KR20230079408A - 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도 Download PDF

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토마스 조지 크리스토퍼 헤이하우
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샤란지트 카우르 바갈
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Abstract

본 명세서는 일반적으로 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00364

[식에서, A, Z, Y, RA, 링커 및 v는 본 명세서에 정의된 바와 같은 의미 중 임의의 것을 가짐]. 본 명세서는 또한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서의, 예를 들어, 암의 예방 또는 치료에서의 상기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 상기 화합물의 제조와 관련된 공정 및 중간체 화합물, 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도
본 명세서는 단백질 분해 표적화 키메라(proteolysis targeting chimera: PROTAC) 화합물에 혼입될 수 있는 특정 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위에 관한 것이며, 여기서 이러한 PROTAC 화합물은 결국 암과 같은 인간의 특정 병태/질환의 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서는 또한 이러한 유익한 E3 유비퀴틴 리가제 결합 리간드를 혼입하는 PROTAC 화합물 및 이러한 PROTAC의 제조에 유용할 수 있는 중간체 화합물에 관한 것이다.
전통적인 소분자 약물은 주어진 생물학적 활성을 조절하는 수단으로 표적 단백질에 가역적으로(때로는 비가역적으로) 결합한다. 반대로, PROTAC는 이의 표적 단백질에 결합하지만 그 다음 표적 단백질의 분해를 일으킨다. 이 효과를 달성하면, PROTAC는 이론적으로 또 다른 표적 단백질로 이 과정을 반복할 수 있다. 따라서 "전통적인 소분자" 저해제와 달리, PROTAC-유도 분해 기전은 이론적으로 준화학량론적 방식(sub-stoichiometric manner)으로 작동할 수 있고, 이는 PROTAC 화합물에 더 많이 노출되면 생체내에서 여전히 원하는 수준의 효능을 달성할 수 있다는 것을 의미한다. 실제로 이는 PROTAC의 분해력(DC50 및 Dmax)이 결합 친화도에 의해서만 반영되는 것보다 개선된 효과를 가질 수 있음을 의미할 수 있다.
단순한 수준에서, PROTAC 분자는 종종 3개의 부분, 즉 (1) 분해될 표적 단백질에 결합할 수 있는 부분, (2) E3 유비퀴틴 리가제에 결합할 수 있는 제2 부분, 마지막으로 (1)과 (2)를 함께 연결하는 링커를 갖는 것으로 기재된다.
사용 시, PROTAC는 표적 단백질 및 E3 유비퀴틴 리가제 둘 다에 동시에 결합하여 삼원 복합체를 형성한다. 그런 다음 E3 리가제는 표적 단백질을 유비퀴틴화시키는 삼원 복합체에 E2 접합 효소를 동원한다. 이것은 세포의 프로테아좀 기구에 의한 분해를 위해 표적 단백질을 표지하는 효과를 갖는다. 그런 다음 PROTAC는 표적 단백질로부터 해리되어 촉매 방식으로 이 과정의 또 다른 주기를 시작할 수 있다. 한편, 유비퀴틴화된 표적 단백질은 세포의 프로테아좀 기구에 의해 인식되고 분해된다.
이러한 PROTAC-매개 접근법은 특정 신체 단백질의 표적 분해가 예를 들어, 암 치료에 유익할 수 있는 특정 질환을 치료하는 방법으로 가치가 있을 수 있다.
최근 수십 년에 걸쳐서, 과학자들은 효과적인 암 치료에 대한 전략으로 저해(또는 분해)할 유망한 표적이 될 수 있는 단백질에 대한 이해를 구축하였다. 결국, 이러한 이해는 과학자들이 이러한 표적 단백질의 강력한 "전통적인 소분자" 결합제를 개발하도록 하였다. 보다 최근에는, 이러한 "전통적인 소분자" 결합제/저해제가 PROTAC 분자에 혼입되어, PROTAC의 링커를, 이의 강력한 저해를 근본적으로 담당하는 결합을 방해하지 않는 결합제/저해제 모이어티의 일부에 부착할 수 있다는 것이 인식되었다.
PROTAC에 "전통적인 소분자 저해제"를 혼입하면 상기에 이미 기재된 일반적인 PROTAC의 특별한 작용 기전을 통해 저해 및 병렬 분해 이벤트 둘 다를 유발할 수 있다. PROTAC 분자의 부분으로서 "전통적인 소분자 저해제"를 사용하여 표적의 분해에 영향을 미치는 것 외에도, 비기능성 "소분자 결합제"는 PROTAC 분자에 혼입되어 그것이 결합하는 표적의 분해에 영향을 줄 수 있다.
어느 표적 단백질 결합 단위(1)가 PROTAC 링커 단위의 하나의 단부에 사용되든, 분해를 위한 표적 단백질의 태그화를 유도하기 위해서 PROTAC 분자의 다른 단부에 항상 존재해야 하는 기본 요소는 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위(2)이다.
과학적인 노력은 이미 PROTAC 분자에 혼입된 다수의 강력한 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위(2)를 제공하였다. 그러나 "전통적인 소분자" 결합제 및 PROTAC와 마찬가지로, 안전하고 효과적인 약물 치료체의 개발에서 피해야 할 중요할 수 있는 생체내 "표적외" 활성 문제가 항상 존재한다. 즉, 주어진 결합 단위는 의도된 표적에 대해 매우 강력할 수 있지만, 그것이 인체에서 다른 의도하지 않은 생물학적 표적에 대해 의도하지 않게 강력한 경우에 그것은 허용 가능하지 않은 독성, 부작용 등을 유발할 수 있다.
따라서 적합하게 선택적이기도 한, 즉, 생체내에서 의도하지 않은 생물학적 표적의 저해/결합/분해를 회피하는 강력한 약제 용도용 분자를 개발하는 것은 지속적인 도전이다. 본 연구자들은 일부 알려진 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위(2)가 다른 것 중에서 SALL4 및/또는 Ikaros(IKZF1)의 강력한 분해제로 (의도하지 않게) 작용할 수 있다는 점에 주목하였다. 다른 것 중에서 SALL4 및 Ikaros(IKZF1)의 분해는 발달 독성 또는 골수 독성과 같은 인간에게 심각한 원치 않는 영향을 미칠 수 있는 것으로 여겨진다.
WO2018144649는 특정 PROTAC 화합물 구조를 개시하고 WO2019140387은 세레블론 결합제/리간드라고 하는 화합물을 개시한다.
따라서 E3 리가제의 강력한 결합제일 뿐만 아니라 개선된 선택성 프로파일을 갖는 PROTAC에 혼입하기에 적합한 E3 리가제 결합 단위(2)를 개발할 필요가 있다.
본 연구자들은 또한 일부 알려진 E3 유비퀴틴 결합 단위(2)가 또한 불리한 수준의 화학적 및 대사 안정성을 나타낸다는 것에 주목하였다.
따라서, 의약 용도(예를 들어, 암)를 위한 현재 및 미래의 PROTAC 약물 치료제 개발의 일부로서, 어느 표적 단백질 결합제 단위(1)가 분자의 다른 단부에 부착되어 있든 관계없이, E3 리가제 결합 단위(2)를 인간 용도를 위한 치료용 PROTAC 약물의 일부로서 사용하기에 더 적합하게 만드는 유익한/개선된 특성의 조합을 갖는 E3 리가제 결합 단위(2)의 개발이 여전히 필요하다.
약제학적 발견 및 개발 동안 관심 있는 특성은 선택성 프로파일, 흡수/생체이용률, 분포, 대사, 제거, 독성 및 부작용 프로파일, 안정성, 제조 가능성 등과 관련될 수 있다.
본 명세서의 화합물은 최소한으로서 PROTAC 화합물 내에 혼입시키기에 적합한 추가의 강력한 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위, 구체적으로 세레블론 결합 단위, 및 따라서 이를 함유하는 PROTAC 화합물을 제공한다. 본 명세서의 PROTAC 화합물 및 E3 유비퀴틴 리가제 결합제는 또한 놀랍게도 예를 들어, 안정성(인간 마이크로솜 내에서 그리고 pH 7.4에서의 가수분해에 대한 것) 및 선택성(예를 들어, SALL4 및/또는 IKZF1에 대한 것 - 이것은 생체내 사용을 위한 더 나은 안전성 프로파일을 제공하는 데 도움이 될 것으로 예상됨)과 관련된 특성의 유익한 조합을 갖는다.
본 명세서는 상기에 언급된 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위 및 이러한 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 혼입한 PROTAC 화합물(및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 이러한 PROTAC(및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)를 함유하는 약제학적 조성물 및 인간 또는 동물 신체에서의 치료 방법, 예를 들어, 암의 치료 또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 상기 PROTAC의 제조에 관련된 방법 및 중간체 화합물(및 이의 염)에 관한 것이다.
본 명세서의 제1 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[식 중,
A는 표적 단백질 결합제 단위이고;
Z는 Z A 또는 Z B 이되;
Figure pct00002
Figure pct00003
는 단일 공유 결합 또는 이중 공유 결합을 나타내고;
X A , X B , X C 및 X D 중 1개는 CY이며;
X A , X B , X C , X D , X E 및 X F 중 0, 1 또는 2개는 N이되, X E 및 X F 는 둘 다 N은 아니고, 그 외에는 C이고;
Z가 Z A 인 경우:
X G , X H 및 X J 중 2개는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
X G , X H 및 X J 중 1개는 C, N, S 또는 O이며;
X G , X H 및 X J 중 적어도 하나는 N, S 또는 O이고;
X G , X H 및 X J 의 임의의 하나의 C는 옥소에 의해서 선택적으로 치환되거나, X G 및 X J 둘 다가 C인 경우, 이들 둘 다는 옥소에 의해서 선택적으로 치환될 수 있고;
Z가 Z B 인 경우,
X G , X H , X J 및 X K 중 1개는 N이고, 그 외에는 C이거나; 대안적으로
X G 및 X K 둘 다는 N이고, X H 및 X J 둘 다는 C이고;
링커는 C 및 H 원자, 및 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 프레임워크이되, 상기 프레임워크는 단부 부착 지점 'a' 및 'b'(그리고 여기서 'b'는, 링커의 'b' 단부에서 Z에 대해서 2개의 부착 지점이 존재하는 경우, 2개의 부착 지점 'b1' 및 'b2'를 포함할 수 있음) 및 'a'와 'b' 사이에 6 내지 26개 원자의 최소 길이를 갖고; 상기 프레임워크는 1개 이상의 직쇄 및/또는 분지쇄 및/또는 고리를 포함할 수 있고, 하나 이상의 F에 의해서 임의의 가능한 C 원자(들) 상에서 선택적으로 치환되고; 상기 링커는,
Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자에서 Z에 한 번 부착되거나;
X H , X G 및 X J (및 존재하는 경우 X K )의 임의의 2개의 인접한 가능한 C 원자(들) 및/또는 N 원자(들)에서 Z에 두 번 부착되어 Z의 2개의 인접한 원자에서 링커의 부착에 의해서 5 내지 7-원 고리가 형성되고;
각각의 R A 는 각각의 경우에 하나 이상의 R A2 에 의해서 선택적으로 치환된 R A1 로부터 독립적으로 선택되는, Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자 상의 치환체이되; R A 는 R A 가 Z의 가능한 C 원자 상의 치환체인 경우에는 R A2 로부터 추가로 선택되고;
각각의 R A1 은 독립적으로 C1-4알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시C1-3알킬, 카르복시C1-3알킬, C5-7카르보시클릴 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴이며;
각각의 R A2 는 F, Cl, Br, CN, NH2, C1-3알킬, O(C1-3알킬), NH(C1-3알킬) 및 N(C1-3알킬)2로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-3알킬은 하나 이상의 F에 의해서 선택적으로 치환되고;
v는 0, 1, 2 또는 3이며;
Y는
Figure pct00004
이되;
Y A 와 Y B 는 함께 CH-CH 또는 C=C를 나타내고, Y A 및 Y B 는 각각 독립적으로 H, F, CN 또는 Me에 의해서 치환됨.
본 명세서는 또한 부분적으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 기재한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 요법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 기재한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 기재한다.
또한 본 명세서는 또한 부분적으로 온혈 동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 암을 치료하는 방법을 기재한다.
하기 실험 단락에 제시된 바와 같이, 본 발명자들은 다수의 강력하고 선택적인 E3 유비퀴틴 리가제 결합제를 생성하였다. 본 발명자들은 또한 이러한 선택적 E3 유비퀴틴 리가제 결합제가 이들의 강력한 E3 유비퀴틴 리가제 결합을 방해하지 않는 방식으로 PROTAC 분자의 링커에 연결될 수 있는 위치에 대해 이해하였다. 따라서, 본 발명자들은 E3 유비퀴틴 리가제 결합제를 PROTAC 분자에 혼입시키는 경우, 상기 PROTAC의 링커가 화학식 I의 화합물의 Y 기에 부착되지 않아야 하지만, 화학식 I의 화합물에서 복소환식 Z 기 상의 다양한 위치에 적합하게 부착될 수 있다는 것을 이해한다.
본 명세서의 추가 양태에서 하기 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 포함하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
[상기 식에서, Z, Y, R A 및 v는 각각 이들 정수 각각에 대해서 본 명세서에 정의된 값 중 임의의 것을 가질 수 있음].
본 명세서의 추가 양태에서 PROTAC 화합물에 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위가 제공된다.
따라서, PROTAC 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)에 사용하기 위한, 본 명세서에 제공된 바와 같은 화학식 Ia의 단위가 제공된다.
따라서, PROTAC 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)에 혼입시키기 위한, 본 명세서에 제공된 바와 같은 화학식 Ia의 단위가 제공된다.
따라서, PROTAC 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 내에 함유된, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위가 제공된다.
본 발명의 많은 실시형태가 명세서 전체에 걸쳐 상술되며, 당업자에게 명백할 것이다.
본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 PROTAC 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 상기 화합물이 염기성 작용기, 예컨대, 아민을 함유하는 경우 산-부가 염일 수 있다. 산-부가 염은 무기산 또는 유기산을 사용하여 형성될 수 있다. 상기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 상기 화합물이 산 작용기, 예컨대, 카르복실기를 함유하는 경우 염기-부가 염일 수 있다. 산-부가 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. "약제학적으로 허용 가능한 염"은 그 염이 인간 또는 동물 신체에 사용하기에 적합하다는 것을 명시하기 위해서 사용된다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예시적인 목록은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]에서 찾아볼 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 PROTAC 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 화합물을 상기 인간 또는 동물 신체에게 투여한 후 인간 또는 동물 신체 내에서 형성될 수 있는 그러한 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄형, 분지쇄형 및 환식 알킬 기 및 이들의 조합을 포함한다. 따라서, C1-3알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 시클로프로필을 포함하고; C1-9알킬은 (4-이소프로필시클로헥실)메틸을 포함할 것이다. 동일한 원칙이 용어 "알콕시"에 적용된다. 유사하게, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "알콕시"는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄형, 분지쇄형 및/또는 환식 알콕시 기를 포함한다. 따라서, C1-3알콕시[이것은 "O(C1-3알킬)"이라고도 기재될 수 있음]는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 시클로프로폭시를 포함한다. 2개의 알킬 기가 언급되는 기, 예를 들어, N(C1-3알킬)2에서, 각각의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, N(C1-3알킬)2는 예를 들어, (메틸)(시클로프로필)아민을 포함한다.
본 명세서에서 예를 들어 "Me" = 메틸, "Et" = 에틸, "Pr" = 프로필, "Bu" = 부틸 및 "Ph" = 페닐을 비롯한, 당업자에게 친숙한 화학 약어가 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 예를 들어, B가 "직접 결합"으로 정의된 "A-B-C"와 같은 기는 "A-C"와 동일하고 - 즉, A 및 C는 단일 공유 결합에 의해서 서로에 직접 연결되어 있다.
용어 "선택적으로"가 사용되는 경우, 후속 특징이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있는 것으로 의도된다. 이와 같이, 용어 "선택적으로"의 사용은 특징이 존재하는 경우, 및 또한, 특징이 존재하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "하나 이상의 F에 의해서 선택적으로 치환된 메틸"은 -CH3, -CH2F, -CHF2 및 -CF3를 포함한다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자 또는 기 상의 하나 이상의 수소가 제시된 치환체(들)에 의해서 대체되되 단 이러한 치환체(들)를 보유하는 임의의 원자(들)는 이의 허용된 원자가를 유지하고 여기서 당업자는 탄소, 질소 및 산소의 표준 원자가가 각각 4, 3 및 2라는 것을 이해한다. 따라서, "임의의 가능한 C 원자(들) 상에서 치환된"은 치환체(들)가 상기 치환체(들)에 의해서 대체될 수 있는 지정된 원자 또는 기 상에 남아있는 임의의 수소 원자가 존재하는 지에 따라서 이의 위치(및/또는 잠재적으로 이의 수)가 제한된다는 것을 의미한다는 것을 이해해야 한다.
Z A 에 포함된 파선 결합인
Figure pct00006
는, 그 결합이 각각의 경우에 X E , X F , X G , X H 및 X J 위치 각각에 존재하는 원자(또는 원자의 기)에 따라서 단일 공유 결합 또는 이중 공유 결합일 수 있다는 가능성을 나타낸다. 당업자는, 탄소, 질소 및 산소의 표준 원자가가 상기에 언급된 바와 같다는 것을 이해하고, 따라서 이들은 각각의 파선 결합이 본 명세서에서 임의의 주어진 Z A 기에서 단일 결합으로 해석되어야 하는지 이중 결합으로서 해석되어야 하는 지를 이해할 수 있다.
예를 들어, Z의 X G , X H 및 X J 와 관련하여 용어 "인접한" 또는 "인접한 위치"는 분자 쇄/고리 시스템 내의 가장 가까운 그 다음 위치를 지칭한다. 따라서, Z와 관련하여: X G 및 X H 는 서로 인접하고, X H 및 X J 는 또한 서로 인접하지만, X G 는 X J 와 인접하지 않다.
용어 "포화된"은, 명시된 프레임워크 또는 기의 원자가 단일 공유 결합에 의해서만 연결된다는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "블포화된"은 명시된 프레임워크 또는 기가 이중 및/또는 삼중 공유 결합을 함유한다는 것을 의미한다. 부분적으로 또는 완전히 불포화된 기 또는 프레임워크 내에 존재할 수 있는 불포화된 분자 단편의 예는, 질소 및 산소 헤테로원자가 허용되고/존재하는 경우에는 C=C, C=N, C=O, N=N, C≡C 또는 C≡N이고, 이것은 또한 황 헤테로원자가 또한 허용되고/존재하는 경우에는 S=O를 포함할 수 있다.
제공된 문맥에 명시적으로 추가로 제한되지 않는 한 "헤테로원자"는 산소, 질소 또는 황 원자를 나타낼 수 있다는 것을 이해해야 한다.
용어 "'a'와 'b' 사이의 […] 원자의 최소 길이"는 'a'와 'b' 사이의 쇄 내의 가장 짧은 원자 쇄를 지칭한다. 따라서, 쇄가 -CH2CH2CH2-로 이루어진 경우, 쇄 내의 원자의 수는 3개이다(산소 원자는 쇄 내에 존재하지 않는 것으로 간주됨). 대안적으로 쇄가 1,3-페닐렌으로 이루어진 경우, 페닐 고리 주변의 더 짧은 경로가 3개의 C 원자를 함유하고, 페닐 고리 주변의 긴 경로가 5개의 C 원자를 함유한 경우, 이러한 쇄의 최소 길이는 3개의 원자로서 계수될 것이다.
부착 지점 'a' 및 'b'는 각각 관련된 인접한 기/원자에 대한 단일 공유 결합을 나타낸다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에서 "고리"는 단일 결합, 융합 고리, 스피로시클릭 고리 및 가교 고리를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 링커와 관련하여, 존재하는 경우 분지화는 쇄 상에(심지어는 1개 원자 길이의 쇄) 또는 고리 상에 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 당업자는 이러한 방식으로 일반적으로 해석할 것이지만, 의심을 피하기 위해서, 고리를 형성하기 위해서 본질적으로 발생하는 "분지화"는 본 명세서에 정의된 링커의 맥락에서 "분지화"로 간주되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서의 예에서, 분지화는 하나 이상의 "=O" 분지를 포함할 수 있다. 상기 분지는 링커 프레임워크의 동일하거나 상이한 원자 상에서 발생할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 링커 프레임워크 내의 SO2 기를 형성하기 위해서 황 헤테로원자 상에 2개의 "=O" 분지를 가질 수 있다. 추가로 '분지'(그리고 본 명세서에 제공된 분지에 대한 정의)는 'a'와 'b'(또는 관련 경우에서 "b1" 및 "b2") 사이의 주 원자 쇄를 나누어 분자 구조에서 '죽은 단부(dead end)'를 생성하는 분지를 지칭한다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서에서, 일부 다른 기에 대한 주어진 기의 부착 지점은, 예를 들어, 상기 본 명세서에서 구조 Y의 좌측 부분에 제시된 바와 같이, 상기 결합에 대해 실질적으로 우측 각도에서 결합을 충족시키는 선으로 표시될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 특히, "플로팅" 부착 지점이 Z 기에 제시된 경우(Z 기가 "Z"로서 도시되든 또는 이환식 화학 도면으로서 명시적으로 제시되든), 그 결합은 (달리 명시되지 않는 한) 상기 Z 기의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자에 결합될 수 있고, 이것은 상기 "플로팅 결합"이 Z의 X A /X B /X C /X D /X E /X F 고리 또는 Z의 X E /X F /X G /X H /X J /(X K ) 고리 위에 도시되든 그렇지 않든 적용된다. 추가로, "플로팅" 결합이 (예를 들어, 화학식 I의 화합물에서) PROTAC 화합물의 Z와 링커 사이의 연결부에 관련된 특별한 경우에, 상기 플로팅 결합은 그 자체로 또는 또 다른 명시된 연결 지점과 조합하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 방식으로 연결부 지점 'b1' 및 'b2'를 통해서 링커와 Z 사이에 이중 연결부를 제공한다.
본 명세서에서 "X A , X B , X C , X D , X E 및 X F 중 0, 1 또는 2개가 N인 경우 X E 및 X F 가 둘다 N은 아니고, 그 외에는 C인 경우" - C 원자 중 특별한 것은 탄소 원자의 경우 표준 원자가(4)를 충족하기 위해서 필요한 경우 수소 원자를 암묵적으로 보유하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는, 치환체 또는 링커가 상기 탄소에 부착되는 경우 이러한 H 원자가 X E 또는 X F 에서 C 상에 또는 X A , X B , X C 또는 X D 에서 C 상에 존재하지 않을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 명세서에서 포화된 복소환식 기는 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 원자의 고리(가교된 고리, 스피로 고리, 융합 고리 및 단일 고리)를 지칭하고, 여기서 헤테로원자(들)는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되고, 고리 내의 각각의 원자는 단일 공유 결합에 의해서 인접한 원자에 연결된다. 전형적으로, 포화된 복소환식 기는 약제학적 맥락으로 사용하기에 적합한 수준의 화학적 안정성을 보장하기 위해서 상기 기에 존재하는 헤테로원자(들) 각각을 분리시키는 적어도 2개의 탄소 원자를 가질 것이다. "질소-함유 포화된 복소환식 기"를 언급하는 경우, 이것은 적어도 하나의 질소 헤테로원자의 존재가 필요하지만, 하나 이상의 질소가 아닌 헤테로원자 (즉, S, O)가 또한 존재할 가능성을 제한하지 않는다. 명시된 수의 고리 원자를 갖는 환식 기(예를 들어, 복소환식 기)를 언급하는 경우, 이것은 고리를 구성하는 원자(가교된 고리의 다리에 포함된 원자 및 융합 고리 또는 스피로 고리의 모든 원자 포함)를 포함하지만 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자 또는 다른 치환체 원자를 포함하지 않는다. 따라서, 예를 들어, 1,4-피페라진-1,4-디일인 환식 기는 6개의 고리 원자(4C 및 2N)를 갖는다.
본 명세서에서 "헤테로시클릴"은 적어도 하나의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자(달리 언급되거나 문맥이 달리 지시하지 않는 한 N, S 및 O로부터 선택됨)를 함유하는 환식 기이다. 이러한 헤테로시클릴은 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화될 수 있다. '4 내지 6원 헤테로시클릴'은 헤테로시클릴 내에 탄소와 헤테로원자의 총 수가 4 내지 6인 것을 의미한다.
본 명세서에서 알킬렌 기(예를 들어, C1-3알킬렌)는 명시된 수의 탄소 원자, 수소 원자 및 단일 공유 결합으로 구성된 2개의 연결 지점을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 기이다. C1알킬렌은 -CH2-이고, C2알킬렌은 -CH2CH2- 또는 -CH(Me)-이다. 따라서, "시클로알킬렌"은 이의 구조 내에 탄소 원자의 포화 고리(단일 고리, 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리 포함)를 포함하는 알킬렌이고, 상기 고리로 완전히 구성될 수 있거나, 분지형 고리를 포함할 수 있어서 "C6시클로알킬렌"은 2,2-디메틸시클로부트-1,3-디일을 나타낼 수 있다.
용어 "요법"은 질환의 증상 중 하나, 일부 또는 모두를 완전히 또는 부분적으로 완화하기 위해서 또는 근본적인 병리학을 수정하거나 보상하기 위해서 질환을 관리하는 이의 일반적인 의미를 갖도록 의도된다. 용어 "요법"은 또한, 상반되게 특별히 명시하지 않는 한, "예방" 또는 "예방법"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 상응하는 방식으로 해석되어야 한다.
용어 "예방법"은 이의 일반적인 의미를 갖는 것으로 의도되고, 질환의 발달을 방지하기 위한 원발성 예방, 및 질환이 이미 발달되어 환자가 질환 또는 질환과 관련된 새로운 증상의 발달의 격화(exacerbation) 또는 악화(worsening)에 대해 일시적으로 또는 영구적으로 보호되는 2차 예방을 포함한다.
용어 "치료"는 "요법"과 동의어로 사용된다. 유사하게, 용어 "치료하다"는 "요법"이 본 명세서에 정의된 바와 같은 경우에 "요법을 적용하는 것"으로 간주될 수 있다.
가변 기의 일부 값은 다음과 같다. 이러한 값 중 1개, 2개 또는 그 초과는 (그 문맥이 허용하는 경우) 본 명세서에서 임의의 다른 정의, 청구범위, 양태 또는 실시형태와 임의의 조합으로 사용되어 본 명세서의 추가의 실시형태/청구범위를 제공할 수 있다.
일 실시형태에서 A는 BRD4 결합 단위이다.
일 실시형태에서 A는 하기 화학식을 갖는 단백질 결합 단위이다:
Figure pct00007
일 실시형태에서 Z는 Z A 이다.
일 실시형태에서 Z는 Z B 이다.
일 실시형태에서 X A , X B 또는 X C 는 CY이다.
일 실시형태에서 X B , X C 또는 X D 는 CY이다.
일 실시형태에서 X A 또는 X D 는 CY이다.
일 실시형태에서 X B 또는 X C 는 CY이다.
일 실시형태에서 X A 또는 X B 는 CY이다.
일 실시형태에서 X C 또는 X D 는 CY이다.
일 실시형태에서 X A 는 CY이다.
일 실시형태에서 X B 는 CY이다.
일 실시형태에서 X C 는 CY이다.
일 실시형태에서 X D 는 CY이다.
일 실시형태에서 Y 및 링커는 Z(예를 들어 Z A 또는 Z B )의 인접한 위치에 부착되지 않는다.
일 실시형태에서 X A , X B , X C , X D , X E 및 X F 중 0 또는 1개는 N이고, 그 외에는 C이다.
일 실시형태에서 X A , X B , X C , X D , X E 및 X F 중 1개는 N이고, 그 외에는 C이다.
일 실시형태에서 X A , X B , X C , X D , X E 및 X F 는 모두 C이다.
일 실시형태에서 X A , X D , X E 및 X F 중 0 또는 1개는 N이고, X A , X B , X C , X D , X E 및 X F 는그 외에는 C이다.
일 실시형태에서 X A 및 X D 중 0 또는 1개는 N이고, X A , X B , X C , X D , X E 및 X F 는그 외에는 C이다.
일 실시형태에서 X D 는 C 또는 N이고, X A , X B , X C , X E 및 X F 는 모두 C이다.
일 실시형태에서 X E 및 X F 중 0 또는 1개는 N이고, X A , X B , X C , X D , X E 및 X F 는그 외에는 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우, X G 는 N, S, O, CH2 및 C(O)로부터 선택된다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우, X G , X H 및 X J 중 적어도 하나는 N이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 각각 집합적으로 (N, C, C), (O, N, C), (N, C, S), (N, N, N), (S, C, C), (N, N, C), (N, C, N), (O, C, C), (O, C, N), (C, N, C) 및 (N, N, C)로부터 선택된다.
일 실시형태에서 Z가 Z B 인 경우, X G , X H , X J 및 X K 중 1개는 N이고, 그 외에는 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G 는 N이고, X H 는 C이고, X J 는 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G 는 O이고, X H 는 N이고, X J 는 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G 는 N이고, X H 는 C이고, X J 는 S이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G 는 N이고, X H 는 N이고, X J 는 N이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G 는 S이고, X H 는 C이고, X J 는 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G 는 N이고, X H 는 N이고, X J 는 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G 는 N이고, X H 는 C이고, X J 는 N이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G 는 O이고, X H 는 C이고, X J 는 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G 는 O이고, X H 는 C이고, X J 는 N이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G 는 N이고, X H 는 C이고, X J 는 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G 는 N이고, X H 는 N이고, X J 는 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z B 인 경우, X G 는 N이고, X H , X J 및 X K 는 모두 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z B 인 경우, X H 는 N이고, X G , X J 및 X K 는 모두 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z B 인 경우, X J 는 N이고, X G , X H 및 X K 는 모두 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z B 인 경우, X K 는 N이고, X G , X H 및 X J 는 모두 C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; (X G -X H -X J ) 기는 함께 (N-C=C), (N-C-C), (N=C-C), (O-N=C), (N=C-S), (N-N=N), (S-C=C), (N-N=C), (N-C=N), (O-C=C), (O-C=N), (O-C-N), (C-N-C) 및 (N-N-C)로부터 선택된다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 N-C=C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 N-C-C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 N=C-C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 O-N=C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 N=C-S이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 N-N=N이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 S-C=C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 N-N=C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 N-C=N이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 O-C=C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 O-C=N이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 O-C-N이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 C-N-C이다.
일 실시형태에서 Z가 Z A 인 경우; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 N-N-C이다.
일 실시형태에서 Z는 인돌, 벤즈이속사졸, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 벤조티아졸, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 인돌린, 벤조트리아졸, 인다졸, 벤조티오펜, 2H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 3H-1,3-벤족사졸-2-온, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이소인돌린-1-온, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이소인돌린, 이속사조[4,5-b]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 선택된다.
일 실시형태에서 Z A 는 인돌, 벤즈이속사졸, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 벤조티아졸, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 인돌린, 벤조트리아졸, 인다졸, 벤조티오펜, 2H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 3H-1,3-벤족사졸-2-온, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이소인돌린-1-온, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이소인돌린, 이속사조[4,5-b]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘 및 1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 선택된다.
당업자는 상기 및 하기에 언급된 Z 및 Z A 의 값이 명확성 및 단순성을 위해서 중성 헤테로사이클 명칭으로 제시되어 있지만, 이들이 사실은 라디칼이라는 것을 인식한다. 따라서, 이들은 Y 기에 대한 부착(본 명세서에 정의된 바와 같음), 하나 이상의 R A 기에 대한 잠재적인 부착을 가질 것이고, 화학식 I 및 화학식 Ia의 경우에는 예를 들어, 링커에 대해 1개 또는 2개의 부착이 또한 존재할 것이다.
일 실시형태에서 Z A 는 인돌이다.
일 실시형태에서 Z A 는 벤즈이속사졸이다.
일 실시형태에서 Z A 는 1H-피롤로[2,3-c]피리딘이다.
일 실시형태에서 Z A 는 벤조티아졸이다.
일 실시형태에서 Z A 는 1H-피롤로[3,2-b]피리딘이다.
일 실시형태에서 Z A 는 인돌린이다.
일 실시형태에서 Z A 는 벤조트리아졸이다.
일 실시형태에서 Z A 는 인다졸이다.
일 실시형태에서 Z A 는 벤조티오펜이다.
일 실시형태에서 Z A 는 2H-인다졸이다.
일 실시형태에서 Z A 는 벤즈이미다졸이다.
일 실시형태에서 Z A 는 벤조푸란이다.
일 실시형태에서 Z A 는 벤족사졸이다.
일 실시형태에서 Z A 는 3H-1,3-벤족사졸-2-온이다.
일 실시형태에서 Z A 는 피라졸로[1,5-a]피리딘이다.
일 실시형태에서 Z A 는 이소인돌린-1-온이다.
일 실시형태에서 Z A 는 이미다조[1,2-a]피리딘이다.
일 실시형태에서 Z A 는 이소인돌린이다.
일 실시형태에서 Z A 는 이속사조[4,5-b]피리딘이다.
일 실시형태에서 Z A 는 푸로[3,2-b]피리딘이다.
일 실시형태에서 Z A 는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘이다.
일 실시형태에서 Z B 는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 선택된다.
일 실시형태에서 Z B 는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린이다.
일 실시형태에서 Z B 는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린이다.
일 실시형태에서 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위[또는 집합적으로 화학식 I의 화합물 내의 Z, Y, R A 및 v]는 하기 화학식 1 내지 54 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
[여기서 상기에 언급된 화학식 1 내지 54 각각 상의 [R A ] v 와 관련되지 않은 플로팅 결합은 이환식 헤테로사이클 Z의 임의의 가능한 C 또는 가능한 N에서 한 번, 또는 이환식 헤테로사이클 Z의 임의의 2개의 인접하고 가능한 C 및/또는 N 원자에서 두 번 부착될 수 있음].
일 실시형태에서 v는 0, 1 또는 2이다.
일 실시형태에서 v는 0 또는 1이다.
일 실시형태에서 v는 0이다.
일 실시형태에서 v는 1이다.
일 실시형태에서 v는 2이다.
일 실시형태에서 v는 3이다.
일 실시형태에서 v는 1 또는 2이다.
일 실시형태에서 R A 는 각각의 경우에 하나 이상의 F에 의해서 선택적으로 치환된 C1-3알킬, C1-3알케닐, C1-3알키닐, C1-3알콕시C1-3알킬 및 카르복시C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는, Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자 상의 치환체이고; 상기 R A 가 Z의 가능한 C 상의 치환체인 경우 R A 는 F, Cl, Br, CN, NH2, C1-3알콕시, NH(C1-3알킬) 및 N(C1-3알킬)2로부터 추가로 선택된다.
따라서, 본 명세서의 일 실시형태에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00011
[식 중,
A는 표적 단백질 결합제 단위이고;
Z는 Z A 또는 Z B 이되;
Figure pct00012
Figure pct00013
는 단일 공유 결합 또는 이중 공유 결합을 나타내고;
X A , X B , X C 및 X D 중 1개는 CY이며;
X A , X B , X C , X D , X E 및 X F 중 0, 1 또는 2개는 N이되, X E 및 X F 는 둘 다 N은 아니고, 그 외에는 C이고;
Z가 Z A 인 경우:
X G , X H 및 X J 중 2개는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
X G , X H 및 X J 중 1개는 C, N, S 또는 O이고;
X G , X H 및 X J 중 적어도 하나는 N, S 또는 O이고;
X G , X H 및 X J 의 임의의 하나의 C는 옥소에 의해서 선택적으로 치환되거나, X G 및 X J 둘 다가 C인 경우, 이들 둘 다는 옥소에 의해서 선택적으로 치환될 수 있고;
Z가 Z B 인 경우,
X G , X H , X J 및 X K 중 1개는 N이고, 그 외에는 C이거나; 대안적으로
X G 및 X K 둘 다는 N이고, X H 및 X J 둘 다는 C이고;
링커는 C 및 H 원자, 및 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 프레임워크이되, 상기 프레임워크는 단부 부착 지점 'a' 및 'b'(그리고 여기서 'b'는, 링커의 'b' 단부에서 Z에 대해서 2개의 부착 지점이 존재하는 경우, 2개의 부착 지점 'b1' 및 'b2'를 포함할 수 있음) 및 'a'와 'b' 사이에 6 내지 26개 원자의 최소 길이를 갖고; 상기 프레임워크는 1개 이상의 직쇄 및/또는 분지쇄 및/또는 고리를 포함할 수 있고, 하나 이상의 F에 의해서 임의의 가능한 C 원자(들) 상에서 선택적으로 치환되고; 상기 링커는,
Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자에서 Z에 한 번 부착되거나;
X H , X G 및 X J (및 존재하는 경우 X K )의 임의의 2개의 인접한 가능한 C 원자(들) 및/또는 N 원자(들)에서 Z에 두 번 부착되어 Z의 2개의 인접한 원자에서 링커의 부착에 의해서 5 내지 7-원 고리가 형성되고;
각각의 R A 는 각각의 경우에 하나 이상의 F에 의해서 선택적으로 치환된 C1-3알킬, C1-3알케닐, C1-3알키닐, C1-3알콕시C1-3알킬 및 카르복시C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는, Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자 상의 치환체이고; 상기 R A 가 Z의 가능한 C 상의 치환체인 경우 R A 는 F, Cl, Br, CN, NH2, C1-3알콕시, NH(C1-3알킬) 및 N(C1-3알킬)2로부터 추가로 선택되고;
v는 0, 1, 2 또는 3이며;
Y는
Figure pct00014
이되;
Y A 와 Y B 는 함께 CH-CH 또는 C=C를 나타내되, Y A 및 Y B 는 각각 독립적으로 H, F, CN 또는 Me에 의해서 치환됨].
일 실시형태에서, 각각의 R A 는 각각의 경우에 C1-3알킬, N(C1-3알킬)2 및 C1-3알콕시C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는, Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자 상의 치환체이고, 상기 R A 가 Z의 가능한 C 상의 치환체인 경우 R A 는 F, Cl, CN 및 C1-3알콕시로부터 추가로 선택된다.
일 실시형태에서, 각각의 R A 는 각각의 경우에 C1-3알킬 및 C1-3알콕시C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는, Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자 상의 치환체이고, 상기 R A 가 Z의 가능한 C 상의 치환체인 경우 R A 는 F, Cl 및 C1-3알콕시로부터 추가로 선택된다.
일 실시형태에서, 각각의 R A 는 각각의 경우에 메틸, 디메틸아미노 및 메톡시메틸로부터 독립적으로 선택되는, Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자 상의 치환체이고, 상기 R A 가 Z의 가능한 C 상의 치환체인 경우 R A 는 F, Cl, CN 및 메톡시로부터 추가로 선택된다.
일 실시형태에서, 각각의 R A 는 각각의 경우에 메틸 및 메톡시메틸로부터 독립적으로 선택되는, Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자 상의 치환체이고, 상기 R A 가 Z의 가능한 C 상의 치환체인 경우 R A 는 F, Cl 및 메톡시로부터 추가로 선택된다.
일 실시형태에서, 각각의 R A 는 각각의 경우에 C1-3알킬(예를 들어 Me)로부터 독립적으로 선택되는, Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자 상의 치환체이다.
일 실시형태에서 v는 0 또는 1이고, v가 1인 경우, R A 는 CN이다.
일 실시형태에서 v는 0 또는 1이고, v가 1인 경우, R A 는 N(C1-3알킬)2[예를 들어: 디메틸아미노]이다.
일 실시형태에서 v는 0 또는 1이고, v가 1인 경우, R A 는 클로로이다.
일 실시형태에서 v는 0 또는 1이고, v가 1인 경우, R A 는 C1-4알킬[예를 들어: 메틸]이다.
일 실시형태에서 v는 0 또는 1이고, v가 1인 경우, R A 는 C1-3알콕시[예를 들어: 메톡시]이다.
일 실시형태에서 v는 0 또는 1이고, v가 1인 경우, R A 는 플루오로이다.
일 실시형태에서 v는 0 또는 1이고, v가 1인 경우, R A 는 C1-3알콕시C1-3알킬[예를 들어: 메톡시메틸]이다.
일 실시형태에서 v는 0, 1 또는 2이고, v가 1 또는 2인 경우, 상기/하나의 R A 는 플루오로이다.
일 실시형태에서 v는 0, 1 또는 2이고, v가 1 또는 2인 경우, 상기/하나의 R A 는 C1-4알킬[예를 들어: 메틸]이다.
일 실시형태에서 Y A 와 Y B 는 함께 CH-CH를 나타내되, Y A 및 Y B 는 각각 독립적으로 H, F, CN 또는 Me에 의해서 치환됨].
일 실시형태에서 Y A 와 Y B 는 함께 C=C를 나타내되, Y A 및 Y B 는 각각 독립적으로 H, F, CN 또는 Me에 의해서 치환됨].
일 실시형태에서 Y A 및 Y B 둘 다는 H에 의해서 치환된다.
일 실시형태에서 Y A 는 H에 의해서 치환되고, Y B 는 H, F 또는 Me에 의해서 치환된다.
일 실시형태에서 Y는 6-플루오로-2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일, 6-플루오로-2,4-디옥소-피리미딘-1-일, 2,4-디옥소피리미딘-1-일, 6-메틸-2,4-디옥소-피리미딘-1-일 및 2,6-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일로부터 선택된다.
일 실시형태에서 Y는 6-플루오로-2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일이다.
일 실시형태에서 Y는 6-플루오로-2,4-디옥소-피리미딘-1-일이다.
일 실시형태에서 Y는 2,4-디옥소피리미딘-1-일이다.
일 실시형태에서 Y는 6-메틸-2,4-디옥소-피리미딘-1-일이다.
일 실시형태에서 Y는 2,6-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일이다.
일 실시형태에서 각각의 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위[또는 집합적으로 화학식 I의 화합물 내의 Z, Y, R A 및 v]는 하기 화학식 1 내지 107 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
[여기서 상기에 언급된 화학식 1 내지 107 각각 상의 플로팅 결합은 이환식 헤테로사이클 Z의 임의의 가능한 C 또는 가능한 N에서 단일 부착 지점을 나타낼 수 있거나, 또는 이환식 헤테로사이클 Z의 임의의 2개의 인접하고 가능한 C 및/또는 N 원자를 통한 이중 부착을 나타낼 수 있음].
일 실시형태에서 링커는 Z에 한 번만 부착된다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 포화되거나 부분적으로 불포화된 프레임워크이다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 C 및 H 원자, 및 적어도 2개의 헤테로원자를 포함한다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 C 및 H 원자, 및 적어도 하나의 N 헤테로원자를 포함한다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 C 및 H 원자, 및 N 및 O로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 포함한다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 C 및 H 원자, 및 적어도 4개의 헤테로원자를 포함한다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 C 및 H 원자, 및 N 및 O로부터 선택된 적어도 4개의 헤테로원자를 포함한다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 C 및 H 원자, 및 적어도 2개의 N 헤테로원자 및 적어도 2개의 O 헤테로원자를 포함한다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 1 내지 10개의 헤테로원자를 포함한다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 2 내지 10개의 헤테로원자를 포함한다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 4 내지 10개의 헤테로원자를 포함한다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크에 포함된 헤테로원자는 N 및 O로부터만 선택된다.
일 실시형태에서 링커는 'a'와 'b' 사이에 8 내지 26개 원자의 최소 길이를 갖는다.
일 실시형태에서 링커 프레임워크 내의 C 및 헤테로 원자의 총 수는 8 내지 30개이다.
일 실시형태에서 링커 프레임워크 내의 C 및 헤테로 원자의 총 수는 10 내지 28개이다.
일 실시형태에서 링커는 C 및 H 원자, 및 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 프레임워크이되, 상기 프레임워크는 단부 부착 지점 'a' 및 'b'(그리고 여기서 'b'는, 링커의 'b' 단부에서 Z에 대해서 2개의 부착 지점이 존재하는 경우, 2개의 부착 지점 'b1' 및 'b2'를 포함할 수 있음) 및 'a'와 'b' 사이에 6 내지 26개 원자의 최소 길이를 갖고; 상기 프레임워크는 1개 이상의 직쇄 및/또는 분지쇄 및/또는 고리로 이루어지고, 하나 이상의 F에 의해서 임의의 가능한 C 원자(들) 상에서 선택적으로 치환되고; 상기 링커는,
Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자에서 Z에 한 번 부착되거나;
X H , X G 및 X J (및 존재하는 경우 X K )의 임의의 2개의 인접한 가능한 C 원자(들) 및/또는 N 원자(들)에서 Z에 두 번 부착되어 Z의 2개의 인접한 원자에서 링커의 부착에 의해서 5 내지 7-원 고리가 형성된다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 하나 이상의 F에 의해서 임의의 가능한 C 원자(들) 상에서 선택적으로 치환된 하나 이상의 직쇄 및/또는 분지쇄 및/또는 고리(여기서 분지의 총 수는 0 내지 5임)를 포함할 수 있다(이들로 이루어질 수 있다).
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 하나 이상의 F에 의해서 임의의 가능한 C 원자(들) 상에서 선택적으로 치환된 하나 이상의 직쇄 및/또는 분지쇄 및/또는 고리(여기서 분지의 총 수는 0 내지 3임)를 포함할 수 있다(이들로 이루어질 수 있다).
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 하나 이상의 F에 의해서 임의의 가능한 C 원자(들) 상에서 선택적으로 치환된 하나 이상의 직쇄 및/또는 분지쇄 및/또는 고리(여기서 분지의 총 수는 0 내지 2임)를 포함할 수 있다(이들로 이루어질 수 있다).
일 실시형태에서 분지의 총 수는 2이다.
일 실시형태에서 분지의 총 수는 2이고, 각각의 분지는 =O로 이루어진다
일 실시형태에서 링커의 프레임워크 내의 임의의/각각의 분지는 1 내지 5개의 C 및/또는 헤테로 원자를 갖는다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크 내의 임의의/각각의 분지는 1 내지 3개의 C 및/또는 헤테로 원자를 갖는다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크 내의 임의의/각각의 분지는 1개의 C 및/또는 헤테로 원자를 갖는다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크의 분지(들)(존재하는 경우) 내의 C 및/또는 헤테로원자의 총 수는 1 내지 5개이다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크의 분지(들)(존재하는 경우) 내의 C 및/또는 헤테로원자의 총 수는 1 내지 3개이다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크의 분지(존재하는 경우) 내의 C 및/또는 헤테로원자의 총 수는 1개이다.
일 실시형태에서 링커의 분지(들)에 존재하는 임의의/각각의 헤테로 원자(들)는 O 원자(들)이다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 1 또는 2개의 F에 의해서 임의의 가능한 C 원자(들) 상에서 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 1개의 F에 의해서 임의의 가능한 C 원자(들) 상에서 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서 링커의 프레임워크는 어느 F에 의해서도 치환되지 않는다.
일 실시형태에서 링커는 C 및 H 원자, 및 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 포화된 프레임워크이되, 상기 프레임워크는 단부 부착 지점 'a' 및 'b'; 및
'a'와 'b' 사이에 8 내지 24개 원자의 최소 길이를 갖고;
링커 프레임워크 내의 C 및 헤테로 원자의 총 수는 10 내지 26개이고;
상기 프레임워크는 하나 이상의 직쇄 및/또는 분지쇄 및/또는 고리(여기서 분지의 총 수는 0 내지 2임)를 포함하고;
여기서 링커의 프레임워크 내의 임의의 분지는 1개의 C 및/또는 헤테로 원자를 갖고;
상기 링커는 Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자에서 Z에 한 번 부착된다.
일 실시형태에서 링커는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00021
식 중 u는 0 내지 6이다.
일 실시형태에서, u는 0이다.
일 실시형태에서, u는 2이다.
일 실시형태에서, u는 6이다.
본 명세서의 일 양태에서 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는, PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 PROTAC 화합물은 화학식 Ib의 단위를 함유한다:
[화학식 Ib]
Figure pct00022
[식 중,
Q C 고리는 4 내지 11원의 포화된 복소환식 기이고;
E는 Z의 가능한 C 또는 가능한 N 원자에 연결되어 있으며,
E가 Z의 가능한 C 원자에 연결되어 있는 경우, E는 C 또는 N이고,
E가 Z의 가능한 N 원자에 연결되어 있는 경우, E는 C이고,
여기서 Z, Y, R A 및 v는 각각 이들 정수 각각에 대해서 본 명세서에 기재된 값 중 임의의 것을 가질 수 있음].
일 실시형태에서 E는 N이고 Z의 가능한 C에 연결되어 있다.
일 실시형태에서 E는 C이고 Z의 가능한 C 또는 N에 연결되어 있다.
일 실시형태에서 E는 C이고 Z의 가능한 N에 연결되어 있다.
일 실시형태에서 E는 C이고 Z의 가능한 C에 연결되어 있다.
일 실시형태에서 Q C 고리는 6원의 포화된 복소환식 기이다.
일 실시형태에서 Q C 고리는 피페라진 또는 피페리딘이다.
일 실시형태에서 Q C 고리는 1,4-피페라진-1,4-디일 또는 피페리딘-1,4-디일이다.
일 실시형태에서 Q C 고리는 피페라진이다.
일 실시형태에서 E는 N이고 Z의 가능한 C에 연결되어 있고, Q C 고리는 피페라진이다.
일 실시형태에서 Q C 고리는 피페리딘이다.
일 실시형태에서 E는 C이고 Q C 고리는 피페리딘이다.
본 명세서의 일 양태에서 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는, PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 상기 PROTAC 화합물은 화학식 Ic의 단위를 함유한다:
[화학식 Ic]
Figure pct00023
[식 중,
t는 1 또는 2이고, Z, Y, R A 및 v는 각각 이들 변수 각각에 대해서 본 명세서에 기재된 값 중 임의의 것을 가질 수 있음].
일 실시형태에서 t는 1이다.
일 실시형태에서 t는 2이다.
추가 실시형태에서 화합물(들) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고, 상기 화합물(들)은 하기에 열거된 "실시예" 중 하나 이상으로부터 선택된다. 실시예는 표제 화합물 명칭에 관한 것이고, 주어진 화합물이 중성 분자로서가 아닌 염의 형태로 단리되었든 그렇지 않든 제조 방법에 의해서는 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 Ia의 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물은 상기 화합물의 다른 가능한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 하나 이상의 존재 또는 부재 하에 제조, 단리 및/또는 공급될 수 있거나 이러한 이성질체는 임의의 상대적인 비율로 제공될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 거울상이성질체 풍부/거울상이성질체 순수 및/또는 부분입체이성질체 풍부/거울상이성질체 순수 화합물의 제조는 당업계에 잘 알려진 유기 화학의 표준 기술, 예를 들어, 거울상이성질체 풍부 또는 거울상이성질체 순수 출발 물질로부터의 합성에 의해서 그리고/또는 합성 동안 적절한 거울상이성질체 풍부 또는 거울상이성질체 순수 촉매의 사용에 의해서 그리고/또는, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피를 통한 입체이성질체의 라세미 또는 부분적으로 풍부한 혼합물의 분할에 의해 수행될 수 있다.
약제학적 맥락에서 사용하기 위해, 다량의 다른 입체이성질체 형태가 존재하지 않으면서, 이러한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 일 실시형태에서, 선택적으로 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물]의 하나 이상의 다른 입체이성질체 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께, 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 90% 이상의 부분입체이성질체 초과(%de)로 조성물 내에 존재한다.
추가의 실시형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 95% 이상이다.
추가의 실시형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 98% 이상이다.
추가의 실시형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 99% 이상이다.
추가의 실시형태에서, 선택적으로 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물]의 하나 이상의 다른 입체이성질체 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께, 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 90% 이상의 거울상이성질체 초과(%ee)로 조성물 내에 존재한다.
추가의 실시형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 95% 이상이다.
추가의 실시형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 98% 이상이다.
추가의 실시형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 99% 이상이다.
추가의 실시형태에서, 선택적으로 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물]의 하나 이상의 다른 입체이성질체 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께, 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 90% 이상의 거울상이성질체 초과(%ee) 및 90% 이상의 부분입체이성질체 초과(%de)로 조성물 내에 존재한다.
상기에 언급된 조성물의 추가의 실시형태에서, %ee 및 %de는 하기에 열거된 바와 같은 값의 임의의 조합을 취할 수 있다:
Figure pct00024
%ee는 5% 이하이고, %de는 80% 이상이다.
Figure pct00025
%ee는 5% 이하이고, %de는 90% 이상이다.
Figure pct00026
%ee는 5% 이하이고, %de는 95% 이상이다.
Figure pct00027
%ee는 5% 이하이고, %de는 98% 이상이다.
Figure pct00028
%ee는 95% 이상이고, %de는 95% 이상이다.
Figure pct00029
%ee는 98% 이상이고, %de는 98% 이상이다.
Figure pct00030
%ee는 99% 이상이고, %de는 99% 이상이다.
추가의 양태에서, 상기에서 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합(association)된, 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적조성물이 제공된다.
일 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합된, 화학식 I[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물]의 하나 이상의 다른 입체이성질체 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 90% 이상의 거울상이성질체 초과(%ee)로 조성물 내에 존재한다.
추가의 실시형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 95% 이상이다.
추가의 실시형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 98% 이상이다.
추가의 실시형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %ee는 99% 이상이다.
일 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합된, 화학식 I[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물]의 하나 이상의 다른 입체이성질체 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 약제학적 조성물이 제공되고, 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 90% 이상의 부분입체이성질체 초과(%de)로 조성물 내에 존재한다.
추가의 실시형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 95% 이상이다.
추가의 실시형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 98% 이상이다.
추가의 실시형태에서, 상기 언급된 조성물에서의 %de는 99% 이상이다.
일 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합된, 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물]의 하나 이상의 다른 입체이성질체 형태 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 90% 이상의 거울상이성질체 초과(%ee) 및 90% 이상의 부분입체이성질체 초과(%de)로 조성물 내에 존재한다.
상기에 언급된 약제학적 조성물의 추가의 실시형태에서, %ee 및%de는 하기에 열거된 바와 같은 값의 임의의 조합을 취할 수 있다:
Figure pct00031
%ee는 95% 이상이고, %de는 95% 이상이다.
Figure pct00032
%ee는 98% 이상이고, %de는 98% 이상이다.
Figure pct00033
%ee는 99% 이상이고, %de는 99% 이상이다.
화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 비정질 형태, 결정형 형태, 또는 반-결정형 형태로 제조되거나, 사용되거나, 공급될 수 있고, 임의의 주어진 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물] 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 수화된 형태(예를 들어, 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물 또는 다른 화학량론의 수화물) 및/또는 용매화된 형태를 포함하는, 하나 초과의 결정형/다형성 형태로 형성되는 것이 가능할 수 있다. 본 명세서는 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물]의 임의의 및 모든 이러한 고체 형태 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
추가의 실시형태에서, 하기 '실시예' 부문에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있는 화학식 I의 화합물[또는 화학식 Ia의 단위를 함유하는 PROTAC 화합물]이 제공된다.
중간체 화합물
화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물은 특정 중간체 화합물로부터 제조될 수 있고, 이들 중 일부는 하기 실험 부분에 예시되어 있다. 예를 들어, 이러한 PROTAC 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 사용한 알킬화, 환원성 아민화 또는 아미드 커플링 반응에 의해서 제조될 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00034
[식 중,
R J 는 H이고;
Q C 고리는 4 내지 11원의 포화된 복소환식 기이며;
E는 Z의 가능한 C 또는 가능한 N 원자에 연결되어 있되,
E가 Z의 가능한 C 원자에 연결되어 있는 경우, E는 C 또는 N이고,
E가 Z의 가능한 N 원자에 연결되어 있는 경우, E는 C이고,
여기서 Z, Y, R A 및 v는 각각 이들 정수 각각에 대해서 본 명세서에 기재된 값 중 임의의 것을 가질 수 있음].
화학식 II의 이러한 화합물은 당업자에게 잘 알려진 전형적인 아미드 커플링 조건을 사용하여 카르복실산과 커플링될 수 있다. 예를 들어, PyBOP 또는 HATU는 r.t.에서 용매, 예컨대, DMF 중에서 비-친핵성 유기 염기, 예컨대, DIPEA와 함께 사용될 수 있다.
화학식 II의 이러한 화합물은 대안적으로 본 명세서의 PROTAC를 형성하는 환원성 아민화 조건을 겪을 수 있다.
화학식 II의 이러한 화합물은 R-Hal, 예를 들어, R-Cl을 사용하거나 또는 할로겐이 아닌 이탈기, 예를 들어, 메실레이트를 사용하여 알킬화될 수 있다. 이러한 알킬화 커플링은 적합한 용매, 예컨대, DMA 중에서 비-친핵성 염기를 사용하여, 당업자에게 잘 알려진 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
그 다음 R J 가 H인 상기 화학식 II의 화합물은, R J 가 질소 보호기, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐(BOC) 보호기인 화학식 II의 화합물의 탈보호에 의해서 제조될 수 있다. 이러한 탈보호는, 당업자에게 잘 알려진 산성 조건을 사용하여, 예를 들어, 이러한 탈보호에 대해서 하기 실험 부분에 예시된 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
따라서 본 명세서의 일 양태에서 상기에 제시된 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 이의 염이 제공되며,
여기서, R J 는 H 또는 N-보호기이고;
Q C 고리는 4 내지 11원의 포화된 복소환식 기이며;
E는 Z의 가능한 C 또는 가능한 N 원자에 연결되어 있되,
E가 Z의 가능한 C 원자에 연결되어 있는 경우, E는 C 또는 N이고,
E가 Z의 가능한 N 원자에 연결되어 있는 경우, E는 C이고,
여기서 Z, Y, R A 및 v는 각각 이들 정수 각각에 대해서 본 명세서에 기재된 값 중 임의의 것을 가질 수 있다.
일 실시형태에서 R J 은 H 또는 tert-부톡시카르보닐이다.
일 실시형태에서 R J 은 H이다.
일 실시형태에서 R J 은tert-부톡시카르보닐이다.
일 실시형태에서 E는 N이고 Z의 가능한 C에 연결되어 있다.
일 실시형태에서 E는 C이고 Z의 가능한 C 또는 N에 연결되어 있다.
일 실시형태에서 E는 C이고 Z의 가능한 N에 연결되어 있다.
일 실시형태에서 E는 C이고 Z의 가능한 C에 연결되어 있다.
일 실시형태에서 Q C 고리는 6원의 포화된 복소환식 기이다.
일 실시형태에서 Q C 고리는 피페라진 또는 피페리딘이다.
일 실시형태에서 E는 N이고 Z의 가능한 C에 연결되어 있고, Q C 고리는 피페라진이다.
일 실시형태에서 E는 C이고 Z의 가능한 C 또는 N에 연결되어 있고, Q C 고리는 피페리딘이다.
대안적으로, 예를 들어, 이러한 PROTAC 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 이의 염과의 아미드 커플링 반응에 의해서 제조될 수 있다:
[화학식 III]
Figure pct00035
[식 중, w는 1 또는 2이고, R H 는 H이되; Z, Y, R A 및 v는 각각 이들 정수 각각에 대해서 본 명세서에 기재된 값 중 임의의 것을 가질 수 있음]. 화학식 III의 이러한 화합물은 당업자에게 잘 알려진 전형적인 아미드 커플링 조건을 사용하여 1차 또는 2차 아민과 커플링될 수 있다. 예를 들어, PyBOP 또는 HATU는 r.t.에서 용매, 예컨대, DMF 중에서 비-친핵성 유기 염기, 예컨대, DIPEA와 함께 사용될 수 있다. 그 다음 R H 가 H인 화학식 III의 화합물은 R H 가 C1-8히드로카르빌, 예를 들어 C1-6알킬인 화학식 III의 에스테르 화합물의 가수분해에 의해서 제조될 수 있다. 이러한 가수분해는 하기 실험 부분에 제시되거나 달리는 당업자에게 널리 공지된 조건을 사용하여, 극성 용매 중에서 금속 수산화물, 예를 들어, LiOH를 사용하여 수행될 수 있다.
따라서 본 명세서의 일 양태에서 상기에 제시된 바와 같은 화학식 III의 화합물 또는 이의 염이 제공되고,
여기서, w는 1 또는 2이고;
R H 는 H 또는 C1-8히드로카르빌이되;
Z, Y, R A 및 v는 각각 이들 정수 각각에 대해서 본 명세서에 기재된 값 중 임의의 것을 가질 수 있다.
일 실시형태에서 w는 1이다.
일 실시형태에서 w는 2이다.
일 실시형태에서 R H 은 H이다.
일 실시형태에서 R H 은 C1-8히드로카르빌이다.
일 실시형태에서 R H 은 H 또는 C1-6알킬이다.
일 실시형태에서 R H is C1-6알킬.
일 실시형태에서 R H 은 H 또는 C1-3알킬이다.
일 실시형태에서 R H 은 C1-3알킬이다.
일 실시형태에서 R H 은 H 또는 메틸이다.
일 실시형태에서 R H 은 메틸이다.
일 실시형태에서 화학식 III의 화합물은 3-[6-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3-일]프로판산 이외의 것이다.
상기에 기재된 방법에 더하여, 화학식 I, II 및 III의 화합물은 하기 실험 부분에 예시된 일반적인 절차 및 화학적 변형에 따라서 그리고 화학자에게 공지된 표준 절차 및 지식을 사용하여 제조될 수 있다.
본 명세서의 추가 실시형태에서, 화합물(들) 또는 이의 염이 제공되며, 상기 화합물(들)은 실험 부분에 하기에 열거된 "중간체" 중 하나 이상으로부터 선택된다.
하기에 열거된 중간체의 화합물은 실험 부분에 열거된 표제 화학적 명칭에 관한 것이고, 주어진 중간체 화합물이 중성 분자로서가 아닌 염의 형태로 단리되었든 그렇지 않든 제조 방법에 의해서는 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 상기에서 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 암의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 암의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, BRD4-민감성 종양 유형의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
조성물은 (예를 들어 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르로서) 경구 용도에 또는 (예를 들어 정맥내, 피하 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서) 비경구 투여에 적합한 형태일 수 있다. 조성물은 당업계에 잘 알려진, 통상적인 제약적 부형제를 사용하여 통상적인 절차에 의해 얻어질 수 있다. 따라서, 경구 용도를 위해 의도된 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 착향제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
제형에 관한 추가적인 정보를 위해, 독자는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조하도록 한다.
단일 투약 형태를 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료될 호스트(host) 및 특정한 투여 경로에 따라 필연적으로 변할 것이다.
본 명세서의 화합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 용량의 크기는 약물의 잘 알려진 원리에 따라 질환 상태의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별 및 투여 경로에 따라 자연스럽게 변할 것이다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, 의약으로서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, 요법에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 요법에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 항증식성 효과의 생성에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 항증식성 효과의 생성에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 단백질 분해 효과의 생성에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 단백질 분해 효과의 생성에서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 항증식성 효과의 생성을 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 항증식성 효과의 생성을 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 단백질 분해 효과의 생성을 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 항증식성 효과의 생성을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 항증식성 효과를 생성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 항증식성 효과의 생성을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 항증식성 효과를 생성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 단백질 분해 효과의 생성을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 단백질 분해 효과를 생성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에서 항침습성 작용제로서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에서 항침습성 작용제로서 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에서 항침습성 작용제로서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에서 항침습성 작용제로서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 항침습성 효과 생성을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에 의해 항침습성 효과를 생성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 항침습성 효과 생성을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에 의해 항침습성 효과를 생성하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 암을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 암을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 고형 종양(들)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 고형 종양(들)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 고형 종양(들)의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 고형 종양(들)의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 고형 종양(들)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 고형 종양(들)을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, 고형 종양(들)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 고형 종양(들)을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, BRD4의 저해 및/또는 분해에 민감성인 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, BRD4의 저해 및/또는 분해에 민감성인 그러한 종양 유형의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, BRD4의 저해 및/또는 분해에 민감성인 그러한 종양 유형의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 BRD4의 저해 및/또는 분해에 민감성인 종양을 예방 또는 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, BRD4에 대한 저해 및/또는 분해 효과의 제공에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, BRD4에 대한 저해 및/또는 분해 효과의 제공을 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, BRD4에 대한 저해 및/또는 분해 효과의 제공을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 BRD4에 대한 저해 및/또는 분해 효과를 제공하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, BRD4에 대한 선택적 저해 및/또는 분해 효과의 제공에 사용하기 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 명세서의 추가 양태에 따라서, BRD4에 대한 선택적 저해 및/또는 분해 효과의 제공을 위한 의약의 제조를 위한, 본 명세서에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가의 양태에 따르면, BRD4에 대한 선택적 저해 및/또는 분해 효과의 제공을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 BRD4에 대한 저해 및/또는 분해 효과를 제공하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 동물에게 유효량의 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 정의된 항암 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 명세서의 화합물에 더하여, 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다.
일반적인 처방 스케줄에 따라 전형적으로 수행되는 관리 요법 표준에 전술된 바와 같은 병용 요법이 추가될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 주로 온혈 동물(인간 포함)에서 사용하기 위한 치료제로서 가치를 갖지만, 이들은 또한 BRD4를 저해 및/분해하기 위해 요구되는 경우 언제든지 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 약리학적 시험의 개발 및 새로운 약리학적 제제의 연구에 사용하기 위한 약리학적 표준으로 유용하다.
화학적 합성 및 생물학적 검정 절차 :
일반적인 약어:
하기 약어를 사용하였다: Ac = 아세틸; AcOH = 아세트산; Ac2O = 아세트산 무수물; Boc = tert-부틸옥시카르보닐; C-18FC = C-18 플래시 크로마토그래피; CDI = 카르보닐 디이미다졸; dba = 디벤질리덴아세톤; DBU = 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔; DCE = 1,2-디클로로에탄; DCM = 디클로로메탄; DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민; DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸설폭시드; EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; Ephos = 디시클로헥실(3-이소프로폭시-2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스판; "Ephos Pd G4" = 디시클로헥실-[2-프로판-2-일옥시-6-[2,4,6-트리(프로판-2-일)페닐]페닐]포스파늄; 메탄설폰산; 메틸-(2-페닐페닐)아자니드; 팔라듐(2+)(CAS 번호: 2132978-44-8); ES = 전자분무(질량 분석법과 관련하여); EtOAc = 에틸 아세테이트; FA = 포름산; FSC = 플래시 실리카 크로마토그래피; h = 시간(들); HOBt = 히드록시벤조트리아졸; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; m/z = 질량 분석법 분석과 관련된 질량-대-전하 비; NCS = N-클로로석신이미드; NMP = N-메틸-2-피롤리돈; NMR = 핵자기공명; 석유 에테르 = 증류 석유의 분획 60~90℃; Ph = 페닐; PMB = p-메톡시벤질; PPA = 폴리인산; PyBOP = (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Rochelle 염 = 모노포타슘 모노소듐 L(+)-타르트레이트 사수화물; r.t. = 실온(약 18~25℃); selectfluor = 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트); SEM = 2-(트리메틸에틸실릴)에톡시메틸; THF = 테트라히드로푸란; TFA = 트리플루오로아세트산; TMEDA = 테트라메틸에틸엔디아민; xantphos = 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐.
NMR: 달리 명시되지 않는 한 양성자 NMR(1H NMR)은 15 내지 30℃ 범위의 온도에서 중수소화된-DMSO 중에서 300 또는 400 MHz에서 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한 19F NMR은 중수소화된 DMSO에서 수행하였다. 명백한 경우, 염의 1H NMR(히드로클로라이드, 포르메이트, 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염의 경우) 및/또는 19F NMR(2,2,2-트리플루오로아세테이트 염의 경우) 피크를 특징규명에 포함시켰다. 특정 경우, 교환 가능한 양성자는 스펙트럼에서 너무 넓거나 명백하지 않았고, 따라서 특징규명에서 기록하지 않았다. 표준 NMR 약어를 사용하였다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, dd = 이중항의 이중항, dt = 삼중항의 이중항, m = 다중항, br = 넒음.
달리 명시되지 않는 한 분취용 HPLC는 하기 칼럼 및 용리액 중 하나를 사용하여 수행하였다:
칼럼 A: Waters XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 30*150 ㎜, 5 ㎛
칼럼 B: Waters XBridge Prep OBD C18 칼럼, 30*150 ㎜, 5 ㎛
칼럼 C: Waters XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 19*250 ㎜, 10 ㎛
칼럼 D: Waters XSelect CSH Prep C18 OBD 칼럼, 19*250 ㎜, 5 ㎛
칼럼 E: Waters Sunfire prep C18 칼럼, 30*150 ㎜, 5 ㎛
칼럼 F: Waters SunFire C18 OBD 분취용 칼럼, 100 Å, 19*250 ㎜,5 ㎛
칼럼 G: Waters Xselect CSH OBD 칼럼, 30*150 ㎜, 5 ㎛
칼럼 H: Waters Sunfire prep C18 OBD 칼럼, 19*250 ㎜, 10 ㎛
칼럼 J: Waters XBridge prep OBD C18 칼럼, 19*250 ㎜, 5 ㎛
칼럼 K: Waters Atlantis prep T3 OBD 칼럼 19*250 ㎜, 10 ㎛
칼럼 L: Waters XSelect CSH 플루오로 페닐 30*150 ㎜, 5 ㎛
칼럼 X: Waters XSelect CSH F-페닐 OBD 칼럼, 19*250 ㎜, 5 ㎛
칼럼 Y: Waters XBridge BEH C18 OBD 분취용 칼럼, 19*250 ㎜, 5 ㎛
칼럼 Z: Waters XBridge 페닐 OBD 분취용 칼럼, 19*250 ㎜, 5 ㎛
용리액 A: 극성이 감소하는 물(0.05% TFA 함유)과 MeCN의 혼합물
용리액 B: 극성이 감소하는 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O 함유)과 MeCN의 혼합물
용리액 C: 극성이 감소하는 물(0.05% TFA 함유)과 MeOH의 혼합물
용리액 D: 극성이 감소하는 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3 함유)과 MeCN의 혼합물
용리액 E: 극성이 감소하는 물(0.1% FA 함유)과 MeCN의 혼합물
용리액 F: 극성이 감소하는 물(0.05% NH4OH 함유)과 MeCN의 혼합물
용리액 G: 극성이 감소하는 물(10 m㏖/ℓ NH4HCO3 + 0.1% NH3.H2O 함유) 및 (MeOH-MeCN 1:2)의 혼합물
용매 제거: (용매를 부분적으로 또는 완전히 제거하기 위한) 용액의 농축은 일반적으로 감압 하에서 r.t.에서 또는 그 초과의 온도에서 수행한다.
크로마토그래피 방법: 목적하는 생성물을 함유하는 깨끗해 보이는 분획을 일반적으로 확인하고, 함께 합하고, 그 다음 감압 하에서 농축시킨다.
실시예 1: 1-(벤조푸란-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00036
Figure pct00037
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(471 ㎎, 1.45 m㏖)를 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 6-브로모벤조푸란(95.0 ㎎, 0.482 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(165 ㎎, 1.45 m㏖), Ephos(12.9 ㎎, 0.0241 m㏖) 및 Ephos Pd G4(22.1 ㎎, 0.0241 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 C-18FC(구배: 물 중의 25→60% MeCN)로 직접 정제시켜 표제 화합물(53.1 ㎎, 48%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.74 (2 H, t), 3.84 (2 H, t), 6.98 (1 H, dd), 7.25 (1 H, dd), 7.63 (2 H, m), 8.03 (1 H, d), 10.40 (1 H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 231.0.
실시예 2 : 1-(벤조[ d ]티아졸-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
r.t.에서 N2 하에서 7-브로모벤조[d]티아졸(100 ㎎, 0.467 m㏖)을 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(213 ㎎, 1.87 m㏖), Ephos Pd G4(42.9 ㎎, 0.0467 m㏖) 및 Ephos(25.0 ㎎, 0.0467 m㏖)와 Cs2CO3(457 ㎎, 1.40 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→20% MeCN)로 정제시켜 F 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 A, 용리액 A, 구배: 4→14%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(29.0 ㎎, 25%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CD3OD) δ 2.91 (2H, t), 3.98 (2H, t), 7.51-7.57 (1H, m), 7.67 (1H, t), 8.09 (1H, dd), 9.29 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 248.0.
실시예 3: 1-(피라졸로[1,5- a ]피리딘-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00041
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Cs2CO3(496 ㎎, 1.52 m㏖), 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘(100 ㎎, 0.508 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(174 ㎎, 1.52 m㏖), Ephos(13.6 ㎎, 0.0254 m㏖) 및 Ephos Pd G4(23.3 ㎎, 0.025 m㏖)의 탈기된 혼합물을 N2 하에서 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 1,4-디옥산으로 세척하였다. 여과액의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 C-18FC(구배: 물 중의 0→30% MeCN)로 정제시키고, 그 다음 분취용 HPLC(칼럼 B, 용리액 B, 구배: 2→25%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(12.4 ㎎, 11%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.75 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 6.64 (dd, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.80 (dt, 1H), 10.49 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 231.0.
실시예 4: 1-(벤조[ d ]옥사졸-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00042
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(46.4 ㎎, 0.0505 m㏖)를 1,4-디옥산(12 ㎖) 중의 Ephos(27.0 ㎎, 0.0505 m㏖), Cs2CO3(494 ㎎, 1.52 m㏖), 7-브로모벤조[d]옥사졸(100 ㎎, 0.505 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(230 ㎎, 2.02 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배 DCM 중의 0→4% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(40.0 ㎎, 34%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.60 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.78-7.63 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 3.91 (t, 2H), 2.79 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 232.1.
실시예 5: 1-(벤조[ d ]옥사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00043
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(494 ㎎, 1.52 m㏖)를 1,4-디옥산(8 ㎖) 중의 Ephos Pd G4(46.4 ㎎, 0.0505 m㏖), Ephos(27.0 ㎎, 0.0505 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(173 ㎎, 1.52 m㏖) 및 6-브로모벤조-[d]옥사졸(100 ㎎, 0.505 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(석유 에테르 중의 구배 0→70% EtOAc)로 정제시켜 F 물질을 제공하였고, 이것을 FSC(DCM 중의 구배 0→10% MeOH)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(26.0 ㎎, 22%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.75 (2H, t), 3.85 (2H, t), 7.39 (1H, dd), 7.76-7.85 (2H, m), 8.77 (1H, s), 10.45 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 232.1.
실시예 6: 1-(1-메틸-1 H -인다졸-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00044
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Cs2CO3(509 ㎎, 1.56 m㏖), 5-브로모-1-메틸-1H-인다졸(110 ㎎, 0.52 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(178 ㎎, 1.56 m㏖), Ephos(13.9 ㎎, 0.026 m㏖) 및 Ephos Pd G4(23.9 ㎎, 0.026 m㏖)의 탈기된 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 여과액의 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→100% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(75.0 ㎎, 59%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: 8.05 (d, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 2.73 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 245.2.
실시예 7: 1-(이미다조[1,2- a ]피리딘-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00045
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Ephos(13.6 ㎎, 0.0254 m㏖), Ephos Pd G4(23.3 ㎎, 0.0254 m㏖), Cs2CO3(496 ㎎, 1.52 m㏖), 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(100 ㎎, 0.51 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(174 ㎎, 1.52 m㏖)의 탈기된 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 1,4-디옥산으로 세척하고, 여과액의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 C-18FC(구배: 물 중의 0→45% MeCN)로 정제시키고, 분취용 HPLC(칼럼 B, 용리액 B, 구배: 2→25%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(27.2 ㎎, 23%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 8.50 (dd, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.88 (t, 2H), 2.73 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 231.2.
실시예 8: 1-(2-메틸-2 H -인다졸-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00046
r.t.에서 N2 하에서 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 Ephos Pd G4(43.5 ㎎, 0.0474 m㏖)를 5-브로모-2-메틸-2H-인다졸(100 ㎎, 0.474 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(81.0 ㎎, 0.710 m㏖), Ephos(25.3 ㎎, 0.0473 m㏖) 및 Cs2CO3(463 ㎎, 1.42 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 5→60% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(16.0 ㎎, 14%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.32 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.80 (t, 2H), 2.73 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 245.2.
실시예 9: 1-(벤조[ d ]티아졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00047
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(470 ㎎, 1.44 m㏖)를 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 6-브로모벤조[d]티아졸(103 ㎎, 0.48 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(165 ㎎, 1.44 m㏖), Ephos(12.9 ㎎, 0.0241 m㏖) 및 Ephos Pd G4(22.1 ㎎, 0.0241 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 10→30% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(50.0 ㎎, 42%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: 2.76 (2 H, t), 3.88 (2 H, t), 7.54 (1 H, dd), 8.12 (2 H, m), 9.40 (1 H, s), 10.47 (1 H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 248.0.
실시예 10: 1-(2-메틸-3-옥소이소인돌린-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00048
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(216 ㎎, 0.663 m㏖)를 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(76.0 ㎎, 0.666 m㏖), 6-브로모-2-메틸이소인돌린-1-온(50.0 ㎎, 0.221 m㏖), Ephos(11.8 ㎎, 0.0221 m㏖) 및 Ephos Pd G4(20.3 ㎎, 0.0221 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, DMF로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. C-18FC(구배: 물 중의 0→80% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(31.0 ㎎, 54%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.43 (s, 1H), 7.65-7.49 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.74 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 260.2.
실시예 11: 1-(1-메틸-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00049
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(232 ㎎, 0.712 m㏖)를 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(81 ㎎, 0.710 m㏖), 5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(50.0 ㎎, 0.237 m㏖), Ephos(12.7 ㎎, 0.0237 m㏖) 및 Ephos Pd G4(21.8 ㎎, 0.0237 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, DMF로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, C-18FC(구배: 물 중의 0→80% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(30.0 ㎎, 52%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.39 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.82 (d, 5H), 2.76 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 245.1.
실시예 12: 1-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[ d ]옥사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00050
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(286 ㎎, 0.878 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 6-브로모-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(100 ㎎, 0.44 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(50.0 ㎎, 0.439 m㏖), Ephos(11.7 ㎎, 0.0219 m㏖) 및 Ephos Pd G4(20.1 ㎎, 0.0219 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배 물 중의 0→100% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(60.0 ㎎, 52%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.72 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.76 (t, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 10.35 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 262.2.
실시예 13: 1-(1 H -인돌-6-일)피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00051
r.t.에서 공기 하에서 (1H-인돌-6-일)보론산(100 ㎎, 0.621 m㏖) 및 피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(80.0 ㎎, 0.714 m㏖)을 MeOH(4 ㎖) 및 물(1.00 ㎖) 중의 디아세톡시구리(113 ㎎, 0.622 m㏖) 및 TMEDA(72.2 ㎎, 0.621 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% TFA 함유) 중의 5→60% MeCN)의 정제는 표제 화합물(5.00 ㎎, 4%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 5.64 (1H, dd), 6.50 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.43 (1H, s), 7.47 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.72 (1H, d), 11.34 (1H, s), 11.37 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 228.2.
실시예 14: 5-플루오로-1-(1 H -인돌-6-일)피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00052
r.t.에서 O2 하에서 (1H-인돌-6-일)보론산(200 ㎎, 1.24 m㏖) 및 5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(162 ㎎, 1.24 m㏖)을 DMF(8 ㎖) 중의 디아세톡시구리(226 ㎎, 1.24 m㏖) 및 피리딘(201 ㎕, 2.48 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 5→60% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(70.0 ㎎, 23%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 6.46-6.54 (1H, m), 7.00 (1H, dd), 7.43-7.50 (2H, m), 7.60 (1H, d), 8.20 (1H, d), 11.36 (1H, s), 11.90 (1H, br s). 19F NMR (282 MHz) δ -170.46. m/z (ES+), [M+H]+ = 246.2.
실시예 15: 1-(1 H -인돌-6-일)-5-메틸피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00053
r.t.에서 O2 하에서 피리딘(201 ㎕, 2.48 m㏖)을 DMF(10 ㎖) 중의 디아세톡시구리(226 ㎎, 1.24 m㏖), 5-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(157 ㎎, 1.24 m㏖) 및 (1H-인돌-6-일)보론산(200 ㎎, 1.24 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(0.139 g, 45%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.82 (3H, d), 6.50 (1H, t), 6.97 (1H, dd), 7.42 (1H, s), 7.46 (1H, t), 7.58-7.65 (2H, m), 11.21-11.52 (2H, m). m/z (ES+), [M+H]+ = 242.2.
중간체 16a: 4-브로모-6-메톡시-1-메틸-1 H -인돌
Figure pct00054
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 80.0 ㎎, 1.99 m㏖)를 THF(10 ㎖) 중의 4-브로모-6-메톡시-1H-인돌 (300 ㎎, 1.33 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 20분 동안 교반한 후, MeI(83.0 ㎕, 1.33 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(20 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→20% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(0.210 g, 66%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.28 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 7.30 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 240.0.
실시예 16: 1-(6-메톡시-1-메틸-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00055
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(33.4 ㎎, 0.0625 m㏖) 및 Ephos Pd G4(57.4 ㎎, 0.0625 m㏖)를 DMF(20 ㎖) 중의 Cs2CO3(814 ㎎, 2.50 m㏖), 4-브로모-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌(300 ㎎, 1.25 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(428 ㎎, 3.75 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 5→40% MeCN)로 정제시켜 F 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 C, 용리액 C, 구배: 24→49%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(118 ㎎, 35%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.75 (2H, t), 3.76-3.79 (5H, m), 3.82 (3H, s), 6.29 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.95 (1H, s), 7.18 (1H, d), 10.31 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 274.2.
중간체 17a: tert -부틸 4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00056
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(309 ㎎, 0.336 m㏖)를 1,4-디옥산(40 ㎖) 중의 Ephos(180 ㎎, 0.337 m㏖), Cs2CO3(2.19 g, 6.72 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.536 g, 13.46 m㏖) 및 tert-부틸 4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 3.37 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배 물 중의 5→80% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(150 ㎎, 13%)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 331.2.
실시예 17: 1-(1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00057
tert-부틸 4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(150 ㎎, 0.454 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 120℃까지 1시간 동안 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 분취용 HPLC(칼럼 B, 용리액 D, 구배: 3→24%)로 정제시켜 표제 화합물(80.0 ㎎, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.79 (2H, t), 3.84 (2H, t), 6.50 (1H, d), 7.63 (1H, t), 8.05 (1H, s), 8.68 (1H, s), 10.42 (1H, s), 11.75 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 231.3.
중간체 18a: tert -부틸 4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00058
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(1.65 g, 5.06 m㏖)를 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 Ephos Pd G4(155 ㎎, 0.169 m㏖), Ephos(90.0 ㎎, 0.168 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(578 ㎎, 5.06 m㏖) 및 tert-부틸 4-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트(500 ㎎, 1.69 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 0→50% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(100 ㎎, 18%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.64 (9H, s), 2.79 (2H, t), 3.80 (2H, t), 6.69 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.69 (1H, d), 8.02 (1H, d), 10.42 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 330.1.
실시예 18: 1-(1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00059
r.t.에서 공기 하에서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(126 ㎕, 0.549 m㏖)를 DCM(1 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(90.0 ㎎, 0.273 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→30% MeCN(0.1% 진한 HCl 함유))로 정제시켜 F 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 D, 용리액 E, 구배: 20→30%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(15.0 ㎎, 24%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.76 (2H, t), 3.78 (2H, t), 6.39 (1H, ddd), 6.93 (1H, dd), 7.09 (1H, t), 7.31-7.39 (2H, m), 10.32 (1H, s), 11.24 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 230.0.
중간체 19a: (4-브로모-1 H -인돌-6-일)메탄올
Figure pct00060
0℃에서 N2 하에서 THF 중의 LiAlH4의 용액(2.5 M, 6.30 ㎕, 15.7 m㏖)을 THF(20 ㎖) 중의 메틸 4-브로모-1H-인돌-6-카르복실레이트(1.00 g, 3.94 m㏖)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 물(0.5 ㎖), 그 다음 15% NaOH(1.5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)을 적가하여 반응 혼합물을 반응정지시켰다. 그 다음 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물(600 ㎎, 67%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 4.56 (2H, s), 5.20 (1H, br s), 6.33-6.37 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.42 (1H, t), 11.40 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 226.0
중간체 19b: 4-브로모-6-(메톡시메틸)-1-메틸-1 H -인돌
Figure pct00061
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 389 ㎎, 9.73 m㏖)를 DMF(20 ㎖) 중의 (4-브로모-1H-인돌-6-일)메탄올(550 ㎎, 2.43 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 0.5시간 동안 교반한 후 MeI(456 ㎕, 7.30 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(50 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 액체를 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→30% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(410 ㎎, 66%)을 황색 액체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 3.30 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.37 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.41-7.49 (2H, m). m/z (ES+), [M+H]+ = 256.1.
실시예 19: 1-(6-(메톡시메틸)-1-메틸-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00062
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(42.1 ㎎, 0.0787 m㏖) 및 Ephos Pd G4(72.3 ㎎, 0.0787 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Cs2CO3(1.03 g, 3.16 m㏖), 4-브로모-6-(메톡시메틸)-1-메틸-1H-인돌 (400 ㎎, 1.57 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(539 ㎎, 4.72 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 실리카를 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 드라이 로딩하고, C-18FC(구배: 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 5→40% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(0.305 g, 67%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.76 (2H, t), 3.32 (3H, s) 3.74-3.82 (5H, m), 4.51 (2H, s), 6.36 (1H, d), 6.95 (1H, s), 7.30-7.37 (2H, m), 10.31 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 288.1.
중간체 20a: tert -부틸 5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)인돌린-1-카르복실레이트
Figure pct00063
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(44.8 ㎎, 0.0838 m㏖) 및 Ephos Pd G4(77.0 ㎎, 0.0838 m㏖)를 1,4-디옥산(30 ㎖) 중의 Cs2CO3(1.09 g, 3.35 m㏖), tert-부틸 5-브로모인돌린-1-카르복실레이트(500 ㎎, 1.68 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(574 ㎎, 5.03 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 실리카를 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 드라이 로딩하고, FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→98% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(140 ㎎, 25%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.49 (9H, s), 2.68 (2H, t), 3.04 (2H, t), 3.69 (2H, t), 3.90 (2H, t), 7.06 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.61-7.77 (1H, m), 10.30 (1H, s). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 276.1.
실시예 20 : 1-(인돌린-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디
Figure pct00064
TFA(1 ㎖)를 DCM(4 ㎖) 중의 tert-부틸 5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)인돌린-1-카르복실레이트(140 ㎎, 0.422 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→20% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(56.0 ㎎, 57%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.70 (2H, t), 3.10 (2H, t), 3.64 (2H, dt), 3.73 (2H, t), 7.12 (2H, q), 7.26 (1H, d), 10.33 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 232.2.
실시예 21: 1-(1-메틸인돌린-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00065
r.t.에서 NaOAc(142 ㎎, 1.73 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 1-(인돌린-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(100 ㎎, 0.43 m㏖) 및 파라포름알데히드(104 ㎎, 3.46 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반한 후 소듐 트리아세톡시보로히드리드(229 ㎎, 1.08 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)을 붓고, DCM(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. 분취용 HPLC(칼럼 E, 용리액 E, 구배: 9→19%)로 정제시켜 표제 화합물(22.0 ㎎, 21%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.67 (2H, t), 2.70 (3H, s), 2.86 (2H, t), 3.26 (2H, t), 3.65 (2H, t), 6.49 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 6.98 (1H, s), 10.23 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 246.1.
중간체 22a: tert -부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)인돌린-1-카르복실레이트
Figure pct00066
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(90.0 ㎎, 0.168 m㏖) 및 Ephos Pd G4(154 ㎎, 0.168 m㏖)를 1,4-디옥산(40 ㎖) 중의 Cs2CO3(2.19 g, 6.72 m㏖), tert-부틸 6-브로모인돌린-1-카르복실레이트(1.00 g, 3.35 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.148 g, 10.06 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 실리카를 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 드라이 로딩하고, FSC(구배 석유 에테르 중의 0→99% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(420 ㎎, 38%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.50 (9H, s), 2.70 (2H, t), 3.05 (2H, t), 3.74 (2H, t), 3.94 (2H, t), 6.87 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 7.63 (1H, s), 10.33 (1H, s). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 276.2.
실시예 22: 1-(인돌린-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00067
TFA(2 ㎖)를 DCM(8 ㎖) 중의 tert-부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)인돌린-1-카르복실레이트(470 ㎎, 1.42 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배 물 중의 0→20% MeCN)의 정제는 표제 화합물(0.233 g, 71%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.70 (2H, t), 3.06 (2H, t), 3.63 (2H, t), 3.75 (2H, t), 6.96 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.28 (1H, d), 10.34 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 232.1.
실시예 23: 1-(1-메틸인돌린-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00068
r.t.에서 NaOAc(142 ㎎, 1.73 m㏖)를 DCM(5 ㎖) 중의 1-(인돌린-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(100 ㎎, 0.432 m㏖) 및 파라포름알데히드(104 ㎎, 3.46 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반한 후 소듐 트리아세톡시보로히드리드(229 ㎎, 1.08 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)을 붓고, DCM(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 분취용 HPLC(칼럼 B, 용리액 D, 구배: 20→40%)로 정제시켜 표제 화합물(15.1 ㎎, 14%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.47 (3H, s), 2.69 (2H, t), 3.69-3.82 (6H, m), 7.12 (1H, dd), 7.15-7.27 (2H, m), 10.33 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 246.0.
중간체 24a: tert -부틸 5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)이소인돌린-2-카르복실레이트
Figure pct00069
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(0.179 g, 0.335 m㏖) 및 Ephos Pd G4(0.308 g, 0.335 m㏖)를 1,4-디옥산(30 ㎖) 중의 Cs2CO3(2.19 g, 6.72 m㏖), tert-부틸 5-브로모이소인돌린-2-카르복실레이트(1.00 g, 3.35 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.15 g, 10.1 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 실리카를 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 드라이 로딩하고, FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→98% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(0.250 g, 23%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.47 (9H, s), 2.71 (2H, t), 3.77 (2H, t), 4.59 (4H, br s), 7.19-7.39 (3H, m), 10.38 (1H, s). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 276.2.
실시예 24 : 1-(이소인돌린-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00070
TFA(2 ㎖)를 DCM(8 ㎖) 중의 tert-부틸 5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)이소인돌린-2-카르복실레이트(280 ㎎, 0.845 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배 물 중의 0→10% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염의 형태(61.0 ㎎, 21%)로 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.72 (2H, t), 3.78 (2H, t), 4.52 (4H, d), 7.32 (1H, d), 7.36-7.45 (2H, m), 9.56 (2H, s), 10.40 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 232.2.
실시예 25: 1-(2-메틸이소인돌린-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00071
NaOAc(95.0 ㎎, 1.16 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 1-(이소인돌린-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(100 ㎎, 0.290 m㏖), 파라포름알데히드(69.6 ㎎, 2.32 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반한 후 소듐 트리아세톡시보로히드리드(153 ㎎, 0.722 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖)을 붓고, DCM(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. 분취용 HPLC(칼럼 B, 용리액 B, 구배: 5→30%)로 정제시켜 표제 화합물(19.5 ㎎, 27%)을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.67 (2H, t), 2.68 (3H, s), 2.85 (2H, t), 3.27 (2H, t), 3.70 (2H, t), 6.45 (1H, d), 6.50 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 10.26 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 246.0.
중간체 26a: tert -부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복실레이트
Figure pct00072
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(1.94 g, 5.95 m㏖)를 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 tert-부틸 6-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트(620 ㎎, 1.99 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(680 ㎎, 5.96 m㏖), Ephos(53.1 ㎎, 0.0993 m㏖) 및 Ephos Pd G4(91.0 ㎎, 0.0991 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 1,4-디옥산(20 ㎖)으로 세척하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. C-18FC(구배 물 중의 30→70% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(650 ㎎, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CD3OD) δ 1.54 (9H, s), 1.91-1.97 (2H, m), 2.79-2.84 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.85 (2H, t), 7.09-7.16 (2H, m), 7.65 (1H, d). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 290.1.
실시예 26: 1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00073
tert-부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트(600 ㎎, 1.74 m㏖)를 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 35.0 ㎖, 140 m㏖)에 첨가하여 백색 현탁액을 제공하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 염산염 형태의 표제 화합물(390 ㎎, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.94 (2H, p), 2.69 (2H, t), 2.78 (2H, t), 3.25-3.35 (2H, m), 3.72 (2H, t), 4.06 (2H, s), 7.02-7.09 (1H, m), 7.13-7.20 (2H, m). m/z (ES+), [M+H]+ = 246.1.
실시예 27: 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00074
파라포름알데히드(29.4 ㎎, 0.979 m㏖)를 MeOH(6 ㎖) 중의 1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드(80.0 ㎎, 0.284 m㏖)의 혼합물에 첨가하여 백색 현탁액을 제공하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 0.5시간 동안 교반한 후 NaBH3CN(61.5 ㎎, 0.979 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 C-18FC(구배: 물 중의 10→50% MeCN)로 직접 정제시켜 표제 화합물(70.0 ㎎, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.88 (2H, m), 2.66 (4H, dt), 2.82 (3H, s), 3.15-3.18 (2H, m), 3.64 (2H, t), 6.54 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 10.20 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 260.0.
중간체 28a: tert -부틸 7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복실레이트
Figure pct00075
N2 하에서 Cs2CO3(1.88 g, 5.77 m㏖)를 1,4-디옥산(30 ㎖) 중의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(600 ㎎, 1.92 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(658 ㎎, 5.77 m㏖), Ephos(51.4 ㎎, 0.0961 m㏖) 및 Ephos Pd G4(88.3 ㎎, 0.0961 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 1,4-디옥산으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, C-18FC(구배: 물 중의 0→70% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(580 ㎎, 87%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.41 (s, 9H), 2.74 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 10.34 (s, 1H). m/z (ES+), [M+Na] = 368.2.
실시예 28: 1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00076
tert-부틸 7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(560 ㎎, 1.62 m㏖)를 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 40.0 ㎖, 160 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 1,4-디옥산(3 ㎖) 및 DCM(3 ㎖)으로 세척하여 염산염 형태의 표제 화합물(400 ㎎, 88%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.71 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.17-7. 28 (m, 3H), 9.50-9.70 (2H, m), 10.40 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 246.1.
실시예 29: 1-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00077
파라포름알데히드(32.0 ㎎, 1.07 m㏖)를 MeOH(5 ㎖) 중의 1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드(60.0 ㎎, 0.213 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 r.t.에서 4시간 동안 교반한 후 NaBH3CN(40.1 ㎎, 0.638 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 그 다음 분취용 HPLC(칼럼 B, 용리액 B, 구배: 10→25%)로 직접 정제시켜 표제 화합물(37.7 ㎎, 68%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.33 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.03-7.14 (m, 2H) 10.32 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 260.1.
중간체 30a: tert -부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-카르복실레이트
Figure pct00078
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(1.88 g, 5.77 m㏖)를 1,4-디옥산(30 ㎖) 중의 tert-부틸 6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(600 ㎎, 1.92 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(658 ㎎, 5.77 m㏖), Ephos(51.4 ㎎, 0. 0961 m㏖) 및 Ephos Pd G4(88.3 ㎎, 0.0961 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 1,4-디옥산으로 세척하고, 여과액을 농축시켰다. C-18FC(구배: 물 중의 0→70% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(423 ㎎, 64%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.34 (s, 1H), 7.26-7.02 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.41 (s, 9H). m/z (ES+), [M+Na] = 368.1
실시예 30: 1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00079
tert-부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(400 ㎎, 1.16 m㏖)를 1,4-디옥산 중의 HCl(4 M, 40.0 ㎖, 160 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 1,4-디옥산(2×2.5 ㎖)으로 세척하여 염산염 형태의 표제 화합물(0.287 g, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.71 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.17-7. 29 (m, 3H), 9.45-9.70 (m, 2H), 10.39 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 246.2.
실시예 31: 1-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00080
파라포름알데히드(32.0 ㎎, 1.06 m㏖)을 MeOH(5 ㎖) 중의 1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드(60.0 ㎎, 0.213 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반한 후 NaBH3CN(40.1 ㎎, 0.638 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하고, 그 다음 분취용 HPLC(칼럼 A, 용리액 F, 구배: 12→22%)로 직접 정제시켜 표제 화합물(39.6 ㎎, 72%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.33 (s, 1H), 7.17-7.04 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.34 (s, 3H). m/z (ES+), [M+H]+ = 260.0.
중간체 32a: tert -부틸 7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2 H )-카르복실레이트
Figure pct00081
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(1.88 ㎎, 5.77 m㏖)를 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트(600 ㎎, 1.92 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(658 ㎎, 5.77 m㏖), Ephos(51.4 ㎎, 0.0961 m㏖) 및 Ephos Pd G4(88.3 ㎎, 0.0961 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 30-70% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(520 ㎎, 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CD3OD) δ 1.54 (s, 9H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, 4H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.64 (d, 1H). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 290.1.
실시예 32: 1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00082
tert-부틸 7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트(500 ㎎, 1.45 m㏖)를 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 30 ㎖, 120.00 m㏖)에 첨가하여 무색 용액을 제공하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 염산염 형태의 표제 화합물(300 ㎎, 74%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.91-2.01 (2H, m), 2.70-2.80 (4H, m), 3.18-3.34 (2H, m), 3.74 (2H, t), 7.03-7.07 (2H, m), 7.20 (1H, d), 10.39 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 246.1.
실시예 33: 1-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00083
포름알데히드(25.6 ㎎, 0.853 m㏖)를 MeOH(4 ㎖) 중의 1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드(80.0 ㎎, 0.284 m㏖)의 혼합물에 첨가하여 백색 현탁액을 제공하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 0.5시간 동안 교반한 후 NaBH3CN(53.5 ㎎, 0.851 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 C-18FC(구배: 물 중의 25→50% MeCN)로 직접 정제시켜) 표제 화합물(60.0 ㎎, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.88 (2H, m), 2.67 (4H, t), 2.80 (3H, s), 3.18 (2H, m), 3.69 (2H, t), 6.43 (1H, dd), 6.49 (1H, d), 6.87 (1H, d), 10.24 (1 H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 260.2.
중간체 34a: 1-(1-(테트라히드로-2 H -피란-2-일)-1 H -인다졸-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00084
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(19.0 ㎎, 0.0355 m㏖) 및 Ephos Pd G4(32.7 ㎎, 0.0356 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Cs2CO3(464 ㎎, 1.42 m㏖), 4-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(200 ㎎, 0.711 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(244 ㎎, 2.14 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 FSC(구배: DCM 중의 0→7% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(180 ㎎, 81%)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 315.2.
실시예 34: 1-(1 H -인다졸-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00085
1,4-디옥산 중의 HCl(4 M, 1.27 ㎖, 5.08 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(160 ㎎, 0.509 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 5→23% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(52.0 ㎎, 44%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.79 (2H, t), 3.88 (2H, t), 7.02 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.46 (1H, d), 8.02 (1H, s), 10.43 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 231.0.
중간체 35a: tert -부틸 5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00086
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(18.0 ㎎, 0.0337 m㏖) 및 Ephos Pd G4(30.9 ㎎, 0.0336 m㏖)를 1,4-디옥산(12 ㎖) 중의 Cs2CO3(658 ㎎, 2.02 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(230 ㎎, 2.02 m㏖) 및 tert-부틸 5-브로모-1H-인다졸-1-카르복실레이트(200 ㎎, 0.673 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 여과액의 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배 물 중의 0→100% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(60.0 ㎎, 27%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.42 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65-7.50 (m, 1H), 3.83 (dt, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.66 (s, 9H). m/z (ES+), [M+H]+ = 331.2.
실시예 35: 1-(1 H -인다졸-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00087
물(10 ㎖) 중의 tert-부틸 5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트(18 ㎎, 0.054 m㏖)의 현탁액을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 감압 하에서 제거하였다. 분취용 HPLC(칼럼 C, 용리액 D, 구배: 5→20%)로 정제시켜 표제 화합물(2.1 ㎎, 17%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 3.80 (t, 2H), 2.73 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 231.0.
중간체 36a: 5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-3-히드록시피콜린알데히드
Figure pct00088
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(59.1 ㎎, 0.0643 m㏖)를 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 5-브로모-3-히드록시피콜린알데히드(260 ㎎, 1.29 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(441 ㎎, 3.86 m㏖), Ephos(34.4 ㎎, 0.0643 m㏖) 및 Cs2CO3(839 ㎎, 2.58 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→10% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(0.100 g, 33%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.74 (2H, t), 3.93 (2H, t), 7.43 (1H, d), 8.37 (1H, d), 10.04 (1H, s), 10.65 (1H, s), 10.92 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 236.2.
중간체 36b: ( E )-5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-3-히드록시피콜린알데히드 옥심
Figure pct00089
r.t.에서 공기 하에서 NaOAc(94.0 ㎎, 1.15 m㏖)를 MeOH(15 ㎖) 중의 5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-히드록시피콜린알데히드(90.0 ㎎, 0.383 m㏖) 및 히드록실아민 히드로클로라이드(53.2 ㎎, 0.766 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→8% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(70.0 ㎎, 73%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.72 (2H, t), 3.86 (2H, t), 7.35 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.30 (1H, s), 10.41 (1H, s), 10.53 (1H, s), 11.83 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 251.2.
실시예 36: 1-(이속사졸로[4,5- b ]피리딘-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00090
r.t.에서 N2 하에서 DIAD(69.9 ㎕, 0.360 m㏖)를 THF(3 ㎖) 중의 (E)-5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-히드록시피콜린알데히드 옥심(60 ㎎, 0.240 m㏖), PPh3(94 ㎎, 0.358 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% TFA 함유) 중의 5→30% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(40 ㎎, 72%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.73 (2H, t), 3.89 (2H, t), 7.45 (1H, d), 8.23 (1H, d), 10.64 (1H, s), 11.76 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 233.2.
중간체 37a: 6-브로모-2-(트리메틸실릴)푸로[3,2- b ]피리딘
Figure pct00091
r.t.에서 N2 하에서 에티닐트리메틸실란(246 ㎎, 2.50 m㏖)을 트리에틸아민(10mL) 중의 구리(I) 아이오다이드(31.8 ㎎, 0.167 m㏖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(117 ㎎, 0.167 m㏖) 및 5-브로모-2-아이오도피리딘-3-올(500 ㎎, 1.67 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배 석유 에테르 중의 0→10% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(340 ㎎, 75%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 0.36 (9H, s), 7.41 (1H, d), 8.44 (1H, dd), 8.61 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 272.1.
중간체 37b: 1-(2-(트리메틸실릴)푸로[3,2- b ]피리딘-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00092
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(59.4 ㎎, 0.111 m㏖) 및 Ephos Pd G4(102 ㎎, 0.111 m㏖)를 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 Cs2CO3(724 ㎎, 2.22 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(380 ㎎, 3.33 m㏖) 및 6-브로모-2-(트리메틸실릴)푸로[3,2-b]피리딘(300 ㎎, 1.11 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→50% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(120 ㎎, 36%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 0.35 (9H, s), 2.75 (2H, t), 3.85 (2H, t), 7.36 (1H, d), 7.99-8.06 (1H, m), 8.51 (1H, d), 10.51 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 304.2.
실시예 37: 1-(푸로[3,2- b ]피리딘-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00093
r.t.에서 공기 하에서 THF 중의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1 M, 330 ㎕, 0.330 m㏖)을 THF(10 ㎖) 중의 1-(2-(트리메틸실릴)푸로[3,2-b]피리딘-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(100 ㎎, 0.330 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 r.t.에서 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% NH4HCO3 함유) 중의 0→40% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(23.0 ㎎, 30%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.75 (2H, t), 3.86 (2H, t), 7.14 (1H, dd), 8.07 (1H, dd), 8.32 (1H, d), 8.53 (1H, d), 10.51 (1H, br s). m/z (ES+), [M+H]+ = 232.2.
중간체 38a: 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸
Figure pct00094
r.t.에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 99.0 ㎎, 2.47 m㏖)을 DMF(6 ㎖) 중의 6-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(245 ㎎, 1.24 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 0.5시간 동안 교반한 후 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(268 ㎎, 1.61 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl(1 ㎖)로 반응정지시키고, 그 다음 C-18FC(구배: 물 중의 50→90% MeCN)로 직접 정제시켜 표제 화합물(265 ㎎, 65%)을 갈색 오일로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다(이 물질은 표제 화합물 및 확인되지 않은 제2 위치이성질체를 1:1 비로 함유함). m/z (ES+), [M+H]+ = 328.0.
중간체 38b: 1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-일)디히드로-피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00095
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(595 ㎎, 1.83 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸(이 물질은 언급된 화합물 및 확인되지 않은 제2 위치이성질체를 1:1 비로 함유함)(200 ㎎, 0.609 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(209 ㎎, 1.83 m㏖) Ephos(16.3 ㎎, 0.0305 m㏖) 및 Ephos Pd G4(28.0 ㎎, 0.0305 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 30→60% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(200 ㎎, 91%)을 백색 고체(이 물질은 표제 화합물 및 확인되지 않은 제2 위치이성질체를 1:1 비로 함유함)로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 362.2.
실시예 38: 1-(1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00096
1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(이 물질은 언급된 화합물 및 확인되지 않은 제2 위치이성질체를 1:1 비로 함유함)(70 ㎎, 0.194 m㏖)을 EtOAc 중의 HCl의 용액(4 M, 5.00 ㎖, 20.0 m㏖)에 첨가하여 백색 현탁액을 제공하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(칼럼 A, 용리액 F, 구배: 0→2%)로 정제시켜 표제 화합물(35.0 ㎎, 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.75 (2H, t), 3.87 (2H, t), 7.41 (1H, dd), 7.81 (1H, d), 7.90 (1H, d), 10.44 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 232.2.
중간체 39a: 4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-2-히드록시벤즈알데히드
Figure pct00097
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Cs2CO3(584 ㎎, 1.79 m㏖), 4-브로모-2-히드록시벤즈알데히드(120 ㎎, 0.597 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(204 ㎎, 1.79 m㏖), Ephos(16.0 ㎎, 0.0299 m㏖) 및 Ephos Pd G4(27.4 ㎎, 0.0298 m㏖)의 탈기된 혼합물을 100℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→100% MeCN)로 직접 정제시켜 표제 화합물(50.0 ㎎, 36%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.85 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.09-6.88 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.72 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 235.1.
중간체 39b: 4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-2-히드록시벤즈알데히드 옥심
Figure pct00098
히드록실아민-O-설폰산(77.0 ㎎, 0.681 m㏖)을 MeOH(10 ㎖) 중의 4-(2,4-디옥소테트라-히드로피리미딘-1(2H)-일)-2-히드록시벤즈알데히드(80.0 ㎎, 0.342 m㏖)의 교반되는 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 0.5시간 동안 교반하고, 그 다음 NaHCO3(57.4 ㎎, 0.683 m㏖)를 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 물(1 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후 0.5 ㎖의 HCl(1 M)을 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 MeOH(10 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시키고, C-18FC(구배: 물(TFA 함유 0.1%) 중의 0→100% MeCN)로 정제시켜 분리 가능하지 않은 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(E:Z = 4:1, 65.0 ㎎, 76%)을 황색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 250.0.
실시예 39: 1-(벤조[ d ]이속사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00099
r.t.에서 DIAD(88.0 ㎕, 0.453 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 PPh3(95.0 ㎎, 0.362 m㏖) 및 4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-2-히드록시벤즈알데히드 옥심의 분리 가능하지 않은 이성질체의 혼합물(E:Z = 4:1, 45.0 ㎎, 0.181 m㏖)의 교반되는 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→100% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 A, 용리액 F, 구배: 3→10%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(10.0 ㎎, 24%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 7.33 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.72 (t, 2H), 2.66 (t, 2H). m/z (ES-), [M-H]- = 230.0
중간체 40a: tert -부틸 6-브로모-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00100
r.t.에서 N2 하에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(884 ㎕ 3.81 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(500 ㎎, 2.54 m㏖), 트리에틸아민(707 ㎕, 5.08 m㏖) 및 DMAP(31.0 ㎎, 0.254 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→30% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(0.700 g, 93%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.68 (9H, s), 6.75 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.57 (2H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 297.1.
중간체 40b: tert -부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00101
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(45.0 ㎎, 0.0841 m㏖) 및 Ephos Pd G4(77.0 ㎎, 0.0838 m㏖)를 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 Cs2CO3(548 ㎎, 1.68 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(288 ㎎, 2.52 m㏖) 및 tert-부틸 6-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트(250 ㎎, 0.84 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 5→50% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(150 ㎎, 54%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.64 (9H, s), 2.77 (2H, t), 3.90 (2H, t), 6.84 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.50 (1H, d), 10.48 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 331.1.
실시예 40: 1-(1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00102
tert-부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트(150 ㎎, 0.454 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 120℃까지 1시간 동안 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→10% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(78.0 ㎎, 75%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.76 (2H, t), 3.84 (2H, t), 6.54-6.60 (1H, m), 7.68 (1H, t), 7.72-7.77 (1H, m), 8.30 (1H, d), 10.40 (1H, s), 11.40 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 231.0.
중간체 41a: 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸
Figure pct00103
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 0.264 g, 6.60 m㏖)를 DMF(15 ㎖) 중의 6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸(1.00 g, 5.08 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 r.t에서 15분 동안 교반한 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(1.10 g, 6.60 m㏖)을 첨가하고, 그 다음 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 잔류물을 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→10% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.40 g, 84%)을 황색 액체(이 물질은 표제 화합물 및 위치이성질체: 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 94:6 비로 함유함)로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 329.0.
중간체 41b: 1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00104
N2 하에서 Cs2CO3(398 ㎎, 1.22 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(이 물질은 언급된 화합물 및 위치이성질체: 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸을 94:6 비로 함유함)(200 ㎎, 0.611 m㏖), Ephos Pd G4(31.6 ㎎, 0.0344 m㏖), Ephos(16.4 ㎎, 0.0307 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(139 ㎎, 1.22 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. C-18FC(구배: 물 중의 0→80% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(100 ㎎, 45%)을 백색 고체(이 물질은 또한 구별 가능하지 않은 이의 위치이성질체의 양으로 오염되었음)로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 361.2.
실시예 41: 1-(1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00105
1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(이 물질은 구별 가능하지 않은 이의 위치이성질체의 양으로 오염되었음)(50.0 ㎎, 0.139 m㏖)을 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 4.00 ㎖, 16.0 m㏖)에 첨가하고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 분취용 HPLC(칼럼 B, 용리액 B, 구배: 2→50%)로 정제시켜 표제 화합물(11.0 ㎎, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 8.25 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 3.81 (t, 2H), 2.74 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 231.2.
중간체 42a: 3-(4-메톡시벤질)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00106
r.t.에서 공기 하에서 Cs2CO3(5.71 g, 17.5 m㏖)를 DMF(30 ㎖) 중의 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (915 ㎎, 5.84 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.00 g, 8.76 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고, EtOAc(100 ㎖)로 추출하고, 유기층을 염수(3×100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 연황색 고체를 제공하였다. 조 고체를 EtOAc로 분쇄하여 고체를 제공하였고, 이것을 여과로 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(1.20 g, 88%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.62 (2H, t), 3.15-3.27 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.79-6.89 (2H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.79 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 235.1.
중간체 42b: tert -부틸 6-(3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인다졸-1-카르복실레이트
Figure pct00107
r.t.에서 N2 하에서 Pd2(dba)3(231 ㎎, 0.252 m㏖)를 1,4-디옥산(30 ㎖) 중의 xantphos(292 ㎎, 0.505 m㏖), Cs2CO3(1.10 g, 3.38 m㏖), tert-부틸 6-브로모-1H-인다졸-1-카르복실레이트(500 ㎎, 1.68 m㏖) 및 3-(4-메톡시벤질)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(464 ㎎, 1.68 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→70% MeCN(함유 0.1% NH4HCO3))로 정제시켜 표제 화합물(200 ㎎, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.64 (9H, d), 2.94 (2H, t), 3.72 (3H, s), 3.92 (2H, t), 4.83 (2H, s), 6.81-6.93 (2H, m), 7.15-7.29 (2H, m), 7.38 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 8.04-8.10 (1H, m), 8.41 (1H, s). m/z (ES+), [M-Boc+2H]+ = 351.1.
실시예 42: 1-(1 H -인다졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00108
r.t.에서 공기 하에서 세릭 암모늄 니트레이트(2.56 g, 4.67 m㏖)를 MeCN(10 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중의 tert-부틸 6-(3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소테트라-히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인다졸-1-카르복실레이트(700 ㎎, 1.55 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 0→40% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 F, 용리액 A, 구배: 15→18%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(40.0 ㎎, 11%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.75 (2H, t), 3.86 (2H, t), 7.10 (1H, dd), 7.44-7.50 (1H, m), 7.75 (1H, d), 8.07 (1H, s), 10.38 (1H, s), 13.09 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 231.1.
중간체 43a: 4-브로모-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1-온
Figure pct00109
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 28.5 ㎎, 1.19 m㏖)를 DMF(10 ㎖) 중의 4-브로모이소인돌린-1-온(229 ㎎, 1.08 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반한 후, 0℃에서 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (169 ㎎, 1.08 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반한 후 MeOH(1 ㎖)를 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 C-18FC(구배: 물 중의 0→80% MeCN)로 직접 정제시켜 표제 화합물(300 ㎎, 84%)을 연황색 검으로서 제공하였다. 1H NMR: δ 7.81 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). m/z (ES+), [M+H]+ = 334.1.
중간체 43b: 1-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소이소인돌린-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00110
제1 실험: N2 하에서 Cs2CO3(294 ㎎, 0.902 m㏖)를 1,4-디옥산(8 ㎖) 중의 4-브로모-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1-온(100 ㎎, 0.301 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(103 ㎎, 0.903 m㏖), Ephos(16.1 ㎎, 0.0301 m㏖) 및 Ephos Pd G4(27.7 ㎎, 0.0302 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 제공하였다.
제2 실험: N2 하에서 Cs2CO3(441 ㎎, 1.35 m㏖)를 1,4-디옥산(8 ㎖) 중의 4-브로모-2-(4-메톡시-벤질)이소인돌린-1-온(150 ㎎, 0.452 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(155 ㎎, 1.36 m㏖), Ephos(24.2 ㎎, 0.0453 m㏖) 및 Ephos Pd G4(41.5 ㎎, 0.0452 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 제1 실험의 조 생성물과 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→60% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(50 ㎎, 평균 수율 18%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 7.89 (dd, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.84 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 366.1.
실시예 43: 1-(1-옥소이소인돌린-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00111
TFA(10 ㎖) 중의 1-(2-(4-메톡시벤질)-1-옥소이소인돌린-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(80.0 ㎎, 0.219 m㏖)의 용액을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 분취용 HPLC(칼럼 X, 용리액 E, 구배: 5→30%)로 정제시켜 표제 화합물(34.7 ㎎, 65%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.48 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.74 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 246.1.
중간체 44a: 6-브로모-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1-온
Figure pct00112
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 153 ㎎, 3.82 m㏖)를 DMF(15 ㎖) 중의 6-브로모이소인돌린-1-온(540 ㎎, 2.55 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 3시간 동안 교반한 후 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(512 ㎎, 3.27 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 밤새 교반하였다. 그 다음 EtOAc(40 ㎖) 및 물(30 ㎖)을 생성된 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→100% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(320 ㎎, 38%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 7.84 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.95-6.83 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). m/z (ES+), [M+H]+ = 332/334.
중간체 44b: 1-(2-(4-메톡시벤질)-3-옥소이소인돌린-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00113
N2 하에서 Cs2CO3(353 ㎎, 1.08 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(124 ㎎, 1.08 m㏖), 6-브로모-2-(4-메톡시벤질)이소인돌린-1-온(120 ㎎, 0.361 m㏖), Ephos(19.3 ㎎, 0.0361 m㏖) 및 Ephos Pd G4(33.2 ㎎, 0.0361 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 C-18FC(구배: 물 중의 0→100% MeCN)로 직접 정제시켜 표제 화합물(100 ㎎, 76%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.44 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.95-6.88 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.74 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 366.2.
시예 44: 1-(3-옥소이소인돌린-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00114
제1 실험: TFA(1 ㎖) 중의 1-(2-(4-메톡시벤질)-3-옥소이소인돌린-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(20.0 ㎎, 0.0547 m㏖)의 용액을 90℃에서 5시간 동안 교반한 후 r.t.까지 냉각시켰다.
제2 실험: TFA(2 ㎖) 중의 1-(2-(4-메톡시벤질)-3-옥소이소인돌린-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(100 ㎎, 0.274 m㏖)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 제1 실험 용액과 합하고, 혼합물을 분취용 HPLC(칼럼 B, 용리액 B, 구배: 2→10%)로 직접 정제시켜 표제 화합물(60.8 ㎎, 평균 수율 75%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 8.60 (s, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 2.74 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 246.1.
중간체 45a: 5-플루오로디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00115
Pd/C(활성탄 상의 10%, 245 ㎎, 0.230 m㏖)를 MeOH(40 ㎖) 중의 5-플루오로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(300 ㎎, 2.31 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2(1 atm) 하에서 r.t.에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시켰다. 여과액의 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물(250 ㎎, 82%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.43 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.15 (ddd, 1H), 3.56 (ddd, 1H), 3.40 (td, 1H).
중간체 45b: tert -부틸 6-(5-플루오로-2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00116
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(8.1 ㎎, 0.015 m㏖) 및 Ephos Pd G4(13.9 ㎎, 0.0151 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Cs2CO3(296 ㎎, 0.908 m㏖), 5-플루오로디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(120 ㎎, 0.908 m㏖) 및 tert-부틸 6-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트(90.0 ㎎, 0.304 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→100% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(50 ㎎, 48%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.90 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.43 (ddd, 1H), 4.31-4.02 (m, 2H), 1.63 (s, 9H). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 292.2.
실시예 45: 5-플루오로-1-(1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00117
물(20 ㎖) 중의 tert-부틸 6-(5-플루오로-2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(25 ㎎, 0.072 m㏖)의 현탁액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 감압 하에서 제거하여 잔류물을 제공하였다. 분취용 HPLC(칼럼 B, 용리액 B, 구배: 19-28%)로 정제시켜 표제 화합물(11 ㎎, 62%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 11.18 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.41 (dt, 1H), 3.96-4.26 (m, 2H).19F NMR (376 MHz) δ -198.07. m/z (ES+), [M+H]+ = 248.0.
중간체 46a: 6-브로모-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온
Figure pct00118
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 90.0 ㎎, 2.25 m㏖)를 DMF(10 ㎖) 중의 6-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(400 ㎎, 1.87 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(374 ㎎, 2.24 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(2×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 잔류물을 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→30% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(0.520 g, 81%)을 무색 검으로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 7.41 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
중간체 46b: 1-(2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로벤조[ d ]옥사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00119
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(284 ㎎, 0.872 m㏖)를 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 6-브로모-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(100 ㎎, 0.290 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(66.3 ㎎, 0.581 m㏖), Ephos Pd G4(15.0 ㎎, 0.0163 m㏖) 및 Ephos(7.8 ㎎, 0.015 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. C-18FC(구배: 물 중의 0→80% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(60.0 ㎎, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.38 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 0.92-0.81 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). m/z (ES+), [M+H]+ = 378.2.
실시예 46: 1-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[ d ]옥사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00120
r.t.에서 N2 하에서 1-(2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(60.0 ㎎, 0.159 m㏖)을 DCM(2 ㎖) 및 TFA(2 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DMF(2 ㎖)에 용해시켰다. 그 다음 K2CO3(220 ㎎, 1.59 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. C-18FC(구배: 물 중의 0→80% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(15.0 ㎎, 38%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 11.67 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.69 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 248.1.
중간체 47a : 5-브로모-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-온
Figure pct00121
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 70.6 ㎎, 1.77 m㏖)를 DMF(10 ㎖) 중의 5-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(315 ㎎, 1.47 m㏖)의 용액에 첨가하였다. r.t.에서 생성된 용액을 r.t.에서 15분 동안 교반한 후 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(294 ㎎, 1.77 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(25 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(2×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. C-18FC(구배: 물 중의 30→80% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(380 ㎎, 75%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 0.05 (9H, s), 0.88 (2H, m), 3.61 (2H, m), 5.26 (2H, s), 7.36 (2H, d), 7.61 (1H, d).
중간체 47b: 1-(2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로벤조[ d ]옥사졸-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00122
Cs2CO3(710 ㎎, 2.18 m㏖)를 1,4-디옥산(15 ㎖) 중의 5-브로모-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(250 ㎎, 0.726 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(249 ㎎, 2.18 m㏖), Ephos(19.4 ㎎, 0.0363 m㏖) 및 Ephos Pd G4(33.3 ㎎, 0.0363 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 50→80% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(180 ㎎, 66%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ -0.06 (9H, s), 0.87 (2H, dd), 2.71 (2H, t), 3.60 (2H, dd), 3.75 (2H, t), 5.22 (2H, s), 7.11 (1H, dd), 7.36 (2H, m), 10.38 (1H, s). m/z (ES-), [M-H]- = 376.
실시예 47: 1-(2-옥소-2,3-디히드로벤조[ d ]옥사졸-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00123
1-(2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(80.0 ㎎, 0.212 m㏖)을 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 10.0 ㎖, 40.0 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DMF(5 ㎖)에 용해시켰다. 그 다음 K2CO3(80 ㎎, 0.58 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 분취용 HPLC(칼럼 E, 용리액 E, 구배: 5→28%)로 정제시켜 표제 화합물(40.0 ㎎, 76%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.71 (2 H, t), 3.76 (2 H, t), 7.02 (1 H, dd), 7.09 (1 H, d), 7.30 (1 H, d), 10.36 (1 H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 248.1.
중간체 48a: 6-브로모-7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘
Figure pct00124
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 284 ㎎, 7.11 m㏖)를 DMF(10 ㎖) 중의 6-브로모-7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(500 ㎎, 2.37 m㏖)첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(462 ㎕, 2.61 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(4×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(800 ㎎, 99%)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR: δ -0.11 (9H, s), 0.81 (2H, t), 2.78 (3H, s), 3.45 (2H, t), 5.63 (2H, s), 6.56 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.43 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 343.0.
중간체 48b: tert -부틸 (7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-6-일)카르바메이트
Figure pct00125
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(80.0 ㎎, 0.0871 m㏖)를 1,4-디옥산(15 ㎖) 중의 6-브로모-7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(598 ㎎, 1.75 m㏖), tert-부틸 카르바메이트(410 ㎎, 3.50 m㏖), Ephos(46.8 ㎎, 0.0875 m㏖) 및 Cs2CO3(1.14 g, 3.50 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→5% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(260 ㎎, 39%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ -0.08 (9H, s), 0.82 (2H, t), 1.45 (9H, s), 2.52 (3H, s), 3.45 (2H, t), 5.60 (2H, s), 6.50 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.77 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 378.2.
중간체 48c: 7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-6-아민
Figure pct00126
tert-부틸 (7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)카르바메이트(400 ㎎, 1.06 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 140℃까지 3시간 동안 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물(260 ㎎, 88%)을 황색 액체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 0.02 (9H, s), 0.92 (2H, t), 2.49 (3H, s), 3.47 (2H, brs), 3.55 (2H, t), 5.61 (2H, s), 6.42 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.99 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 278.2.
실시예 48: 1-(7-메틸-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-6-일)피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00127
r.t.에서 N2 하에서 (E)-3-에톡시아크릴로일 클로라이드(364 ㎎, 2.71 m㏖)를 톨루엔(5 ㎖) 중의 실버 시아네이트(675 ㎎, 4.50 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을0℃까지 냉각시킨 후 0℃에서 공기 하에서 상청액을 DMF(5 ㎖) 중의 7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-아민(250 ㎎, 0.901 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석시키고, 물(3× 50 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 (E)-3-에톡시-N-((7-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)카르바모일)-아크릴아미드를 황색 오일로서 제공하였고, 이것을 임의로 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 419.2. 그 다음 물질을 DCM(8 ㎖)에 용해시킨 후 r.t.에서 공기 하에서 TFA(4 ㎖, 51.92 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 MeOH 중의 7 M 암모니아(5 ㎖)로 용해시키고, r.t.에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% TFA 함유) 중의 5→10% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(70.0 ㎎, 2단계에 걸쳐 32%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.51 (3H, s), 5.79 (1H, dd), 6.81 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.64 (1H, d), 11.63 (1H, s), 12.62 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 243.2.
실시예 49: 1-(7-메틸-1 H -피롤로[3,2- b ]피리딘-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00128
MeOH(30 ㎖) 중의 1-(7-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(50.0 ㎎, 0.206 m㏖) 및 Pd/C(활성탄 상의 10%, 110 ㎎, 0.103 m㏖)의 혼합물을 H2(1 atm) 분위기 하에서 r.t.에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 그 다음 여과액의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 분취용 HPLC(칼럼 G, 용리액 A, 구배: 3→13%)로 정제시켜 표제 화합물(25.0 ㎎, 50%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.60 (3H, s), 2.71-2.94 (2H, m), 3.64-3.72 (1H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 6.75-6.86 (1H, m), 8.16 (1H, t), 8.68 (1H, s), 10.59 (1H, s), 12.71 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 245.1
중간체 50a: tert -부틸 6-브로모-4-플루오로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00129
r.t.에서 공기 하에서 DMAP(0.080 g, 0.655 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 DIEA(2.29 ㎖, 13.1 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.28 ㎖, 9.82 m㏖) 및 6-브로모-4-플루오로-1H-인돌(1.40 g, 6.54 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→5% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(2.00 g, 97%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.67 (9H, s), 6.62 (1H, dd), 7.09 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 8.17 (1H, s).
중간체 50b: tert -부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-4-플루오로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00130
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(34.0 ㎎, 0.0636 m㏖) 및 Ephos Pd G4(58.5 ㎎, 0.0637 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Cs2CO3(415 ㎎, 1.27 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(218 ㎎, 1.91 m㏖) 및 tert-부틸 6-브로모-4-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(200 ㎎, 0.64 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→8% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(210 ㎎, 95%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.68 (9H, s), 2.88 (2H, t), 3.95 (2H, t), 6.68 (1H, d), 6.91-7.01 (1H, m), 7.59 (1H, d), 8.00 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 348.2.
실시예 50: 1-(4-플루오로-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00131
r.t.에서 공기 하에서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(205 ㎎, 0.776 m㏖)를 MeCN(10 ㎖) 중의 tert-부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(180 ㎎, 0.518 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 H, 용리액 E, 구배: 25→37%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(32.0 ㎎, 25%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.73 (2H, t), 3.81 (2H, t), 6.45-6.53 (1H, m), 6.83 (1H, dd), 7.21 (1H, t), 7.39-7.47 (1H, m), 10.36 (1H, s), 11.49 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ =248.2.
중간체 51a: tert -부틸 6-브로모-4-메틸-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00132
DMAP(17.5 ㎎, 0.143 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 DIEA(499 ㎕, 2.86 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(497 ㎕, 2.14 m㏖) 및 6-브로모-4-메틸-1H-인돌 (300 ㎎, 1.43 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배 석유 에테르 중의 0→4% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(440 ㎎, 99%)을 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.60 (9H, s), 2.46 (3H, s), 6.72-6.79 (1H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.00-8.05 (1H, m).
중간체 51b: tert -부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-4-메틸-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00133
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(69.0 ㎎, 0.129 m㏖) 및 Ephos Pd G4(118 ㎎, 0.128 m㏖)를 1,4-디옥산(16 ㎖) 중의 Cs2CO3(840 ㎎, 2.58 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(441 ㎎, 3.87 m㏖) 및 tert-부틸 6-브로모-4-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(400 ㎎, 1.29 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→9% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(240 ㎎, 54%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.60 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.71 (2H, t), 3.79 (2H, t), 6.71-6.78 (1H, m), 6.99-7.06 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.82-7.88 (1H, m), 10.33 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 366.1.
실시예 51: 1-(4-메틸-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00134
tert-부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(260 ㎎, 0.757 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(3 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 120℃까지 1시간 동안 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→23% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(176 ㎎, 96%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.46 (3H, s), 2.71 (2H, t), 3.76 (2H, t), 6.41-6.47 (1H, m), 6.72-6.78 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.34 (1H, t), 10.26 (1H, s), 11.12 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 244.3.
중간체 52a: tert -부틸 6-브로모-4-메톡시-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00135
DMAP(16.2 ㎎, 0.133 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 DIEA(464 ㎕, 2.65 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(462 ㎕, 1.99 m㏖) 및 6-브로모-4-메톡시-1H-인돌(300 ㎎, 1.33 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→7% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(0.430 g, 99%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.60 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.62-6.69 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.79-7.86 (1H, m).
중간체 52b: tert -부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-4-메톡시-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00136
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(65.6 ㎎, 0.123 m㏖) 및 Ephos Pd G4(113 ㎎, 0.123 m㏖)를 1,4-디옥산(16 ㎖) 중의 Cs2CO3(799 ㎎, 2.45 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(420 ㎎, 3.68 m㏖) 및 tert-부틸 6-브로모-4-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트(400 ㎎, 1.23 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→7% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(260 ㎎, 59%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.60 (9H, s), 2.72 (2H, t), 3.81 (2H, t), 3.87 (3H, s), 6.62-6.72 (1H, m), 6.79 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.60-7.67 (1H, m), 10.35 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 360.1.
실시예 52: 1-(4-메톡시-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00137
tert-부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트(250 ㎎, 0.696 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(3 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 120℃까지 1시간 동안 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→25% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(155 ㎎, 86%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.72 (2H, t), 3.78 (2H, t), 3.85 (3H, s), 6.38-6.44 (1H, m), 6.48 (1H, d), 6.94 (1H, s), 7.25 (1H, t), 10.27 (1H, s), 11.15 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 260.2.
중간체 53a: tert -부틸 6-브로모-4-클로로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00138
DMAP(21.2 ㎎, 0.174 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 DIEA(606 ㎕, 3.47 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(604 ㎕, 2.60 m㏖) 및 6-브로모-4-클로로-1H-인돌 (400 ㎎, 1.74 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→5% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(458 ㎎, 80%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.64 (9H, s), 6.75 (1H, dt), 7.59 (1H, t), 7.81 (1H, d), 8.14-8.23 (1H, m). m/z (ES+), [M+Na]+ = 352.3.
중간체 53b: tert -부틸 4-클로로-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00139
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(72.5 ㎎, 0.136 m㏖) 및 Ephos Pd G4(124 ㎎, 0.135 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Cs2CO3(883 ㎎, 2.71 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(464 ㎎, 4.07 m㏖) 및 tert-부틸 6-브로모-4-클로로-1H-인돌-1-카르복실레이트(448 ㎎, 1.36 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→50% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(190 ㎎, 39%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.61 (9H, s), 2.72 (2H, t), 3.84 (2H, t), 6.73 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 10.42 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 364.0.
실시예 53: 1-(4-클로로-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00140
tert-부틸 4-클로로-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(180 ㎎, 0.495 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(3 ㎖)에 첨가하고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 120℃까지 2시간 동안 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→50% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(81.0 ㎎, 62%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.73 (2H, t), 3.80 (2H, t), 6.46 (1H, ddd), 7.10 (1H, d), 7.30-7.37 (1H, m), 7.50 (1H, t), 10.35 (1H, s), 11.53 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 264.2.
중간체 54a: tert -부틸 6-브로모-7-플루오로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00141
r.t.에서 N2 하에서 DMAP(0.114 g, 0.933 m㏖)를 DCM(30 ㎖) 중의 DIEA(2.45 ㎖, 14.0 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.17 ㎖, 9.34 m㏖) 및 6-브로모-7-플루오로-1H-인돌 (1.00 g, 4.67 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→10% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.50 g, 102%)을 연황색 오일로서 제공하였고, 이것은 정치 시 고화되었다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.66 (9H, s), 6.55 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.62 (1H, d). m/z (ES+), [M-Boc+2H]+ = 214.0.
중간체 54b: tert -부틸 6-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-7-플루오로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00142
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(0.175 g, 0.191 m㏖)를 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 tert-부틸 6-브로모-7-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.00 g, 3.18 m㏖), tert-부틸 카르바메이트(0.746 g, 6.37 m㏖), Ephos(0.170 g, 0.318 m㏖) 및 Cs2CO3(2.07 g, 6.35 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→5% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.00 g, 90%)을 무색 검으로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.54 (9H, s), 1.65 (9H, s), 6.51 (1H, dd), 6.72 (1H, s), 7.22-7.31 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.93 (1H, br s). m/z (ES+), [M+Na]+ = 373.
중간체 54c: 3-((7-플루오로-1 H -인돌-6-일)아미노)프로판산
Figure pct00143
r.t.에서 TFA(8.00 ㎖, 104 m㏖)를 tDCM(20 ㎖) 중의 ert-부틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(900 ㎎, 2.57 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물에 톨루엔(20 ㎖)을 첨가하고, r.t.에서 혼합물을 아크릴산(229 ㎎, 3.18 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.5% TFA 함유) 중의 0→15% MeCN)로 정제시켜 트리플루오로아세테이트 염 형태의 표제 화합물(0.310 g, 36%)을 황색 발포체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.58 (2H, t), 3.42 (2H, t), 6.41 (1H, td), 6.75 (1H, t), 7.19-7.32 (2H, m), 10.27 (1H, br s), 11.30 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 223.1.
실시예 54: 1-(7-플루오로-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00144
r.t.에서 우레아(232 ㎎, 3.87 m㏖)를 AcOH(6 ㎖) 중의 3-((7-플루오로-1H-인돌-6-일)아미노)프로판산의 트리플루오로아세테이트 염(260 ㎎, 0.773 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% TFA 함유) 중의 0→25% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(75 ㎎, 39%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.75 (2H, t), 3.75 (2H, t), 6.53 (1H, td), 6.98 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.46 (1H, t), 10.43 (1H, s), 11.71 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 248.2.
실시예 55: 1-(1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00145
r.t.에서 아크릴산(131 ㎎, 1.82 m㏖)을 톨루엔(2 ㎖) 중의 1H-인돌-6-아민(200 ㎎, 1.51 m㏖)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 AcOH(2 ㎖)에 용해시키고, r.t.에서 공기 하에서 용액에 우레아(176 ㎎, 2.94 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 분취용 TLC(DCM:MeOH = 10:1)로 정제시켜 표제 화합물(56.0 ㎎, 16%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 11.16 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.45-6.39 (m, 1H), 3.80 (t, 2H), 2.73 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 230.2.
실시예 56 : 1-(1 H -인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00146
r.t.에서 N2 하에서 아크릴산(465 ㎎, 6.46 m㏖)을 톨루엔(5 ㎖) 중의 tert-부틸 5-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트(500 ㎎, 2.15 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, r.t.에서 공기 하에서 조 혼합물에 AcOH(5 ㎖) 및 우레아(388 ㎎, 6.46 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 연황색 고체 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 E, 용리액 E, 구배: 20→28%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(160 ㎎, 32%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.72 (2H, t), 3.76 (2H, t), 6.43 (1H, d), 7.02 (1H, dd), 7.34-7.42 (2H, m), 7.45 (1H, d), 10.23 (1H, s), 11.14 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 230.0.
중간체 57a: 7-메틸-6-니트로-1 H -인돌
Figure pct00147
-78℃에서 N2 하에서 비닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M 용액, 31.3 ㎖, 31.3 m㏖)를 THF(50 ㎖) 중의 2-메틸-1,3-디니트로벤젠(1.90 g, 10.4 m㏖)의 용액에 5분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(20 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(100 ㎖)로 희석시키고, 물(50 ㎖) 및 포화 염수(100 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→25% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물을 갈색 고체(290 ㎎, 16%)로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.74 (3H, s), 6.61 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.64-7.75 (2H, m), 11.86 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 177.3.
중간체 57b: tert -부틸 7-메틸-6-니트로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00148
r.t.에서 공기 하에서 DMAP(19.4 ㎎, 0.159 m㏖)를 DCM(30 ㎖) 중의 7-메틸-6-니트로-1H-인돌 (280 ㎎, 1.59 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(443 ㎕, 1.91 m㏖) 및 트리에틸아민(443 ㎕, 3.18 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→8% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(326 ㎎, 74%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.62 (9H, s), 2.51 (3H, s), 6.85 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.95 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 277.1.
중간체 57c: tert -부틸 6-아미노-7-메틸-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00149
r.t.에서 아연(297 ㎎, 4.54 m㏖)을 EtOH(12 ㎖) 및 포화 NH4Cl(3 ㎖) 중의 tert-부틸 7-메틸-6-니트로-1H-인돌-1-카르복실레이트(251 ㎎, 0.908 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→20% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(66.7 ㎎, 30%)을 연황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.57 (9H, s), 2.13 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.44 (1H, d), 6.67 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.28 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 247.2.
실시예 57: 1-(7-메틸-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00150
아크릴산(70.2 ㎎, 0.974 m㏖)을 톨루엔(2 ㎖) 중의 tert-부틸 6-아미노-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(40.0 ㎎, 0.162 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 AcOH(2 ㎖)에 용해시키고, 우레아(9.8 ㎎, 0.16 m㏖)를 첨가하고, 생성된 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(3.00 ㎎, 8%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.33 (3H, s), 2.68-2.86 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.77 (1H, m), 6.44 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.39 (2H, m), 10.28 (1H, s), 11.17 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 244.3.
중간체 58a: 6-브로모-5-플루오로-7-메틸-1 H -인돌
Figure pct00151
-78℃에서 N2 하에서 비닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M 용액, 19.2 ㎖, 19.2 m㏖)를 THF(30 ㎖) 중의 2-브로모-1-플루오로-3-메틸-4-니트로벤젠(1.50 g, 6.41 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(200 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 갈색 잔류물을 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→19% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(0.500 g, 34%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 2.60 (3H, s), 6.54 (1H, dd), 7.24-7.29 (1H, m), 8.10 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 228.0.
중간체 58b: tert -부틸 6-브로모-5-플루오로-7-메틸-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00152
r.t.에서 공기 하에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(611 ㎕, 2.63 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 6-브로모-5-플루오로-7-메틸-1H-인돌(500 ㎎, 2.19 m㏖), 트리에틸아민(917 ㎕, 6.58 m㏖) 및 DMAP(26.8 ㎎, 0.219 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→5% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(540 ㎎, 75%)을 황색 액체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.63 (9H, s), 2.63 (3H, s), 6.48 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.54 (1H, d).
중간체 58c: tert -부틸 6-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-7-메틸-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00153
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(1.49 g, 4.57 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Ephos Pd G4(70.0 ㎎, 0.0762 m㏖), Ephos(40.8 ㎎, 0.0763 m㏖), tert-부틸 카르바메이트(357 ㎎, 3.05 m㏖) 및 tert-부틸 6-브로모-5-플루오로-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(500 ㎎, 1.52 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→100% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(280 ㎎, 50%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.63 (9H, s), 2.47 (3H, s), 6.01 (1H, br s), 6.46 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.53 (1H, d). m/z (ES+), [M+Na]+ = 387.2.
중간체 58d: 3-((5-플루오로-7-메틸-1 H -인돌-6-일)아미노)프로판산
Figure pct00154
tert-부틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트(280 ㎎, 0.768 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(8 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 150℃까지 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물에 톨루엔(5 ㎖), 그 다음 아크릴산(84.0 ㎎, 1.17 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% FA 함유) 중의 5→30% MeCN)로 정제시켜 순수하지 않은 형태의 표제 화합물(100 ㎎)을 황색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 237.3.
실시예 58: 1-(5-플루오로-7-메틸-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00155
r.t.에서 공기 하에서 우레아(127 ㎎, 2.11 m㏖)를 AcOH(3 ㎖) 중의 순수하지 않은 3-((5-플루오로-7-메틸-1H-인돌-6-일)아미노)-프로판산(100 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 C-18FC(구배: 물(0.05% TFA 함유) 중의 5→30% MeCN)로 직접 정제시키고, 분취용 HPLC(칼럼 X, 용리액 A, 구배: 35-45%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(15.0 ㎎, 3단계에 걸쳐 7%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.38 (3H, s), 2.56-2.72 (1H, m), 2.78-2.95 (1H, m), 3.48-3.61 (1H, m), 3.61-3.75 (1H, m), 6.45 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.46 (1H, t), 10.42 (1H, s), 11.29 (1H, s). 19F NMR (282 MHz) δ -133.32. m/z (ES+), [M+H]+ = 262.2.
실시예 59: 1-(1-메틸-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00156
r.t.에서 N2 하에서 아크릴산(444 ㎎, 6.16 m㏖)을 톨루엔(5 ㎖) 중의 1-메틸-1H-인돌-6-아민(300 ㎎, 2.05 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 AcOH(5 ㎖) 중에 용해시키고, r.t.에서 공기 하에서 용액에 우레아(370 ㎎, 6.16 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 황색 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 E, 용리액 E, 구배: 42→60%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(90.0 ㎎, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.74 (2H, t), 3.78 (3H, s), 3.81 (2H, t), 6.43 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.53 (1H, d), 10.31 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 244.1.
중간체 60a: tert -부틸 6-브로모-5-플루오로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00157
r.t.에서 N2 하에서 DMAP(228 ㎎, 1.87 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 DIEA(4.90 ㎖, 28.1 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(4.34 ㎖, 18.7 m㏖) 및 6-브로모-5-플루오로-1H-인돌 (2.00 g, 9.34 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→30% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(2.30 g, 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.62 (9H, s), 6.71 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.27 (1H, d).
중간체 60b: tert -부틸 6-아미노-5-플루오로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00158
r.t.에서 N2 하에서 구리(I) 아이오다이드(133 ㎎, 0.698 m㏖)를 DMF(15 ㎖) 중의 tert-부틸 6-브로모-5-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.10 g, 3.50 m㏖), 수성 NH4OH(28%, 2.44 ㎖, 17.5 m㏖) 및 K3PO4(2.23 g, 10.5 m㏖), L-프롤린(81.0 ㎎, 0.704 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(2×100 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 염수(3×50 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. FSC(구배 석유 에테르 중의 0→20% EtOAc)로 정제시켜 순수하지 않은 표제 화합물(600 ㎎, 1H NMR에 기초하여 68%[10% 순도])을 연황색 고체로서 제공하였다. 이것은 1:10 비의 6-브로모-5-플루오로-1H-인돌과의 분리 가능하지 않은 혼합물(즉, 약 10% 순수함)이었고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR: (목적하는 화합물 단독, CDCl3) δ 1.67 (9H, s), 6.42 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.25 (2H, s), 7.42 (1H, d), 7.69 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 251.1.
실시예 60: 1-(5-플루오로-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00159
r.t.에서 아크릴산(84 ㎎, 1.17 m㏖)을 톨루엔(10 ㎖) 중의 tert-부틸 6-아미노-5-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(1H NMR에 기초한 순도 10%, 580 ㎎, 0.232 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 AcOH(10 ㎖)에 용해시키고, r.t.에서 공기 하에서 용액에 우레아(69.6 ㎎, 1.16 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 분취용 HPLC(칼럼 J, 용리액 A, 구배: 15→18%)로 정제시켜 표제 화합물(28.0 ㎎, 49%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.74 (2H, t), 3.73 (2H, t), 6.41-6.49 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.46 (1H, t), 10.40 (1H, s), 11.29 (1H, s). 19F NMR (282 MHz) δ -133.61. m/z (ES+), [M+H]+ = 248.2.
중간체 61a: tert -부틸 5-메톡시-6-니트로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00160
r.t.에서 공기 하에서 DMAP(140 ㎎, 1.15 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 DIEA(3.00 ㎖, 17.2 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.66 ㎖, 11.46 m㏖) 및 5-메톡시-6-니트로-1H-인돌(1.10 g, 5.72 m㏖)첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→20% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.50 g, 90%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.69 (9H, s), 3.99 (3H, s), 6.57 (1H, dd), 7.17 (1H, s), 7.78 (1H, d), 8.69 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 293.1.
중간체 61b: tert -부틸 6-아미노-5-메톡시-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00161
0℃에서 N2 하에서 트리클로로실란(1.78 g, 13.1 m㏖)을 MeCN(15 ㎖) 중의 tert-부틸 5-메톡시-6-니트로-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.10 g, 3.76 m㏖) 및 DIEA(3.29 ㎖, 18.8 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 20 ㎖의 NaHCO3의 포화 용액을 적가하고, 2상 혼합물을 0.5시간 동안 교반되게 하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(800 ㎎, 81%)을 흑색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.67 (9H, s), 3.91 (3H, s), 6.43 (1H, dd), 6.94 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.61 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 263.1.
중간체 61c: 3-((1-( tert -부톡시카르보닐)-5-메톡시-1 H -인돌-6-일)아미노)프로판산
Figure pct00162
r.t.에서 N2 하에서 아크릴산(412 ㎎, 5.72 m㏖)을 톨루엔(5 ㎖) 중의 tert-부틸 6-아미노-5-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트(500 ㎎, 1.91 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→10% MeOH)로 정제시켜 순수하지 않은 형태의 표제 화합물(610 ㎎)을 황색 오일로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 335.2
실시예 61: 1-(5-메톡시-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00163
r.t.에서 공기 하에서 우레아(329 ㎎, 5.47 m㏖)를 AcOH(10 ㎖) 중의 순수하지 않은 3-((1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메톡시-1H-인돌-6-일)아미노)프로판산(610 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: MeCN 중의 0→50% 물(0.05% 진한 HCl 함유))로 정제시켜 표제 화합물(65.0 ㎎, 2단계에 걸쳐 13%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.70 (2H, t), 3.32 (2H, t), 3.79 (3H, s), 6.38 (1H, d), 7.16 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.34 (1H, t), 10.22 (1H, s), 11.01 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 260.1.
중간체 62a: 7-메톡시-6-니트로-1 H -인돌
Figure pct00164
-78℃에서 N2 하에서 비닐마그네슘 브로마이드(THF 중의 1 M, 115 ㎖, 115 m㏖)를 THF(150 ㎖) 중의 2-메톡시-1,3-디니트로벤젠 (7.60 g, 38.4 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(200 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 잔류물을 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→19% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(3.00 g, 41%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 4.12 (3H, s), 6.66 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.79 (1H, d), 8.83 (1H, br s). m/z (ES+), [M+H]+ = 193.1.
중간체 62b: tert -부틸 7-메톡시-6-니트로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00165
r.t.에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(7.25 ㎖, 31.2 m㏖)를 DCM(100 ㎖) 중의 7-메톡시-6-니트로-1H-인돌 (3.00 g, 15.6 m㏖), DIEA(8.18 ㎖, 46.8 m㏖) 및 DMAP(191 ㎎, 1.56 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→9% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(3.78 g, 83%)을 연황색 결정질 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.68 (9H, s), 3.95 (3H, s), 6.62 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.75 (1H, d). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 237.0.
중간체 62c: tert -부틸 6-아미노-7-메톡시-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00166
MeOH(100 ㎖) 및 DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 7-메톡시-6-니트로-1H-인돌-1-카르복실레이트(3.60 g, 12.3 m㏖) 및 Pd/C(활성탄 상의 10%, 2.62 g, 2.46 m㏖)를 H2(1 atm) 하에서 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→17% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(650 ㎎, 20%)을 연황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.66 (9H, s), 3.77 (3H, s), 6.45 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.38 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 263.1.
실시예 62: 1-(7-메톡시-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00167
r.t.에서 N2 하에서 아크릴산(495 ㎎, 6.86 m㏖)을 톨루엔(15 ㎖) 중의 tert-부틸 6-아미노-7-메톡시-1H-인돌-1-카르복실레이트(600 ㎎, 2.29 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 AcOH(15 ㎖)에 용해시키고, 우레아(412 ㎎, 6.86 m㏖)를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→20% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(240 ㎎, 41%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.73 (2H, t), 3.67 (2H, t), 3.90 (3H, s), 6.47 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.37 (1H, t), 10.32 (1H, s), 11.34 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 260.0.
중간체 63a: tert -부틸 4-아미노-5-플루오로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00168
r.t.에서 Selectfluor(839 ㎎, 2.37 m㏖)를 MeCN(40 ㎖) 중의 tert-부틸 4-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트(550 ㎎, 2.37 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→20% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(78.0 ㎎, 13%)을 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.61 (9H, s), 5.49 (2H, s), 6.91 (1H, d), 6.96 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.50 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 251.1.
실시예 63: 1-(5-플루오로-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00169
아크릴산(51.8 ㎎, 0.719 m㏖)를 톨루엔(5 ㎖) 중의 tert-부틸 4-아미노-5-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(45.0 ㎎, 0.180 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 AcOH(5 ㎖)에 용해시키고, 우레아(10.8 ㎎, 0.180 m㏖)를 첨가하고, 생성된 용액을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 분취용 HPLC(칼럼 B, 용리액 B, 구배: 10→30%)로 정제시켜 표제 화합물(3.6 ㎎, 8%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.61-2.73 (1H, m), 2.89-2.95 (1H, m), 3.69-3.74 (1H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 6.49 (1H, d), 7.02-7.09 (1H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.46 (1H, d), 10.48 (1H, s), 11.36 (1H, s). 19F NMR (376 MHz) δ -133.89. m/z (ES+), [M+H]+ = 248.0.
중간체 64a: tert -부틸 4-아미노-5-클로로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00170
0℃에서 공기 하에서 NCS(172 ㎎, 1.29 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-아미노-1H-인돌-1-카르복실레이트(300 ㎎, 1.29 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→30% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(50.0 ㎎, 15%)을 황색 액체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.60 (9H, s), 5.71 (2H, s), 6.95 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.50 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 267.2.
실시예 64: 1-(5-클로로-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디
Figure pct00171
r.t.에서 공기 하에서 아크릴산(97.0 ㎎, 1.35 m㏖)을 톨루엔(6 ㎖) 중의 tert-부틸 4-아미노-5-클로로-1H-인돌-1-카르복실레이트(90.0 ㎎, 0.337 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 50시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 AcOH(5 ㎖)에 용해시키고, 우레아(35.5 ㎎, 0.591 m㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배 물(0.1% FA 함유) 중의 5→50% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(16.0 ㎎, 18%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.64-2.80 (1H, m), 2.80-2.96 (1H, m), 3.57-3.80 (2H, m), 6.45-6.53 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.37-7.50 (2H, m), 10.45 (1H, s), 11.46 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 264.1.
중간체 65a: tert -부틸 6-브로모-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00172
r.t.에서 공기 하에서 DMAP(91.0 ㎎, 0.745 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.60 ㎖, 11.2 m㏖), DIEA(3.91 ㎖, 22.4 m㏖) 및 메틸 2-(6-브로모-1H-인돌-3-일)아세테이트(2.00 g, 7.46 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→20% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(2.70 g, 98%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.63 (9H, s), 3.63 (3H, s), 3.83 (2H, d), 7.44 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.22 (1H, d).
중간체 65b: tert -부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00173
r.t.에서 Ephos Pd G4(337 ㎎, 0.367 m㏖)를 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 Ephos(196 ㎎, 0.366 m㏖), Cs2CO3(7.17 g, 22.0 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.51 g, 22.0 m㏖) 및 tert-부틸 6-브로모-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(2.70 g, 7.33 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→80% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(2.80 g, 95%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.63 (9H, s), 2.75 (2H, t), 3.64 (3H, s), 3.80-3.88 (4H, m), 7.24 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.04 (1H, d), 10.38 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 402.1.
중간체 65c: 2-(1-( tert -부톡시카르보닐)-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-3-일)-아세트산
Figure pct00174
r.t.에서 공기 하에서 트리메틸스타내놀(6.08 g, 33.6 m㏖)을 DCE(50 ㎖) 중의 tert-부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(2.70 g, 6.73 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→20% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(2.20 g, 84%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.63 (9H, s), 2.75 (2H, t), 3.71 (2H, s), 3.84 (2H, t), 7.23 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.63 (1H, s), 8.03 (1H, d), 10.38 (1H, s), 12.43 (1H, s). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 332.1.
실시예 65: 2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-3-일)아세트산
Figure pct00175
r.t.에서 공기 하에서 TFA(20.0 ㎕, 260 m㏖)를 DCM(60 ㎖) 중의 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-6-(2,4-디옥소테트라히드로-피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(2.16 g, 5.58 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 60℃에서 7일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 0→20% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(1.00 g, 62%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.72 (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.78 (2H, t), 6.94 (1H, dd), 7.28 (2H, dd), 7.47 (1H, d), 10.28 (1H, s), 10.98 (1H, d), 12.16 (1H, br s). m/z (ES+), [M+H]+ = 288.1.
실시예 66: 2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-3-일)- N -메틸아세트아미드
Figure pct00176
r.t.에서 공기 하에서 PyBOP(136 ㎎, 0.261 m㏖)를 DMF(2 ㎖) 중의 DIEA(61.0 ㎕, 0.35 m㏖), 메틸아민(THF 중의 4 M, 218 ㎕, 0.872 m㏖) 및 2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(50.0 ㎎, 0.174 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→40% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(22.0 ㎎, 42%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.57 (3H, d), 2.73 (2H, t), 3.48 (2H, s), 3.78 (2H, t), 6.93 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.77 (1H, d), 10.28 (1H, s), 10.96 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 301.1.
중간체 67a: 에틸 4-(4-브로모-2-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트
Figure pct00177
단계 1: r.t.에서 N2 하에서 CDI(2.06 g, 12.7 m㏖)를 THF(30 ㎖) 중의 2-(4-브로모-2-니트로페닐)아세트산(3.00 g, 11.5 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 4시간 동안 교반하였다.
단계 2(병렬로 수행): r.t.에서 N2 하에서 마그네슘 에톡시드(2.64 g, 23.1 m㏖)를 THF(30 ㎖) 중의 3-에톡시-3-옥소프로판산(6.10 g, 46.2 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
단계 3: 단계 1로부터의 용액을 단계 2의 조 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→32% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(2.40 g, 63%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.19 (3H, t), 3.73 (2H, s), 4.10 (2H, q), 4.31 (2H, s), 7.43 (1H, d), 7.93-7.96 (1H, m), 8.26 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 332.0.
중간체 67b: 에틸 2-(6-브로모-1 H -인돌-2-일)아세테이트
Figure pct00178
r.t.에서 2 N HCl 중의 티타늄 트리클로라이드의 15% 용액(72 ㎖)을 아세톤(24 ㎖) 중의 에틸 4-(4-브로모-2-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트(2.40 g, 7.27 m㏖), 암모늄 아세테이트(물 중의 15 M, 13.0 ㎖, 195 m㏖)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖)로 희석시키고, 물(2×30 ㎖), 포화 염수(2×25 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(1.65 g, 80%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.19 (3H, t), 3.82 (2H, s), 4.10 (2H, q), 6.29 (1H, s), 7.06 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.49 (1H, d), 11.18 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 284.0.
중간체 67c: tert -부틸 6-브로모-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00179
r.t.에서 공기 하에서 DMAP(143 ㎎, 1.17 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 에틸 2-(6-브로모-1H-인돌-2-일)아세테이트(1.65 g, 5.85 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.72 ㎖, 11.7 m㏖) 및 DIEA(2.04 ㎖, 11.7 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→15% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.70 g, 76%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.18-1.24 (3H, m), 1.59 (9H, s), 4.03-4.16 (4H, m), 6.66 (1H, s), 7.39-7.41 (1H, m), 7.53 (1H, d), 8.23 (1H, d). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 327.9.
중간체 67d: 2-(6-브로모-1-( tert -부톡시카르보닐)-1 H -인돌-2-일)아세트산
Figure pct00180
r.t.에서 물(10 ㎖) 중의 LiOH(160 ㎎, 6.67 m㏖)의 혼합물을 THF(20 ㎖) 중의 tert-부틸 6-브로모-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.70 g, 4.45 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl을 사용하여 중화시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석시키고, 물(2×50 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. C-18FC(구배: 물 중의 0→33% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(1.10 g, 70%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.57 (9H, s), 3.55 (2H, s), 6.27 (1H, s), 7.26-7.28 (1H, m), 7.38 (1H, d), 8.16 (1H, d). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 299.9.
중간체 67e: tert -부틸 6-브로모-2-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00181
r.t.에서 PyBOP(1.10 g, 2.11 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 2-(6-브로모-1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-2-일)아세트산(500 ㎎, 1.41 m㏖), DIEA(370 ㎕, 2.12 m㏖) 및 메틸아민(THF 중의 2 M 용액, 1.41 ㎖, 2.82 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→60% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(500 ㎎, 96%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.55 (9H, s), 2.54-2.61 (3H, m), 3.83 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.33-7.36 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.21 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 369.0.
실시예 67: 2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-2-일)- N -메틸아세트아미드
Figure pct00182
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(29.1 ㎎, 0.0544 m㏖) 및 Ephos Pd G4(50.0 ㎎, 0.0544 m㏖)를 1,4-디옥산(15 ㎖) 중의 Cs2CO3(710 ㎎, 2.18 m㏖), tert-부틸 6-브로모-2-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트(400 ㎎, 1.09 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(373 ㎎, 3.27 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: MeCN 물 중의 0→22%)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 C, 용리액 C, 구배: 15→35%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(13.7 ㎎, 4%)을 분홍색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.52-2.64 (3H, m), 2.72-2.74 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.77-3.79 (2H, m), 6.21 (1H, d), 6.87-6.91 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.41 (1H, d), 7.93 (1H, s), 10.27 (1H, s), 11.03 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 301.2
중간체 68a: tert -부틸 2-(6-브로모-1 H -인돌-1-일)아세테이트
Figure pct00183
r.t.에서 N2 하에서 K2CO3(2.82 g, 20.4 m㏖)를 MeCN(20 ㎖) 중의 6-브로모-1H-인돌 (2.00 g, 10.2 m㏖) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(3.98 g, 20.4 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→20% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(3.00 g, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.40 (9H, s), 5.01 (2H, s), 6.46-6.47 (1H, m), 7.14-7.16 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.61-7.68 (1H, m). m/z (ES+), [M+H]+ = 310.0.
중간체 68b: tert -부틸 2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-일)아세테이트
Figure pct00184
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(172 ㎎, 0.322 m㏖) 및 Ephos Pd G4(296 ㎎, 0.322 m㏖)를 1,4-디옥산(60 ㎖) 중의 Cs2CO3(4.20 g, 12.9 m㏖), tert-부틸 2-(6-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트(2.00 g, 6.45 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.21 g, 19.4 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→9% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(1.50 g, 68%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 2.73 (2H, t), 3.79 (2H, t), 4.98 (2H, s), 6.46 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 7.32-7.39 (2H, m), 7.53 (1H, d), 10.32 (1H, s). m/z (ES+), [M+Na]+ = 366.1.
중간체 68c: 2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00185
r.t.에서 tert-부틸 2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(1.50 g, 4.37 m㏖)를 포름산(20 ㎖)첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: MeOH 물 중의 0→26%)로 정제시켜 표제 화합물(750 ㎎, 60%)을 분홍색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.72 (2H, t), 3.78 (2H, t), 4.99 (2H, s), 6.45 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.39 (1H, s), 7.52 (1H, d), 10.30 (1H, s), 12.87 (1H, br s). m/z (ES+), [M+H]+ = 288.1.
실시예 68: 2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-일)- N -메틸아세트아미드
Figure pct00186
r.t.에서 PyBOP(353 ㎎, 0.678 m㏖)를 DCM(3 ㎖) 중의 2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(130 ㎎, 0.453 m㏖), DIEA(119 ㎕, 0.681 m㏖) 및 메틸아민(THF 중의 2 M 용액, 1.13 ㎖, 2.26 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: MeCN 물 중의 0→18%)로 정제시켜 표제 화합물(62.9 ㎎, 46%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.62 (3H, d), 2.73 (2H, t), 3.79 (2H, t), 4.78 (2H, s), 6.46 (1H, dd), 7.00 (1H, dd), 7.31-7.39 (2H, m), 7.53 (1H, d), 8.04 (1H, q), 10.32 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 301.3.
중간체 69a: tert -부틸 3-(6-브로모-1 H -인돌-1-일)프로파노에이트
Figure pct00187
r.t.에서 N2 하에서 DBU(1.15 ㎖, 7.63 m㏖)를 MeCN(30 ㎖) 중의 6-브로모-1H-인돌(3.00 g, 15.3 m㏖) 및 tert-부틸 아크릴레이트(2.94 g, 22.9 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→25% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(4.20 g, 85%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.28 (9H, s), 2.70 (2H, t), 4.37 (2H, t), 6.43 (1H, dd), 7.12 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.75 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 326.0.
중간체 69b: tert -부틸 3-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-일)프로파노에이트
Figure pct00188
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(165 ㎎, 0.309 m㏖) 및 Ephos Pd G4(283 ㎎, 0.308 m㏖)를 1,4-디옥산(60 ㎖) 중의 Cs2CO3(4.02 g, 12.3 m㏖), tert-부틸 3-(6-브로모-1H-인돌-1-일)프로파노에이트(2.00 g, 6.17 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.41 g, 12.4 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→9% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(1.20 g, 54%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.32 (9H, s), 2.72 (4H, t), 3.79 (2H, t), 4.34 (2H, t), 6.41 (1H, d), 6.96 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.49 (1H, d), 10.29 (1H, s). m/z (ES+), [M+Na]+ = 380.1.
중간체 69c: 3-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-일)프로판산
Figure pct00189
r.t.에서 공기 하에서 tert-부틸 3-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-일)프로파노에이트(1.20 g, 3.36 m㏖)를 포름산(10 ㎖)에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.5% 진한 HCl 함유) 중의 0→15% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(620 ㎎, 61%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.64-2.79 (4H, m), 3.80-3.82 (2H, m), 4.36-4.38 (2H, m), 6.40 (1H, d), 6.97-6.98 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.43-7.54 (2H, m), 10.29 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 302.1.
실시예 69: 3-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-일)- N -메틸프로판아미드
Figure pct00190
r.t.에서 PyBOP(337 ㎎, 0.648 m㏖)를 DCM(3 ㎖) 중의 3-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-일)프로판산 (130 ㎎, 0.431 m㏖), DIEA(113 ㎕, 0.647 m㏖) 및 메틸아민(THF 중의 2 M 용액, 1.08 ㎖, 2.16 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→18% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(50.2 ㎎, 37%)을 분홍색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.50-2.60 (5H, m), 2.74 (2H, t), 3.80 (2H, t), 4.36 (2H, t), 6.41 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.85 (1H, q), 10.32 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 315.2.
중간체 70a: tert -부틸 2-(4-브로모-1 H -인돌-1-일)아세테이트
Figure pct00191
r.t.에서 공기 하에서 K2CO3(4.23 g, 30.6 m㏖)를 DMF(20 ㎖) 중의 4-브로모-1H-인돌 (2.00 g, 10.2 m㏖) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(2.98 g, 15.3 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×50 ㎖)로 추출하고, 그 다음 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 연황색 오일을 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→20% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(2.80 g, 88%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 5.06 (2H, s), 6.43 (1H, dd), 7.08 (1H, t), 7.27 (1H, dd), 7.42 (1H, dt), 7.47 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 310.1.
중간체 70b: tert -부틸 2-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-일)아세테이트
Figure pct00192
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(86.0 ㎎, 0.161 m㏖)를 1,4-디옥산(50 ㎖) 중의 Ephos Pd G4(148 ㎎, 0.161 m㏖), Cs2CO3(3.15 g, 9.67 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.10 g, 9.64 m㏖) 및 tert-부틸 2-(4-브로모-1H-인돌-1-일)아세테이트(1.00 g, 3.22 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 0→60% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(400 ㎎, 36%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 2.77 (2H, t), 3.78 (2H, t), 5.02 (2H, s), 6.42 (1H, dd), 6.98 (1H, dd), 7.10-7.22 (1H, m), 7.30 (1H, dt), 7.35 (1H, d), 10.35 (1H, s). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 288.1.
중간체 70c: 2-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-일)아세트산
Figure pct00193
r.t.에서 공기 하에서 TFA(5.00 ㎖, 64.9 m㏖)를 DCM(5 ㎖) 중의 tert-부틸 2-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-일)아세테이트(350 ㎎, 1.02 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→30% MeCN(0.1% 진한 HCl 함유))로 정제시켜 표제 화합물(170 ㎎, 58%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.77 (2H, t), 3.79 (2H, t), 5.04 (2H, s), 6.42 (1H, dd), 6.98 (1H, dd), 7.14 (1H, t), 7.31-7.38 (2H, m), 10.34 (1H, s), 12.97 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 288.2.
실시예 70: 2-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-일)- N -메틸아세트아미드
Figure pct00194
r.t.에서 공기 하에서 DIEA(73.0 ㎕, 0.418 m㏖)를 DMF(1 ㎖) 중의 PyBOP(145 ㎎, 0.279 m㏖), 메틸아민(THF 중의 4 M 용액, 70.0 ㎕, 0.280 m㏖) 및 2-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-일)아세트산(40.0 ㎎, 0.139 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 C-18FC(구배: 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 0→20% MeCN)로 직접 정제시켜 표제 화합물(35.0 ㎎, 84%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.62 (3H, d), 2.77 (2H, t), 3.78 (2H, t), 4.81 (2H, s), 6.41 (1H, dd), 6.97 (1H, dd), 7.14 (1H, t), 7.28-7.37 (2H, m), 8.12 (1H, d), 10.34 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 301.2
중간체 71a: 1-아세틸-6-브로모-1 H -인돌-3-일 아세테이트
Figure pct00195
r.t.에서 DMAP(385 ㎎, 3.15 m㏖)를 THF(60 ㎖) 중의 6-브로모-1H-인돌-3-일 아세테이트(4.00 g, 15.7 m㏖), Ac2O (14.9 ㎖, 158 m㏖) 및 트리에틸아민(4.39 ㎖, 31.5 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→20% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(2.34 g, 50%)을 보라색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.36 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.48 (2H, t), 7.92 (1H, s), 8.48-8.55 (1H, m). m/z (ES+), [M+H]+ = 296.0.
중간체 71b: tert -부틸 4-(6-브로모-1 H -인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00196
r.t.에서 4-메틸벤젠설폰산 (256 ㎎, 1.49 m㏖)를 톨루엔(50 ㎖) 중의 1-아세틸-6-브로모-1H-인돌-3-일 아세테이트(2.20 g, 7.43 m㏖) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(6.92 g, 37.2 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→30% EtOAc)로 정제시켜 tert-부틸 4-(1-아세틸-6-브로모-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트와 tert-부틸 4-(6-브로모-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.09 g)의 2:3 혼합물을 보라색 고체로서 제공하였고, 이것을 임의로 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 422.1 및 380.1. r.t.에서 그 다음 생성물 혼합물을 MeOH(40 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민(1.80 ㎖, 12.9 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물(1.00 g, 2단계에 걸쳐 35%)을 보라색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.43 (9H, s), 2.89 (4H, t), 3.51 (4H, t), 6.92 (1H, d), 7.07 (1H, dd), 7.48 (2H, dd), 10.74 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 380.1.
중간체 71c: tert -부틸 6-브로모-3-(4-( tert -부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00197
r.t.에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.22 ㎖, 5.25 m㏖)를 DCM(30 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.63 m㏖), 트리에틸아민(1.10 ㎖, 7.89 m㏖) 및 DMAP(32.0 ㎎, 0.262 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→15% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.20 g, 95%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 1.61 (9H, s), 2.95 (4H, t), 3.51 (4H, t), 7.07 (1H, s), 7.40 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 8.24 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 482.2.
중간체 71d: tert -부틸 3-(4-( tert -부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00198
r.t.에서 아르곤 하에서 Ephos Pd G4(115 ㎎, 0.125 m㏖)를 1,4-디옥산(30 ㎖) 중의 tert-부틸 6-브로모-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.20 g, 2.50 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.14 g, 9.99 m㏖), Cs2CO3(1.63 g, 5.00 m㏖) 및 Ephos(67.0 ㎎, 0.125 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→70% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.00 g, 78%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.43 (9H, s), 1.61 (9H, s), 2.73 (2H, t), 2.94-3.01 (4H, m), 3.49-3.55 (4H, m), 3.83 (2H, t), 7.07 (1H, s), 7.21 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 8.05 (1H, s), 10.37 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 514.3.
실시예 71: 1-(3-(피페라진-1-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00199
r.t.에서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.47 g, 5.56 m㏖)를 DCM(30 ㎖) 중의 tert-부틸 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(950 ㎎, 1.85 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.47 g, 5.56 m㏖)의 두 번째 분획을 첨가하고, 반응물을 추가로 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 0→20% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(490 ㎎, 85%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.72 (2H, t), 2.90-3.01 (8H, m), 3.78 (2H, t), 6.85-6.92 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.49 (1H, d), 10.28 (1H, s), 10.60 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 314.1.
실시예 72: 1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00200
r.t.에서 소듐 트리아세톡시보로히드리드(81.0 ㎎, 0.382 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 1-(3-(피페라진-1-일)-1H-인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(60.0 ㎎, 0.191 m㏖), 포름알데히드(16.0 ㎕, 0.581 m㏖) 및 AcOH(22.0 ㎕, 0.384 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 분취용 HPLC(칼럼 Y, 용리액 B, 구배: 15→20%)로 정제시켜 표제 화합물(18.0 ㎎, 29%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.22 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.91-2.97 (4H, m), 3.28-3.30 (4H, m), 3.76 (2H, t), 6.86 (2H, dd), 7.20 (1H, d), 7.45 (1H, d), 10.26 (1H, s), 10.57 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 328.1.
실시예 73: 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00201
r.t.에서 Ac2O (30.0 ㎕, 0.318 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 1-(3-(피페라진-1-일)-1H-인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(50.0 ㎎, 0.160 m㏖) 및 DIEA(84.0 ㎕, 0.481 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3)중의 0→25% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(30.0 ㎎, 53%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.04 (3H, s), 2.72 (2H, t), 2.93 (4H, dt), 3.58-3.69 (4H, m), 3.78 (2H, t), 6.86-6.95 (2H, m), 7.24 (1H, d), 7.52 (1H, d), 10.28 (1H, s), 10.64 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 356.3.
중간체 74a: tert -부틸 4-(6-브로모-1-메틸-1 H -인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00202
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 205 ㎎, 5.13 m㏖)를 DMF(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.30 g, 3.42 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후 MeI(0.485 g, 3.42 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 r.t.에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(50 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 염수(3×100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 어두운 검을 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→30% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.02 g, 76%)을 보라색 검으로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.41 (9H, s), 2.86 (4H, t), 3.49 (4H, t), 3.66 (3H, s), 6.88 (1H, s), 7.07 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.61 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 396.1.
중간체 74b: tert -부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00203
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(1.653 g, 5.06 m㏖)를 1,4-디옥산(30 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.54 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.16 g, 10.2 m㏖), Ephos(68.0 ㎎, 0.127 m㏖) 및 Ephos Pd G4(116 ㎎, 0.126 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→4% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(1.00 g, 92%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.41 (9H, s), 2.71 (2H, t), 2.83-2.93 (4H, m), 3.46-3.55 (4H, m), 3.66 (3H, s), 3.78 (2H, t), 6.81-6.98 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.50 (1H, d), 10.27 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 428.2.
실시예 74: 1-(1-메틸-3-(피페라진-1-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00204
0℃에서 tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(835 ㎎, 3.16 m㏖)를 MeCN(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(900 ㎎, 2.11 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 0→25% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(570 ㎎, 83%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.74 (2H, t), 2.84-2.96 (8H, m), 3.68 (3H, s), 3.80 (2H, t), 6.85 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.50 (1H, d), 10.29 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 328.2.
실시예 75: 1-(1-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00205
r.t.에서 소듐 트리아세톡시보로히드리드(181 ㎎, 0.854 m㏖)를 DCM(5 ㎖) 중의 1-(1-메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(70.0 ㎎, 0.214 m㏖), 파라포름알데히드(19.3 ㎎, 0.643 m㏖) 및 AcOH(36.7 ㎕, 0.641 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 0→25% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC로 추가로 정제시켜 (칼럼 A, 용리액 F, 구배: 13-25%) 표제 화합물(20.0 ㎎, 27%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.25 (3H, s), 2.48-2.58 (4H, m), 2.73 (2H, t), 2.96 (4H, br s), 3.68 (3H, s), 3.80 (2H, t), 6.86 (1H, s), 6.92 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.50 (1H, d), 10.31 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 342.1.
중간체 76a: 1-아세틸-5-브로모-1 H -인돌-3-일 아세테이트
Figure pct00206
r.t.에서 공기 하에서 DMAP(481 ㎎, 3.94 m㏖)를 THF(50 ㎖) 중의 5-브로모-1H-인돌-3-일 아세테이트(5.00 g, 19.7 m㏖), 트리에틸아민(27.4 ㎖, 197 m㏖) 및 Ac2O (18.6 ㎖, 197 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→30% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(5.20 g, 89%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.36 (3H, s), 2.60 (3H, s), 7.51 (1H, dd), 7.75 (1H, dd), 7.93 (1H, s), 8.27 (1H, dd). m/z (ES+), [M+H]+ = 295.9.
중간체 76b: tert -부틸 4-(5-브로모-1 H -인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00207
r.t.에서 4-메틸벤젠설폰산(593 ㎎, 3.44 m㏖)을 톨루엔(60 ㎖) 중의 1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일 아세테이트(5.10 g, 17.2 m㏖) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(16.0 g, 85.9 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→50% EtOAc)로 정제시켜 각각 tert-부틸 4-(1-아세틸-5-브로모-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트와 tert-부틸 4-(5-브로모-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 4:6 혼합물(4.30 g)을 흑색 고체로서 제공하였고, 이것을 임의로 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 혼합물을 MeOH(40 ㎖)에 용해시키고, r.t.에서 트리에틸아민(7.10 ㎕, 50.9 m㏖)을 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→100% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(3.50 g, 2단계에 걸쳐 53%)을 보라색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 2.84-2.91 (4H, m), 3.47-3.54 (4H, m), 6.96 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.67 (1H, d), 10.80 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 380.1.
중간체 76c: tert -부틸 5-브로모-3-(4-( tert -부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00208
r.t.에서 아르곤 하에서 트리에틸아민(3.85 ㎖, 27.6 m㏖)를 DCM(30 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(3.50 g, 9.20 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.21 ㎖, 13.8 m㏖) 및 DMAP(0.112 g, 0.92 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→50% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(3.50 g, 79%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.43 (9H, s), 1.61 (9H, s), 2.90-3.00 (4H, m), 3.48-3.57 (4H, m), 7.12 (1H, s), 7.49 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 8.01 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 482.1.
중간체 76d: tert -부틸 4-(5-브로모-1-메틸-1 H -인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00209
tert-부틸 5-브로모-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(900 ㎎, 1.87 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(8 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 120℃까지 1시간 동안 가열시켰다. 반응물을 r.t.까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 흑색 고체(800 ㎎)로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 380.1. 그 다음 고체를 DMF(3 ㎖)에 용해시키고, N2 하에서 0℃에서 냉각시킨 후 NaH(광유 중의 60% 분산물, 126 ㎎, 3.16 m㏖)를 첨가하였다. 그 다음 생성된 혼합물을 r.t.에서 0.5시간 동아 교반한 후 MeI(132 ㎕, 2.10 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(10 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 표제 화합물을 보라색 고체로서 제공하였다(800 ㎎, 2단계에 걸쳐 108%[LCMS에 기초하여 85% 순도]). 1H NMR: δ 1.43 (9H, s), 2.86-2.91 (4H, m), 3.48-3.55 (4H, m), 3.70 (3H, s), 6.96 (1H, s), 7.24 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.69 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 396.1.
중간체 76e: tert -부틸 4-(5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00210
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(24.4 ㎎, 0.0456 m㏖) 및 Ephos Pd G4(41.9 ㎎, 0.0456 m㏖)를 DMF(20 ㎖) 중의 Cs2CO3(595 ㎎, 1.83 m㏖), tert-부틸 4-(5-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(360 ㎎, 0.913 m㏖ - 순수한 것으로 추정되었지만, LCMS에 기초하여 이전 단계에서 추후에 결정된 순도 85%) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(313 ㎎, 2.74 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배 물(0.1% FA 함유) 중의 5→50% MeCN)로 정제시켜 포르메이트 염의 형태의 표제 화합물(90.0 ㎎, 21%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.43 (9H, s), 2.73 (2H, t), 2.85-2.93 (4H, m), 3.55-3.65 (4H, m), 3.70 (3H, s), 3.77 (2H, t), 6.93 (1H, s), 7.08 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.33 (1H, s), 10.26 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 428.2.
실시예 76: 1-(1-메틸-3-(피페라진-1-일)-1 H -인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00211
1,4-디옥산 중의 HCl(4 M, 845 ㎕, 3.38 m㏖)의 용액을 DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 포르메이트(80 ㎎, 0.169 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% 진한 HCl 함유) 중의 5→15% MeCN)로 정제시켜 염산염 형태의 표제 화합물(40.0 ㎎, 65%)을 주황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.71 (2H, t), 3.12-3.18 (4H, m), 3.24-3.30 (4H, m), 3.70 (3H, s), 3.74 (2H, t), 7.03 (1H, s), 7.08 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.49 (1H, d), 9.00 (2H, br s), 10.25 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 328.2.
중간체 77a: tert -부틸 3-(4-( tert -부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00212
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(83.0 ㎎, 0.155 m㏖) 및 Ephos Pd G4(143 ㎎, 0.156 m㏖)를 1,4-디옥산(40 ㎖) 중의 Cs2CO3(3.05 g, 9.37 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.07 g, 9.38 m㏖) 및 tert-부틸 5-브로모-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.50 g, 3.12 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→80% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.00 g, 62%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 1.62 (9H, s), 2.74 (2H, t), 2.94-2.98 (4H, m), 3.50-3.54 (4H, m), 3.81 (2H, t), 7.10 (1H, s), 7.29 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 8.04 (1H, d), 10.36 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 514.3.
실시예 77: 1-(3-(피페라진-1-일)-1 H -인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00213
tert-부틸 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.00 g, 1.95 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(20 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 150℃까지 6시간 동안 가열시켰다. 반응물을 r.t.까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% NH4HCO3 함유) 중의 3→40% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(420 ㎎, 69%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.72 (2H, t), 2.84-2.95 (8H, m), 3.75 (2H, t), 6.87 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.41 (1H, d), 10.23 (1H, s), 10.58 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 314.2.
실시예 78: 1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00214
r.t.에서 소듐 트리아세톡시보로히드리드(169 ㎎, 0.797 m㏖)를 DCM(3 ㎖) 중의 1-(3-(피페라진-1-일)-1H-인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(50.0 ㎎, 0.160 m㏖), 파라포름알데히드(9.6 ㎎, 0.32 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 5→20% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 C, 용리액 B, 구배: 3→10%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(10.3 ㎎, 20%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.24 (3H, s), 2.72 (2H, t), 2.88-3.03 (4H, m), 3.27-3.32 (4H, m), 3.75 (2H, t), 6.88 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.41 (1H, d), 10.55-10.65 (1H, m). m/z (ES+), [M+H]+ = 328.2.
실시예 79: 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)-1 H -인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00215
r.t.에서 공기 하에서 Ac2O(19.6 ㎎, 0.192 m㏖)를 DCM(3 ㎖) 중의 1-(3-(피페라진-1-일)-1H-인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(60.0 ㎎, 0.191 m㏖) 및 트리에틸아민(80.0 ㎕, 0.574 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 5→20% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(52.0 ㎎, 76%)을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.04 (3H, s), 2.73 (2H, t), 2.88 (2H, t), 2.95 (2H, t), 3.57-3.67 (4H, m), 3.76 (2H, t), 6.93 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.46 (1H, d), 10.25 (1H, s), 10.66 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 356.2.
실시예 80: 1-(1-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00216
NaOAc(33.8 ㎎, 0.412 m㏖)를 DCM(8 ㎖) 중의 1-(1-메틸-3-(피페라진-1-일)-1H-인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드(50 ㎎, 0.137 m㏖), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(87.0 ㎎, 0.410 m㏖) 및 파라포름알데히드(12.4 ㎎, 0.413 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 5→30% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 J, 용리액 B, 구배: 9→17%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(12.0 ㎎, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.26 (3H, s), 2.25-2.50 (4H, m), 2.72 (2H, t), 2.92-2.96 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.76 (2H, t), 6.88 (1H, s), 7.06 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.43 (1H, d), 10.22 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 342.2.
중간체 81a: tert -부틸 4-((2-아미노-4-브로모페닐)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00217
r.t.에서 N2 하에서 Pd(PPh3)4 (1.94 g, 1.68 m㏖)를 트리에틸아민(200 ㎖) 중의 5-브로모-2-아이오도아닐린 (5.00 g, 16.8 m㏖), tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트(3.51 g, 16.8 m㏖) 및 구리(I) 아이오다이드(384 ㎎, 2.01 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→22% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(5.80 g, 91%)을 갈색 검으로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.40 (9H, s), 1.44-1.64 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.80-2.92 (1H, m), 3.02-3.13 (2H, m), 3.67 (2H, dt), 5.52 (2H, s), 6.61 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 7.02 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 379.2.
중간체 81b: tert -부틸 6-브로모-2-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00218
r.t.에서 N2 하에서 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)(780 ㎎, 3.01 m㏖)를 DMF(80 ㎖) 중의 tert-부틸 4-((2-아미노-4-브로모페닐)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5.70 g, 15.0 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 r.t.까지 냉각시키고, 그 다음 DIEA(7.87 ㎖, 45.1 m㏖), DMAP(184 ㎎, 1.51 m㏖) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(5.23 ㎖, 22.53 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 r.t.에서 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→12% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(5.50 g, 76%)을 연황색 발포체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.49-1.64 (2H, m), 1.70 (9H, s), 2.00-2.10 (2H, m), 2.77-2.93 (2H, m), 3.43-3.57 (1H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 6.34 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.31 (1H, s), 8.27 (1H, s). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 423.1.
중간체 81c: tert -부틸 2-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00219
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(96.0 ㎎, 0.105 m㏖)를 1,4-디옥산(40 ㎖) 중의 tert-부틸 6-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.09 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(714 ㎎, 6.26 m㏖), Ephos(56.0 ㎎, 0.105 m㏖) 및 Cs2CO3(1.36 g, 4.17 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→60% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(960 ㎎, 90%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.30-1.51 (11H, m), 1.63 (9H, s), 1.99 (2H, d), 2.71 (2H, t), 2.79-2.85 (2H, m), 3.43 (1H, t), 3.79 (2H, t), 3.95-4.16 (2H, m), 6.54 (1H, s), 7.15 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.98 (1H, d), 10.33 (1H, s). m/z (ES+), [M+Na]+ = 535.3.
실시예 81: 1-(2-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00220
r.t.에서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.96 g, 7.41 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(950 ㎎, 1.85 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(1.96 g, 7.41 m㏖)의 두 번째 분획을 첨가하고, 추가로 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 0→40% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(330 ㎎, 57%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.54 (2H, qd), 1.85-1.95 (2H, m), 2.53-2.66 (2H, m), 2.66-2.83 (3H, m), 2.97-3.07 (2H, m), 3.15 (1H, s), 3.75 (2H, t), 6.10 (1H, s), 6.85 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.37 (1H, d), 10.26 (1H, s), 10.98 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 313.2.
실시예 82: 1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00221
r.t.에서 메틸 4-메틸벤젠설포네이트(59.6 ㎎, 0.320 m㏖)를 DMF(3 ㎖) 중의 1-(2-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(100 ㎎, 0.320 m㏖) 및 DIEA(56.0 ㎕, 0.321 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(칼럼 A, 용리액 F, 구배: 17→35%)로 직접 정제시켜 표제 화합물(35.0 ㎎, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.68 (2H, qd), 1.89-2.04 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.56-2.75 (3H, m), 2.84 (2H, d), 3.74 (2H, t), 6.12 (1H, s), 6.85 (1H, dd), 7.18 (1H, s), 7.37 (1H, d), 10.25 (1H, s), 10.97 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 327.2.
중간체 83a: tert -부틸 4-(6-브로모-1 H -인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00222
tert-부틸 6-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(500 ㎎, 1.04 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(15 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 150℃까지 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→30% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(380 ㎎, 96%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.40 (9H, s), 1.51 (2H, qd), 1.88-2.00 (2H, m), 2.73-2.96 (3H, m), 3.97-4.07 (2H, m), 6.17 (1H, d), 7.03 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.41 (1H, s), 11.12 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 381.1.
중간체 83b: tert -부틸 4-(1-아세틸-6-브로모-1 H -인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00223
r.t.에서 Ac2O(179 ㎕, 1.90 m㏖)를 DCE(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(360 ㎎, 0.949 m㏖), 트리에틸아민(397 ㎕, 2.85 m㏖) 및 DMAP(11.6 ㎎, 0.0949 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. Ac2O(4 ㎖) 및 트리에틸아민(4 ㎖)의 두 번째 분획을 첨가하고, 반응물을 4일 동안 80℃까지 가열시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→25% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(350 ㎎, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.31-1.51 (11H, m), 1.92-2.04 (2H, m), 2.68-2.94 (5H, m), 3.32-3.49 (1H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 6.61 (1H, s), 7.36 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 8.00 (1H, d). m/z (ES+), [M+Na]+ = 445.1.
중간체 83c: tert -부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00224
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(41.9 ㎎, 0.0456 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(1-아세틸-6-브로모-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(320 ㎎, 0.759 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(260 ㎎, 2.28 m㏖), Ephos(24.4 ㎎, 0.0456 m㏖) 및 Cs2CO3(742 ㎎, 2.28 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 0→40% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(210 ㎎, 67%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 1.47-1.63 (2H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.72 (2H, t), 2.79-2.99 (3H, m), 3.77 (2H, t), 3.99-4.12 (2H, m), 6.16 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.27 (1H, s), 11.03 (1H, s). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 357.1.
실시예 83: 1-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00225
r.t.에서 Ac2O(1.00 ㎖, 10.6 m㏖)를 DCE(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(200 ㎎, 0.485 m㏖) 및 DIEA(2.00 ㎖, 11.5 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→60% EtOAc)로 정제시켰다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 농축 건조시켜 tert-부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트와 tert-부틸 4-(1-아세틸-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150 ㎎, 각각 1:1.7 비)의 분리 가능하지 않은 혼합물을 연황색 고체로서 제공하였다. 조 혼합물을 임의로 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR:(목적하는 화합물의 피크): δ 1.42 (9H, s), 1.42-1.48 (1H, m), 1.56 (1H, dd), 1.93-2.04 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.83-2.97 (3H, m), 3.39-3.52 (2H, m), 3.84 (2H, t), 4.04-4.12 (2H, m), 6.19 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 7.43 (1H, d), 11.08 (1H, s). m/z (ES+), [M+Na]+ = 477.2. 그 다음 분리 가능하지 않은 혼합물을 2,2,2-트리플루오로에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 150℃까지 6시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% TFA 함유) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 E, 용리액 E, 구배: 20→30%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(15.0 ㎎, 9% 2단계에 걸쳐)을 백색 고체(인돌로부터 피페리딘으로의 아세틸 이동이 Boc 탈보호 단계 동안 발생하였음)로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.44-1.58 (1H, m), 1.58-1.70 (1H, m), 2.00 (2H, t), 2.04 (3H, s), 2.62-2.70 (1H, m), 2.72 (2H, t), 2.98 (1H, t), 3.18 (1H, t), 3.77 (2H, t), 3.92 (1H, d), 4.47 (1H, d), 6.16 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.41 (1H, d), 10.27 (1H, s), 11.04 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 355.3.
중간체 84a: tert -부틸 4-(6-브로모-1-메틸-1 H -인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00226
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 79 ㎎, 1.98 m㏖)를 THF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 ㎎, 1.32 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 0.5시간 동안 교반한 후 MeI(99.0 ㎕, 1.58 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(20 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 연황색 검을 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→60% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(360 ㎎, 69%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.40-1.54 (11H, m), 1.93 (2H, d), 2.87-3.04 (3H, m), 3.71 (3H, s), 4.02-4.13 (2H, m), 6.26 (1H, s), 7.10 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.66 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 393.2.
중간체 84b: tert -부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00227
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(497 ㎎, 1.53 m㏖)를 1,4-디옥산(15 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(200 ㎎, 0.508 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(232 ㎎, 2.03 m㏖), Ephos Pd G4(46.7 ㎎, 0.0508 m㏖) 및 Ephos(27.2 ㎎, 0.0509 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→50% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(120 ㎎, 55%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 1.58-1.78 (2H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 2.83-2.97 (5H, m), 3.73 (3H, s), 3.93 (2H, t), 4.29 (2H, d), 6.28 (1H, s), 6.98 (1H, dd), 7.28 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.58 (1H, d). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 371.2.
실시예 84: 1-(1-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00228
r.t.에서 공기 하에서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(124 ㎕, 0.539 m㏖)를 MeCN(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(115 ㎎, 0.270 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→20% MeCN)로 정제시켜 포르메이트 염의 형태의 표제 화합물(40 ㎎, 37%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.71-1.85 (2H, m), 2.12 (2H, t), 2.74 (2H, t), 3.04-3.21 (3H, m), 3.41 (2H, d), 3.71 (3H, s), 3.79 (2H, t), 6.26 (1H, s), 6.96 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.47 (1H, d), 8.43 (1H, br s), 10.29 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 327.3.
중간체 85a: 6-브로모-1-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌
Figure pct00229
tert-부틸 4-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(200 ㎎, 0.508 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 150℃까지 12시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물(130 ㎎, 87%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 2.25 (4H, s), 3.06 (3H, d), 3.70 (5H, s), 6.35 (1H, s), 7.21 (1H, dd), 7.38-7.49 (2H, m). m/z (ES+), [M+H]+ = 295.2.
중간체 85b: 6-브로모-1-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌
Figure pct00230
r.t.에서 공기 하에서 AcOH(19.5 ㎕, 0.341 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 NaOAc(56.0 ㎎, 0.683 m㏖), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(723 ㎎, 3.41 m㏖), 포름알데히드(20.5 ㎎, 0.683 m㏖) 및 6-브로모-1-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-인돌(100 ㎎, 0.341 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→100% MeOH)로 정제시켜 포르메이트 염 형태의 표제 화합물(90.0 ㎎, 75%)을 연황색 검으로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 2.11 (4H, dt), 2.63 (3H, s), 2.80-2.90 (1H, m), 3.41 (2H, d), 3.68 (3H, s), 3.70-3.76 (2H, m), 6.31 (1H, s), 7.20 (1H, dd), 7.40-7.47 (2H, m), 8.51 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 307.1.
실시예 85: 1-(1-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00231
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(7.6 ㎎, 0.014 m㏖) 및 Ephos Pd G4(13.0 ㎎, 0.0142 m㏖)를 1,4-디옥산(5 ㎖) 중의 Cs2CO3(138 ㎎, 0.42 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(48.4 ㎎, 0.42 m㏖) 및 6-브로모-1-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인돌 포르메이트(50.0 ㎎, 0.142 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 K, 용리액 E, 구배: 10→23%)로 추가로 정제시켜 포르메이트 염 형태의 표제 화합물(8.0 ㎎, 14%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.62-1.78 (2H, m), 1.95 (2H, d), 2.20-2.34 (5H, m), 2.73 (2H, t), 2.76-2.86 (1H, m), 2.99 (2H, d), 3.68 (3H, s), 3.78 (2H, t), 6.22 (1H, s), 6.93 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.43 (1H, d), 8.27 (1H, s), 10.30 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 341.1.
중간체 86a: tert -부틸 4-((2-아미노-6-브로모페닐)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00232
r.t.에서 N2 하에서 Pd(Ph3P)4(3.10 g, 2.68 m㏖)를 트리에틸아민(250 ㎖) 중의 3-브로모-2-아이오도아닐린(8.00 g, 26.9 m㏖), tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트(5.62 g, 26.9 m㏖) 및 구리(I) 아이오다이드(614 ㎎, 3.22 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→22% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(10.0 g, 98%)을 갈색 검으로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.68-1.80 (2H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.91-3.01 (1H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.66-3.80 (2H, m), 4.28 (2H, br s), 6.58-6.67 (1H, m), 6.86-6.97 (2H, m). m/z (ES+), [M+H]+ = 379.0.
중간체 86b: tert -부틸 4-(4-브로모-1 H -인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00233
r.t.에서 N2 하에서 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II)(684 ㎎, 2.64 m㏖)를 DMF(80 ㎖) 중의 tert-부틸 4-((2-아미노-6-브로모페닐)에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트(5.00 g, 13.2 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 어두운 오일을 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→50% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(4.20 g, 84%)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 325.0.
중간체 86c: tert -부틸 4-브로모-2-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00234
r.t.에서 공기 하에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.81 g, 8.29 m㏖)를 DCM(50 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.10 g, 5.54 m㏖), 트리에틸아민(1.12 g, 11.1 m㏖) 및 DMAP(68.0 ㎎, 0.557 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→25% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.45 g, 55%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.58-1.65 (2H, m), 1.70 (9H, s), 2.05-2.12 (2H, m), 2.86 (2H, t), 3.53 (1H, t), 4.25 (2H, d), 6.46 (1H, s), 7.09 (1H, t), 7.35 (1H, d), 8.01 (1H, d). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 425.1.
중간체 86d: tert -부틸 2-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00235
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(156 ㎎, 0.292 m㏖) 및 Ephos Pd G4(268 ㎎, 0.292 m㏖)를 1,4-디옥산(80 ㎖) 중의 tert-부틸 4-브로모-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.40 g, 2.92 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.00 g, 8.76 m㏖) 및 Cs2CO3(1.90 g, 5.83 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→80% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(490 ㎎, 33%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 1.69 (9H, s), 2.04-2.11 (2H, m), 2.78-2.95 (4H, m), 3.55 (1H, t), 3.88 (2H, t), 4.25 (2H, d), 6.24 (1H, t), 7.09 (1H, dd), 7.27-7.31 (1H, m), 7.52 (1H, br s), 8.06 (1H, dt). m/z (ES+), [M+H]+ = 513.4.
실시예 86: 1-(2-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00236
tert-부틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(470 ㎎, 0.917 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 150℃까지 12시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 5→40% MeCN 물 중의(10 m㏖ NH4HCO3))로 정제시켜 표제 화합물(210 ㎎, 73%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.44-1.65 (2H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.55-2.67 (1H, m), 2.70 (2H, t), 2.78-2.94 (1H, m), 3.00-3.31 (3H, m), 3.75 (2H, t), 3.90-4.28 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.86 (1H, dd), 7.01 (1H, t), 7.23 (1H, d), 10.27 (1H, s), 11.08 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 313.1.
실시예 87: 1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00237
r.t.에서 공기 하에서 소듐 트리아세톡시보로히드리드(142 ㎎, 0.670 m㏖)를 MeOH(0.5 ㎖) 및 DCM(5 ㎖) 중의 1-(2-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(70.0 ㎎, 0.224 m㏖), 파라포름알데히드(33.6 ㎎, 1.12 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 5→35% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(50 ㎎, 68%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.60-1.82 (2H, m), 1.88-2.04 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.59-2.70 (1H, m), 2.75 (2H, t), 2.85 (2H, d), 3.75 (2H, t), 6.11 (1H, s), 6.86 (1H, d), 7.01 (1H, t), 7.23 (1H, d), 10.27 (1H, s), 11.07 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 327.1.
중간체 88a: tert -부틸 4-(4-브로모-1-메틸-1 H -인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00238
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 316 ㎎, 7.91 m㏖)를 DMF(50 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.00 g, 5.27 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 r.t.에서 교반한 후, MeI(328 ㎕, 5.27 m㏖)를 r.t.에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% TFA 함유) 중의 5→80% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(800 ㎎, 39%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.62-1.78 (2H, m), 1.99 (2H, d), 2.80-2.96 (3H, m), 3.71 (3H, s), 4.27 (2H, br d), 6.30 (1H, s), 7.03 (1H, t), 7.21-7.26 (2H, m). m/z (ES+), [M+H]+ = 395.0.
중간체 88b: tert -부틸 4-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00239
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(109 ㎎, 0.204 m㏖) 및 Ephos Pd G4(187 ㎎, 0.204 m㏖)를 DMF(50 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-1-메틸-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(800 ㎎, 2.03 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(696 ㎎, 6.10 m㏖) 및 Cs2CO3(1.33 g, 4.08 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물(100 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→100% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(80.0 ㎎, 9%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 1.44-1.60 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.77 (2H, t), 2.82-3.09 (3H, m), 3.68-3.79 (5H, m), 4.05-4.16 (2H, m), 6.25 (1H, s), 6.91 (1H, d), 7.09 (1H, t), 7.36 (1H, d), 10.28 (1H, s). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 371.1.
실시예 88: 1-(1-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00240
tert-부틸 4-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(180 ㎎, 0.422 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(8 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 150℃까지 7시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% TFA 함유) 중의 5→20% MeCN)로 정제시켜 트리플루오로아세테이트 염 형태의 표제 화합물(150 ㎎, 81%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.67-1.94 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.77 (2H, t), 2.99-3.28 (3H, m), 3.38-3.42 (2H, m), 3.67-3.82 (5H, m), 6.20 (1H, s), 6.94 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.38 (1H, d), 8.38 (1H, s), 8.57-8.87 (1H, m), 10.31 (1H, s). 19F NMR (282 MHz δ -73.92. m/z (ES+), [M+H]+ = 327.1.
실시예 89: 1-(1-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00241
r.t.에서 공기 하에서 소듐 트리아세톡시보로히드리드(130 ㎎, 0.613 m㏖)를 MeOH(1 ㎖) 및 DCM(4 ㎖) 중의 1-(1-메틸-2-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 2,2,2-트리플루오로아세테이트(90.0 ㎎, 0.204 m㏖), 파라포름알데히드(30.7 ㎎, 1.02 m㏖) 및 NaOAc(50.3 ㎎, 0.613 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 5→40% MeCN)로 정제시키고, 그 다음 분취용 HPLC(칼럼 D, 용리액 A, 구배: 8-30%)로 추가로 정제시켜 트리플루오로아세테이트 염 형태의 표제 화합물(58 ㎎, 63%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CD3OD) δ 1.76-2.06 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 2.81-3.01 (5H, m), 3.08-3.23 (3H, m), 3.52-3.56 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.89 (2H, t), 6.23 (1H, s), 7.02 (1H, d), 7.21 (1H, t), 7.38 (1H, d). 19F NMR (376 MHz) δ -74.04. m/z (ES+), [M+H]+ = 341.1.
중간체 90a: 6-(4-벤질피페라진-1-일)-4-브로모-1 H -인돌
Figure pct00242
r.t.에서 공기 하에서 DIEA(12.4 ㎕, 71.0 m㏖)를 DMF(20 ㎖) 중의 N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄-1-아민(5.50 g, 23.7 m㏖) 및 4-브로모-1H-인돌-6-아민(5.00 g, 23.7 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고, 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(4.50 g, 51%)을 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 3.12-3.19 (4H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.72 (2H, d), 4.36-4.41 (2H, m), 6.26 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.45-7.51 (3H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 11.23 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 370.1.
중간체 90b: 6-(4-벤질피페라진-1-일)-4-브로모-1-메틸-1 H -인돌
Figure pct00243
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 342 ㎎, 8.55 m㏖)를 DMF(30 ㎖) 중의 6-(4-벤질피페라진-1-일)-4-브로모-1H-인돌 (2.11 g, 5.70 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 0.5시간 동안 교반한 후 MeI(321 μl, 5.13 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고, EtOAc(3× 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→50% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(2.00 g, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.52-2.59 (4H, m), 3.11-3.20 (4H, m), 3.55 (2H, s), 3.72 (3H, s), 6.22 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 7.00 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.32-7.37 (5H, m). m/z (ES+), [M+H]+ = 384.1.
실시예 90: 1-(1-메틸-6-(피페라진-1-일)-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00244
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(139 ㎎, 0.260 m㏖) 및 Ephos Pd G4(239 ㎎, 0.260 m㏖)를 1,4-디옥산(40 ㎖) 중의 Cs2CO3(3.39 g, 10.4 m㏖), 6-(4-벤질피페라진-1-일)-4-브로모-1-메틸-1H-인돌 (2.00 g, 5.20 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.78 g, 15.6 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% 진한 HCl 함유) 중의 5→50% MeCN)로 정제시켜 1-(6-(4-벤질피페라진-1-일)-1-메틸-1H-인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(500 ㎎)을 흑색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 418.2. 그 다음 상기 고체를 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, 용액에 Pd/C(활성탄 상의 10%, 127 ㎎, 0.119 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 r.t.에서 H2(1 atm) 하에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 분취용 HPLC(칼럼 D, 용리액 E, 구배: 5→13%)로 정제시켜 포르메이트 염 형태의 표제 화합물(380 ㎎, 2단계에 걸쳐 20%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.74 (2H, t), 2.91-2.98 (4H, m), 3.06-3.13 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.75 (2H, t), 6.23 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.83 (1H, d), 7.14 (1H, d), 8.24 (1H, s), 10.28 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 328.3.
중간체 91a: tert -부틸 6-(4-벤질피페라진-1-일)-4-브로모-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00245
r.t.에서 트리에틸아민(2.26 ㎖, 16.2 m㏖)을 DCM(20 ㎖) 중의 DMAP(66.0 ㎎, 0.540 m㏖), 6-(4-벤질-피페라진-1-일)-4-브로모-1H-인돌 (2.00 g, 5.40 m㏖) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.36 g, 10.8 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→50% EtOAc)의 정제는 표제 화합물(1.70 g, 67%)을 보라색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.61 (9H, s), 2.51-2.62 (4H, m), 3.14-3.23 (4H, m), 3.53 (2H, s), 6.46-6.52 (1H, m), 7.18 (1H, d), 7.23-7.30 (1H, m), 7.31-7.37 (4H, m), 7.51-7.60 (2H, m). m/z (ES+), [M+H]+ = 472.1.
실시예 91: 1-(6-(피페라진-1-일)-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00246
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(97.0 ㎎, 0.181 m㏖) 및 Ephos Pd G4(166 ㎎, 0.181 m㏖)를 DMF(40 ㎖) 중의 Cs2CO3(2.36 g, 7.24 m㏖), tert-부틸 6-(4-벤질피페라진-1-일)-4-브로모-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.70 g, 3.61 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.24 g, 10.9 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 5→30% MeCN)로 정제시켜 1-(6-(4-벤질피페라진-1-일)-1H-인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(300 ㎎)을 어두운 색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 404.2. 그 다음 고체를 DMF(15 ㎖)에 용해시키고, 용액에 Pd/C(활성탄 상의 10%, 79 ㎎, 0.074 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 r.t.에서 H2(1 atm) 하에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, DMF(10 ㎖)로 세척하였다 여과액을 농축 건조시켰다. C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 5→30% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 D, 용리액 A, 구배: 5→15%)로 추가로 정제시켜 트리플루오로아세테이트 염 형태의 표제 화합물(120 ㎎, 2단계에 걸쳐 8%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.75 (2H, t), 3.21-3.31 (8H, m), 3.77 (2H, t), 6.28 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.22 (1H, d), 8.69 (2H, br s), 10.30 (1H, s), 10.99 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 314.2.
중간체 92a: tert -부틸 4-(7-브로모이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00247
r.t.에서 중탄산나트륨(2.91 g, 34.7 m㏖)를 에탄올(50 ㎖) 중의 4-브로모피리딘-2-아민(2.00 g, 11.6 m㏖) 및 tert-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3.54 g, 11.6 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→70% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(3.60 g, 82%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.59-1.74 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.83-3.03 (3H, m), 4.21-4.28 (2H, m), 6.86 (1H, dd), 7.32 (1H, s), 7.71-7.76 (1H, m), 7.94 (1H, dd). m/z (ES+), [M+H]+ = 380.1.
중간체 92b: tert -부틸 4-(7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00248
r.t.에서 N2 하에서 Cs2CO3(1.29 g, 3.96 m㏖)를 1,4-디옥산(30 ㎖) 중의 Ephos(70.3 ㎎, 0.131 m㏖), Ephos Pd G4(121 ㎎, 0.132 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(450 ㎎, 3.94 m㏖) 및 tert-부틸 4-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 ㎎, 1.31 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 0→40% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(320 ㎎, 59%)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 358.2.
실시예 92: 1-(2-(피페리딘-4-일)이미다조[1,2- a ]피리딘-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00249
r.t.에서 공기 하에서 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 5.00 ㎖, 20.0 m㏖)을 DCM(5 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(270 ㎎, 0.653 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 0→2% MeCN)로 정제시켜 염산염 형태의 표제 화합물(120 ㎎, 53%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.74-1.90 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.74 (2H, t), 2.90-3.02 (3H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.86 (2H, t), 6.95 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.34 (2H, s), 8.43 (1H, d), 10.50 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 314.0.
중간체 93a: tert -부틸 4-(6-브로모벤조[ d ]이속사졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00250
0℃에서 공기 하에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(8.21 ㎖, 48.8 m㏖)을 DCM(200 ㎖) 중의 6-브로모벤조[d]-이속사졸-3-올 (9.50 g, 44.4 m㏖) 및 피리딘(10.8 ㎖, 134 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물(250 ㎖)로 반응정지시키고, DCM(3×150 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 6-브로모벤조[d]이속사졸-3-일 트리플루오로메탄설포네이트를 황색 오일(15.0 g)로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. 그 다음 r.t.에서 공기 하에서 황색 오일을 MeCN(300 ㎖)에 용해시키고, 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(8.88 g, 47.7 m㏖) 및 DIEA(15.1 ㎖, 86.5 m㏖)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→70% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(4.50 g, 2단계에 걸쳐 27%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.43 (9H, s), 3.44-3.48 (4H, m), 3.49-3.56 (4H, m), 7.49 (1H, dd), 7.96 (1H, s), 7.98 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 382.0.
중간체 93b: tert -부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)벤조[ d ]이속사졸-3-일)-피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00251
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(541 ㎎, 0.589 m㏖)를 1,4-디옥산(200 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모벤조[d]이속사졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(4.50 g, 11.8 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(4.03 g, 35.3 m㏖), Ephos(315 ㎎, 0.589 m㏖) 및 Cs2CO3(7.67 g, 23.5 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→100% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(4.50 g, 92%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.43 (9H, s), 2.74 (2H, t), 3.41-3.59 (8H, m), 3.89 (2H, t), 7.32 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.97 (1H, d), 10.50 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 416.1.
실시예 93: 1-(3-(피페라진-1-일)벤조[ d ]이속사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00252
r.t.에서 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)벤조[d]이속사졸-3-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.40 g, 3.37 m㏖)를 1,4-디옥산(100 ㎖) 및 1,4-디옥산 중의 HCl(4 M, 100 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 5→40% MeCN)로 정제시켜 염산염 형태의 표제 화합물(1.00 g, 84%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.73 (2H, t), 3.29 (4H, t), 3.68 (4H, t), 3.86 (2H, t), 7.33 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.96 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 316.2.
실시예 94: 1-(3-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[ d ]이속사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00253
r.t.에서 소듐 트리아세톡시보로히드리드(271 ㎎, 1.28 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 1-(3-(피페라진-1-일)벤조[d]-이속사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드(150 ㎎, 0.426 m㏖), 파라포름알데히드(25.6 ㎎, 0.853 m㏖) 및 NaOAc(105 ㎎, 1.28 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→40% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(40.0 ㎎, 28%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.24 (3H, s), 2.48 (4H, m), 2.74 (2H, t), 3.42-3.54 (4H, m), 3.88 (2H, t), 7.30 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.96 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 330.2.
실시예 95: 1-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)벤조[ d ]이속사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00254
r.t.에서 Ac2O(52.3 ㎕, 0.554 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 1-(3-(피페라진-1-일)벤조[d]이속사졸-6-일)디히드로-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드(150 ㎎, 0.426 m㏖) 및 트리에틸아민(238 ㎕, 1.71 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→40% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(108 ㎎, 71%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.05 (3H, s), 2.73 (2H, t), 3.39-3.52 (4H, m), 3.57-3.68 (4H, m), 3.87 (2H, t), 7.31 (1H, dd), 7.56 (1H, d), 7.97 (1H, d), 10.48 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 358.2.
중간체 96a: 6-브로모-2-(피페리딘-4-일)벤조[ d ]옥사졸
Figure pct00255
피페리딘-4-카르복실산(687 ㎎, 5.32 m㏖)을 PPA(40 ㎖) 중의 2-아미노-5-브로모페놀(1.00 g, 5.32 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 190℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaOH(수성 10%)의 용액을 사용하여 pH=8로 조정하였다. 그 다음 혼합물을 물(500 ㎖)에 붓고, EtOAc(6 × 500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 어두운 색 고체(800 ㎎)를 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 281.0.
중간체 96b: tert -부틸 4-(6-브로모벤조[ d ]옥사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00256
상기 반응의 조 생성물(중간체 96a)을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, r.t.에서 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트(991 ㎕, 4.27 m㏖) 및 DIEA(1.49 ㎖, 8.53 m㏖)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→25% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(380 ㎎, 19% 2단계에 걸쳐)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 1.60-1.74 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.99 (2H, br s), 3.19-3.31 (1H, m), 3.91-3.99 (2H, m), 7.53 (1H, dd), 7.68 (1H, d), 8.03 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 381.2.
중간체 96c: tert -부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)벤조[ d ]옥사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00257
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(49.1 ㎎, 0.0918 m㏖) 및 Ephos Pd G4(84.0 ㎎, 0.0914 m㏖)를 DMF(15 ㎖) 중의 Cs2CO3(598 ㎎, 1.84 m㏖), tert-부틸 4-(6-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(350 ㎎, 0.92 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(314 ㎎, 2.75 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→8% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(220 ㎎, 58%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 1.60-1.77 (2H, m), 2.09 (2H, dd), 2.94-3.08 (3H, m), 3.21-3.31 (2H, m), 3.83 (2H, t), 3.92-3.99 (2H, m), 7.32 (1H, dd), 7.70 (2H, dd), 10.42 (1H, s). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 359.2.
실시예 96: 1-(2-(피페리딘-4-일)벤조[ d ]옥사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00258
tert-부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)벤조[d]옥사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(230 ㎎, 0.555 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(6 ㎖)에 용해시키고, 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 마이크로파 반응기에서 140℃까지 10시간 동안 가열시켰다. 그 다음 반응물을 r.t.까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→20% MeCN)로 정제시켜 포르메이트 염 형태의 표제 화합물(51.9 ㎎, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.75-1.86 (2H, m), 2.07-2.16 (2H, m), 2.74 (2H, t), 2.87-2.96 (2H, m), 3.15-3.21 (3H, m), 3.82 (2H, t), 7.31 (1H, d), 7.66-7.73 (2H, m), 8.31 (1H, s), 10.40 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 315.0.
실시예 97: 1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조[ d ]옥사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00259
NaOAc(34.1 ㎎, 0.416 m㏖)를 DCM(15 ㎖) 중의 1-(2-(피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-6-일)디히드로-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 포르메이트(50.0 ㎎, 0.139 m㏖), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(88.0 ㎎, 0.415 m㏖) 및 파라포름알데히드(12.5 ㎎, 0.416 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→15% MeCN)로 정제시켜 디포르메이트 염 형태의 표제 화합물(19.8 ㎎, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.80-1.91 (2H, m), 2.07-2.16 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.74 (2H, t), 2.82 (2H, d), 2.97-3.01 (1H, m), 3.82 (2H, t), 7.31 (1H, d), 7.65-7.72 (2H, m), 8.17 (2H, s), 10.40 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 329.2
중간체 98a: 6-브로모벤조[ d ]옥사졸-2(3 H )-티온
Figure pct00260
r.t.에서 N2 하에서 포타슘 O-에틸 카르보노디티오에이트(4.26 g, 26.6 m㏖)를 EtOH(60 ㎖) 중의 2-아미노-5-브로모페놀 (5.00 g, 26.6 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(300 ㎖)로 희석시키고, 2 M HCl(50 ㎖), 물(100 ㎖) 및 포화 염수(100 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(4.60 g, 75%)을 갈색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR: δ 7.17 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.83 (1H, d), 13.70 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 230.2.
중간체 98b: tert -부틸 4-(6-브로모벤조[ d ]옥사졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00261
하기 반응 중 2개를 병렬로 실시하였다: n-부탄올(12 ㎖) 중의 6-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-티온(1.00 g, 4.35 m㏖), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.62 g, 8.70 m㏖) 및 DIEA(2.28 ㎖, 13.1 m㏖)의 혼합물을 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 150℃까지 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 2개의 병렬 반응의 합한 조 생성물을 FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→23% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(2.70 g, 2개의 반응의 평균 81%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.41 (9H, s), 3.41-3.51 (4H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 7.23 (1H, d), 7.31 (1H, dd), 7.68 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 382.1.
중간체 98c: tert -부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)벤조[ d ]옥사졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00262
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(231 ㎎, 0.251 m㏖)를 1,4-디옥산(80 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.60 g, 4.19 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.43 g, 12.5 m㏖), Cs2CO3(4.09 g, 12.6 m㏖) 및 Ephos(134 ㎎, 0.251 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→100% EtOAc, 그 다음 100%에서 0.5시간 동안 유지함)로 정제시켜 표제 화합물(1.50 g, 86%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.43 (9H, s), 2.71 (2H, t), 3.47 (4H, dd), 3.59 (4H, dd), 3.76 (2H, t), 7.12 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.44 (1H, d), 10.35 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 416.2.
실시예 98: 1-(2-(피페라진-1-일)벤조[ d ]옥사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00263
하기 반응 중 2개를 병렬로 실시하였다: tert-부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(700 ㎎, 1.68 m㏖) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올(15 ㎖)의 혼합물을 마이크로파 튜브에 밀봉시켰다. 반응물을 150℃까지 8시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 2개의 병렬 반응의 합한 조 생성물을 C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 0→35% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(900 ㎎, 85% 2개의 반응의 평균)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.71 (2H, t), 2.75-2.82 (4H, m), 3.48-3.55 (4H, m), 3.76 (2H, t), 7.10 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.41 (1H, d), 10.35 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 316.3.
실시예 99: 1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[ d ]옥사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00264
r.t.에서 소듐 트리아세톡시보로히드리드(101 ㎎, 0.477 m㏖)를 DCM(5 ㎖) 중의 1-(2-(피페라진-1-일)벤조[d]-옥사졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(50.0 ㎎, 0.159 m㏖), 파라포름알데히드(14.3 ㎎, 0.476 m㏖) 및 AcOH(27.3 ㎕, 0.477 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(TFA 함유 0.1%) 중의 0→5% MeCN)로 정제시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 B, 용리액 G, 구배: 10→35%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(16.0 ㎎, 31%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.23 (3H, s), 2.40-2.50 (4H, m), 2.71 (2H, t), 3.60 (4H, t), 3.76 (2H, t), 7.11 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 7.42 (1H, d), 10.34 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 330.2.
중간체 100a 및 100b: tert -부틸 4-(5-브로모벤조[ d ]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 tert -부틸 4-(7-브로모벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00265
r.t.에서 공기 하에서 K2CO3(3.34 g, 24.2 m㏖)를 DMF(30 ㎖) 중의 5-브로모-2-클로로벤조[d]티아졸과 7-브로모-2-클로로벤조[d]티아졸의 1.6:1 이성질체 혼합물(3.00 g, 12.1 m㏖, 시판 시약 - 처음에는 순수하다고 추정하였고, 나중에는 이성질체의 혼합물인 것을 발견함) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(2.25 g, 12.1 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물(150 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 연황색 액체를 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→50% EtOAc)로 정제시켜 분리 가능하지 않은 이성질체 혼합물로서의 표제 화합물(1.6:1, 4.50 g, 94%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 주요 이성질체(중간체 100a)의 1H NMR 피크: δ 1.41 (9H, s), 3.42-3.51 (4H, m), 3.51-3.62 (4H, m), 7.21 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.73 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 400.1.
중간체 100c 및 100d: tert -부틸 4-(5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)벤조[ d ]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 tert -부틸 4-(7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)벤조[ d ]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
제1 실험: r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(115 ㎎, 0.125 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트와 tert-부틸 4-(7-브로모벤조-[d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 1.6:1 이성질체 혼합물(1.00 g, 2.51 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(859 ㎎, 7.53 m㏖), Ephos(67.0 ㎎, 0.125 m㏖) 및 Cs2CO3(1.636 g, 5.02 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 제공하였다.
제2 실험: 제1 실험을 반복하고, 두 반응의 조 생성물을 합쳤다. C-18FC(구배: 물 중의 20→70% MeCN)로 정제시켜 이성질체 혼합물로서의 표제 화합물(3:1, 1.100 g, 두 실험에 대한 평균 수율 51%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR:- 주 이성질체(중간체 100c)의 피크: δ 1.41 (9H, s), 2.70 (2H, t), 3.42-3.51 (4H, m), 3.51-3.58 (4H, m), 3.78 (2H, t), 7.04 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.75 (1H, d), 10.33 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 432.3.
실시예 100: 1-(2-(피페라진-1-일)벤조[ d ]티아졸-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00266
r.t.에서 tert-부틸 4-(5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트와 tert-부틸 4-(7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트의 이성질체 혼합물(3:1)(100 ㎎, 0.232 m㏖)을 1,4-디옥산 중의 HCl(4 M, 2 ㎖, 8.00 m㏖)의 용액에 첨가하였다 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 분취용 SFC(칼럼: DAICEL DCpak P4VP, 20*250 ㎜, 5 ㎛; 이동상 A: scCO2, 이동상 B: MeOH(8 m㏖ NH3.MeOH)-HPLC; 유량: 50 ㎖/분; 구배: 20% B; 254 nm; r.t.1: 3.72; r.t.2: 4.48; 주입 부피: 2 ㎖; 실행 수: 10)로 정제시켜 표제 화합물(33.2 ㎎, 43%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.33 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.48 (t, 4H), 2.81 (t, 4H), 2.72 (t, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 332.2.
실시예 101: 1-(2-(피페라진-1-일)벤조[ d ]티아졸-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00267
r.t.에서 tert-부틸 4-(7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(각각 중간체 100c와 100d의 3:1 이성질체 혼합물의 분취용 TLC를 통해서 언급된 화합물을 단리시켰음)(30.0 ㎎, 0.070 m㏖)를 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 1 ㎖, 4.00 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, Et2O로 세척하여 이염산염 형태의 표제 화합물(23.7 ㎎, 84%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.74 (2H, t), 3.18-3.30 (4H, m), 3.75-3.88 (6H, m), 7.14 (1H, dd), 7.38 (1H, t), 7.46 (1H, dd), 9.32 (2H, br s), 10.53 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 332.1.
중간체 102a: 에틸 6-브로모-1-(시아노메틸)-1 H -인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00268
r.t.에서 KOtBu(1.63 g, 14.5 m㏖)를 DMF(20 ㎖) 중의 에틸 6-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트(2.60 g, 9.70 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 2-클로로아세토니트릴(879 ㎎, 11.6 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(2.00 g, 67%)을 회색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR: δ 1.36 (3H, t), 4.37 (2H, q), 5.76 (2H, s), 7.38 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.09-8.20 (1H, m).
중간체 102b: 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2- a ]인돌
Figure pct00269
r.t.에서 N2 하에서 THF 중의 LiAlH4의 용액(1 M, 18.0 ㎖, 18.0 m㏖)를 THF(30 ㎖) 중의 에틸 6-브로모-1-(시아노메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.80 g, 5.86 m㏖)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 Rochelle 염의 포화 용액(200 ㎖)으로 반응정지시키고, EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. C-18FC(구배: 물(0.1% NH4HCO3 함유) 중의 5→30% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(500 ㎎, 34%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 3.18 (2H, t), 3.96 (2H, t), 4.04 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.12 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.60 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 250.9.
중간체 102c: tert -부틸 7-브로모-3,4-디히드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-카르복실레이트
Figure pct00270
r.t.에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(416 ㎕, 1.79 m㏖)를 THF(2 ㎖) 중의 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-피라지노[1,2-a]인돌(300 ㎎, 1.19 m㏖)와 포화 Na2CO3의 수성 용액(2 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→5% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(304 ㎎, 72%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 3.82 (2H, t), 4.08 (2H, dd), 4.71 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.13 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.64 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 351.1.
중간체 102d: tert -부틸 7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-3,4-디히드로피라지노[1,2- a ]-인돌-2(1 H )-카르복실레이트
Figure pct00271
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(68.0 ㎎, 0.0740 m㏖)를 1,4-디옥산(7 ㎖) 중의 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로-피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-카르복실레이트(260 ㎎, 0.740 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(253 ㎎, 2.22 m㏖), Ephos(39.5 ㎎, 0.0739 m㏖) 및 Cs2CO3(482 ㎎, 1.48 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→70% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(130 ㎎, 46%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.30 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.79 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 1.44 (s, 9H). m/z (ES+), [M+H]+ = 385.2.
실시예 102: 1-(1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2- a ]인돌-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00272
r.t.에서 tert-부틸 7-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-카르복실레이트(30.0 ㎎, 0.0780 m㏖)를 포름산(1.00 ㎖, 26.1 m㏖)첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 DMF(0.4 ㎖)로 희석시키고, 그 다음 Et2O(30 ㎖)로 분쇄하여 고체를 제공하였고, 이것을 여과로 수집하고 진공 하에서 건조시켜 포르메이트 염 형태의 표제 화합물(7.6 ㎎, 29%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.73 (2H, t), 3.22 (2H, d), 3.80 (2H, t), 3.96 (2H, t), 4.08 (2H, d), 6.16 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.44 (1H, d), 8.16 (1H, br s), 10.29 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 285.2.
중간체 103a: 7-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2- a ]인돌
Figure pct00273
r.t.에서 파라포름알데히드(67.0 ㎎, 2.23 m㏖)를 DCM(5 ㎖) 중의 7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]-인돌(140 ㎎, 0.557 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반한 후 소듐 트리아세톡시보로히드리드(295 ㎎, 1.39 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% NH4HCO3 함유) 중의 0→40% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(20.0 ㎎, 14%)을 황색 고체로서 제공하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 267.0.
실시예 103: 1-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2- a ]인돌-7-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00274
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(13.9 ㎎, 0.0151 m㏖)를 1,4-디옥산(1 ㎖) 중의 7-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-피라지노[1,2-a]인돌(20.0 ㎎, 0.0754 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(17.2 ㎎, 0.151 m㏖), Ephos(8.1 ㎎, 0.0151 m㏖) 및 Cs2CO3(73.7 ㎎, 0.226 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 5% AcOH, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. C-18FC(구배: 5→40% MeCN 물 중의(함유 0.1% NH4HCO3))로 정제시켜 표제 화합물(4.4 ㎎, 20%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.40 (3H, s), 2.73 (2H, t), 2.86 (2H, t), 3.69 (2H, s), 3.79 (2H, t), 4.03 (2H, t), 6.18 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 7.32 (1H, s), 7.44 (1H, d), 10.27 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 299.1.
중간체 104a: 에틸 5-브로모-1-(시아노메틸)-1 H -인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00275
r.t.에서 N2 하에서 포타슘 t-부톡시드(6.28 g, 56.0 m㏖)를 DMF(50 ㎖) 중의 에틸 5-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트(10.0 g, 37.3 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 0.5시간 동안 교반한 후, 2-클로로아세토니트릴(3.38 g, 44.8 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 10시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물(150 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(8.00 g, 70%)을 연황색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR: δ 1.34 (3H, t), 4.36 (2H, q), 5.75 (2H, s), 7.36 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 7.77 (1H, d), 7.97 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 307.1.
중간체 104b: 8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2- a ]인돌
Figure pct00276
r.t.에서 N2 하에서 THF 중의 LiAlH4의 용액(1 M, 78.0 ㎖, 78.0 m㏖)을 THF(40 ㎖) 중의 에틸 5-브로모-1-(시아노메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트(8.00 g, 26.0 m㏖)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Rohelle 염의 포화 수성 용액(25 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×30ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 검을 제공하였다. C-18FC(구배: 물 중의 30→100% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(2.00 g, 31%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 3.14 (2H, t), 3.92 (2H, t), 4.01 (2H, d), 6.11 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.61 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 253.1.
중간체 104c: tert -부틸 8-브로모-3,4-디히드로피라지노[1,2- a ]인돌-2(1 H )-카르복실레이트
Figure pct00277
r.t.에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.77 ㎖, 11.9 m㏖)를 THF(5 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중의 8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로피라지노-[1,2-a]인돌 (2.00 g, 7.96 m㏖) 및 Na2CO3(4.22 g, 39.8 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 농축시켰다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→80% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.30 g, 46%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 3.83 (2H, t), 4.07 (2H, dd), 4.73 (2H, s), 6.26-6.31 (1H, m), 7.20 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.66 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 353.1.
중간체 104d: tert -부틸 8-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-3,4-디히드로피라지노[1,2- a ]-인돌-2(1 H )-카르복실레이트
Figure pct00278
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(78.0 ㎎, 0.0849 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 tert-부틸 8-브로모-3,4-디히드로-피라지노-[1,2-a]인돌-2(1H)-카르복실레이트(600 ㎎, 1.71 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(585 ㎎, 5.12 m㏖), Ephos(45.7 ㎎, 0.0855 m㏖) 및 Cs2CO3(1.11 g, 3.41 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 농축시켰다. C-18FC(구배: 물 중의 0→50% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(300 ㎎, 46%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42 (9H, s), 2.70 (2H, t), 3.74 (2H, t), 3.83 (2H, t), 4.08 (2H, t), 4.73 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.04 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.40 (1H, d), 10.24 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 385.3.
실시예 104: 1-(1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2- a ]인돌-8-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00279
r.t.에서 tert-부틸 8-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-카르복실레이트(40.0 ㎎, 0.104 m㏖)를 포름산(1 ㎖)에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 제거하고, 생성된 검을 Et2O(30 ㎖)로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 진공 하에서 건조시켜 포르메이트 염 형태의 표제 화합물(20.0 ㎎, 58%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.70 (2H, t), 3.18 (2H, t), 3.74 (2H, t), 3.95 (3H, t), 4.04 (2H, s), 6.13 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.36 (1H, d), 8.17 (1H, s), 10.22 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 285.2.
실시예 105: 1-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2- a ]인돌-8-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00280
r.t.에서 공기 하에서 1-(1,2,3,4-테트라히드로피라지노[1,2-a]인돌-8-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(90.0 ㎎, 0.317 m㏖)를 DCM(1 ㎖) 중의 파라포름알데히드(76.0 ㎎, 2.53 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반한 후 소듐 트리아세톡시보로히드리드(168 ㎎, 0.793 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 12시간 동안 교반하고, 그 다음 분취용 TLC(DCM:MeOH = 10:1)로 직접 정제시켜, 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취용 SFC(칼럼: Torus 2-PIC, 01083900811201; 이동상 A: scCO2, 이동상 B: MeOH(8 m㏖ NH3.MeOH)--HPLC:25; 유량: 50 ㎖/분; 254nm; r.t.1:1.75)로 추가로 정제시켰다. 순수한 분획을 증발 건조시켜 표제 화합물(4.0 ㎎, 4%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.38 (3H, s), 2.70 (2H, t), 2.85 (2H, dd), 3.67 (2H, s), 3.74 (2H, t), 4.03 (2H, dd), 6.16 (1H, s), 7.00 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 7.37 (1H, d), 10.23 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 299.2.
중간체 106a 및 106b: tert -부틸 4-(5-브로모-1 H -인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert -부틸 4-(5-브로모-2 H -인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00281
NMP(25 ㎖) 중의 Cs2CO3(5.21 g, 16.0 m㏖), 5-브로모-1H-인다졸(2.10 g, 10.7 m㏖) 및 tert-부틸 4-(메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(3.57 g, 12.8 m㏖)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 C-18FC(구배: 물 중의 0→100% MeCN)로 직접 정제시켜 분리 가능하지 않은 위치이성질체 혼합물로서의 표제 화합물(2:1, 3.10 g, 합친 수율 76%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 추가로 정제시키지 않고 혼합물을 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 382.3.
중간체 106c 및 107a: tert -부틸 4-(5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert -부틸 4-(5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-2 H -인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00282
Ephos(14.1 ㎎, 0.0264 m㏖) 및 Ephos Pd G4(24.1 ㎎, 0.0262 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Cs2CO3(514 ㎎, 1.58 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(180 ㎎, 1.58 m㏖) 및 tert-부틸 4-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트와 tert-부틸 4-(5-브로모-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 위치이성질체 혼합물(2:1)(200 ㎎, 0.526 m㏖, 합친 몰 농도)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 N2 하에서 15시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 여과하고, THF로 세척하였다. 그 다음 여과액을 농축시켰다. C-18FC(구배: 물 중의 0→100% MeCN)로 정제시켜 분리 가능하지 않은 위치이성질체 혼합물서의 표제 화합물(2:1, 180 ㎎, 합친 수율 83%)을 백색 고체로서 제공하였다. 추가로 정제시키지 않고 혼합물을 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 414.4.
실시예 106: 1-(1-(피페리딘-4-일)-1 H -인다졸-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온 및
실시예 107: 1-(2-(피페리딘-4-일)-2 H -인다졸-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00283
r.t.에서 TFA(10 ㎖)를 DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트와 tert-부틸 4-(5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 위치이성질체 혼합물(2:1)(180 ㎎, 0.435 m㏖, 합친 몰농도)에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 감압 하에서 용매를 제거하였다. 분취용 HPLC(칼럼 Z, 용리액 B, 구배: 9→15%)로 정제시켜 표제 화합물(실시예 106: 38.3 ㎎, 28%, 및 실시예 107: 13.9 ㎎, 10%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 106: 1H NMR: δ 1.80-1.90 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 2H), 2.63-2.78 (m, 4H), 3.08 (d, 2H). 3.80 (t, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 10.34 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 314.3.
실시예 107: 1H NMR: δ 1.90-2.06 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.09 (d, 2H), 3.79 (t, 2H), 4.48-4.58 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.58-7.59 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), δ 10.32 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 314.2.
중간체 108a 및 108b: 5-브로모-1-(피페리딘-4-일)-1 H -인다졸 및 5-브로모-2-(피페리딘-4-일)-2 H -인다졸
Figure pct00284
TFA(15 ㎖)를 DCM(15 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트와 tert-부틸 4-(5-브로모-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 위치이성질체 혼합물(2:1)(900 ㎎, 2.37 m㏖, 합친 몰농도)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 용매를 감압 하에서 제거하여 이성질체 혼합물로서의 트리플루오로아세테이트 염 형태의 표제 화합물(2:1, 600 ㎎, 합친 수율 64%)을 백색 고체로서 제공하였다. 추가로 정제시키지 않고 혼합물을 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 280.1.
중간체 108c: 5-브로모-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -인다졸
Figure pct00285
r.t.에서 파라포름알데히드(171 ㎎, 5.71 m㏖)를 MeOH(20 ㎖) 중의 5-브로모-1-(피페리딘-4-일)-1H-인다졸 2,2,2-트리플루오로아세테이트와 5-브로모-2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 이성질체 혼합물(2:1)(750 ㎎, 1.90 m㏖, 합친 몰농도)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반한 후 NaBH3CN(359 ㎎, 5.71 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(150 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(2×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. C-18FC(구배: 물 중의 0→40% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(300 ㎎, 54%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.81-2.00 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.82-2.98 (m, 2H), 4.50-4.56 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.06 (s, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 294.0.
실시예 108: 1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -인다졸-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00286
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(9.1 ㎎, 0.017 m㏖) 및 Ephos Pd G4(15.6 ㎎, 0.0170 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Cs2CO3(332 ㎎, 1.02 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(116 ㎎, 1.02 m㏖) 및 5-브로모-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-인다졸(100 ㎎, 0.340 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 THF로 희석시키고, 여과하고, THF로 세척하였다. 여과액을 농축시켰다. C-18FC(구배: 물 중의 0→100% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 B, 용리액 B, 구배: 13-20%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(10.3 ㎎, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 10.40 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 3.80 (t, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.19 (m, 4H), 1.82-1.93 (br s, 2H). m/z (ES+), [M+H]+ = 328.1
중간체 109a: tert -부틸 4-(6-브로모-2 H -인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00287
r.t.에서 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드(2.00 g, 8.70 m㏖)를 iPrOH(24 ㎖) 중의 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(1.92 g, 9.59 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 후 트리-n-부틸포스핀(6.44 ㎖, 26.1 m㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→18% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(3.00 g, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.43 (9H, s), 1.84-2.03 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.84-3.07 (2H, m), 4.04-4.15 (2H, m), 4.71 (1H, tt), 7.14 (1H, dd), 7.69 (1H, dd), 7.87 (1H, dt), 8.51 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 382.1.
중간체 109b: tert -부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-2 H -인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00288
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(60.4 ㎎, 0.0658 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 ㎎, 1.31 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(450 ㎎, 3.94 m㏖), Ephos(35.2 ㎎, 0.0658 m㏖) 및 Cs2CO3(857 ㎎, 2.63 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→100% EtOAc, 그 다음 10분 동안 100% EtOAc 유지)로 정제시켜 표제 화합물(500 ㎎, 92%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.41 (9H, s), 1.84-2.03 (2H, m), 2.03-2.16 (2H, m), 2.71 (2H, t), 2.86-3.05 (2H, m), 3.81 (2H, t), 3.96-4.20 (2H, m), 4.60-4.76 (1H, m), 7.01 (1H, dd), 7.48 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 8.43 (1H, d), 10.35 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 414.2.
실시예 109: 1-(2-(피페리딘-4-일)-2 H -인다졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00289
r.t.에서 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 10.0 ㎖, 40.0 m㏖)을 DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 ㎎, 1.21 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 염산염 형태의 표제 화합물(400 ㎎, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.87-2.12 (4H, m), 2.59-2.69 (2H, m), 2.74 (2H, t), 2.84-3.18 (2H, m), 3.83 (2H, t), 3.99-4.22 (1H, m), 4.51-4.79 (1H, m), 7.02 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.42 (1H, s), 10.37 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 314.2.
실시예 110: 1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2 H -인다졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00290
r.t.에서 소듐 트리아세톡시보로히드리드(127 ㎎, 0.599 m㏖)를 DCM(5 ㎖) 중의 1-(2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드(70.0 ㎎, 0.200 m㏖), 포름알데히드(11.0 ㎕, 0.399 m㏖), AcOH(23.0 ㎕, 0.402 m㏖) 및 NaOAc(49.2 ㎎, 0.600 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 0→40% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(40.0 ㎎, 61%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.03-2.19 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.74 (2H, t), 2.83-2.95 (2H, m), 3.83 (2H, t), 4.42-4.50 (1H, m), 7.02 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.43 (1H, d), 10.37 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 328.1.
중간체 111a: tert -부틸 4-(4-브로모-1 H -인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00291
N2 하에서 r.t.에서 (시아노메틸엔)트리-n-부틸포스포란(92.0 g, 382.56 m㏖)을 톨루엔(500 ㎖) 중의 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(77.0 g, 382.56 m㏖) 및 4-브로모-1H-인돌(50.0 g, 255.04 m㏖)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물 중의 0→70% MeCN(함유 0.4% NH4HCO3))로 정제시켜 표제 화합물(20.0 g, 21%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.44 (9H, s), 1.76-2.00 (4H, m), 2.98 (2H, m), 4.13 (2H, br d), 4.60 (1H, ddt), 6.42 (1H, d), 7.08 (1H, t), 7.23-7.28 (1H, m), 7.58-7.74 (2H, m). m/z: (ES+) [M+H]+ = 379.1.
중간체 111b: tert -부틸 4-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00292
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(240 ㎎, 0.261 m㏖) 및 Ephos(140 ㎎, 0.262 m㏖)를 1,4-디옥산(40 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.25 g, 2.64 m㏖), 디히드로-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.20 g, 10.5 m㏖) 및 Cs2CO3(2.58 g, 7.92 m㏖)의 탈기된 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→60% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(650 ㎎, 60%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.44 (9H, s), 1.77-1.97 (4H, m), 2.76 (2H, t), 2.87-3.07 (2H, m), 3.77 (2H, t), 4.14 (2H, d), 4.53-4.65 (1H, m), 6.43 (1H, d), 6.97 (1H, d), 7.16 (1H, t), 7.50-7.59 (2H, m), 10.33 (1H, s). m/z: (ES+) [M+Na]+ = 435.2.
실시예 111: 1-(1-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00293
r.t.에서 공기 하에서 tert-부틸 4-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(600 ㎎, 1.45 m㏖)를 AcOH(20 ㎖)에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배 물(0.1% FA 함유) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 포르메이트 염 형태의 표제 화합물(340 ㎎, 66%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.01-2.15 (4H, m), 2.77 (2H, t), 2.94 (2H, t), 3.28 (2H, d), 3.79 (2H, t), 4.59-4.64 (1H, m), 6.45 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.17 (1H, t), 7.47 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.36 (1H, s), 10.34 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 313.2.
실시예 112: 1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00294
r.t.에서 AcOH(16.0 ㎕, 0.279 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 및 MeOH(1.0 ㎖) 중의 NaOAc(45.8 ㎎, 0.558 m㏖), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(177 ㎎, 0.835 m㏖), 포름알데히드(84.0 ㎎, 2.80 m㏖) 및 1-(1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 포르메이트(100 ㎎, 0.279 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 포르메이트 염 형태의 표제 화합물(76.0 ㎎, 72%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.90-1.98 (2H, m), 1.99-2.12 (2H, m), 2.24-2.36 (5H, m), 2.76 (2H, t), 2.95-3.03 (2H, m), 3.78 (2H, t), 4.34-4.45 (1H, m), 6.42 (1H, d), 6.96 (1H, d), 7.15 (1H, t), 7.48-7.56 (2H, m), 8.20 (s, 1H), 10.31 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 327.1.
중간체 113a: tert -부틸 4-(5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00295
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(1.09 g, 1.19 m㏖) 및 Ephos(635 ㎎, 1.19 m㏖)를 1,4-디옥산(450 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(WO2006038006에 기재된 방법에 의해서 합성됨, 9.00 g, 23.7 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(10.83 g, 94.91 m㏖) 및 Cs2CO3(15.46 g, 47.46 m㏖)의 탈기된 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→10% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(8.20 g, 84%)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z: (ES+) [M-tBu+2H]+ 357.2.
실시예 113: 1-(1-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00296
r.t.에서 tert-부틸 4-(5-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.10 g, 5.09 m㏖)를 포름산(50 ㎖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 물(20 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(1.57 g, 99%)을 분홍색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.80-1.93 (4H, m), 2.69-2.87 (3H, m), 2.87-3.21 (2H, m), 3.77 (2H, t), 3.92-4.32 (1H, m), 4.32-4.71 (1H, m), 6.47 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.53 (1H, br s), 7.57 (1H, d), 10.28 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 313.1.
실시예 114: 1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00297
r.t.에서 포름알데히드(33.6 ㎎, 1.12 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 및 MeOH(4 ㎖) 중의 1-(1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)디히드로-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(70.0 ㎎, 0.224 m㏖) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드(237 ㎎, 1.12 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 D, 용리액 C, 구배: 15→25%)로 추가로 정제시켜 트리플루오로아세테이트 염 형태의 표제 화합물 (40.0 ㎎, 42%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CD3OD) δ 2.18-2.42 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.00 (3H, s), 3.36-3.43 (2H, m), 3.73 (2H, d), 3.90 (2H, t), 4.68-4.83 (1H, m), 6.59 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.51-7.65 (2H, m). m/z (ES+), [M+H]+ = 327.3.
실시예 115: 1-(1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00298
r.t.에서 공기 하에서 Ac2O(49.0 ㎎, 0.480 m㏖)를 DCM(4 ㎖) 중의 1-(1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(75.0 ㎎, 0.240 m㏖) 및 트리에틸아민(100 ㎕, 0.717 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% TFA 함유) 중의 0→60% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(53.0 ㎎, 62%)을 연분홍색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.80 (1H, qd), 1.93-1.98 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.70-2.79 (3H, m), 3.29 (1H, ddd), 3.78 (2H, t), 3.98 (1H, dd), 4.54-4.72 (2H, m), 6.47 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.60 (1H, d), 10.26 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 355.2.
중간체 116a: tert -부틸 6-브로모-3-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00299
r.t.에서 디-tert-부틸 디카르보네이트(918 ㎕, 3.95 m㏖)를 DCM(30 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(WO2011128455에 기재된 방법에 의해서 제조됨, 1.00 g, 2.64 m㏖), DIEA(1.38 ㎕, 7.90 m㏖) 및 DMAP(32.0 ㎎, 0.262 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→15% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.13 g, 89%)을 백색 오일로서 제공하였고, 이것은 정치 시 고화되었다. 1H NMR: (CDCl3) 1.51 (9H, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.69 (9H, s), 1.97-2.09 (2H, m), 2.90 (3H, t), 4.27 (2H, d), 7.30 (1H, s), 7.37 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 8.37 (1H, s) m/z: (ES+), [M+Na]+ 501.0.
중간체 116b: tert -부틸 3-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-(2,4-디옥소테트라히드로-피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00300
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(105 ㎎, 0.114 m㏖) 및 Ephos(61.0 ㎎, 0.114 m㏖)를 1,4-디옥산(30 ㎖) 중의 tert-부틸 6-브로모-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.10 g, 2.29 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.05 g, 9.20 m㏖) 및 Cs2CO3(1.50 g, 4.60 m㏖)의 탈기된 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 r.t.까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→5% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(1.03 g, 88%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: 1.20-1.37 (1H, m), 1.40 (9H, s), 1.42-1.56 (2H, m), 1.60 (9H, s), 1.86-1.97 (2H, m), 2.72 (2H, t), 2.84-3.01 (2H, m), 3.81 (2H, t), 4.02-4.14 (2H, m), 7.20 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.65 (1H, d), 8.01 (1H, d), 10.34 (1H, s). m/z: (ES+), [M+Na]+ 535.3.
실시예 116: 1-(3-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00301
tert-부틸 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.00 g, 1.95 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(8 ㎖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 150℃에서 10시간 동안 가열시키고 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 5→15% MeCN)로 정제시켜 포르메이트 염 형태의 표제 화합물(480 ㎎, 69%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: 1.83 (2H, q), 2.03 (2H, d), 2.72 (2H, t), 2.90-3.05 (3H, m), 3.28 (2H, d), 3.78 (2H, t), 6.93 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.37 (1H, s), 10.26 (1H, s), 10.94 (1H, s). m/z: (ES+), [M+H]+ 313.1.
실시예 117: 1-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00302
NaOAc(68.7 ㎎, 0.837 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 1-(3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 포르메이트(100 ㎎, 0.279 m㏖), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(177 ㎎, 0.835 m㏖) 및 파라포름알데히드(25.1 ㎎, 0.836 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→8% MeCN)로 정제시켜 포르메이트 염 형태의 표제 화합물(23.0 ㎎, 22%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.75 (2H, qd), 1.95 (2H, d), 2.18-2.29 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.68-2.82 (3H, m), 2.97 (2H, d), 3.78 (2H, t), 6.91 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.24 (1H, s), 10.25 (1H, s), 10.87 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 327.1.
실시예 118: 1-(3-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00303
트리에틸아민(117 ㎕, 0.839 m㏖)를 DCM(5 ㎖) 중의 Ac2O(23.7 ㎕, 0.251 m㏖) 및 1-(3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 포르메이트(100 ㎎, 0.279 m㏖)의 용액에 첨가하였다 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 5→30% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(38.7 ㎎, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.42-1.53 (1H, m), 1.55-1.66 (1H, m), 1.97 (2H, t), 2.03 (3H, s), 2.62-2.76 (3H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.20 (1H, t), 3.78 (2H, t), 3.91 (1H, d), 4.50 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.56 (1H, d), 10.25 (1H, s), 10.88 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 355.1.
중간체 119a: tert -부틸 4-(6-브로모-1-메틸-1 H -인돌-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00304
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 47.0 ㎎, 1.18 m㏖)를 DMF(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(WO2011128455에 기재된 방법에 의해서 제조됨, 300 ㎎, 0.790 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeI(52.0 μl, 0.832 m㏖)를 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl(10 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수(3×2 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 표제 화합물(305 ㎎, 98%)을 연황색 검으로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 1.57-1.72 (2H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 2.84-2.97 (3H, m), 3.73 (3H, s), 4.20-4.31 (2H, m), 6.80 (1H, s), 7.21 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.49 (1H, d). m/z (ES+), [M-tBu+2H]+ = 337.0.
중간체 119b: tert -부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00305
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(35.0 ㎎, 0.0381 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(300 ㎎, 0.763 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(348 ㎎, 3.05 m㏖), Ephos(20.4 ㎎, 0.0381 m㏖) 및 Cs2CO3(497 ㎎, 1.53 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→5% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(300 ㎎, 92%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.40 (9H, s), 1.31-1.57 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.66-2.77 (2H, m), 2.79-3.05 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.78 (2H, t), 4.03 (2H, d), 6.94 (1H, dd), 7.13 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.54 (1H, d), 10.28 (1H, s). m/z (ES+), [M+Na]+ = 449.3.
중간체 119c: 1-(1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00306
0℃에서 N2 하에서 tert-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트(347 ㎎, 1.31 m㏖)를 MeCN(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(280 ㎎, 0.656 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 0→25% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(190 ㎎, 89%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.40-1.64 (2H, m), 1.81-2.00 (2H, m), 2.59-2.71 (1H, m), 2.74 (2H, t), 2.78-2.98 (2H, m), 3.04 (1H, br d), 3.72 (3H, s), 3.80 (2H, t), 3.91-4.17 (1H, m), 6.96 (1H, d), 7.06-7.18 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.56 (1H, d), 10.30 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 327.3.
실시예 119: 1-(1-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00307
r.t.에서 소듐 트리아세톡시보로히드리드(156 ㎎, 0.736 m㏖)를 DCM(3 ㎖) 및 MeOH(3 ㎖) 중의 1-(1-메틸-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(80.0 ㎎, 0.245 m㏖) 및 파라포름알데히드(36.8 ㎎, 1.23 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(62.0 ㎎, 74%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.68 (2H, qd), 1.86-1.95 (2H, m), 2.04 (2H, td), 2.21 (3H, s), 2.64-2.77 (3H, m), 2.86 (2H, dt), 3.71 (3H, s), 3.80 (2H, t), 6.95 (1H, dd), 7.12 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.54 (1H, d), 10.29 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 341.2.
중간체 120a: tert -부틸 4-(6-브로모-1 H -인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00308
r.t.에서 N2 하에서 (시아노메틸엔)트리-n-부틸포스포란(2.95 g, 12.2 m㏖)을 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(3.08 g, 15.3 m㏖) 및 6-브로모-1H-인돌(2.00 g, 10.2 m㏖)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축시켰다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→5% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.30 g, 34%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: 1.41 (9H, s), 1.69-1.94 (4H, m), 2.95 (2H, br s), 4.09 (2H, br d), 4.53-4.67 (1H, m), 6.46 (1H, d), 7.12-7.14 (1H, m), 7.48 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.84-7.85 (1H, m). m/z: (ES+) [M+H]+ 379.1.
중간체 120b: tert -부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00309
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(157 ㎎, 0.171 m㏖) 및 Ephos(92.0 ㎎, 0.172 m㏖)를 1,4-디옥산(40 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.30 g, 3.43 m㏖), 디히드로-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.17 g, 10.3 m㏖) 및 Cs2CO3(2.23 g, 6.84 m㏖)의 탈기된 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 r.t.까지 냉각시키고 농축시켰다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→70% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(580 ㎎, 41%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: 1.44 (9H, s), 1.78-1.93 (3H, m), 2.74 (2H, t), 2.97 (3H, br s), 3.81 (2H, t), 4.07-4.18 (2H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 6.47 (1H, d), 6.98-7.11 (1H, m), 7.49-7.59 (3H, m), 10.31 (1H, s). m/z: (ES+) [M+H]+ 413.1.
실시예 120: 1-(1-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00310
r.t.에서 tert-부틸 4-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 ㎎, 1.21 m㏖)를 AcOH(10 ㎖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% 진한 HCl 함유) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 염산염 형태의 표제 화합물(380 ㎎, 90%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: 1.92-2.15 (4H, m), 2.74 (2H, t), 2.91 (2H, td), 3.26 (2H, d), 3.80 (2H, t), 4.54 (1H, dt), 6.48 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.53 (2H, d), 8.35 (1H, s), 10.33 (1H, s). m/z: (ES+) [M+H]+ 313.1.
실시예 121: 1-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00311
r.t.에서 공기 하에서 AcOH(12.3 ㎕, 0.215 m㏖)를 DCM(3 ㎖) 중의 1-(1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)디히드로-피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드(75.0 ㎎, 0.215 m㏖), 포름알데히드(19.4 ㎎, 0.646 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후 소듐 트리아세톡시보로히드리드(137 ㎎, 0.646 m㏖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% 진한 HCl 함유) 중의 5→50% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 F, 용리액 A, 구배: 20→30%)로 추가로 정제시키고, 분취용 HPLC(칼럼 A, 용리액 F, 구배: 16→30%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(13.0 ㎎, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.86-1.92 (2H, m), 1.94-2.10 (2H, m), 2.15 (2H, t), 2.24 (3H, s), 2.73 (2H, t), 2.91 (2H, d), 3.80 (2H, t), 4.24-4.35 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.97 (1H, dd), 7.48-7.56 (3H, m), 10.30 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 327.1.
실시예 122: 1-(1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00312
r.t.에서 공기 하에서 Ac2O(41.0 ㎎, 0.402 m㏖)를 DCM(3 ㎖) 중의 1-(1-(피페리딘-4-일)-1H-인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드(70 ㎎, 0.201 m㏖) 및 트리에틸아민(84.0 ㎕, 0.603 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.05% 진한 HCl 함유) 중의 5→50% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 F, 용리액 A, 구배: 30→35%)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(30.0 ㎎, 42%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.70-1.85 (1H, m), 1.89-1.99 (3H, m), 2.06 (3H, s), 2.67-2.79 (3H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 3.81 (2H, t), 3.93-4.01 (1H, m), 4.53-4.68 (2H, m), 6.47 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 7.49-7.58 (3H, m), 10.31 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 355.3.
중간체 123a: tert -부틸 4-(4-브로모-1 H -인돌-7-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00313
r.t.에서 공기 하에서 1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민(50.0 ㎖, 242 m㏖)을 DMF(50 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-3-메틸-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트(WO2016049524에 기재된 바와 같이 제조됨, 7.00 g, 17.5 m㏖)에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 철(19.5 g, 349 m㏖) 및 포화 수성 NH4Cl(30 ㎖, 17.49 m㏖)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 에탄올(150 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 여과하고, 유기물을 감압 하에서 제거하였다. 농축된 혼합물을 물(50 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(3×100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→30% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(3.00 g, 45%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: 1.44 (9H, s), 2.92-2.99 (4H, m), 3.54-3.61 (4H, m), 6.39 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 7.11 (1H, d), 7.41 (1H, t), 11.30 (1H, s). m/z: (ES+) [M+H]+ 382.1.
중간체 123b: tert -부틸 4-브로모-7-(4-( tert -부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00314
r.t.에서 공기 하에서 DMAP(48.0 ㎎, 0.393 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 DIEA(1.38 ㎖, 7.90 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.37 ㎖, 5.90 m㏖) 및 tert-부틸 4-(4-브로모-1H-인돌-7-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.50 g, 3.94 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→20% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.70 g, 90%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) 1.51 (9H, s), 1.66 (9H, s), 2.97 (4H, br s), 3.64 (4H, br s), 6.64 (1H, d), 6.80 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.53 (1H, d). m/z: (ES+) [M-Boc+2H]+ = 380.2.
중간체 123c: tert -부틸 7-(4-( tert -부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-(2,4-디옥소테트라히드로-피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00315
r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(325 ㎎, 0.354 m㏖) 및 Ephos(189 ㎎, 0.353 m㏖)를 DMF(100 ㎖) 중의 tert-부틸 4-브로모-7-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.70 g, 3.54 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.21 g, 10.6 m㏖) 및 Cs2CO3(3.46 g, 10.6 m㏖)의 탈기된 혼합물에 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 빙수(200 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 적색 검을 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→100% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(300 ㎎, 17%)을 연황색 고체로서 제공하였다. m/z: (ES+) [M+H]+ 514.3.
실시예 123: 1-(7-(피페라진-1-일)-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00316
r.t.에서 공기 하에서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(288 ㎎, 1.09 m㏖)를 MeCN(100 ㎖) 중의 tert-부틸 7-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(280 ㎎, 0.545 m㏖)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 0→20% MeCN)로 정제시켜 염산염 형태의 표제 화합물(180 ㎎, 94%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: 2.76 (2H, t), 3.25 (4H, t), 3.34 (4H, d), 3.74 (2H, t), 6.41 (1H, dd), 6.71 (1H, d), 6.88 (1H, d), 7.36 (1H, t), 9.22 (2H, s), 10.29 (1H, s), 11.23 (1H, s). m/z: (ES+) [M+H]+ = 314.2.
실시예 124: 1-(7-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00317
r.t.에서 공기 하에서 AcOH(13.1 ㎕, 0.229 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 및 MeOH(1.0 ㎖) 중의 NaOAc(75.0 ㎎, 0.914 m㏖), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(242 ㎎, 1.14 m㏖), 포름알데히드(20.6 ㎎, 0.686 m㏖) 및 1-(7-(피페라진-1-일)-1H-인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드(80.0 ㎎, 0.229 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→20% MeCN)로 정제시켜 포르메이트 염 형태의 표제 화합물(45.0 ㎎, 53%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.36 (3H, s), 2.70 (4H, s), 2.75 (2H, t), 3.08 (4H, s), 3.73 (2H, t), 6.37 (1H, t), 6.66 (1H, d), 6.84 (1H, d), 7.29 (1H, t), 8.17 (1H, s), 10.26 (1H, s), 10.98 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 328.2.
중간체 125a: tert -부틸 4-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1-메틸-1 H -인돌-7-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00318
0℃에서 N2 하에서 NaH(광유 중의 60% 분산물, 268 ㎎, 6.71 m㏖)를 THF(20 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모-1H-인돌-7-일)피페라진-1-카르복실레이트(1.70 g, 4.47 m㏖)의 용액에 첨가하고, r.t.에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음 0℃에서 MeI(334 ㎕, 5.36 m㏖)를 첨가하고, 반응물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20 ㎖)로 반응정지시키고, EtOAc(3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4, 농축시켜 연황색 검(1.70 g)을 제공하였고, 이것을 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 396.2. 그 다음 검을 DMF(100 ㎖)에 용해시키고, 용액에 Cs2CO3(4.21 g, 12.9 m㏖) 및 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1.48 g, 13.0 m㏖)을 첨가한 후 혼합물을 탈기시켰다. r.t.에서 N2 하에서 Ephos Pd G4(396 ㎎, 0.431 m㏖) 및 Ephos(231 ㎎, 0.432 m㏖)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응물을 r.t.까지 냉각시키고, 빙수(200 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 적색 오일을 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→100% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(300 ㎎, 2단계에 걸쳐 16%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 2.84-2.95 (4H, m), 3.05-3.25 (4H, m), 3.91 (2H, t), 4.06-4.26 (5H, m), 6.33 (1H, d), 6.96 (2H, d), 7.03 (1H, d), 7.49 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 428.1.
실시예 125: 1-(1-메틸-7-(피페라진-1-일)-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00319
r.t.에서 공기 하에서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(346 ㎎, 1.31 m㏖)를 MeCN(100 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1-메틸-1H-인돌-7-일)피페라진-1-카르복실레이트(280 ㎎, 0.655 m㏖)의 교반되는 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 0→20% MeCN)로 정제시켜 염산염 형태의 표제 화합물(200 ㎎, 84%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: 2.76 (2H, t), 3.05-3.16 (2H, m), 3.21-3.29 (4H, m), 3.33-3.41 (2H, m) 3.68-3.76 (2H, m), 4.10 (3H, s), 6.38 (1H, d), 6.91 (2H, s), 7.28 (1H, d), 9.08-9.12 (1H, m), 9.36 (1H, br s), 10.31 (1H, s). m/z: (ES+) [M+H]+ 328.2.
실시예 126: 1-(1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1 H -인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00320
r.t.에서 공기 하에서 AcOH(12.6 ㎕, 0.218 m㏖)를 DCM(1 ㎖) 및 MeOH(0.1 ㎖) 중의 NaOAc(72.1 ㎎, 0.879 m㏖), 소듐 트리아세톡시보로히드리드(140 ㎎, 0.661 m㏖), 포름알데히드(19.8 ㎎, 0.659 m㏖) 및 1-(1-메틸-7-(피페라진-1-일)-1H-인돌-4-일)디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 히드로클로라이드(80 ㎎, 0.220 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→20% MeCN)로 정제시켜 포르메이트 염 형태의 표제 화합물(45.0 ㎎, 53%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.38 (3H, s), 2.58-2.63 (2H, m), 2.75 (2H, t), 2.87-2.98 (4H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 3.71 (2H, t), 4.09 (3H, s), 6.35 (1H, d), 6.84-6.93 (2H, m), 7.23 (1H, d), 8.17 (1H, s), 10.28 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 342.3.
중간체 127a: tert -부틸 ( S )-(2-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로-[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)에틸)카르바메이트
Figure pct00321
tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트(719 ㎎, 4.49 m㏖)를 MeCN(30 ㎖) 중의 DIEA(1.31 ㎖, 7.50 m㏖), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.71 g, 4.50 m㏖) 및 (S)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트산(1.50 g, 3.74 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배 물(TFA 함유 0.1%) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(1.90 g, 93%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.38 (9H, s), 1.60-1.66 (3H, m), 2.08 (2H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.98-3.27 (4H, m), 4.51 (1H, t), 6.80 (1H, t), 7.39-7.53 (4H, m), 8.23 (1H, t). m/z (ES+), [M+H]+ = 543.20.
중간체 127b: ( S )-N-(2-아미노에틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드
Figure pct00322
tert-부틸 (S)-(2-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)에틸)카르바메이트(1.85 g, 3.41 m㏖)를 TFA(15 ㎖) 및 DCM(15 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 0→50% MeOH)로 정제시켜 염산염 형태의 표제 화합물(1.46 g, 89%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.62 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.83-2.95 (2H, m), 3.30 (2H, d), 3.38 (2H, q), 4.55 (1H, t), 7.43 (2H, d), 7.50 (2H, d), 8.12 (3H, br s), 8.53 (1H, t). m/z (ES+), [M+H]+ = 443.2.
실시예 127: ( S )-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]-디아제핀-6-일)- N -(2-(2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-3-일)아세트아미도)에틸)-아세트아미드
Figure pct00323
2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(50.0 ㎎, 0.174 m㏖)을 DMF(2 ㎖) 중의 (S)-N-(2-아미노에틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 히드로클로라이드(83.0 ㎎, 0.173 m㏖), HOBt (32.0 ㎎, 0.209 m㏖), EDC (40.0 ㎎, 0.209 m㏖) 및 DIEA(60.8 ㎕, 0.348 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 분취용 HPLC(칼럼 G, 용리액 E, 구배: 33→35%)로 직접 정제시켜 표제 화합물(52.0 ㎎, 42%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.62 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.71 (2H, t), 3.12-3.19 (4H, m), 3.22 (2H, dd), 3.50 (2H, s), 3.77 (2H, t), 4.51 (1H, t), 6.92 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.38-7.47 (2H, m), 7.44-7.55 (3H, m), 7.90-7.96 (1H, m), 8.22-8.30 (1H, m), 10.27 (1H, s), 10.95 (1H, d). m/z (ES+), M+ = 712.3.
중간체 128a: tert -부틸 ( S )-(2-(2-(2-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ]-[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미도)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트
Figure pct00324
tert-부틸 (2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(1.115 g, 4.490 m㏖)를 MeCN(30 ㎖) 중의 DIEA(1.046 ㎖, 5.989 m㏖), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.366 g, 3.593 m㏖) 및 (S)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]-디아제핀-6-일)아세트산(1.200 g, 2.993 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(TFA 함유 0.1%) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(1.800 g, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.37 (9H, s), 1.63 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.07 (2H, q), 3.25 (2H, t), 3.34-3.55 (8H, m), 3.55-3.71 (2H, m), 4.33-4.67 (1H, m), 6.77 (1H, t), 7.38-7.54 (4H, m), 8.28 (1H, t). m/z (ES+), [M+H]+ = 631.3.
중간체 128b: ( S )- N -(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드
Figure pct00325
tert-부틸 (S)-(2-(2-(2-(2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]-디아제핀-6-일)아세트아미도)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트(1.75 g, 2.77 m㏖)를 TFA(15 ㎖) 및 DCM(15 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 0→50% MeOH)로 정제시켜 염산염 형태의 표제 화합물(1.40 g, 89%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.62 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.95 (2H, q), 3.22-3.34 (4H, m), 3.47 (2H, t), 3.58 (4H, br s), 3.63 (2H, t), 4.56 (1H, t), 7.38-7.55 (4H, m), 8.08 (3H, br s), 8.35 (1H, t). m/z (ES+), [M+H]+ = 531.3.
실시예 128: ( S )-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]-디아제핀-6-일)- N -(2-(2-(2-(2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1H-인돌-3-일)아세트아미도)-에톡시)에톡시)에틸)아세트아미드
Figure pct00326
2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(30.0 ㎎, 0.104 m㏖)을 DMF(2 ㎖) 중의 (S)-N-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 히드로클로라이드(59.3 ㎎, 0.104 m㏖), HOBt (19.2 ㎎, 0.125 m㏖), EDC(24.0 ㎎, 0.125 m㏖) 및 DIEA(36.5 ㎕, 0.209 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 분취용 HPLC(칼럼 G, 용리액 E, 28-42%)로 직접 정제시켜 표제 화합물(14.0 ㎎, 17%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.61 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.71 (2H, t), 3.16-3.34 (6H, m), 3.37-3.53 (4H, m), 3.51 (6H, m), 3.77 (2H, t), 4.51 (1H, t), 6.91 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.38-7.46 (2H, m), 7.46-7.55 (3H, m), 7.95 (1H, t), 8.29 (1H, t), 10.27 (1H, s), 10.94 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 800.4.
중간체 129a: tert -부틸 ( S )-(1-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로-[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)-2-옥소-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자트리코산-23-일)카르바메이트
Figure pct00327
tert-부틸 (20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코실)카르바메이트(1.38 g, 3.25 m㏖)를 MeCN(30 ㎖) 중의 DIEA(0.871 ㎖, 4.99 m㏖), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.14 g, 3.00 m㏖) 및 (S)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]-디아제핀-6-일)아세트산(1.00 g, 2.49 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(TFA 0.1% 함유) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(1.90 g, 94%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.37 (9H, s), 1.63 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.91 (2H, br s), 3.00-3.31 (6H, m), 3.37 (2H, t), 3.46-3.58 (20H, m), 4.51 (1H, dd), 6.75 (1H, t), 7.43 (2H, d), 7.50 (2H, d), 8.28 (1H, t). m/z (ES+), [M+H]+ = 807.4.
중간체 129b: ( S )- N -(20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코실)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드
Figure pct00328
tert-부틸 (S)-(1-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)-2-옥소-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자트리코산-23-일)카르바메이트(1.80 g, 2.23 m㏖)를 1,4-디옥산 중의 HCl의 용액(4 M, 30 ㎖)에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% 진한 HCl 함유) 중의 0→50% MeOH)로 정제시켜 염산염 형태의 표제 화합물(1.50 g, 90%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.61 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.15-3.36 (4H, m), 3.40-3.64 (24H, m), 4.54 (1H, t), 7.42 (2H, d), 7.49 (2H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 707.3.
실시예 129: ( S )-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6 H -티에노[3,2- f ][1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]-디아제핀-6-일)- N -(1-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-3-일)-2-옥소-6,9,12,15,18,21-헥사옥사-3-아자트리코산-23-일)아세트아미드
Figure pct00329
2-(6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-3-일)아세트산(30.0 ㎎, 0.104 m㏖)을 DMF(2 ㎖) 중의 (S)-N-(20-아미노-3,6,9,12,15,18-헥사옥사이코실)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트리메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-6-일)아세트아미드 히드로클로라이드(78.0 ㎎, 0.105 m㏖), HOBt (19.2 ㎎, 0.125 m㏖), EDC(24.0 ㎎, 0.125 m㏖) 및 DIEA(36.5 ㎕, 0.209 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 분취용 HPLC(칼럼 L, 물(0.1% FA 함유)과 MeOH의 극성이 감소하는 혼합물로 용리: 구배: 55→65%)로 직접 정제시켜 표제 화합물(40.0 ㎎, 39%)을 진갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.62 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.72 (2H, t), 3.15-3.33 (6H, m), 3.39 (2H, t), 3.42-3.55 (24H, m), 3.77 (2H, t), 4.50 (1H, t), 6.92 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.39-7.45 (2H, m), 7.46-7.54 (3H, m), 7.94 (1H, t), 8.28 (1H, t), 10.27 (1H, s), 10.93 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 976.5.
실시예 130: 1-(벤조[ b ]티오펜-5-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00330
표제 화합물은 상업적으로 입수 가능하였거나, 상기 본 명세서에 기재된 유사한 교차 커플링 화학을 사용하여 제조할 수 있다.
중간체 131a: tert -부틸 4-(6-브로모-2 H -인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00331
r.t.에서 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드(2.00 g, 8.70 m㏖)를 iPrOH(24 ㎖) 중의 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트(1.92 g, 9.59 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 후 트리-n-부틸포스핀(6.44 ㎖, 26.1 m㏖)을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→18% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(3.00 g, 91%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.43 (9H, s), 1.84-2.03 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.84-3.07 (2H, m), 4.04-4.15 (2H, m), 4.71 (1H, tt), 7.14 (1H, dd), 7.69 (1H, dd), 7.87 (1H, dt), 8.51 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 382.1.
중간체 131b: tert -부틸 4-(6-아미노-2 H -인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00332
r.t.에서 N2 하에서 수성 NH4OH(28%, 3.66 ㎖, 26.3 m㏖)를 DMSO(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.63 m㏖), 구리(I) 아이오다이드(50.0 ㎎, 0.263 m㏖), L-프롤린 (30.0 ㎎, 0.261 m㏖) 및 K2CO3(727 ㎎, 5.26 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 C-18FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 0→30% MeCN)로 직접 정제시켜 표제 화합물(650 ㎎, 78%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.41 (9H, s), 1.85 (2H, qd), 1.97-2.08 (2H, m), 2.90 (2H, br s), 4.05 (2H, d), 4.46 (1H, tt), 5.01 (2H, s), 6.41-6.54 (2H, m), 7.32 (1H, dd), 8.07 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 317.2.
중간체 131c: tert -부틸 ( E )-4-(6-(3-(3-에톡시아크릴로일)우레이도)-2 H -인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00333
r.t.에서 N2 하에서 (E)-3-에톡시아크릴로일 클로라이드(510 ㎎, 3.79 m㏖)를 톨루엔(5 ㎖) 중의 실버 시아네이트(947 ㎎, 6.32 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 120℃에서 1시간 동안 교반한 후 0℃까지 냉각시켰다. 0℃에서 그 다음 슬러리를 DMF(5 ㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-아미노-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(400 ㎎, 1.26 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)로 희석시키고, 물(1 × 50 ㎖) 및 포화 염수(3×50 ㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(580 ㎎, 100%)을 얻었고, 이것을 임의로 추가로 정제시키지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 458.2.
실시예 131: 1-(2-(피페리딘-4-일)-2 H -인다졸-6-일)피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00334
r.t.에서 벤젠설폰산(387 ㎎, 2.45 m㏖)을 MeCN(1 ㎖) 중의 tert-부틸 (E)-4-(6-(3-(3-에톡시-아크릴로일)우레이도)-2H-인다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(560 ㎎, 1.22 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18 FC(구배: 물(10 m㏖ NH4HCO3) 중의 0→30% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(260 ㎎, 68%)을 적색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.89-2.07 (4H, m), 2.65 (2H, t), 3.08 (2H, d), 4.50-4.63 (1H, br s), 5.65 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 7.65 (1H, t), 7.74 (2H, dd), 8.49 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 312.2.
실시예 132: 1-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2 H -인다졸-6-일)피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure pct00335
r.t.에서 소듐 트리아세톡시보로히드리드(102 ㎎, 0.481 m㏖)를 DCM(2 ㎖) 중의 1-(2-(피페리딘-4-일)-2H-인다졸-6-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(50.0 ㎎, 0.161 m㏖), 파라포름알데히드(14.5 ㎎, 0.483 m㏖) 및 AcOH(46.0 ㎕, 0.804 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 모니터링은 불완전한 반응을 나타내었고, 따라서 추가의 파라포름알데히드(14.5 ㎎, 0.483 m㏖) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드(102 ㎎, 0.481 m㏖)를 혼합물에 첨가하고, r.t.에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 분취용 HPLC(칼럼 A, 용리액 F, 구배: 7→22%)로 정제시켜 표제 화합물(29.0 ㎎, 56%)을 분홍색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.03-2.18 (6H, m), 2.23 (3H, s), 2.90 (2H, q), 4.49 (1H, dt), 5.67 (1H, d), 7.03 (1H, dd), 7.65-7.70 (1H, m), 7.76 (2H, t), 8.52 (1H, d), 11.41 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 326.0.
중간체 133a: tert -부틸 6-브로모-4-니트로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00336
r.t.에서 공기 하에서 DMAP(51.0 ㎎, 0.417 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 DIEA(1.45 ㎕, 8.30 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.45 ㎕, 6.25 m㏖) 및 6-브로모-4-니트로-1H-인돌 (1.00 g, 4.15 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→5% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(1.20 g, 85%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.63 (9H, s), 7.18 (1H, dd), 8.01 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.58 (1H, dd).
중간체 133b: tert -부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-4-니트로-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00337
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(141 ㎎, 0.264 m㏖) 및 Ephos Pd G4(242 ㎎, 0.263 m㏖)를 1,4-디옥산(20 ㎖) 중의 Cs2CO3(1.72 g, 5.28 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(903 ㎎, 7.91 m㏖) 및 tert-부틸 6-브로모-4-니트로-1H-인돌-1-카르복실레이트(900 ㎎, 2.64 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 물(20 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 40→70% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(580 ㎎, 59%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.65 (9H, s), 2.79 (2H, t), 3.95 (2H, t), 7.25 (1H, dd), 8.06 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.51-8.58 (1H, m), 10.54 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 375.2.
중간체 133c: tert -부틸 4-아미노-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00338
AcOH(17.7 ㎕, 0.309 m㏖)를 EtOH(20 ㎖) 중의 철(1.73 g, 31.0 m㏖) 및 tert-부틸 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-니트로-1H-인돌-1-카르복실레이트(580 ㎎, 1.55 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 8로 조정하였다. 그 다음 반응 혼합물을 여과하고, 물(20 ㎖)에 붓고, EtOAc(3×20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 60→100% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(200 ㎎, 38%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.65 (9H, s), 2.79 (2H, t), 3.31 (2H, s), 3.95 (2H, t), 7.25 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.55 (1H, d), 10.54 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 345.3.
중간체 133d: tert -부틸 4-(디메틸아미노)-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00339
r.t.에서 소듐 트리아세톡시보로히드리드(369 ㎎, 1.74 m㏖)를 DCM(10 ㎖) 중의 tert-부틸 4-아미노-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(200 ㎎, 0.581 m㏖), 파라포름알데히드(52.3 ㎎, 1.74 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 ㎖)을 붓고, DCM(3×20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 고체를 제공하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 EtOAc 10→30%)로 정제시켜 표제 화합물(130 ㎎, 60%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.62 (9H, s), 2.73 (2H, t), 2.93 (6H, s), 3.81 (2H, t), 6.60 (1H, s), 6.79 (1H, d), 7.53-7.65 (2H, m), 10.32 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 373.2.
실시예 133: 1-(4-(디메틸아미노)-1 H -인돌-6-일)디히드로피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온 AZ14229497
Figure pct00340
tert-부틸 4-(디메틸아미노)-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(120 ㎎, 0.322 m㏖)를 포름산(10 ㎖)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 분취용 HPLC(칼럼 J, 용리액 D, 구배: 17→22%)로 정제시켜 표제 화합물(46.0 ㎎, 52%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: (CD3OD) δ 2.84 (2H, t), 2.97 (6H, s), 3.90 (2H, t), 6.46 (1H, d), 6.57 (1H, dd), 6.99-7.01 (1H, m), 7.22 (1H, d). m/z (ES+), [M+H]+ = 273.1.
중간체 134a: tert -부틸 6-브로모-4-시아노-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00341
DMAP(16.6 ㎎, 0.136 m㏖)를 DCM(20 ㎖) 중의 DIEA(474 ㎕, 2.71 m㏖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(473 ㎕, 2.04 m㏖) 및 6-브로모-1H-인돌-4-카르보니트릴 (300 ㎎, 1.36 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→5% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(430 ㎎, 99%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.62 (9H, s), 6.80-6.88 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.42-8.49 (1H, m).
중간체 134b: tert -부틸 4-시아노-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00342
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(66.6 ㎎, 0.125 m㏖) 및 Ephos Pd G4(114 ㎎, 0.124 m㏖)를 1,4-디옥산(16 ㎖) 중의 Cs2CO3(812 ㎎, 2.49 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(426 ㎎, 3.73 m㏖) 및 tert-부틸 6-브로모-4-시아노-1H-인돌-1-카르복실레이트(400 ㎎, 1.25 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: DCM 중의 0→10% MeOH)로 정제시켜 표제 화합물(180 ㎎, 41%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.62 (9H, s), 2.74 (2H, t), 3.87 (2H, t), 6.80-6.88 (1H, m), 7.80 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.33-8.40 (1H, m), 10.49 (1H, s). m/z (ES+), [M+Na]+ = 377.1.
실시예 134: 6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -인돌-4-카르보니트릴
Figure pct00343
tert-부틸 4-시아노-6-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(180 ㎎, 0.508 m㏖)를 2,2,2-트리플루오로에탄올(3 ㎖)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 120℃에서 1시간 동안 가열시키고, 그 다음 r.t까지 냉각시켰다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→20% MeCN)로 정제시켜 표제 화합물(114 ㎎, 88%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.75 (2H, t), 3.83 (2H, t), 6.57-6.62 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.69-7.75 (2H, m), 10.42 (1H, s), 11.81 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 255.2.
중간체 135a: tert -부틸 4-브로모-7-시아노-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00344
디-tert-부틸 디카르보네이트(544 ㎕, 2.34 m㏖)를 DCM(8 ㎖) 중의 4-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카르보니트릴(WO2014210255에 기재된 방법에 의해서 제조됨, 400 ㎎, 1.80 m㏖), DMAP(44.0 ㎎, 0.36 m㏖) 및 트리에틸아민(753 ㎕, 5.40 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. FSC(구배: 석유 에테르 중의 0→20% EtOAc)로 정제시켜 표제 화합물(220 ㎎, 38%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 1.66 (9H, s), 6.91 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.71 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 324.1.
실시예 135: 4-(2,4-디옥소테트라히드로피리미딘-1(2 H )-일)-1 H -피롤로[2,3- c ]피리딘-7-카르보니트릴
Figure pct00345
r.t.에서 N2 하에서 Ephos(29.9 ㎎, 0.0559 m㏖) 및 Ephos Pd G4(51.3 ㎎, 0.0558 m㏖)를 1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 Cs2CO3(546 ㎎, 1.68 m㏖), 디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(191 ㎎, 1.67 m㏖) 및 tert-부틸 4-브로모-7-시아노-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트(180 ㎎, 0.559 m㏖)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압 하에서 제거하였다. C-18FC(구배: 물(0.1% FA 함유) 중의 0→1% MeCN)로 정제시켜 물질을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(칼럼 G, 용리액 E)로 추가로 정제시켜 표제 화합물(35.0 ㎎, 25%)을 연황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR: δ 2.80 (2H, m), 3.94 (2H, m), 6.71 (1H, m), 7.83 (1H, d), 8.28 (1H, d), 10.59 (1H, s), 12.66 (1H, br s). m/z (ES+), [M+H]+ = 256.0.
생물학적 검정
하기 검정 및 생물학적 절차를 사용하여 본 명세서의 화합물의 효과를 조사하고 측정하였다.
단백질 제제 - CBRN/DDB1 복합체
CBRN: 인간 DDB1의 아미노산 잔기 1 내지 442(Uniprot Q96SW2)를 암호화하는 코돈 최적화된 DNA 서열(곤충 세포에서 바쿨로바이러스 매개 발현용)을 Genscript USA Inc(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)에서 합성하고, pFastBac™1에 서브클로닝하였다. 합성된 서열을 N-말단 헥사히스티딘 태그, 트롬빈 절단 부위, AviTag™ 및 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV) 절단 부위에 이어 CBRN 서열을 암호화하도록 설계하였다. 생성된 단백질 서열을 하기에 열거한다.
Figure pct00346
DDB1: 인간 DDB1의 아미노산 잔기 1 내지 395 및 706 내지 1140(Uniprot Q16531)을 암호화하는 코돈 최적화된 DNA 서열(곤충 세포에서 바쿨로바이러스 매개 발현용)을 Genscript USA Inc(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)에서 합성하고, pFastBac™1에 서브클로닝하였다. 합성된 서열을 N-말단 헥사히스티딘 태그 및 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV) 절단 부위에 이어 DDB1 서열을 암호화하도록 설계하였다. 내부 도메인(아미노산 잔기 396 내지 705)을 링커 아미노산 잔기로 대체하도록 DDB1 서열을 돌연변이시켰고, 생성된 단백질 서열을 하기에 열거한다. 링커 아미노산 잔기는 밑줄 그어져 있고 이탤릭체로 표시되어 있다.
Figure pct00347
CBRN 및 DDB1의 바쿨로바이러스 생산: Bac-to-Bac 바쿨로바이러스 발현 시스템 매뉴얼(ThermoFisher Scientific)에 따라 CBRN 및 DDB1의 재조합 bacmid 및 P2 바이러스를 생성시켰다.
단백질 발현: 재조합 CBRN/DDB1 복합체를 생성시키기 위해서, Optimum Growth™ 플라스크(Thomson Instrument Company)에서 2.5×106개 세포/㎖의 세포 밀도로 Sf9(스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) Sf21 클론 단리물) 세포 2.5 ℓ에 75 ㎖ CBRN P2 바이러스 및 25 ㎖의 DDB1 P2 바이러스를 접종하고, 27℃에서 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 3000×g에서 20분 동안 원심분리시켜 수거하고, 1 g 세포당 5 ㎖의 용해 완충액(50 mM Tris-Cl, 20 mM 이미다졸, 10% 글리세롤, 1 mM TCEP, 완전 프로테아제 저해제 정제 EDTA-무함유(Roche))에 재현탁시킨 후 -80℃에서 동결시켰다.
단백질 정제: r.t.에서 세포를 해동(용해 완충액에 재현탁)시킴으로써 단백질 정제를 시작하였다. 해동 후, NaCl을 최종 농도 200 mM로 첨가한 다음, 0.01 ㎕/㎖ Benzonase™를 첨가하고 용해물을 천천히 교반하면서 20분 동안 인큐베이션시켰다. 동결-해동 용해 후, 전체 세포 용해물을 48,000 g에서 45분 동안 원심분리시키고, 이후의 모든 정제 단계를 얼음 또는 냉장실에서 수행하였다. 상청액(세포 용해물)을 세척 완충액(50 mM Tris-Cl pH 8, 20 mM 이미다졸, 500 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1 mM TCEP)으로 사전 평형화된 1 ㎖/50 ㎖ 용해물 Ni Sepharose™ 6 Fast Flow(Cytiva)와 혼합하고, 1시간 동안 천천히 교반하면서 인큐베이션시켰다. 혼합물을 70 ㎖ 개방 중력 유동 칼럼에 로딩하고, 10층 부피의 세척 완충액으로 세척하고, 세척 완충액에서 300 mM 이미다졸로 단계적으로 용출시켰다. 이어서 50 mM Bicine pH 8.3, 10 mM Mg(OAc)2, 10 mM ATP, 50 μM 비오틴 및 BirA 효소를 1/10(BirA/CRBN)의 몰비로 첨가하여 CRBN/DDB1을 비오티닐화시키고, 밤새 4℃에서 천천히 교반하면서 인큐베이션시켰다. 비오티닐화 후, SEC 완충액(50 mM HEPES pH 7.5, 200 mM NaCl, 5% 글리세롤, 1 mM TCEP)에서 평형화된 HiLoad™ 26/60 Superdex™ 200 칼럼에서 크기 배제 크로마토그래피로 CBRN/DDB1 복합체를 정제시킨 후 액체 질소에서 급속 동결시키고, -80℃에서 저장하였다.
세레블론 HTRF 결합 검정
세레블론(CRBN)-DNA 손상 단백질 1(DDB1) 복합체에 대한 시험 화합물의 결합 친화도를 결정하기 위해서, r.t.에서 균질 시간 분해 형광법(homogeneous time resolved fluorescence: HTRF) 형식을 사용하여 생화학적 검정을 수행하였다. DMSO에 용해된 화합물을 최고 농도 10 mM에서 3배 연속 희석 계획을 사용하여 40 nL 부피로 384웰 검정 플레이트에 전달하였다. 각각의 용량 반응 곡선은 최종 검정 혼합물에서 100 μM 내지 3 nM의 10가지 농도의 화합물을 포함한다. 총 부피 4 ㎕의 검정 혼합물은 pH 7.5의 50 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 0.01% Pluronic F127, 1 mM TCEP, 500 μM EDTA, 0.2 nM CRBN-DDB1, 0.2 nM 테르븀 크립테이트 표지된 스트렙타비딘 및 2 nM 시아닌 5-표지된 레날리도미드(프로브로서)로 이루어진다. 양성 대조군(DMSO) 및 음성 대조군(10 μM 포말리도미드, 최종 농도)을 화합물 처리된 웰과 동일한 양의 DMSO를 사용하여 동일한 플레이트에 포함시켰다. Certus Flex 액체 디스펜서를 사용하여 시약을 384웰 검정 마이크로플레이트에 분배하였다. r.t.에서 2시간 동안 인큐베이션시킨 후, 검정 플레이트를 HTRF 모드에서 PHERAstar FSX 플레이트 판독기(BMG Labtech)에서 판독하였다. PHERAstar로부터의 원시 데이터는 분석을 위해 Genedata Screener에 직접 임포팅하였다. 모두 3개의 레이어를 임포팅하였다: 채널 A(665 nm), 채널 B(620 nm) 및 비율(채널 10000×B/A). 이 비율을 동일한 플레이트 상의 양성 대조군 및 음성 대조군에 정규화하였다: I% = (I-NC)/(PC-NC), 여기서 I는 양호하게 처리된 화합물로부터의 판독값이고, NC 및 PC는 각각 음성 대조군 웰 및 양성 대조군 웰로부터의 평균 판독값이다. I% 대 화합물 농도 [I]를 I% = S 0 + (S Inf - S 0)/(1 + ((IC50/[I])^n))에 피팅함으로써 IC50 값을 얻었고, 여기서 S 0은 시험 화합물 농도 0에서 피팅된 활성 수준이고, S Inf 는 시험 화합물의 무한 농도 0에서 피팅된 활성 수준이고, n은 곡선의 힐(hill) 계수이다.
실시예를 HTRF 검정에서 시험하였고, 다음 데이터가 관찰되었다. 하기에 보고된 IC50 값은 하나 이상의 실험의 계산된 평균 결과이다. 음성 대조군인 포말리도미드의 IC50은 101 nm였다.
실시예에 대한 세레블론 HTRF 결합 검정 데이터:
Figure pct00348
Figure pct00349
HiBiT 분해 검정:
PROTAC 효력의 결정은 HiBiT 태그에 대해서 태깅된 BRD4를 발현하는 HEK 293 세포에서 결정하였다. 이러한 세포를 생성시키기 위해서, 내인성 BRD4의 N-말단에서 CRISPR CAS9 넉인을 통해서 HiBiT 태그(아미노산 서열: VSGWRLFKKIS)를 삽입하였다.
사용된 DNA 서열은 다음과 같았다:
1. RNA: TGGGATCACTAGCATGTCTGC,
2. ssODN:
Figure pct00350
그 다음 넉인의 성공을 측정하기 위해서, 발광 수준에 대해서 세포를 시험하였다. 마지막으로 이들로부터 안정적인 풀을 생성시켰다. 전형적인 실험에서, 14×103개 세포를 40 ㎕의 배양 배지(DMEM, 10% FBS 및 2mM Gln) 중에서 384웰 플레이트(백색 편평 바닥, 조직 배양 준비, 코닝 781080)의 웰에 시딩한다. 시딩 직후, DMSO 용액에 희석된 PROTAC 화합물을 적절한 농도로 ECHO 555 어코스틱(acoustic) 디스펜서를 통해 웰에 첨가한다. DMSO를 활성이 아닌 대조군 및 정규화로 사용한다. 각각의 플레이트에서, 알려진 DC50의 일련의 화합물을 품질 대조군으로서 포함시킨다. 384웰 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 18시간 동안 인큐베이터에 넣는다. 인큐베이션 기간 완료 후 플레이트를 인큐베이터에서 제거하고, 배지를 10 ㎕의 PBS 및 10 ㎕의 완전 NanoGlo HiBiT 용액(Promega N3040, 9.7 ㎕의 용해 완충액으로 이루어짐, 0.1 ㎕의 LgBiT 단백질 및 0.2 ㎕의 나노루시퍼라제 기질 함유)로 대체한다. r.t.에서 15분 인큐베이션시킨 후, 플레이트의 루시퍼라제 활성을 광도계에 기록한다. Dmax를 계산할 때 정규화를 위해서 dBET6(MCE® 카탈로그 번호: HY-112588)을 사용하였다.
BRD4 표면 플라스몬 공명(SPR) 검정:
단백질 작제물: 인간 BRD4의 아미노산 잔기 42 내지 169(Uniprot O60885)를 암호화하는 이.콜라이 발현 시스템을 위한 코돈 최적화된 DNA 서열을 Genscript USA Inc(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)에서 합성하고, 변형된 pET28a에 서브클로닝하였다. 합성된 서열을 N-말단 헥사히스티딘 태그 및 담배 식각 바이러스 프로테아제(TEV) 절단 부위에 이어 BRD4 서열을 암호화하도록 설계하였다. 생성된 단백질 서열을 하기에 열거한다.
Figure pct00351
단백질 발현: 플라스미드를 이. 콜라이 BL21 Gold(DE3) 세포(Agilent) 내에서 형질전환시켰다. 6리터의 박테리아 배양물을 대략 0.6의 A600으로 100 ㎎/ℓ 카타마이신이 보충된 TB(Terrific Broth)에서 37℃에서 성장시키고, 0.2 mM 이소프로필 ß-D-티오갈락토피라노시드(Melford)로 밤새 유도하였다. 수거된 세포를 냉동시키고, 정제될 때까지 -80℃에서 저장한다.
단백질 정제: 세포를 해동시켜 단백질 정제를 시작하고, 4℃에서 용해 완충액(50 mM HEPES pH7.5, 0.5 M NaCl, 5% 글리세롤, 30 mM 이미다졸, 1 ㎎/㎖ 리소자임, 완전 Roche 프로테아제 저해제-EDTA 무함유 및 0.01 ㎕/㎖ Benzonase™)에 재현탁시켰다. 해동 후, 용해물을 20분 동안 천천히 교반하면서 인큐베이션시켰다. 그런 다음 프렌치 프레스를 통해 용해물을 통과시켜 샘플을 용해시켰다. 용해 후, 전체 세포 용해물을 48,000 g에서 45분 동안 원심분리시키고, 이후의 모든 정제 단계를 얼음 또는 냉장실에서 수행하였다. 8 ㎖ Ni NTA 수퍼플로우 칼럼을 XK26에 패킹하고 세척하고 용해 완충액으로 평형화하였다. 용해물 상청액을 1 ㎖/분으로 로딩하여, 관통액을 단일 풀로 수집하였다. 로딩 후, 칼럼을 40 mM 이미다졸이 보충된 용해 완충액으로 10 CV 동안 세척하고, 2 ㎖ 분획을 수집하였다. 용리 완충액(500 mM 이미다졸이 보충된 용해 완충액)으로 10 CV에 걸쳐 2 ㎖ 분획을 수집하여 최종 용리 단계를 수행하였다. 다음 단계로, 단백질 1 ㎎ 대 100 ㎎의 비로 TEV 프로테아제를 사용하여 his-태그를 절단하였다. 높은 이미다졸 농도를 밤새 제거하기 위해 단백질의 투석을 동시에 수행하였다. 정제의 최종 단계로서, 단백질을 50 mM HEPES pH 7.5, 200 mM NaCl, 5% 글리세롤, 1 mM TCEP를 함유하는 크기 배제 완충액에서 사전 평형화된 HiLoad™ 26/60 Superdex™ 200 칼럼에 로딩하였다. SDS-PAGE를 실행하여 각각의 정제 단계 후 단백질의 품질을 확인하였다. 최종 품질 제어는 단백질 크기를 확인하기 위한 분석 크기 배제 및 전체 온전한 질량 분광을 포함하였다.
화학적 비오티닐화: 단백질을 SPR에 적합하게 만들기 위해서, 단백질의 화학적 비오티닐화를 수행하기로 결정하였다. 그 다음 단백질을 얼음에서 2 mM의 EZ-Link NHS-PEG4-비오틴(75 ㎕)과 함께 얼음에서 인큐베이션시켰다. 단백질의 화학적 과다 표지를 줄이기 위해, 인큐베이션 시간을 2시간으로 설정하였다. 과량의 NHS-PEG4-비오틴을 제거하기 위해, 반응 혼합물을 크기 배제 완충액(50 mM HEPES pH 7.5, 200 mM NaCl, 5% 글리세롤, 1 mM TCEP)에 대해 밤새 투석하였다. 단백질을 분취하고, 액체 질소에서 급속 냉동하고, -80℃에서 저장하였다.
표면 플라스몬 공명: 비오티닐화된 BRD4 단백질을 표면 플라스몬 공명(SPR) 실험에 사용하였다. 각각의 실험을 실행하기 전에, Desorb 방법을 실행하고, 시리즈 S 스트렙타비딘 Biacore 칩(#BR100531, Cytiva)을 T200 Biacore 기기(Cytiva)에 도킹하고, 20 mM Tris(pH 7.5), 150 mM NaCl, 50 mM EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산), 1 mM TCEP(트리스(2카르복시에틸)포스핀), 0.05%(v/v) Tween-20(폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트) 및 0.3%(v/v) DMSO(디메틸 설폭사이드)로 이루어진 완충액으로 3회 프라이밍하였다. 모든 고정화 및 결합 실험을 25℃로 평형화하였다. BRD4 단백질을 150 내지 250 RU의 밀도로 고정화하였다. 결합되지 않은 스트렙타비딘 부위는 50 μM 아미노-PEG 비오틴(#21346, ThermoFisher)으로 차단하였다. 화합물을 384웰 폴리프로필렌 마이크로플레이트(#781201, Greiner) 내에서 검정 완충액에서 준비하고, 0.3%(v/v) DMSO 최종 농도를 보장하도록 주의를 기울였다. '고성능' 사이클 유형을 사용하여 3 nM 내지 30 mM의 농도에서 화합물을 시험하여 결합 센서그램을 생성시키고, 샘플들 사이에 50% DMSO 세척을 사용하였다. 모든 데이터를 이중 참조하였고, 용매(DMSO) 보정하였고, 1:1 결합 모델에 전체적으로 피팅하거나, Biacore T200 평가 소프트웨어(Cytiva)를 사용하여 정상 상태 결합 모델에 피팅하여 친화도를 결정하였다.
PROTAC 실시예에 대한 BRD4 분해 및 친화도(SPR) 데이터:
Figure pct00352
내인성 SALL4 분해 검정:
신경모세포종 세포주인 Kelly를 사용하여 SDS-PAGE 검정을 사용하여 내인성 SALL4 단백질의 분해를 모니터링하였다. Kelly 세포를 10% 태아 소 혈청이 보충된 RPMI 1640 배지에서 성장시켰다. 세포를 1/10 비율로 4일마다 분할하였다. 10 미만의 계대를 갖는 세포를 실험에 사용하였다.
실험을 위해, 세포를 1 ㎖ 최종 부피의 배지에서 웰당 500,000개 세포로 12개의 웰 플레이트에 시딩하였다. 다음 날, 세포에 상이한 화합물을 10 μM 투여하였다. 처리 20시간 후, 세포를 얼음 위에서 20분 동안 RIPA 완충액과 프로테아제 칵테일 저해제(100 ㎕/웰)에 용해시켰다. 용해물을 수집하고, 10000 g에서 5분 동안 회전시켰다. 상청액을 수집하고, 샘플 환원제(25 ㎕)를 함유한 샘플 완충액과 4X로 혼합하고, 그 다음 85℃에서 5분 동안 끓였다. 용해물을 -20℃에서 저장하였다.
SDS-PAGE 분석을 위해, 샘플을 프리캐스트 겔(4→12%)에 로딩하고, 얼음 위에서 150 V의 일정한 전압으로 전개시키고, 빠른 전달 iBlot2 장치(Thermofischer)로부터 P0 프로그램을 사용하여 막으로 옮겼다. 그 다음 막을 LI-COR 차단 용액(Intercept)에서 30분 동안 인큐베이션시킨 다음, 1차 항체와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 그 다음 막을 TBS-tween 0.1%로 최소 30분 동안 세척하고, LI-COR 검출을 위한 2차 항체(1/10000에서 1시간 희석)와 함께 인큐베이션시켰다. PBS-Tween 0.1%에서 여러 번 세척한 후, 단백질 수준 검출을 위해 막을 Li-COR Odyssey CLx 영상화 시스템으로 분석하였다. GAPDH를 로딩 대조군으로서 사용하였다.
Figure pct00353
SALL4 분해 데이터의 실시예:
처리 20시간 후, 10 μM의 탈리도미드는 SALL4의 분해를 검출되지 않은 수준으로 유도한 반면, 실시예 33, 실시예 55 및 실시예 59의 화합물의 경우 관찰 가능한/의미 있는 SALL4 분해가 관찰되지 않았다.
내인성 Ikaros 1(IKZF1) 분해 검정:
백혈병 세포주인 NB4를 사용하여 SDS-PAGE 검정을 사용하여 내인성 IKZF1 단백질의 분해를 모니터링하였다. NB4 세포를 10% 태아 소 혈청이 보충된 RPMI 1640 배지에서 성장시켰다. 세포를 1/10 비율로 3일마다 분할하였다. 10 미만의 계대를 갖는 세포를 실험에 사용하였다.
실험을 위해, 세포를 1 ㎖ 최종 부피의 배지에서 웰당 1,000,000개 세포로 12개의 웰 플레이트에 시딩하였다. 다음 날, 세포에 상이한 화합물을 1 μM 및 10 μM 투여하였다. 처리 20시간 후, 세포를 얼음 위에서 20분 동안 RIPA 완충액과 프로테아제 칵테일 저해제(100 ㎕/웰)에 용해시켰다. 용해물을 수집하고, 5분 동안 10000 g에서 회전시켰다. 상청액을 수집하고, 샘플 환원제(25 ㎕)를 함유한 샘플 완충액과 4X로 혼합하고, 그 다음 85℃에서 5분 동안 끓였다. 용해물을 -20℃에서 저장하였다. SDS-PAGE 분석을 위해, 샘플을 프리캐스트 겔(4→12%)에 로딩하고, 얼음 위에서 150 V의 일정한 전압으로 전개시키고, 빠른 전달 iBlot2 장치(Thermofischer)로부터 P0 프로그램을 사용하여 막으로 옮겼다. 그 다음 막을 LI-COR 차단 용액(Intercept)에서 30분 동안 인큐베이션시킨 다음, 1차 항체와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 그 다음 막을 TBS-tween 0.1%로 최소 30분 동안 세척하고, LI-COR 검출을 위한 2차 항체(1/10000에서 1시간 희석)와 함께 인큐베이션시켰다. PBS-Tween 0.1%에서 여러 번 세척한 후, 단백질 수준 검출을 위해 막을 Li-COR Odyssey CLx 영상화 시스템으로 분석하였다. GAPDH를 로딩 대조군으로서 사용하였다.
Figure pct00354
IKZF1 분해 데이터의 실시예:
처리 20시간 후, 1 μM 및 10 μM의 레날리도미드는 IKZF1의 분해를 검출되지 않은 수준으로 유도한 반면, 실시예 17, 실시예 33, 실시예 39, 실시예 40 및 실시예 55의 화합물의 경우 1 μM 및 10 μM에서 관찰 가능한/의미 있는 IKZF1 분해가 관찰되지 않았다.
SEQUENCE LISTING <110> AstraZeneca AB <120> COMPOUNDS AND THEIR USE IN TREATING CANCER <130> 201074-WO-PCT <150> 63/085,384 <151> 2020-09-30 <160> 6 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 477 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CBRN <400> 1 Met His His His His His His Leu Val Pro Arg Gly Ser Gly Leu Asn 1 5 10 15 Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu Glu Asn Leu Tyr 20 25 30 Phe Gln Gly Met Ala Gly Glu Gly Asp Gln Gln Asp Ala Ala His Asn 35 40 45 Met Gly Asn His Leu Pro Leu Leu Pro Ala Glu Ser Glu Glu Glu Asp 50 55 60 Glu Met Glu Val Glu Asp Gln Asp Ser Lys Glu Ala Lys Lys Pro Asn 65 70 75 80 Ile Ile Asn Phe Asp Thr Ser Leu Pro Thr Ser His Thr Tyr Leu Gly 85 90 95 Ala Asp Met Glu Glu Phe His Gly Arg Thr Leu His Asp Asp Asp Ser 100 105 110 Cys Gln Val Ile Pro Val Leu Pro Gln Val Met Met Ile Leu Ile Pro 115 120 125 Gly Gln Thr Leu Pro Leu Gln Leu Phe His Pro Gln Glu Val Ser Met 130 135 140 Val Arg Asn Leu Ile Gln Lys Asp Arg Thr Phe Ala Val Leu Ala Tyr 145 150 155 160 Ser Asn Val Gln Glu Arg Glu Ala Gln Phe Gly Thr Thr Ala Glu Ile 165 170 175 Tyr Ala Tyr Arg Glu Glu Gln Asp Phe Gly Ile Glu Ile Val Lys Val 180 185 190 Lys Ala Ile Gly Arg Gln Arg Phe Lys Val Leu Glu Leu Arg Thr Gln 195 200 205 Ser Asp Gly Ile Gln Gln Ala Lys Val Gln Ile Leu Pro Glu Cys Val 210 215 220 Leu Pro Ser Thr Met Ser Ala Val Gln Leu Glu Ser Leu Asn Lys Cys 225 230 235 240 Gln Ile Phe Pro Ser Lys Pro Val Ser Arg Glu Asp Gln Cys Ser Tyr 245 250 255 Lys Trp Trp Gln Lys Tyr Gln Lys Arg Lys Phe His Cys Ala Asn Leu 260 265 270 Thr Ser Trp Pro Arg Trp Leu Tyr Ser Leu Tyr Asp Ala Glu Thr Leu 275 280 285 Met Asp Arg Ile Lys Lys Gln Leu Arg Glu Trp Asp Glu Asn Leu Lys 290 295 300 Asp Asp Ser Leu Pro Ser Asn Pro Ile Asp Phe Ser Tyr Arg Val Ala 305 310 315 320 Ala Cys Leu Pro Ile Asp Asp Val Leu Arg Ile Gln Leu Leu Lys Ile 325 330 335 Gly Ser Ala Ile Gln Arg Leu Arg Cys Glu Leu Asp Ile Met Asn Lys 340 345 350 Cys Thr Ser Leu Cys Cys Lys Gln Cys Gln Glu Thr Glu Ile Thr Thr 355 360 365 Lys Asn Glu Ile Phe Ser Leu Ser Leu Cys Gly Pro Met Ala Ala Tyr 370 375 380 Val Asn Pro His Gly Tyr Val His Glu Thr Leu Thr Val Tyr Lys Ala 385 390 395 400 Cys Asn Leu Asn Leu Ile Gly Arg Pro Ser Thr Glu His Ser Trp Phe 405 410 415 Pro Gly Tyr Ala Trp Thr Val Ala Gln Cys Lys Ile Cys Ala Ser His 420 425 430 Ile Gly Trp Lys Phe Thr Ala Thr Lys Lys Asp Met Ser Pro Gln Lys 435 440 445 Phe Trp Gly Leu Thr Arg Ser Ala Leu Leu Pro Thr Ile Pro Asp Thr 450 455 460 Glu Asp Glu Ile Ser Pro Asp Lys Val Ile Leu Cys Leu 465 470 475 <210> 2 <211> 856 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> DDB1 <400> 2 Met His His His His His His Val Asp Glu Glu Asn Leu Tyr Phe Gln 1 5 10 15 Gly Gly Gly Arg Met Ser Tyr Asn Tyr Val Val Thr Ala Gln Lys Pro 20 25 30 Thr Ala Val Asn Gly Cys Val Thr Gly His Phe Thr Ser Ala Glu Asp 35 40 45 Leu Asn Leu Leu Ile Ala Lys Asn Thr Arg Leu Glu Ile Tyr Val Val 50 55 60 Thr Ala Glu Gly Leu Arg Pro Val Lys Glu Val Gly Met Tyr Gly Lys 65 70 75 80 Ile Ala Val Met Glu Leu Phe Arg Pro Lys Gly Glu Ser Lys Asp Leu 85 90 95 Leu Phe Ile Leu Thr Ala Lys Tyr Asn Ala Cys Ile Leu Glu Tyr Lys 100 105 110 Gln Ser Gly Glu Ser Ile Asp Ile Ile Thr Arg Ala His Gly Asn Val 115 120 125 Gln Asp Arg Ile Gly Arg Pro Ser Glu Thr Gly Ile Ile Gly Ile Ile 130 135 140 Asp Pro Glu Cys Arg Met Ile Gly Leu Arg Leu Tyr Asp Gly Leu Phe 145 150 155 160 Lys Val Ile Pro Leu Asp Arg Asp Asn Lys Glu Leu Lys Ala Phe Asn 165 170 175 Ile Arg Leu Glu Glu Leu His Val Ile Asp Val Lys Phe Leu Tyr Gly 180 185 190 Cys Gln Ala Pro Thr Ile Cys Phe Val Tyr Gln Asp Pro Gln Gly Arg 195 200 205 His Val Lys Thr Tyr Glu Val Ser Leu Arg Glu Lys Glu Phe Asn Lys 210 215 220 Gly Pro Trp Lys Gln Glu Asn Val Glu Ala Glu Ala Ser Met Val Ile 225 230 235 240 Ala Val Pro Glu Pro Phe Gly Gly Ala Ile Ile Ile Gly Gln Glu Ser 245 250 255 Ile Thr Tyr His Asn Gly Asp Lys Tyr Leu Ala Ile Ala Pro Pro Ile 260 265 270 Ile Lys Gln Ser Thr Ile Val Cys His Asn Arg Val Asp Pro Asn Gly 275 280 285 Ser Arg Tyr Leu Leu Gly Asp Met Glu Gly Arg Leu Phe Met Leu Leu 290 295 300 Leu Glu Lys Glu Glu Gln Met Asp Gly Thr Val Thr Leu Lys Asp Leu 305 310 315 320 Arg Val Glu Leu Leu Gly Glu Thr Ser Ile Ala Glu Cys Leu Thr Tyr 325 330 335 Leu Asp Asn Gly Val Val Phe Val Gly Ser Arg Leu Gly Asp Ser Gln 340 345 350 Leu Val Lys Leu Asn Val Asp Ser Asn Glu Gln Gly Ser Tyr Val Val 355 360 365 Ala Met Glu Thr Phe Thr Asn Leu Gly Pro Ile Val Asp Met Cys Val 370 375 380 Val Asp Leu Glu Arg Gln Gly Gln Gly Gln Leu Val Thr Cys Ser Gly 385 390 395 400 Ala Phe Lys Glu Gly Ser Leu Arg Ile Ile Arg Asn Gly Ile Gly Gly 405 410 415 Asn Gly Asn Ser Gly Glu Ile Gln Lys Leu His Ile Arg Thr Val Pro 420 425 430 Leu Tyr Glu Ser Pro Arg Lys Ile Cys Tyr Gln Glu Val Ser Gln Cys 435 440 445 Phe Gly Val Leu Ser Ser Arg Ile Glu Val Gln Asp Thr Ser Gly Gly 450 455 460 Thr Thr Ala Leu Arg Pro Ser Ala Ser Thr Gln Ala Leu Ser Ser Ser 465 470 475 480 Val Ser Ser Ser Lys Leu Phe Ser Ser Ser Thr Ala Pro His Glu Thr 485 490 495 Ser Phe Gly Glu Glu Val Glu Val His Asn Leu Leu Ile Ile Asp Gln 500 505 510 His Thr Phe Glu Val Leu His Ala His Gln Phe Leu Gln Asn Glu Tyr 515 520 525 Ala Leu Ser Leu Val Ser Cys Lys Leu Gly Lys Asp Pro Asn Thr Tyr 530 535 540 Phe Ile Val Gly Thr Ala Met Val Tyr Pro Glu Glu Ala Glu Pro Lys 545 550 555 560 Gln Gly Arg Ile Val Val Phe Gln Tyr Ser Asp Gly Lys Leu Gln Thr 565 570 575 Val Ala Glu Lys Glu Val Lys Gly Ala Val Tyr Ser Met Val Glu Phe 580 585 590 Asn Gly Lys Leu Leu Ala Ser Ile Asn Ser Thr Val Arg Leu Tyr Glu 595 600 605 Trp Thr Thr Glu Lys Glu Leu Arg Thr Glu Cys Asn His Tyr Asn Asn 610 615 620 Ile Met Ala Leu Tyr Leu Lys Thr Lys Gly Asp Phe Ile Leu Val Gly 625 630 635 640 Asp Leu Met Arg Ser Val Leu Leu Leu Ala Tyr Lys Pro Met Glu Gly 645 650 655 Asn Phe Glu Glu Ile Ala Arg Asp Phe Asn Pro Asn Trp Met Ser Ala 660 665 670 Val Glu Ile Leu Asp Asp Asp Asn Phe Leu Gly Ala Glu Asn Ala Phe 675 680 685 Asn Leu Phe Val Cys Gln Lys Asp Ser Ala Ala Thr Thr Asp Glu Glu 690 695 700 Arg Gln His Leu Gln Glu Val Gly Leu Phe His Leu Gly Glu Phe Val 705 710 715 720 Asn Val Phe Cys His Gly Ser Leu Val Met Gln Asn Leu Gly Glu Thr 725 730 735 Ser Thr Pro Thr Gln Gly Ser Val Leu Phe Gly Thr Val Asn Gly Met 740 745 750 Ile Gly Leu Val Thr Ser Leu Ser Glu Ser Trp Tyr Asn Leu Leu Leu 755 760 765 Asp Met Gln Asn Arg Leu Asn Lys Val Ile Lys Ser Val Gly Lys Ile 770 775 780 Glu His Ser Phe Trp Arg Ser Phe His Thr Glu Arg Lys Thr Glu Pro 785 790 795 800 Ala Thr Gly Phe Ile Asp Gly Asp Leu Ile Glu Ser Phe Leu Asp Ile 805 810 815 Ser Arg Pro Lys Met Gln Glu Val Val Ala Asn Leu Gln Tyr Asp Asp 820 825 830 Gly Ser Gly Met Lys Arg Glu Ala Thr Ala Asp Asp Leu Ile Lys Val 835 840 845 Val Glu Glu Leu Thr Arg Ile His 850 855 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HiBiT Tag <400> 3 Val Ser Gly Trp Arg Leu Phe Lys Lys Ile Ser 1 5 10 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> gRNA <400> 4 tgggatcact agcatgtctg c 21 <210> 5 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> ssODN <400> 5 tgggatcact agcatggtga gcggctggcg gctgttcaag aagattagct ctgcag 56 <210> 6 <211> 148 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> BRD4 <400> 6 Met His His His His His His Ser Ser Gly Val Asp Leu Gly Thr Glu 1 5 10 15 Asn Leu Tyr Phe Gln Ser Met Asn Pro Pro Pro Pro Glu Thr Ser Asn 20 25 30 Pro Asn Lys Pro Lys Arg Gln Thr Asn Gln Leu Gln Tyr Leu Leu Arg 35 40 45 Val Val Leu Lys Thr Leu Trp Lys His Gln Phe Ala Trp Pro Phe Gln 50 55 60 Gln Pro Val Asp Ala Val Lys Leu Asn Leu Pro Asp Tyr Tyr Lys Ile 65 70 75 80 Ile Lys Thr Pro Met Asp Met Gly Thr Ile Lys Lys Arg Leu Glu Asn 85 90 95 Asn Tyr Tyr Trp Asn Ala Gln Glu Cys Ile Gln Asp Phe Asn Thr Met 100 105 110 Phe Thr Asn Cys Tyr Ile Tyr Asn Lys Pro Gly Asp Asp Ile Val Leu 115 120 125 Met Ala Glu Ala Leu Glu Lys Leu Phe Leu Gln Lys Ile Asn Glu Leu 130 135 140 Pro Thr Glu Glu 145

Claims (71)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00355

    [식 중,
    A는 단백질 결합제 단위이고;
    Z는 Z A 또는 Z B 이되;
    Figure pct00356

    Figure pct00357
    는 단일 공유 결합 또는 이중 공유 결합을 나타내고;
    X A , X B , X C 및 X D 중 1개는 CY이며;
    X A , X B , X C , X D , X E 및 X F 중 0, 1 또는 2개는 N이되, X E 및 X F 는 둘 다 N은 아니고, 그 외에는 C이고;
    Z가 Z A 인 경우:
    X G , X H 및 X J 중 2개는 C 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    X G , X H 및 X J 중 1개는 C, N, S 또는 O이고;
    X G , X H 및 X J 중 적어도 하나는 N, S 또는 O이고;
    X G , X H 및 X J 의 임의의 하나의 C는 옥소에 의해서 선택적으로 치환되거나, X G 및 X J 둘 다가 C인 경우, 이들 둘 다는 옥소에 의해서 선택적으로 치환될 수 있고;
    Z가 Z B 인 경우,
    X G , X H , X J 및 X K 중 1개는 N이고, 그 외에는 C이거나; 대안적으로
    X G 및 X K 둘 다는 N이고, X H 및 X J 둘 다는 C이고;
    링커는 C 및 H 원자, 및 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 프레임워크이되, 상기 프레임워크는 단부 부착 지점 'a' 및 'b'(그리고 여기서 'b'는, 링커의 'b' 단부에서 Z에 대해서 2개의 부착 지점이 존재하는 경우, 2개의 부착 지점 'b1' 및 'b2'를 포함할 수 있음) 및 'a'와 'b' 사이에 6 내지 26개 원자의 최소 길이를 갖고; 상기 프레임워크는 1개 이상의 직쇄 및/또는 분지쇄 및/또는 고리를 포함할 수 있고, 하나 이상의 F에 의해서 임의의 가능한 C 원자(들) 상에서 선택적으로 치환되고; 상기 링커는,
    Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자에서 Z에 한 번 부착되거나;
    X H , X G 및 X J (및 존재하는 경우 X K )의 임의의 2개의 인접한 가능한 C 원자(들) 및/또는 N 원자(들)에서 Z에 두 번 부착되어 Z의 2개의 인접한 원자에서 링커의 부착에 의해서 5 내지 7-원 고리가 형성되고;
    각각의 R A 는 각각의 경우에 하나 이상의 R A2 에 의해서 선택적으로 치환된 R A1 로부터 독립적으로 선택되는, Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자 상의 치환체이되; R A 는 R A 가 Z의 가능한 C 원자 상의 치환체인 경우에는 R A2 로부터 추가로 선택되고;
    각각의 R A1 은 독립적으로 C1-4알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C1-3알콕시C1-3알킬, 카르복시C1-3알킬, C5-7카르보시클릴 또는 4 내지 6원 헤테로시클릴이며;
    각각의 R A2 는 F, Cl, Br, CN, NH2, C1-3알킬, O(C1-3알킬), NH(C1-3알킬) 및 N(C1-3알킬)2로부터 독립적으로 선택되되; 상기 C1-3알킬은 하나 이상의 F에 의해서 선택적으로 치환되고;
    v는 0, 1, 2 또는 3이며;
    Y는
    Figure pct00358
    이되;
    Y A 와 Y B 는 함께 CH-CH 또는 C=C를 나타내고, Y A 및 Y B 는 각각 독립적으로 H, F, CN 또는 Me에 의해서 치환됨].
  2. 제1항에 있어서, 상기 링커의 프레임워크는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 프레임워크인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 링커의 프레임워크는 C 및 H 원자, 및 N 및 O로부터 선택된 적어도 2개의 헤테로원자를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커의 프레임워크는 2 내지 10개의 헤테로원자를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커 프레임워크에서 C 및 헤테로 원자의 총 수는 8 내지 30개인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y 및 링커는 Z의 인접한 위치에 부착되어 있지 않은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 하기 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00359

    [식 중, Z, Y, R A 및 v의 값은 제1항에 정의된 바와 같음].
  8. 제7항에 있어서, 상기 PROTAC 화합물은 하기 화학식 Ib의 단위를 함유하는, 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00360

    [식 중,
    Q C 고리는 4 내지 11원의 포화된 복소환식 기이고;
    E는 Z의 가능한 C 또는 가능한 N 원자에 연결되어 있되,
    E가 Z의 가능한 C 원자에 연결되어 있는 경우, E는 C 또는 N이고,
    E가 Z의 가능한 N 원자에 연결되어 있는 경우, E는 C임].
  9. 제7항에 있어서, 상기 PROTAC 화합물은 하기 화학식 Ic의 단위를 함유하는, 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 Ic]
    Figure pct00361

    [식 중, t는 1 또는 2임].
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X A , X B , X C , X D , X E 및 X F 중 0 또는 1개는 N이고, 그 외에는 C인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 Z A 이고; X G , X H 및 X J 는 집합적으로 각각 (N, C, C), (O, N, C), (N, C, S), (N, N, N), (S, C, C), (N, N, C), (N, C, N), (O, C, C), (O, C, N), (C, N, C) 및 (N, N, C)로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 Z A 이고; (X G -X H -X J ) 기는 함께 (N-C=C), (N-C-C), (N=C-C), (O-N=C), (N=C-S), (N-N=N), (S-C=C), (N-N=C), (N-C=N), (O-C=C), (O-C=N), (O-C-N), (C-N-C) 및 (N-N-C)로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 인돌, 벤즈이속사졸, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 벤조티아졸, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 인돌린, 벤조트리아졸, 인다졸, 벤조티오펜, 2H-인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤족사졸, 3H-1,3-벤족사졸-2-온, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이소인돌린-1-온, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이소인돌린, 이속사조[4,5-b]피리딘, 푸로[3,2-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z, Y, R A 및 v는 집합적으로 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 제시된 바와 같은 화학식 1 내지 54 중 임의의 하나 이상으로 표현되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R A 는 각각의 경우에 C1-3알킬, N(C1-3알킬)2 및 C1-3알콕시C1-3알킬로부터 독립적으로 선택되는, Z의 임의의 가능한 C 또는 N 원자 상의 치환체이고, 상기 R A 가 Z의 가능한 C 상의 치환체인 경우 R A 는 F, Cl, CN 및 C1-3알콕시로부터 추가로 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 6-플루오로-2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일, 6-플루오로-2,4-디옥소-피리미딘-1-일, 2,4-디옥소피리미딘-1-일, 6-메틸-2,4-디옥소-피리미딘-1-일 및 2,6-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 2,6-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Z, Y, R A 및 v는 집합적으로 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 제시된 바와 같은 화학식 1 내지 107 중 임의의 하나 이상으로 표현되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  19. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 II]
    Figure pct00362

    [식 중,
    R J 는 H 또는 N-보호기이고;
    Q C 고리는 4 내지 11원의 포화된 복소환식 기이며;
    E는 Z의 가능한 C 또는 가능한 N 원자에 연결되어 있되,
    E가 Z의 가능한 C 원자에 연결되어 있는 경우, E는 C 또는 N이고,
    E가 Z의 가능한 N 원자에 연결되어 있는 경우, E는 C이고,
    Z, Y, R A 및 v의 값은 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음].
  20. 제19항에 있어서, 상기 N-보호기는 tert-부톡시카르보닐인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 염.
  21. 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염으로서, 화학식 III의 화합물은 3-[6-(2,4-디옥소헥사히드로피리미딘-1-일)-2-옥소-1,3-벤족사졸-3-일]-프로판산이 아닌, 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 III]
    Figure pct00363

    [식 중, w는 1 또는 2이고;
    R H 는 H 또는 C1-8히드로카르빌이고;
    Z, Y, R A 및 v의 값은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음].
  22. 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합(association)된, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합된, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  25. 암의 치료에 사용하기 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. BRD4-민감성 종양 유형의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  29. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  30. 의약으로서 사용하기 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  31. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  32. 요법에 사용하기 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  33. 요법에 의해서 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  34. 요법에 의해서 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  35. 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 항증식성 효과의 생성에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  36. 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 항증식성 효과의 생성에 사용하기 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  37. 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 단백질 분해 효과의 생성에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  38. 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 단백질 분해 효과의 생성에 사용하기 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  39. (예를 들어, 온혈 동물, 예컨대, 사람에서) 항증식성 효과의 생성을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  40. 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 항증식성 효과의 생성을 위한 의약의 제조를 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  41. 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 단백질 분해 효과의 생성을 위한 의약의 제조를 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  42. 항증식성 효과를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 항증식성 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  43. 항증식성 효과를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 항증식성 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 단백질 분해 효과를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 단백질 분해 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에서 항침습성 작용제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  46. 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에서 항침습성 작용제로서 사용하기 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  47. 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에서 항침습성 작용제로서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  48. 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에서 항침습성 작용제로서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  49. 항침습성 효과를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에 의해서 항침습성 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 항침습성 효과를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 고형 종양 질환의 방지 및/또는 치료에 의해서 항침습성 효과를 생성시키는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  51. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  52. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  53. 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  54. 암의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  55. 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 암을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  56. 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 암을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  57. 고형 종양(들)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  58. 고형 종양(들)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  59. 고형 종양(들)의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  60. 고형 종양(들)의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  61. 고형 종양(들)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 고형 종양(들)을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  62. 고형 종양(들)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 고형 종양(들)을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 Ia의 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위를 함유하는 PROTAC 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  63. BRD4의 저해 및/또는 분해에 민감성인 종양 유형의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  64. BRD4의 저해 및/또는 분해에 민감성인 종양 유형의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  65. BRD4의 저해 및/또는 분해에 민감성인 종양 유형의 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 BRD4의 저해 및/또는 분해에 민감성인 종양 유형을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  66. BRD4에 대한 저해 및/또는 분해 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  67. BRD4에 대한 저해 및/또는 분해 효과를 제공하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  68. BRD4에 대한 저해 및/또는 분해 효과를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 BRD4에 대한 저해 및/또는 분해 효과를 제공하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  69. BRD4에 대한 선택적 저해 및/또는 분해 효과를 제공하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  70. BRD4에 대한 선택적 저해 및/또는 분해 효과를 제공하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  71. BRD4에 대한 선택적 저해 및/또는 분해 효과를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대, 사람에서 BRD4에 대한 선택적 저해 및/또는 분해 효과를 제공하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제6항 및 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115141179A (zh) * 2021-03-31 2022-10-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种新型苯并杂环基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
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USD1018676S1 (en) * 2022-04-15 2024-03-19 Puttshack LTD Miniature golf hole
USD1018746S1 (en) * 2022-04-15 2024-03-19 Puttshack LTD Miniature golf hole
USD1018747S1 (en) * 2022-04-15 2024-03-19 Puttshack LTD Miniature golf hole
USD1020957S1 (en) * 2022-04-15 2024-04-02 Puttshack LTD Miniature golf hole
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0422263D0 (en) 2004-10-07 2004-11-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2734552T3 (es) 2010-04-16 2019-12-10 Ac Immune Sa Compuestos novedosos para el tratamiento de enfermedades asociadas a proteínas amiloides o de tipo amiloide
US9567339B2 (en) 2013-06-26 2017-02-14 Abbvie Inc. Primary carboxamides as BTK inhibitors
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
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