u kombinaciji sa postojećim terapeutskim agensima za lečenje kancera, uključujući lekove sa malim molekulima ili lekove zasnovane na antitelima.
[0050] Opis uključuje jedinjenje koje ima formulu (I)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
R1predstavlja 5 do 10-člani heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan;
R2, R3, R4, R5, R6i R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisanu C1-C6alkoksi grupu, jednu ili više spirocikličnih grupa gde je R3povezan sa R4, R5je povezan sa R6ili R8je povezan sa R7, ili R2je povezan sa R8da obrazuje opciono supstituisan C3-C4cikloalkilni prsten, R6je povezan sa R7da obrazuje opciono supstituisan C3-C4cikloalkilni prsten; i
R7predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, opciono supstituisan C1-C3alkil, opciono supstituisanu C1-C3alkoksi grupu ili opciono supstituisan arilni ili heteroarilni prsten, ili je povezan sa R8da obrazuje spirocikličnu grupu, ili je povezan sa R6da obrazuje opciono supstituisan C3-C4cikloalkilni prsten.
[0051] U jednom izvođenju, R1predstavlja 5 do 10-člani heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan; R2, R3, R4, R5, R6i R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisan C1-C3alkil, opciono supstituisanu C1-C3alkoksi grupu, jednu ili više spirocikličnih grupa gde je R3povezan sa R4, R5je povezan sa R6ii R8je povezan sa R7, ili R2je povezan sa R8da obrazuje C3-C4cikloalkilni prsten; i R7predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisan C1-C3alkil, opciono supstituisanu C1-C3alkoksi grupu ili opciono supstituisan aril ili heteroarilni prsten, ili je povezan sa R8da obrazuje spirocikličnu grupu.
[0052] U ovde definisanoj formuli (I), R1heteroarilni prsten može biti vezan direktno za atom amidnog azota da obrazuje N-arilnu vezu. Arilni prsten može biti monociklični i biciklični. Gde je prsten bicikličan, drugi prsten može biti aromatičan, ili može biti delimično zasićen, i zato ne mora svaki atom u 5-10-članom heteroarilnom prstenu biti u arilnom sistemu, mora postojati barem jedan heteroarilni prsten unutar 5-10 atoma.
[0053] U jednom izvođenju R1predstavlja 5 do 10-člani (npr.5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani) heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) -Q1-(R9)n.
[0054] U još jednom izvođenju R1predstavlja 5 ili 6-člani heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) -Q1-(R9)n.
[0055] U sledećem izvođenju R1predstavlja 9-člani biciklični heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) -Q1-(R9)n.
[0056] Heteroarilni prsten R1može biti monociklični ili biciklični i sadrži jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika i sumpora.
[0057] U jednom izvođenju opciono supstituisan 5 do 10-člani heteroarilni prsten R1je izabran od tiazolil, piridinil, izoksazolil, tiadiazolil, indazolil, imidazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, naftiridinil, izohinolinil, pirazinil, tetrahidrotiazolopiridinil, imidazopiridinil, triazolil, pirazolopiridinil, tetrahidropirazolopirazinil, tetrahidrotiazoloazepinil, tiazolopiridinil
[0058] 5 do 10-člani heteroarilni prsten R1može biti izabran od tiazolil, piridinil, izoksazolil, tiadiazolil, indazolil, imidazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, naftiridinil, izohinolinil, pirazinil, tetrahidrotiazolopiridinil, imidazopiridinil, triazolil, i pirazolopiridinil.
[0059] U sledećem izvođenju 5 do 10-člani heteroarilni prsten R1je izabran od tiazolil, imidazolil, benzotiazolil, pirazolil, imidazopiridinil i tetrahidrotiazolopiridinil, piridinil, tetrahidropirazolopirazinil, pirimidinil, izohinolinil, pirazolopiridinil, piridazinil, tetrahidrotiazoloazeptin, fenil, tiazolopiridinil, i indazolil.
[0060] 5 do 10-člani heteroarilni prsten R1može biti izabran od tiazolil, imidazolil, benzotiazolil, pirazolil, imidazopiridinil i tetrahidrotiazolopiridinil.
[0061] U sledećem izvođenju 5 do 10-člani heteroarilni prsten R1je izabran od tiazolil i imidazolil.
[0062] Tipični primeri 5 do 10-članog heteroarilnog prstena R1uključuju tiazol-2-il, tiazol-5-il, piridin-2-il, piridin-3-il, tiadiazol-2-il, izoksazol-5-il, indazol-5-il, benzoimidazol-5-il, benzontiazol-2-il, pirazol-5-il, pirazol-3-il, pirimidin-5-il, pirimidin-4-il piridazin-3-il, imidazol-4-il, 1,8-naftilridin-2-il, imidazo[1,2-a]piridin-2-il, imidazo[1,2-a]piridin-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-5-il, pirazin-2-il, tiazolo[5,4-c]piridin-2-il, imidazo-4-il, 1,2,3-triazol-4-il, 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-il, tiazolo[4,5-b]piridin-2-il, tiazolo[4,5-c]piridin-2-il, tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il, pirazolo[1,5-a]piridin-2-il, hinolin-3-il, izohinolin-3-il, benzo[d]tiazol-2-il.
[0063] Grupa R1može biti dalje supstituisana. R1može da predstavlja 5 do 10-člani heteroarilni prsten supstituisan sa jednim ili više Q1-(R9)n, pri čemu
n je 0 ili 1;
Q1predstavlja atom vodonika, atom halogena, cijano, kovalentnu vezu, -NR10-, -CONR10-,-NR10CO-, atom kiseonika, okso, nitro, -S(O)m-, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -CO-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12, -CONR11R12,-CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11, -C(O)R11, -NR11SO2R12, NR11SO2NR13R14i SO2NR11ili opciono supstituisan C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen ili -C1-C6alkil grupu;
m je 0, 1 ili 2;
R10, R11i R12svaki nezavisno predstavlja atom vodonika ili opciono supstituisan C1-C6alkil ili opciono supstituisanu C1-C6alkilen grupu.
[0064] Kada je n 1, R9predstavlja opciono supstituisan 3 do 10-člani heterociklil, heteroaril, aril ili cikloalkilni prsten. (Kada je n 0, Q je prisutan a R9je odsutan).
R9može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, opciono supstituisan C1-C6haloalkil, opciono supstituisan C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, opciono supstituisan C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, nitro, opciono supstituisan heterociklil, opciono supstituisan cikloalkil, opciono supstituisan heteroaril, opciono supstituisan aril, -Q2-NR13CONR14R15, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13, -Q2-SO2R13,-Q2-CONR13, Q2-CONR13R14, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14, -Q2-NR13SO2R14i -Q-NR13SO2NR14R15; pri čemu
Q2predstavlja kovalentnu vezu ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu; i
R13, R14i R15svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili opciono supstituisan C1-C6alkil, ili opciono supstituisan heterociklil, ili opciono supstituisan heteroaril, ili opciono supstituisan aril, ili opciono supstituisan cikloalkil.
[0065] Alternativno R9može biti supstituisan sa dodatno opciono supstituisanim 3 do 10-članim heterociklil, heteroaril, aril ili cikloalkilnim prstenovim, bilo direktno vezanim ili preko povezujuće grupe. Vezujuća grupa može biti kiseonik, karbonil, opciono supstituisan C1-C6alkilen ili opciono supstituisan C1-C6alkilenoksi lanac. Vezujuća grupa može biti kiseonik, -CO-, C1-C6alkilen grupa ili C1-C6alkilenoksi grupa. U jednom izvođenju Vezujuća grupa može biti karbonil, ili alkilen lanac, na primer, -CO-ili C1-C6alkilen grupa.
[0066] U jednom izvođenju R2predstavlja C1-C6alkil. U jednom izvođenju R2predstavlja C1-C4alkil. U jednom izvođenju R2predstavlja C1-C3alkil. U jednom izvođenju R2predstavlja C1-C2alkil. U jednom izvođenju R2predstavlja C1-C3alkoksi. U jednom izvođenju R2predstavlja C1-C2alkoksi. U jednom izvođenju R2predstavlja cijano. U jednom izvođenju R2predstavlja metil. U jednom izvođenju R2predstavlja supstituisan metil. U jednom izvođenju R2predstavlja CH2X gde X je OMe, F ili Cl. U jednom izvođenju R2predstavlja metoksi. U jednom izvođenju R2predstavlja C1-C6alkil, C1-C4alkil, C1-C3alkil ili C1-C2alkil, C1-C3alkoksi, C1-C2alkoksi, cijano, metil ili supstituisan metil i R3, R4, R5, R6, R7i R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika.
[0067] U još jednom izvođenju R3predstavlja C1-C6alkil. U još jednom izvođenju R3predstavlja C1-C4alkil. U još jednom izvođenju R3predstavlja C1-C3alkil. U još jednom izvođenju R3predstavlja C1-C2alkil (npr. metil ili etil). U još jednom izvođenju R3predstavlja C1-C6alkil, C1-C4alkil, C1-C3alkil ili C1-C2alkil (npr. metil ili etil) a R1, R2, R4, R5, R6, R7i R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika.
[0068] U alternativnom izvođenju R3je povezan sa R4da obrazuje spirocikličnu grupu. Spirociklična grupa može biti napravljena od atoma ugljenika, ili može da sadrži jedan ili više heteroatoma. Spirociklična grupa može da sadrži 3, 4, 5 ili 6 atoma, tj. C3-C6spirocikličnu grupu. Spirociklične grupe mogu biti opciono dalje supstituisane.
1
[0069] U alternativnom izvođenju R5je povezan sa R6da obrazuje spirocikličnu grupu. Spirociklična grupa može biti napravljena od atoma ugljenika, ili može da sadrži jedan ili više heteroatoma. Spirociklična grupa može da sadrži 3, 4, 5 ili 6 atoma, tj. C3-C6spirocikličnu grupu. Spirociklične grupe mogu biti opciono dalje supstituisane.
[0070] U sledećem izvođenju R2predstavlja metil ili metoksi. U jednom izvođenju R2predstavlja metil ili metoksi a R3, R4, R5, R6, R7i R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika. U sledećem izvođenju R2predstavlja metil. U jednom izvođenju R2predstavlja metil a R3, R4, R5, R6, R7i R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika.
[0071] U sledećem izvođenju kada je R2različit od vodonika, R3je vodonik. Kada je R3različit od vodonika, R2je vodonik tako da ili R2ili R3mora biti H.
[0072] U sledećem izvođenju R2je povezan sa R8da obrazuje C3-C4cikloalkilni prsten. Cikloalkilni prsten može biti ciklopropil ili ciklobutil.
[0073] U sledećem izvođenju R7predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, opciono supstituisan C1-C3alkil, opciono supstituisanu C1-C3alkoksi grupu ili opciono supstituisan aril ili heteroarilni prsten. U još daljem izvođenju R7predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisan C1-C3alkil, opciono supstituisanu C1-C3alkoksi grupu ili opciono supstituisan aril ili heteroarilni prsten. R7može da predstavlja H, metil ili supstituisan metil. R7može biti metil. R7može biti CF3. R7može da predstavlja opciono supstituisan aril ili heteroarilni prsten. R7može da predstavlja opciono supstituisan fenil, piridilni ili pirimidilni prsten. R7može da predstavlja opciono supstituisan fenilni ili piridilni prsten.
[0074] U alternativnom izvođenju R7je povezan sa R8da obrazuje spirocikličnu grupu. Spirociklična grupa može biti napravljena od atoma ugljenika, ili može da sadrži jedan ili više heteroatoma. Spirociklična grupa može da sadrži 3, 4, 5 ili 6 atoma. Spirociklične grupe mogu biti opciono dalje supstituisane.
[0075] U alternativnom izvođenju, R7je povezan sa R6da obrazuje C3-C4cikloalkilni prsten, tj. ciklopropil ili ciklobutil. U jednom izvođenju, R7i R6zajedno obrazuju ciklopropilni prsten.
[0076] Ovde opisani C3-C4cikloalkilni prstenovi u pogledu na R2, R6, R7i R8mogu biti opciono supstituisani sa halo, deutero, C1-3alkil, C1-3alkoksi, cijano, amino, nitro ili SF5.
Q1predstavlja atom vodonika, atom halogena, cijano, kovalentnu vezu, -NR10-, -CONR10-,-NR10CO-, atom kiseonika, okso, nitro, -S(O)m-, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -CO-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12, -CONR11R12,-CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11, -C(O)R11, -NR11SO2R12, NR11SO2NR13R14i SO2NR11ili opciono supstituisan C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen ili -C1-C6alkilnu grupu;
U jednom izvođenju Q1predstavlja atom vodonika, atom halogena, cijano, kovalentnu vezu,-NR10-, -CONR10-, -NR10CO-, atom kiseonika,, -S(O)m-, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -CO-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12, -CONR11R12,-CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11, -C(O)R11i -NR11SO2R12ili opciono supstituisan C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen ili -C1-C6alkilnu grupu. Na primer, Q1može biti izabran od atoma halogena, atoma vodonika, kovalentne veze, NR10C1-C6alkilena ili C2-C6alkenilen grupe koje mogu biti opciono supstituisane sa hidroksi, atomom halogena, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -COR11,-SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12-C(O)N, -C(O) i -NR11SO2R12.
[0077] U još jednom izvođenju Q1može biti izabran od atoma vodonika, kovalentne veze, NR10ili C1-C6alkilena, -C1-C4alkilena, C1-C2alkilena, C2-C6alkenilena ili C2-C4alkenilenske grupe koji mogu biti opciono supstituisani sa hidroksi, atomom halogena (npr. fluor, hlor ili brom), C1-C6alkil, C1-C4alkil, C1-C2alkil, C1-C6haloalkil, C1-C4haloalkil, C1-C2haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C4alkoksi, C1-C2alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C2haloalkoksi, -C1-C6hidroksialkil, C1-C4hidroksialkil, C1-C2hidroksialkil, -COR11,-SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12i-NR11SO2R12.
[0078] U sledećem izvođenju Q1može biti izabran od kovalentne veze, NR10(npr. metiamino),-C1-C4alkilena (npr. metilen ili etilen) ili C2-C4alkenilen (npr. vinil) grupe koji mogu biti opciono supstituisani sa hidroksi, atomom halogena (npr. fluor, brom ili hlor), C1-C4alkil (npr. propil, izobutil ili terc butil), C1-C2alkil (npr. metil ili etil), C1-C2haloalkil (npr. trifluorometil), C1-C2alkoksi (npr. metoksi ili metoksimetil), C1-C2haloalkoksi (npr. trifluorometoksi), C1-C2hidroksialkil (npr. hidroksimetil ili hidroksietil), -COR11(npr. acetil), -SO2R11(npr. metilsulfonil) -NR11R12(npr. amino ili N,N-dimetilamino), -NR11COR12(npr. N-acetil), -CONR11R12(npr. amido), -CO2R11(npr. metoksikarbonil ili etoksikarbonil), -NR11CO2R12, -SO2NR11R12(npr. dimetilaminosulfonil) i -NR11SO2R12.
[0079] U sledećem izvođenju Q1može biti izabran od atoma halogena (npr. brom, hlor ili fluor), C1-C4alkil (npr. propil ili terc butil), C1-C2alkil (npr. metil ili etil), C1-C2haloalkil (npr. trifluorometil), C1-C2alkoksi (npr. metoksi), -COR11(npr. acetil), -SO2R11(npr. metilsulfonil), cijano, CONR11R12i C1-C2haloalkoksi (npr. trifluorometoksi).
[0080] U sledećem izvođenju Q1može biti izabran od atoma halogena (npr. brom ili hlor), C1-C4alkil (npr. propil ili terc butil), C1-C2alkil (npr. metil ili etil), C1-C2haloalkil (npr. trifluorometil), C1-C2alkoksi (npr. metoksi), -COR11(npr. acetil) i -SO2R11(npr. metilsulfonil).
[0081] U jednom izvođenju Q2može biti izabran od atoma vodonika, kovalentne veze ili opciono supstituisan C1-C6alkilen (npr. C1-C3alkilen, C1-C4alkilen, C1-C2alkilen, C2-C6alkenilen, C2-C4alkenilen.
[0082] U još jednom izvođenju Q2može biti izabran od atoma vodonika, kovalentne veze, C1-C2alkilen (npr. metilen, etilen), C2-C4alkenilen (npr. etenilen).
[0083] U sledećem izvođenju Q2je izabran od H, kovalentne veze, metilena i etilena.
[0084] Kada je n 0, Q1može biti izabran od atoma vodonika, atoma halogena, opciono supstituisan C1-C6alkil, COR11, -SO2R11, -C(O)NR11R12, opciono supstituisan C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6haloalkoksi, pri čemu su R11i R12kako je prethodno definisano.
[0085] Opciono, kada je n 0, Q1može biti izabran od atoma vodonika, atoma halogena, C1-C6alkil, COR11ili -SO2R11, pri čemu je R11kako je prethodno definisano.
[0086] Alternativno, kada je n 1, Q1može biti izabran od kovalentne veze, -CO-, a C1-C6alkilena ili C2-C6alkenilen grupe koji mogu biti opciono supstituisani sa hidroksi i -NR10.
[0087] U jednom izvođenju n is 1
U jednom izvođenju R9predstavlja 3 do 10-člani (npr.3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani) heterociklil, heteroaril ili cikloalkilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, opciono supstituisan C1-C6haloalkil, opciono supstituisan C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisan C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, nitro, heterociklil, -Q2-NR13CONR14R15, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13, -Q2-SO2R13, -Q2-CONR13R14, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14, -Q2-NR13SO2R14i -Q2-NR13SO2R14R15.
1
[0088] U jednom izvođenju R9predstavlja 3 do 10-člani (npr.3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani) heterociklil, heteroaril ili cikloalkilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan, dva ili tri) supstituenta izabranih od atoma halogena (npr. fluor, brom ili hlor), C1-C6haloalkil, C1-C4haloalkil, C1-C2haloalkil, C1C6alkoksi, C1-C4alkoksi, C1-C2alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C4haloalkoksi, C1-C2haloalkoksi, C1-C6alkil, C1-C4alkil, C1-C2alkil, C2-C6alkenil, C2-C4alkenil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, -Q2-NR13CONR14, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13SO2R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13, -Q2-SO2R13,-Q2-CONR13,-Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14i -Q2-NR13SO2R14.
[0089] U još jednom izvođenju R9predstavlja 3 do 10-člani (npr.3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani) heterociklil, heteroaril, aril ili cikloalkilni prsten koji mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više (npr. jedan, dva ili tri) supstituenata izabranih od atoma halogena (npr. fluor, brom ili hlor), C1-C2alkoksi (npr. metoksi, metoksimetil), C1-C4alkil (npr. metil, etil, propil, terc butil), okso, cijano, -Q2-NR13CONR14(npr. acetamido, acetamidometil), -Q2-NR13R14(npr. amino), -Q2-NR13SO2R14(npr. metilsulfonilamino),-Q2-SO2R13(npr. metilsulfonil) ili dalje opciono supstituisan 3 do 10-člani heterociklil, heteroaril, aril ili cikloalkilni prsten.
[0090] U još jednom izvođenju R9predstavlja 3 do 10-člani (npr.3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani) heterociklil, aril, heteroaril ili cikloalkilni prsten kao što su morfolinil, piperidinil, pirolidinil, diazepanil, piperazinil, piridazinil, pirazinil, pirazolil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopentil, piridinil, imidazolil, indolinil, izoindolinil, pirimidinil, izoksazolil, dihidroindenil, dihidroizohinolinil, tetrahidropiranil, fenil, oksadiazolil, triazolil, izohinolinil, indazolil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, imidazolpiridinil, imidazopirimidinil, imidazopirazinil, oksazolil i hinolinil, koji mogu biti opciono supstituisani. R9može biti opciono supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan, dva ili tri) supstituenata izabranih od atoma halogena (npr. fluor, brom ili hlor), opciono supstituisan C1-C3alkoksi (npr. metoksi, metoksimetil), opciono supstituisan C1-C4alkil (npr. metil, etil, propil, terc butil), okso, cijano, -Q2-NR13CONR14(npr. acetamido, acetamidometil), -Q2-NR13R14(npr. amino), -Q2-NR13SO2R14(npr. metilsulfonilamino),-Q2-SO2R13(npr. metilsulfonil), -Q2-SO2NR13R14, i -Q2-CONR13R14.
[0091] U još jednom izvođenju R9predstavlja 3 do 10-člani (npr.3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani) heterociklil, aril, heteroaril ili cikloalkilni prsten kao što su morfolinil, piperidinil, pirolidinil, diazepanil, piperazinil, piridazinil, pirazinil, pirazolil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopentil, piridinil, imidazolil, indolinil, izoindolinil, pirimidinil, izoksazolil, dihidroindenil, dihidroizohinolinil, tetrahidropiranil, fenil, oksadiazolil i triazolil, koji mogu biti opciono supstituisani. R9može biti opciono supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan, dva ili tri) supstituenata izabranih od atoma halogena (npr. fluor, brom ili hlor), C1-C2alkoksi (npr. metoksi, metoksimetil), C1-C4alkil (npr. metil, etil, propil, terc butil), okso, cijano, -Q2-NR13CONR14(npr. acetamido, acetamidometil), -Q2-NR13R14(npr. amino), -Q2-NR13SO2R14(npr. metilsulfonilamino), -Q2-SO2R13(npr. metilsulfonil).
[0092] U još jednom izvođenju R9predstavlja 3 do 10-člani (npr.3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani) heterociklil, aril, heteroaril ili cikloalkilni prsten kao što su fenil, morfolinil, piperidinil, pirolidinil, diazepanil, piperazinil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopentil, piridinil, imidazolil, indolinil, pirimidinil, izoksazolil, hinolinil, triazolil, izohinolinil, indazolil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, imidazolpiridinil, imidazopirimidinil, imidazopirazinil, oksazolil i hinolinil, koji mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više (npr. jedan, dva ili tri) supstituenata izabranih od atoma halogena, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, okso, cijano, -Q2-NR13CONR14, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13SO2R14, -Q2-SO2NR13R14, i -Q2-CONR13R14.
1
[0093] U još jednom izvođenju R9predstavlja 3 do 10-člani (npr.3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10-člani) heterociklil, aril, heteroaril ili cikloalkilni prsten kao što su fenil, morfolinil, piperidinil, pirolidinil, diazepanil, piperazinil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopentil, piridinil, imidazolil, indolinil, pirimidinil, izoksazolil, hinolinil, triazolil, koji mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više (npr. jedan, dva ili tri) supstituenata izabranih od atoma halogena, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, okso, cijano, -Q2-NR13CONR14, -Q2-NR13R14i -Q2-NR13SO2R14.
[0094] U sledećem izvođenju, R9predstavlja opciono supstituisan 5 ili 6-člani monociklični heterociklil, aril, heteroaril ili cikloalkilni prsten. U još jednom izvođenju, R9predstavlja opciono supstituisan 9 ili 10-člani biciklični heterociklil, aril, heteroaril ili cikloalkilni prsten.
[0095] U još daljem izvođenju R9predstavlja opciono supstituisan 6-člani heterociklil, aril, heteroaril ili cikloalkilni prsten.
[0096] Tipični primeri 3 do 10-člani heterociklil, aril, heteroaril ili cikloalkilnih prstenova za R9uključuju piperidin-1-il, indolin-1-il, indolin-2-il, piperazin-1-il, pirolidin-1-il, 3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il, fenil, piridin-2,3,4-il, imidazol-1-il, izoksazol-4-il, pirimidin-4-il, 1H-1,2,3-triazol-2-il, tiazol-2-il, tiazolil, cikloheksil ciklopropil, indazol-5-il, indozol-4-il, pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il, imidazo[1,2-a]piridin-5-il, imidazo[1,2-a]pirazin-6-il, imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il, oksazol-5-il, pirazol-4-il, izoksazol-4-il, imidazol-4-il i hinolin-4-il.
[0097] U određenim izvođenjima R9je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, morfolinila, izoksazolila, piridinila, piperazinila, ciklopropila, indolinila, pirolidinila, izohinolinila, indazolila, pirazolopiridinila, pirazolopirimidinila, imidazolpiridinila, imidazopirimidinila, imidazopirazinila, oksazolila i hinolinila.
[0098] U određenim izvođenjima R9je izabran od supstituisanog ili nesupstituisanog fenila, morfolinila, izoksazolila, piridinila, piperazinila, ciklopropila, indolinila i pirolidinila.
[0099] U određenim izvođenjima R9je supstituisan ili nesupstituisan fenil.
[0100] U jednom izvođenju m je 1 ili 2, poželjno 2.
[0101] U još jednom izvođenju R10, R11i R12svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili opciono supstituisan C1-C6alkil. C1-C6alkil može biti supstituisan sa jednim ili više halogena, npr. fluorom.
[0102] U još jednom izvođenju R10, R11i R12svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C1-C6alkil, C1-C4alkil ili C1-C2alkil.
[0103] U još jednom izvođenju R10, R11i R12svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili C1-C2alkil (npr. metil ili etil).
[0104] R10, R11i R12mogu svaki nezavisno da predstavljaju opciono supstituisan C1-C6alkilensku grupu koja deluje vezujućim delom na dalji prsten.
[0105] R13, R14i R15svaki nezavisno predstavljaju vodonik ili opciono supstituisan C1-C6alkil, ili opciono supstituisan heterociklil, ili opciono supstituisan heteroaril, ili opciono supstituisan aril, ili opciono supstituisan cikloalkil. R13, R14i R15mogu svaki nezavisno da predstavljaju vodonik ili C1-C3alkil.
1
[0106] U sledećem izvođenju n je 0 a R1može biti opciono supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) Q1supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena (npr. brom, hlor ili fluor), C1-C4alkil (npr. propil ili terc butil), C1-C2alkil (npr. metil ili etil), C1-C2haloalkil (npr. trifluorometil), C1-C2alkoksi (npr. metoksi), -COR11(npr. acetil),-SO2R11(npr. metilsulfonil), cijano, CONR11R12i C1-C2haloalkoksi.
[0107] U sledećem izvođenju n je 0 i R1može biti opciono supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) Q1supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena (npr. brom ili hlor), C1-C4alkil (npr. propil ili terc butil), C1-C2alkil (npr. metil ili etil), C1-C2haloalkil (npr. trifluorometil), C1-C2alkoksi (npr. metoksi), -COR11(npr. acetil) i -SO2R11(npr. metilsulfonil).
[0108] U jednom izvođenju n je 0 a R1predstavlja 5 ili 6-člani heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) Q1supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena (npr. fluor, brom ili hlor), C1-C4alkil (npr. propil, izobutil ili terc butil), C1-C2alkil (npr. meti ili etil), C1-C2haloalkil (npr. trifluorometil), C1-C2alkoksi (npr. metoksi ili metoksimeti), C1-C2haloalkoksi (npr. trifluorometoksi), C1-C2hidroksialkil (npr. hidroksimetil ili hidroksietil), -COR11(npr. acetil), -SO2R11(npr. metilsulfonil), -NR11R12(npr. amino ili N,N-dimetilamino),-NR11COR12(npr. N-acetil), -CONR11R12(npr. amido), -CO2R11(npr. metoksikarbonil ili etoksikarbonil), -NR11CO2R12, -SO2NR11R12(npr. dimetilaminosulfonil) i -NR11SO2R12;
U još jednom izvođenju n je 0 a R1predstavlja 9-člani heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) Q1supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena (npr. fluor, brom ili hlor), C1-C4alkil (npr. propil, izobutil ili terc butil), C1-C2alkil (npr. meti ilir etil), C1-C2haloalkil (npr. trifluorometil), C1-C2alkoksi (npr. metoksi ili metoksimeti), C1-C2haloalkoksi (npr. trifluorometoksi), C1-C2hidroksialkil (npr. hidroksimetil ili hidroksietil), -COR11(npr. acetil), -SO2R11(npr. metilsulfonil) -NR11R12(npr. amino ili N,N-dimetilamino),-NR11COR12(npr. N-acetil), -CONR11R12(npr. amido) -CO2R11(npr. metoksikarbonil ili etoksikarbonil), -NR11CO2R12, -SO2NR11R12(npr. dimetilaminosulfonil) i -NR11SO2R12;
U još jednom izvođenju n je 0 a R1predstavlja 9-člani heteroarilni prsten koji može biti opciono supstituisan sa jednim ili više (npr. jedan, dva, tri ili četiri) Q1supstituenata nezavisno izabranih od atoma halogena (npr. fluor, brom ili hlor), cijano, C1-C4alkil (npr. propil, izobutil ili terc butil), C1-C2alkil (npr. meti ili etil), C1-C2haloalkil (npr. trifluorometil), C1-C2alkoksi (npr. metoksi ili metoksimeti), C1-C2haloalkoksi (npr. trifluorometoksi), C1-C2hidroksialkil (npr. hidroksimetil ili hidroksietil), -COR11(npr. acetil), -SO2R11(npr. metilsulfonil) -NR11R12(npr. amino ili N,N-dimetilamino),-NR11COR12(npr. N-acetil), -CONR11R12(npr. amido) -CO2R11(npr. metoksikarbonil ili etoksikarbonil), -NR11CO2R12, -SO2NR11R12(npr. dimetilaminosulfonil) i -NR11SO2R12;
Jedinjenja iz opisa mogu imati atom azota u orto položaju u odnosu na atom ugljenika vezan za amidni azot. U takvim slučajevima R1ima atom azota u orto položaju da obrazuje jedinjenja uključujući grupu N-C-NH-CO; kao što je predstavljeno formulom (IV):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde:
1
Y predstavlja preostale atome 5 ili 6-članog heteroarilnog prstena koji može biti opciono supstituisan ili kondenzovan sa daljim prstenom koji može biti dalje opciono supstituisan;
R2, R3, R4, R5, R6i R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisanu C1-C6alkoksi grupu, jednu ili više spirocikličnih grupa gde je R3povezan sa R4, R5je povezan sa R6ili R8je povezan sa R7, ili R2je povezan sa R8da obrazuje opciono supstituisan C3-C4cikloalkilni prsten, ili je R6povezan sa R7da obrazuje opciono supstituisan C3-C4cikloalkilni prsten; i
R7predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, opciono supstituisan C1-C3alkil, opciono supstituisanu C1-C3alkoksi grupu ili opciono supstituisan aril ili heteroarilni prsten ili je povezan sa R8da obrazuje spirocikličnu grupu, ili je povezan sa R6da obrazuje opciono supstituisan C3-C4cikloalkilni prsten.
[0109] U jednom izvođenju, Y predstavlja preostale atome 5 ili 6-članog heteroarilnog prstena koji može biti opciono supstituisan ili kondenzovan sa daljim prstenom koji može biti dalje opciono supstituisan;
R2, R3, R4, R5, R6i R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisan C1-C6alkil, opciono supstituisanu C1-C6alkoksi grupu, jednu ili više spirocikličnih grupa gde je R3povezan sa R4, R5je povezan sa R6ili R8je povezan sa R7, ili je R2povezan sa R8da obrazuje C3-C4cikloalkilni prsten; i R7predstavlja atom vodonika, cijano, opciono supstituisan C1-C3alkil, opciono supstituisanu C1-C3alkoksi grupu ili opciono supstituisan aril ili heteroarilni prsten ili je povezan sa R8da obrazuje spirocikličnu grupu.
[0110] Deo koji simbolizuje Y može biti supstituisan u skladu sa Q1-(R9)nkako je ovde definisano
[0111] Primeri R1uključuju one prikazane u nastavku:
1
�
[0112] Primeri jedinjenja iz ovog pronalaska uključuju:
(S)-1-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid 1-cijano-N-(5-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid N-(5-(4-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid N-(5-(3-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid N-(5-(2-hlorofenil)tiazol-2-il)-1cijanopirolidin-3-karboksamid 1cijano-N-(5-metiltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
N-(5-(terc-butil)tiazol-2-il)-1cijanopirolidin-3-karboksamid 1-cijano-N-(4-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(2-feniltiazol-5-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid 1-cijano-N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid 1-cijano-N-(3-fenilizoksazol-5-il)pirolidin-3-karboksamid 1-cijano-N-(3-(4-metoksifenil)izoksazol-5-il)pirolidin-3-karboksamid 1-cijano-N-(5-fenilizoksazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid
N-(5-(terc-butil)izoksazol-3-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
N-(3-(terc-butil)-1H-pirazol-5-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
N-(benzo[d]tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(6-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(6-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(6-metoksibenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
N-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
N-(5-hloropiridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-metilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-metoksipiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-morfolinopiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-(piperidin-1-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
N-(5-(1H-imidazol-1-il)piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(4-fenilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
N-([2,3’-bipiridin]-6’-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
N-([3,3’-bipiridin]-6-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
N-([3,4’-bipiridin]-6-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(6-fenilpiridin-3-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(6-fenilpiridazin-3-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(2-fenilpirimidin-5-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-cikloheksilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
N-(1-benzil-1H-indazol-5-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(1-propil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(4-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(7-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(4-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid (S)-N-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(4-metoksipiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-fenilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-fenilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1,8-naftiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-benziltiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(izohinolin-3-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-(4-metoksipiperidin-1-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-N-(6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid (S)-N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(5-(4-(metilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(4-metil-5-(morfolinometil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(5-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(3,4-difluorofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(piridin-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(piridin-2-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(R)-1-cijano-N-(5-fenilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(2S,3S)-1-cijano-N-(5-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid
(2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (2S,3S)-N-(5-(2-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijano-2-metilpirolidin-3-karboksamid
1-cijano-3-metil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-3-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-3-(metoksimetil)-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1,3-dicijano-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(5-metiltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S,4S)-N-(5-(2-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-karboksamid (3S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (3S,4S)-1-cijano-4-etil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S,4S)-1-cijano-4-etil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-5-metil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-5-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-5-metil-N-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-morfolinotiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
N-(5-(2-(acetamidometil)piperidin-1-il)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid 1-cijano-N-(5-(metil(fenil)amino)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-(indolin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(piperidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(izoindohn-2-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(5-((R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(5-((S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(5-(5-okso-1,4-diazepan-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(R)-1-cijano-N-(5-morfolinotiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(R)-1-cijano-N-(5-(piperidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(5-(piperidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-5-metil-N-(5-(piperidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(pirolidin-1-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(4-(pirolidin-1-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(pirolidin-1-il)pirazin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
N-(5-(2-aminofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
N-(5-(3-aminofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
N-(5-(4-aminofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-(piridin-3-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(E)-1-cijano-N-(5-(2-ciklopropilvinil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
N-(5-(4-acetamidofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
N-(5-(2-acetamidofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-(3-(metilsulfonamido)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(3-cijanofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
2
(S)-1-cijano-N-(5-(4-cijanofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(4-metoksifenil)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-fenilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(5-metilizoksazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(6-ciklopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(6-ciklopropilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(3,6-dimetoksipiridazin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(6-(3,6-dimetoksipiridazin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (2S,3S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid 1-cijano-N-(5-(p-tolil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-(m-tolil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-(o-tolil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(7-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid 1-cijano-N-(5-(morfolinometil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-N-(5-(pirolidin-1-ilmetil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S)-1-cijano-N-(5-((2,6-dimetilmorfolino)metil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(((R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(5-(((S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (2S,3S)-1-cijano-N-(5-(((R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-fenetil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-izobutil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(2S,3S)-N-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1-cijano-2-metilpirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-(metilkarbamoil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(3-(metilkarbamoil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(2-(metilkarbamoil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(1-(4-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(2-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-cikloheksil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S)-1-cijano-N-(1-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(1-((S)-1-feniletil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-((R)-1-feniletil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-((3,5-dimetilizoksazol-4-il)metil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(1-((S)-1-feniletil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(1-((S)-1-feniletil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(R)-1-cijano-N-(1-(2-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-cijanofenil)-lH-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(1-benzil-2-metil-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)etil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(3-cijanofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(piridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(3-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S)-N-(1-(1-benzoilpiperidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(3S)-N-(1-(1-benzoilpirolidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(3 S)-N-(1-(1-benzilpiperidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(3S)-1-cijano-N-(1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S)-1-cijano-N-(1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-izobutiril-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-N-(5-benzoil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(2-metoksibenzoil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-pikolinoil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-nikotinoil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(5-(dimetilglicil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid metil (S)-2-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat 2-metoksietil(S)-2-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat
(S)-1-cijano-N-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-benzil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(5-(izopropilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(5-(fenilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(5-(4-etinilfenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(3-etinilfenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S)-1-cijano-N-(5-(N-(1-feniletil)sulfamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S)-1-cijano-N-(5-(N-metil-N-(1-feniletil)sulfamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (3S,4S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-(trifluorometil)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(piridazin-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(4-cijano-3-fluorofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
2
(S)-N-(5-(1H-indazol-7-il)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-(3-(1H-imidazol-1-il)fenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(4-(metilsulfonamido)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-(3-(1H-pirazol-1-il)fenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(4-cijano-3-(trifluorometoksi)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(4-cijano-3-metoksifenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(4-sulfamoilfenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-(1H-indazol-6-il)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-(1H-indazol-5-il)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-6-(2-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)tiazol-5-il)-N-metilpikolinamid
(S)-6-(2-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)tiazol-5-il)-N-etilpikolonamid
(S)-1-cijano-N-(5-(1-metil-1H-indazol-5-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(1-(2-metoksietil)-1H-indazol-5-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(2-oksoindolin-7-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-(1H-indazol-4-il)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(4-fluoro-3-(metilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-(3-karbamoilfenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(3-(metilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(3-(etilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(3-(dimetilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-(3-karbamoil-4-fluorofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-(3-karbamoil-4-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-(4-hloro-3-(metilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-(4-hloro-3-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(izopropilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(5-benzil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(3-morfolinopropoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(3-morfolinopropoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3 -karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3 -karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(oksetan-3-iloksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(oksetan-3-iloksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(4-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1,7-naftiridin-6-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(6-(3-hlorofenil)pirimidin-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(2’-amino-[4,4’-bipiridin]-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(2’-(metilamino)-[4,4’-bipiridin]-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-3-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)-N-metilizohinolin-6-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)izohinolin-3-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(4-(1H-indazol-4-il)piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-etinilizohinolin-3-il)pirolidin-3-karboksamid
2
(2S,3S)-1-cijano-N-(6-etinilizohinolin-3-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid
(S)-3-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)izohinolin-6-karboksamid
(2S,3S)-N-(6-(1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)-1-cijano-2-metilpirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(4-fenilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(piridin-3-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(piridin-3-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-metil-5-(m-tolil)-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(hinolin-3-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(4-(terc-butil)piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-fenilpiridazin-3-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(oksazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(izopropilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid 3-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-karboksamid
2-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-4-karboksamid
(3S,4S)-1-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)-4-(trifluorometil)pirolidin-3-karboksamid
(3S,4R)-1-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)-4-(piridin-3-il)pirolidin-3-karboksamid
(3S,4R)-1-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)-4-(pirimidin-5-il)pirolidin-3-karboksamid
1-cijano-3-metoksi-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(2,6-dimetilfenil)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(4-(3-(5-metilizoksazol-4-il)fenil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(4-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(6-(1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(2’-(5-metilizoksazol-4-il)-[4,4’-bipiridin]-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(3-metil-1H-indazol-6-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(1-(1H-indazol-5-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(1-(1H-indazol-6-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-N-(1-(1H-indazol-4-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-ciklopropilfenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(hinolin-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-metil-N-(4-(4-(metilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-2-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-metilfenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0113] Treba napomenuti da svako od gore navedenih hemijskih jedinjenja predstavlja poseban i nezavisan aspekt ovog pronalaska.
2
[0114] Prema sledećem aspektu ovog opisa, ovde je obezbeđen postupak dobijanja jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrži korake reakcije kiseline formule (V) sa jedinjenjem R1-NH2da se obrazuje amid:
[0115] Gde su R2-R8kako je na drugim mestima definisano a Pg je aminska zaštitna grupa. Zaštitna grupa može biti ali nije ograničena na BOC. Stručnjaku iz ove oblasti je jasno da kombinuje ili podešava takvu zaštitnu hemijsku grupu. Nakon spajanja R1-NH2da se obrazuje amid, zaštitna grupa može biti uklonjena da bi se ostavio slobodan amin prema formuli (VI) koji se može zatim tretirati sa cijanogen bromidom da bi se dobio cpds prema formuli (I).
[0116] Prema daljem aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je postupak dobijanja jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koji sadrži korake reakcije amina formula (VI) sa cijanogen bromidom da bi se dobila N-CN jedinjenja:
[0117] Prema sledećem aspektu ovog opisa, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I).
[0118] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska sadrže bilo koje jedinjenje formule (I) ovog pronalaska spojeno sa bilo kojim farmaceutski prihvatljivim čvrstim nosačem, adjuvansom ili tečnim nosačem. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača, su poznati stručnjacima iz ove oblasti i uključuju ali nisu ograničeni na sredstva za čuvanje, punioce, sredstva za raspadanje, sredstva za kvašenje, emulgatore, sredstva za suspendovanje, sredstva za zaslađivanje, arome, mirisna sredstva, antibakterijska sredstva, antigljivična sredstva, sredstva za podmazivanje i sredstva za raspršivanje, u zavisnosti od prirode načina primene i doznih oblika. Kompozicije mogu biti u obliku, na primer, tableta, kapsula, praška, granula, eliksira, lozengi, supozitorija, sirupa i tečnih preparata uključujući suspenzije i rastvore. Izraz "farmaceutska kompozicija" u kontekstu ovog pronalaska znači kompozicija koja sadrži aktivno sredstvo i sadrži dodatno jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
2
Kompozicija može dalje da sadrži sastojke koji su izabrani od, na primer, razblaživača, adjuvanasa, ekscipijenasa, nosača, sredstava za čuvanje, punilaca, sredstava za raspadanje, sredstava za kvašenje, sredstava za emulgovanje, sredstava za suspedovanje, sredstava za zaslađivanje, aroma, mirisnih sredstava, antibakterijskih sredstava, antigljivičnih sredstava, sredstava za podmazivanje i sredstava za raspršivanje, u zavisnosti od prirode načina primene i doznih oblika.
[0119] Prema daljem aspektu ovog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju. Posebno jedinjenja iz ovog pronalaska prema formuli (I) imaju upotrebu u lečenju kancera a posebno u lečenju kancera povezanih sa aktivnošću DUB. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu biti korisna protiv bilo kojeg DUB enzima, uključujući ali se ne ograničavajući na UCHL1, USP6 ili USP30.
[0120] Jedinjenja formule (I) kako je ovde opisano, mogu biti korisna u proizvodnji leka za lečenje kancera povezanog sa aktivnošću DUB.
[0121] UCHL1 je prekomerno eksprimovan u mnogim vrstama tumora. U sledećem aspektu ovog opisa obezbeđen je postupak lečenja ili sprečavanja kancera povezanog sa aktivnošću UCHL1, postupak koji obuhvata davanje farmaceutski efikasne količine jedinjenja formule (I) njegove farmaceutske kompozicije pojedincu koji boluje od kancera povezanog sa aktivnošću UCHL1.
[0122] Jedinjenja ili kompozicije prema formuli (I) mogu se koristiti za lečenje kancera. Upućivanja na "kancer" ili "tumor" uključuju ali nisu ograničeni na dojku, jajnike, prostatu, pluća, bubreg, želudac, debelo crevo, testis, glavu i vrat, pankreas, mozak, melanom, kost ili druge kancere tkiva organa i kancere krvnih ćelija kao što su limfomi i leukemije. Specifični kanceri uključuju dojku, limfom, multipli mijelom, colorektalni kancer, osteosarkom, pankreas i nemikrocelularni karcinom pluća.
[0123] Jedinjenja ili kompozicije prema formuli (I) mogu se koristiti za lečenje dodatnih bolesti povezanih sa aktivnošću UCHL. Na primer bolest povezana sa aktivnošću UCHL1 može biti izabrana od neurodegenerativnih poremećaja (kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest), COPD, upala, virusne infekcije, uključujući MERS ili SARS, bakterijske infekcije, uključujući tuberkolozu ili metaboličke poremećaje.
[0124] Jedinjenja formule (I) ili njihove farmaceutske kompozicije, kako je ovde opisano, mogu da se kombinuju sa jednim ili više dodatnih sredstava. Jedinjenja se mogu kombinovati sa dodatnim antitumorskim terapeutskim sredstvima, na primer hemoterapeutski lekovi ili inhibitori drugih regulatornih proteina. U jednom izvođenju dodatno antitumorsko terapeutsko sredstvo je izabrano od inhibitora PARP (poli ADP riboza polimeraza), inhibitora BRCA2 i inhibitora ATM. U još jednom izvođenju inhibitor PARP je inhibitorni RNA (RNAi) molekul (PARPi). U sledećem izvođenju inhibitori PARP mogu biti izabrani od jednog ili više Iniparib (BSI 201), Olaparib (AZD-2281), Rucaparib (AG014699, PF-01367338) i Veliparib (ABT-888), MK-4827, CEP-9722, E716 (GPI-221016), LT-673, MP-124, NMS-P118. U sledećem izvođenju dodatno antitumorsko sredstvo je hemoterapeutsko sredstvo. Hemoterapeutska sredstva mogu biti izabrana od olapariba, mitomicina C, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina, jonizujućeg zračenja (IR), kamptotecina, irinotekana, topotekana, temozolomida, taksana, 5-fluoropirimidina, gemcitabina, i doksorubicina.
[0125] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu se primeniti na bilo koji efikasan način pogodan za ciljanje ćelija kancera, na primer oralno u bilo kojem oralno prihvatljivom doznom obliku
2
uključujući, ali ne ograničavajući se na tablete, dražeje, praškove, eliksire, sirupe, tečne preparate uključujući suspenzije, sprjeve, sredstva za inhalaciju, tablete, lozenge, emulzije, rastvore, kašete, granule i kapsule. Takvi dozni oblici se pripremaju prema tehnikama poznatim u oblasti farmaceutskih formulacija. Kada su u obliku sprejeva ili sredstva za inhalaciju, farmaceutske kompozicije mogu da se primene nazalno. Pogodne formulacije za ovu svrhu su poznate stručnjacima iz ove oblasti.
[0126] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu se primeniti injektiranjem i mogu biti u obliku sterilnog tečnog preparata za injektiranje, uključujući lipozomske preparate. Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu takođe biti u obliku supozitorija za rektalnu primenu. Oni su formulisani tako da je farmaceutska kompozicija čvrsta na sobnoj temperaturi a tečna na telesnoj temperaturi da bi se omogućilo oslobađanje aktivnog jedinjenja.
[0127] Doze mogu biti različite u zavisnosti od potreba pacijenta, ozbiljnosti stanja koje treba lečiti, i jedinjenja koje se koristi. Određivanje odgovarajuće doze za određenu situaciju je zadatak stručnjaka iz ove oblasti. Uopšteno, lečenje se započinje sa manjim dozama koje su manje od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga doziranje se povećava u malim povećanjima dok se ne postigne optimalni efekat pod određenim okolnostima.
[0128] Veličina efektivne doze jedinjenja će, naravno, varirati u zavisnosti od prirode ozbiljnosti stanja koje treba da se leči i određenog jedinjenja i načina njegove primene. Izbor odgovarajućeg doziranja je u okviru sposobnosti jednog prosečnog stručnjaka u ovoj oblasti, bez nepotrebnog opterećenja. Dnevni raspon doza je oko 10µg do oko 100 mg po kg telesne težine čoveka i životinje i uopšteno može biti oko 10µg do 30mg por kg telesne težine po dozi. Gornja doza se može davati jedan do tri puta na dan.
Sintetičke metodologije
[0129] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se pripremiti preko različitih sintetskih puteva. Primerni putevi nekih jedinjenja iz ovog pronalaska su prikazani u nastavku. Representativna jedinjenja ovog pronalaska mogu se sintetizovati u skladu sa opštim metodama sinteze opisanim u nastavku i posebno su ilustrovane u šemama koje slede. Pošto su šeme ilustracija, pronalazak ne sme se shvatiti da će biti ograničen hemijskim reakcijama i izraženim uslovima. Pripremanje različitih polaznih materijala koršćenih u šemama je dobro poznato u veštinama stručnjaka iz ove oblasti. Stručnjaci iz ove oblasti cene da, gde je to prikladno, pojedinačne promene u okviru šeme se mogu završiti različitim redosledom. Sledeće šeme opisuju opšte sintetske postupke po kojima se mogu pripremati intermedijeri i ciljna jedinjenja ovog pronalaska. Dodatna reprezentativna jedinjenja i stereoizomeri, racemske smeše, dijastereomeri i njihovi enantiomeri mogu se sintetizovati koristeći intermedijere pripremljene u skladu sa opštim šemama i drugim materijalima, jedinjenjima i reagensima poznatim stručnjacima iz ove oblasti. Namera je da sva takva jedinjenja, stereoizomeri, racemske smeše, dijastereomeri i njihovi enantiomeri budu obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0130] Sva jedinjenja su okarakterisana tečnom hromatografijom-masenom spektroskopijom (LCMS) i<1>H NMR.
Skraćenice:
aq Vodeni
Ar Aril
BOC Terc-butoksikarbonil
br široki (NMR signal)
d Dublet (NMR signal)
dba dibenzilidenaceton
DCE 1,2-Dihloretan
DCM Dihlormetan
DIAD Diizopropil azodikarboksilat
DIPEA Diizopropiletilamin
DMA Dimetilacetamid
DMAP Dimetilaminopiridin
DMF Dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen
EDC 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
ES Elektrosprej
EtOAc Etil acetat
EtOH Etanol
FA Mravlja kiselina
Fmoc Fluorenilmetiloksikarbonil
h Čas(ovi)
HATU (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat)
HBTU O-Benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronijum-heksafluoro-fosfat HPLC Visoko efikasna tečna hromatografija
HOAt 1-Hidroksi-7-azabenzotriazol
IPA Izopropil alkohol
LDA Litijum diizopropilamid
LiHMS Litijum heksametildizilazid
m Multiplet (NMR signal)
MeCN Acetonitril
MeOH Metanol
n-BuLi n-Butillitijum
rt Sobna temperatura
s Singlet (NMR signal)
t Triplet (NMR signal)
T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid TBAI Tetrabutilamonijum jodide
TEA Trietilamin
TFA Trifluorosirćetna kiselina
TFAA Anhidrid trifluorosirćetne kiseline
THF Tetrahidrofuran
X-fos 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil
Analitičke metode:
1
[0132]
2
Šeme sinteze:
[0133]
Šema 1
[0134] Reagensi i uslovi: a) T3P (50% u EtOAc), DIPEA, THF, 0°C,st1 h ILI POCl3, piridin, DCM, 0°C do st 1 h b) 4M HCl u EtOAc, 0°C do st 4 h ILI TFA, DCM, 0°C dost1 h c) cijanogen bromid, K2CO3, DCM, 0°C do st 16 h
Šema 2
[0135] Reagensi i uslovi: a) Ac2O, TEA, THF, 0°C, st 2 h b) ArBr, K3PO4, Pd(OAc)2, tricikloheksilfosfin, DMF, st, 140°C mikrotalasno 1,5 h c) 1,4-dioksan, konc HCl, 100°C 4 h d) T3P (50% u EtOAc), DIPEA, THF, 0°C, st 1 h e) 4M HCl u EtOAc, 0°C, st 4 h ILI TFA, DCM, 0°C, st 1 h f) cijanogen bromid, K2CO3, DCM, 0°C, st 16 h
Šema 3
[0136] Reagensi i uslovi: a) Cs2CO3, MeCN,st 2 h b) T3P (50% u EtOAc), DIPEA, THF, 0°C 1 h, zatim na 1 h b) 4M HCl u EtOAc, 0°C, st 4 h ILI TFA, DCM, 0°C, st 1 h c) cijanogen bromid, K2CO3, DCM, 0°C, st 16 h
Šema 4
[0137] Reagensi i uslovi: a) T3P (50% u EtOAc), TEA, THF, st 24 h b) R9B(OH)2ili boronatni estar, Na2CO3, Pd(PPh3)4, 1,4-dioksan, voda, 110°C, 24 h ILI kalijum trifluoroboratna so, K3PO4, Pd(dppf)Cl2.DCM, toluen, voda, 100°C, zatvorena epruveta, 18 h c) 4M HCl u 1,4-dioksanu, 0°C, st 24 h ILI TFA, DCM, 0°C, st 1 h d) cijanogen bromid, TEA, DCM, 0°C, st 30 min
Šema 5
[0138] Reagensi i uslovi: a) R9B(OH)2ili boronatni estar, Na2CO3, Pd(PPh3)4, etanol, toluen, voda, mikrotalasno zračenje, 100°C, 3 h b) HBTU, DIPEA, DCM, st, 2,5 h ILI POCl3, piridin, DCM, 0°C do st 2 h c) TFA, DCM, 0°C, st 1 h d) cijanogen bromid, K2CO3, THF, 0°C 10 min
Šema 6
[0139] Reagensi i uslovi: a) HOAt, DIPEA, EDC.HCl, DMF, st 3 h b) NaBH(OAc)3, DCE, st 3 h c) TFA, 0°C, st 40 min d) cijanogen bromid, K2CO3, THF, 0°C, st 2 h
Šema 7
4
[0140] Reagensi i uslovi: a) (BOC)2O, DMAP, THF, 0°C, st 1 h b) NaBH(OAc)3, MeOH, st, 80°C 2 h c) TFA, DCM, st 1 h d) T3P (50% u EtOAc), DIPEA, THF, st 1 h e) TFA, DCM, st 1 h f) cijanogen bromid, K2CO3, THF, 0°C, st 1 h
Šema 8
[0141] Reagensi i uslovi: a) Pušljiva HNO3, sirćetna kiselina, anhidrid sirćetne 0°C, st 2h b) R9NH2, MeOH : voda (1:1), st 2 h c) ArX ili R9Br, KOH, DMSO, st 3 h d) ArX, KI, K2CO3, DMF, 100°C 18 h e) R9B(OH)2, CuCl2, NaOH, MeOH, O2, 80°C 18 h f) Fe (ili Zn) prah, NH4Cl, MeOH : voda (1:1), 60-80°C 2 h g) 10% Pd/C, H2, MeOH, st 2 h h) T3P (50% u EtOAc), TEA, THF, 0°C, st 2 h i) 4M HCl u 1,4-dioksanu, DCM, 0°C 1h j) cijanogen bromid, K2CO3, DMF, 0°C, st 30 min
Šema 9
[0142] Reagensi i uslovi: a) Pušljiva HNO3, sirćetna kiselina, anhidrid sirćetne 0°C, st 2 h b) 3-amino-1-BOC-pirolidin ILI 3-amino-1-BOC-piperidin, MeOH, voda, st 16 h c) TFA, DCM, st 10 min d) benzil bromid, K2CO3, THF, 80°C 16 h e) Fe, NH4Cl, THF : voda (1:1), 80°C 0.5 h f) T3P (50% u EtOAc), DIPEA, THF, 0°C, st 1 h g) 4M HCl u EtOAc, 0°C, st 4 h h) cijanogen bromid, K2CO3, DCM, 0°C, st 16 h i) benzojeva kiselina, T3P (50% u EtOAc), TEA, THF, 0°C, st 16 h j) 10% Pd/C, H2, MeOH, st 30 min k) 37% vodeni formaldehid, NaCNBH3, MeOH, AcOH, st 16 h
Šema 10
[0143] Reagensi i uslovi: a) RCOCl, TEA, DCM, 0°C, st 1 h b) RCO2H, T3P (50% u EtOAc), DIPEA, THF, 0°C, st c) sulfonil hlorid, TEA, DCM, 0°C, st 1 h d) 37% vodeni formaldehid, sirćetna kiselina, NaCNBH3, MeOH, 0°C 0,5 h, zatim na st 3 h e) benzaldehid, sirćetna kiselina, NaCNBH3, MeOH, 0°C 0,5 h, zatim na st 3 h f) TFA, DCM, st 3 h g) cijanogen bromid, TEA, DCM, 0°C 30 min
Šema 11
[0144] Reagensi i uslovi: a) Des-Martinov perjodinan, DCM, st 16 h b) brom, DCM, 0°C, st 2 h c) tiourea, etanol, 90°C 6 h d) T3P (50% u EtOAc), TEA, THF, 0°C, st 1 h e) trimetilsililacetilen, CuI, Pd(PPh3)2Cl2, DIPEA, 110°C, 16 h f) 5M vodeni KOH, MeOH, 0°C, st 30 min g) TFA, DCM, 0°C, st 2 h h) cijanogen bromid, K2CO3, DMF, 0°C, st 1 h
Šema 12
[0145] Reagensi i uslovi: a) hlorsulfonska kiselina, 150°C, 2 h b) 1-feniletan-1-amin, TEA, THF, 0°C do st, 30 min c) DCM, (COCl)2, DMF, piridin, 0°C do st, 1 h d) TEA, DMF, 0°C do st, 16 h e) DCM, TFA, st, 15 min f) cijanogen bromid, TEA, THF, 0°C, st 30 min
Šema 13
[0146] Reagensi i uslovi: a) T3P (50% u EtOAc), DIPEA, THF, 0°C, 1 h b) Zn(CN)2, Pd(dba)2, 1,1’bis(difenilfosfino)ferocen, TEA, DMF, 100°C 24 h c) hidroksilamin hidrohlorid, TEA, IPA, 70°C 3 h d) N,N-dimetil-acetamid dimetil acetal, 70°C 1 h e) DCM, TFA, st 1 h f) cijanogen bromid, K2CO3, THF, 0°C 30 min, zatim na st 1 h
[0147] Reagensi i uslovi: a) n-BuLi, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, THF, -78°C do 0°C, 30 min b) Aril halogenid, PdCl2(dppf), Na2CO3, toluen: voda (5:1), st zatim 100°C, 1 h c) arilboronska kiselina / boronat, PdCl2(dppf), Cs2CO3, 1,4-dioksan : voda (9:1), st zatim 80°C, 2 h d) TFA, 80°C, 8 h e) HATU, DIPEA, THF, st, 2 h f) TFA, DCM, 0°C zatim st, 4 h g) cijanogen bromid, K2CO3, THF : DMF (1:1), 0°C zatim st, 30 min
Šema 14
[0148] Reagensi i uslovi: a) Aril halogenid, PdCl2(dppf), Na2CO3, toluen : voda (5:1), st zatim 100°C, 1 h b) R1R2NH, triazabiciklodecen, THF, 0°C do st, 4h c) TFA, 80°C, 8 h d) (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilna kiselina, HATU, DIPEA, THF, st, 2 h e) TFA, DCM, 0°C do st, 4 h f) cijanogen bromid, K2CO3, THF : DMF (1:1), 0°C zatim st, 30 min
Šema 16
[0149] Reagensi i uslovi: a) SOCl2, MeOH, DMF, 70°C, 4 h b) 1,2-dibromoetan, K2CO3, aceton, 60°C, 4 h c) LiBH4(3M u THF), THF, 0°C zatim st, 2 h d) PBr3, hloroform, 0°C zatim st, 2 h e) vodeni amonijak, THF, st, 72 h f) Izopropil sulfonil hlorid, TEA, DCM, st, 4 h g) H2, Pd/C (10% suv), MeOH, st, 3 h h) T3P (50% u EtOAc), DIPEA, THF, st 1 h i) TFA, DCM, st, 30 min j) cijanogen bromid, K2CO3, THF, st, 30 min
[0150] Reagensi i uslovi: a) ROH, NaH, THF, 1,4-dioksan, st do 70°C, 16 h b) 4-nitro-1H-imidazol, K2CO3, KI, DMF, 130°C, 16 h c) H2, 10% Pd/C (50% vlage), THF, st, 2 h d) T3P (50% u EtOAc), DIPEA, THF, st, 1 h e) TFA, DCM, st, 30 min f) cijanogen bromid, K2CO3, THF, st, 30 min
Šema 18
[0151] Reagensi i uslovi: a) POCl3, piridin, 0°C do st, 1 h b) bispinakolato diboran, Pd2(dba)3, X-fos, CH3CO2K, 1,4-dioksan, 110°C, 2 h c) Ar-Hal, Pd(dppf)Cl2, K2CO3, DMF, 80°C, 2 h d) DCM, TFA, st, 1 h e) cijanogen bromid, K2CO3, THF, st 1 h
Šema 19
[0152] Reagensi i uslovi: a) (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilna kiselina, POCl3,piridin, DCM, 0°C, 30 min b) trimetilsililacetilen, CuI, PdCl2(PPh3)2, diizopropilamin, 120°C 30 min c) K2CO3, MeOH, 0°C do st, 1 h d) TFA, DCM, 0°C do st, 1 h e) cijanogen bromid, K2CO3, THF, 0°C do st, 1 h
Šema 20
[0153] Reagensi i uslovi: a) TFA, DCM, 0°C do st, 3 h b) (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilna kiselina, POCl3, piridin, DCM, 0°C, 30 min c) LiOH, MeOH, voda, 60°C, 3 h d) NH4HCO3, HATU, DIPEA, THF, st, 42 h e) TFA, DCM, 0°C do st, 2 h f) cijanogen bromid, K2CO3, THF, 0°C do st, 30 min
Intermedijer 1 ((2S,3S)-1-[(terc-butoksi)karbonil]-2-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina)
[0154]
4
[0155] Reagensi i uslovi: a) K2CO3, aceton, 1,2-dibromoetan, 70°C 24 h b) (S)-1-feniletan-1-amin, toluen, 110°C 22 h c) NaBH(OAc)3, sirćetna kiselina, MeCN, 0°C 3 h d) 10% Pd/C, H2425psi, MeOH, autoklav, st 16 h e) BOC anhidrid, DMAP, THF, 0°C, st 16 h f) LiOH, voda : MeOH (1:1), 0°C do 20°C 6 h
[0156] Korak a. U rastvor metil acetoacetata (1,72 mol) i 1,2-dibromoetana (1,90 mol) u acetonu (2000 ml) dodaje se K2CO3(2,59 mol) na st. Reakciona smeša se zagreva na 70°C tokom 24 h. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st i procedi kroz celit (eng. celite hyflow). Celitni kolač se ispere sa acetonom (2 x 100 ml). Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom, a dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (4% EtOAc u heksanu) dajući metil 1-acetilciklopropan-1-karboksilat (0,70 mol). MS: ES+ 143.14.
[0157] Korak b. Rastvor metil 1-acetilciklopropan-1-karboksilata (0,70 mol) i (S)-1-feniletan-1-amina (0,84 mol) u toluenu (1000 ml) je napunjen u Din-Štarkov staklenu aparaturu. Reakciona smeša se zagreva na temperaturi (130-140°C) da se ukloni voda azeotropnom destilacijom. Postupak je nastavljen tokom 22 h. Reakciona smeša je puštena da se ohladi do st i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (2% EtOAc u heksanu) dajući metil (S)-2-metil-1-(1-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirol-3-karboksilat (0,37 mol). MS: ES+ 246.33;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 -7.39 (m, 2 H), 7.26 -7.29 (m, 3 H), 4.95 (q, J=7.01 Hz, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 3.41 -3.49 (m, 1 H), 3.03 -3.10 (m, 1 H), 2.55 -2.57 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.48 (d, J=7.01 Hz, 3 H).
[0158] Korak c. U rastvor (S)-2-metil-1-(1-feniletil)-4,5-dihidro-1H-pirol-3-karboksilata (375 mmol) u MeCN (1000 ml) se dodaje sirćetna kiselina (300 ml) na 0°C. Natrijum triacetoksiborohidrid (751 mmol) se dodaje na 0°C u jednakim delovima. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 3 h i nastala reakciona smeša se destiluje pod smanjenim pritiskom da bi se uklonila većina MeCN. Dobijena smeša se sipa u ledenu vodu (500 ml) i neutralizuje pomoću čvrstog Na2CO3. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 200 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (2 do 10% EtOAc u heksanu) dajući (210 mmol) naslovnog jedinjenja kao smešu dijastereoizomera. Smeša dijastereoizomera se dalje kristalizuje iz heksana (350 ml) na -70°C dajući metil (2S,3S)-2-metil-1-((S)-1-feniletil)pirolidin-3-karboksilat (137 mmol). MS: ES+ 248.15;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 -7.36 (m, 4 H), 7.19 -7.24 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.55 -3.58 (m, 1 H), 3.31 -3.39 (m, 1 H), 3.03 -3.10 (m, 1 H), 2.56 -2.62 (m, 1 H), 2.40 -2.46 (m, 1 H), 1.93 -2.04 (m, 1 H), 1.76 -1.84 (m, 1 H), 1.25 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 0.71 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
[0159] Korak d. Rastvor metil (2S,3S)-2-metil-1-((S)-1-feniletil)pirolidin-3-karboksilata (137 mmol) u MeOH (700 ml) je napunjen u sud autoklava na st u atmosferi azota. 10% Pd/C (0,3% mas/mas) se dodaje u reakcionu smešu na st u atmosferi azota. Dobijena reakciona smeša se meša u autoklavu na st pod pritiskom od 425 psi H2tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se pažljivo cedi kroz celit i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije metil (2S,3S)-2-metilpirolidin-3-karboksilat (kvantitativno). Materijal je odmah korišćen za sledeći korak. MS: ES+ 144.05;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.59 (s, 3 H), 3.18 -3.25 (m, 1 H), 2.96 -3.02 (m, 1 H), 2.82 -2.88 (m, 1 H), 2.61 -2.66 (m, 1 H), 1.80 -1.97 (m, 2 H), 0.94 (d, J=6.714 Hz, 3 H).
[0160] Korak e. U mešani rastvor metil (2S,3S)-2-metilpirolidin-3-karboksilata (139 mmol) u THF (200 ml) se dodaje DMAP (8,1 mmol) i BOC anhidrid (751 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša 0°C tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 x 200 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (10% EtOAc u heksanu) dajući 1-(terc-butil) 3-metil (2S,3S)-2-metilpirolidin-1,3-dikarboksilat (111 mmol). MS: ES+ 188 (M-56) 144 (M-100);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.98 -4.03 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.30 -3.41 (m, 1 H), 3.12 -3.29 (m, 2 H), 2.06 -2.14 (m, 1 H), 1.91 -1.99 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 0.95 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
[0161] Korak f. Rastvor 1-(terc-butil) 3-metil (2S,3S)-2-metilpirolidin-1,3-dikarboksilata (111 mmol) u smeši MeOH : voda (1:1, 400 ml) se meša na 0°C tokom 10 min. Čvrsti LiOH (166 mmol) se dodaje u porcijama u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na 20°C tokom 6 h. Dobijena reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 ml). Vodeni sloj se hladi do 0°C i neutralizuje sporim dodavanjem 1N HCl. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 200 ml). Spojena organska faza se osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući naslovno jedinjenje (87,33 mmol). MS: ES-228;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br s, 1 H), 3.97 -4.02 (m, 1 H), 3.30 -3.35 (m, 1H) 3.06 -3.18 (m, 2 H), 2.01 -2.10 (m, 1 H), 1.85 -1.93 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H), 1.00 (d, J=5.79 Hz, 3 H).
Intermedijer 2 (1-[(terc-butoksi)karbonil]-(6)-trans-4-metilpirolidin-3-karboksilna kiselina)
[0162]
[0163] Reagensi i uslovi: a) TFA, toluen, 50°C, 16 h b) 20% Pd(OH)2na ugljenični polimetil hidrosiloksan, BOC anhidrid, etanol, 0°C, st 1.5 h c) vodeni NaOH, voda:THF (1:1), 0°C, st 16 h
[0164] Korak a. Rastvor etil krotonata (17,5 mmol) i N-benzil-O-etil-N-((trimetilsilil)metil) hidroksil amina (19,2 mmol) u toluenu (40 ml) se meša na st tokom 5 min. TFA (17,5 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se zatim zagreva 50°C tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i alkalizuje pomoću čvrstog NaHCO3. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 180 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (0-9% EtOAc u heksanu) dajući etil-(6)-trans-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilat (9,0 mmol). MS: ES+ 248.33;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 -7.36 (m, 5 H), 4.13 (q, J= 8.0, 5.2 Hz, 2 H), 3.67 (d, J=13 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=13 Hz, 1 H), 2.77 -2.91 (m, 3 H), 2.47 -2.59 (m, 2 H), 2.21 -2.26 (m, 1 H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.16 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
[0165] Korak b. U rastvor etil-(6)-trans-1-benzil-4-metilpirolidin-3-karboksilata (10 mmol) u etanolu (30 ml) dodaju se polimetil hidrosiloksan (1,0 mas/mas), 20% Pd(OH)2na ugljeniku (0,5 mas/mas) i BOC anhidrid (20 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1,5 h. Dobijena reakciona smeša se pažljivo cedi kroz celit a filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (0-10% EtOAc u heksanu) dajući 1-terc-butil 3-etil (6)-4-metilpirolidin-1,3-dikarboksilat (8,5 mmol). MS: ES+ 202.2 (M-56)
[0166] Korak c. Rastvor 1-terc-butil 3-etil (6)-4-metilpirolidin-1,3-dikarboksilata (8,5 mmol) u THF (15 ml) se meša na 0°C tokom 5 min. Rastvor NaOH (34,0 mmol) u vodi (15 ml) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (200 ml) i zakišeljava do pH 4,0 sa razblaženom HCl. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 150 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 1-[(terc-butoksi)karbonil]-(6)-trans-4-metilpirolidin-3-karboksilnu kiselinu (7,1 mmol).Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES-228.28;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (br s, 1 H), 3.47 -3.56 (m, 2 H), 3.28 -3.34 (m, 1 H), 2.78 -2.86 (m, 1 H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.27 -2.34 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.04 (d, J=4.8 Hz, 3 H).
Intermedijer 35-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-amin
[0167]
[0168] Reagensi i uslovi: a) p-toluensulfonska kiselina monohidrat, pirolidin, cikloheksan 80°C, 3h, zatim S-prah, cijanamid, MeOH, 0°C, st 16 h.
[0169] Korak a. U mešani rastvor 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) acetaldehida (4,7 mmol), pirolidina (5,6 mmol) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline (0,5 mmol) u cikloheksanu (20 ml) se dodaju molekularna sita osušena u sušnici. Reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se ponovo rastvori u MeOH (3 ml) i hladi do 0°C. U ovaj rastvor se dodaje sumpor u prahu (4,7 mmol) i rastvor cijanamida (4,7 mmol) u MeOH (0,5 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom, sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (2-3% MeOH u DCM) dajući 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-amin (1,6 mmol). MS: ES+ 185.14
Intermedijer 41-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-amin
[0170]
[0171] Reagensi i uslovi: a) brom, MeOH, 0°C, st 16 h b) metilhidrazin, MeOH, 75°C, 16 h
4
[0172] Korak a. Rastvor cinamonitrila (7,7 mmol) u MeOH (10 ml) se meša na 0°C tokom 5 min. Brom (15,5 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml) i alkalizuje sa čvrstim NaHCO3Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (0-4% EtOAc u heksanu) dajući 2,3-dibromo-3-fenilpropannitril (1,66 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0173] Korak b. U rastvor 2,3-dibromo-3-fenilpropannitrila (1,6 mmol) u MeOH (10 ml) se dodaje metilhidrazin (1,6 mmol) na st. Reakciona smeša se zagreva na 75°C tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (2-3% MeOH u DCM) dajući 1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-amin (kvantitativno). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 174.24
Intermedijer 55-(4-metoksipiperidin-1-il)piridin-2-amin
[0174]
[0175] Reagensi i uslovi: a) 4-metoksi piperidin HCl, K2CO3, TBAI, DMSO, 80°C 15 h b) 10% Pd/C, H2, MeOH, st 1 h
[0176] Korak a. Rastvor 5-bromo-2-nitro-piridina (2,0 mmol) i 4-metoksipiperidina HCl (4,0 mmol) u DMSO (10 ml) se meša na st tokom 5 min. K2CO3(4,0 mmol) i TBAI (0,2 mmol) se zatim dodaju u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se meša na 80°C tokom 15 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (200 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 150 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (15% EtOAc u heksanu) dajući 5-(4-metoksipiperidin-1-il)-2-nitropiridin (1,6 mmol). MS: ES+ 238.35;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=9.16, 3.05 Hz, 1 H), 3.75 -3.84 (m, 2 H), 3.46 -3.48 (m, 1 H), 3.30 -3.35 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 1.90 -1.95 (m, 2 H), 1.48 -1.53 (m, 2 H).
[0177] Korak b. U rastvor 5-(4-metoksipiperidin-1-il)-2-nitropiridina (1,6 mmol) u MeOH (20 ml) se dodaje 10% Pd/C (0,25% mas/mas) na st. Reakciona smeša se pročisti sa H2gasom na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se pažljivo cedi kroz celit i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 5-(4-metoksipiperidin-1-il)piridin-2-amin (1,55 mmol). MS: ES+ 208.08;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=8.85, 2.75 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 5.40 (br s, 2 H), 3.22 -3.31 (m, 4 H), 3.15 -3.22 (m, 2 H), 2.61 -2.71 (m, 2 H), 1.88 -1.97 (m, 2 H), 1.46 -1.58 (m, 2 H).
Intermedijer 65-cikloheksilpiridin-2-amin
[0178]
[0179] Reagensi i uslovi: a) ZnCl2(0,7M u THF), cikloheksilmagnezijum bromid (1M u THF), 2-amino-5bromopiridin, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 1,4-dioksan, 0°C, zatim na st refluks tokom 20 h
[0180] Korak a. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0,06 mmol) se dodaje u rastvor 2-amino-5-bromopiridina (2,8 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml) na 0°C. Dobijena reakciona smeša je ostavljena da se meša na 0°C. U međuvremenu svež Grinjarov rastvor je pripremljen dodavanjem cikloheksilmagnezijum bromida (1M u THF) (11,5 mmol) u ZnCl2(0,7M u THF) (5,8 mmol) na 0°C. Grinjarov rastvor se razblažuje dodavanjem kap po kap 1,4-dioksana (10 ml) na 0°C. Sveže pripremljen Grinjarov rastvor se dodaje u kapima u reakcionu smešu održavajući temperaturu na 0°C. Dobijena reakciona smeša se ostavlja da dostigne st a zatim refluksuje tokom 20 h. Dobijena reakciona smeša se hladi a zatim sipa u zasićeni rastvor NaHCO3(25 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (40-50% EtOAc u heksanu) dajući 5-cikloheksilpiridin-2-amin (2,3 mmol). MS: ES+ 177.19.
Intermedijeri 7 i 8 6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzo[d]tiazol-2-amin i 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzo[djtiazol-2-amin
[0181]
[0182] Reagensi i uslovi: a) 1,2,3-triazol, Cs2CO3, DMF, 70°C 3 h b) Fe, sirćetna kiselina voda, etanol, 80°C 1 h c) amonijum tiocijanat, brom, sirćetna kiselina 0°C, st 3 h
[0183] Korak a. Rastvor 1,2,3-triazola (14,17 mmol) i Cs2CO3(35,5 mmol) u DMF (20 ml) se meša na st tokom 30 min.1-fluoro-4-nitrobenzen (14,17 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st a zatim meša na 70°C tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u ohlađeni slani rastvor (50 ml). Dobijeni beli talozi se sakupe ceđenjem pod sniženim pritiskom i isperu ohlađenom vodom (2 x 10 ml). Dobijena čvrsta supstanca je smeša strukturnih izomera koji se dalje odvajaju hromatografijom na koloni (0-9% EtOAc u heksanu) dajući 1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol (4,3 mmol) MS: ES+ 191.34;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 8.45 -8.49 (m, 2 H), 8.24 -8.30 (m, 2 H), 8.09 (d, J=1.22 Hz, 1 H) i 2-(4-nitrofenil)-2H-1,2,3-triazol (5.8 mmol) MS: ES+ 191.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 -8.46 (m, 2 H), 8.27 -8.30 (m, 4 H).
[0184] Korak b. U rastvor 1-(4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazola (5,78 mmol) u etanolu (8 ml) i vode (4 ml) dodaje se Fe prah (34,73 mmol) i sirćetna kiselina (34,74 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na 80°C tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st i sipa se u smešu DCM (20 ml) i vode (10 ml). Dobijena emulzija se cedi kroz celit. Organski sloj se odvaja iz dobijenog filtrata a vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa DCM (10 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)anilin (5,6 mmol). Materijal se
4
koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 161.10 2-(4-nitrofenil)-2H-1,2,3-triazol se obrađuje na sličan način da se dobije 4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilin. MS: ES+
[0185] Korak c. U rastvor 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina (3,43 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 ml) se dodaje amonijum tiocijanat (8,59 mmol) na st i reakciona smeša se zatim hladi do 10°C. Brom (3,43 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 ml) se dodaje u kapima u gornju reakcionu smešu na 10°C. Primećena je gusta masa tokom dodavanja broma. Reakciona smeša se zatim dobro meša na st tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u ohlađenu vodu (30 ml) i neutralizuje pomoću amonijum hidroksida. Dobijeni žuti talozi se sakupe ceđenjem pod sniženim pritiskom, isperu ohlađenom vodom (2 x 10 ml), MeOH (2 x 5 ml) i osuše da se dobije 6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzo[d]tiazol-2-amin (2,85 mmol). MS: ES+ 218.13;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (d, J=0.92 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=0.92 Hz, 1 H), 7.75 (s, 2 H), 7.71 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=8.55 Hz, 1 H).
[0186] 4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilin se obrađuje na sličan način da se dobije 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzo[d]tiazol-2-amin. MS: ES+ 218.13;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 8.08 -8.11 (m, 2 H), 7.88 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 7.69 (br s, 2 H), 7.45 (d, J=8.85 Hz, 1 H).
Intermedijer 94-(2-aminotiazol-5-il)-N-metilbenzamid
[0187]
[0188] Reagensi i uslovi: a) metil 4-bromobenzoat, KOAc, Pd(PPh3)4, DMA, 130°C, 16 h b) trimetilaluminijum (2 M u toluenu), metilamin, DIPEA, toluen, 0°C 15 min, zatim na 100°C 16 h c) TFA, DCM, st, 48 h.
[0189] Korak a. Rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)tiazol-2-amin (7,9 mmol), metil 4-bromobenzoat (11,9 mmol) i KOAc (23,97 mmol) u DMA (50 ml) se priprema u staklenoj epruveti. Protok azotnog gasa se propušta kroz reakcionu smešu na st tokom 30 min. Pd(PPh3)4(0,79 mol) se dodaje u reakcionu smešu a staklena epruveta se čvrsto zatvara. Zatvorena epruveta se zagreva na 140°C (spoljna temperatura) tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (25% EtOAc u heksanu) dajući metil 4-(2-((2,4-dimetoksibenzil)-amino)tiazol-5-il)benzoat (3,9 mmol). MS: ES+ 385.68
[0190] Korak b. U rastvor metil 4-(2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)tiazol-5-il)benzoata (1,8 mmol) i DIPEA (0,9 mmol) u toluenu (15 ml) se dodaje trimetilaluminijum (2 M u toluenu) (9,1 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 15 min. Metilamin (2,18 mmol) se dodaje u reakcionu smešu a zatim zagreva na 100°C tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijen ostatak se sipa u zasićeni rastvor NaHCO3(30 ml). Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2
4
x 20 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 4-(2-((2,4dimetoksibenzil)amino)tiazol-5-il)-N-metilbenzamid (0,86 mmol). MS: ES+ 384.38
[0191] Korak c. U rastvor 4-(2-((2,4-dimetoksibenzil)amino)tiazol-5-il)-N-metilbenzamida (0,80 mmol) u DCM (5 ml) se dodaje TFA (3 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 48 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (10 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 10 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 4-(2-aminotiazol-5-il)-N-metilbenzamid TFA so (0,63 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 234.35
Intermedijer 105-(2-hlorofenil)tiazol-2-amin
[0192]
[0193] Sintetizovan korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za Intermedijer 9 upotrebom 1-bromo-2-hlorobenzena (CAS broj 694-80-4) u koraku a. MS: ES+ 211.13;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=6.0 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.33 (dd, J=6.0 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.25 -7.29 (m, 1 H), 7.21 (br s, 2 H).
Intermedijer 111-(terc-butoksikarbonil)-3-(metoksimetil)pirolidin-3-karboksilna kiselina
[0194]
[0195] Reagensi i uslovi: a) bromometil metil etar, sveže pripremljen LDA, THF, -78°C 45 min, st 16 h b) LiOH, THF, voda, st 16 h.
[0196] Korak a. Rastvor 1-(terc-butil) 3-etil pirolidin-1,3-dikarboksilata (2,0 mmol) u THF (5ml) se hladi do -78°C. Sveže pripremljen LDA (2,2 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na -78°C. Reakciona smeša se meša na -78°C tokom 45 min. Bromometil metil etar (2,2 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na -78°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u zasićeni rastvor NH4Cl (10 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 1-(terc-butil) 3-etil 3-(metoksimetil)pirolidin-1,3-dikarboksilat (kvantitativno). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 288.70
[0197] Korak b. U rastvor 1-(terc-butil) 3-etil 3-(metoksimetil)pirolidin-1,3-dikarboksilata (2,1 mmol) u THF : voda (3:1, 10 ml) se dodaje LiOH (8,3 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se razblaži sa vodom (10 ml) i podesi na pH 3 upotrebom zasićenog vodenog rastvora limunske kiseline. Dobijena smeša se ekstrahuje sa DCM (3 x 20 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 1-(terc-butoksikarbonil)-3-
4
(metoksimetil)-pirolidin-3-karboksilnu kiselinu (0,96 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES-257.40
Intermedijer 121-(terc-butoksikarbonil)-3-cijanopirolidin-3-karboksilna kiselina
[0198]
[0199] Reagensi i uslovi: a) Etil hloroformijat, LiHMDS, THF, -78°C 30 min, st, 2h b) LiOH, THF, voda, st 16 h
[0200] Korak a. Rastvor terc-butil 3-cijanopirolidin-1-karboksilata (2,8 mmol) u THF (5ml) se hladi do -78°C. LiHMDS (1M u heksanu) (7,0 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na -78°C. Reakciona smeša se meša na -78°C tokom 30 min. Etil hloroformijat (8,4 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na -78°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se ponovo hladi do -78°C i zaustavlja sa zasićenim rastvorom NH4Cl (10 ml). Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 1-(terc-butil) 3-etil 3-cijanopirolidin-1,3-dikarboksilat (kvantitativno). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 269.60
[0201] Korak b. U rastvor 1-(terc-butil) 3-etil 3-cijanopirolidin-1,3-dikarboksilata (1,8 mmol) u THF : voda (3:1, 13 ml) se dodaje LiOH (5,6 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se razblaži sa vodom (10 ml) i podesi na pH 3 upotrebom zasićenog vodenog rastvora limunske kiseline. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 1-(terc-butoksikarbonil)-3-cijanopirolidin-3-karboksilnu kiselinu (0,8 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES-239.50
Intermedijer 13 terc-butil (4-metil-5-(morfolinometil)tiazol-2-il)karbamat
[0202]
[0203] Reagensi i uslovi: a) (BOC)2O, DMAP, THF, st 18 h b) 2.0 M LiAlH4u THF, THF, 0°C, st 2 h c) Des-Martinov perjodinan, DCM, st, 24 h d) morfolin, DCE, 35°C 3 h, NaBH(OAc)3, 60°C 5 h e) TFA, DCM, st 3 h
[0204] Korak a. U rastvor etil 2-amino-4-metiltiazol-5-karboksilata (10,75 mmol) u THF (15 ml) dodaju se (BOC)2O (12,90 mmol), DMAP (1,07 mmol) i TEA (16,13 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na
4
st tokom 18 h. Dobijena reakciona smeša se razblažuje sa EtOAc (180 ml) i ispire sa 1M HCl (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući etil 2-((terc-butoksikarbonil)amino)-4-metiltiazol-5-karboksilat (8,39 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0205] Korak b. U rastvor etil 2-((terc-butoksikarbonil) amino)-4-metiltiazol-5-karboksilata (8,39 mmol) u THF (15 ml) se dodaje LiAlH4(2,0M u THF) (10,06 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml). Dobijena smeša se cedi kroz celit i ispire sa EtOAc (50 ml). Organski sloj se odvoji iz filtrata a vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc (3 x 150 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (5-(hidroksimetil)-4-metiltiazol-2-il)karbamat (7,17 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 245.33
[0206] Korak c. U rastvor terc-butil (5-(hidroksimetil)-4-metiltiazol-2-il) karbamata (7,17 mmol) u DCM (80 ml) se dodaje Des-Martinov perjodinan (7,05mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 24 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml). Dobijena smeša se neutralizuje dodavanjem vodenog rastvora zasićenog NaHCO3. Dobijena smeša se ekstrahuje sa DCM (2 x 100 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući tercbutil (5-formil-4-metil-tiazol-2-il) karbamat (4,00 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 243.48
[0207] Korak d. U rastvor terc-butil (5-formil-4-metiltiazol-2-il) karbamata (4,00 mmol) u DCE (5 ml) se dodaje morfolin (8,01 mmol) na st. Reakciona smeša se zagreva na 35°C tokom 3 h. NaBH(OAc)3(12,02 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 35°C. Reakciona smeša se zatim zagreva na 60°C tokom 5 h. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st, sipa se u ledenu vodu (100 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 100 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (5% MeOH u DCM) dajući tercbutil (4-metil-5-(morfolinometil)tiazol-2-il)karbamat (2,55 mmol). MS: ES+ 314.43
[0208] Korak e. U rastvor terc-butil (4-metil-5-(morfolinometil)tiazol-2-il)karbamata (2,55 mmol) u DCM (10 ml) se dodaje TFA (25,5 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se trituriše sa dietil etrom (2 x 5 ml) dajući 4-metil-5-(morfolinometil) tiazol-2-amin TFA so (1,69 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 214.15
Intermedijer 14 terc-butil (S)-3-((4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat
[0209]
4
[0210] Reagensi i uslovi: a) 30% HBr u AcOH, 4,8M brom u AcOH, AcOH, st 1 h b) tiourea, etanol, 80°C 16 h c) FMoc-Cl, K2CO3, 1,4-dioksan, voda, 0°C, st 3 h d) T3P (50% u EtOAc), DIPEA, THF, st 3 h e) piperidin, MeOH, st 2 h
[0211] Korak a. U rastvor piperidin-4-on hidrohlorida (37,31 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 ml) dodaje se 30% HBr u sirćetnoj kiselini (0,47 ml) i 4,8 M broma u sirćetnoj kiselini (3,0 ml) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije ostatak koji se suspenduje u acetonu (100 ml) i refluksuje tokom 1 h. Dobijeni čvrsti talog se sakupi ceđenjem pod sniženim pritiskom, ispire sa acetonom (30 ml) i suši da se dobije 3-bromopiperidin-4-on hidrobromid (31,28 mmol). Materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 178.0, 180.0
[0212] Korak b. U rastvor 3-bromopiperidin-4-on hidrobromida (31,39 mmol) u etanolu (100 ml) se dodaje tiourea (32,0 mmol) i reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st. Primećuje se taloženje u reakcionoj smeši. Dobijeni talozi se sakupe ceđenjem pod sniženim pritiskom, ispiru sa etanolom (50 ml) i suše da se dobije 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amin hidrobromid (kvantitativno). Materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 156.19
[0213] Korak c. U rastvor 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amin hidrobromida (31,77 mmol) u 1,4-dioksanu (47 ml) dodaje se voda (75 ml), K2CO3(63,5 mmol) i Fmoc-Cl (47.0 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do st a onda meša tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (500 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 100 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (2% MeOH u DCM) dajući (9H-fluoren-9-il)metil-2-amino-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat (11,93 mmol). MS: ES+ 378.54;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 -7.90 (m, 2 H), 7.63 -7.65 (m, 2 H), 7.40 -7.44 (m, 2 H), 7.30 -7.34 (m, 2 H), 6.83 (br s, 2 H), 4.31 -4.42 (m, 5 H), 3.47 -3.60 (m, 2 H), 2.29 -2.43 (m, 2 H).
[0214] Korak d. U rastvor (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilne kiseline (8,37 mmol) u THF (20 ml) se dodaje T3P (50% u EtOAc) (25,11 mmol) na st. Reakciona smeša se meša tokom 20 min. (9H-fluoren-9-il)metil 2-amino-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat (10,04 mmol) i DIPEA (25,11 mmol) se dodaju u reakcionu smešu i meša se na st tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (2-3% MeOH u DCM) dajući (9H-fluoren-9-il)metil(S)-2-(1-(terc-butoksikarbonil) pirolidin-3-karboksamido)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat (3,74 mmol). MS: ES+ 575.74
[0215] Korak e. U rastvor (9H-fluoren-9-il)metil(S)-2-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksamido)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilata (3,7 mmol) u MeOH (10 ml) se dodaje piperidin (14,9 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (4% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((4,5,6,7tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,77 mmol). MS: ES+ 353.43
Intermedijer 156-bromo-5-metilbenzo[d]tiazol-2-amin
[0216]
[0217] Reagensi i uslovi: a) amonijum tiocijanat, AcOH, 10°C, st 1.5 h zatim brom u AcOH, 10°C 1,5 h zatim NaOH, voda, pH=9
[0218] Korak a. U rastvor 4-bromo-3-metil-anilina (26,88 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (77 ml) se dodaje amonijum tiocijanat (53,68 mmol) na st. Reakciona smeša je ostavljena da se meša dok nije postala skoro bistra. Reakciona smeša se hladi do 10°C a rastvor broma (26.88 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (2,5 ml) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na 10°C. Dobijena reakciona smeša se meša na st tokom 1,5 h. Nastali talozi se sakupe ceđenjem i ispiru sa hladnom sirćetnom kiselinom. Dobijen beličast kolač se stavlja u vodu i podešava na pH 9 sa 1M rastvorom NaOH. Nastale čvrste supstance se sakupe ceđenjem, ispiru sa vodom (100 ml) i suše pod sniženim pritiskom dajući 14,46 mmol smeše 70% 6-bromo-7-metil-benzotiazol-2-ilamina. MS: ES+ 243.1 (M) 245.1 (M+2);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (br s, 2H), 7.40, (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H) i 30% 6-bromo-5-metil-benzotiazol-2-ilamina. MS: ES+ 243.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.57, (br s, 2H), 7.31 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
Intermedijer 16 (6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-amin)
[0219]
[0220] Reagensi i uslovi: a) piridin, 4-toluensulfonil hlorid, 110°C 3 h b) DIPEA, DMF, 2-bromo acetamid, 80°C 48 h c) TFAA, DCM, 80°C 30 min d) LiOH.H2O, THF, voda, st 48 h
[0221] Korak a. Rastvor 5-bromo-6-metilpiridin-2-amina (26,73 mmol) u piridinu (60 ml) se polako dodaje u 4-toluensulfonil hlorid (32,08 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se zagreva na 110°C tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se sipa u vodu (300 ml) i meša tokom 1 h na st. Nastale čvrste supstance se sakupe ceđenjem i suše da se dobije N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-4-metil-benzensulfonamid (13,19 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 341.3, 343.28;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.14 (s, 1 H), 7.82 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 7.81 (d, J=8.0, 2 H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
[0222] Korak b. U rastvor N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-4-metilbenzensulfonamida (13,19 mmol) u DMF (36 ml) u staklenoj epruveti se dodaje 2-bromoacetamid (15,81 mmol) i DIPEA (15,81 mmol) na st. Reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 48 h. Dobijena reakciona smeša se ostavi da se ohladi do st i koncentruje pod smanjenim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni
1
(2% MeOH u DCM) dajući (Z)-2-(5-bromo-6-metil-2-(tozilimino) piridin-1(2H)-il) acetamid (2,26 mmol). MS: ES+ 398.0, 400.5.
[0223] Korak c. U rastvor (Z)-2-(5-bromo-6-metil-2-(tozilimino)piridin-1(2H)-il) acetamida (2,26 mmol) u DCM (9 ml) se dodaje TFAA (4,5 ml) na st. Reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se ostavi da se ohladi do st i sipa se u ledenu vodu (150 ml). Dobijena smeša se neutralizuje dodavanjem vodenog rastvora zasićenog NaHCO3. Dobijena smeša se ekstrahuje sa DCM (3 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (1% MeOH u DCM) dajući N-(6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamid (1,86 mmol). MS: ES+ 322.40, 324.38;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (br s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.52 (d, J=9.6, 1 H), 7.43 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 2.75 (s, 3 H).
[0224] Korak d. U rastvor N-(6-bromo-5-metilimidazo [1,2-a]piridin-2-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (3,11 mmol) u smeši THF : voda (3:1, 13 ml) dodaje se čvrsti LiOH.H2O (12,44 mmol) kap po kap na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 48 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (7% MeOH u DCM) dajući 6-bromo-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-amin (2,47 mmol). MS: ES+ 226.0, 227.90;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.22 (br s, 2 H), 2.59 (s, 3 H).
Intermedijer 17 (1-[(terc-butoksi)karbonil]-(6)-trans-4-etilpirolidin-3-karboksilna kiselina)
[0225]
[0226] Sintetizovan korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za intermedijer 2 korišćenjem etil (2E)-pent-2-enoata u koraku a. MS: ES+ (M-56) 188.4, (M-100) 142.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (br s, 1H), 3.47 -3.55 (m, 2H), 2.85 -2.93 (m, 1H), 2.64 -2.70 (m, 1H), 2.27 -2.23 (m, 1H), 1.49 -1.56 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.27-1.34 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Intermedijer 181-(2-metoksietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol
[0227]
[0228] Reagensi i uslovi: a) 1-bromo-2-metoksietan, Cs2CO3, DMSO, st, 30 min b) bis(pinakolato)diboron, Pd(dppf)Cl2.DCM, KOAc, DMF, 80°C, 2 h
[0229] Korak a. U rastvor 5-bromo-1H-indazola (2,00 g, 10,15 mmol) i 1-bromo-2-metoksietana (1,69 g, 12,19 mmol) u DMSO (20 ml) se dodaje Cs2CO3(8,22 g, 25,25 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 0,5 h. Dobijena reakciona smeša se razblaži sa vodom (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50
2
ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu) dajući 5-bromo-1-(2-metoksietil)-1H-indazol (1,20 g, 4,72 mmol). LCMS: Metoda A, 2,28 min, MS: ES+ 255.16.
[0230] Korak b. U rastvor 5-bromo-1-(2-metoksietil)-1H-indazola (0,30 g, 1,181 mmol) u DMF se dodaju bis(pinakolato)diboron (0,59 g, 2,36 mmol) i kalijum acetat (0,57 g, 5,90 mmol) na st. Reakciona smeša se oslobađa gasa tokom 30 min. Pd(dppf)Cl2.DCM kompleks (0,14 g, 0,17 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se razblaži sa vodom (30 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Nastali ostatak se meša u heksanu (30 ml) tokom 10 min i heksanski sloj se dekantuje (ovaj postupak se ponavlja još dva puta). Spojeni heksanski sloj se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 1-(2-metoksietil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol (0,41 g, kvantitativno). LCMS: Metoda A, 2,35 min, MS: ES+ 303.37.
Intermedijer 19 Smeša strukturnih izomera terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-1-karboksilata i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazol-2-karboksilata
[0231]
[0232] Reagensi i uslovi: a) BOC anhidrid, DMAP, TEA, DCM, st, 3 h b) bis (pinakolato) diboron, Pd(dppf)Cl2, DMF, 110°C, 1 h
[0233] Korak a. U mešani rastvor 4-bromo-1H-indazola (3,00 g, 15,22 mmol) u DCM (30 ml) se dodaju DMAP (0.,8 g, 1,52 mmol), TEA (1,84 g, 18,27 mmol) i BOC anhidrid (3,7 ml, 16,75 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 3 h, sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 30 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (20% EtOAc u heksanu) dajući smešu u približnom odnosu 60:40 strukturnih izomera terc-butil 4-bromo-1H-indazol-1-karboksilata i terc-butil 4-bromo-2H-indazol-2-karboksilata (3,2 g, 10,77 mmol). LCMS: Metoda A, 2,50 min, 2,61 min, MS: ES+ 297.14.
[0234] Korak b. Smeša strukturnih izomera terc-butil 4-bromo-1H-indazol-1-karboksilata i terc-butil 4-bromo-2H-indazol-2-karboksilata pripremljena iznad (0,77 g, 2,59 mmol), bis (pinakolato) diboron (1,31 g, 5,18 mmol) i kalijum acetat (1,27 g, 12,96 mmol) u DMF (10 ml) se oslobađa gasova tokom 30 min na st. Pd(dppf)Cl2(0,09 g, 0,13 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se zagreva na 110°C tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (20% EtOAc u heksanu) dajući smešu strukturnih izomera terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-1karboksilata i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazol-2-karboksilata (0,45 g, 1,30 mmol). LCMS: Metoda A, 3,03 min, MS: ES+ 345.64.
Intermedijer 20 terc-butil (5-bromotiazol-2-il)(4-metoksibenzil)karbamat
[0236] Reagensi i uslovi: a) (BOC)2O, DMAP, THF, st, 6 h b) PPh3, DIAD, p-metoksibenzil alkohol, THF, 0°C do st, 2 h
[0237] Korak a. U rastvor 2-amino-5-bromotiazola (73,06 mmol) i DMAP (3,6mmol) u THF (130 ml) se dodaje (BOC)2O (73,06 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 6 h. Višak THF se uklanja pod smanjenim pritiskom a dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (0-5% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (5-bromotiazol-2-il)karbamat (52,1mmol). MS: ES+ 279.08;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.75 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 1.48 (s, 9H).
[0238] Korak b. Smeša terc-butil (5-bromotiazol-2-il)karbamata (3,6 mmol), PPh3(7,9 mmol) i pmetoksi-benzil alkohola (7,2 mmol) u THF (10 ml) se hladi na 0°C. DIAD (7,9 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 10 min a zatim na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i prečišćava fleš hromatografijom (0-5% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (5-bromotiazol-2-il)(4-metoksibenzil)karbamat (2,76 mmol). MS: ES-56343.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
Intermedijer 215-(4-fluorofenil)-4-metiltiazol-2-amin
[0239]
[0240] Reagensi i uslovi: a) tiourea, Cu(OAc)2, I2, metanol, 70°C, 8 h
[0241] Korak a. U mešani rastvor 4-fluorofenil acetona (3,28 mmol) u metanolu (5 ml) se dodaju tiourea (4,92 mmol) i Cu(OAc)2(0,33 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 30 min. Jod (3,28 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st i zagreva na 70°C tokom 8 h. Dobijena reakciona smeša se hladi do st i koncentruje pod smanjenim pritiskom da se ukloni višak metanola, zasićen rastvor Na2S2O3(30 ml) se dodaje da bi se dobila koncentrovana smeša. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 15 ml). Spojena organska faza se sakupi, ispire sa slanim rastvorom (30 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se trituriše sa dietil etrom (2 x 10 ml) dajući 5-(4-fluorofenil)-4-metiltiazol-2-amina (2,45 mmol). MS: ES+ 209.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 -7.37 (m, 2 H), 7.21 (t, J=9.2 Hz, 2 H), 7.01 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
Intermedijer 225-(1-feniletil) tiazol-2-amin
[0242]
4
[0243] Reagensi i uslovi: a) Br2, DCM, 0°C do st, 16 h b) tiourea, etanol, refluks, 16 h
[0244] Korak a. Brom (2,0 mmol) se dodaje u kapima u rastvor 3-fenilbutanala (2,0 mmol) u DCM (5 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 2-bromo-3-fenilbutanal. Dobijeni materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0245] Korak b. Tiourea (3,5 mmol) se dodaje u rastvor 2-bromo-3-fenilbutanala (1,76 mmol) u EtOH (7 ml) na st. Reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se hladi do st i koncentruje pod smanjenim pritiskom, voda (10 ml) se dodaje da bi se dobila koncentrovana smeša. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 5-(1-feniletil) tiazol-2-amin (1,71 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 205.28
Intermedijer 235-(4-fluorobenzil)tiazol-2-amin
[0246]
[0247] Sintetizovan korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za intermedijer 22 upotrebom 3-(4-fluorofenil)propion-aldehida u koraku a. MS: ES+ 209.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 -7.31 (m, 2 H), 7.09 -7.15 (m, 2 H), 6.72 (br s, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 3.92 (s, 2 H).
Intermedijer 24 terc-butil (2’-amino-[4,4’-bipiridin]-2-il)karbamat
[0248]
[0249] Reagensi i uslovi: a) pinakolni estar 2-aminopiridin-4-boronske kiseline, PdCl2(dppf), K3PO4, 1,4-dioksan, voda, 110°C (zatvorena epruveta), 2 h
[0250] Korak a. Smeša terc-butil (4-bromopiridin-2-il)karbamata (0,19 g, 0,68 mmol) u 1,4-dioksan : voda (8:2) (10 ml) se priprema u staklenoj bočici. Reakciona smeša se oslobađa gasova tokom 15 min. Pinakolni estar 2-aminopiridin-4-boronske kiseline (0,15 g, 0,68 mmol) i K3PO4(0,43 g, 2,04 mmol) se dodaju u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se ponovo oslobađa gasova tokom 15 min. Pd(dppf)Cl2(0,024 g, 0,034 mmol). Staklena bočica se zatvara i podvrgava zagrevanju na 110°C (spoljna temperatura) tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se spaja sa jednom drugom šaržom na pripremljenoj na istoj skali identičnim postupkom, sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 ml). Spojena organska faza se ispire slanim rastvorom (20 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (2’-amino-[4,4’-bipiridin]-2-il)karbamat (0,50 g, kvantitativno). LCMS: Metoda A, 1,71 min, MS: ES+ 287.48.
Intermedijer 25 terc-butil (2’-amino-[4,4’-bipiridin]-2-il)(metil)karbamat
[0251]
[0252] Reagensi i uslovi: a) NaH, MeI, DMF, 0°C do st 1 h b) pinakolni estar 2-aminopiridin-4-boronske kiseline , PdCl2(dppf), K3PO4, 1,4-dioksan, voda, 110°C (zatvorena epruveta), 3 h
[0253] Korak a. U rastvor terc-butil (4-bromopiridin-2-il)karbamata (0,25g, 0,915 mmol) u DMF (5 ml) se dodaje NaH (60% u ulju) (0,073g, 1,83 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 15 min. Metil jodid (0,26g, 1,37 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h, sipa u ledeno hladnu vodu (20 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 15 ml). Organski sloj se ispire sa slanim rastvorom (20 ml). Organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (4-bromopiridin-2-il)(metil)karbamat (0,25g, 0,87 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Metoda A, 2,50 min, MS: ES+ 230.9; 232.9 (M-56)
[0254] Korak b. Postupak sličan onome opisanom za intermedijer 24 korišćen je da se dobije naslovno jedinjenje LCMS: Metoda A, 1,71 min, MS: ES+ 301.37
Intermedijer 26 So 3-amino-N-metilizohinolin-6-karboksamid trifluorsirćetne kiseline
[0255]
[0256] Reagensi i uslovi: a) LiHMDS, THF -40°C do 0°C, 30 min, zatim BOC anhidrid, 0°C do st, 1 h b) Pd(dppf)Cl2.DCM, NaOAc, MeOH, CO (25 kg/cm<2>), 85°C, 2 d c) NaOH, voda, MeOH, 70°C, 4 h d) metilamin (2M u THF), HATU, DIPEA, THF, st 18 h e) TFA, DCM, st, 2 h
[0257] Korak a. LiHMDS (1M u heksanu) (18 ml, 18,02 mmol) se dodaje u kapima u mešani rastvor 6-bromoizohinolin-3-amina (2,00 g, 9,01 mmol) u THF (40 ml) na -40°C. Dobijena reakciona smeša se meša na temperaturi 0°C tokom 30 min. Rastvor BOC anhidrida (1,96 g, 9,01 mmol) u THF (10 ml) na 0°C se dodaje u kapima u reakcionu smešu. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h a zatim sipa u rastvor NH4Cl (80 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 80 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (6-bromoizohinolin-3-il)karbamat (2,87 g, 8,91 mmol). LCMS: Metoda A, 2,64 min, MS: ES+ 323.19.
[0258] Korak b. Smeša terc-butil (6-bromoizohinolin-3-il)karbamata (2,80 g, 8,69 mmol), natrijum acetata (3,56 g, 43,48 mmol) i Pd(dppf)Cl2.DCM kompleks (3,55 g, 4,35 mmol) u MeOH (60 ml) se stavi u sud pod pritiskom. Dobijena reakciona smeša se meša na 85°C pod pritiskom CO (25 kg/cm<2>) tokom 48 h. Dobijena reakciona smeša se procedi i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Ostatak se suspenduje u DCM i procedi. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom a nastali ostatak se prečisti hromatografijom (1% MeOH u DCM) dajući metil 3-((terc-butoksikarbonil)amino) izohinolin-6-karboksilat (2,40 g, 7,95 mmol). LCMS: Metoda A, 2,43 min, MS: ES+ 303.
[0259] Korak c. Rastvor NaOH (0,70 g, 17,38 mmol) u 50 ml vode se dodaje u rastvor metil 3-((tercbutoksikarbonil)amino)izohinolin-6-karboksilata (1,75 g, 5,79 mmol) u metanolu (50 ml) na st. Reakciona smeša se zagreva na 70°C tokom 4 h. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st i zakišeljena sporim dodavanjem rastvora limunske kiseline uz neprekidno mešanje. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza se osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 3-((terc-butoksikarbonil)amino)izohinolin-6-karboksilnu kiselinu (1,80 g, kvantitativno). LCMS: Metoda A, 2,12 min, MS: ES+ 289.33.
[0260] Korak d. Smeša 3-((terc-butoksikarbonil)amino)izohinolin-6-karboksilne kiseline (1,80 g, 6,25 mmol), HATU (3,56 g, 9,37mmol) i DIPEA (2,15 ml, 12,50 mmol) u THF (50 ml) se priprema at 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 0,5 h. Metil amin (2M u THF) (6,25 ml, 12,50 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 18 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u zasićeni rastvor NaHCO3(100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (3% MeOH u DCM) dajući terc-butil (6-(metilkarbamoil)izohinolin-3-il)karbamat (1,35 g, 4,48 mmol). LCMS: Metoda A, 2,01 min, MS: ES+ 302.38.
[0261] Korak e. U rastvor terc-butil (6-(metilkarbamoil)izohinolin-3-il)karbamata (1,30 g, 4,318 mmol) u DCM (50 ml) se dodaje TFA (13 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući so 3-amino-N-metilizohinolin-6-karboksamid TFA (2,0 g, kvantitativno). LCMS: Metoda A, 0,89 min, MS: ES+ 202.13.
Intermedijer 27 terc-butil (2S,3S)-3-((6-(1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)karbamoil)-2-metilpirolidin-1-karboksilat
[0262]
[0263] Reagensi i uslovi: a) Pd(dppf)Cl2, Cs2CO3, DMF, voda, zatvorena epruveta, mikrotalasna, 150°C 1 h b) intermedijer 1, POCl3, piridin, DCM, 0°C do st, 30 min
[0264] Korak a. U rastvor 6-bromoizohinolin-3-amina (0,20 g, 0,89 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0,19 g, 0,98 mmol) u DMF : voda (4:1, 5 ml) se priprema u mikrotalasnj staklenoj bočici. Cs2CO3(0,87 g, 2,68 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se oslobađa gasova na st tokom 15 min pre dodavanja Pd(dppf)Cl2(0,06 g, 0,09 mmol) i staklena bočica se zatvara. Reakciona smeša se podvrgava mikrotalasnom zagrevanju na 150°C tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojeni organski sloj se ispire sa slanim rastvorom (50 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (2.2% MeOH u DCM) dajući 6-(1H-pirazol-4-il) izohinolin-3-amin (0,11 g, 0,52 mmol). LCMS: Metoda A, 1,47 min, MS: ES+ 211.18.
[0265] Korak b. U rastvor 6-(1H-pirazol-4-il) izohinolin-3-amina (0,09 g, 0,42 mmol) i intermedijera 1 (0,10 g, 0,42 mmol) u DCM (2 ml) se dodaje piridin (0,9 ml g) na 0°C. POCl3(0,08g, 0,51 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 15 min a zatim na st tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se razblažuje sa hladnom vodom (30 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 ml). Spojeni organski sloj se ispire sa zasićenim vodenim rastvorom limunske kiseline (30 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (1,2% MeOH u DCM) dajući terc-butil (2S,3S)-3-((6-(1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)karbamoil)-2-metilpirolidin-1-karboksilat (0,045 g, 0,10 mmol). LCMS: Metoda A, 1,96 min, MS: ES+ 422.52.
Intermedijer 286-(oksazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-amin
[0266]
[0267] Reagensi i uslovi: a) LiAlH4, THF, 0°C, 1 h b) Des-Martinov perjodinan, DCM, st, 2 d c) 4-toluensulfonilmetil izocijanid, K2CO3, MeOH, 70°C, 3 h d) NaOH, voda, st, 2h
[0268] Korak a. U suspenziju LiAlH4praha (0,165 g, 4,35 mmol) u THF (10 ml) se dodaje rastvor metil 2-(2,2,2-trifluoroacetamido)imidazo[1,2-a]piridin-6-karboksilata (0,5 g, 1,74 mmol) u THF (5 ml) kap po kap na 0°C u atmosferi azota. Reakciona smeša se meša na 0°C u atmosferi azota tokom 1h. Dobijena reakciona smeša se spaja sa jednom drugom šaržom na istoj skali koja je pripremljena identičnim postupkom i ugašena u EtOAc (100 ml). Nastali organski rastvor se ispire sa vodom (50 ml). Emulzija se cedi kroz celit. Organska faza se odvaja iz filtrata. Nastala organska faza se osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Nastali ostatak se trituriše sa n-pentanom (2 x 10 ml) i suši da se dobije 2,2,2-trifluoro-N-(6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamid (0,55 g, 2,12 mmol). LCMS: Metoda A, 1,57 min, MS: ES+ 260.21.
[0269] Korak b. U rastvor 2,2,2-trifluoro-N-(6-(hidroksimetil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida (0,55 g, 2,12 mmol) u DCM (20 ml) se dodaje Des-Martinov perjodinan (3,6 g, 8,49 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 dana. Dobijena reakciona smeša se spaja sa jednom drugom šaržom koja se izvodi na 0,25 g skale sledeći identičan postupak. Dobijena reakciona smeša se pažljivo cedi kroz celit. Nastali filtrat se sipa u vodu (200 ml), alkalizuje sa čvrstim NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojena organska faza se osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se trituriše sa n-heksanom (3 x 7 ml) i suši dajući 2,2,2-trifluoro-N-(6formilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamid (0,75 g, 2,92 mmol). LCMS: Metoda A, 1,85 min, MS: ES+ 258.36.
[0270] Korak c. Smeša 2,2,2-trifluoro-N-(6-formilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida (0,75 g, 2,92 mmol), 4-toluensulfonilmetil izocijanida (0,569 g, 2,92 mmol) i K2CO3(0,805g, 5,83 mmol) u MeOH (10 ml) se zagreva na 70°C tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (150 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 70 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 2,2,2-trifluoro-N-(6-(oksazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamid (0,55 g, 1,86 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Metoda A, 1,88 min, MS: ES+ 297.38.
[0271] Korak d. U rastvor 2,2,2-trifluoro-N-(6-(oksazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida (0,25 g, 0,844 mmol) u vodi se dodaje NaOH (0,13 g, 3,375 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 2h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (120 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 6-(oksazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-amin (0,17 g, 0,84 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Intermedijer 296-(izopropilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-amin
[0272]
[0273] Reagensi i uslovi: a) izopropilsulfonil hlorid, DIPEA, DCM, st, 2 h b) Br2, CHCl3, 0°C do st, 1 h c) tiourea, etanol, 90°C, 2 h
[0274] Korak a. U rastvor 4-perhidroazepinon hidrohlorida (1 g, 6,68 mmol) u DCM (10 ml) se dodaje DIPEA (3,45 g, 26,73 mmol) na st tokom 10 min. Izopropilsulfonil hlorid (1,14 g, 8,02 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 40 ml). Organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom do 1-(izopropilsulfonil)azepan-4-ona (0,54 g, 2,46 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Metoda A, 1,54 min, MS: ES+ 220.23.
[0275] Korak b. U rastvor 1-(izopropilsulfonil)azepan-4-ona (0,54 g, 2,46 mmol) u CHCl3(10,8 ml) se dodaje brom (0,29 g, 3,6 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u rastvor natrijum metabisulfita (60 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 30 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 5-bromo-1-(izopropilsulfonil)azepan-4-on (0,6 g, 2,02 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0276] Korak c. U rastvor 5-bromo-1-(izopropilsulfonil)azepan-4-ona (0,6 g, 2,02 mmol) u etanolu (9 ml) se dodaje tiourea (0,76 g, 10,10 mmol) na st. Reakciona smeša se zagreva na 90°C tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u rastvor 1M HCl (50 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 x 20 ml). Vodeni sloj se neutrališe sa čvrstim Na2CO3da se podesi pH do 8 i ekstrahuje sa DCM (3 x 30 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (2% MeOH u DCM) dajući 6-(izopropilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-amin (0,18 g, 0,67 mmol). LCMS: Metoda C, 3,03 min, MS: ES+ 276.05
Intermedijer 301-(4-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-imidazol-4-amin
[0277]
[0278] Reagensi i uslovi: a) 4-bromoanilin, MeOH, st, 16 h b) 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol, Pd(dppf)Cl2. DCM, DMF, voda, 150°C, 1 h c) 1-bromo-2-metoksietan, K2CO3, DMF, 100°C, 16 h d) H2, 10% Pd/C, THF, st, 4 h
[0279] Korak a. U rastvor 1,4-dinitro-1H-imidazola (2,5 g, 15,80 mmol) u MeOH (40 ml) se dodaje 4-bromoanilina (2,70 g, 15,80 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijeni čvrsti talog se sakupi ceđenjem pod sniženim pritiskom i osuši dajući 1-(4-bromofenil)-4-nitro-1H-imidazol (3,5 g, 13,11 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Metoda A, 2,11 min, MS: ES+ 268.20.
[0280] Korak b. Rastvor 1-(4-bromofenil)-4-nitro-1H-imidazola (0,30 g, 1,12 mmol) i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (0,26 g, 1,35 mmol) u DMF : voda (9:1, 10 ml) se priprema u mikrotalasnj staklenoj bočici. Na2CO3(0,23 g, 2,24 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se oslobađa gasova tokom 30 min na st. Pd(dppf)Cl2. DCM kompleks (0,10 g, 0,11 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se podvrgava mikrotalasnom zagrevanju na 150°C tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (20 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojeni organski sloj se osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Sirov proizvod se trituriše sa n-pentanom (30 ml) dajući 4-(4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il) fenil)-1H-pirazol (0,25 g, 0,98 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Metoda A, 1,78 min, MS: ES+ 256.41.
[0281] Korak c. U rastvor (4-(4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il) fenil)-1H-pirazola (0,23 g, 0,90 mmol) u DMF (6 ml) se dodaje K2CO3(0,37 g, 2,70 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 5 min i tretira sa 1-bromo-2-metoksietanom (0,19 g, 1,35 mmol). Reakciona smeša se zagreva na 100°C tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do st, sipa u vodu (15 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 10 ml). Spojena organska faza se sakupi, ispire sa vodom (2 x 10 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 1-(2-metoksietil)-4-(4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)fenil)-1Hpirazol (0,25 g, 0,79 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Metoda A, 1,91 min, MS: ES+ 314.59.
[0282] Korak d. U rastvor 1-(2-metoksietil)-4-(4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)fenil)-1H-pirazola (0,25 g, 0,79 mmol) u THF (5 ml) se dodaje 10% Pd/C (0.05 g) na st. Reakciona smeša se pročisti sa H2gasom na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se pažljivo cedi kroz celit. Dobijen filtrat se direktno koristi za sledeću reakciju kiselinsko aminskog kuplovanja. LCMS: Metoda A, 1,41 min, MS: ES+ 284.39.
Intermedijer 31 (3S,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-(piridin-3-il)pirolidin-3-karboksilna kiselina
[0283]
[0284] Sintetizovan korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za intermedijer 2 korišćenjem etiltrans-3-(3-piridil)akrilata u koraku a. LCMS: Metoda A, 1,51 min, MS: ES+ 293.28;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.5 (br s, 1 H), 8.55 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J=1.6 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.37 -7.40 (m, 1 H), 3.72 -3.80 (m, 2 H), 3.48 -3.61 (m, 1 H), 3.36 -3.45 (m, 1 H), 3.23 -3.28 (m, 1 H), 2.64 -2.78 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H).
Intermedijer 32 (3S,4R)-1-(terc-butoksikarbonil)-4-(pirimidin-5-il)pirolidin-3-karboksilna kiselina
[0285]
[0286] Sintetizovan korišćenjem postupka sličnog onom opisanom za intermedijer 2 korišćenjem etil estra 3-pirimidin-5-il-akrilne kiseline u koraku a. LCMS: Metoda A, 1,65 min, MS: ES+ 294.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (br s, 1 H),9.08 (s,1 H), 8.83 (s, 2 H), 3.78-3.83 (m,1 H), 3.59 -3.53 (m, 2 H),3.51 -3,46 (m, 2 H), 2.78 -2.64 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H).
Intermedijer 331-(terc-butoksikarbonil)-3-metoksipirolidin-3-karboksilna kiselina
[0287]
1
[0288] Reagensi i uslovi: a) 4M HCl u 1,4-dioksanu, MeOH, 0°C do st 1 h b) BOC anhidrid, NaHCO3, EtOAc, st 8 h c) MeI, Cs2CO3, MeCN, 80°C 20 h d) LiOH.H2O, MeOH, st 2 h
[0289] Korak a. U rastvor terc-butil 3-cijano-3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (0,60 g, 2,83 mmol) u MeOH (15 ml) se dodaje 4M HCl u 1,4-dioksanu (6 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući HCl so metil 3-hidroksipirolidin-3-karboksilata (0,55 g, kvantitativno). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Metoda A, 0,25 min, MS: ES+ 146.08.
[0290] Korak b. U suspenziju metil 3-hidroksipirolidin-3-karboksilata HCl (0,55 g, 3,03 mmol) u zas. rastvoru NaHCO3(2 ml) i EtOAc (5 ml) se dodaje BOC anhidrid (1,32 g, 6,07 mmol) i meša na st tokom 8 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (15 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 10 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 1-(terc-butil) 3-metil 3-hidroksipirolidin-1,3-dikarboksilat (0,29 g, 1,18 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Metoda A, 1,88 min, MS: ES+ 246.30.
[0291] Korak c. U rastvor metil 1-(terc-butil) 3-metil 3-hidroksipirolidin-1,3-dikarboksilata (0,27 g, 1,10 mmol) u MeCN (10 ml) se dodaje Cs2CO3(1,79 g, 5,51 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 5 min. CH3I (0,78 g, 5,51 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 20 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u hladnu vodu (15 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 10 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (10% EtOAc u heksanu) dajući 1-(terc-butil) 3-metil 3-metoksipirolidin-1,3-dikarboksilat (0,23 g, 0,88 mmol). LCMS: Metoda A, 2,13 min, MS: ES+ 260.30.
[0292] Korak d. U rastvor 1-(terc-butil) 3-metil 3-metoksipirolidin-1,3-dikarboksilata (0,23 g, 0,88 mmol) u MeOH (10 ml) se dodaje LiOH.H2O (0,15 g, 3,55 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se razblaži sa vodom (10 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 10 ml). Vodeni sloj se zakišeljava do pH 6 upotrebom 10% vodenog rastvora limunske kiseline. Dobijena smeša se ekstrahuje sa smešom MeOH: EtOAc (1:9, 7 x 10 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 1-(terc-butoksikarbonil)-3-metoksipirolidin-3-karboksilnu kiselinu (0,20 g, 0,81 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Metoda A, 1,85 min, MS: ES-244.20.
Intermedijer 342’-hloro-[4,4’-bipiridin]-2-amin
[0293]
[0294] Reagensi i uslovi: a) 2-hloro-4-jodopiridin, PdCl2(dppf), K3PO4, 1,4-dioksan, voda, 100°C, 16 h
[0295] Korak a. Smeša 2-hloro-4-jodopiridina (0,75 g, 3,13 mmol), pinakolnog estra 2-aminopiridin-4-boronske kiseline (0,76 g, 3,45 mmol) i K3PO4(1.3 g, 6.26 mmol) se priprema u 1,4-dioksan : voda (2:1, 3 ml) na st. Reakciona smeša se oslobađa gasova tokom 15 min. PdCl2(dppf) (0,11 g, 0,16 mmol) se
2
dodaje u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se zagreva na 100°C tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st, sipa se u slani rastvor (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 75 ml). Spojena organska faza se ispire sa DM vodom (75ml). Organska faza se odvaja, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (75% EtOAc u heksanu) dajući 2’-hloro-[4,4’-bipiridin]-2-amin (0,3 g, 1,46 mmol). LCMS: Metoda A, 1,49 min, MS: ES+ 206.13.
Intermedijer 354-amino-2-ciklopropilbenzonitril
[0296]
[0297] Reagensi i uslovi: a) ciklopropilboronska kiselina, Pd(OAc)2, tricikloheksilfosfen, K3PO4, toluen, voda, 80°C, 15h
[0298] Korak a. Rastvor 4-amino-2-hlorobenzonitrila (0,46 g, 3,00 mmol) i ciklopropilboronske kiseline (0,39 g, 4,50 mmol) u toluen : voda (6:1, 7 ml) se priprema u staklenoj bočici na st. K3PO4(2,55g, 12,01 mmol) i tricikloheksilfosfin (0,34 g, 1,20 mmol) se dodaju u reakcionu smešu na st u atmosferi azota. Reakciona smeša se pročisti sa azotom tokom 15 min. Pd(OAc)2(0,13 g, 0,6 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st u atmosferi azota. Staklena bočica se zatvori i reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 15 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (200 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (25% EtOAc u heksanu) dajući 4-amino-2-ciklopropilbenzonitril (0,34 g, 2,15 mmol). LCMS: Metoda A, 1,90 min, MS: ES+ 159.3.
Primer 1 (S)-1-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(Pripremljeno prema šemi 1)
[0299]
[0300] Korak a. Rastvor 5-feniltiazol-2-amina (2,6 mmol) i (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilne kiseline (2,9 mmol) u THF se meša na 0°C tokom 5 min. U ovaj rastvor se dodaje T3P (50% u EtOAc) (3,9 mmol) i DIPEA (5,2 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (40 ml) i ekstrahuje sa DCM (40 ml). Organska faza se sakupi i ispire sa 1M rastvorom NaOH (30 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (2-3% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((5-feniltiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (1,2 mmol). MS: ES+ 374.13;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.37 (br s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.60-7.62 (m, 2 H), 7.40-7.43 (m, 2 H), 7.28-7.32 (m, 1 H), 3.51-3.53 (m, 1 H), 3.36-3.43 (m, 2 H), 3.22 -3.31 (m, 2 H), 2.12-2.18 (m, 1 H), 2.01-2.09 (m, 1 H), 1.37 -1.43 (m, 9 H).
[0301] Korak b. U rastvor terc-butil (S)-3-((5-feniltiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (1,2 mmol) u DCM (10 ml) se dodaje 4M HCl u EtOAc (40 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 4 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se trituriše sa dietil etrom (10 ml) dajući (S)-N-(5-feniltiazol-2-il) pirolidin-3-karboksamid hidrohlorid (1,28 mmol). MS: ES+ 274.13;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.55 (br s, 1 H), 9.58 (br s, 1 H), 9.34 (br s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.60 -7.62 (m, 2 H), 7.40-7.44 (m, 2 H), 7.29 -7.33 (m, 1 H), 3.38-3.44 (m, 3 H), 3.19-3.24 (m, 2 H), 2.25-2.33 (m, 1 H), 2.08-2.12 (m, 1 H).
[0302] Korak c. U rastvor (S)-N-(5-feniltiazol-2-il) pirolidin-3-karboksamid hidrohlorida (1,2 mmol) u DCM (5 ml) se dodaje K2CO3(2,4 mmol) i cijanogen bromid (2,4 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (40 ml) i ekstrahuje sa DCM (50 ml). Organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (1-1,5% MeOH u DCM) dajući naslovno jedinjenje (0,77 mmol). MS: ES+ 299.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.61 -7.63 (m, 2 H), 7.40 -7.44 (m, 2 H), 7.29 -7.33 (m, 1 H), 3.63 -3.66 (m, 1 H), 3.53 -3.61 (m, 1 H), 3.42 -3.49 (m, 2 H), 3.33-3.40 (m, 1 H), 2.16 -2.23 (m, 1 H), 2.06 -2.12 (m, 1 H).
[0303] Jedinjenja u tabeli 1 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 koristeći 1-BOC-pirolidin-3-karboksilnu kiselinu.
4
Tabela 1
[0304] Jedinjenja u tabeli 2 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 koristeći (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilnu kiselinu.
Tabela 2
1
2
4
Primer 66 (S)-1-cijano-N-(5-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 2)
[0305]
[0306] Korak a. U rastvor 2-aminotiazola (35 mmol) u THF (35 ml) se dodaje TEA (52 mmol) na st. Dobijena reakciona smeša se hladi do 0°C. Anhidrid sirćetne kiseline (52 mmol) se dodaje u reakcionu smešu. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Posmatrano je taloženje čvrste supstance u reakcionoj smeši. Dobijeni talog se procedi pod sniženim pritiskom, ispire sa ledenom vodom (2 x 20 ml), osuši pod vakuumom dajući N-(tiazol-2-il)acetamid (16,9 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 143.19;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 (br s, 1 H), 7.45 (d, J=3.60 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=3.60 Hz, 1 H), 2.14 (s, 3 H).
[0307] Korak b. Rastvor N-(tiazol-2-il)acetamida (7,9 mmol) i 1-bromo-4-fluorobenzena (11,8 mmol) u DMF (10 ml) se meša na st u atmosferi azota u mikrotalasnoj staklenoj epruveti tokom 5 min. K3PO4(9,4 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st u atmosferi azota. Reakciona smeša se pročisti sa azotom tokom 30 min. Pd(OAc)2(0,5 mmol) i tricikloheksilfosfin (0,4 mmol) se dodaju u reakcionu smešu na st u atmosferi azota i staklena epruveta se zatvori. Zatvorena epruveta se podvrgava mikrotalasnom zračenju na 140°C tokom 1,5 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (30 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (70-80% EtOAc u heksanu) dajući N-(5-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)acetamid (1,3 mmol). MS: ES+ 237.28;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64 -7.67 (m, 2 H), 7.23 -7.28 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H).
[0308] Korak c. U rastvor N-(5-(4-fluorofenil) tiazol-2-il)acetamida (1,3 mmol) u 1,4-dioksanu (6 ml) se dodaje koncentrovana HCl (24 ml) na st. Reakciona smeša se zagreva na 100°C tokom 4 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (30 ml) i alkalizuje sa vodenim rastvorom 1M NaOH. Dobijeni talog se procedi pod sniženim pritiskom, ispire sa ledenom vodom (3 x 10 ml) i osuši pod vakuumom dajući 5-(4-fluorofenil)tiazol-2-amin (0,7 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 195.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.43 -7.46 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.17 -7.29 (m, 2 H), 7.15 (br s, 2 H).
[0309] Koraci d-f. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline. MS: ES+ 316.91;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.64 -7.68 (m, 2 H), 7.25 -7.29 (m, 2 H), 3.61 -3.65 (m, 1 H), 3.53 -3.57 (m, 1 H), 3.40 -3.50 (m, 3 H), 2.16 -2.33 (m, 1 H), 2.03 -2.12 (m, 1 H).
Primer 67 (S)-1-cijano-N-(5-(3,4-difluorofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0310]
[0311] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 66 korišćenjem 1-bromo-3,4-difluorobenzena. MS: ES+ 334.99;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.77 -7.82 (m, 1 H), 7.43 -7.52 (m, 2 H), 3.61 -3.65 (m, 1 H), 3.53 -3.57 (m, 1 H), 3.37 -3.50 (m, 2 H), 3.25 -3.29 (m, 1 H), 2.16 -2.25 (m, 1 H), 2.04 -2.12 (m, 1 H).
Primer 68 (S)-1-cijano-N-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0312]
[0313] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 66 korišćenjem 1-bromo-4-(trifluorometil)benzena. MS: ES+ 366.87;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.55 (br s, 1 H), 8.08 -8.16 (m, 1 H), 7.82 -7.90 (m, 2 H), 7.74 -7.80 (m, 2 H), 3.61 -3.65 (m, 1 H), 3.57 -3.58 (m, 1 H), 3.33 -3.47 (m, 3 H), 2.16 -2.30 (m, 1 H), 2.04 -2.15 (m, 1H).
Primer 69 (S)-1-cijano-N-(5-(piridin-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0314]
[0315] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 66 korišćenjem 4-bromopiridin hidrohlorida. MS: ES+ 300.07;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (s, 1 H), 8.61 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 7.74 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.59 -3.66 (m, 1 H), 3.55 -3.57 (m, 1 H), 3.43 -3.50 (m, 2 H), 3.34 -3.41 (m, 1 H), 2.19 -2.24 (m, 1 H), 2.07 -2.12 (m, 1 H).
Primer 70 (S)-1-cijano-N-(5-(piridin-2-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0316]
[0317] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 66 korišćenjem 2-bromopiridina. MS: ES+ 300.05;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (s, 1 H), 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1 H), 7.91 -7.95 (m, 1 H), 7.80 -7.84 (m, 1 H), 7.24 -7.27 (m, 1 H), 3.62 -3.66 (m, 1 H), 3.54 -3.58 (m, 1 H), 3.40 -3.51 (m, 3 H), 2.17 -2.28 (m, 1 H), 2.04 -2.13 (m, 1 H).
Primer 71 (R)-1-cijano-N-(5-fenilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0318]
[0319] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem (R)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline i 2-amino-5-fenilpiridina. MS: ES+ 292.99;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1 H), 8.67 (d, J=1.67 Hz, 1 H), 8.10 -8.20 (m, 2 H), 7.70 -7.75 (m, 2 H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 3.59 -3.67 (m, 1 H), 3.32 -3.55 (m, 4 H), 2.14 -2.24 (m, 1 H), 2.02 -2.12 (m, 1 H).
Primer 72 (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0320]
[0321] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem Intermedijera 1 i 2-amino-5-feniltiazola. Prečišćavanje preparativnom HPLC; mobilna faza: (A) 100% nheksan (B) 100% IPA, kolona: YMC PACK-SIL, 250x20mm, 5µm, brzina protoka: 18 ml/min. MS: ES+ 312.90;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41 (br s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.60 -7.63 (m, 2 H), 7.39 -7.45 (m, 2 H), 7.27 -7.34 (m, 1 H), 3.96 -4.04 (m, 1 H), 3.60 -3.68 (m, 1 H), 3.40 -3.46 (m, 1 H), 3.28 -3.34 (m, 1 H), 2.17 -2.24 (m, 1 H), 2.03 -2.10 (m, 1 H), 1.10 (d, J=6.41 Hz, 3 H).
Primer 73 (2S,3S)-1-cijano-N-(5-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid
[0322]
[0323] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 66 korišćenjem Intermedijera 1. MS: ES+ 331.05;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.42 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.65 -7.69 (m, 2 H), 7.25 -7.29 (m, 2 H), 3.98 -4.02 (m, 1 H), 3.61 -3.66 (m, 1 H), 3.40 -3.46 (m, 1 H), 3.28 -3.32 (m, 1 H), 2.16 -2.23 (m, 1 H), 2.06 -2.09 (m, 1 H), 1.10 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
Primer 74 (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N(1-fenil-1H-imidazol-4il)pirolidin-3-karboksamid
[0324]
[0325] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem Intermedijera 1 i 4-amino-1-fenilimidazola. Prečišćavanje preparativnom HPLC; mobilna faza: (A) 100% n-heksan (B) 100% IPA, kolona: YMC PACKSIL, 250x20mm, 5µm, brzina protoka: 20 ml/min. MS: ES+ 296.09;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.69 (s, 1 H), 8.14 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.62 -7.66 (m, 2 H), 7.50 -7.54 (m, 2 H), 7.33 -7.39 (m, 1 H), 3.90 -3.98 (m, 1 H), 3.59 -3.68 (m, 1 H), 3.34 -3.43 (m, 1 H), 3.18 -3.23 (m, 1 H), 2.09 -2.21 (m, 1 H), 1.95 -2.05 (m, 1 H), 1.11 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
Primer 75 (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid
[0326]
[0327] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem Intermedijera 1 i 5-amino-3-fenilpirazola. Prečišćavanje preparativnom HPLC; mobilna faza: (A) 100% n-heksan (B) 100% IPA, kolona: YMC PACKSIL, 250x20mm, 5µm, brzina protoka: 20 ml/min. MS: ES+ 296.47;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1 H), 10.64 (br s, 1 H), 7.70 -7.74 (m, 2 H), 7.41 -7.47 (m, 2 H), 7.31 -7.37 (m, 1 H), 6.94 (br s, 1 H), 3.93 -3.98 (m, 1 H), 3.59 -3.67 (m, 1 H), 3.38 -3.44 (m, 1 H), 3.16 -3.21 (m, 1 H), 2.12 -2.20 (m, 1 H), 1.97 -2.04 (m, 1 H), 1.13 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
Primer 76 (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0328]
[0329] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem Intermedijera 1 i Intermedijera 3. MS: ES+ 321.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (br s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 3.93 -3.98 (m, 1 H), 3.86 -3.92 (m, 2 H), 3.58 -3.64 (m, 1 H), 3.34 -3.44 (m, 3 H), 3.17 -3.27 (m, 1 H), 2.99 -3.05 (m, 1 H), 2.12 -2.19 (m, 1 H), 1.99 -2.06 (m, 1 H), 1.83 -1.86 (m, 2 H), 1.56 -1.86 (m, 2 H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
Primer 77 (2S,3S)-N-(5-(2-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijano-2-metilpirolidin-3-karboksamid
[0330]
[0331] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem Intermedijera 1 i 5-(2-hlorofenil)tiazol-2-amina. MS: ES+ 347.63;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=7.2 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 -7.44 (m, 2 H), 3.97 -4.03 (m, 1 H), 3.61 -3.66 (m, 1 H), 3.40 -3.46 (m, 1 H), 3.29 -3.32 (m, 1 H), 2.16 -2.24 (m, 1 H), 2.02 -2.09 (m, 1 H), 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
Primer 781-cijano-3-metil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0332]
[0333] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem 1-(tercbutoksikarbonil)-3-metilpirolidin-3-karboksilne kiseline i 2-amino-5-feniltiazola. MS: ES+ 312.9;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.30 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.61 -7.63 (m, 2 H), 7.44 -7.40 (m, 2 H), 7.29 -7.33 (m, 1 H), 3.86 -3.89 (m, 1 H), 3.48 -3.52 (m, 1 H), 3.37 -3.41 (m, 1 H), 3.29 -3.33 (m, 1 H), 2.38 -2.45 (m, 1 H), 1.92 -1.99 (m, 1 H), 1.42 (s, 3 H).
Primer 791-cijano-3-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0334]
[0335] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem 1-(tercbutoksikarbonil)-3-metilpirolidin-3-karboksilne kiseline i 4-bmino-1-fenilimidazola. MS: ES+ 296.53;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.52 (s, 1 H), 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.63 -7.65 (m, 2 H), 7.50 -7.54 (m, 2 H), 7.34 -7.38 (m, 1 H), 3.85 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 3.36 -3.60 (m, 2 H), 3.25 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 2.37 -2.42 (m, 1H), 1.89 -1.94 (m, 1 H), 1.38 (s, 3 H).
Primer 801-cijano-3-(metoksimetil)-N(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(pripremljeno prema šemi 1)
[0336]
[0337] Korak a. U rastvor Intermedijera 11 (1,0 mmol) u DMF (5 ml) se dodaje HATU (1,5 mmol) i 5feniltiazol-2-amina (1,0 mmol) na st. Reakciona smeša se meša tokom 10 min. TEA (2,9 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu. Reakciona smeša se meša na st tokom 6 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (20 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući terc-butil 3-(metoksimetil)-3-((5feniltiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,5 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 418.48
[0338] Koraci b-c. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 1 prema šemi 1 koraci b i c. MS: ES+ 343.33;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.54 (br s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.59 -7.61 (m, 2 H), 7.39 -7.43 (m, 2 H), 7.27 -7.30 (m, 1 H), 3.92 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 3.80 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 3.45 -3.52 (m, 1 H), 3.32 -3.41 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.30 -2.36 (m, 1 H), 1.98 -2.06 (m, 1 H).
Primer 811,3-dicijano-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0339]
[0340] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem 2-amino-5-metiltiazola i intermedijera 12. MS: ES+ 324.48;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.49 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.61 -7.63 (m, 2 H), 7.40 -7.44 (m, 2 H), 7.31 -7.33 (m, 1 H), 3.93 -4.00 (m, 2 H), 3.59 -3.63 (m, 2 H), 2.57 -2.67 (m, 2 H).
Primer 82 (3S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0341]
[0342] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem intermedijera 2 i 2-amino-5-feniltiazola. Prečišćavanje preparativnom hiralnom HPLC; mobilna faza: (A) 70-50% n-heksan (B) 30-50% IPA, kolona: Chiralpak IC, 250x10mm, 5µm, brzina protoka: 8 ml/min. MS: ES+ 313.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (br s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.61 -7.63 (m, 2 H), 7.39 -7.44 (m, 2 H), 7.29 -7.35 (m, 1 H), 3.73 -3.77 (m, 1 H), 3.59 -3.63 (m, 1 H), 3.52 -3.56 (m, 1 H), 3.05 -3.10 (m, 1 H), 2.94 -2.99 (m, 1 H), 2.46 -2.47 (m, 1 H), 1.06 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
Primer 83 (3S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(5-metiltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0343]
[0344] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem intermedijer 2 i 2-amino-5-metiltiazola. Prečišćavanje preparativnom hiralnom HPLC; mobilna faza: (A) 70-50% n-heksan (B) 30-50% IPA, kolona: Chiralpak IC, 250x10mm, 5µm, brzina protoka: 8 ml/min. MS: ES+ 251.17;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (s, 1 H), 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.69 -3.74 (m, 1 H), 3.57 -3.61 (m, 1 H), 3.47 -3.52 (m, 1 H), 3.03 -3.07 (m, 1 H), 2.87 -2.95 (m, 1 H), 2.40 -2.48 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.03 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
Primer 84 (6)-trans-N-(5-(2-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-karboksamid
[0345]
[0346] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem intermedijera 2 i intermedijera 10. MS: ES+ 347.07;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=7.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.37 -7.45 (m, 2 H), 3.73 -3.77 (m, 1 H), 3.59 -3.63 (m, 1H) 3.53-3.57 (m, 1 H), 3.06 -3.10 (m, 1 H), 2.94 -3.01 (m, 1 H), 2.46 -2.49 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
Primer 85 (6)-1-cijano-4-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0347]
[0348] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem intermedijera 2 i 4-amino-1-fenilimidazola. MS: ES+ 296.38;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1 H), 8.14 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.33 -7.39 (m, 1 H), 3.67 -3.72 (m, 1 H), 3.60 -3.64 (m, 1 H), 3.45 -3.50 (m, 1 H), 3.01 -3.06 (m, 1 H), 2.85 -2.91 (m, 1 H), 2.40 -2.45 (m, 1 H), 1.03 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
Primer 86 (6)-1-cijano-4-etil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0349]
[0350] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem intermedijera 17 i 2-amino-5-feniltiazola. MS: ES+ 327.43;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 -7.64 (m, 2H), 7.40 -7.45 (m, 2H), 7.30 -7.34 (m, 1H) 3.72 -3.76 (m, 1H), 3.62 -3.66 (m, 1H), 3.49 -3.53 (m, 1H), 3.13 -3.17 (m, 1H), 3.01 -3.05 (m, 1H), 2.38 -2.41 (m, 1H), 1.46 -1.51 (m, 1H), 1.36 -1.42 (m, 1H), 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H).
Primer 87 (6)-1-cijano-4-etil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0351]
[0352] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem intermedijera 17 i 1-fenil-1H-imidazol-4-amina. MS: ES+ 310.13;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1 H), 8.14 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.62 -7.74 (m, 2 H), 7.49 -7.53 (m, 2 H),
1
7.34 -7.39 (m, 1 H), 3.63 -3.70 (m, 2 H), 3.40 -3.50 (m, 1 H), 3.07 -3.12 (m, 1 H), 2.91 -2.97 (m, 1 H), 2.30 -2.35 (m, 1 H), 1.44 -1.49 (m, 1 H), 1.29 -1.38 (m, 1 H), 0.86 (d, J=7.6 Hz, 3 H).
Primer 881-cijano-5-metil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0353]
[0354] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem 1-(tercbutoksikarbonil)-5-metilpirolidin-3-karboksilne kiseline (pripremljena u skladu sa postupkom opisanim u WO2010059658) i 2-amino-5-feniltiazola. Jedinjenje je smeša dijastereoizomera 86:14, signali navedeni u nastavku NMR su samo za glavni dijastereoizomer. MS: ES+ 313.13;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.61 -7.63 (m, 2 H), 7.40 -7.44 (m, 2 H), 7.29 -7.33 (m, 1 H), 3.61 -3.72 (m, 3 H), 3.33 -3.42 (m, 1 H), 2.34 -2.43 (m, 1 H), 1.63 -1.72 (m, 1 H), 1.27 (d, J=6.10 Hz, 3 H).
Primer 891-cijano-5-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0355]
[0356] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem 1-(tercbutoksikarbonil)-5-metilpirolidin-3-karboksilne kiseline (pripremljena u skladu sa postupkom opisanim u WO2010059658) i 4-amino-1-fenilimidazola. Jedinjenje je smeša dijastereoizomera 89:11, signali navedeni u nastavku NMR su samo za glavni dijastereoizomer. MS: ES+ 296.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73 (s, 1 H), 8.13 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.61 -7.65 (m, 2 H), 7.48 -7.54 (m, 2 H), 7.33 -7.39 (m, 1 H), 3.54 -3.71 (m, 3 H), 3.23 -3.33 (m, 1 H), 2.28 -2.32 (m, 1 H), 1.59 -1.67 (m, 1 H), 1.20 -1.27 (m, 3 H).
Primer 901-cijano-5-metil-N-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid
[0357]
[0358] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem 1-(tercbutoksikarbonil)-5-metilpirolidin-3-karboksilne kiseline (pripremljena u skladu sa postupkom opisanim u WO2010059658) i 5-amino-3-fenilpirazola. Jedinjenje je smeša dijastereoizomera 88:12, signali navedeni u nastavku NMR su samo za glavni dijastereoizomer. MS: ES+ 296.08;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1 H), 10.67 (s, 1 H), 7.70 -7.72 (m, 2 H), 7.42 -7.47 (m, 2 H), 7.31 -7.37 (m, 1 H), 6.88 (br s, 1 H), 3.54 -3.73 (m, 3 H), 3.20 -3.32 (m, 1 H), 2.29 -2.37 (m, 1 H), 1.60 -1.68 (m, 1 H), 1.27 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
2
Primer 91 (S)-1-cijano-N-(5-morfolinotiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(pripremljeno prema šemi 3)
[0359]
[0360] Korak a. U rastvor morfolina (11,17 mmol) u MeCN (15 ml) se dodaje Cs2CO3(16,75 mmol) na st. Reakciona smeša se meša tokom 5 min.5-bromotiazol-2-amin (5,58 mmol) se dodaje u reakcionu smešu i meša se na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (2% MeOH u DCM) dajući 5-morfolinotiazol-2-amin (1,83 mmol). MS: ES+ 186.05;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.49 (s, 2 H), 6.28 (s, 1 H), 3.64 -3.67 (m, 4H), 2.79 -2.80 (m, 4 H).
[0361] Koraci b-d. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline. MS: ES+ 308.33;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 3.70 -3.73 (m, 4 H), 3.57 -3.63 (m, 1 H), 3.39 -3.50 (m, 3 H), 3.24 -3.33 (m, 1 H), 2.97 -3.00 (m, 4 H), 2.10 -2.21 (m, 1 H), 1.97 -2.10 (m, 1 H).
[0362] Jedinjenja u tabeli 3 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 91 korišćenjem 1-BOC-pirolidin-3-karboksilne kiseline.
Tabela 3
[0363] Jedinjenja u tabeli 4 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 91 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline.
Tabela 4
4
Primer 102 (R)-1-cijano-N-(5-morfolinotiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0364]
[0365] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 91 korišćenjem morfolina i (R)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline. MS: ES+ 308.33;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.97 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 3.70 -3.73 (m, 4 H), 3.57 -3.63 (m, 1 H), 3.39 -3.50 (m, 3 H), 3.24 -3.33 (m, 1 H), 2.97 -3.00 (m, 4 H), 2.10 -2.21 (m, 1 H), 1.97 -2.10 (m, 1 H).
Primer 103 (R)-1-cijano-N-(5-(piperidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0366]
[0367] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 91 korišćenjem piperidina i (R)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline. MS: ES+ 305.9;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 3.57 -3.61 (m, 1 H), 3.37 -3.50 (m, 3 H), 3.23 -3.34 (m, 1 H), 2.95 -3.00 (m, 4 H), 2.09 -2.21 (m, 1 H), 1.97 -2.08 (m, 1 H), 1.57 -1.69 (m, 4 H), 1.50 (m, 2 H).
Primer 104 (c1)-trans-1-cijano-4-metil-N-(5-(piperidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0368]
[0369] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 91 korišćenjem piperidina i intermedijera 2. MS: ES+ 320.21;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.67 -3.72 (m, 1 H), 3.57 -3.61 (m, 1 H), 3.45 -3.49 (m, 1 H), 3.02 -3.06 (m, 1 H), 2.96 -3.00 (m, 4 H), 2.84 -2.90 (m, 1 H), 2.40 -2.46 (m, 1 H), 1.59 -1.64 (m, 4 H), 1.49 -1.52 (m, 2 H), 1.01 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
Primer 1051-cijano-5-metil-N-(5-(piperidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0371] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 91 korišćenjem piperidina i 1-(terc-butoksi-karbonil)-5-metilpirolidin-3-karboksilne kiseline (pripremljena u skladu sa postupkom opisanim u WO2010059658). MS: ES+ 320.38;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.67 -3.71 (m, 1 H), 3.54 -3.63 (m, 2 H), 3.23 -3.32 (m, 1 H), 2.95 -3.00 (m, 4 H), 2.29 -2.35 (m, 1 H), 1.56 -1.66 (m, 5 H), 1.49 -1.52 (m, 2 H), 1.25 (d, J=6.10 Hz, 3 H).
Primer 106 (S)-1-cijano-N-(6-(pirolidin-1-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0372]
[0373] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 91 korišćenjem 2-amino-6-bromopiridina, pirolidina i (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline. MS: ES+ 286.38;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (s, 1 H), 7.44 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 6.16 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 3.56 -3.62 (m, 1 H), 3.42 -3.48 (m, 2 H), 3.31 -3.41 (m, 6 H), 2.10 -2.19 (m, 1 H), 1.98 -2.06 (m, 1 H), 1.90 -1.97 (m, 4 H).
Primer 107 (S)-1-cijano-N-(4-(pirolidin-1-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0374]
[0375] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 91 korišćenjem 2-amino-4-bromopiridina, pirolidina i (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline. MS: ES+ 286.33;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.27 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1 H), 3.59 -3.77 (m, 3 H), 3.45 -3.54 (m, 1 H), 3.40 -3.48 (m, 4 H), 3.23 -3.26 (m, 1 H), 2.24 -2.33 (m, 2 H), 2.06 -2.11 (m, 4 H).
Primer 108 (S)-1-cijano-N-(5-(pirolidin-1-il)pirazin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0376]
[0377] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 91 korišćenjem 2-amino-5-bromopirazina, pirolidina i (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline. MS: ES+ 287.48;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.42 (s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 7.72 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 3.56 -3.65 (m, 1 H), 3.45 -3.52 (m, 2 H), 3.40 -3.43 (m, 5 H), 3.25 -3.29 (m, 1 H), 2.13 -2.16 (m, 1 H), 2.01 -2.06 (m, 1 H), 1.93 -1.96 (m, 4H).
Primer 109 N-(5-(2-aminofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(pripremljeno prema šemi 4)
[0378]
[0379] Korak a. Rastvor 5-bromotiazol-2-amina (39,3 mmol) i BOC-1-pirolidin-3-karboksilne kiseline (32,5 mmol) u THF (50 ml) se meša na st tokom 5 min. T3P (50% u EtOAc) (65,1 mmol) i TEA (97,6mmol) se dodaju u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (45-50% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil 3-((5-bromotiazol-2-il)karbamoil)-pirolidin-1-karboksilat (12,88 mmol). MS: ES+ 376.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.54 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 3.50 -3.54 (m, 1 H), 3.36 -3.40 (m, 2 H), 3.24 -3.34 (m, 2 H), 2.12 -2.15 (m, 1 H), 2.00 -2.05 (m, 1 H), 1.4 (s, 9H).
[0380] Korak b. Rastvor terc-butil 3-((5-bromotiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (0,26 mmol) i 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (0,26 mmol) u 1,4-dioksan : voda (1:1, 1 ml) se meša na st u staklenoj epruveti tokom 5 min. Na2CO3(1,06 mmol) se dodaje u reakcionu smešu i oslobađa se gasova tokom 30 min. Pd(PPh3)4(0,026 mol) se dodaje i staklena epruveta se zatvara. Reakciona smeša se zagreva na 110°C (spoljna temperatura) tokom 24 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (150 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (45-50% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil 3-((5-(2-aminofenil)tiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (kvantitativno). MS: ES+ 389.30
[0381] Korak c. U rastvor terc-butil 3-((5-(2-aminofenil)tiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (0,38 mmol) u DCM (2 ml) se dodaje 4M HCl u 1,4-dioksanu (1,54 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 24 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se trituriše sa dietil etrom (10 ml) dajući N-(5-(2-aminofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid hidrohlorid (0,34 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 289.23
[0382] Korak d. U rastvor N-(5-(2-aminofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid hidrohlorida (0,34 mmol) u DCM (2 ml) se dodaje TEA (1,38 mmol) i cijanogen bromid (0,5 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (20 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 20 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (3-4% MeOH u DCM) dajući naslovno jedinjenje (0,05 mmol). MS: ES+ 314.16;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.35 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.13 (dd, J=7.63, 1.52 Hz, 1 H), 7.03 -7.08 (m, 1 H), 6.79 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.59 -6.64 (m, 1 H), 5.09 (br s, 2 H), 3.61 -3.66 (m, 1 H), 3.52 -3.56 (m, 1 H), 3.40 -3.48 (m, 2 H), 3.33 -3.38 (m, 1H), 2.18 -2.22 (m, 1 H), 2.04-2.09 (m, 1 H).
[0383] Jedinjenja u tabeli 5 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem 1-BOC-pirolidin-3-karboksilne kiseline.
Tabela 5
Primer 117 (S)-1-cijano-N-(5-(3-cijanofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0384]
[0385] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline i 3-cijanofenilboronske kiseline u koraku b. MS: ES+ 324.33;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1 H), 8.12 -8.22 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.88 -7.96 (m, 1 H), 7.72 -7.80 (m, 1 H), 7.57 -7.66 (m, 1 H), 3.58 -3.66 (m, 1 H), 3.50 -3.57 (m, 1 H), 3.34 -3.48 (m, 3 H), 2.16 -2.30 (m, 1 H), 2.00 -2.15 (m, 1 H).
Primer 118 (S)-1-cijano-N-(5-(4-cijanofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0387] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline i 4-cijanofenilboronske kiseline MS: ES+ 324.48;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.60 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.86 -7.88 (m, 2 H), 7.81 -7.84 (m, 2 H), 3.61 -3.66 (m, 1 H), 3.54 -3.59 (m, 1 H), 3.40 -3.49 (m, 2 H), 3.36 -3.40 (m, 1 H), 2.17 -2.23 (m, 1 H), 2.06 -2.13 (m, 1 H).
Primer 1191-cijano-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0388]
[0389] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem 2-amino-5-bromobenzotiazola u koraku a i 3,5-dimetilizoksazol-4-boronske kiseline u koraku b. MS: ES+ 367.92;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61 (s, 1 H), 8.09 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.33 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 3.53 -3.72 (m, 2 H), 3.39 -3.49 (m, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.21 -2.27 (m, 4 H), 2.05 -2.19 (m, 1 H).
[0390] Jedinjenja u tabeli 6 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline i 2-amino-6-bromobenzotiazola.
Tabela 6
Primer 127 (S)-1-cijano-N-(7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0391]
1
[0392] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline, 2-amino-7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u WO2005089763) i 3,5-dimetilizoksazol-4-boronske kiseline. MS: ES+ 351.08;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (s, 1 H), 8.62 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.94 (dd, J=7.02, 1.83 Hz, 1 H), 3.61 -3.66 (m, 1 H), 3.44 -3.54 (m, 2 H), 3.40 -3.43 (m, 1 H), 3.30 -3.33 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.16 -2.21 (m, 1 H), 2.05 -2.10 (m, 1 H).
Primer 128 (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0393]
[0394] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline, 2-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]piridina (pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u WO2012174312) i 3,5-dimetilizoksazol-4-boronske kiseline. MS: ES+ 351.09;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.00 (br s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.52 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=9.16, 1.53 Hz, 1 H), 3.49 -3.52 (m, 1 H), 3.44 -3.48 (m, 1 H), 3.38 -3.42 (m, 2 H), 3.28 -3.31 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.14 -2.22 (m, 1 H), 2.01 -2.10 (m, 1 H).
Primer 129 (S)-1-cijano-N-(6-ciklopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 4)
[0395]
[0396] Korak b. Rastvor terc-butil (S)-3-((6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (0,98 mmol) [pripremljen koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline i 2-amino-7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u WO2005089763) u koraku a] i kalijum ciklopropil trifluoroborata (1,96 mmol) u toluen : voda (8:1, 9 ml) se pomeša u staklenoj epruveti. K3PO4(1,96 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st i oslobađa se gasova tokom 10 min. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0,098 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st a staklena epruveta se čvrsto zatvara i zagreva na 100°C tokom 18 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (4% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((6-ciklopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,45 mmol). MS: ES+ 371.5
[0397] Koraci c-d. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 109, koraci c i d. MS: ES+ 296.38;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H), 8.37 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.32 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=9.6, 2.0 Hz, 1 H),
2
3.59 -3.61 (m, 1 H), 3.40 -3.51 (m, 2 H), 3.26 -3.34 (m, 2 H), 2.13 -2.19 (m, 1 H), 2.01 -2.08 (m, 1 H), 1.90 -1.94 (m, 1 H), 0.88 -0.95 (m, 2 H), 0.66 -0.70 (m, 2 H).
Primer 1301-cijano-N-(6-ciklopropilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0398]
[0399] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 129 korišćenjem 2-amino-6-bromobenzotiazola i kalijum ciklopropiltrifluoroborata. MS: ES+ 312.90;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J=8.40, 1.60 Hz, 1 H), 3.70 -3.74 (m, 2 H), 3.50 -3.64 (m, 3 H), 2.18 -2.39 (m, 2 H), 2.00 -2.10 (m, 1 H), 0.97 -1.06 (m, 2 H), 0.71 -0.78 (m, 2 H).
Primer 131 (S)-1-cijano-N-(6-(3,6-dimetoksipiridazin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 4)
[0400]
[0401] Korak b. Rastvor terc-butil (3S)-3-[(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)karbamoil]pirolidin-1-karboksilata (0,61 mmol) [pripremljen koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline i 2-amino-7-bromoimidazo[1,2-a]piridina (pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u WO2005089763) u koraku a] i 3,6-dimetoksilpiridazin-4-boronske kiseline (1,22 mmol) u 1,4-dioksan : voda (4:1, 5 ml) se meša na st u staklenoj epruveti tokom 5 min. CsF (1,83 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st i oslobađa se gasova tokom 30 min. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0,06 mol) se dodaje u reakcionu smešu na st i staklena epruveta se zatvara. Dobijena reakciona smeša se zagreva na 100°C tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (20 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (100% DCM) dajući terc-butil (S)-3-((6-(3,6dimetoksipiridazin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)karbamoil) pirolidin-1-karboksilat (0,44 mmol). MS: ES+ 469.91.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (br s, 1H) 9.01 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 -7.57 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.51 -3.53 (m, 1H), 3.35 -3.43 (m, 2H), 3.23 -3.28 (m, 2H), 2.09 -2.11 (m, 1H), 2.03 -2.04 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
[0402] Koraci c-d. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 109, koraci c i d. MS: ES+ 394.11;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 (s, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.49 -7.57 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 3.59 -3.69 (m, 1 H), 3.46 -3.54 (m, 2 H), 3.40 -3.44 (m, 2 H), 2.14 -2.21 (m, 1H), 1.99 -2.10 (m,1H).
Primer 132 (S)-1-cijano-N-(6-(3,6-dimetoksipiridazin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0404] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 131 korišćenjem 2-amino-5-bromobenzotiazola i 3,6-dimetoksilpiridazin-4-boronske kiseline. MS: ES+ 411.06;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.69 (s, 1 H), 8.34 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H) 3.57 -3.68 (m, 2 H), 3.37 -3.51 (m, 3 H), 2.19 -2.33 (m, 1 H), 2.07 -2.16 (m, 1 H).
Primer 133 (2S,3S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)-2-metil-pirolidin-3-karboksamid
[0405]
[0406] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem intermedijera 1, 2-amino-6-bromobenzotiazola i 3,5-dimetilizoksazol-4-boronske kiseline. Prečišćavanje preparativnom HPLC; mobilna faza: (A) 100% n-heksan (B) 50% IPA / MeOH, kolona: YMC PACKSIL, 250x20mm, 5µm, brzina protoka: 15 ml/min. MS: ES+ 382.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.64 (s, 1 H), 8.05 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 4.01 -4.06 (m, 1 H), 3.61 -3.67 (m, 1 H), 3.41 -3.48 (m, 1 H), 3.34 -3.47 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.20 -2.24 (m, 1 H), 2.05 -2.14 (m, 1 H), 1.14 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
Primer 1341-cijano-N-(5-(p-tolil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0407]
[0408] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem 2-amino-5-bromo-piridina i 4-metilfenilboronske kiseline. MS: ES+ 307.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1 H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.13 -8.20 (m, 1 H), 8.07 -8.12 (m, 1 H), 7.62 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=7.94 Hz, 2 H), 3.59 -3.66 (m, 1 H), 3.38 -3.55 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.14 -2.23 (m, 1 H), 2.01 -2.11 (m, 1 H).
Primer 1351-cijano-N-(5-(m-tolil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0409]
4
[0410] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem 2-amino-5-bromo-piridina i 3-metilfenilboronske kiseline. MS: ES+307.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.84 (s, 1 H), 8.66 (dd, J=2.44, 0.61 Hz, 1 H), 8.14 -8.20 (m, 1 H), 8.08 -8.13 (m, 1 H), 7.49 -7.55 (m, 2 H), 7.37 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 3.59 -3.66 (m, 1 H), 3.38 -3.55 (m, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.16 -2.21 (m, 1 H), 2.02 -2.12 (m, 1 H).
Primer 1361-cijano-N-(5-(o-tolil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0411]
[0412] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem 2-amino-5-bromo-piridina i 2-metilfenilboronske kiseline. MS: ES+ 307.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 8.31 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.28 -7.38 (m, 3 H), 7.23 -7.27 (m, 1 H), 3.59 -3.67 (m, 1 H), 3.36 -3.56 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.14 -2.23 (m, 1 H), 2.03 -2.13 (m, 1 H).
Primer 137 (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0413]
[0414] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline, intermedijera 16 i 3,5-dimetilizoksazol-4-boronske kiseline. MS: ES+ 365.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.02 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.44 (d, J=9.2, 1 H), 7.15 (d, J=9.2, 1 H), 3.62 -3.66 (m, 1 H), 3.42 -3.54 (m, 3 H), 3.30 -3.34 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.15 -2.23 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.02 -2.08 (m, 1 H).
Primer 138 (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 5)
[0415]
[0416] Korak a. Rastvor intermedijera 15 (1,23 mmol) i 3,5-dimetilizoksazol-4-boronske kiseline (2,46 mmol) u etanolu : toluen : voda (1:2:1, 10 ml) se meša na st u staklenoj epruveti tokom5 min. Na2CO3(2,46 mmol) se dodaje u reakcionu smešu i prečišćava korišćenjem azota tokom 20 min. Pd(PPh3)4(0,12 mmol) se dodaje u reakcionu smešu i staklena epruveta se zatvara. Dobijena reakciona smeša se zagreva na 100°C (spoljna temperatura) tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 80 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (40% EtOAc u heksanu) dajući 75:25 smešu 6-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-7-metil-1,3-benzotiazol-2-amina & 6-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-5-metil-1,3-benzotiazol-2-amina (0,54 mmol). MS: ES+ 260.33.
[0417] Korak b. U rastvor (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilne kiseline (0,97 mmol) i DIPEA (1,62 mmol) u DCM (5 ml) se dodaje HBTU (1,2 mmol) na st i reakciona smeša se meša tokom 30 min. Rastvor 75:25 smeše 6-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-7-metil-1,3-benzotiazol-2-amina & 6-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-5-metil-1,3-benzotiazol-2-amina (0,81 mmol) u DCM (5 ml) se dodaje u kapima u reakcionu smešu i meša se na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i alkalizuje korišćenjem čvrstog NaHCO3. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 80 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (38% EtOAc u heksanu) dajući 80:20 smešu terc-butil (S)-3-((6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metilbenzo[d]tiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata & terc-butil (S)-3-((6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (1,24 mmol). MS: ES+ 456.91.
[0418] Korak c. U rastvor 80:20 smeše terc-butil (S)-3-((6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metilbenzo[d]tiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata & terc-butil (S)-3-((6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (0,43 mmol) u DCM (5 ml) se dodaje TFA (1 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se azeotropno destiluje korišćenjem DCM dajući 80:20 smešu (S)-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid & (S)-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid TFA soli (kvantitativno). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 357.48.
[0419] Korak d. U rastvor 80:20 smeše (S)-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid & (S)-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid TFA soli (0,71 mmol) u THF (5 ml) se dodaje K2CO3(7,1 mmol) na st. Cijanogen bromid (0,56 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C i meša tokom 10 min. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (150 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 80 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (72% EtOAc u heksanu) dajući 70:30 smešu (3S)-1-cijano-N-[6-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-7-metil-1,3-benzotiazol-2-il] pirolidin-3-karboksamida & (3S)-1-cijano-N-[6-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-5-metil-1,3-benzotiazol-2-il]pirolidin-3-karboksamida (0,17mmol). Strukturni izomeri su odvojeni preparativnom hiralnom HPLC; mobilna faza: (A) 75-70% 10mM vodeni NH4OAc (B) 25-30% MeCN, kolona: Sunfire C18, 250x19mm, 5µm, brzina protoka: 19 ml/min, dajući naslovno jedinjenje (0,057 mmol). MS: ES+ 382.43;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.64 (br s, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.57 -3.66 (m, 2H), 3.42 -3.47 (m, 2H), 3.32 -3.36 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 -2.22 (m, 1H), 2.10 -2.13 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).
Primer 139 (S)-1-cijano-N-(7-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0421] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 138 koristeći pinakolni estar 1-metil-1H-pirazol-4-boronske kiseline. MS: ES+ 366.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.37 -3.42 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.21 -2.28 (m, 1H), 2.07 -2.19 (m, 1H).
Primer 140 1-cijano-N-(5-(morfolinometil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 6)
[0422]
[0423] Korak a. Rastvor 2-amino-5-formiltiazola (15,6 mmol), 1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline (19,5 mmol) i HOAt (18,7 mmol) u DMF (20 ml) se meša na st tokom 5 min. DIPEA (21,8 mmol) i EDC.HCl (18,7 mmol) se dodaju u reakcionu smešu i mešaju tokom narednih 3 h na st. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (200 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (60% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil 3-((5-formiltiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (4,6 mmol). MS: ES+ 326.20;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.91 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 3.63 -4.02 (m, 1 H), 3.27 -3.36 (m, 4 H), 2.11 -2.22 (m, 1 H), 1.99 -2.10 (m, 1 H), 1.45 (s, 9H).
[0424] Korak b. U rastvor 3-((5-formiltiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (1,5 mmol) i morfolina (0,8 mmol) u DCE (10 ml) se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (1,5 mmol) na st i meša tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 25 ml). Spojena organska faza se osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (25% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil 3-((5-(morfolinometil)tiazol-2-il)karbamoil) pirolidin-1-karboksilat (1,2 mmol). MS: ES+ 397.33;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 3.49 -3.62 (m, 6 H), 3.35 -3.39 (s, 3 H), 3.19 -3.31 (m, 2 H), 2.31 -2.37 (m, 4 H), 2.05 -2.15 (m, 1 H), 1.92-2.01 (m, 1 H), 1.40 (s, 9H).
[0425] Korak c. U rastvor terc-butil 3-((5-(morfolinometil)tiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (1,2 mmol) u DCM (4 ml) se dodaje TFA (0,6 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 40 min. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se azeotropno destiluje korišćenjem DCM dajući N-(5-(morfolinometil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid TFA so (1,0 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0426] Korak d. U rastvor N-(5-(morfolinometil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid TFA soli (1,0 mmol) u THF (4 ml) se dodaje K2CO3(3,0 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 30 min. Cijanogen bromid (1,1 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se zatim meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (30 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (20 ml). Organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (7-8% MeOH u DCM) dajući naslovno jedinjenje (0,08 mmol). MS: ES+ 322.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (br s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 3.56 -3.63 (m, 3 H), 3.46 -3.60 (m, 4 H), 3.40 -3.44 (m, 2 H), 3.20 -3.30 (m, 2 H), 2.30 -2.48 (m, 4 H), 2.15 -2.18 (m, 1 H), 2.02-2.07 (m, 1 H).
Primer 1411-cijano-N-(5-(pirolidin-1-ilmetil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0427]
[0428] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 140 korišćenjem pirolidina. MS: ES+ 306.38;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.59 -3.63 (m, 1 H), 3.49 -3.53 (m, 1 H), 3.40 -3.46 (m, 2 H), 3.29 -3.34 (m, 1 H), 2.45 (m, 4 H), 2.12 -2.23 (m, 1 H), 2.01 -2.12 (m, 1 H), 1.69 (m, 4 H).
Primer 142 (3S)-1-cijano-N-(5-((2,6-dimetilmorfolino)metil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0429]
[0430] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 140 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline i 2,6-dimetil-morfolina. MS: ES+ 350.43;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (br s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 3.62 (m, 4 H), 3.28 -3.55 (m, 5 H), 2.67 -2.70 (m, 2 H), 2.11 -2.27 (m, 1 H), 2.05 -2.07 (m, 1 H), 1.64 (t, J=10.84 Hz, 2 H), 1.03 (d, J=6.41 Hz, 6 H).
Primer 143 (S)-1-cijano-N-(5-(((R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0431]
[0432] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 140 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline i (R)-2-(metoksimetil)pirolidina. MS: ES+ 349.98;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.10 (d, J=14.04 Hz, 1 H), 3.50 -3.67 (m, 2 H), 3.42 -3.46 (m, 1 H), 3.37 -3.45 (m, 2 H), 3.20 -3.32 (m, 6 H), 2.79 -2.87 (m, 1 H), 2.65 -2.74 (m, 1 H), 2.09 -2.27 (m, 2 H), 1.97 -2.10 (m, 1 H), 1.77 -1.87 (m, 1 H), 1.56 -1.68 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H).
Primer 144 (S)-1-cijano-N-(5-(((S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0434] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 140 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline i (S)-2-(metoksimetil)pirolidina. MS: ES+ 349.98;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.10 (d, J=14.04 Hz, 1 H), 3.59 -3.68 (m, 2 H), 3.49 -3.53 (m, 1 H), 3.37 -3.47 (m, 3 H), 3.20 -3.31 (m, 5 H), 2.73 -2.89 (m, 1 H), 2.60 -2.75 (m, 1 H), 2.08 -2.27 (m, 2 H), 1.99 -2.08 (m, 1 H), 1.75 -1.87 (m, 1 H), 1.54 -1.71 (m, 2 H), 1.45 -1.48 (m, 1 H).
Primer 145 (2S,3S)-1-cijano-N-(5-(((R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)methyt)tiazol-2-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 7)
[0435]
[0436] Korak a. U rastvor 2-aminotiazol-5-karbaldehida (3,9 mmol) u THF (10 ml) se dodaje DMAP (5,85 mmol) i (BOC)2O (5,85 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (40% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (5-formiltiazol-2-il) karbamat (2,63 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 229.05.
[0437] Korak b. U rastvor terc-butil (5-formiltiazol-2-il) karbamata (2,19 mmol) i (R)-2-(metoksimetil) pirolidina (4,83 mmol) u MeOH (5 ml) se dodaje natrijum triacetoksiborohidrid (3,28 mmol) na st. Reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodeni 1M HCl (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 25 ml). Organski sloj se odbaci. Vodeni sloj se alkalizuje sa čvrstim Na2CO3. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (R)-(5-((2-(metoksimetil) pirolidin-1-il) metil) tiazol-2-il) karbamat (1,56 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 328.48;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 4.06 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.34 -3.38 (m, 1 H), 3.23 -3.29 (m, 3 H), 3.19 -3.22 (m, 1 H), 2.82 -2.86 (m, 1 H), 2.67 -2.70 (m, 1 H), 2.18 -2.24 (m, 1 H), 1.77 -1.85 (m, 1 H), 1.57 -1.63 (m, 3 H), 1.47 (s, 9 H).
[0438] Korak c. U rastvor terc-butil (R)-(5-((2-(metoksimetil) pirolidin-1-il) metil) tiazol-2-il) karbamata (1,56 mmol) u DCM (6 ml) se dodaje TFA (2,5 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se neutralizuje sa vodenim rastvorom zasićenog NaHCO3. Dobijena smeša se ekstrahuje sa DCM (2 x 100 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući (R)-5-((2-(metoksimetil) pirolidin-1-il) metil)tiazol-2-amin (kvantitativno). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 228.04.
[0439] Korak d. U rastvor (2S,3S)-1-(terc-butoksikarbonil)-2-metilpirolidin-3-karboksilne kiseline (1,74 mmol) u THF (6 ml) se dodaje T3P (50% u EtOAc) (5,24 mmol) na st. Reakciona smeša se meša tokom 30 min a zatim hladi do 0°C. (R)-5-((2-(metoksimetil) pirolidin-1-il)metil)tiazol-2-amin (1,57 mmol) i DIPEA (5,24 mmol) se dodaju i reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u zasićeni rastvor NaHCO3(25 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (2S,3S)-3-((5-(((R)-2-(metoksimetil) pirolidin-1-il) metil) tiazol-2-il) karbamoil)-2-metilpirolidin-1-karboksilat (0,52 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 439.25;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 (br s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 4.18 -4.22 (m, 1 H), 4.08 -4.11 (m, 1 H), 3.63 -3.66 (m, 1 H), 3.34 -3.39 (m, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.16 -3.22 (m, 3 H), 2.81 -2.93 (m, 1 H), 2.67 -2.69 (m, 1 H), 2.19 -2.25 (m, 2 H), 1.90 -1.93 (m, 1 H), 1.80 -1.85 (m, 1 H), 1.58 -1.63 (m, 2 H), 1.47 -1.50 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 0.90 (d, J=5.2 Hz, 3 H).
[0440] Korak e. U rastvor terc-butil (2S,3S)-3-((5-(((R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)karbamoil)-2-metilpirolidin-1-karboksilata (0,52 mmol) u DCM (10 ml) se dodaje TFA (1,0 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se trituriše sa dietil etrom (10 ml) dajući (2S,3S)-N-(5-(((R)-2-(metoksimetil) pirolidin-1-il) metil) tiazol-2-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid TFA so (0,409 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 339.10.
[0441] Korak f. U rastvor (2S,3S)-N-(5-(((R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid TFA soli (0,409 mmol) u THF (6 ml) se dodaje K2CO3(1,2 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 30 min. Cijanogen bromid (0,60 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (30 ml). Dobijeni čvrsti talog se sakupi ceđenjem pod sniženim pritiskom i osuši dajući naslovno jedinjenje (0,09 mmol). MS: ES+ 364.15;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.16 (br s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.08 -4.12 (m, 1 H), 3.97 -4.01 (m, 1 H), 3.63 -3.67 (m, 2 H), 3.35 -3.42 (m, 4 H), 3.26 (s, 3 H), 2.83 -2.87 (m, 1 H), 2.62 -2.69 (m, 1 H), 2.15 -2.28 (m, 2 H), 2.03 -2.11 (m, 1 H), 1.75 -1.83 (m, 1 H), 1.55 -1.70 (m, 2 H), 1.49 -1.51 (m, 1 H), 0.87 (d, J=5.2 Hz, 3 H).
Primer 146 (S)-N-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 8, koraci c,f,h,i,j)
[0442]
[0443] Korak c. U rastvor 4-nitro-1H-imidazola (4,42 mmol) u DMSO (5 ml) se dodaju kuglice KOH (6,6 mmol) na st. Reakciona smeša se hladi do 0°C i tretira benzil bromidom (5,31 mmol). Reakciona smeša se meša na st tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (1,5-2,5% MeOH u DCM) dajući 1-benzil-4-nitro-1H-imidazol (3,2 mmol).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.34 -7.43 (m, 5 H), 5.31 (s, 2 H).
1
[0444] Korak f. Rastvor 1-benzil-4-nitro-1H-imidazola (2,46 mmol) u MeOH : voda (1:1, 12 ml) se meša na st tokom 5 min. Fe u prahu (12,3 mmol) i NH4Cl (4,9 mmol) se dodaju u reakcionu smešu. Reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st i sipa se u vodu (30 ml). Dobijena smeša se cedi kroz celit i ispire sa EtOAc (20 ml). Organski sloj se odvoji a vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojena organska faza se sakupi, ispire sa zasićenim rastvorom NaHCO3(20 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 1-benzil-1H-imidazol-4-amin (1,4 mmol). Ovaj materijal se odmah koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 174.24.
[0445] Korak h. Rastvor 1-benzil-1H-imidazol-4-amina (1,4 mmol) i (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilne kiseline (1,4 mmol) u THF (3 ml) se meša na 0°C tokom 5 min. T3P (50% u EtOAc) (2,1 mmol) i TEA (4,3 mmol) se dodaje u reakcionu smešu i meša se na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (40 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (2-3% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((1-benzil-1H-imidazol-4-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,80mmol). MS: ES+ 371.33
[0446] Korak i. U rastvor terc-butil (S)-3-((1-benzil-1H-imidazol-4-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (0,80 mmol) u DCM (6 ml) se dodaje 4M HCl u 1,4-dioksanu (24 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se trituriše sa dietil etrom (10 ml) dajući (S)-N-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid hidrohlorid (0,65 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 271.33.
[0447] Korak j. U rastvor (S)-N-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid hidrohlorida (0,65 mmol) u DMF (4 ml) se dodaje K2CO3(1,95 mmol) i cijanogen bromid (0,78 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (40 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (2,5-3,5% MeOH u DCM) dajući naslovno jedinjenje (0,14 mmol). MS: ES+ 296.01;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.53 (s, 1 H), 7.60 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.35 -7.38 (m, 2 H), 7.27 -7.33 (m, 3 H), 7.21 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.52 -3.56 (m, 1 H), 3.34 -3.46 (m, 3H), 3.15 -3.21 (m, 1 H), 2.04 -2.10 (m, 1 H), 1.93 -2.00 (m, 1 H).
Primer 147 (S)-1-cijano-N-(1-fenetil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0448]
[0449] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 146 korišćenjem (2-bromoetil)benzena u koraku c. MS: ES+ 310.01;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.47 (s, 1 H), 7.27 -7.30 (m, 4 H), 7.19 -7.23 (m, 3 H), 4.16 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 3.53 -3.60 (m, 1 H), 3.36 -3.48 (m, 3 H), 3.15 -3.23 (m, 1 H), 3.01 (t, J=7.32 Hz, 2 H), 2.06 -2.15 (m, 1 H), 1.97 -2.05 (m, 1 H).
Primer 148 (S)-1-cijano-N-(1-izobutil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0450]
1 1
[0451] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 146 korišćenjem 1-bromo-2-metilpropana u koraku c. MS: ES+ 262.04;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1 H), 7.41 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 3.72 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 3.54 -3.58 (m, 1 H), 3.36 -3.49 (m, 3 H), 3.17 -3.21 (m, 1 H), 2.05 -2.15 (m, 1 H), 1.92 -2.04 (m, 2 H), 0.82 (d, J=6.71 Hz, 6 H).
Primer 149 (2S,3S)-N-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1-cijano-2-metilpirolidin-3-karboksamid
[0452]
[0453] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 146 korišćenjem benzil bromida i intermedijera 1. Prečišćavanje preparativnom HPLC; mobilna faza: (A) 100% n-heksan (B) 50% IPA / MeOH, kolona: YMC PACKSIL, 250x20mm, 5µm, brzina protoka: 20 ml/min. MS: ES+ 310.15;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (s, 1 H), 7.60 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 7.35 -7.39 (m, 2 H), 7.29 -7.33 (m, 3 H), 7.22 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 3.87 -3.90 (m, 1 H), 3.55 -3.59 (m, 1 H), 3.36 -3.39 (m, 1 H), 3.12 -3.14 (m, 1 H), 2.06 -2.09 (m, 1 H), 1.92 -1.96 (m, 1 H), 1.04 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
Primer 150 (S)-1-cijano-N-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 8, koraci a,b,g,h,i,j)
[0454]
[0455] Korak a. Rastvor 4-nitro-1H-imidazola (8,84 mmol) u sirćetnoj kiselini (18 ml) se hladi do 0°C. Pušljiva HNO3(4,3 ml) se dodaje u kapima u reakcionu smešu. Nakon završenog dodavanja, anhidrid sirćetne kiseline (12 ml) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se polako sipa u ledenu vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se polako ispire sa zsićenim rastvorom K2CO3(50 ml) (egzoterman proces), slanim rastvorom (50 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 1,4-dinitro-1H-imidazol (8,8 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
[0456] Korak b. U rastvor 1,4-dinitro-1H-imidazola (1,25 mmol) u MeOH : voda (1:1, 8 ml) se dodaje 4-fluoroanilin (1,32 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijeni čvrsti talog se sakupi ceđenjem pod sniženim pritiskom i osuši dajući 1-(4-fluorofenil)-4-nitro-1H-imidazol (0,96 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 208.23.
[0457] Korak g. U rastvor 1-(4-fluorofenil)-4-nitro-1H-imidazola (0,97 mmol) u MeOH (5 ml) se dodaje 10% Pd/C (0,5% mas/mas) na st. Reakciona smeša se pročisti sa H2gasom tokom 2 h na st. Dobijena reakciona smeša se pažljivo cedi kroz celit i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(4-
1 2
fluorofenil)-1H-imidazol-4-amin (0,90 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+: 177.96
[0458] Korak h-j. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 146 prema šemi 8 koraci h, i i j. MS: ES+ 300.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73 (s, 1 H), 8.08 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.66 -7.70 (m, 3 H), 7.33 -7.38 (m, 2 H), 3.58 -3.62 (m, 1 H), 3.44 -3.50 (m, 2 H), 3.37 -3.43 (m, 1 H), 3.21 -3.28 (m, 1 H), 2.10 -2.18 (m, 1 H), 1.98 -2.07 (m, 1 H).
Primer 151 (S)-1-cijano-N-(1-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0459]
[0460] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 3-fluoroanilina u koraku b. MS: ES+ 300.28;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (s, 1 H), 8.21 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.62 -7.67 (m, 1 H), 7.50 -7.59 (m, 2 H), 7.16 -7.23 (m, 1 H), 3.58 -3.63 (m, 1 H), 3.37 -3.51 (m, 3 H), 3.23 -3.34 (m, 1 H), 2.10 -2.20 (m, 1 H), 1.98 -2.08 (m, 1 H).
Primer 152 (S)-1-cijano-N-(1-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0461]
[0462] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 2-fluoroanilina u koraku b. MS: ES+ 300.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.75 (br s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.63 -7.65 (m, 1 H), 7.50 -7.58 (m, 2 H), 7.19 -7.20 (m, 1 H), 3.58 -3.62 (m, 1 H), 3.29 -3.58 (m, 3 H), 3.22 -3.29 (m, 1 H), 2.10 -2.19 (m, 1 H), 1.98 -2.08 (m, 1 H).
Primer 153 (S)-1-cijano-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0463]
[0464] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 4-(trifluorometil)anilina. MS: ES+ 350.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 8.31 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.84 -7.92 (m, 5 H), 3.58 -3.63 (m, 1 H), 3.38 -3.50 (m, 3 H), 3.22 -3.50 (m, 1 H), 2.11 -2.19 (m, 1 H), 1.99 -2.08 (m, 1 H).
Primer 154 (S)-1-cijano-N-(1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0465]
1
Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 3-(trifluorometil)anilina. MS: ES+ 350.13;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.30 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.35 -8.47 (m, 1 H), 7.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.69 -7.76 (m, 2 H), 3.58 -3.63 (m, 1 H), 3.38 -3.50 (m, 3 H), 3.24 -3.29 (m, 1 H), 2.11 -2.17 (m, 1 H), 2.01 -2.07 (m, 1 H).
Primer 155 (S)-1-cijano-N-(1-(4-(metilkarbamoil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0466]
[0467] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 4-amino-N-metilbenzamida. MS: ES+ 339.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 8.53 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 3.58 -3.62 (m, 1 H), 3.44 -3.49 (m, 2 H), 3.37 -3.41 (m, 1 H), 3.24 -3.27 (m, 1 H), 2.79 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 2.12 -2.17 (m, 1 H), 2.00 -2.05 (m, 1 H).
Primer 156 (S)-1-cijano-N-(1-(3-(metilkarbamoil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0468]
[0469] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 3-amino-N-metilbenzamida. MS: ES+ 339.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.65 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.79 -7.83 (m, 2 H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 3.59 -3.63 (m, 1 H), 3.37 -3.50 (m, 3 H), 3.16 -3.28 (m, 1 H), 2.81 (d, 4.4 Hz, 3 H), 2.13 -2.18 (m, 1 H), 2.01 -2.06 (m, 1 H).
Primer 157 (S)-1-cijano-N-(1-(2-(metilkarbamoil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0470]
[0471] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 2-amino-N-metilbenzamida. MS: ES+ 339.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.67 (s, 1 H), 8.36 -8.39 (m, 1 H), 7.62 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.55 -7.59 (m, 1 H), 7.46 -7.50 (m, 3 H), 7.41 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.57 -3.61 (m, 1 H), 3.36 -3.49 (m, 3 H), 3.20 -3.27 (m, 1 H), 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.09 -2.18 (m, 1 H), 1.97 -2.06 (m, 1 H).
1 4
Primer 158 (S)-1-cijano-N-(1-(4-((2-metoksietil)carhamoil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0472]
[0473] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 4-amino-N-(2-metoksietil)benzamida. MS: ES+ 383.28;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.77 (s, 1 H), 8.63 (t, J=4.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 3.58 -3.62 (m, 1 H), 3.42 -3.50 (m, 5 H), 3.37 -3.39 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.22 -3.26 (m, 1 H), 2.11 -2.17 (m, 1 H), 1.98 -2.05 (m, 1 H).
Primer 159 (S)-1-cijano-N-(1-(4-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0474]
[0475] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 4-metoksianilina. MS: ES+ 312.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.70 (s, 1 H), 7.99 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.57 -3.62 (m, 1 H), 3.44 -3.48 (m, 2 H), 3.37 -3.42 (m, 1 H), 3.22 -3.26 (m, 1 H), 2.11 -2.16 (m, 1 H), 1.99 -2.04 (m, 1 H).
Primer 160 (S)-1-cijano-N-(1-(2-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0476]
[0477] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 2-metoksianilina. MS: ES+ 312.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.68 (s, 1 H), 7.75 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.39 -7.45 (m, 3 H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.05 -7.07(m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.57 -3.61 (m, 1 H), 3.44 -3.49 (m, 2 H), 3.34 -3.42 (m, 1 H), 3.22 -3.26 (m, 1 H), 2.09 -2.17 (m, 1 H), 1.99 -2.06 (m, 1 H).
Primer 161 (S)-1-cijano-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0478]
[0479] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 4-amino-tetrahidropirana. MS: ES+ 290.53;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1 H), 7.56 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 4.21 -4.27 (m, 1 H), 3.93 -3.97 (m, 2 H), 3.54 -3.58 (m, 1 H), 3.37 -3.48 (m, 5 H), 3.17 -3.21 (m, 1 H), 2.06 -2.12 (m, 1 H), 1.82 -2.03 (m, 5 H).
1
Primer 162 (S)-1-cijano-N-(1-cikloheksil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0480]
[0481] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem cikloheksilamina. MS: ES+ 288.15;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1 H), 7.53 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 3.94 -3.98 (m, 1 H), 3.54 -3.58 (m, 1 H), 3.36 -3.48 (m, 3 H), 3.17 -3.21 (m, 1 H), 2.08 -2.12 (m, 1 H), 1.93 -2.01 (m, 3 H), 1.75 -1.85 (m, 2 H), 1.56 -1.66 (m, 4 H), 1.31 -1.41 (m, 2 H).
Primer 163 (S)-1-cijano-N-(1-cikloheksil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0482]
[0483] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem (6)-1-aminoindana. MS: ES+ 322.58;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 7.59 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.31 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.22 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 5.79 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 3.513.56 (m, 1 H), 3.36 -3.43 (m, 3 H), 3.15 -3.18 (m, 1 H), 3.07 -3.13 (m, 1 H), 2.89 -2.97 (m, 1 H), 2.60 -2.67 (m, 1 H), 2.13 -2.19 (m, 1 H), 2.05 -2.10 (m, 1 H), 1.92 -1.98 (m, 1 H).
Primer 164 (S)-1-cijano-N-(1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0484]
Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 2,3-dihidro-1H-inden-2-amina. MS: ES+ 322.58;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.51 (s, 1 H), 7.54 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=5.20, 3.20 Hz, 2 H), 7.23 (dd, J=5.20, 2.00 Hz, 2 H), 7.10 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 5.01 -5.10 (m, 1 H), 3.51 -3.57 (m, 1 H), 3.36 -3.47 (m, 5 H), 3.08 -3.18 (m, 3 H), 2.05 -2.10 (m, 1 H), 1.93 -1.99 (m, 1 H).
Primer 165 (S)-1-cijano-N-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0485]
[0486] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 4-(aminometil)tetrahidropirana. MS: ES+ 304.25;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.52 (s, 1 H), 7.43
1
(s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 3.81 -3.83 (m, 4 H), 3.54 -3.58 (m, 1 H), 3.43 -3.46 (m, 2 H), 3.17 -3.26 (m, 4 H), 2.08 -2.11 (m, 1 H), 1.96 -2.01 (m, 1 H), 1.89 -1.90 (m, 1 H), 1.36 -1.39 (m, 2 H), 1.13 -1.24 (m, 2 H).
Primer 166 (S)-1-cijano-N-(1-((S)-1-feniletil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0487]
Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem (S)-(-)-1-metilbenzilamina u koraku b. Redukcioni korak je izveden kao što je opisano u primeru 146 (Fe, NH4Cl, MeOH, H2O, 80°C). MS: ES+ 310.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 7.66 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.34 -7.39 (m, 2 H), 7.28 -7.32 (m, 3 H), 7.22 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 5.47 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 3.51 -3.57 (m, 1 H), 3.35 -3.48 (m, 3 H), 3.13 -3.21 (m, 1 H), 2.04 -2.13 (m, 1 H), 1.92 -2.02 (m, 1 H), 1.77 (d, J=7.01 Hz, 3 H).
Primer 167 (S)-1-cijano-N-(1-((R)-1-feniletil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0488]
[0489] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem (R)-(-)-1-metil-benzilamina. MS: ES+ 310.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 7.66 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 7.34 -7.39 (m, 2 H), 7.28 -7.32 (m, 3 H), 7.22 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 5.47 (q, J=6.91 Hz, 1 H), 3.51 -3.57 (m, 1 H), 3.35 -3.48 (m, 3 H), 3.13 -3.21 (m, 1 H), 2.04 -2.13 (m, 1 H), 1.92 -2.02 (m, 1 H), 1.77 (d, J=7.01 Hz, 3 H).
Primer 168 (S)-1-cijano-N-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0490]
[0491] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem 2-(hlorometil)-piridin hidrohlorida. Redukcioni korak je izveden kao što je opisano u primeru 146 (10% Pd/C, MeOH, H2, rt). MS: ES+ 297.53;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (s, 1 H), 8.54 (dd, J=4.52, 1.12 Hz, 1 H), 7.78 -7.83 (m, 1 H), 7.59 (d, J=1.20 Hz, 1 H), 7.32 -7.35 (m, 1 H), 7.21 -7.25 (m, 2 H), 5.24 (s, 2 H), 3.53 -3.57 (m, 1 H), 3.37 -3.50 (m, 3 H), 3.15 -3.22 (m, 1 H), 2.05 -2.13 (m, 1 H), 1.94 -2.01 (m, 1 H).
Primer 169 (S)-1-cijano-N-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0492]
1
[0493] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 146 korišćenjem 3-(hlorometil)-piridin hidrohlorida. Redukcioni korak je izveden kao što je opisano u Primer 150 (10% Pd/C, MeOH, H2, rt). MS: ES+ 297.43;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 (s, 1 H), 8.53 -8.57 (m, 2 H), 7.65 -7.71 (m, 2 H), 7.39 -7.42 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.52 -3.56 (m, 1 H), 3.34 -3.46 (m, 3 H), 3.15 -3.19 (m, 1 H), 2.04 -2.10 (m, 1 H), 1.93 -2.00 (m, 1 H).
Primer 170 (S)-1-cijano-N-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0494]
[0495] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 146 korišćenjem 4-(hlorometil)-piridin hidrohlorida. Redukcioni korak je izveden kao što je opisano u primeru 150 (10% Pd/C, MeOH, H2, rt). MS: ES+ 297.48;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.59 (s, 1 H), 8.55 (dd, J=4.40, 1.60 Hz, 2 H), 7.63 (d, J=1.20 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=1.20 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=4.36, 1.32 Hz, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 3.53 -3.58 (m, 1 H), 3.37 -3.47 (m, 3 H), 3.17 -3.20 (m, 1 H), 2.05 -2.12 (m, 1 H), 1.95 -2.01 (m, 1 H).
Primer 171 (S)-1-cijano-N-(1-((3,5-dimetilizoksazol-4-il)metil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0496]
[0497] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 146 korišćenjem 4-(hlorometil)-3,5-dimetilizoksazola. Redukcioni korak je izveden kao što je opisano u primeru 150 (10% Pd/C, MeOH, H2, rt). MS: ES+ 315.38;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.55 (s, 1 H), 7.54 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 3.53 -3.57 (m, 1 H), 3.37 -3.46 (m, 3 H), 3.16 -3.21 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.06 -2.16 (m, 1 H), 1.92 -2.00 (m, 1 H).
Primer 172 (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(1-((S)-1-feniletil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0498]
[0499] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem (S)-(-)-1-metil-benzilamina i intermedijera 1. Redukcioni korak je izveden kao što je opisano u primeru 146 (Fe, NH4Cl, MeOH, H2O, 80°C). MS: ES+ 324.38;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.47 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.23 -7.63 (m, 5 H), 7.25 (s, 1 H), 5.47 -5.48 (m, 1 H), 3.86 -3.90 (m, 1 H), 3.55 -3.62 (m, 1
1
H), 3.36 -3.42 (m, 1 H), 3.13 -3.16 (m, 1 H), 2.07 -2.09 (m, 1 H), 1.91 -1.99 (m, 1 H), 1.78 (d, J=7.01 Hz, 3 H), 1.06 (d, J=6.71 Hz, 3 H).
Primer 173 (3S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(1-((S)-1-feniletil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0500]
[0501] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150 korišćenjem (S)-(-)-1-metil-benzilamina i intermedijera 2. Redukcioni korak je izveden kao što je opisano u primeru 146 (Fe, NH4Cl, MeOH, H2O, 80°C). MS: ES+ 324.43;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.59 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.28 -7.38 (m, 5 H), 7.24 -7.25 (m, 1 H), 5.46 -5.48 (m, 1 H), 3.55 -3.65 (m, 2 H), 3.36 -3.40 (m, 1 H), 2.97 -3.01 (m, 1 H), 2.76 -2.83 (m, 1 H), 2.33 -2.38 (m, 1 H), 1.78 (d, J=7.02 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=6.10 Hz, 3 H).
Primer 174 (S)-1-cijano-N-(1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 8, koraci d,g,h,i,j)
[0502]
[0503] Korak d. Rastvor 2-fluoro-4-metilpiridina (9,0 mmol), K2CO3(27,0 mmol) i KI (9,0 mmol) u DMF (10 ml) se meša na st tokom 5 min.4-nitroimidazol (9,0 mmol) se dodaje u reakcionu smešu a zatim zagreva na 100°C tokom 72 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (90-100% EtOAc u heksanu) dajući 4-metil-2-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piridin (1,34 mmol). MS: ES+ 205.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.07 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.38 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H).
[0504] Korak g. U rastvor 4-metil-2-(4-nitro-1H-imidazol-1-il) piridina (2,4 mmol) u MeOH (15 ml) se dodaje 10% Pd/C (0,10% mas/mas) na st. Reakciona smeša se pročisti sa H2gasom tokom 2 h na st. Dobijena reakciona smeša se pažljivo cedi kroz celit i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(4-metilpiridin-2-il)1H-imidazol-4-amin (2,4 mmol). MS: ES+ 175.1
[0505] Koraci h-j. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 146 prema šemi 8 koraci h, i i j. MS: ES+ 297.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.40 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=5.19 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.20 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 3.57 -3.64 (m, 1 H), 3.38 -3.52 (m, 3 H), 3.24 -3.27 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.10 -2.21 (m, 1 H), 1.98 -2.08 (m, 1 H).
Primer 175 (S)-1-cijano-N-(1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0506]
1
[0507] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 174 korišćenjem 2-fluoro-6-metilpiridina u koraku d. MS: ES+ 297.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.40 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.86 (t, J=7.94 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 3.57 -3.63 (m, 1 H), 3.44 -3.51 (m, 2 H), 3.37 -3.44 (m, 1 H), 3.23 -3.27 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.10 -2.20 (m, 1 H), 1.98 -2.08 (m, 1 H).
Primer 176 (S)-1-cijano-N-(1-(2-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0508]
[0509] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 174 korišćenjem 4-hloro-2-metilpirimidina u koraku d. MS: ES+ 297.98;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H), 8.77 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 3.57 -3.63 (m, 1 H), 3.37 -3.51 (m, 3 H), 3.22 -3.31 (m, 1 H), 2.64 (s, 3H), 2.11 -2.20 (m, 1 H), 1.99 -2.08 (m, 1 H).
Primer 177 (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijanofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0510]
[0511] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 174 korišćenjem 4-fluorobenzonitrila u koraku d. MS: ES+ 307.43;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 8.35 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.97 -8.04 (m, 2 H), 7.88 -7.93 (m, 2 H), 7.87 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 3.58 -3.62 (m, 1 H), 3.37 -3.54 (m, 3 H), 3.21 -3.30 (m, 1 H), 2.09 -2.21 (m, 1 H), 1.96 -2.08 (m, 1 H).
Primer 178 (S)-N-(1-benzil-2-metil-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
[0512]
[0513] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 174 korišćenjem 2-metil-4(5) -nitroimidazola i benzil hlorida. MS: ES+ 310.47;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (s, 1 H), 7.35 -7.38 (m, 2 H), 7.27 -7.31 (m, 1 H), 7.17 -7.18 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 3.53 -3.55 (m, 1 H), 3.35 -3.46 (m, 3 H), 3.12 -3.20 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.06 -2.13 (m, 1 H), 1.91 -1.99 (m, 1 H).
Primer 179 (S)-1-cijano-N-(1-(2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)etil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
11
[0515] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 174 korišćenjem 4-(2-hloroetil)-3,5-dimetilizoksazola. MS: ES+ 329.43;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.47 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.0 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.55 -3.59 (m, 1 H), 3.38 -3.46 (m, 3 H), 3.15 -3.22 (m, 1 H), 2.71 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.08 -2.15 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 1.97 -2.02 (m, 1 H).
Primer 180 (S)-1-cijano-N-(1-(3-cijanofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 8, koraci d,f,h,i,j)
[0516]
[0517] Korak f. U rastvor 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il) benzonitrila [pripremljen koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 174 korišćenjem 3-fluorobenzonitrila u koraku d] (0,65 mmol) u MeOH (8 ml) se dodaje sprašeni Zn (1,96 mmol) i zasićeni rastvor NH4Cl (0,5 ml) na st. Reakciona smeša se meša na 60°C tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st i sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 3-(4-amino-1H-imidazol-1-il) benzonitril (0,46 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 185.29
[0518] Koraci h-j. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 146 prema šemi 8 koraci h, i i j. MS: ES+ 307.28;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.76 (s, 1 H), 8.27 (m, 2 H), 8.02 (dd, J=8.00 Hz, 1.2 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.66 -7.75 (m, 1 H), 3.58 -3.61 (m, 1 H), 3.44 -3.50 (m, 2 H), 3.38 -3.40 (m, 1 H), 3.23 -3.29 (m, 1 H), 2.09 -2.21 (m, 1 H), 1.97 -2.08 (m, 1 H).
Primer 181 (S)-1-cijano-N-(1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 8, koraci e,g,h,i,j)
[0519]
[0520] Korak e. U rastvor 4-nitroimidazola (17,6 mmol), piridin-3-boronske kiseline (35,3 mmol) i CuCl2u MeOH (40 ml) se dodaje NaOH (35,3 mmol) na st i reakciona smeša se meša tokom 5 min. Sporom strujom O2gasa pročišćena je reakciona smeša. Reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 18 h dok se nastavlja sporo pročišćavanje O2gasom tokom trajanja reakcije. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st a pročišćavanje O2gasom je uklonjeno. Reakciona smeša se zatim koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen sirovi materijal se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piridin (3,89 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 191.1
[0521] Korak g. U rastvor 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piridina (3,68 mmol) u MeOH : THF (1:1, 10 ml) se dodaje 10% Pd/C (0,25% mas/mas) na st. Reakciona smeša se pročisti sa H2gasom tokom 2 h na st. Dobijena reakciona smeša se pažljivo cedi kroz celit i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-4-amin (3,12 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0522] Koraci h-j. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 146 prema šemi 8 koraci h, i i j. MS: ES+ 283.48;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1 H), 8.94 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J=4.58, 1.22 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 8.09 -8.12 (m, 1 H), 7.81 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.53 -7.57 (m, 1 H), 3.56 -3.65 (m, 1 H), 3.36 -3.52 (m, 3 H), 3.22 -3.31 (m, 1 H), 2.11 -2.19 (m, 1 H), 1.99 -2.07 (m, 1 H).
Primer 182 (S)-1-cijano-N-(1-(piridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0523]
[0524] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 181 korišćenjem piridin-4-boronske kiseline. MS: ES+ 283.43;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1 H), 8.63 -8.65 (m, 2 H), 8.45 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.75 -7.77 (m, 2 H), 3.59 -3.63 (m, 1 H), 3.42 -3.51 (m, 2 H), 3.35 -3.40 (m, 1 H), 3.21 -3.31 (m, 1 H), 2.09 -2.18 (m, 1 H), 1.99 -2.07 (m, 1 H).
Primer 183 (S)-1-cijano-N-(1-(3-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0525]
[0526] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 181 korišćenjem 3-metoksi-fenilboronske kiseline. MS: ES+ 312.43;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73 (s, 1H), 8.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.38 -7.43 (m, 1H), 7.17 -7.19 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.0 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.58 -3.61 (m, 1 H), 3.45 -3.50 (m, 2 H), 3.37 -3.44 (m, 1 H), 3.21 -3.28 (m, 1H), 2.07 -2.16 (m, 1 H), 1.98 -2.05 (m, 1 H).
Primer 184 (3S)-N-(1-(1-benzoilpiperidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 9)
[0527]
[0528] Korak b. U rastvor 1,4-dinitro-1H-imidazola (15,82 mmol) [pripremljen korišćenjem postupka opisanog u primeru 150 u koraku a] u MeOH : voda (1:1, 40 ml) se dodaje 1-BOC-3-aminopiperidin (15,82 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se podvrgava uparavanju pod sniženim pritiskom da se ukloni većina MeOH. Dobijena smeša se razblaži sa vodom (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 60 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (60% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (9,12 mmol). MS: ES+ 297.43;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1H) 8.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.26 -4.33 (m, 1H), 4.00 -4.05 (m, 1H), 3.71 -3.76 (m, 1H), 2.91 -2.98 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.99 -2.02 (m, 1H), 1.68 -1.74 (m, 1H), 1.44 -1.50 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
[0529] Korak c. U rastvor terc-butil 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-karboksilata (9,12 mmol) u DCM (30 ml) se dodaje TFA (10 ml) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 10 min. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se azeotropno destiluje korišćenjem DCM i dalje trituriše sa n-heksanom da se dobije 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidin TFA so (kvantitativno). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 197.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.51 -4.59 (m, 1H), 3.59 -3.62 (m, 1H), 3.30 -3.40 (m, 2H), 2.79 -2.89 (m, 1H), 2.15 -2.18 (m, 1H), 1.95 -2.08 (m, 2H), 1.69 -1.80 (m, 1H).
[0530] Korak i. U rastvor benzojeve kiseline (2,04 mmol) i TEA (3,07 mmol) u suvom THF (5 ml) se dodaje T3P (50% u EtOAc) (4,5 mmol) na st. Rastvor 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidin TFA soli (1,63 mmol) u THF (2 ml) se dodaje u kapima i reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Reakciona smeša se sipa u vodu (200 ml), alkalizuje sa čvrstim NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući [3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-il](fenil)metanon (kvantitativno). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 301.38.
[0531] Korak j. U rastvor [3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-il](fenil)metanona (1,0 mmol) u MeOH (20 ml) se dodaje 10% Pd/C (0,3 mas/mas) na st. Reakciona smeša se pročisti sa H2gasom tokom 30 min na st. Dobijena reakciona smeša se pažljivo cedi kroz celit i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije [3-(4-amino-1H-imidazol-1-il)piperidin-1-il](fenil)metanon (kvantitativno). Ovaj materijal se odmah koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0532] Koraci f-h. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline. MS: ES+ 393.19;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (br s, 1 H), 7.61 (br s, 1 H), 7.40 -7.46 (m, 5 H), 7.24 (br s, 1 H), 4.35 -4.47 (m, 1 H), 4.22 -4.27 (m, 1 H), 3.54 -3.64 (m, 2 H), 3.37 -3.50 (m, 3 H), 3.19 -3.30 (m, 2 H), 2.89 -2.98 (m, 1 H), 1.90 -2.2 (m, 4 H), 1.45 -1.75 (m, 2H).
Primer 185 (3S)-N-(1-(1-benzoilpirolidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
[0533]
11
[0534] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 184 korišćenjem 1-BOC-3-aminopirolidina. MS: ES+ 379.58;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 -7.54 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 4.88 -4.93 (m, 1H), 4.79 -4.83 (m, 1H), 3.95 -3.99 (m, 1H), 3.84 -3.89 (m, 1H), 3.69 -3.72 (m, 1H), 3.52 -3.62 (m, 3H), 3.42 -3.46 (m, 2H), 3.17 -3.22 (m, 2H), 2.13 -2.16 (m, 1H), 2.07 -2.10 (m, 1H).
Primer 186 (3S)-N-(1-(1-benzilpiperidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 9)
[0535]
[0536] Korak d. U rastvor 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidin TFA soli (pripremljen u primeru 184) (2,25 mmol) i K2CO3(6,77 mmol) u THF (8 ml) se dodaje benzil bromid (1,8 mmol) na st. Reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (70 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 1-benzil-3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidin (kvantitativno). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 287.43.
[0537] Korak e. Rastvor 1-benzil-3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidina (1,39 mmol) u THF : voda (1:1, 10 ml) se meša na st tokom 5 min. Fe u prahu (13,98 mmol) i NH4Cl (13,98 mmol) se dodaju i reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 0,5 h. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st i procedi se kroz celit. Filtrat se sipa u vodu (20 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 5 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i nastali rastvor se odmah koristi za sledeći korak bez uparavanja.
[0538] Koraci f-h. Naslovno jedinjenje se sintetiše iz prethodnog intermedijera korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline. MS: ES+ 379.24;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.24 -7.33 (m, 6 H), 4.15 -4.25 (m, 1 H), 3.52 -3.57 (m, 3 H), 3.38 -3.50 (m, 2 H), 3.16 -3.22 (m, 1 H), 2.86 -2.89 (m, 1 H), 2.66 -2.73 (m, 1 H), 2.25 -2.35 (m, 1 H), 2.11 -2.17 (m, 2 H), 1.93 -2.07 (m, 2 H), 1.60 -1.68 (m, 2 H), 1.54 -1.57 (m, 2H).
Primer 187 (3S)-1-cijano-N-(1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 9)
[0539]
[0540] Korak k. U rastvor 3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidin TFA soli (pripremljenog u primeru 184) (2,58 mmol) i 37% vodeni rastvor formaldehida (10 ml) u MeOH (20 ml) se dodaje natrijum cijanoborohidrid (3,87 mmol) na st. Sirćetna kiselina (6,19 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu i meša se na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se sipa u vodu (100 ml), alkalizuje sa čvrstim NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 1-metil-3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidin (kvantitativno). MS: ES+ 211.04;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 4.33 -4.40 (m, 1 H), 2.86 -2.89 (m, 1 H), 2.51 -2.57 (m, 1 H), 2.20 -2.36 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.05 -2.10 (m, 1 H), 1.95 -1.99 (m, 1 H), 1.67 -1.79 (m, 2 H), 1.54 -1.60 (m, 1H).
[0541] Korak j. U rastvor 1-metil-3-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)piperidina (1,90 mmol) u MeOH (50 ml) se dodaje 10% Pd/C (0,25 mas/mas) na st. Reakciona smeša se pročisti sa H2gasom na st tokom 0,5 h. Dobijena reakciona smeša se pažljivo cedi kroz celit i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-imidazol-4-amin (kvantitativno). Ovaj materijal se odmah koristi za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 378.98;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.46 (br s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 4.10 -4.21 (m, 1 H), 3.40 -3.52 (m, 2H), 3.18 -3.38 (m, 4H), 3.07 -3.19 (m, 1H), 2.80 -2.91 (m, 1 H), 2.59 -2.68 (m, 1 H), 2.20 (S, 3 H), 2.08 -2.18 (m, 2 H), 1.87 -1.90 (m, 2 H), 1.51-1.73 (m, 2 H), 1.39 (s, 9H).
[0542] Koraci f-h. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline. MS: ES+ 303.04;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (br s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 4.57 -4.62 (m, 1 H), 3.51 -3.60 (m, 1 H), 3.34 -3.50 (m, 4 H), 3.20 -3.26 (m, 2 H), 3.01 -3.14 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.07 -2.17 (m, 2 H), 1.95 -2.07 (m, 2 H), 1.70 -1.80 (m, 2 H).
Primer 188 (3S)-1-cijano-N-(1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0543]
[0544] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 187 korišćenjem 1-BOC-3-aminopirolidina. MS: ES+ 289.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.52 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 4.71 -4.82 (m, 1 H), 3.54 -3.58 (m, 1H), 3.42 -3.46 (m, 2 H), 3.17 -3.22 (m, 1 H), 2.87 -2.88 (m, 1 H), 2.67 -2.70 (m, 1 H), 2.52 -2.61 (m, 1 H), 2.33 -2.41 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.23 -2.26 (m, 1H), 2.06 -2.12 (m, 1 H), 1.96 -2.02 (m, 1 H), 1.82 -1.84 (m, 1 H).
Primer 189 (S)-N-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 10)
[0545]
[0546] Korak a. U rastvor intermedijera 14 (0,7 mmol) u DCM (2 ml) se dodaje TEA (1,42 mmol) i acetil hlorid (0,85 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u ledeno hladnu vodu (30 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 30 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (2% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((5-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,55 mmol). MS: ES+ 395.60.
11
[0547] Korak f. 4M HCl u 1,4-dioksanu (5 ml) se dodaje u terc-butil (S)-3-((5-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)karbamoil) pirolidin-1-karboksilat (0,55 mmol) i meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se neutralizuje sa vodenim rastvorom zasićenog NaHCO3. Dobijena smeša se ekstrahuje sa DCM (3 x 100 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se trituriše sa dietil etrom (10 ml) dajući (S)-N-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c] piridin-2-il) pirolidin-3-karboksamid (0,49 mmol). Materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 295.28.
[0548] Korak g. U rastvor (S)-N-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) pirolidin-3-karboksamida (0,5 mmol) u CHCl3(5 ml) se dodaje DIPEA (1,5 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 15 min. Cijanogen bromid (0,7 mmol) se dodaje i reakciona smeša se meša na 0°C tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se sipa u ledeno hladnu vodu (50 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 x 30 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (2% MeOH u DCM). Materijal dobijen posle hromatografije se dalje trituriše sa dietil etrom (5 ml) dajući naslovno jedinjenje (0,13 mmol). MS: ES+ 320.3;<1>H NMR (run at 80°C, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (br s, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 3.72 -3.85 (m, 2 H), 3.60 -3.65 (m, 1 H), 3.49 -3.56 (m, 1 H), 3.38 -3.48 (m, 2 H), 3.28 -3.37 (m, 1 H), 2.60 -2.80 (m, 2 H), 2.16 -2.28 (m, 1 H), 2.05 -2.10 (m, 4H).
Primer 190 (S)-1-cijano-N-(5-izobutiril-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0549]
[0550] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 189 korišćenjem 2-metilpropanoil hlorida. MS: ES+ 348.48;<1>H NMR (run at 80°C, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (br s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 3.79 -3.82 (m, 2 H), 3.60 -3.64 (m, 1 H), 3.51 -3.54 (m, 1 H), 3.40 -3.45 (m, 2 H), 3.33 -3.38 (m, 1 H), 2.95 -2.98 (m, 1 H), 2.67 -2.72 (m, 2 H), 2.16 -2.23 (m, 1 H), 2.05 -2.12 (m, 1 H), 1.04 (d, J=6.40 Hz, 6 H).
Primer 191 (S)-N-(5-benzoil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
[0551]
[0552] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 189 korišćenjem benzoil hlorida. MS: ES+ 382.38;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.27 (br s, 1 H), 7.41 -7.62 (m, 5 H), 4.76 (s, 2 H), 3.92 -3.94 (m, 1 H), 3.34 -3.61 (m, 6 H), 2.66 -2.73 (m, 2 H), 2.21 -2.28 (m, 1 H), 2.04 -2.11 (m, 1 H).
11
Primer 192 (S)-1-cijano-N-(5-(2-metoksibenzoil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0553]
[0554] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 189 korišćenjem 2-metoksibenzoil hlorida. MS: ES+ 412.43;<1>H NMR (run at 80°C, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (br s, 1 H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.117.23 (m, 2 H), 7.01 -7.04 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.29 -4.39 (m, 1 H), 3.94 -4.08 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.60 -3.62 (m, 1 H), 3.38 -3.47 (m, 3 H), 3.31 -3.36 (m, 1 H), 2.73 -2.79 (m, 1 H), 2.58 -2.65 (m, 1 H), 2.19 -2.22 (m, 1 H), 2.06 -2.11 (m, 1 H).
Primer 193 (S)-1-cijano-N-(5-pikolinoil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 10)
[0555]
[0556] Korak b. U rastvor 2-piridin karboksilne kiseline (0,406 mmol) u THF (2 ml) se dodaje T3P (50% u EtOAc) (13,95 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 15 min. Intermedijer 14 (0,41 mmol) i DIPEA (1,23 mmol) se dodaju u reakcionu smešu. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (4% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((5-pikolinoil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) karbamoil) pirolidin-1-karboksilat (0,32 mmol). MS: ES+ 458.66.
[0557] Korak f. U rastvor terc-butil (S)-3-((5-pikolinoil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (0,32 mmol) u DCM (4 ml) se dodaje TFA (1,31 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se neutralizuje sa vodenim rastvorom zasićenog NaHCO3i ekstrahuje sa DCM (3 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući (S)-N-(5-pikolinoil4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) pirolidin-3-karboksamid (0,31 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 358.43.
[0558] Korak g. U rastvor (S)-N-(5-pikolinoil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo [5,4-c]piridin-2-il) pirolidin-3-karboksamida (0,31 mmol) u THF (6 ml) se dodaje K2CO3(0,92 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 30 min. Cijanogen bromid (0,46 mmol) se dodaje i reakciona smeša se zatim meša na st tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se sipa u ledenu vodu (100 ml), ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (4% MeOH u DCM) dajući naslovno jedinjenje (0,14 mmol). MS: ES+ 383.63;<1>H NMR (run at 80°C, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (br s, 1 H), 8.62 (d, J=4.58 Hz, 1 H), 7.94 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 7.49 -7.52 (m, 1 H), 4.80
11
(s, 2 H), 3.97 -4.07 (m, 1 H), 3.88 -3.94 (m, 1 H), 3.60 -3.65 (m, 1 H), 3.47 -3.53 (m, 1 H), 3.37 -3.45 (m, 2 H), 3.31 -3.35 (m, 1 H), 2.71 -2.81 (m, 2 H), 2.15 -2.22 (m, 1 H), 2.04 -2.13 (m, 1 H).
Primer 194 (S)-1-cijano-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0559]
[0560] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 193 korišćenjem 1-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline. MS: ES+ 386.43;<1>H NMR (run at 80°C, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (br s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 4.06 -4.19 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.60 -3.64 (m, 1 H), 3.51 -3.55 (m, 1 H), 3.43 -3.49 (m, 2 H), 3.31 -3.37 (m, 1 H), 2.74 -2.77 (m, 2 H), 2.19 -2.25 (m, 1 H), 2.04 -2.11 (m, 1 H).
Primer 195 (S)-1-cijano-N-(5-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0561]
[0562] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 193 korišćenjem 1-metil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-karboksilne kiseline. MS: ES+ 413.15;<1>H NMR (run at 80°C, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.99 (br s, 1 H), 7.78 (dd, J=6.71, 2.14 Hz, 1 H), 7.47 -7.49 (m, 1 H), 6.28 (t, J=6.714 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.72 -3.79 (m, 1 H), 3.60 -3.67 (m, 1 H), 3.50 -3.54 (m, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.38 -3.45 (m, 2 H), 3.29 -3.36 (m, 1 H), 2.70 -2.73 (m, 2 H), 2.17 -2.23 (m, 1 H), 2.07 -2.13 (m, 1 H).
Primer 196 (S)-1-cijano-N-(5-nikotinoil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0563]
[0564] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 193 korišćenjem nikotinske kiseline. MS: ES+ 383.20;<1>H NMR (run at 80°C, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (br s, 1 H), 8.66 -8.69 (m, 2 H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 -7.51 (m, 1 H), 4.72 (s, 2 H), 3.73 -3.89 (m, 1 H), 3.60 -3.65 (m, 1 H), 3.51 -3.55 (m, 2 H), 3.41 -3.48 (m, 2 H), 3.31 -3.37 (m, 1 H), 2.75 -2.77 (m, 2 H), 2.19 -2.25 (m, 1 H), 2.04 -2.11 (m, 1 H).
Primer 197 (S)-1-cijano-N-(5-(dimetilglicil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0565]
11
[0566] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 193 korišćenjem N,N-dimetilglicina. MS: ES+ 363.23;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.72 -4.77 (m, 2 H), 3.86 -3.98 (m, 2 H), 3.61 -3.65 (m, 2 H), 3.51 -3.62 (m, 2 H), 3.32 -3.42 (m, 2 H), 2.72 -2.84 (m, 2 H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.15 -2.30 (m, 3 H).
Primer 198 metil (S)-2-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat
[0567]
[0568] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 189 korišćenjem metil hloroformijata. MS: ES+ 336.43;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (br s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.67 -3.70 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.59 -3.61 (m, 1 H), 3.48 -3.53 (m, 1 H), 3.38 -3.46 (m, 2 H), 3.28 -3.32 (m, 1 H), 2.65 -2.68 (m, 2 H), 2.08 -2.20 (m, 1 H), 2.01 -2.08 (m, 1 H).
Primer 199 2-metoksietil (S)-2-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat
[0569]
[0570] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 189 korišćenjem 2-metoksietil hloroformijata. MS: ES+ 380.38;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.15 -4.17 (m, 2 H), 3.68 -3.70 (m, 2 H), 3.59 -3.63 (m, 1 H), 3.51 -3.54 (m, 2 H), 3.38 -3.45 (m, 3 H), 3.29 -3.31 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.65 -2.67 (m, 2 H), 2.14 -222 (m, 1 H), 1.99 -2.08 (m, 1 H).
Primer 200 (S)-1-cijano-N-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 10)
[0571]
[0572] Korak d. U rastvor intermedijera 14 (0,56 mmol) u MeOH (5 ml) se dodaju 37% vodeni formaldehid (1,70 mmol) i sirćetna kiselina (3 kapi) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 30 min, NaCNBH3(1,12 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u ledenu vodu (10 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 25 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen
11
ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (3% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)karbamoil) pirolidin-1-karboksilat (0,35 mmol). MS: ES+ 367.3.
[0573] Korak f. U rastvor terc-butil (S)-3-((5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (0,35 mmol) u DCM (10 ml) se dodaje TFA (1,4 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se trituriše sa dietil etrom (10 ml) dajući (S)-N-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid TFA so (0,21 mmol). Materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 267.0.
[0574] Korak g. U rastvor (S)-N-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid TFA soli (0,21 mmol) u DCM (2 ml) se dodaje TEA (0,63mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 10 min. Cijanogen bromid (0.24 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se sipa u ledenu vodu (10 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 25 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (5% MeOH u DCM) da se dobije naslovno jedinjenje (0,07 mmol). MS: ES+ 292.08;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.20 (br s, 1 H), 3.55 -3.68 (m, 3 H), 3.48 -3.54 (m, 1 H), 3.39 -3.47 (m, 2 H), 3.25 -3.31 (m, 1 H), 2.79 (m, 2 H), 2.68 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.16 -2.20 (m, 1 H), 2.00 -2.08 (m, 1 H).
Primer 201 (S)-N-(5-benzil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 10)
[0575]
[0576] Korak e. U rastvor intermedijera 14 (0,85 mmol) u MeOH (5 ml) se dodaje benzaldehid (1,70 mmol) i sirćetna kiselina (3 kapi) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 30 min. NaCNBH3(1,70 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u ledenu vodu (10 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 25 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (2% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((5-benzil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,58 mmol). MS: ES+ 443.4.
[0577] Koraci f-g. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 200 prema šemi 8 koraci d i e. MS: ES+ 368.38;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (br s, 1 H), 7.34 -7.46 (m, 4 H), 7.24 -7.31 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 3.47 -3.65 (m, 4 H), 3.37 -3.43 (m, 2 H), 3.25 -3.33 (m, 1 H), 2.73 -2.79 (m, 2 H), 2.63 -2.67 (m, 2 H), 2.13 -2.22 (m, 1 H), 1.99 -2.07 (m, 1 H).
Primer 202 (S)-1-cijano-N-(5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 10)
[0578]
12
[0579] Korak c. U rastvor intermedijera 14 (0,56 mmol) u DCM (2 ml) se dodaje TEA (1,13 mmol) i metansulfonil hlorid (0,84 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u ledenu vodu (10 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 20 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (2% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)karbamoil)-pirolidin-1-karboksilat (0,43 mmol). MS: ES+ 431.38.
[0580] Korak f.4M HCl u 1,4-dioksanu (4 mmol) se dodaje u terc-butil (S)-3-((5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)karbamoil) pirolidin-1-karboksilat (0,43 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se trituriše sa dietil etrom (10 ml) dajući (S)-N-(5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid hidrohlorid (0,36 mmol). Materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 331.28.
[0581] Korak g. U rastvor (S)-N-(5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid hidrohlorida (0,35 mmol) u CHCl3(4 ml) se dodaje DIPEA (1,1 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 10 min. Cijanogen bromid (0,53 mmol) se dodaje i reakciona smeša se meša na 0°C tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se sipa u ledenu vodu (10 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 25 ml). Organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (2% MeOH u DCM) dajući naslovno jedinjenje (0,26 mmol). MS: ES+ 356.39;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.28 (s, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 3.59 -3.64 (m, 1 H), 3.47 -3.55 (m, 3 H), 3.38 -3.47 (m, 2 H), 3.26 -3.33 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.75 -2.78 (m, 2 H), 2.14 -2.23 (m, 1 H), 2.00 -2.10 (m, 1 H).
Primer 203 (S)-1-cijano-N-(5-(izopropilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0582]
[0583] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 202 korišćenjem izopropilsulfonil hlorida. MS: ES+ 384.28;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.26 (s, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.59 -3.63 (m, 3 H), 3.44 -3.53 (m, 1 H), 3.37 -3.42 (m, 3 H), 3.26 -3.31 (m, 1 H), 2.67 -2.71 (m, 2 H), 2.14 -2.17 (m, 1 H), 2.00 -2.08 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 6 H).
Primer 204 (S)-1-cijano-N-(5-(fenilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0584]
[0585] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 202 korišćenjem benzensulfonil hlorida. MS: ES+ 418.58;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (br s, 1 H), 7.81 -7.83 (m, 2 H), 7.68 -7.72 (m, 1 H), 7.59 -7.63 (m, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 3.60 -3.62 (m, 1 H), 3.47 -3.52 (m, 1 H), 3.35 -3.45 (m, 4 H), 3.24 -3.29 (m, 1 H), 2.61 -2.67 (m, 2 H), 2.12 -2.21 (m, 1 H), 1.98 -2.07 (m, 1 H).
Primer 205 (S)-1-cijano-N-(5-(4-etinilfenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 11)
[0586]
[0587] Korak a. U rastvor 2-(4-bromofenil)etan-1-ola (4,97 mmol) u DCM (13 ml) se dodaje Des-Martinov perjodinan (6,2 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Reakciona smeša se delimično uparava i dobijen ostatak se cedi kroz celit. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (9-10% EtOAc u heksanu) dajući 2-(4-bromofenil) acetaldehid (3,51 mmol). MS: ES-197.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.68 (s, 1 H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 3.79 (d, J=0.8 Hz, 2 H).
[0588] Korak b. Brom (3,5 mmol) se dodaje u kapima u rastvor 2-(4-bromofenil) acetaldehida (3,5 mmol) u DCM (13 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se zatim sipa u zasićen rastvor NaHCO3(20 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 x 40 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 2-bromo-2-(4-bromofenil)acetaldehid. Dobijeni materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0589] Korak c. Tiourea (7,0 mmol) se dodaje u rastvor 2-bromo-2-(4-bromofenil) acetaldehida u EtOH (8 ml) na st. Reakciona smeša se zagreva na 90°C tokom 6 h. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st i uparava se pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak je podeljen između zasićenog NaHCO3(20 ml) i DCM (30 ml). Organski sloj se odvoji a vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa DCM (2 x 30 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 5-(4-bromofenil) tiazol-2-amin (2,37 mmol). MS: ES+ 255.1, 257.08;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 -7.52 (m, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.36 -7.38 (m, 2 H), 7.23 (br s, 2 H).
[0590] Korak d. U rastvor (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilne kiseline (0,78 mmol) u THF (2 ml) se dodaje T3P (50% u EtOAc) (1,17 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 15 min.5-(4-bromofenil) tiazol-2-amin (0,78 mmol) i TEA (2,3 mmol) se zatim dodaju u reakcionu smešu. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (1-2% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((5-(4-bromofenil)tiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,37 mmol). MS: ES+ 452.34, 454.28
[0591] Korak e. Terc-butil (S)-3-((5-(4-bromofenil)tiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,88 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0,13 mml) i CuI (0,05 mmol) se pomešaju u staklenoj epruveti osušenoj u sušnici u atmosferi azota. Staklena epruveta se polako ispere azotom i odmah zatvori. Trimetilsilil acetilen (4,42 mmol) i DIPEA (10 ml) se dodaju u reakcionu smešu preko šprica. Spora struja azota je ponovo prošla u zatvorenu epruvetu. Čvrsto zatvorena staklena epruveta se zatim podvrgne zagrevanju na 110°C (spoljna temperatura) tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (30 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (30-40% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (S)-3-((5-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,63 mmol). MS: ES+ 470.53
[0592] Korak f. Rastvor terc-butil (S)-3-((5-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)tiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (0,63 mmol) u MeOH (10 ml) se meša na 0°C tokom 5 min. Vodeni rastvor 5M KOH (7 ml) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (40 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (60-70% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (S)-3-((5-(4-etinilfenil) tiazol-2-il) karbamoil) pirolidin-1-karboksilat (0,1 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez dalje obrade.
[0593] Korak g. U rastvor terc-butil (S)-3-((5-(4-etinilfenil) tiazol-2-il) karbamoil) pirolidin-1-karboksilata (0,08 mmol) u DCM (2 ml) se dodaje TFA (0,3 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se trituriše sa dietil etrom (5 ml) dajući (S)-N-(5-(4-etinilfenil) tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid TFA so (0,067 mmol). Materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 298.38.
[0594] Korak h. U rastvor (S)-N-(5-(4-etinilfenil) tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid TFA soli (0,12 mmol) u DCM (2 ml) se dodaje K2CO3(0,36 mmol) na st i meša tokom 15 min. Cijanogen bromid (0,14 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se zatim meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (20 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (1,5-2,5% MeOH u DCM) dajući naslovno jedinjenje (0,01 mmol). MS: ES+ 322.96;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.29 (s, 1 H), 3.61 -3.66 (m, 1 H), 3.53 -3.58 (m, 1 H), 3.40 -3.48 (m, 3 H), 2.16 -2.23 (m, 1 H), 2.06 -2.10 (m, 1 H).
Primer 206 (S)-1-cijano-N-(5-(3-etinilfenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0595]
[0596] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 205 korišćenjem 3-bromofenetil alkohola u koraku a. MS: ES+ 323.06;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.61 -7.66 (m, 2 H), 7.49 -7.53 (m, 1 H), 7.39 -7.46 (m, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 3.61 -3.67 (m, 1 H), 3.53 -3.59 (m, 1 H), 3.42 -3.50 (m, 2 H), 3.36 -3.42 (m, 1 H), 2.16 -2.26 (m, 1 H), 2.08 -2.12 (m, 1 H).
12
Primer 207 (3S)-1-cijano-N-(5-(N-(1-feniletil)sulfamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 12)
[0597]
[0598] Korak a. Hlorosulfonska kiselina (89,2 mmol) se polako dodaje u 2-aminopiridin (10,6 mmol) u atmosferi azota na 0°C. Nakon završenog dodavanja reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do st a zatim se zagreva na 150°C tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st, sipa u ledeno hladnu vodu (100 ml) i neutralizuje dodavanjem u porcijama čvrstog NaHCO3. Nastala suspenzija se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen sirovi materijal kristalizuje iz dietil etar: heptan dajući 6-aminopiridin-3-sulfonil hlorid (5,75 mmol). MS: ES+ 193.19;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.00, 2.59 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=9.16, 0.61 Hz, 1 H), 5.41 (br s, 2 H).
[0599] Korak b. U rastvor 1-feniletan-1-amina (2,08 mmol) u THF (5 ml) se dodaje TEA (2,5 mmol) na 0°C i reakciona smeša se meša tokom 5 min na 0°C. 6-aminopiridin-3-sulfonil hlorid (2,08 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C a zatim se meša na st tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (25% EtOAc u heksanu) dajući 6-amino-N-(1-feniletil)piridin-3-sulfonamid (1,62 mmol). MS: ES+ 278.33;<1>H NMR (400 MHz, DMSO6) δ ppm 8.12 (dd, J=2.44, 0.61 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.85, 2.44 Hz, 1 H), 7.18 -7.25 (m, 4 H), 7.13 -7.17 (m, 1 H), 6.75 (br s, 2 H), 6.35 (dd, J=8.85, 0.61 Hz, 1 H), 4.25 -4.30 (m, 1 H), 1.22 (d, J=7.02 Hz, 3 H).
[0600] Korak c. Smeša anhidrovanog DCM (5 ml) i anhidrovanog DMF (1,39 mmol) se stavi u staklenu epruvetu u atmosferi azota na 0°C. Oksalil hlorid (1,39 mmol) se dodaje u reakcionu smešu u atmosferi azota na 0°C. Anhidrovani piridin (1,39 mmol) se dodaje u reakcionu smešu u atmosferi azota na 0°C. Rastvor (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline (1,39 mmol) u DCM (5 ml) se dodaje u kapima u reakcionu smešu u atmosferi azota na 0°C. Dobijena reakciona smeša se meša u atmosferi azota na st tokom 1 h što je dovelo do stvaranja željenog kiselinskog hlorida. Istovremeno rastvor 6-amino-N-(1-feniletil)piridin-3-sulfonamida u DMF (3 ml) se priprema u drugoj staklenoj epruveti u atmosferi azota. TEA (1,65 mmol) se dodaje u reakcionu smešu u drugu staklenu epruvetu u atmosferi azota na 0°C. Nakon toga rastvor kiselinskog hlorida iz prve staklene epruvete se pažljivo sakupi u špric i dodaje u kapima u reakcionu smešu u drugoj staklenoj epruveti u atmosferi azota at 0°C. Krajnja reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a dobijen sirovi materijal se azeotropno destiluje korišćenjem DCM (2 x 50ml). Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (4% MeOH u DCM) dajući terc-butil (3S)-3-((5-(N-(1-feniletil)-sulfamoil)piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,46 mmol). MS: ES+ 475.71
[0601] Korak d. U rastvor terc-butil (3S)-3-((5-(N-(1-feniletil)sulfamoil)piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (0,46 mmol) u DCM (3 ml) se dodaje TFA (2,5 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 15 min. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se azeotropno destiluje korišćenjem DCM (2 x 15ml) dajući (3S)-N-(5-(N-(1-feniletil)sulfamoil)piridin-2il)pirolidin-3-karboksamid TFA so (0,37 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0602] Korak e. U rastvor (3S)-N-(5-(N-(1-feniletil)sulfamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid TFA soli (0,37 mmol) u THF (3 ml) se dodaje TEA (1,49 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 5 min. Cijanogen bromid (0,44 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se zatim meša na st tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (30 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (10% MeOH u DCM) dajući naslovno jedinjenje (0,04 mmol). MS: ES+ 399.93;<1>H NMR (400 MHz, DMSO6) δ ppm 11.07 (br s, 1 H), 8.43 -8.45 (m, 1 H), 8.33 -8.35 (m, 1 H), 8.07 -8.09 (m, 1 H), 7.93 -7.97 (m, 1 H), 7.09 -7.21 (m, 5 H), 4.35 -4.47 (m, 1 H), 3.56 -3.63 (m, 1 H), 3.35 -3.53 (m, 4 H), 2.14 -2.20 (m, 1 H), 2.06 -2.12 (m, 1 H), 1.25 -1.27 (m, 3 H).
Primer 208 (3S)-1-cijano-N-(5-(N-metil-N-(1-feniletil)sulfamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0603]
[0604] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 207 korišćenjem metil(1-feniletil)amina u koraku b. MS: ES+ 414.68;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.72 -8.73 (m, 1 H), 8.33 -8.35 (m, 1 H), 8.16 -8.19 (m, 1 H), 7.24 -7.37 (m, 5 H), 5.29 -5.32 (m, 1 H), 3.69 -3.71 (m, 2 H), 3.51 -3.60 (m, 2 H), 3.32 -3.39 (m, 1 H), 2.65 (s, 3H), 2.21 -2.32 (m, 2 H), 1.38 -1.40 (m, 3 H).
Primer 209 (S)-1-cijano-N-(6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 13)
[0605]
[0606] Korak a. U rastvor (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilne kiseline (4,65 mmol) u THF (20 ml) se dodaje T3P (50% u EtOAc) (13,95 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 15 min. 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-amin (4,65 mmol) i DIPEA (13,95 mmol) se dodaju u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (S)-3-((6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (3,80 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 409.50, 411.50.
[0607] Korak b. Rastvor terc-butil (S)-3-((6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (2,45 mmol) se priprema u DMF (20 ml) u staklenoj epruveti. Zn(CN)2(7,35 mmol) i TEA (4,90 mmol) se dodaju u reakcionu smešu na st u atmosferi azota. Reakciona smeša se pročisti sa gasom azotom na st tokom 15 min. Pd(dba)2(0,24 mol) i 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen (0,49 mmol) se
12
dodaju u reakcionu smešu na st u atmosferi azota i staklena epruveta se zatvara. Staklena epruveta se podvrgava zagrevanju na 100°C (spoljna temperatura) tokom 24 h. Dobijena reakciona smeša se ostavi da se ohladi do st i sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 75 ml). Spojena organska faza se sakupi,osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (čist DCM) dajući terc-butil (S)-3-((6-cijanoimidazo[1,2-a]piridin-2-il) karbamoil) pirolidin-1-karboksilat (2,25 mmol). MS: ES+ 356.53.
[0608] Korak c. U rastvor (terc-butil (S)-3-((6-cijanoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (2,25 mmol) u IPA (30 ml) se dodaju hidroksilamin hidrohlorid (13,5 mmol) i TEA (15,7 mmol) na st. Reakciona smeša se zagreva na 70°C tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do st i sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 75 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (S)-3-((6-(N-hidroksicarbamimidoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)karbamoil) pirolidin-1-karboksilat (1,28 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 389.48.
[0609] Korak d. Rastvor terc-butil (S)-3-((6-(N-hidroksicarbamimidoil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)karbamoil) pirolidin-1-karboksilata (1,28 mmol) u N,N-dimetilacetamid dimetilacetalu (20 ml) se zagreva na 100°C tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se ostavlja da se ohladi do st i sipa u vodu (25 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 25 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (100% DCM) dajući terc-butil (S)-3-((6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)karbamoil) pirolidin-1-karboksilat (0,70 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 413.54.
[0610] Korak e. U rastvor terc-butil (S)-3-((6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a] piridin-2-il)karbamoil) pirolidin-1-karboksilata (0,70 mmol) u DCM (6 ml) se dodaje TFA (1,2 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se trituriše sa dietiletrom (10 ml)dajući (S)-N-(6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid TFA so (0,69 mmol). Materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 313.53.
[0611] Korak f. U rastvor (S)-N-(6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid TFA soli (0,69 mmol) u THF (6 ml) se dodaje K2CO3(2,03 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 30 min. Cijanogen bromid (1,03 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se zatim meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (30 ml). Dobijeni čvrsti talog se sakupi ceđenjem pod sniženim pritiskom i osuši dajući naslovno jedinjenje (0,16 mmol). MS: ES+ 338.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (br s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.72 (dd, J=9.16, 1.53 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 3.61 -3.65 (m, 1 H), 3.41 -3.54 (m, 3 H), 3.28 -3.32 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.14-2.22 (m, 1 H), 2.01 -2.10 (m, 1 H).
Primer 210 (6)-trans-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-(trifluorometil)pirolidin-3-karboksamid
[0612]
12
[0613] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109 korišćenjem 1-terc-butil estra trans (6) [4-(trifluorometil)pirolidin]-1,3-dikarboksilne kiseline, 2-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]piridina (pripremljenog u skladu sa postupkom opisanim u WO2012174312) i 3,5-dimetilizoksazol-4-boronske kiseline. LCMS: Metoda B, 3,57 min, MS: ES+ 419.31
Primer 211 (S)-1-cijano-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0614]
[0615] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 138 korišćenjem 2-amino-4-bromopiridina i pinakolnog estra 1-metil-1H-pirazol-4-boronske kiseline. LCMS: Metoda C, 2,96 min, MS: ES+ 297.02
Primer 212 (S)-1-cijano-N-(5-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 10, koraci c, f, g)
[0616]
[0617] Korak c. U rastvor intermedijera 14 (0,48 mmol) u DCM (3 ml) se dodaju TEA (1,44 mmol) i N,N-dimetilaminosulfonil hlorid (0,57 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (150 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, ispire sa zasićenim NaHCO3(50 ml), 10% limunskom kiselinom (50 ml), slanim rastvorom (50 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (S)-3-((5-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,39 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 460.17.
[0618] Korak f, g. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onome opisanom za korake f i g primera 202. LCMS: Metoda B, vreme zadržavanja 3,15 min, MS: ES+ 385.14
Primer 213 (S)-1-cijano-N-(5-(piridazin-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(pripremljeno prema šemi 14, koraci a,b,d-g)
[0619]
12
[0620] Korak a. Rastvor intermedijera 20 (2,5 mmol) u suvom THF (15 ml) se hladi na -78°C.2,4M n-BuLi u heksanu (2,5 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na -78°C. Reakciona smeša se meša na -78°C tokom 20 min. 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (3,0 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na -78°C. Reakciona smeša se meša na -78°C tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do 0°C i gasi dodavanjem zasićenog rastvora amonijum hlorida (100ml). Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil (4-metoksibenzil)-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiazol-2-il)karbamat (kvantitativno prinos). Ovaj materijal se odmah koristi za sledeći korak bez ikakvog prečišćavanja.
[0621] Korak b. U staklenoj zatvorenoj epruveti suspenzija 4-bromopiridazin hidrobromida (1,25 mmol), terc-butil (4-metoksibenzil)-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)tiazol-2-il)karbamata (2,18 mmol) i Na2CO3(6,25 mmol) u toluen : voda (15ml : 3ml) se oslobađa gasova sa azotom tokom 30 min na st. PdCl2(dppf) (0,12 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st i staklena epruveta se zatvara. Reakciona smeša se zagreva na 100°C (spoljašnja) tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se hladi do st, sipa u zasićen rastvor NaHCO3(300 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 150 ml). Spojena organska faza se ispire slanim rastvorom (250 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (2,5% MeOH u DCM) dajući terc-butil (4-metoksibenzil)(5-(piridazin-4-il)tiazol-2-il)karbamat (1,13 mmol). MS: ES+ 399.35;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.58 -9.60 (m, 1 H), 9.15 (dd, J=1.2, 5.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 -7.84 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.5 (s, 9H).
[0622] Korak d. Rastvor terc-butil (4-metoksibenzil)(5-(piridazin-4-il)tiazol-2-il)karbamata (0,75 mmol) u TFA (15 ml) se zagreva na 80°C tokom 8 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom i u to se dodaje voda (75 ml). Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Dobijeni vodeni sloj se alkalizuje korišćenjem čvrstog NaHCO3i ekstrahuje sa EtOAc (15 x 50 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 5-(piridazin-4-il)tiazol-2-amin (0,67 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 179.01
[0623] Korak e. U rastvor (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline (1,17 mmol) u THF (7 ml) se dodaje HATU (1,18 mmol) i DIPEA (2,35 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. 5-(piridazin-4-il)tiazol-2-amin (0,78 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u zasićeni rastvor NaHCO3(100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (3,5% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((5-(piridazin-4-il)tiazol-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,46 mmol). MS: ES+ 376.29;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68(s, 1H), 9.58 -9.60 (m, 1 H), 9.16 (dd, J=1.2, 5.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.81 -7.83 (m, 1H), 3.53 -3.54 (m, 1H), 3.28 -3.44 (m, 4H), 2.15 -2.17 (m, 1H), 2.01 -2.09 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
[0624] Korak f, g. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onome opisanom za korake c i d primera 140. LCMS: Metoda C, 1,87 min, MS: ES+ 300.88; 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 12.78(s, 1H), 9.58 -9.60 (m, 1 H), 9.16 (d, J=5.6, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.82 -7.84 (m, 1H), 3.62 -3.66 (m, 1H), 3.55 -3.59 (m, 1H), 3.41 -3.47 (m, 2H), 3.37 -3.39 (m, 1H), 2.17 -2.26 (m, 1H), 2.05 -2.13 (m, 1H).
12
[0625] Jedinjenja u tabeli 7 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 213.
Tabela 7
12
Primer 227 (S)-1-cijano-N-(5-(1-(2-metoksietil)-1 H-indazol-5-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 14, koraci c-g)
[0626]
[0627] Korak c. Smeša intermedijera 20 (0,50 g, 1,25 mmol), intermedijera 18 (0,38 g, 1,25 mmol) i Cs2CO3(0,77 g, 2,37 mmol) u 1,4-dioksan : voda (9:1) (5 ml) se priprema u staklenoj bočici. Reakciona smeša se oslobađa gasova tokom 30 min. Pd(dppf)Cl2(0,03g, 0,03 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st. Staklena bočica se zatvara i podvrgava zagrevanju na 80°C (spoljna temperatura) tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se razblaži sa vodom (50 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 30 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (25% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (4-metoksibenzil)(5-(1-(2-metoksietil)-1H-indazol-5-il)tiazol-2-il)karbamat (0,37 g, 0,74 mmol). LCMS: Metoda A, 2,93 min, MS: ES+ 495.6.
[0628] Korak d-g. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onome opisanom za korake d-g primera 213. LCMS: Metoda C, 3,24 min, MS: ES+ 397.02
Primer 228 (S)-1-cijano-N-(5-(2-oksoindolin-7-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0629]
[0630] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 227 korišćenjem CAS broja 1150271-45-6 u koraku c. LCMS: Metoda C, 2,82 min, MS: ES+ 353.90
Primer 229 (S)-1-cijano-N-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid
[0631]
1
[0632] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 227 korišćenjem CAS broja 864771-17-5 u koraku c. LCMS: Metoda B, 3,31 min, MS: ES+ 353.57
Primer 230 (S)-N-(5-(1H-indazol-4-il)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
[0633]
[0634] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 227 korišćenjem intermedijera 19 u koraku c. LCMS: Metoda A, 1,82 min, MS: ES+ 339.54
Primer 231 (S)-1-cijano-N-(5-(4-fluoro-3-(metilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il) pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 15)
[0635]
[0636] Korak a. Ovo je izvedeno korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 213 korak a. LCMS: Metoda A, 3,21 min, MS: ES+ 473.40
[0637] Korak b. U rastvor metil 5-(2-((terc-butoksikarbonil)(4-metoksibenzil)amino)tiazol-5-il)-2-fluorobenzoata (0,23 g, 0,48 mmol), triazabiciklodecena (0,13 g, 0,97 mmol) u THF (5 ml) se dodaje CH3NH2(2M u THF) (1,21 ml, 2,43 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 4 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (25 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 25 ml).Spojeni organski sloj se osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (35% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (5-(4-fluoro-3-(metilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)(4-metoksibenzil)karbamat (0,13 g, 0,27 mmol). LCMS: Metoda A, 2,87 min, MS: ES+ 472.45
[0638] Koraci c-f. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 213 koraci b-e. LCMS: Metoda A, 1,81 min, MS: ES+ 374.35
[0639] Jedinjenja u tabeli 8 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 231.
Tabela 8
1 1
Primer 240 (S)-1-cijano-N-(5-(izopropilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(pripremljeno prema šemi 16, koraci a-j)
[0640]
[0641] Korak a. Rastvor 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilne kiseline (63,66 mmol) u MeOH (100 ml) i katalitička količina DMF (0,05 ml) se meša na 0°C tokom 10 min. SOCl2(165,52 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do st a zatim zagreva na 70°C tokom 4 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se azeotropno destiluje korišćenjem MeOH (100 ml) dajući metil 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (kvantitativno). MS: ES-170.12.
1 2
[0642] Korak b. Rastvor metil 3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata (65,27 mmol) i K2CO3(326,4 mmol) u acetonu (335 ml) se meša na st tokom 20 min.1,2-dibromoetan (195,81 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st a zatim meša na 60°C tokom 1 h. Reakciona smeša se procedi i filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (9-10% EtOAc u heksanu) dajući metil 1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilat (41,10 mmol) MS: ES+ 278.05 (M) 280 (M+2);<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7.63 (s, 1 H), 5.01 -5.05 (m, 2 H), 3.92 -3.96 (m, 2 H), 3.90 (s, 3 H).
[0643] Korak c. U rastvor metil 1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-karboksilata (41,11 mmol) u THF (171 ml) se dodaje LiBH4(3,0 M u THF) (82,21 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. EtOAc (125 ml) se dodaje u dobijenu reakcionu smešu zatim se dodaje voda (120 ml). Organski sloj se odvoji a vodeni sloj se dalje ekstrahuje sa EtOAc (3 x 60 ml). Spojena organska faza se sakupi, ispire sa slanim rastvorom (60 ml) osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije (1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanol (39,46 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: ES+ 250 (M) 252 (M+2);<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.99 (s, 1 H), 5.68 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 4.61 -4.67 (m, 4 H), 3.91 (t, J=6.4 Hz, 2 H).
[0644] Korak d. Rastvor (1-(2-bromoetil)-3-nitro-1H-pirazol-5-il)metanola (39,43 mmol) u hloroformu (394,4 ml) se dodaje PBr3(39,43 mmol) kap po kap at 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se hladi do 0°C i dodaje se DCM (1000 ml). Smeša se alkalizuje sa zasićenim rastvorom NaHCO3(400 ml). Organski sloj se odvoji a vodeni sloj dalje ekstarahuje sa DCM (3 x 400 ml). Spojena organska faza se sakupi, ispire sa slanim rastvorom (650 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (15% EtOAc u heksanu) dajući 1-(2-bromoetil)-5-(bromometil)-3-nitro-1H-pirazol (18,27 mmol).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.22 (s, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.71 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.93 (t, J=6.0 Hz, 2 H).
[0645] Korak e. U rastvor 1-(2-bromoetil)-5-(bromometil)-3-nitro-1H-pirazola (18,27 mmol), vodeni amonijak (257 ml) u THF (68 ml) se meša na st tokom 72 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak se rastvara u THF (50 ml) i dodaje se zasićeni rastvor K2CO3(5 ml) (da neutralizuje zaostali HBr). Smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom a nastali ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (4% MeOH u DCM) dajući 2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (13,54 mmol). MS: ES+ 169.04.
[0646] Korak f. U rastvor 2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (1,78 mmol) u DCM (9 ml) se dodaje TEA (3,56 mmol) i smeša se meša na st tokom 15 min. Metansulfonil hlorid (1,96 mmol) se dodaje na st i reakciona smeša se meša na st tokom 4 h. Reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (40% EtOAc u heksanu) dajući 5-(izopropilsulfonil)-2-nitro-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (1,51 mmol). MS: ES+ 275.5.
[0647] Korak g. U rastvor 5-(izopropilsulfonil)-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (1,45 mmol) u MeOH (16 ml) se dodaje 10% Pd/C (0,5% mas/mas) na st. Reakciona smeša se pročisti sa H2gasom na st tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se pažljivo cedi kroz celit i koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije 5-(izopropilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-amin (1,27 mmol). Materijal je odmah korišćen za sledeći korak. MS: ES+ 245.2.
[0648] Korak h. U rastvor (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilne kiseline (1,47 mmol) u THF (9 ml) se dodaje T3P (50% u EtOAc) (3,65 mmol) na st. Reakciona smeša se meša tokom 10 min. 5-
1
(izopropilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-amin (1,22 mmol) i DIPEA (3,68 mmol) se dodaju u reakcionu smešu i meša se na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza se ispire sa zasićenim NaHCO3(100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (3% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((5-(izopropilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,9 mmol). MS: ES+ 442.4.
[0649] Korak i, j. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onome opisanom za korace c i d primera 140. LCMS: Metoda C, 2,554 min, MS: ES+ 367.15;<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 10.63 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.00 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.79 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.55 -3.59 (m, 1 H), 3.37 -3.50 (m, 4H), 3.67 -3.33 (m, 1 H), 2.10 -2.15 (m, 1 H), 1.96 -2.01 (m, 1 H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6 H).
Primer 241 (S)-1-cijano-N-(5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,-5-a]pirazin-2-il)pirolidin-3-karboksamid
(pripremljeno prema šemi 16, koraci a-e i g-j).
[0650]
[0651] Koraci a-e su izvedeni kao što je opisano u primeru 240
[0652] Korak f. Rastvor 2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (2,97 mmol), jodobenzena (3,56 mmol), ksantfosa (0,44 mmol), Cs2CO3(8,92 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) se meša na st u atmosferi azota u staklenoj bočici od 25 ml. Reakciona smeša se pročisti sa azotom tokom 30 min. Pd(OAc)2(0,29 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st u atmosferi azota i staklena bočica se zatvara. Zatvorena bočica se podvrgava zagrevanju na 100°C tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se hladi i sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza se ispire slanim rastvorom (100 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (20% EtOAc u heksanu) dajući 2-nitro-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (Kvantitativno). MS: ES+ 245.43.
[0653] Koraci g-j. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 240 prema šemi 16 koraci g-j. LCMS: Metoda B, 3,511 min, MS: ES+ 337.78;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.6 (s, 1 H), 7.26 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 6.83 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 4.04 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.77 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.57 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 3.72 -3.47 (m, 3 H), 3.15 -3.22 (m, 1 H), 2.10 -2.17 (m, 1 H), 1.91 -2.02 (m, 1 H).
Primer 242 (S)-N-(5-benzil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
(pripremljeno prema šemi 16, koraci a-e i g-j).
[0654]
1 4
[0655] Koraci a-e su izvedeni kao što je opisano u primeru 240
[0656] Korak f. U rastvor 2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina (2,08 mmol) u MeOH (14 ml) se dodaje benzaldehid (4,16 mmol) i sirćetna kiselina (5 kapi) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C tokom 1 h. NaCNBH3(4,16 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza se ispire slanim rastvorom (100 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući 5-benzil-2-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin (kvantitativno). MS: ES+ 259.48.
[0657] Koraci g-j. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 240 prema šemi 16 koraci g-j. LCMS: Metoda C, 3,52 min, MS: ES+ 351.23;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.55 (s, 1 H), 7.28 -7.36 (m, 5 H), 6.25 (s, 1 H), 3.91 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.54 (s, 1 H), 3.38 -3.47 (m, 3 H), 3.15 -3.19 (m, 1 H), 2.87 (t, J=5.2 Hz, 2 H), 2.09 -2.14 (m, 1 H), 1.95 -2.00 (m, 1 H).
Primer 243 (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(2-meto)cietoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
Primer 244 (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
(Pripremljeno prema šemi 17)
[0658]
[0659] Korak a. U rastvor 2-metoksietanola (1,08 g, 14,19 mmol) u THF (20 ml) se dodaje NaH (60% u mineralnom ulju) (0,56 g, 14,91 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 6 h. Reakciona smeša se hladi do 0°C i rastvor 2,4-difluorobenzonitrila (2,0 g, 14,19 mmol) u dioksanu (20 ml) se dodaje u kapima. Reakciona smeša se meša na st tokom 16 h. Dobijena reakciona smeša se razblaži sa vodom (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (10% EtOAc u heksanu) dajući smešu strukturnih izomera 2-fluoro-4-(2-metoksietoksi)benzonitrila i 4-fluoro-2-(2-metoksietoksi)benzonitrila (1,5 g, 7,69 mmol). MS: ES+
[0660] Korak b. U rastvor 2-fluoro-4-(2-metoksietoksi)benzonitrila i 4-fluoro-2-(2-metoksietoksi)benzonitrila (0,7 g, 3,59 mmol) u DMF (10 ml) se dodaje K2CO3(1,48 g, 10,77 mmol) na st pod azotom u mikrotalasnoj epruveti. KI (0,06 g, 0,36 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se zagreva na 140°C tokom 2 h u mikrotalasnoj. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 ml). Spojena organska faza se ispire slanim rastvorom (50
1
ml). Organska faza se osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (30-40% EtOAc u heksanu) dajući smešu strukturnih izomera 2-(2-metoksietoksi)-4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzonitrila i 4-(2-metoksietoksi)-2-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (0,55 g, 1,91 mmol). MS: ES+ 289.20
[0661] Korak c. U rastvor 2-(2-metoksietoksi)-4-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzonitrila i 4-(2-metoksietoksi)-2-(4-nitro-1H-imidazol-1-il)benzonitrila (0,5 g, 1,74 mmol) u THF (30 ml) se dodaje 10% suv Pd/C (0,5 g) na st. Reakciona smeša se pročisti sa H2gasom na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se pažljivo cedi kroz celit. Filtrat koji sadrži smešu strukturnih izomera 4-(4-amino-1H-imidazol-1-il)-2-(2-metoksietoksi) benzonitrila i 2-(4-amino-1H-imidazol-1-il)-4-(2-metoksietoksi) benzonitrila se koristi odmah za sledeći korak bez destilacije.
[0662] Korak d. U rastvor (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksilne kiseline (0,42 g, 1,95 mmol) u THF (20 ml) se dodaje HATU (0,89 g, 2,34 mmol) i DIPEA (0,68 ml, 3,91 mmol) na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Filtrat dobijen u koraku c koji sadrži smešu strukturnih izomera 4-(4-amino-1H-imidazol-1-il)-2-(2-metoksietoksi)benzonitrila i 2-(4-amino-1H-imidazol-1-il)-4-(2-metoksietoksi)benzonitrila (0,4 g, 156 mmol) u THF (40 ml) se dodaje u kapima na st. i meša tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u a zasićeni rastvor NaHCO3(50 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući smešu strukturnih izomera terc-butil (S)-3-((1-(4-cijano-3-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata i terc-butil (S)-3-((1-(2-cijano-5-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (0,81 g, 1,78 mmol). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Metoda B, 4,02 min, 4.09 min, MS: ES+ 456.83
[0663] Korak e, f. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onome opisanom za korake c i d primera 140, obezbeđujući smešu strukturnih izomera (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamida i (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid (0,47g, 1,24 mmol). LCMS: Metoda C, 3,44 min, 3,51 min, MS: ES+ 381.05
[0664] Strukturni izomeri su odvojeni preparativnom HPLC; mobilna faza: (A) 100% voda (B) 100% acetonitril, kolona: Sunfire C18, 250 x 19 mm, 5µm, brzina protoka: 15 ml/min; daje(S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid. LCMS: Metoda C, 3,44 min, MS: ES+ 381.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 8.36 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.85 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J-1.6, 1 H), 7.41 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 4.43 (t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.75 (t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.58 -3.63 (m, 1 H), 3.46 -3.50 (m, 2 H), 3.38 -3.44 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.24 -3.29 (m, 1 H), 2.13 -2.17 (m, 1 H), 2.00 -2.07 (m, 1 H) i (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid LCMS: Metoda C, 3,35 min, MS: ES+ 381.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 8.01 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J= 1.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J-2.4, 1 H), 7.18 (dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 4.28 -4.31 (m, 2 H), 3.67 -3.70 (m, 2 H), 3.58 -3.67 (m, 1 H), 3.46 -3.50 (m, 2 H), 3.37 -3.44 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.24 -3.17 (m, 1 H), 2.13 -2.17 (m, 1 H), 2.00 -2.07 (m, 1 H).
Primer 245 (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(3-morfolinopropoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
1
Primer 246 (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(3-morfolinopropoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0665]
[0666] Naslovno jedinjenje se sintetiše kao smeša strukturnih izomera korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 243/244 i odvojenim nakon završnog koraka preparativnom HPLC; mobilna faza: (A) 0,1% FA u vodi (B) acetonitril: metanol (50:50), kolona: Sunfire C18, 250 x 19 mm, 5µm, brzina protoka: 15 ml/min daje (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(3-morfolinopropoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid LCMS: Metoda B, 2,79 min, MS: ES+ 450.94;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.82(s, 1 H), 8.36(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.91(d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.84(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.48(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.40(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1 H), 4.32(t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.58 -3.62 (m, 5 H), 3.40 -3.49 (m, 4 H), 3.23 -3.35 (m, 2 H), 2.43 (br s, 4 H), 2.12 -2.17 (m, 1 H), 1.99 -2.05 (m, 1 H), 1.94 -1.97 (m, 2 H), i (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(3-morfolinopropoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid LCMS: Metoda B, 2,58 min, MS: ES+ 450.74;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79(s, 1 H), 8.01(d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.68(d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.25(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.16(dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1 H), 4.19(t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.55 -3.58 (m, 5 H), 3.41 -3.49 (m, 4 H), 3.22 -3.35 (m, 2 H), 2.36 (br s, 4 H), 2.12 -2.17 (m, 1 H), 2.00 -2.07 (m, 1 H), 1.87 -1.93 (m, 2 H).
Primer 247 (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
Primer 248 (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0667]
[0668] Naslovno jedinjenje se sintetiše kao smeša strukturnih izomera korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 243/244 i odvojenim nakon završnog koraka preparativnom HPLC; Mobilna faza: (A) 100% heksan (B) IPA: metanol (50:50), kolona: YMC PACKSIL, 250 x 20 mm, 5µm, brzina protoka: 15 ml/min daje (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid, LCMS: Metoda B, 3,20 min, MS: ES+ 393.59;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 8.36(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.92(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.86(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.48(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.42(dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1 H), 548(s, 1 H), 3.86 -3.96 (m, 3 H), 3.77 -3.83 (m, 1 H), 3.58 -3.62 (m, 1 H), 3.40-3.49 (m, 3 H), 3.24-3.29 (m, 1 H), 2.28 -2.32 (m, 1 H), 2.12 -2.17 (m, 1 H), 2.05 -2.07 (m, 2 H), i (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid, LCMS: Metoda B, 3,38 min, MS: ES+ 393.19;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 8.00(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.95(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.67(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.25(d, J=2.4
1
Hz, 1 H), 7.17(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1 H), 5.28(t, J=4.0 Hz, 1 H), 3.83 -3.91 (m, 3 H), 3.76 -3.79 (m, 1 H), 3.58 -3.62 (m, 1 H), 3.24-3.49 (m, 4 H), 2.27 -2.33 (m, 1 H), 2.14 -2.18 (m, 1 H), 1.98 -2.05 (m, 1 H), 1.88 -1.92 (m, 1 H).
Primer 249 (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(okscetan-3-iloksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
Primer 250 (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(oksetan-3-iloksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid
[0669]
[0670] Naslovno jedinjenje se sintetiše kao smeša strukturnih izomera korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 243/244 i odvojenim nakon završnog koraka preparativnom HPLC; mobilna faza: (A) 100% voda (B) 100% acetonitril, kolona: X-bridge C18, 150 x 19 mm, 5µm, brzina protoka: 13 ml/min, daje (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(oksetan-3-iloksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid, LCMS: Metoda B, 3,31 min, MS: ES+ 379.26;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 8.34(s, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.90(s, 1 H), 7.45(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.11(s, 1 H), 5.67(t, J=4.8 Hz, 1 H), 5.00 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.60 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.58 -3.62 (m, 1 H), 3.4 -3.49 (m, 3 H), 3.23 -3.27 (m, 1 H), 2.12 -2.16 (m, 1 H), 2.03 -2.05 (m, 1 H), i (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(oksetan-3-iloksi)fenil)-1Himidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid, LCMS: Metoda B, 3,24 min, MS: ES+ 379.26;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1 H), 7.96-7.99 (m, 2 H), 7.67(d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.13(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.07(dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 5.5(t, J=5.2 Hz, 1 H), 4.96 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 4.55 -4.58 (m, 2 H), 3.58 -3.62 (m, 1 H), 3.39 -3.49 (m, 3 H), 3.24 -3.29 (m, 1 H), 2.12 -2.16 (m, 1 H), 2.00 -2.05 (m, 1 H).
Primer 251 (S)-1-cijano-N-(4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 18)
[0671]
[0672] Korak a. U rastvor 2-amino-4-bromo piridina (2,50 g, 14,45 mmol) i (S)-1-N-BOC-beta-prolina (3,72 g, 17,34 mmol) u piridinu (50 ml) se meša na st tokom 15 min, fosforni oksihlorid (2,67 ml, 28,90 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na 0°C a zatim meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 ml). Spojena organska faza se suši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (20% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (S)-3-((4-bromopiridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (5,0 g, 13,55 mmol). LCMS: Metoda A, 2,39 min, MS: ES+ 370.1, 372.1
1
[0673] Korak b. U rastvor terc-butil (S)-3-((4-bromopiridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (5,0 g, 13,50 mmol) u 1,4-dioksanu se dodaju bis (pinakolato) diboron (5,14 g, 20,26 mmol) i kalijum acetat (2,64 g, 27,01 mmol) na st. Reakciona smeša se oslobađa gasova tokom 30 min na st. Pd2(dba)3(0,61 g, 0,67 mmol) i X-fos (0,64 g, 1,35 mmol) se dodaju u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se zagreva na 110°C tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se cedi kroz celit i ispire sa MeOH (100 ml). Organska faza se koncentruje pod sniženim pritiskom dajući terc-butil (S)-3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (11,7 g, kvantitativno). Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LCMS: Metoda A, 1,71 min, MS: ES+ 336.5; 280.38
[0674] Korak c. Rastvor 7-hloropirazolo[1,5-a]pirimidina (0,18g, 1,17 mmol), terc-butil (S)-3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (2,43g, 5,86 mmol) i K2CO3(0,48g, 3,52 mmol) u DMF (10 ml) se priprema u staklenoj bočici. Reakciona smeša se oslobađa gasova tokom 20 min. Pd(dppf)Cl2(0,06g, 0,093 mmol) se dodaje i reakciona smeša se zagreva na 80°C tokom 2 h . Dobijena reakciona smeša se hladi do st i sipa u vodu (50 ml). Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojena organska faza se ispire vodom (100 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (60% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (S)-3-((4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piridin-2-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,28 g, 0,68 mmol). LCMS: Metoda A, 2,14 min, MS: ES+ 409.28.
[0675] Koraci d,e. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 193 koraci f,g. LCMS: Metoda B, 3,23 min, MS: ES+ 334.37;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H), 9.28 (dd, J=7.6 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 8.91(s, 1 H), 8.52 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=5.2 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=2.4 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 3.61 -3.65 (m, 1 H), 3.53 -3.57 (m, 1 H), 3.37 -3.50 (m, 3 H), 2.18 -2.21 (m, 1 H), 2.09 -2.12 (m, 1 H).
[0676] Jedinjenja u tabeli 9 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 251.
1
Tabela 9
Primer 256 (S)-1-cijano-N-(1,7-naftiridin-6-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 1)
[0677]
[0678] Korak a. U rastvor 1,7-naftiridin-6-amina (0,22 g, 0,98 mmol) i (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilne kiseline (0,21 g, 0,98 mmol) u DCM (10 ml) se dodaje piridin (0,95 ml, 11,78 mmol) na 0°C. Fosforni oksihlorid (0,75 ml, 7,86 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na 0°C a zatim meša na st tokom 20 min. Dobijena reakciona smeša se sipa u zasićeni rastvor NaHCO3(50 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, ispire slanim rastvorom (25 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (70-80% EtOAc u n-heksanu) dajući terc-butil (S)-3-((1,7-naftiridin-6-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,12 g, 0,35 mmol). LCMS: Metoda A, 1,90 min, MS: ES+ 343.34.
[0679] Korak b, c. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onome opisanom za korake c i d primera 140. LCMS: Metoda B, 2,72 min, MS: ES+ 268.11
[0680] Jedinjenja u tabeli 10 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 256.
14
Tabela 10
Primer 261 (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)izohinolin-3-il)pirolidin-3-karboksamid (pripremljeno prema šemi 5)
[0681]
[0682] Korak a. Ovo je izvedeno korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 138 korišćenjem 6-bromoizohinolin-3-amina i pinakolnog estra 3,5-dimetilizoksazol-4-boronske kiseline. LCMS: Metoda A, 1,69 min, MS: ES+ 240.15.
[0683] Korak b. U rastvor 6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)izohinolin-3-amina (0,30 g, 1,25 mmol) i (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilne kiseline (0,30 g, 1,38 mmol) u DCM (15 ml) se dodaje piridin (1,10 ml, 13,81 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša tokom 20 min na 0°C. Fosforni oksihlorid (1,20 ml, 12,547 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na 0°C a zatim meša na st tokom 2 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u vodu (30 ml) i ekstrahuje sa DCM (3 x 25 ml). Spojena organska faza se sakupi, ispire sa 10% rastvorom limunske kiseline (25 ml) zatim ispire sa zasićenim rastvorom NaHCO3(2 x 30 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (1% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)izohinolin-3-il)karbamoil) pirolidin-1-karboksilat (0,20 g, 0,46 mmol). LCMS: Metoda A, 2,32 min, MS: ES+ 437.46.
[0684] Korak c, d. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onome opisanom za korake c i d primera 138. LCMS: Metoda B, 4,62 min, MS: ES+ 362.34.
Primer 262 (S)-N-(4-(1H-indazol-4-il)piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid
[0686] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 261 korišćenjem 1-BOC-4-bromo-1H-indazola i pinakolnog estra 2-aminopiridin-4-boronske kiseline . LCMS: Metoda C, 3,30 min, MS: ES+ 332.94.
Primer 263 (S)-1-cijano-N-(6-etinilizohinolin-3-il)pirolidin-3-karboksamid
(pripremljeno prema šemi 19)
[0687]
[0688] Korak a. U rastvor 6-bromoizohinolin-3-amina (0,40 g, 1,79 mmol) i (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilne kiseline (0,42 g, 1,97 mmol) u DCM (5 ml) se dodaje piridin (4 ml) na 0°C. POCl3(0,34 g, 2,15 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na 0°C i meša tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se razblaži sa vodom (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Spojeni organski sloj se ispire sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (2 x 50 ml), osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (2% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((6-bromoizohinolin-3-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,39 g, 0,92 mmol). LCMS: Metoda A, 2,63 min, MS: ES+ 420.28; 422.3 Korak b. Rastvor terc-butil (S)-3-((6-bromoizohinolin-3-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (0,25 g, 0,59 mmol) i CuI (0,005 g, 0,03 mmol) u diizopropilaminu (5 ml) se oslobađa gasova na st tokom 15 min. Pd(PPh3)2Cl2(0,06 g, 0,09 mmol) i trimetilsilil acetilen (0,29 g, 2,99 mmol) se dodaju u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se zagreva na 120°C tokom 30 min. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (20-25% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (S)-3-((6-((trimetilsilil)etinil)izohinolin-3-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,31 g, kvantitativno). LCMS: Metoda A, 2,90 min, MS: ES+ 438.72.
[0689] Korak c. Rastvor terc-butil (S)-3-((6-((trimetilsilil)etinil)izohinolin-3-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (0,30 g, 0,68 mmol) u MeOH (5 ml) se dodaje K2CO3(0,24 g, 1,71 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 1 h. Dobijena reakciona smeša se cedi da se ukloni neizreagovan K2CO3, ispire sa MeOH (10 ml). Spojen giltrate se koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava fleš hromatografijom (25-30% EtOAc u heksanu) dajući terc-butil (S)-3-((6-etinilizohinolin-3-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,24 g, 0,65 mmol). LCMS: Metoda A, 2,46 min, MS: ES+ 366.28.
[0690] Koraci d,e. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 193 koraci f,g. LCMS: Metoda C, 4,07 min, MS: ES+ 291.10;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.05 -8.08 (m, 2 H), 7.53 (dd, J=8.40 Hz, 1.20 Hz, 1 H), 4.47 (s, 1 H), 3.62 -3.66 (m, 1 H), 3.48 -3.56 (m, 2 H), 3.34 -3.47 (m, 2 H), 2.16 -2.24 (m, 1 H), 2.04 -2.13 (m, 1 H).
Primer 264 (2S, 3S)-1-cijano-N-(6-etinilizohinolin-3-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid
[0692] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 263 korišćenjem intermedijera 1. LCMS: Metoda C, 4,22 min, MS: ES+ 305.14;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.05 -8.09 (m, 2 H), 7.53 (dd, J=8.40 Hz, 1.20 Hz, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 3.97 -4.04 (m, 1 H), 3.62 -3.68 (m, 1 H), 3.36 -3.45 (m, 2 H), 2.17 -2.25 (m, 1 H), 1.99 -2.07 (m, 1 H), 1.15 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
Primer 265 (S)-3-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)izohinolin-6-karboksamid
(pripremljeno prema šemi 20)
[0693]
[0694] Korak a. U rastvor metil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)izohinolin-6-karboksilata (pripremljenog prema koracima a-b postupka opisanog za sintezu intermedijera 26, 0,36 g, 1,19 mmol) u DCM (15 ml) se dodaje TFA (3,6 ml) na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom. Nastali ostatak se trituriše sa Et2O (10 ml) i suši da se dobije metil 3-aminoizohinolin-6-karboksilat TFA so (0,37 g, 1,15 mmol). LCMS: Metoda A, 1,66 min, MS: ES+ 203.18. Ovaj materijal se koristi direktno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
[0695] Korak b. U rastvor metil 3-aminoizohinolin-6-karboksilat TFA soli (0,35 g, 1,11 mmol) i (3S)-BOC-1-pirolidin-3-karboksilne u DCM (20 ml) se dodaje piridin (1,34 ml, 16,61 mmol) na 0°C. Fosforni oksihlorid (1,06 ml, 11,07 mmol) se dodaje u kapima u reakcionu smešu na 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 20 min. Dobijena reakciona smeša se sipa u zasićeni rastvor NaHCO3(50 ml) i ekstrahuje sa DCM (2 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (2% MeOH u DCM) dajući metil (S)-3-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksamido)izohinolin-6-karboksilat (0,27 g, 0,68 mmol). LCMS: Metoda A, 2,26 min, MS: ES+ 400.42.
[0696] Korak c. Rastvor LiOH (0,26 g, 6,26 mmol) u 5 ml vode se dodaje u rastvor metil (S)-3-(1-(tercbutoksikarbonil)pirolidin-3-karboksamido)izohinolin-6-karboksilata (0,25 g, 0,63 mmol) u MeOH (10 ml) na st. Reakciona smeša se zagreva na 60°C tokom 3 h. Dobijena reakciona smeša je puštena da se ohladi do st. Nastala reakciona smeša se koncentruje pod sniženim pritiskom da se ukloni organski rastvarač. Nastali vodeni sloj se sipa u rastvor limunske kiseline (50 ml) uz neprekidno mešanje. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojena organska faza se osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom dajući (S)-3-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksamido)izohinolin-6-karboksilnu kiselinu (0,21g, 0,54 mmol). LCMS: Metoda A, 2,04 min, MS: ES+ 386.5.
[0697] Korak d. Smeša (S)-3-(1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-3-karboksamido)izohinolin-6-karboksilne kiseline (0,2 g, 0,52 mmol), HATU (0,30 g, 0,78 mmol) i DIPEA (0,18 ml, 1,04 mmol) u THF
14
(5 ml) se priprema nat 0°C. Reakciona smeša se meša na st tokom 0,5 h. Amonijum bikarbonat (0,08 g, 1,04 mmol) se dodaje u reakcionu smešu na st. Reakciona smeša se meša na st tokom 42 h. Dobijena reakciona smeša se sipa u zasićeni rastvor NaHCO3(40 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 ml). Spojena organska faza se sakupi, osuši preko Na2SO4, procedi i koncentruje pod sniženim pritiskom. Dobijen ostatak se prečišćava hromatografijom na koloni (3% MeOH u DCM) dajući terc-butil (S)-3-((6-karbamoilizohinolin-3-il)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat (0,065 g, 0,17 mmol). LCMS: Metoda A, 1,92 min, MS: ES+ 385.55.
[0698] Koraci e,f. Naslovno jedinjenje se sintetizuje iz intermedijera iznad, koristeći postupak sličan onom koji je opisan u primeru 193 koraci f,g. LCMS: Metoda B, 2,73 min, MS: ES+ 310.5
Primer 266 (2S, 3S)-N-(6-(1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)-1-cijano-2-metilpirolidin-3-karboksamid
[0699]
[0700] Sintetizovano upotrebom postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 193, koraci f,g, korišćenjem intermedijera 27. LCMS: Metoda C, 3,29 min, MS: ES+ 347.58;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.12 (br s, 1 H), 10.75 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.43 -8.47 (m, 2 H), 8.13 -8.16 (m, 2 H), 8.02 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 3.97 -4.04 (m, 1 H), 3.63 -3.68 (m, 1 H), 3.34 -3.45 (m, 2 H), 2.18 -2.27 (m, 1 H), 1.99 -2.07 (m, 1 H), 1.16 (d, J=6.40 Hz, 3 H).
[0701] Jedinjenja u tabeli 11 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1.
Tabela 11
14
[0702] Jedinjenja u tabeli 12 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 1 korišćenjem 2-amino-5-feniltiazola.
Tabela 12
[0703] Jedinjenja u tabeli 13 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 109.
14
Tabela 13
14
[0704] Jedinjenja u tabeli 14 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 150.
Tabela 14
[0705] Jedinjenja u tabeli 15 su sintetizovana korišćenjem postupka sličnog onom koji je opisan u primeru 174.
14
Tabela 15
Biološka aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska
Skraćenice:
[0706]
TAMRA karboksitetrametilrodamin
PCR lančana reakcija polimeraze
PBS fiziološki rastvor puferisan fosfatima
EDTA etilendiaminotetrasirćetna kiselina
Tris 2-amino-2-(hiydroksimetil)-1,3-propandiol
NP-40 Nonidet P-40, oktilfenoksipolietoksietanol
BSA goveđi serum albumin
In vitro test inhibicije UCHL1
Ekspresija i prečišćavanje UCHL1
[0707] UCHL1 konsatrukt je amplifikovan PCR i kloniran u pFLAG-CMV-6a vektor (Sigma-Aldrich) sa N-terminalnom FLAG oznakom. HEK293T ćelije su transfektovane sa FLAG-UCHL1 upotrebom TransIT-LTl transfekcionog reagensa (Mirus) prema uputstvima proizvođača. Ćelije su sakupljene 40 sati posle transfekcije. Ćelije su isprane jednom sa PBS i sastrugane u pufer za lizu (50 mM Tris, pH 7,5, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0,5% NP40, 10% glicerol, 5 mM beta-merkaptoetanol, proteazni inhibitori (mini komplet, Roche) i fosfatazni inhibitori (mini PhosSTOP, Roche). Lizati su inkubirani tokom 30 min na
14
ledu i centrifugirani na 1200 oum tokom 10 min na 4°C. Rastvorljiv supernatant se dodaje u FLAG afinitetnu smolu (EZview Rad ANTI-FLAG M2 afinitetni gel, Sigma-Aldrich) ekvilibrisan u puferu niskog sadržaja soli (20 mM Tris, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,5 mM EDTA, 5 mM beta-merkaptoetanol) i inkubira se na 4°C tokom 3 sata okretanjem. Smola je centrifugirana na 2000 oum tokom 2 min i supernatant se uklanja. Tsmola je isprana dva puta sa puferom sa niskim sadržajem soli i jednom sa puferom sa visokim sadržajem soli (20 mM Tris, pH 7,5, 500 mM NaCl, 0,5 mM EDTA, 5 mM beta-merkaptoetanol, proteazni inhibitori (mini komplet, Roche) i fosfatazni inhibitori (PhosSTOP mini, Roche). Za eluiranje vezanog UCHL1, eluacioni pufer (10 mM Tris, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,5 mM EDTA, 10% glicerol, 0,5% NP40, 5 mM beta-merkaptoetanol, 0,15 mg/ml 3X FLAG peptid (Sigma-Aldrich)) se dodaje u smolu i inkubira na 4°C tokom 2,5 sati okretanja. Smola se centrifugira na 4000 oum tokom 30 sekondi, a supernatant koji sadrži prečišćen FLAG-UCHL1 se uklanja i skladišti na -80°C.
UCHL1 biohemijski kinetički test
[0708] Reakcije su izvođene u duplikatu u crnim pločama sa b 384 bunarčića (mala zapremina, Greiner 784076) u krajnjoj reakcionoj zapremini od 21 µl. UCHL1 je razblažen u reakcionom puferu (20 mM Tris, pH 7,5, 100 mM NaCl, 0,05% Tween 20, 0,5 mg/ml BSA, 5 mM -beta merkaptoetanol) do ekvivalenta od 0, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, i 1 µl/bunarčić. Pufer je optimizovan za optimalnu temperaturu, pH, redukciono sredstvo, soli, vreme inkubacije, i deterdžent. Reakcije su pokrenute dodavanjem 50 nM TAMRA obeleženog peptida povezanog sa ubikvitinom preko izopeptidne veze kao fluorescentnog polarizacionog supstrata. Reakcije su inkubirane na sobnoj temperaturi i čitane svaka 2 min tokom 120 min. Čitanja su izvođena na Pherastar Plus (BMG Labtech). λ ekscitacija 540 nm; λ emisija 590 nm.
UCHL1 biohemijski IC50 test
[0709] Ploče za razblaživanje su pripremljene u 21 puta krajnjoj koncentraciji (2100 µM za krajnju koncentraciju od 100 µM) u 50% DMSOu ploči od polipropilena sa 96 bunarčića (Greiner #651201). Tipična serija razblaživanja u 8 tačaka je bia 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 µM krajnja. Reakcije su izvedene u duplikatu u crnim pločama sa 384 bunarčića (mala zapremina, Greiner 784076) u krajnjoj reakcionoj zapremini od 21 µl. Na ploču se dodaje ili 1 µl 50% DMSO ili razblaženo jedinjenje. UCHL1 se razblažuje u reakcionom puferu (20 mM Tris, pH 7,5, 100 mM NaCl, 0,05% Tween 20, 0,5 mg/ml BSA, 5 mM -beta merkaptoetanol) u ekvivalentu od 0,05 µl/bunarčić i 10 µl razblaženog UCHL1 se dodaje u jedinjenje. Enzim i jedinjenje se inkubiraju tokom 30 min na sobnoj temp. Reakcije započinju dodavanjem 50 nM TAMRA obeleženog peptida povezanog sa ubikvitinom preko izopeptidne veze kao fluorescentnog polarizacionog supstrata. Reakcije se čitaju odmah nakon dodavanja supstrata i nakon 2 h inkubacije na sobnoj temperaturi. Čitanja se izvode na Pherastar Plus (BMG Labtech). λ ekscitacija 540 nm; λ emisija 590 nm.
[0710] Aktivnost uzornih jedinjenja u UCHL1 biohemijskom IC50 testu
Rasponi
A<1µM;
1<B<10µM;
10<C<30µM
1
Broj Raspon
primera aktivnosti
11
��
�

Claims (18)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, pri čemu: R1predstavlja 5 do 10-člani heteroarilni prsten; R2, R3, R4, R5, R6i R8svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, cijano, C1-C3alkil, C1-C3alkoksi grupu, ili je R2povezan sa R8da obrazuje C3-C4cikloalkilni prsten, ili je R6povezan sa R7da obrazuje C3-C4cikloalkilni prsten; gde pomenuti alkil, alkoksi i cikloalkilne grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednim ili više supstituenata, koji mogu biti isti ili različiti, izabrani od halo, deutero, C1-3alkil, C1-3alkoksi, i cijano; R7predstavlja atom vodonika, atom fluora, cijano, C1-C3alkil, CF3, C1-C3alkoksi grupu ili arilni ili heteroarilni prsten ili je povezan sa R8da obrazuje spirocikličnu grupu ili je povezan sa R6da obrazuje C3-C4cikloalkilni prsten; pri čemu R1može biti opciono supstituisan sa jednim ili više Q1-(R9)n; n je 0 ili1; Q1predstavlja atom vodonika, atom halogena, cijano, kovalentnu vezu, -NR10-, -CONR10-, -NR10CO-, atom kiseonika, okso, nitro, -S(O)m-, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6hidroksialkil, -CO-, -SO2R11, -NR11R12, -NR11COR12, -NR10CONR11R12, -CONR11R12, -CO2R11, -NR11CO2R12, -SO2NR11R12, -C(O)R11, -NR11SO2R12, NR11SO2NR13R14, i SO2NR11, C1-C6alkilen, -C2-C6alkenilen, -C1-C6alkil, ili C1-C2haloalkilnu grupu; m je 0,1 ili 2; R9predstavlja 3 do 10-člani heterociklil, heteroaril, aril ili cikloalkilni prsten; i R10, R11i R12svaki nezavisno predstavlja atom vodonika, C1-C6alkil, ili C1-C6alkilen grupu; pri čemu R9može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, nitro, heterociklil, cikloalkil, heteroaril, aril, -Q2-NR13CONR14R15, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13, -Q2-SO2R13, -Q2-CONR13, Q2-CONR13R14, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14, -Q2-NR13SO2R14, i -Q2-NR13SO2NR14R15; gde pomenuti alkil, alkoksi i heteroaril grupe mogu biti opciono supstituisane sa halo, deutero, C1-3alkil, hidroksi, C1-3alkoksi, cijano, amino, nitro, okso, aril, heteroaril, heterociklil, C3-C6cikloalkil, C1-3alkilamino, C2-6alkenilamino, di-C1-3alkilamino, C1-3acilamino, di-C1-3acilamino, karboksi, C1-3alkoksikarbonil, karbamoil, mono-C1-3karbamoil, di-C1-3karbamoil ili bilo kojim od prethodno navedenih kome je ugljovodonični deo sam supstituisan sa halo; ili R9može biti supstituisan sa 3 do 10-članim heterociklil, heteroaril, aril ili cikloalkilnim prstenom, bilo direktno vezanim ili preko povezujuće grupe izabrane od kiseonika, karbonila, opciono supstituisanog C1-C6alkilen ili opciono supstituisanog C1-C6alkilenoksi lanca; Q2predstavlja kovalentnu vezu ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu; i R13, R14i R15svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C1-C6alkil, heterociklil, heteroaril, aril, ili cikloalkil; pri čemu pomenuta alkilna grupa može biti opciono supstituisana sa halo, deutero, C1-3alkil, hidroksi, C1-3alkoksi, cijano, amino, nitro, okso, aril, heteroaril, heterociklil, C3-C6cikloalkil, C1-3alkilamino, C2-6alkenilamino, di-C1-3alkilamino, C1-3acilamino, di-C1-3acilamino, karboksi, C1-3alkoksikarbonil, karbamoil, mono-C1-3karbamoil, di-C1-3karbamoil ili bilo kojim od prethodno navedenih kome je ugljovodonični deo sam supstituisan sa halo.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je R15 do 10-člani monociklični ili biciklični heteroarilni prsten koji sadrži 1 do 3 heteroatoma nezavisno izabranih od azota, kiseonika i sumpora, i koji može biti opciono supstituisan sa 1 do 4 Q1-(R9)n.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2 pri čemu je heteroarilni prsten od R15 ili 6-člani heteroarilni prsten ili 9-člani biciklični heteroarilni prsten.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 3 pri čemu je prsten od R1izabran od tiazolil, piridinil, izoksazolil, tiadiazolil, indazolil, imidazolil, benzotiazolil, benzoimidazolil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, naftiridinil, pirazinil, izohinolinil, hinolinil, tetrahidrotiazolopiridinil, imidazopiridinil, triazolil, pirazolopiridinil, tetrahidropirazolopirazinil, tetrahidrotiazoloazepinil i tiazolopiridinil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4 pri čemu za svaki Q1-(R9)ngde je n 0, svaki Q1supstituent može biti nezavisno izabran od atoma halogena, C1-C4alkil, C1-C2haloalkil, C1-C2alkoksi, -COR11, -SO2R11, cijano, CONR11R12i C1-C2haloalkoksi; i pri čemu za svaki Q1-(R9)nkada je n 1, svaki Q1supstituent može biti nezavisno izabran od kovalentne veze, -CO-, C1-C6alkilen, C2-C6alkenilen grupe, i -NR10.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 pri čemu R2predstavlja vodonik, cijano, metil, ili metoksi, gde je metil grupa opciono supstituisana sa fluoro, hloro ili metoksi.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom zahtevu 1 do 5 pri čemu R7predstavlja vodonik, metil, CF3, fenil, piridil, ili pirimidil.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7 pri čemu R2, R3, R4, R5, R6, R7i R8svaki nezavisno predstavljaju vodonik.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5 pri čemu R3predstavlja metil.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9 pri čemu je prsten od R95 ili 6-člani monociklični, ili 9 ili 10-člani biciklični, heterociklil, aril, heteroaril ili cikloalkilni prsten.
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 10 pri čemu je prsten od R9izabran od morfolinil, piperidinil, pirolidinil, diazepanil, piperazinil, piridazinil, pirazinil, pirazolil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopentil, piridinil, imidazolil, indolinil, izoindolinil, pirimidinil, izoksazolil, dihidroindenil, dihidroizohinolinil, tetrahidropiranil, fenil, oksadiazolil, triazolil, izohinolinil, indazolil, pirazolopiridinil, pirazolopirimidinil, imidazolpiridinil, imidazopirimidinil, imidazopirazinil, oksazolil i hinolinila.
  12. 12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11 pri čemu: R9može biti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od halogena, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6hidroksialkil, okso, cijano, nitro, heterociklil, cikloalkil, heteroaril, aril, -Q2-NR13CONR14R15, -Q2-NR13R14, -Q2-NR13COR14, -Q2-COR13, -Q2-SO2R13, -Q2-CONR13, Q2-CONR13R14, -Q2-CO2R13, -Q2-SO2NR13R14, -Q2- 1 NR13SO2R14i -Q2-NR13SO2NR14R15; gde pomenute alkil, alkoksi i heteroaril grupe mogu biti opciono supstituisane sa halo, deutero, C1-3alkil, hidroksi, C1-3alkoksi, cijano, amino, nitro, ili okso; ili R9može biti supstituisan sa 3 do 10-članim heterociklil, heteroaril, aril ili cikloalkilnim prstenom, bilo direktno vezanim ili preko povezujuće grupe izabrane od kiseonika, karbonila, opciono supstituisanog C1-C6alkilen ili opciono supstituisanog C1-C6alkilenoksi lanca; Q2predstavlja kovalentnu vezu ili C1-C6alkilen ili C2-C6alkenilen grupu; i R13, R14i R15svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C1-C6alkil, heterociklil, heteroaril, aril, ili cikloalkil; gde pomenuta alkilna grupa može biti opciono supstituisana sa halo, deutero, C1-3alkil, hidroksi, C1-3alkoksi, cijano, amino, nitro, ili okso.
  13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 12 pri čemu R9može biti opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta izabranih od halogena, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C1-C6alkil, C2-C6alkinil, okso, cijano, cikloalkil, heteroaril, NR13R14, NR13COR14, CH2NR13COR14, COR13, CONR13R14, SO2NR13R14, i NR13SO2R14; ili R9može biti supstituisan sa 3 do 10-članim heterociklil, heteroaril, aril ili cikloalkilnim prstenom, bilo direktno vezanim ili preko povezujuće grupe izabrane od kiseonika, karbonil, opciono supstituisanog C1-C6alkilen ili opciono supstituisanog C1-C6alkilenoksi lanca; i R13, R14i R15svaki nezavisno predstavljaju vodonik, C1-C6alkil, ili fenil.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 13 koje ima formulu (IV),
    njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, pri čemu Y predstavlja preostale atome 5 ili 6-članog heteroarilnog prstena koji mogu opciono da se supstituišu ili kondenzuju sa daljim prstenom koji može dalje biti opciono supstituisan, pri čemu su opcioni supstituenti definisani u bilo kom zahtevu 1 do 13.
  15. 15. Jedinjenje prema zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od: (S)-1-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(2-fluorofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; N-(5-(4-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; N-(5-(3-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; N-(5-(2-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-metiltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; N-(5-(terc-butil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(4-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(2-feniltiazol-5-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1 1-cijano-N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(3-fenilizoksazol-5-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(3-(4-metoksifenil)izoksazol-5-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-fenilizoksazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid; N-(5-(terc-butil)izoksazol-3-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; N-(3-(terc-butil)-1H-pirazol-5-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; N-(benzo[d]tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(6-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(6-(trifluorometil)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(6-metoksibenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; N-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; N-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; N-(5-hloropiridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-metilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-metoksipiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-morfolinopiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(piperidin-1-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; N-(5-(1H-imidazol-1-il)piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(4-fenilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; N-([2,3’-bipiridin]-6’-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; N-([3,3’-bipiridin]-6-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; N-([3,4’-bipiridin]-6-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(6-fenilpiridin-3-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(6-fenilpiridazin-3-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(2-fenilpirimidin-5-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-cikloheksilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; N-(1-benzil-1H-indazol-5-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(1-propil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(7-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(4-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-metoksipiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-fenilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-fenilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1,8-naftiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-benziltiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(izohinolin-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(4-metoksipiperidin-1-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(6-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzo[d]tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; 1 (S)-1-cijano-N-(5-(4-(metilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-metil-5-(morfolinometil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(3,4-difluorofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(piridin-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(piridin-2-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (R)-1-cijano-N-(5-fenilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (2S,3S)-1-cijano-N-(5-(4-fluorofenil)tiazol-2-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid; (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (2S,3S)-N-(5-(2-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijano-2-metilpirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-3-metil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-3-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-3-(metoksimetil)-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1,3-dicijano-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (3 S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(5-metiltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S,4S)-N-(5-(2-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijano-4-metilpirolidin-3-karboksamid; (3S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S,4S)-1-cijano-4-etil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S,4S)-1-cijano-4-etil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-5-metil-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-5-metil-N-(1-fenil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-5-metil-N-(5-fenil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-morfolinotiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; N-(5-(2-(acetamidometil)piperidin-1-il)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(metil(fenil)amino)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(indolin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(piperidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(izoindolin-2-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-((R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-((S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(5-okso-1,4-diazepan-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (R)-1-cijano-N-(5-morfolinotiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (R)-1-cijano-N-(5-(piperidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(5-(piperidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-5-metil-N-(5-(piperidin-1-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(pirolidin-1-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-(pirolidin-1-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(pirolidin-1-il)pirazin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; N-(5-(2-aminofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; N-(5-(3-aminofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; N-(5-(4-aminofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(piridin-3-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (E)-1-cijano-N-(5-(2-ciklopropilvinil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; N-(5-(4-acetamidofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; N-(5-(2-acetamidofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; 1 1-cijano-N-(5-(3-(metilsulfonamido)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(3-cijanofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(4-cijanofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(4-metoksifenil)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-fenilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(5-metilizoksazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(7-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-ciklopropilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid 1-cijano-N-(6-ciklopropilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(3,6-dimetoksipiridazin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(3,6-dimetoksipiridazin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (2S,3S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(p-tolil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(m-tolil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(o-tolil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3 -karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-7-metilbenzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(7-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(morfolinometil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-N-(5-(pirolidin-1-ilmetil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S)-1-cijano-N-(5-((2,6-dimetilmorfolino)metil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(((R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(((S)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (2S,3S)-1-cijano-N-(5-(((R)-2-(metoksimetil)pirolidin-1-il)metil)tiazol-2-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-fenetil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-izobutil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (2S,3S)-N-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-1-cijano-2-metilpirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(2-fluorofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-(metilkarbamoil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(3-(metilkarbamoil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(2-(metilkarbamoil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-((2-metoksietil)karbamoil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(2-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-cikloheksil-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; 1 (3S)-1-cijano-N-(1-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-((S)-1-feniletil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-((R)-1-feniletil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(piridin-2-ilmetil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(piridin-3-ilmetil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(piridin-4-ilmetil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-((3,5-dimetilizoksazol-4-il)metil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (2S,3S)-1-cijano-2-metil-N-(1-((S)-1-feniletil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S,4S)-1-cijano-4-metil-N-(1-((S)-1-feniletil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(6-metilpiridin-2-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (R)-1-cijano-N-(1-(2-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijanofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(1-benzil-2-metil-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(2-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)etil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(3-cijanofenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(piridin-3-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(piridin-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(3-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S)-N-(1-(1-benzoilpiperidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (3S)-N-(1-(1-benzoilpirolidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (3S)-N-(1-(1-benzilpiperidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (3S)-1-cijano-N-(1-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S)-1-cijano-N-(1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-izobutiril-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-benzoil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(2-metoksibenzoil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-pikolinoil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(1-metil-1H-pirazol-3-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(1-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-nikotinoil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(dimetilglicil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; metil (S)-2-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat; 2-metoksietil (S)-2-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-karboksilat; (S)-1-cijano-N-(5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-benzil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(izopropilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3 -karboksamid; 1 (S)-1-cijano-N-(5-(fenilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(4-etinilfenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(3-etinilfenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S)-1-cijano-N-(5-(N-(1-feniletil)sulfamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S)-1-cijano-N-(5-(N-metil-N-(1-feniletil)sulfamoil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S,4S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-4-(trifluorometil)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(N,N-dimetilsulfamoil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il)pirolidin-3 -karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(piridazin-4-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(4-cijano-3-fluorofenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-(1H-indazol-7-il)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-(3-(1H-imidazol-1-il)fenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(4-(metilsulfonamido)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-(3-(1H-pirazol-1-il)fenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(4-cijano-3-(trifluorometoksi)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(4-cijano-3-metoksifenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(4-sulfamoilfenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-(1H-indazol-6-il)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-(1H-indazol-5-il)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-6-(2-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)tiazol-5-il)-N-metilpikolinamid; (S)-6-(2-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)tiazol-5-il)-N-etilpikolinamid; (S)-1-cijano-N-(5-(1-metil-1H-indazol-5-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(1-(2-metoksietil)-1H-indazol-5-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(2-oksoindolin-7-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(3-metil-1H-indazol-5-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-(1H-indazol-4-il)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(4-fluoro-3-(metilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-(3-karbamoilfenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(3-(metilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(3-(etilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(3-(dimetilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-(3-karbamoil-4-fluorofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-(3-karbamoil-4-hlorofenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-(4-hloro-3-(metilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-(4-hloro-3-(prop-2-in-1-ilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(izopropilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-fenil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(5-benzil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(2-metoksietoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(3-morfolinopropoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(3-morfolinopropoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3 -karboksamid; 1 1 (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3 -karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(oksetan-3-iloksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(2-cijano-5-(oksetan-3-iloksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-5-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1,7-naftiridin-6-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(6-(3-hlorofenil)pirimidin-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(2’-amino-[4,4’-bipiridin]-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(2’-(metilamino)-[4,4’-bipiridin]-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-3-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)-N-metilizohinolin-6-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)izohinolin-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(4-(1H-indazol-4-il)piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-etinilizohinolin-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (2S,3S)-1-cijano-N-(6-etinilizohinolin-3-il)-2-metilpirolidin-3-karboksamid; (S)-3-(1-cijanopirolidin-3-karboksamido)izohinolin-6-karboksamid; (2S,3S)-N-(6-(1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)-1-cijano-2-metilpirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-fenilpiridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(piridin-3-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(piridin-3-il)tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-metil-5-(m-tolil)-1H-pirazol-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(hinolin-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(4-(terc-butil)piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-fenilpiridazin-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(oksazol-5-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(izopropilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo[4,5-d]azepin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-(1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; 3-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-karboksamid; 2-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)-2-azabiciklo[3.1.0]heksan-4-karboksamid; (3S,4S)-1-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)-4-(trifluorometil)pirolidin-3-karboksamid; (3S,4R)-1-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)-4-(piridin-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (3S,4R)-1-cijano-N-(5-feniltiazol-2-il)-4-(pirimidin-5-il)pirolidin-3-karboksamid; 1-cijano-3-metoksi-N-(5-feniltiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(5-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(2,6-dimetilfenil)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)izohinolin-3-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-(3-(5-metilizoksazol-4-il)fenil)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(4-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(6-(1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3 -karboksamid; (S)-1-cijano-N-(4-(5-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)pirolidin-3-karboksamid; 1 2 (S)-1-cijano-N-(2’-(5-metilizoksazol-4-il)-[4,4’-bipiridin]-2-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(1,3-dimetil-1H-indazol-5-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(3 -metil-1H-indazol-6-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-5-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(1-(1H-indazol-6-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-fluoro-3-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-N-(1-(1H-indazol-4-il)-1H-imidazol-4-il)-1-cijanopirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-ciklopropilfenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(hinolin-4-il)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-metil-N-(4-(4-(metilkarbamoil)fenil)tiazol-2-il)pirolidin-2-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-metoksifenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-metilfenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; i (S)-1-cijano-N-(1-(4-cijano-3-(trifluorometoksi)fenil)-1H-imidazol-4-il)pirolidin-3-karboksamid; njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera.
  16. 16. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15, njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, za upotrebu kao lek.
  17. 17. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 15, njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so pomenutog jedinjenja ili tautomera, za upotrebu u lečenju kancera, neurodegenerativnih poremećaja, COPD, upale, virusnih ili bakterijskih infekcija ili poremećaja metabolizma.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) kako je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 15, njegov tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so pomenutog jedinjenja ili tautomera, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa. 1
RS20200675A 2014-09-23 2015-09-22 Nova jedinjenja RS60468B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1416754.8A GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-09-23 Novel compounds
EP15774652.0A EP3197883B1 (en) 2014-09-23 2015-09-22 Novel compounds
PCT/GB2015/052729 WO2016046530A1 (en) 2014-09-23 2015-09-22 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60468B1 true RS60468B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=51869322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200675A RS60468B1 (sr) 2014-09-23 2015-09-22 Nova jedinjenja

Country Status (24)

Country Link
US (5) US9926307B2 (sr)
EP (2) EP3197883B1 (sr)
JP (3) JP6549703B2 (sr)
KR (1) KR102493967B1 (sr)
CN (2) CN107001339B (sr)
AU (1) AU2015323572B2 (sr)
CA (1) CA2958262C (sr)
CY (1) CY1122983T1 (sr)
DK (1) DK3197883T3 (sr)
ES (1) ES2798473T3 (sr)
GB (1) GB201416754D0 (sr)
HR (1) HRP20200962T1 (sr)
HU (1) HUE050732T2 (sr)
IL (1) IL250345B (sr)
LT (1) LT3197883T (sr)
MX (1) MX2017003358A (sr)
PL (1) PL3197883T3 (sr)
PT (1) PT3197883T (sr)
RS (1) RS60468B1 (sr)
RU (1) RU2691389C2 (sr)
SG (1) SG11201700847YA (sr)
SI (1) SI3197883T1 (sr)
SM (1) SMT202000323T1 (sr)
WO (1) WO2016046530A1 (sr)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20170268A1 (es) 2014-06-19 2017-04-21 Ariad Pharma Inc Compuestos de heteroarilo para la inhibicion de cinasa
GB201416754D0 (en) * 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
HRP20210791T2 (hr) 2015-03-30 2021-12-10 Mission Therapeutics Limited 1-cijano-pirolidin spojevi kao usp30 inhibitori
KR20180028456A (ko) * 2015-06-22 2018-03-16 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 1,4-디치환 이미다졸 유도체
CN107849013B (zh) * 2015-07-14 2022-03-29 特殊治疗有限公司 作为dub抑制剂用于治疗癌症的氰基吡咯烷类
GB201521109D0 (en) * 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) * 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) * 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) * 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
EP3433246B1 (en) 2016-03-24 2022-05-04 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
WO2017184751A1 (en) * 2016-04-20 2017-10-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treating and preventing hypertension
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
ES2850349T3 (es) * 2016-09-27 2021-08-27 Mission Therapeutics Ltd Derivados de cianopirrolidina con actividad como inhibidores de USP30
GB201616511D0 (en) * 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) * 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
CN110198937A (zh) * 2017-02-14 2019-09-03 华东理工大学 N-(5-吗啉代噻唑-2-基)甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN110944637A (zh) * 2017-05-10 2020-03-31 库特克希米公司 氨基吡啶化合物及其制备方法和使用方法
GB201708652D0 (en) * 2017-05-31 2017-07-12 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
AR112027A1 (es) 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
CN110831936B (zh) * 2017-06-20 2023-03-28 特殊治疗有限公司 具有dub抑制剂活性的取代氰基吡咯烷
KR102717280B1 (ko) * 2017-08-01 2024-10-14 메르크 파텐트 게엠베하 아데노신 수용체 길항제로서의 티아졸로피리딘 유도체
CN107445981B (zh) * 2017-08-25 2018-06-22 牡丹江医学院 一种用于防治宫颈炎的活性化合物
WO2019071073A1 (en) * 2017-10-06 2019-04-11 Forma Therapeutics, Inc. INHIBITION OF THE SPECIFIC PEPTIDASE OF UBIQUITIN
US10604514B2 (en) * 2017-10-19 2020-03-31 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
US10413537B2 (en) 2017-10-27 2019-09-17 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl-(5-membered heteroaryl) carboxamides and preparation and use thereof
WO2019084497A1 (en) * 2017-10-27 2019-05-02 Samumed, Llc 6- (HETEROARYL AND ARYL WITH 6 CHAINS) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
US10703748B2 (en) 2017-10-31 2020-07-07 Samumed, Llc Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
AR114422A1 (es) 2018-03-30 2020-09-02 Syngenta Participations Ag Compuestos herbicidas
KR20200144579A (ko) 2018-05-14 2020-12-29 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 피리미딘 유도체의 약학 염 및 장애의 치료 방법
ES2988920T3 (es) * 2018-05-17 2024-11-22 Forma Therapeutics Inc Compuestos bicíclicos fusionados útiles como inhibidores de la peptidasa 30 específica de ubiquitina
CN112601584A (zh) 2018-07-24 2021-04-02 豪夫迈·罗氏有限公司 异喹啉化合物及其用途
WO2020033709A1 (en) 2018-08-09 2020-02-13 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting deubiquitinase usp25 and usp28
JP7434285B2 (ja) * 2018-08-14 2024-02-20 アムジエン・インコーポレーテツド Ｎ－シアノ－７－アザノルボルナン誘導体及びその使用
TW202024053A (zh) 2018-10-02 2020-07-01 美商建南德克公司 異喹啉化合物及其用途
US11612606B2 (en) 2018-10-03 2023-03-28 Genentech, Inc. 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof
AU2019356011B2 (en) 2018-10-05 2025-02-06 Forma Therapeutics, Inc. Fused pyrrolines which act as Ubiquitin-Specific Protease 30 (USP30) inhibitors
UY38434A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
CN120698983A (zh) 2018-12-20 2025-09-26 C4医药公司 靶向蛋白降解
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN114096534B (zh) * 2019-06-19 2024-01-02 株式会社Lg化学 制备吲哚或吲唑化合物的方法
GB201912674D0 (en) * 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
EP4054554A1 (en) 2019-11-05 2022-09-14 Dermira, Inc Mrgprx2 antagonists for the treatment of inflammatory disorders
MX2022012578A (es) 2020-04-08 2022-11-07 Mission Therapeutics Ltd N-cianopirrolidinas con actividad como inhibidores de usp30.
US12570638B2 (en) 2020-05-20 2026-03-10 Sail Biomedicines, Inc. Fused imidazole derivatives as AHR antagonists
EP4157834B1 (en) * 2020-05-28 2024-07-03 Mission Therapeutics Limited N-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide derivatives and the corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mitochondrial dysfunction
WO2021242955A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-02 Senda Biosciences, Inc. Fused azole heterocycles as ahr antagonists
IL298710A (en) * 2020-06-04 2023-02-01 Mission Therapeutics Ltd N-cyanopyrrolidines with activity as USP30 inhibitors
KR20230022215A (ko) 2020-06-08 2023-02-14 미션 테라퓨틱스 엘티디 미토콘드리아 기능장애, 암 및 섬유증의 치료에 사용하기 위한 USP30 억제제로서 1-(5-(2-시아노피리딘-4-일)옥사졸-2-카보닐)-4-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카보니트릴
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
IL304886B2 (en) 2021-03-04 2025-08-01 Lilly Co Eli Fgfr3 inhibitor compounds
AU2022317661A1 (en) * 2021-07-26 2024-01-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibition of deubiquitinating enzyme josephin domain containing 1 (josd1) as a targeted therapy for leukemias with mutant janus kinase 2 (jak2)
WO2023099561A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
WO2023107714A2 (en) * 2021-12-10 2023-06-15 Prothena Biosciences Limited Methods for treating neurological disorders
WO2024259121A1 (en) * 2023-06-14 2024-12-19 Prothena Biosciences Limited Bicyclic heteroaromatic compounds for treating neurological disorders
GB202408928D0 (en) 2024-06-21 2024-08-07 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB202411060D0 (en) 2024-07-29 2024-09-11 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN119528901A (zh) * 2024-11-05 2025-02-28 上海市同济医院 噻唑类化合物、去sumo和/或去泛素化酶抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
TR200003598T2 (tr) 1998-03-26 2001-06-21 Japan Tobacco Inc. Amid türevleri ve nosiseptin antagonistleri
WO2001077073A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
US7563788B2 (en) 2004-03-19 2009-07-21 Pfizer Inc. Substituted Imidazo[1,2-a]pyridines as Antibacterial Agents
EP1970373A1 (en) 2005-12-02 2008-09-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Alicyclic heterocyclic compound
TWI332501B (en) * 2006-07-14 2010-11-01 Lg Life Sciences Ltd Melanocortin receptor agonists
WO2010052222A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Evotec Neurosciences Gmbh (dihydro)naphthyridinone derivatives as histamine h3 receptor antagonists
US8697685B2 (en) 2008-11-20 2014-04-15 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2012040527A2 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
WO2012174312A2 (en) 2011-06-15 2012-12-20 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as antiviral agents
CA2852518C (en) * 2011-10-19 2019-09-24 Vivolux Ab Azepanone compounds and their use for the inhibition of deubiquitinating activity and the treatment of cancer
US9388126B2 (en) 2012-07-19 2016-07-12 Drexel University Sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same
JP2016523517A (ja) 2013-05-02 2016-08-12 イー３エックス バイオ インコーポレイテッド ユビキチンリガーゼのモジュレーターを同定するための方法
GB201416754D0 (en) * 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
HRP20210791T2 (hr) 2015-03-30 2021-12-10 Mission Therapeutics Limited 1-cijano-pirolidin spojevi kao usp30 inhibitori
CN107849013B (zh) 2015-07-14 2022-03-29 特殊治疗有限公司 作为dub抑制剂用于治疗癌症的氰基吡咯烷类

Also Published As

Publication number Publication date
EP3197883B1 (en) 2020-03-18
JP2021138734A (ja) 2021-09-16
EP3197883A1 (en) 2017-08-02
JP6959299B2 (ja) 2021-11-02
RU2691389C2 (ru) 2019-06-13
SI3197883T1 (sl) 2020-08-31
JP2019178161A (ja) 2019-10-17
AU2015323572B2 (en) 2019-09-19
US11993595B2 (en) 2024-05-28
DK3197883T3 (da) 2020-06-22
RU2017105296A3 (sr) 2019-01-22
CY1122983T1 (el) 2021-10-29
WO2016046530A1 (en) 2016-03-31
US20230052191A1 (en) 2023-02-16
CN107001339B (zh) 2020-03-17
US10774078B2 (en) 2020-09-15
CN107001339A (zh) 2017-08-01
US10392380B2 (en) 2019-08-27
ES2798473T3 (es) 2020-12-11
JP2017530960A (ja) 2017-10-19
AU2015323572A1 (en) 2017-03-23
EP3828179A1 (en) 2021-06-02
HRP20200962T1 (hr) 2020-10-02
US9926307B2 (en) 2018-03-27
MX2017003358A (es) 2017-09-13
SG11201700847YA (en) 2017-04-27
US11472798B2 (en) 2022-10-18
SMT202000323T1 (it) 2020-07-08
IL250345B (en) 2019-05-30
CN111592534A (zh) 2020-08-28
BR112017005887A2 (pt) 2017-12-12
CA2958262A1 (en) 2016-03-31
CN111592534B (zh) 2023-06-30
IL250345A0 (en) 2017-03-30
US20200369658A1 (en) 2020-11-26
LT3197883T (lt) 2020-07-10
JP6549703B2 (ja) 2019-07-24
HUE050732T2 (hu) 2021-01-28
KR102493967B1 (ko) 2023-01-31
CA2958262C (en) 2023-02-14
RU2017105296A (ru) 2018-10-24
JP7261264B2 (ja) 2023-04-19
PL3197883T3 (pl) 2020-10-19
US20180162852A1 (en) 2018-06-14
PT3197883T (pt) 2020-06-22
US20170247365A1 (en) 2017-08-31
GB201416754D0 (en) 2014-11-05
US20190330202A1 (en) 2019-10-31
KR20170055499A (ko) 2017-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11993595B2 (en) Compounds
RU2717238C2 (ru) Соединения 1-циано-пирролидинов в качестве ингибиторов USP30
BR112017005887B1 (pt) Composto, método para produção e uso do mesmo, bem como composição farmacêutica
HK40026813B (en) Novel compounds
HK40026813A (zh) 新化合物
HK40043421A (en) 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
HK1240929B (zh) 新化合物
HK1240929A1 (en) Novel compounds