JP5824213B2 - キノロン類似体およびそれに関連する方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2007年10月5日出願の米国特許出願第60/978,042号; 2008年3月21日出願の米国特許出願第61/038,681号; および2008年4月17日出願の米国特許出願第61/045,933号の優先権の恩典を主張する。これらの出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、新規キノロン化合物およびその薬学的組成物に関する。本発明はまた、細胞増殖を阻害しかつ/または細胞アポトーシスを誘導するためにそのようなキノロン化合物および組成物を使用および調製する方法に関する。
本発明は、細胞増殖を阻害しかつ/または細胞アポトーシスを誘導することができる、新規キノロン化合物およびその薬学的組成物を提供する。本発明はまた、そのようなキノロン化合物および組成物を調製する方法、ならびにそれを投与することで細胞増殖障害を処置する方法を提供する。
一局面では、本発明は式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する:
Figure 0005824213
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4がそれぞれNである場合、B、X、AまたはVの各々は存在せず;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々がそれぞれCである場合、B、X、AおよびVの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4、CR4、NR4またはNであり;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々は独立してCまたはNであり、但し任意の3つのNは非隣接であり;
Z5はCであり; またはZがNである場合、Z5はNであってもよく;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、Z5がNであるかまたはU2がHまたは-CNである場合、U1は結合であってもよく;
U2はH、-CNであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環(azacyclic ring)であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、V、A、XおよびBのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、かつ
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
但し、Z1がNであり、Z2およびZ4がCであり、Z5がCであり、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、V、AおよびXのうちの1つは独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
いくつかの態様では、式(I)の化合物であって、但し、Z1、Z2、Z4およびZ5の各々がCであり、Z3がCまたはNであり、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、V、A、BおよびXのうちの1つが独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である化合物が提供される。
別の局面では、本発明は式(II)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する:
Figure 0005824213
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
AおよびXの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4またはNR4であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、U2がHまたは-CNである場合、U1は結合であってもよく;
U2はH、-CNであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、AおよびXのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、かつ
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
但し、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、AおよびXのうちの1つは独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
別の局面では、本発明は式(III)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する:
Figure 0005824213
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;かつ
A、B、V、X、Z1、Z2、Z3、Z4、U1、U2およびYは式(I)について定義の通りである。
さらなる局面では、本発明は式(IV)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する:
Figure 0005824213
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4がそれぞれNである場合、B、X、AまたはVの各々は存在せず;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々がそれぞれCである場合、B、X、AおよびVの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々は独立してCまたはNであり、但し任意の3つのNは非隣接であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であり;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
さらに別の局面では、本発明は式(V)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する:
Figure 0005824213
式中、
-----は不飽和でもよい結合を示し;
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4またはNR4であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、U2がHまたは-CNである場合、U1は結合であってもよく;
U2はH、-CNであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-Wもしくは-L-N(R)-W0、A2、またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、AおよびVのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
ある種の態様では、式(V)の化合物において、U2、AおよびVのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで二級アミンA2は-NH-W0であり、ここでW0は式(I)について定義の通りであり、三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。ある種の態様では、式(V)の化合物であって、但し、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、AおよびVのうちの1つが、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である化合物が提供される。
別の局面では、本発明は式(VI)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む:
Figure 0005824213
式中、
X1はCHまたはNであり;
X2、X3、X4、X5、X6およびX7は独立してNR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、(i) X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちゼロ、1つまたは2つはNR4であり; (ii) X1がNである場合、X2およびX7はいずれもNR4ではなく; (iii) X1がNである場合、X3およびX6はNR4ではなく; (iv) X1がCHでありかつX2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちの2つがNR4である場合、その2つのNR4は隣接する環上位置に位置しているかまたは2つ以上の他の環上位置によって隔てられており;
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択される1個のさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7はHであり、かつR8はC1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいは-NR7R8において、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
これらの化合物のいくつかの態様では、X1はCHであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちの2つはNR4である。いくつかの態様では、X1はCHであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちの1つはNR4である。他の態様では、X1はCHであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちのいずれもNR4ではない。さらに他の態様では、X1はNであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちのいずれもNR4ではない。さらに他の態様では、X1はNであり、X4またはX5のうちの1つはNR4である。
別の局面では、本発明は式(VI')の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する:
Figure 0005824213
式中、
X1はCHまたはNであり;
X2、X3、X4、X5、X6およびX7は独立してNR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちゼロ、1つまたは2つはNR4であり;
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択される1個のさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7はHであり、かつR8はC1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいは-NR7R8において、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
さらに別の局面では、本発明は式(VII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する:
Figure 0005824213
式中、
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
pは0、1、2または3であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
別の局面では、本発明は式(VIII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを提供する:
Figure 0005824213
式中、
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7はHであり、かつR8はC1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいは-NR7R8において、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
pは0、1、2または3であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
さらなる局面では、本発明は、本明細書にさらに記載の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI')、式(VII)または式(VIII)の化合物を含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、薬学的組成物は経口投与に好適である。他の態様では、薬学的組成物は静脈内投与に好適である。
さらなる局面では、本発明は、対象における細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書にさらに記載の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI')、式(VII)もしくは式(VIII)の化合物、またはその薬学的組成物を投与する段階を含む方法を提供する。
いくつかの態様では、細胞増殖障害は腫瘍または癌である。いくつかの態様では、対象はヒトまたは動物対象である。
別の局面では、本発明は、細胞増殖を減少させるかまたは阻害するための方法であって、それを必要とする系または対象と有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI')、式(VII)もしくは式(VIII)の化合物、またはその薬学的組成物とを接触させることにより細胞増殖を減少させるかまたは阻害する段階を含む方法を提供する。
別の局面では、本発明は、微生物力価を減少させかつ/または微生物感染症を寛解させるための方法であって、それを必要とする系または対象と有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI')、式(VII)もしくは式(VIII)の化合物、またはその薬学的組成物および任意で抗菌剤とを接触させることにより微生物力価を減少させかつ/または該微生物感染症を寛解させる段階を含む方法を提供する。
いくつかの態様では、系は細胞または組織であり、対象はヒトまたは動物対象である。いくつかの態様では、微生物力価および/または微生物感染症はウイルス力価、細菌力価または真菌力価である。
別の局面では、本発明は、細胞死を誘導しかつ/またはアポトーシスを誘導するための方法であって、それを必要とする系または対象に有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI')、式(VII)もしくは式(VIII)の化合物、またはその薬学的組成物、ならびに任意で手順および/または化学療法薬を投与し、それにより、細胞死を誘導しかつ/またはアポトーシスを誘導する段階を含む方法を提供する。
いくつかの態様では、系は細胞または組織であり、前記対象はヒトまたは動物対象である。
式(I)の化合物において、Z1、Z2、Z3およびZ4がそれぞれNである場合、B、X、AまたはVの各々は存在せず; またZ1、Z2、Z3およびZ4の各々がそれぞれCである場合、B、X、AおよびVの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3である。
式(I)の化合物において、Z1、Z2、Z3およびZ4の各々は独立してCまたはNであり、但し任意の3つのNは非隣接である。好ましい態様では、Z1、Z2、Z3およびZ4のうち少なくとも1つはNである。他の好ましい態様では、Z1、Z2、Z3およびZ4のうち少なくとも2つはNである。式(I)のいくつかの態様では、Z1はNであり、Bは存在せず、あるいはZ1はCであり、BはHまたはハロゲンである。ある種の態様では、Z1はNであり、Z2、Z3およびZ4の各々はCである。他の態様では、Z1およびZ2はNであり、Z3およびZ4はCである。
式(I)の化合物において、ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4、CR4、NR4またはNである。
頻出する態様では、ZはSまたはNR4である。ある種の態様では、Z5がNである場合、ZはNである。いくつかの態様では、Zを含有する環は5員環である(例えばZがO、S、CR4 2、CR4、NR4またはNである場合)。Z5がNである他の態様では、Zを含有する環は6員環である(例えばZがNR4CR4またはCR4NR4である場合)。ある種の態様では、ZはSである。
式(I)の頻出する態様では、Z5はCである。ある種の態様では、ZがNである場合、Z5はNであってもよい。
式(I)の化合物におけるYは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環である。ある種の態様では、Yは置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはナフチル環系である。
Y上に存在する場合の任意的な置換基の例としては、1個または複数のC1〜6アルキル、C1〜6ヘテロアルキル、C6〜12アリールアルキル、C6〜12ヘテロアリールアルキル、ハロ、-CN、-NO2、アジド、-CF3、-OCF3、または-OR'、-SR'、-NR'2、-COOR'もしくは-CONR'2が挙げられ、ここで各R'は独立してHまたはC1〜4アルキルであり、あるいは任意のNR'2上の2個のR'基は環化して5〜6員アザ環を形成してもよい。Yは置換されていてもよい炭素環または複素環で置換されていてもよく、その環は飽和、部分不飽和または芳香族であり得る。
式(I)の化合物において、U1は-C(=X)N(R)-、-C(=X)N(R)O-、-C(=X)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでXはO、SまたはNHであり、各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルである。
頻出する態様では、U1は-C(O)N(R)-である。いくつかのそのような態様では、RはHまたはC1〜4アルキルである。具体的な態様では、RはHまたはメチルである。ある種の態様では、U1は-C(O)-または-SO2N(R)-であり、ここでRはHまたはメチルである。他の態様では、Z5がNである場合、U1は結合であってもよく、あるいは、U2がHまたは-CNである場合、U1は結合であってもよい。
式(I)の化合物において、U2はH、-CNであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2またはA3である。
式(I)の化合物において、各-NR1R2では、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよい。
式(I)の化合物において、R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。多くの場合、R1はHまたはメチルである。
式(I)の化合物におけるR2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよい。
式(I)の化合物において、R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; ここでアルキル部分およびアルケニル部分ならびにその対応するヘテロ形は=Oで置換されていてもよい。
式(I)の化合物において、各R4は存在する場合に独立してH、または置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよい。
式(I)の化合物におけるLはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
式(I)の化合物において、Wは置換されていてもよい4〜7員の飽和、部分不飽和または芳香族アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、ここでW環はアザ環上の任意の位置を経由して、R4と標識される結合を通じてまたは連結基-L-もしくは-L-N(R)-を通じて接続可能である。式(I)の化合物において、W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
ある種の態様では、Wは少なくとも1つの二重結合を含有している。例えば、Wは置換されていてもよいイミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環であり得る。
他の態様では、Wは置換されていてもよい飽和アザ環である。例えば、Wは置換されていてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ホモモルホリンまたはホモチオモルホリン環であり得る。
式(I)のある種の態様では、U2は-Wまたは-L-Wであり、ここでWは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
いくつかのそのような態様では、Wは完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OおよびSより選択される1個のさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。具体的な態様では、Wは置換されていてもよいピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはホモピペラジン環である。
他の態様では、Wは置換されていてもよい部分不飽和または芳香族5員アザ環であって、N、OおよびSより選択される1個のさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。具体的な態様では、Wは置換されていてもよいピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、チアゾール、チアゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾールまたはイソオキサゾリン環である。
さらなる態様では、Wは置換されていてもよい芳香族6員アザ環であって、1個または2個のさらなるN原子を環員として含有していてもよい環である。具体的な態様では、Wは置換されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン環またはトリアジンである。
式(I)の他の態様では、U2はシクロプロピル環であるかまたは-L-N(R)-W0であり、ここでL、RおよびW0は上記定義の通りである。ある種の態様では、LはC1〜C6アルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーであり、RはHまたはメチルである。具体的な態様では、W0はシクロプロピルもしくはシクロブチル環であるか、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C4アルキル基である。
式(I)の化合物において、Z1がNであり、Z2およびZ4がCであり、Z5がCであり、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、V、AおよびXのうちの1つは独立して、置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール環または置換されていてもよい7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。具体的な態様では、V、AまたはXのアリールまたはヘテロアリール環は、置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはインドリル環である。具体的な態様では、V、AまたはXの7員アザ環は、置換されていてもよいホモピペラジン環である。
いくつかの態様では、式(I)の化合物であって、但し、Z1、Z2、Z4およびZ5の各々がCであり、Z3がCまたはNであり、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、V、A、BおよびXのうちの1つが独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である化合物が提供される。
式(I)の化合物において、U2、V、A、XおよびBのうち少なくとも1つは二級アミンA2または三級アミンA3である。二級アミンA2は-NH-W0であり、ここでW0は上記定義の通りである。三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよくかつ置換されていてもよい環である。
例えば、ある種の態様では、A3は置換されていてもよいピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモモルホリンまたはホモチオモルホリン環であり得る。他の態様では、A3は置換されていてもよいピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、チアゾール、チアゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾールまたはイソオキサゾリン環であり得る。
式(I)の好ましい態様では、Z1はNであり、Bは存在せず、Z2〜Z5の各々はCである。
式(I)の別の好ましい態様では、U2は置換されていてもよい3-ピロリン環を含む。
式(I)の別の好ましい態様では、U2は置換されていてもよいイミダゾール環を含む。
式(I)のさらなる好ましい態様では、U2はシクロプロピル環を含む。
式(I)のさらに他の好ましい態様では、U2は置換されていてもよいピラジン環を含む。
式(I)の他の好ましい態様では、Xは三級アミンA3である。
式(I)のさらなる好ましい態様では、AはHまたはフルオロである。
ある種の好ましい態様では、式(I)の化合物は2つ以上の好ましい特徴、時々3つ以上の好ましい特徴を含む。
式(I)の化合物におけるA、B、X、V、Z、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、U1、U2およびYについて本明細書に記載の基と同一の基は、式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)の化合物にも好適である。
式(II)の化合物において、A、X、U1、U2およびYの各々は式(I)について定義の通りである。
式(II)のある種の態様では、AまたはXのうちの1つは、本明細書で定義される二級アミンA2または三級アミンA3で置換されている。好ましい態様では、AまたはXのうちの1つは三級アミンA3である。特に好ましい態様では、AまたはXのうちの1つは三級アミンA3であり、ここでA3は置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ホモモルホリンまたはホモチオモルホリンからなる群より選択される。
式(II)の他の態様では、AまたはXのうちの1つはハロゲンである。いくつかのそのような態様では、AまたはXのうちの1つはフルオロまたはクロロであることが好ましい。
式(II)の化合物において、ZはO、S、CR4 2またはNR4であってもよく、ここでR4は式(I)について定義の通りである。ある種の態様では、ZはSまたはNR4であり、ここでR4はHまたはC1〜C6アルキルである。他の態様では、R4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)W0であってもよく、ここでW、L、RおよびW0は式(I)について定義の通りである。頻出する態様では、ZはSである。
式(II)のある種の態様では、U1は-C(O)N(R)-または-SO2N(R)-であり、ここでRはHまたはC1〜4アルキル、好ましくはメチルである。いくつかのそのような態様では、U2はシクロプロピルであるかまたは-W、-L-W、-L-N(R)W0である。
頻出する態様では、U1は-C(O)N(R)-であり、U2は-L-Wまたは-L-N(R)W0であり、ここでLはC1〜C4アルキレン基であり、各Rは独立してHまたはメチルであり、WおよびW0は本明細書にさらに定義の通りである。他の態様では、U2はA2またはA3である。
式(II)の好ましい態様では、ZはSである。
式(II)の好ましい態様では、Yは置換されていてもよいフェニル環である。
式(II)の別の好ましい態様では、U2は置換されていてもよい3-ピロリン環を含む。
式(II)の別の好ましい態様では、U2は置換されていてもよいイミダゾール環を含む。
式(II)のさらなる好ましい態様では、U2はシクロプロピル環を含む。
式(II)のさらに他の好ましい態様では、U2は置換されていてもよいピラジン環を含む。
式(II)の他の好ましい態様では、U2は-L-Wまたは-L-N(R)W0であり、ここでLはC1〜C4アルキレン基であり、各Rは独立してHまたはメチルであり、WおよびW0は本明細書にさらに記載のように定義の通りである。特に好ましい態様では、Wは置換されていてもよい5員または6員の部分不飽和または芳香族アザ環であり、W0はシクロプロピル基である。具体的な態様では、Wは3-ピロリン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリダジンからなる群より選択される、置換されていてもよい5員または6員の部分不飽和または芳香族アザ環である。
式(II)の他の好ましい態様では、Xは三級アミンA3である。特に好ましい態様では、Xは三級アミンA3であり、ここでA3は置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、ホモモルホリンおよびホモチオモルホリンからなる群より選択される。時々、A3は置換されていてもよいイミダゾール、イミダゾリンおよびピロリンからなる群より選択される。
式(II)のさらなる好ましい態様では、AはHまたはフルオロである。
ある種の特に好ましい態様では、式(II)の化合物は2つ以上の好ましい特徴、時々3つ以上の好ましい特徴を含む。
式(III)の化合物において、A、B、V、X、Z1、Z2、Z3、Z4、U1、U2およびYの各々は式(I)について定義の通りである。
式(III)のある種の態様では、U1は結合であり、U2は-L-Wであり、ここでLおよびWは式(I)について定義の通りである。好ましい態様では、Lは置換されていてもよいC1〜C6アルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーであり、Wは5〜6員の飽和、不飽和または芳香族アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、置換されていてもよい環である。具体的な態様では、Wは置換されていてもよいピロリジン、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、モルホリンまたはチオモルホリン環である。
式(III)の他の態様では、U1は結合であり、U2は-L-N(R)-W0であり、ここでL、RおよびW0は式(I)について定義の通りである。好ましい態様では、Lは置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーであり、RはHまたはメチルである。いくつかのそのような態様では、W0はシクロプロピルまたはシクロブチル環である。さらなる態様では、W0は1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C4アルキル基である。
式(III)のある種の態様では、Z1はNであり、Z2、Z3およびZ4の各々はCである。いくつかのそのような態様では、AおよびXのうち少なくとも1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、VはHである。
式(III)の好ましい態様では、Z1はNであり、Bは存在せず、Z2〜Z4の各々はCである。
式(III)の別の好ましい態様では、U1は結合であり、U2は-L-Wであり、ここでWは置換されていてもよいピロリジンまたはピロリン環である。
式(III)の別の好ましい態様では、U1は結合であり、U2は-LN(R)W0であり、ここでW0はシクロプロピル環である。
式(III)の別の好ましい態様では、U1は結合であり、U2は-LN(R)W0であり、ここでW0は1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキルである。
式(III)の別の好ましい態様では、Xは三級アミンA3である。
式(III)のさらなる好ましい態様では、AはHまたはフルオロである。
ある種の特に好ましい態様では、式(III)の化合物は2つ以上の好ましい特徴、時々3つ以上の好ましい特徴を含む。
式(IV)の化合物において、R4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であり、A、B、V、X、Z1、Z2、Z3、Z4、Y、L、W、RおよびW0の各々は式(I)について定義の通りである。
式(IV)のいくつかの態様では、Z1はNであり、Z2、Z3およびZ4の各々はCである。いくつかのそのような態様では、AおよびXのうち少なくとも1つはA2またはA3であり、VはHまたはハロである。いくつかの態様では、XはA3であり、AおよびVの各々は独立してHまたはハロである。
式(IV)の具体的な態様では、Lは置換されていてもよいC1-C6アルキレンまたはヘテロアルキレンリンカーである。具体的な態様では、R4は-L-Wであり、ここでWは置換されていてもよいピロリジン、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピペリジン、ピリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、モルホリンまたはチオモルホリン環である。
他の態様では、R4は-L-N(R)-W0であり、W0はシクロプロピルもしくはシクロブチル環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C4アルキル基である。
式(IV)の好ましい態様では、Z1はNであり、Bは存在せず、Z2〜Z4の各々はCである。
式(IV)の別の好ましい態様では、R4は-L-Wであり、ここでWは置換されていてもよいピロリジンまたはピロリン環である。
式(IV)の別の好ましい態様では、R4は-LN(R)W0であり、ここでW0はシクロプロピル環である。
式(IV)の別の好ましい態様では、R4は-LN(R)W0であり、ここでW0は1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキルである。
式(IV)の他の好ましい態様では、Yは置換されていてもよいフェニル環である。
式(IV)の他の好ましい態様では、Xは三級アミンA3である。
式(IV)のさらなる好ましい態様では、AはHまたはフルオロである。
ある種の特に好ましい態様では、式(IV)の化合物は2つ以上の好ましい特徴、時々3つ以上の好ましい特徴を含む。
式(V)のある種の態様では、Aは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで二級アミンA2は-NH-W0であり、ここでW0は式(I)について定義の通りであり、三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
式(V)のある種の態様では、U1は-CON(R)-であり、U2はシクロアルキル、-W、-L-WまたはLN(R)W0であり、ここで各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、W、LおよびW0は上記定義の通りである。
式(V)の好ましい態様では、U1は-CON(R)-であり、RはHまたはC1〜4アルキル、好ましくはメチルであり; U2は-L-Wであり、ここでLはC1〜C4アルキレンリンカーであり、Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。いくつかのそのような態様では、Wは置換されていてもよいピロリジン、ピロリンまたはイミダゾール環である。
他の好ましい態様では、U1は-CON(R)-であり、RはHまたはC1〜4アルキル、好ましくはメチルであり、U2は置換されていてもよい炭素環または複素環で置換されていてもよい、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ヘテロアルキル基である。いくつかのそのような態様では、複素環は置換されていてもよいピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピペリジン、ピロリジンまたはイミダゾール環である。
式(V)の他の好ましい態様では、U1は-C(O)-であり、U2はWであり、ここでWは上記定義の通りである。
式(V)のある種の好ましい態様では、Aは三級アミンA3である。いくつかのそのような態様では、Aは置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン環である。
式(V)の好ましい態様では、VはHまたはハロである。
式(V)の別の好ましい態様では、ZはSまたはN(Me)である。
式(V)の別の好ましい態様では、Yは置換されていてもよいフェニル環である。
式(V)のある種の態様では、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、AおよびVのうちの1つは、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
ある種の特に好ましい態様では、式(V)の化合物は2つ以上の好ましい特徴、時々3つ以上の好ましい特徴を含む。
式(VI)のいくつかの態様では、X1はCHまたはNであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7は独立してNR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちゼロ、1つまたは2つはNR4である。
式(VI)のいくつかの態様では、AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0である。頻出する態様では、AおよびVは独立してHまたはハロである。
式(VI)のいくつかの態様では、各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0である。Q基で置換されていてもよい各位置は、mまたはnが0である場合に水素で置換されるということが理解されよう。好ましい態様では、mまたはnの各々は0または1である。
式(VI)のある種の好ましい態様では、X1はNであり、X3、X4、X5およびX6のうちの1つまたは2つは独立してNR4であり、残りのX2、X3、X4、X5、X6およびX7は独立してCH2である。
式(VI)のある種の好ましい態様では、X1はNであり; X3、X4、X5およびX6のうちの1つはNR4であり; 残りのX3、X4、X5、X6ならびにX2およびX7は独立してCH2である。
ある種の好ましい態様では、X1はNであり、X4またはX5のうちの1つはNR4であり、もう1つはCH2であり、X2、X3およびX6はCH2である。
式(VI)のいくつかの態様では、R7はHであり、R8はC1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよい。他の態様では、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよい。
式(VI)のある種の好ましい態様では、R7はHであり、R8は-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-(ピリジン)、-CH2-(メチルピリジン)、-CH2-(メチルピリミジン)、-CH2-(メチルピリミジン)、-CH2-(ピラジン)、-CH2-(メチルピラジン)、-CH2-(イミダゾール); -CH2-(N-メチルイミダゾール); -CH2-(ピロリジン); -CH2-(N-メチルピロリジン); -CH2-(チアゾール); およびCH2-(N-メチルチアゾール)より選択される。
式(VI)のいくつかの好ましい態様では、-NR7R8において、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいモルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン環を形成する。
ある種の特に好ましい態様では、式(VI)の化合物は2つ以上の好ましい特徴、時々3つ以上の特徴を含む。
式(VI)について本明細書に記載の態様は式(VI')にも適用可能である。
式(VII)のいくつかの態様では、AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり、ここでR1、R2、-R3、-W、-L、-W0およびRは上記定義の通りである。
式(VII)のある種の態様では、AおよびVは独立してHおよびハロ、好ましくはフルオロである。いくつかの好ましい態様では、AおよびVは各々Hである。他の好ましい態様では、Aはフルオロであり、VはHである。
式(VII)のいくつかの態様では、各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0である。Q基で置換されていてもよい各位置は、m、nまたはpが0である場合に水素で置換されるということが理解されよう。
好ましい態様では、mおよびnの各々は0または1である。
式(VII)の別の好ましい態様では、mおよびnは各々0である。
式(VII)の他の好ましい態様では、pは0または1である。
特に好ましい態様では、mおよびnは0であり、pは1であり、QはC1〜C4アルキル、好ましくはメチルである。
式(VII)の好ましい態様では、R4はHまたはC1〜C4アルキルもしくはC3〜C7シクロアルキルである。特に好ましい態様では、R4はメチルである。別の好ましい態様では、R4はHである。
ある種の特に好ましい態様では、式(VII)の化合物は2つ以上の好ましい特徴、時々3つ以上の好ましい特徴を含む。
式(VIII)のいくつかの態様では、AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり、ここでR1、R2、-R3、-W、-L、-W0およびRは上記定義の通りである。
ある種の態様では、AおよびVは独立してHおよびハロ、好ましくはフルオロである。いくつかの好ましい態様では、AおよびVは各々Hである。他の好ましい態様では、Aはフルオロであり、VはHである。
式(VIII)のいくつかの態様では、各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0である。Q基で置換されていてもよい各位置は、m、nまたはpが0である場合に水素で置換されるということが理解されよう。
好ましい態様では、mおよびnの各々は0または1である。
式(VIII)の別の好ましい態様では、mおよびnは各々0である。
好ましい態様では、mおよびnは0である。
式(VIII)の好ましい態様では、R4はC1〜C4アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルである。特に好ましい態様では、R4はメチルである。別の好ましい態様では、R4はHである。
式(VIII)のいくつかの態様では、R7はHであり、R8はC1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよい。いくつかのそのような態様では、R8は置換されていてもよい芳香族複素環で置換されているC1〜4アルキルである。ある種の好ましい態様では、R8は置換されていてもよいイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジン環で置換されているC1〜4アルキルである。他の態様では、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよい。
いくつかの態様では、R7はHであり、R8は置換されていてもよい芳香族複素環で置換されているC1〜4アルキルである。いくつかのそのような態様では、置換されていてもよい芳香族複素環はピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピロリジンおよびチアゾールより選択される。
式(VIII)のある種の好ましい態様では、R7はHであり、R8は-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH(CH3)2、-CH2-(ピリジン)、-CH2-(メチルピリジン)、-CH2-(メチルピリミジン)、-CH2-(メチルピリミジン)、-CH2-(ピラジン)、-CH2-(メチルピラジン)、-CH2-(イミダゾール); -CH2-(N-メチルイミダゾール); -CH2-(ピロリジン); -CH2-(N-メチルピロリジン); -CH2-(チアゾール); およびCH2-(N-メチルチアゾール)より選択される。
式(VIII)のいくつかの好ましい態様では、-NR7R8において、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいモルホリンまたはピペラジン環を形成する。
ある種の特に好ましい態様では、式(VIII)の化合物は2つ以上の好ましい特徴、時々3つ以上の好ましい特徴を含む。
本発明の好ましい態様としては、表1〜8および実施例全体に示す化合物が挙げられる。
ある種の特に好ましい態様では、化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルは以下の構造のうちの1つを有する。
Figure 0005824213
Figure 0005824213
本発明は、上記式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)のうちのいずれか1つを有する化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。一例では、組成物は、上記式のうちのいずれか1つを有する化合物、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを緩衝液中に含む。
本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいて生物活性を発揮する。例えば、本発明の化合物はRNA生合成を示すことができ、また腫瘍成長を抑制することができる。本発明をその運用に関する任意の理論により限定するものではないが、核酸の四重鎖形成領域との相互作用およびリボソームRNA転写の調節によって化合物は部分的に機能し得ると考えられる。また、本発明の化合物は、四重鎖形成核酸とアポトーシスに関連するタンパク質であるヌクレオリンとの相互作用を調節することができ、したがって、ヌクレオリンの活性、局在化または安定性の調節も、アポトーシスを誘導するこれらの化合物の能力に寄与し得る。本発明はまた、これらの化合物を調製する方法、およびそれを使用する方法を提供する。
したがって、本発明は、細胞増殖を減少させかつ/または細胞死を誘導するための方法であって、系と、有効量の上記式のうちのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的組成物、および任意で組み合わせる化学療法薬とを接触させることにより、該系において細胞増殖を減少させ、かつ/またはアポトーシスもしくはアポトーシス細胞死などの細胞死を誘導する段階を含む方法に部分的に関する。系は細胞または組織であり得る。一態様では、系は、対象または培養細胞(例えばインビトロもしくはエクスビボ)からの細胞などの膵臓細胞を含む。特定の態様では、系は膵癌細胞を含む。一態様では、系はPC3、HCT116、HT29、MIA Paca-2、HPAC、Hs700T、Panc10.05、Panc 02.13、PL45、SW 190、Hs 766T、CFPAC-1、PANC-1、MV-4-11、THP-1およびK-562などの細胞系である。
本発明はまた、細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI')、式(VII)もしくは式(VIII)の化合物、またはその薬学的組成物、および任意で組み合わせる化学療法薬を投与し、それにより、該細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させる段階を含む方法を提供する。例えば、細胞増殖を減少させることができ、かつ/またはアポトーシスもしくはアポトーシス細胞死などの細胞死を誘導することができる。細胞増殖障害は、ヒトまたは動物対象における腫瘍または癌であり得る。特定の態様では、癌は、非内分泌腫瘍および内分泌腫瘍を含む膵癌である。非内分泌腫瘍の例示的な例としては、腺癌、腺房細胞癌、腺扁平上皮癌、巨細胞腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、膵芽腫、漿液性嚢胞腺腫、充実性偽乳頭腫瘍が挙げられるがそれに限定されない。内分泌腫瘍は島細胞腫瘍であり得る。
細胞増殖を減少させかつ/または細胞死を誘導するための上記方法は、手順および/または化学療法薬との組み合わせで実施することもできる。本発明の方法との組み合わせで使用可能な手順の例としては、放射線療法および手術が挙げられるがそれに限定されない。ある種の態様では、本発明の化合物は、化学療法薬との組み合わせで投与され、また細胞増殖を減少させ、細胞死を誘導し、かつ/または細胞増殖障害を寛解させるために使用される。
本発明はまた、細胞増殖を減少させるかまたは阻害するための方法であって、それを必要とする系または対象と有効量の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI')、式(VII)もしくは式(VIII)の化合物、またはその薬学的組成物とを接触させることにより細胞増殖を減少させるかまたは阻害する段階を含む方法を提供する。
さらに、本発明は、微生物力価を減少させるための方法であって、系と、有効量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)もしくは(VIII)の化合物、またはその薬学的組成物および任意で抗菌剤とを接触させることにより微生物力価を減少させる段階を含む方法を提供する。系は細胞または組織であり得る。本発明はまた、微生物感染症を寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に有効量の上記式のうちのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的組成物および任意で抗菌剤を投与し、それにより、該微生物感染症を寛解させる段階を含む方法を提供する。対象はヒトまたは動物であり得る。微生物力価はウイルス力価、細菌力価または真菌力価であり得る。
本発明はまた、上記式のうちのいずれか1つを有する化合物と四重鎖構造を形成可能な核酸との間の相互作用の選択性を決定するための方法であって、以下の段階を含む方法に関する: a) 競合分子の非存在下での化合物と、四重鎖構造を形成可能な3つ以上の核酸とを接触させる段階であって、各核酸がテロメア核酸ではない段階; b) 化合物と該3つ以上の核酸との間の直接的相互作用を測定する段階; およびc) 相互作用の測定値の比較により相互作用の選択性を決定する段階。一例では、3つ以上の核酸は、癌遺伝子ヌクレオチド配列の5'に位置するヌクレオチド配列を含む。癌遺伝子はMYC、HIF、VEGF、ABL、TGF、PDGFα、MYB、SPARC、HER、VAV、RET、H-RAS、EGF、SRC、BCL-1、BCL-2、DHFRまたはHMGAであり得る。相互作用の選択性を決定する上で、化合物を異なる容器中の前記3つ以上の核酸の各々と別々に接触させることができる。さらに、相互作用の選択性はIC50値の比較により決定することができる。
本発明の化合物は、四重鎖を形成可能なDNA領域と相互作用することもしないこともある。ある種の態様では、本発明の化合物はプロペラ四重鎖に結合しかつ/またはそれを安定化させることができる。プロペラ四重鎖の例としてはH-RAS、RET、BCL-1、DHFR、TGF-β、HIF-1α、VEGF、c-MycまたはPDGFαが挙げられるがそれに限定されない。別の態様では、化合物はチェアエラー(chair-eller)またはバスケット四重鎖に結合しかつ/またはそれを安定化させることができる。例えば、化合物はBCL-2に結合しかつ/またはそれを安定化させることができる。
本発明はまた、アポトーシス細胞死(アポトーシス)などの細胞死を誘導するための方法であって、それを必要とする系または対象に有効量の上記式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)のうちのいずれか1つを有する化合物、またはその薬学的組成物および任意で化学療法薬を投与する段階を含む方法を提供する。本発明はまた、c-Myc過剰発現などの癌遺伝子過剰発現が媒介する障害を処置するかまたは寛解させるための方法であって、それを必要とする系または対象に有効量の上記式のうちのいずれかを有する化合物、またはその薬学的組成物および任意で化学療法薬を投与する段階を含む方法を提供する。対象はヒトまたは動物であり得るものであり、系は細胞または組織であり得る。
また、上記式の化合物は、タンパク質キナーゼに結合することが知られている構造上の特徴を含有していることから、各種タンパク質キナーゼの活性を調節可能であり得るものであり、したがって、当技術分野で公知のスクリーニング方法を使用するタンパク質キナーゼモジュレーターの同定に有用である。ある種のキナーゼの代表的なスクリーニング方法が本明細書において提供される。したがって、本発明は、時々1つまたは複数の特定のタンパク質キナーゼの強力なモジュレーターである、タンパク質キナーゼのモジュレーターを同定するための方法を提供する。この方法は、各々が、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)を有する少なくとも10種の異なる化合物、多くの場合少なくとも100種のそのような化合物を含む、本明細書に記載の化合物のライブラリーを、タンパク質キナーゼの活性を調節するその能力についてスクリーニングする段階を含む。
あるいは、本方法は、活性プロファイルの差異を決定するために、少なくとも3種または少なくとも10種のタンパク質キナーゼなどの1組のタンパク質キナーゼを式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)の化合物でスクリーニングする段階を含む。これらの方法によって、ユーザーは、タンパク質キナーゼ活性モジュレーターとして所望のレベルの活性および/または選択性を有する化合物であって、薬物開発プログラムを開始するために使用可能な化合物を同定することが可能になる。したがって別の態様では、本発明は、単離されたタンパク質キナーゼと式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)の化合物との複合体を含む組成物を提供する。そのような複合体は、特定のキナーゼに対するモジュレーター化合物の結合部位に関してそれが提供する情報を理由として有用であり、またキナーゼの構造を分析するための研究ツールとして有用である。そのような複合体は、非複合体化キナーゼよりも容易に結晶化され得ることにより、結合したモジュレーター化合物なしでは不可能であろう結晶化および結晶構造の決定を可能にするということからも有用である。
リボソーム核酸と、該核酸と相互作用するタンパク質との間の相互作用を調節する分子を同定するための方法であって、以下の段階を含む方法も本明細書において提供される: (a) ヒトリボソームヌクレオチド配列を含有する核酸およびタンパク質と上記で開示した構造のいずれかを有する試験分子とを接触させる段階であって、核酸がタンパク質に結合可能である段階、ならびに(b) タンパク質に結合しているかまたは結合していない核酸の量を検出し、それにより、試験分子の非存在下とは異なる量の核酸が試験分子の存在下でタンパク質に結合している場合に相互作用を調節する分子として試験分子を同定する段階。いくつかの態様では、タンパク質はヌクレオリン、フィブリラリン、RecQ、QPN1、および前述したものの機能的断片からなる群より選択される。
いくつかの態様では、ヌクレオリン置換を引き起こす分子を同定するための方法であって、以下の段階を含む方法が提供される: (a) ヒトリボソームヌクレオチド配列を含有する核酸およびヌクレオリンタンパク質と式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)の試験分子とを接触させる段階であって、核酸がヌクレオリンタンパク質に結合可能である段階、ならびに(b) ヌクレオリンタンパク質に結合しているかまたは結合していない核酸の量を検出し、それにより、試験分子の非存在下より少ない量の核酸が試験分子の存在下でヌクレオリンタンパク質に結合している場合にヌクレオリン置換を引き起こす分子として試験分子を同定する段階。いくつかの態様では、ヌクレオリンタンパク質は検出可能な標識に会合し、またヌクレオリンタンパク質は固相に時々会合する。核酸は検出可能な標識に時々会合し、また核酸はある種の態様では固相に会合し得る。核酸はDNA、RNAまたはその類似体であり得るものであり、具体的な態様では先に記載のヌクレオチド配列を含み得る。本明細書において提供されるリボソームヌクレオチド配列もしくはその実質的に同一の配列を有する核酸、および/または該ヌクレオチド配列に結合するタンパク質(例えばヌクレオリン、フィブリラリン、RecQ、QPN1、および前述したものの機能的断片)、ならびに式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)もしくは(VIII)の化合物を含む組成物も提供される。
ヒトリボソームヌクレオチド配列を含有する核酸に結合する分子を同定するための方法であって、以下の段階を含む方法も提供される: (a) 本明細書に記載のヒトリボソームヌクレオチド配列を含有する核酸、該核酸に結合する化合物、および式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)の試験分子を接触させる段階、ならびに(b) 核酸に結合しているかまたは結合していない化合物の量を検出し、それにより、試験分子の非存在下より少ない量の化合物が試験分子の存在下で核酸に結合している場合に核酸に結合している分子として試験分子を同定する段階。化合物は、検出可能な標識に時々会合し、また時々放射標識されている。核酸は、ある種の態様では固相に会合し得る。核酸はDNA、RNAまたはその類似体であり得るものであり、具体的な態様では先に記載のヌクレオチド配列を含み得る。核酸は、ある種の態様では分子内四重鎖などの四重鎖を形成し得る。
核酸合成のモジュレーターを同定するための方法であって、以下の段階を含む方法も本明細書において提供される: 鋳型核酸、鋳型核酸ヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を有するプライマーオリゴヌクレオチド、伸長ヌクレオチド、ポリメラーゼ、および式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)の試験分子を、鋳型核酸とのプライマーオリゴヌクレオチドのハイブリッド形成を可能にする条件下で接触させる段階であって、鋳型核酸がヒトリボソームヌクレオチド配列を含む段階、ならびにプライマー核酸の伸長により合成される伸長したプライマー産物の存在、非存在または量を検出し、それにより、試験分子の非存在下より少ない量の伸長したプライマー産物が試験分子の存在下で合成される場合に核酸合成のモジュレーターとして試験分子を同定する段階。
ある種の態様では、本方法は、RNA合成のモジュレーターの同定、およびある種の態様では核小体RNA合成のモジュレーターの同定に向けられる。鋳型核酸は時々DNAであり、時々RNAであり、鋳型としては本明細書に記載のリボソームヌクレオチド配列のうち任意の1つまたは複数を例に挙げることができる。ポリメラーゼは時々DNAポリメラーゼであり、時々RNAポリメラーゼである。ある種の態様では、細胞を式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)の試験化合物と接触させ、細胞中のRNAレベルを検出し、それにより、試験化合物で処理しない細胞に比べてRNAの量を減少させる試験化合物を、RNA合成を調節する分子として同定する。後者の態様では、全RNAレベルを評価することができ、いくつかの態様では、新しく合成したRNAの全量を例えばRNA中の検出可能なヌクレオチド(例えば放射性標識ヌクレオチド(例えばトリチウム標識ヌクレオチド))の組み入れおよび検出によって評価することができる。
具体的なアッセイの態様では、リボソームRNA(rRNA)合成を調節する分子を同定するための方法であって、以下の段階を含む方法が本明細書において提供される: 細胞と式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)の試験分子とを接触させる段階、リボソームヌクレオチド配列と、その一部を増幅する1つまたは複数のプライマー、および増幅産物とのハイブリッド形成を行う標識プローブとを接触させる段階、ならびに標識プローブのハイブリッド形成により増幅産物の量を検出し、それにより、増幅産物の量を減少または増加させる試験分子を、rRNA合成を調節する分子として同定する段階。いくつかの態様では、プライマーを加えrRNAを増幅した後に標識プローブを加え、ある種の態様では、標識プローブおよびプライマーを同時に加える。増幅されたリボソームヌクレオチド配列の一部は時々rDNAの5'末端にある。
ある種の態様では、本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)の少なくとも10種の化合物を含む化合物のライブラリーを提供する。ライブラリーは少なくとも100種のそのような化合物を含むことが好ましい。このライブラリーは、当技術分野で公知の方法を使用して、本明細書に記載の活性のうちの1つもしくは複数、またはそのような活性の具体的な組み合わせを有する化合物を同定するために使用することができる。本方法は、(a) 四重鎖核酸に対する結合、または四重鎖核酸(rDNAもしくはrRNA)の形成の阻害、(b) 具体的なタンパク質キナーゼまたは一組のタンパク質キナーゼに対する活性、および(c) 例えばヌクレオリンなどのタンパク質に対する核酸の結合のモジュレーターとしての活性を含むがそれに限定されない生物活性の閾値レベルを有する分子の同定に特に有用である。
RBI化合物の経口投与に関するカセットおよび単一AUC値の比較を示す。
定義
本発明の好ましい態様の以下の詳細な説明、および本明細書に含まれる実施例を参照することで、本発明をより容易に理解することができる。本明細書で使用する用語法は具体的な態様のみを記載するためのものであり、限定を意図するものではないということを理解すべきである。
別途定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。
本明細書で使用する「a」または「an」は「少なくとも1つ」あるいは「1つまたは複数」を意味する。本明細書で使用する「約」とは、数値が近似値であり、また小さな変動が本発明の実施に著しく影響を与えることがないであろうことを意味する。数値上の限定を使用する場合、文脈により別途指示されない限り、「約」とは、数値が±10%変動し得るものであり、かつ本発明の範囲内にとどまり得ることを意味する。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、炭素含有化合物を意味し、1個または複数のヘテロ原子を含有する化合物を包含する。「アルキル」という用語は、1個または複数の置換基で置換されているアルキル部分も包含する。「アルキル」基は直鎖状、分岐状または環状であり得る。いくつかの場合では、環状アルキル基を本明細書では「シクロアルキル」と呼ぶ。「ヘテロアルキル」とは、アルキル骨格の少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子、典型的にはN、OまたはSで置き換えられている化合物を意味する。「アルケニル」部分および「アルキニル」部分は、少なくとも1個の二重結合または三重結合をそれぞれ含有するアルキル部分を意味する。
アルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分、またはこれらのうちの1つのヘテロ形上に存在する場合の任意的な置換基としては、OH、C1〜6アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、アミド、CN、カルボキシ、ハロ、=O、アリール、置換されていてもよい複素環もしくは炭素環、または無機置換基が挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用される「炭素環」という用語は、炭素原子のみを環中に含有する環式化合物を意味し、一方、「複素環」とは、ヘテロ原子を環員として含む環式化合物を意味する。炭素環および複素環構造は、単環式、二環式または多環式の環系を有する化合物を包含し、また飽和、部分不飽和または芳香族であり得る。炭素環および複素環は、その構造に好適な置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用する「アザ環(azacyclic)」または「アザ環(azacyclic ring)」という用語は、少なくとも1個の窒素原子を含有する、飽和、部分不飽和または芳香族3〜7員単環式環、または8〜12員縮合二環式環系を意味する。そのようなアザ環は、N、OおよびSより選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよく、またそのような置換が化学的な意味をなす程度に置換されていてもよい。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、ポリ不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素置換基を意味し、一方、「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」とは、ヘテロ原子を環員として含有する芳香環を意味する。アリールおよびヘテロアリール構造は、単環式、二環式または多環式の環系を有する化合物を包含し、また置換されていてもよい。
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄などの、炭素または水素ではない任意の原子を意味する。
本明細書で使用する「ヘテロ形」とは、ヒドロカルビル部分の1個または複数の炭素原子がヘテロ原子、典型的にはN、OまたはSで置き換えられている基を意味する。例えば、ヘテロアリールはアリールのヘテロ形であり、ヘテロアルキルはアルキルのヘテロ形である。
複素環の例示的な例としては、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、2,3-ジヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン、イソオキサゾール、4,5-ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オクタヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピリジン、ピペラジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン-2,4-ジオン、1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン、インドール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、テトラヒドロ-チオフェン1,1-ジオキシド、ジアゼピン、トリアゾール、グアニジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-β-カルボリン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ラクトン、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、ラクタムが挙げられるがそれに限定されず、またヘテロアリールを挙げることもできる。ヘテロアリールの他の例示的な例としてはフラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ベンズイミダゾールおよびトリアゾールが挙げられるがそれに限定されない。
アザ環の例示的な例としては、置換されていてもよいアジリジン、アゼチジン、イミダゾール、イミダゾリン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ホモモルホリン、ホモチオモルホリン、ベンズイミダゾールおよびインドール環が挙げられるがそれに限定されない。
アザ環または複素環上に存在する場合の好ましい置換基としては、ハロ、=O、アシル、アロイル、カルバモイル、または置換されていてもよい炭素環もしくは複素環; あるいは置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、またはこれらのヘテロ形; あるいは-OR5、-NR5R6、-COOR5または-C(O)NR5R6が挙げられ、ここでR5およびR6の各々は独立してH、あるいはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり; また各-NR5R6において、R5およびR6がNと一緒になって、置換されていてもよい5〜6員環であって、N、OおよびSより選択される1個のさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよい。
芳香族アザ環上に存在する場合の特に好ましい置換基としては、1個または複数のハロまたは置換されていてもよいC1〜6アルキル基が挙げられ、ここで前記任意的な置換基はハロ、ヒドロキシおよびオキソ(=O)からなる群より選択される。
アリール環またはヘテロアリール環上に存在する場合の好ましい置換基としては、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2-6アルキニル; ハロ、-CN、-CF3、-OCF3、NO2; あるいは-OR5、-NR5R6、-COOR5、または-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-NC(O)R5、または-NSO2R5が挙げられ、ここでR5およびR6の各々は独立してH、またはC1〜C6アルキル、アリールもしくはアリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり; また各-NR5R6において、R5およびR6はNと一緒になって、置換されていてもよい5〜7員環であって、N、OおよびSより選択される1個のさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよい。
本明細書で使用する「無機置換基」という用語は、炭素を含有しないかまたは水素以外の元素に結合する炭素(例えば元素炭素、一酸化炭素、二酸化炭素および炭酸塩)を含有しない置換基を意味する。無機置換基の例としてはニトロ、ハロゲン、スルホニル、スルフィニル、ホスフェートなどが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「処置する」、「処置」および「治療上の効果」という用語は、細胞増殖速度の減少もしくは停止(例えば腫瘍成長の緩徐化もしくは停止)、または増殖する腫瘍細胞の数の減少(例えば腫瘍の一部もしくは全部の除去)を意味する。これらの用語は、微生物に感染した系(すなわち細胞、組織もしくは対象)における微生物の力価の減少、微生物繁殖速度の減少、微生物感染症に関連する症状の数もしくは症状の効果の減少、および/または系からの検出可能な量の微生物の除去にも適用可能である。微生物の例としてはウイルス、細菌および真菌が挙げられるがそれに限定されない。
本明細書で使用する「化学療法薬」とは、腫瘍または癌などの細胞増殖障害の処置または寛解に使用可能な治療薬を意味する。化学療法薬の例としては抗悪性腫瘍薬、アルキル化剤、植物アルカロイド、抗菌薬、スルホンアミド、抗ウイルス薬、白金製剤、および当技術分野で公知の他の抗癌剤が挙げられるがそれに限定されない。化学療法薬の特定の例としてはシスプラチン、カルボプラチン、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、メルファラン(mephalan)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、パクリタキセル、ゲムシタビン、および当技術分野で公知の他のものが挙げられるがそれに限定されない(例えばGoodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9th Ed) (Goodman, et al., eds.) (McGraw-Hill) (1996); および1999 Physician's Desk Reference (1998)を参照)。
本明細書で使用する「アポトーシス」という用語は、内在性の細胞の自己破壊または自殺プログラムを意味する。引き金となる刺激に応答して、細胞は、細胞収縮、細胞膜の小疱形成、ならびに染色体の凝縮および断片化を含む一連の事象を経験する。これらの事象の結果として、細胞は膜結合粒子(アポトーシス小体)のクラスターに変換され、このクラスターは後にマクロファージによって貪食される。
本明細書で使用する「対象」とはヒトまたは動物対象を意味する。ある種の好ましい態様では、対象はヒトである。
本発明の説明
本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)および(VII)を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、エステルおよびプロドラッグに関する。本発明は、細胞増殖を阻害しかつ/または細胞アポトーシスを誘導することができる、経口活性キノロン類似体を提供する。本発明はまた、そのような経口活性キノロン類似体を調製する方法、ならびにそれを投与することで細胞増殖障害を処置する方法を提供する。
本発明の化合物は、四重鎖を形成可能なDNA領域と相互作用することもしないこともある。
式(I)、(II)、(III)、(IV)を有する本発明の化合物を以下に再現する:
Figure 0005824213
式中、A、B、V、X、Z、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、U1、U2、YおよびR4は本明細書にさらに記載のように定義の通りである。
式(V)、(VI)、(VI')、(VII)および(VIII)を有する本発明の化合物を以下に再現する:
Figure 0005824213
式中、A、V、Y、Z、U1、U2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R4、R7、R8、Q、m、nおよびpは本明細書にさらに記載のように定義の通りである。
本発明の化合物はキラルであり得る。本明細書で使用するキラル化合物とは、その鏡像とは異なりかつ鏡像異性体を有する化合物のことである。さらに、化合物はラセミであるか、または単離された鏡像異性体もしくは立体異性体であり得る。キラル化合物を合成する方法および鏡像異性体のラセミ混合物を分割する方法は当業者に周知である。例えば、参照により本明細書に組み入れられるMarch, "Advanced Organic Chemistry," John Wiley and Sons, Inc., New York, (1985)を参照。
本明細書に記載のものなどのスクリーニングアッセイを使用して本発明の化合物を試験することができる。
本明細書に記載の化合物は、四重鎖を形成可能な核酸領域と相互作用することができる。四重鎖を形成可能なDNA領域は癌細胞転写などの生物学的プロセスの制御因子であるため、四重鎖の生物活性のモジュレーターを癌治療薬として利用することができる。四重鎖を形成可能なDNA領域と相互作用する分子は、ある種の細胞増殖障害および関連する状態に対して治療効果を発揮することができる。特に、癌遺伝子発現の異常増加は細胞増殖障害を引き起こし得るものであり、典型的には四重鎖構造は癌遺伝子発現を下方制御する。癌遺伝子の例としてはMYC、HIF、VEGF、ABL、TGF、PDGFA、MYB、SPARC、HUMTEL、HER、VAV、RET、H-RAS、EGF、SRC、BCL1、BCL2、DHFR、HMGAおよび当業者に公知の他の癌遺伝子が挙げられるがそれに限定されない。さらに、本明細書に記載の化合物は、細胞死(例えばアポトーシス)を誘導し、かつ四重鎖を形成可能なDNA領域と相互作用しないことがある。
四重鎖を形成可能なDNA領域に結合する分子は、異なる機構に従って生物学的効果を発揮することができ、異なる機構としては例えば、天然四重鎖構造の安定化、鎖開裂を遮断することによる天然四重鎖の二重鎖DNAへの変換の阻害、ならびに、四重鎖不安定化ヌクレオチド置換および他の配列特異的相互作用を伴う天然四重鎖構造の安定化が挙げられる。したがって、本明細書に記載の、四重鎖を形成可能なDNA領域に結合する化合物は、癌遺伝子転写を下方制御することにより細胞増殖障害を処置するために、細胞、組織または生物に投与することができる。
四重鎖を形成可能な天然DNAの生物活性が細胞、組織または生物中で調節されるか否かの決定を、四重鎖の生物活性のモニタリングにより達成することができる。DNAの四重鎖形成領域の生物活性を、細胞、組織または生物において、例えば四重鎖形成DNAと分子との接触に応答する遺伝子転写の低下または増加を検出することによりモニタリングすることができる。当技術分野で周知の方法である、RNA転写物の直接観察、または転写物が翻訳するポリペプチドの観察によって、転写を検出することができる。
四重鎖形成DNAおよび四重鎖形成核酸と相互作用する分子を、多くの細胞増殖障害の処置に利用することができる。細胞増殖障害としては、例えば結腸直腸癌および造血器新生物障害(すなわち、骨髄系列、リンパ球系列もしくは赤血球系列、またはその前駆体細胞から生じるものなどの、造血起源の過形成/新生細胞を包含する疾患)が挙げられる。この疾患は、低分化急性白血病、例えば赤芽球性白血病および急性巨核芽球性白血病から生じ得る。さらなる骨髄障害としては急性前骨髄白血病(APML)、急性骨髄性白血病(AML)および慢性骨髄性白血病(CML)が挙げられるがそれに限定されない(Vaickus, Crit. Rev. in Oncol./Hemotol. 11:267-297 (1991))。リンパ性悪性疾患としては、急性リンパ芽球性白血病(ALL)(B系列ALLおよびT系列ALLを含む)、慢性リンパ性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、ヘアリーセル白血病(HLL)およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)が挙げられるがそれに限定されない。悪性リンパ腫のさらなる形態としては、非ホジキンリンパ腫およびその変種、末梢T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、大顆粒リンパ性白血病(LGF)、ホジキン病、ならびにリード-シュテルンベルク病が挙げられるがそれに限定されない。細胞増殖障害としては結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、膵癌、リンパ節癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、肝癌、腎癌および心臓癌も挙げられる。四重鎖を形成可能なDNA領域と相互作用する化合物は、対象において血管新生を阻害することにより、血管新生の増加などの癌関連のプロセスおよび状態を標的化するために利用することもできる。
本発明は、細胞増殖を減少させるかまたは細胞増殖障害を処置もしくは軽減するための方法であって、四重鎖領域を形成可能な天然DNAを有する系と上記式のうちのいずれか1つを有する化合物とを接触させる段階を含む方法を提供する。系は細胞または1つもしくは複数の組織の群であり得る。一態様では、系は、細胞増殖障害の処置を必要とする対象(例えばマウス、ラット、サルまたはヒトなどの哺乳動物)である。本発明はまた、結腸直腸癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、c-MYC四重鎖形成領域と相互作用する化合物を投与し、それにより、結腸直腸癌細胞の増殖を減少させる段階による方法を提供する。さらに、本発明は、血管新生を阻害しかつ任意で血管新生に関連する癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、血管内皮成長因子(VEGF)四重鎖形成領域と相互作用する化合物を投与し、それにより、血管新生を減少させかつ任意で血管新生に関連する癌を処置する段階を含む方法を提供する。
DNAの四重鎖形成領域と相互作用する化合物は、ウイルス感染症などの微生物感染症を減少させるために使用することもできる。レトロウイルスは、G-四重鎖標的化治療薬の多くの潜在的な標的を提供する。G-四重鎖構造は、HIV中のウイルスRNAまたはDNAのいずれかにより形成される少なくとも2つの二次構造、すなわち二量体リンカー構造(DLS)および中央DNAフラップ(CDF)における機能的要素として含意されている。さらに、分子間または分子内のいずれかの四重鎖構造の形をとることが可能なDNAアプタマーは、ウイルス複製を阻害することができる。一例では、DNAアプタマーは、外被糖タンパク質を(推定的に)標的化することでウイルス複製を阻害することができる。別の例では、DNAアプタマーは、HIVインテグラーゼをそれぞれ標的化することでウイルス複製を阻害し、このことはインテグラーゼ酵素との相互作用における天然四重鎖構造の関与を示唆している。
すべてのレトロウイルスに共通である二量体リンカー構造は、2つのウイルスRNA配列の2つの5'末端間の非共有結合的相互作用によってウイルスゲノムの2つのコピーを一緒に結合させるために役立つ。ゲノム二量体は、成熟したウイルス粒子中のgagタンパク質に安定的に会合している。HIVの場合、この非共有結合的結合の起源を、少なくとも2つの連続的なグアニンのいくつかの連続を含有する98塩基対配列(例えばインビトロでのRNA二量体の形成用の3')にたどることができる。アンチセンス配列が有効に二量体化できないということに加えて、インビトロでの二量体の形成および安定性について観察されるカチオン(カリウム)依存性によって、最もあり得る結合構造が分子間G-四重鎖であることが明らかになっている。
ホストゲノムに組み込む前に、逆転写ウイルスDNAは、少なくとも2つの主要なウイルスタンパク質、インテグラーゼ、および逆転写酵素と組込み前複合体(PIC)を形成し、この複合体は続いて核内に輸送される。中央DNAフラップ(CDF)とは、PICの核内移行において役割を果たすことが知られている、ウイルス二重鎖DNAの中心近傍で生じる、プラス鎖の99塩基長一重鎖末端を意味する。CDFのオリゴヌクレオチド模倣体は、無細胞系において分子間G-四重鎖構造を形成することがわかっている。
したがって、四重鎖形成領域を認識する化合物を、二量体リンカー構造を安定化させ、したがって2つのRNA鎖の脱共役を防ぐために使用することができる。また、CDFが形成する四重鎖構造に結合することにより、PICの核内輸送のためのタンパク質の認識および/または結合の事象を中断させることができる。いずれの場合でも、他の抗ウイルス治療薬に対してかなりの利点が存在し得る。現行の高活性抗レトロウイルス治療(HAART)レジームは、HIVプロテアーゼおよびHIVインテグラーゼを標的化した薬物の組み合わせの使用に依存している。多剤レジームに対する要求は、薬剤を個々に使用する際に通常急速に生じる耐性の出現を最小限にするというものである。そのような急速な耐性の原因は、10,000塩基対ごとに約1回変異を引き起こす、逆転写酵素の不忠実性である。タンパク質標的の標的化に対するウイルス四重鎖構造の標的化の利点は、耐性の発生が遅いかまたは不可能であるということである。標的四重鎖の点変異は、四重鎖構造の完全性を犠牲にしかつウイルスの非機能性のコピーを導くことがある。この概念に基づく単一の治療薬は、現在使用されている多剤レジームを、コスト減少および有害な薬物/薬物相互作用の排除という同時に生じる利点で代替することができる。
本発明は、系中の微生物力価を減少させるための方法であって、天然DNA四重鎖形成領域を有する系と上記式のうちのいずれか1つを有する化合物とを接触させる段階を含む方法を提供する。系は1つまたは複数の細胞または組織であり得る。微生物力価の例としてはウイルス力価、細菌力価または真菌力価が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、系は、ウイルス感染症の処置を必要とする対象(例えばマウス、ラット、サルまたはヒトなどの哺乳動物)である。ウイルス感染症の例としては、肝炎ウイルス(例えばB型肝炎またはC型肝炎)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ライノウイルス、帯状ヘルペスウイルス(VZV)、単純ヘルペスウイルス(例えばHSV-1またはHSV-2)、サイトメガロウイルス(CMV)、ワクシニアウイルス、インフルエンザウイルス、脳炎ウイルス、ハンタウイルス、アルボウイルス、西ナイルウイルス、ヒトパピローマウイルス(HPV)、エプスタイン-バーウイルス、および呼吸器多核体ウイルスによる感染症が挙げられる。本発明はまた、HIV感染症を処置するための方法であって、それを必要とする対象に上記式のうちのいずれか1つを有する化合物を投与し、それによりHIV感染症を減少させる段階による方法を提供する。
DNAの四重鎖形成領域に結合可能な化合物の同定
本明細書に記載の化合物はDNAの四重鎖形成領域に結合可能であり、ここで、化合物を含有する系において生成される「シグナル」として多くの場合表されるこの領域の生物活性は、化合物を含有しない系において生成されるシグナルとは異なる。新しい分子をアッセイで探索する各時点でバックグラウンドシグナルを評価することができるが、新しい分子をアッセイする各時点でバックグラウンドシグナルを検出する必要はない。
試験分子または試験核酸が異なるシグナルを生じさせるか否かの決定に加えて、核酸と化合物との間の相互作用の親和性を定量化することができる。IC50、KdまたはKiの閾値を各相互作用でのIC50またはKdの測定値と比較することにより、試験分子を四重鎖相互作用分子として、または試験核酸を四重鎖形成核酸として同定することができる。例えば、10μM以下、1μM以下および100nM以下というIC50またはKdの閾値が多くの場合利用される。別の例では、10nM以下、1nM以下、100pM以下および10pM以下という閾値を利用して、四重鎖相互作用分子および四重鎖形成核酸を同定することができる。
DNAの四重鎖形成領域に親和性を有する化合物の同定に多くのアッセイが利用可能である。これらのアッセイの一部において、生物活性は化合物に対する四重鎖核酸の結合であり、結合はシグナルとして測定される。他のアッセイにおいて、生物活性は四重鎖のポリメラーゼ停止機能であり、停止の程度はシグナルの低下として測定される。ある種のアッセイでは、生物活性は転写であり、転写レベルはシグナルとして定量化することができる。別のアッセイでは、生物活性は細胞死であり、細胞死を経験する細胞の数が定量化される。別のアッセイでは癌細胞の増殖速度をモニタリングする。アッセイの例としては蛍光結合アッセイ、ゲル移動度シフトアッセイ(例えばJin & Pike, Mol. Endocrinol. (1996) 10:196-205を参照)、ポリメラーゼ停止アッセイ、転写レポーターアッセイ、癌細胞増殖アッセイ、およびアポトーシスアッセイ(例えばAmersham Biosciences (ニュージャージー州ピスカタウェイ)を参照)があり、そのようなアッセイの態様は以後実施例8に記載されている。また、トポイソメラーゼアッセイを利用して、四重鎖相互作用分子がトポイソメラーゼ経路活性を有するか否かを決定することができる(例えばTopoGEN, Inc.(オハイオ州コロンバス)を参照)。
化合物の調剤
本明細書で使用する「薬学的に許容されるその塩もしくはエステル」という用語は、ヒトおよび動物での使用に好適であると当業者に知られている、化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、およびエステル、ならびにその双性イオン形を含むがそれに限定されない(例えば、参照により本明細書に組み入れられるGerge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19を参照)。
本明細書に記載の化合物の任意の好適な製剤を調製することができる。化合物が安定な無毒の酸塩または塩基塩を形成する上で十分に塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適切であり得る。薬学的に許容される塩の例としては、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸によって形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩およびα-グリセロリン酸塩がある。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩を含む好適な無機塩も形成可能である。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的手順を使用して得られる。例えば、薬学的に許容される塩は、アミンなどの十分に塩基性の化合物と、生理学的に許容されるアニオンを与える好適な酸とを反応させることで得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属(例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウム)またはアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩も作製される。
化合物を、薬学的組成物として調剤し、そのような処置を必要とする哺乳動物宿主に投与することができる。一態様では、哺乳動物宿主はヒトである。経口、非経口、静脈内、筋肉内、局所および皮下経路を含むがそれに限定されない任意の好適な投与経路を使用することができる。
一態様では、化合物は、不活性希釈剤または同化可能な食用担体などの薬学的に許容される媒体との組み合わせで全身(例えば経口)投与される。それを硬もしくは軟シェルゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、または患者の食事の食物に直接組み入れることができる。治療用経口投与では、活性化合物を、1つまたは複数の賦形剤と組み合わせて、経口摂取用錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用することができる。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1%の活性化合物を含有するはずである。組成物および製剤の割合は変動し得るものであり、好都合には所与の単位剤形の重量の約2〜約60%であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られる量である。
また、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは以下を含有し得る: トラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチもしくはゼラチンなどの結合剤; リン酸二カルシウムなどの賦形剤; コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤; およびショ糖、果糖、乳糖もしくはアスパルテームなどの甘味料、またはペパーミント、ウインターグリーン油もしくはサクランボ香味料などの香味料を加えることができる。単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有し得る。各種の他の材料がコーティングとして、またはそうでなければ固体単位剤形の物理的形態を変更するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤をゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などでコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてのショ糖または果糖、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボ味またはオレンジ味などの香味料を含有し得る。任意の単位剤形の調製に使用する任意の材料が薬学的に許容され、使用される量において実質的に無毒である。さらに、活性化合物を持続放出製剤およびデバイスに組み入れることができる。
また、活性化合物を点滴または注射によって静脈内投与または腹腔内投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液を、多くの場合リン酸緩衝食塩水であり任意で無毒の界面活性剤と混合している緩衝液中で調製することができる。分散液もグリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチンおよびその混合物中、ならびに油中で調製することができる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐための防腐剤を含有する。時々、化合物はそのような投与用のポリマトリックス含有製剤(例えばリポソームまたはミクロソーム)として調製される。リポソームは、例えば米国特許第5,703,055号(Felgnerら)およびGregoriadis, Liposome Technology vols. I to III (2nd ed. 1993)に記載されている。
注射または点滴に好適な薬学的剤形としては、注射用または点滴用の滅菌溶液または懸濁液の即時調製に適応し、任意でリポソームに被包されている、有効成分を含む滅菌水溶液または水性懸濁液、あるいは滅菌粉末を挙げることができる。いずれの場合でも、最終剤形は、製造および貯蔵条件下で滅菌であり、流体であり、かつ安定であるべきである。液体担体または媒体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、無毒のグリセリルエステル、およびその好適な混合物を例えば含む溶媒または液体分散媒体であり得る。例えば、リポソームの形成、分散液の場合の必要な粒径の維持、または界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の阻止をさまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を組成物中での吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
所要量の活性化合物を適切な溶媒中に、先に列挙した各種の他の成分を必要に応じて組み入れた後、濾過滅菌を行うことで、滅菌注射用溶液が調製される。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、既に滅菌濾過した溶液中に存在する有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を与える、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
局所投与では、本化合物を液体形態で適用することができる。多くの場合、化合物は、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体との組み合わせで、組成物または製剤として投与される。皮膚に化合物を送達するために使用する有用な皮膚化学的組成物の例は公知である(例えばJacquetら(米国特許第4,608,392号)、Geria(米国特許第4,992,478号)、Smithら(米国特許第4,559,157号)およびWortzman(米国特許第4,820,508号)を参照)。
タルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化固体を含む固体担体によって化合物を調剤することができる。有用な液体担体としては、本化合物を任意で無毒の界面活性剤によって有効なレベルで溶解または分散させることができる、水、アルコールもしくはグリコール、または水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられる。芳香およびさらなる抗菌薬などの補助剤を加えて、所与の用途での特性を最適化することができる。得られた液体組成物を、吸収性パッドから適用するか、絆創膏および他の包帯の含浸に使用するか、またはポンプ型もしくはエアロゾル噴霧器を用いて患部上に噴霧することができる。また、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性ミネラル材料などの増粘剤を液体担体と共に使用することで、ユーザーの皮膚に直接適用するための塗り広げ可能なペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸剤などを形成することもできる。
一般に、液体組成物中の化合物の濃度は、多くの場合約0.1重量%〜約25重量%、時々約0.5重量%〜約10重量%である。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中の濃度は、多くの場合約0.1重量%〜約5重量%、時々約0.5重量%〜約2.5重量%である。薬学業界で公知の慣行的技術に従って調製される単位剤形として化合物の組成物を調製することができる。一般的に、そのような技術としては、液体形態もしくは微粉化固体形態またはその両方での薬学的担体および/または賦形剤に化合物を会合させること、次に必要に応じて生成物を成形することが挙げられる。
特定の例では、薬学的組成物は約2% w/wの式(I)を有する化合物、約4%のマンニトール、および約0.5%のショ糖を含む。特定の例では、製剤は約3.5のpHを有する。注射用製剤では、水を最終重量に加えることができる。
錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、液体シロップ剤、軟ゲル剤、坐薬および浣腸などの任意の剤形に化合物の組成物を調剤することができる。水性媒体、非水性媒体または混合媒体中の懸濁液として組成物を調剤することもできる。カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび/またはデキストランを例えば含む、粘度を増加させる物質を、水性懸濁液はさらに含有し得る。懸濁液は1つまたは複数の安定剤も含有し得る。
処置における使用に必要な、化合物、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によっても変動し、最終的には付き添いの医師または臨床家の裁量による。
多くの場合、有用な化合物の投与量は、その細胞系もしくは組織系におけるインビトロ活性および/または動物系におけるインビボ活性を評価することにより決定される。例えば、マウスおよび他の動物の有効投与量をヒトに外挿するための方法は当技術分野で公知である(例えば米国特許第4,938,949号を参照)。そのような系は化合物のLD50(集団の50%における致死量)およびED50(集団の50%における治療有効量)を決定するために使用することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比を治療指数とし、それをED50/LD50比で表すことができる。多くの場合、化合物の投与量は、ED50がほとんどまたは全く毒性に関連しない、ある循環濃度の範囲内にある。使用する剤形および利用する投与経路に応じて、投与量はこの範囲内で変動し得る。本明細書に記載の方法で使用する任意の化合物では、治療有効量を最初に細胞培養アッセイから推定することができる。インビトロアッセイで決定されるIC50(すなわち症状の最大半減阻害を実現する試験化合物の濃度)を包含する循環血漿中濃度範囲を実現する用量を時々調剤する。これは、多くの場合、そのような情報が、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用されるためである。例えば高速液体クロマトグラフィーによって血漿中レベルを測定することができる。
対象についての有効量決定の別の例は、試験対象の血清において「遊離」化合物および「結合」化合物のレベルを直接アッセイする能力である。そのようなアッセイは、分子インプリンティング技術により作成される抗体模倣体および/または「バイオセンサー」を利用することができる。化合物は、重合可能なモノマーを触媒試薬とのその重合の前に空間的に組織化するための鋳型または「インプリンティング分子」として使用される。インプリンティングされた分子を続いて除去することでポリマーマトリックスが得られる。このポリマーマトリックスは化合物の繰り返しの「ネガ像」を含み、生物学的アッセイ条件下で分子を選択的に再結合させることができる(例えばAnsell, et al., Current Opinion in Biotechnology (1996) 7:89-94およびShea, Trends in Polymer Science (1994) 2:166-173を参照)。そのような「インプリンティングされた」親和性マトリックスはリガンド結合アッセイに適応性があり、それによって固定化モノクローナル抗体成分は、適切にインプリンティングされたマトリックスに置き換えられる(例えばVlatakis, et al., Nature (1993) 361:645-647を参照)。同位体標識の使用を通じて、化合物の「遊離」濃度を容易にモニタリングし、IC50の計算に使用することができる。化合物の局所的かつ選択的な結合の際にその光子放出特性が測定可能な程度に変化する蛍光性基を含むように、そのような「インプリンティングされた」親和性マトリックスを設計することもできる。これらの変化は適切な光ファイバー装置を使用してリアルタイムで容易にアッセイすることができ、これにより試験対象中の用量をその個々のIC50に基づいて速やかに最適化することが可能になる。そのような「バイオセンサー」の一例はKriz, et al., Analytical Chemistry (1995) 67:2142-2144で論じられている。
いくつかの態様では、提供される化合物および組成物は、マウスまたはヒト対象において経口バイオアベイラビリティを示す。特定の態様では、本発明は、マウスまたはヒト対象において少なくとも15%の経口バイオアベイラビリティを示す、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VI')、(VII)または(VIII)の化合物を含む組成物を提供する。他の態様では、組成物はマウスまたはヒト対象において少なくとも20%、30%、40%または50%の経口バイオアベイラビリティを示す。好ましい態様では、対象はヒトである。理論に拘束されることは望まないが、本発明の化合物が示す経口バイオアベイラビリティは、A2、A3、-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0として表される基に存在する塩基性部分のプロトン化状態に少なくとも部分的に起因し得ると考えられる。
A2、A3、-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0として表される基に存在する塩基性部分の共役酸が約7〜9のpKaを有することにより、その基が約7.0〜約9.0のpH範囲で50%プロトン化されるように、本発明の例示的化合物を選択することができる。いくつかの態様では、式(VI)もしくは(VI')の7員のX1〜X7環、または式(VII)および(VIII)のホモピペラジン環は、上記の塩基性部分として役立ち得る。
本発明はさらに、治療有効量の少なくとも1種の式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI')、式(VII)または式(VIII)の化合物を含む、単位剤形の薬学的組成物を提供する。
具体的な態様では、本発明は式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VI')、式(VII)または式(VIII)の化合物を含む、単位剤形の薬学的組成物であって、対象に対する剤形の単回経口投与が少なくとも1000ng/mL*hrの、好ましくは2000ng/mL*hrを超える、より好ましくは10,000ng/mL*hrを超えるAUC(8時間)を与える薬学的組成物を提供する。
バイオアベイラビリティ(F)は、薬物の投与用量が体循環または意図する作用部位に到達する程度についての測定値である。バイオアベイラビリティは、吸収速度と、体循環に到達する前に薬物が排除または代謝される程度との両方に依存する。例えば、経口投与された薬物は、肝臓を通過した後で体循環に到達し、また肝排泄または胆汁排泄による初回通過代謝に供され得る。
ある種の治療上の徴候では、経口投薬が、その安全性、利便性および経済的利点を理由として、好ましい投与経路である。多くの場合、経口バイオアベイラビリティが高い化合物の開発は、治療薬としての生理活性分子の開発における重要な考慮事項である。
低い経口バイオアベイラビリティは、活性薬物に対する曝露の可変性をもたらすことがあり、また特定薬物の有効性の欠如またはそれに対する過剰曝露のいずれかを導くことがある。例えば、チトクロムP450もしくはメチルトランスフェラーゼなどの薬物代謝酵素の多型の可変性、またはそのような酵素を阻害する薬物との同時投与は、初回通過クリアランスを減少させ、かつ望ましくないかまたは有毒なレベルまで薬物露出を増加させることがある。
吸収は、薬物がその投与部位を出る速度および程度を表すものであり、膜を横切っての輸送および選択される剤形に影響を与える薬物の物理化学特性を含むいくつかの変数に影響される。経口投与される化合物では、吸収は、胃腸(GI)管において主に生じ、また吸収に利用可能な表面積、血流の程度、薬物の物理的状態、および吸収部位での薬物の局所的濃度を含む要因に影響される。特に、水溶性は吸収速度と吸収部位との両方に影響する。低溶解度の薬物は、多くの場合低いバイオアベイラビリティまたは不規則な吸収を示し、吸収の程度は用量レベル、患者の摂食状態、および剤形などの要因に影響を受ける。固体剤形では、溶解速度は吸収を決定する上での制限要因になり得る。
薬物溶解度はGI管のpHグラジエントに影響を受ける。例えば、胃の低pH環境(pH約1.2)に可溶性の塩基性薬物は、薬物のpKaに応じて、小腸のより高pHの環境(pH5〜7、典型的には約6.5)に薬物が到達する際に可溶性がより低くなり得る。薬物の非イオン化形態はGI管の特定の位置においてイオン化形態よりも速やかに吸収されるが、イオン化状態にかかわらず、腸からの全体的吸収速度は胃からのそれよりも、利用可能な表面積がより大きいことが理由で大きくなる(例えばGoodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9th Ed.) (Goodman, et al., eds.) (McGraw-Hill) (1996)を参照)。
多くの薬物は弱酸または弱塩基で構成されており、弱酸または弱塩基はそのイオン化(すなわち荷電)形態と非イオン化形態との間の平衡状態としての溶液として存在する。イオン化の程度は、薬物のpKaおよび溶液のpHにより決定される。pHは、弱酸と弱塩基との両方の解離速度に影響する。弱酸はアルカリ性環境で解離し、イオン化し、一方、弱塩基は酸性環境でイオン化する。
イオン化パーセントをHA酸について式1を使用し、BH+酸について式2を使用して計算することができる。
イオン化% = 100/(1 + 10(pKa-pH)) (式1)
イオン化% = 100/(1 + 10(pH-pKa)) (式2)
pHがpKaと等しい場合、化合物は50%イオン化されており、すなわち、イオン化薬物対非イオン化薬物の比は50:50である。ヘンダーソン-ハッセルバルヒ式では、log [共役塩基]/[酸] = 1の場合、pKa = pHである。pKaからの1pH単位の増加(すなわち溶液のアルカリ度の増加)は、BH+酸のイオン化パーセントをわずか9.1%に低下させ、またイオン化共役塩基形態においてHA酸を90.9%にする。2pH単位の増加は、BH+酸を非イオン性共役塩基形態に本質的にシフトし(0.99%)、一方、HA酸はほぼ完全にイオン化する(99%)。薬物のpKa値に対して溶液がより酸性になる際に反対の現象が見られる(例えばBlock, in Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry (10th Ed.) (Delgado & Remers, eds.) (Lippincott-Raven) (1998)を参照)。
一局面では、本発明の組成物の経口活性化合物は、約7〜約9の範囲のpHで化合物が約50%イオン化されるように選択される。そのような化合物は最適な経口バイオアベイラビリティおよび有効性を示すことができる。
ある種の態様では、A2、A3、-W、-L-Wおよび-L-N(R)W0の好ましい基は、水溶液において、生理的pH値、例えば約4〜約9のpH値でアミンの少なくとも一部をイオン化する大きさの解離定数pKaを示す基である。約6〜約10、好ましくは約7〜約9のpKaを示すアミンが特に好適であり得る。
薬物動態
異なる時点で取得する試料中の化合物の量に基づいて、薬物動態パラメータを決定することができる。薬物動態パラメータの種類、およびパラメータを決定するための方法論を、当業者は適切に選択することができる。評価可能な薬物動態パラメータの例としては、最大(ピーク)血漿中薬物濃度(Cmax)(典型的にはng/mlで表す); 最大血漿中薬物濃度が生じる時間(ピーク時間; Tmax); および流体(例えば血漿)中濃度-時間曲線(AUC)下面積が挙げられるがそれに限定されない。当業者はそのようなパラメータを計算可能である(例えばMei et al., AAPS Journal (2006) 8(3) article 58 (httpアドレスwww.aapsj.org))。
経口バイオアベイラビリティは、いずれも当技術分野で周知のパラメータである「曲線下面積」(AUC)またはCmaxを測定することで評価することができる。AUCは、横軸(X軸)沿いの時間に対して縦軸(Y軸)沿いの薬物の血清中または血漿中濃度をプロットすることにより決定される。一般に、AUCの値は、試験集団中の全対象から取得するいくつかの値を表し、したがって試験集団全体に対して平均した平均値である。
AUC0-8(ng.時間/ml)は、ゼロ時間から8時間までの血漿中濃度対時間曲線下面積であり、Gibaldi, M. and Perrier, D. Pharmacokinetics, Second Edition, Marcel Dekker, Inc., New York (1982)に従って線形台形公式を使用して算出することができる。AUC0-infは、ゼロ時間から無限大まで外挿される血漿中濃度対時間曲線下面積である(ng.時間/mlで表す)。
他の薬物動態パラメータを決定することができる。例えば、T1/2は終末半減期であり(時間で表す); Vdssは定常状態での分布容積であり(L/kgで表す); ClSは全身クリアランスである(L/時間/kgで表す)。
投与量
多くの場合、有用な化合物の投与量は、その細胞系もしくは組織系におけるインビトロ活性および/または動物系におけるインビボ活性を評価することにより決定される。例えば、マウスおよび他の動物の有効投与量をヒトに外挿するための方法は当技術分野で公知である(例えば米国特許第4,938,949号を参照)。そのような系は化合物のLD50(集団の50%における致死量)およびED50(集団の50%における治療有効量)を決定するために使用することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比を治療指数とし、それをED50/LD50比で表すことができる。多くの場合、化合物の投与量は、ED50がほとんどまたは全く毒性に関連しない、ある循環濃度の範囲内にある。使用する剤形および利用する投与経路に応じて、投与量はこの範囲内で変動し得る。本明細書に記載の方法で使用する任意の化合物では、治療有効量を最初に細胞培養アッセイから推定することができる。インビトロアッセイで決定されるIC50(すなわち症状の最大半減阻害を実現する試験化合物の濃度)を包含する循環血漿中濃度範囲を実現する用量を時々調剤する。これは、多くの場合、そのような情報が、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用されるためである。例えば高速液体クロマトグラフィーによって血漿中レベルを測定することができる。
対象についての有効量決定の別の例は、試験対象の血清において「遊離」化合物および「結合」化合物のレベルを直接アッセイする能力である。そのようなアッセイは、分子インプリンティング技術により作成される抗体模倣体および/または「バイオセンサー」を利用することができる。化合物は、重合可能なモノマーを触媒試薬とのその重合の前に空間的に組織化するための鋳型または「インプリンティング分子」として使用される。インプリンティングされた分子を続いて除去することでポリマーマトリックスが得られる。このポリマーマトリックスは化合物の繰り返しの「ネガ像」を含み、生物学的アッセイ条件下で分子を選択的に再結合させることができる(例えばAnsell, et al., Current Opinion in Biotechnology (1996) 7:89-94およびShea, Trends in Polymer Science (1994) 2:166-173を参照)。
そのような「インプリンティングされた」親和性マトリックスはリガンド結合アッセイに適応性があり、それによって固定化モノクローナル抗体成分は、適切にインプリンティングされたマトリックスに置き換えられる(例えばVlatakis, et al., Nature (1993) 361:645-647を参照)。同位体標識の使用を通じて、化合物の「遊離」濃度を容易にモニタリングし、IC50の計算に使用することができる。化合物の局所的かつ選択的な結合の際にその光子放出特性が測定可能な程度に変化する蛍光性基を含むように、そのような「インプリンティングされた」親和性マトリックスを設計することもできる。これらの変化は適切な光ファイバー装置を使用してリアルタイムで容易にアッセイすることができ、これにより試験対象中の用量をその個々のIC50に基づいて速やかに最適化することが可能になる。そのような「バイオセンサー」の一例はKriz, et al., Analytical Chemistry (1995) 67:2142-2144で論じられている。
例示的な用量としては、対象または試料の重量1キログラム当たりミリグラムまたはマイクログラムの量の化合物、例えば1キログラム当たり約1マイクログラム〜1キログラム当たり約500ミリグラム、1キログラム当たり約100マイクログラム〜1キログラム当たり約5ミリグラム、または1キログラム当たり約1マイクログラム〜1キログラム当たり約50マイクログラムが挙げられる。小分子の適切な用量は調節される発現または活性に対する小分子の効力に依存するということが理解される。本明細書に記載のポリペプチドまたは核酸の発現または活性を調節するために1つまたは複数のこれらの小分子を動物(例えばヒト)に投与しなければならない場合、医師、獣医師または研究者は、例えば比較的低い用量を最初に処方し、続いて適切な応答が得られるまで用量を増加させることができる。さらに、任意の特別な動物対象に特異的な用量レベルが、使用する特定の化合物の活性、対象の年齢、体重、全般的健康、性別および食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、任意の薬物組み合わせ、ならびに調節される発現または活性の程度を含む種々の要因に依存するということが理解される。
以下の実施例は、本発明を限定するのではなく例示するために提供される。
実施例1
Figure 0005824213
クロロエステル(5.00g、13.94mmol)のACN(50mL)中スラリーにN-メチルピペラジン(3.10mL、27.95mmol)を加え、混合物を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、析出物を濾取して所望の生成物を淡褐色固体(4.7g、80%)として得た。
Figure 0005824213
実施例2
Figure 0005824213
エステル(150mg、0.34mmol)および2-メトキシエチルアミン(0.50mL、5.80mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(150mg、1.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(100mL)および6N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を白色固体として得た。LCMS (ES): m/z 470 [M+1]+
実施例3
Figure 0005824213
エステル(1.45g、3.44mmol)、ピリジン-2-イルメタンアミン(1.00mL、9.78mmol)およびDBU(1.50mL、10.03mmol)のDCM(40mL)溶液にAlCl3(475mg、7.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(400mL)および1N NaOH(200mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を白色固体(1.07g、64%)として得た。
Figure 0005824213
実施例4
Figure 0005824213
エステル(150mg、0.34mmol)、(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタンアミン(0.15mL、1.35mmol)およびDBU(2.00mL、1.33mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(130mg、0.97mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(100mL)および6N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカ分取TLC(10%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を得た。LCMS (ES): m/z 506 [M+1]+
実施例5
Figure 0005824213
エステル(72mg、0.17mmol)、(5-メチルピラジン-2-イル)メタンアミン(0.10mL、0.81mmol)およびDBU(0.20mL、1.34mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(80mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応液をDCM(100mL)および3N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を白色固体(60 mg、71%)として得た。LCMS (ES): m/z 500 [M+1]+
実施例6
Figure 0005824213
エステル(100mg、0.238mmol)およびシクロプロピルアミン(37.7mg、0.66mmol)のDCM(10mL)溶液にDBU(0.35mL)およびAlCl3(130mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応液をDCM(30mL)および6N NaOH(10mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体を酢酸エチル中で粉砕して所望の生成物を白色固体として得た。LCMS (ES): m/z 431 [M+1]+
実施例7
Figure 0005824213
モルホリノエステル(1.0g、2.44mmol)の塩化メチレン(20mL)中スラリーに1-メチル-ピペラジン(370mg、3.66mmol)および塩化アルミニウム(487mg、3.66mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、1N HCl(10mL)を加えた後、飽和酒石酸溶液2mLを加え、混合物を均一になるまで30分間攪拌し、水50mLで希釈した。得られた混合物を酢酸エチル3X20mL(廃棄)で抽出し、1N NaOHで塩基性にした。得られた固体を濾取し、乾燥させ、アセトニトリル(20mL)で粉砕した。濾過により最終化合物を白色固体(1.184g、アセトニトリルでわずかに湿る)として得た。LCMS (ES): m/z 464[M+1]+
実施例8
Figure 0005824213
モルホリノエステル(1.0g、2.44mmol)の塩化メチレン(20mL)中スラリーに1-2,アミノエチルピロリジン(418mg、3.66mmol)および塩化アルミニウム(487mg、3.66mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、1N HCl(10mL)を加えた後、飽和酒石酸溶液2mLを加え、混合物を均一になるまで30分間攪拌し、水50mLで希釈した。得られた混合物を酢酸エチル3X20mL(廃棄)で抽出し、1N NaOHで塩基性にした。得られた固体を濾取し、乾燥させ、アセトニトリル(20mL)で粉砕した。濾過により最終化合物を白色固体(900mg、77%)として得た。LCMS (ES): m/z 478[M+1]+
実施例9
Figure 0005824213
クロロエステル(15.00g、41.81mmol)のACN(150mL)中スラリーにモルホリン(7.5mL、85.74mmol)を加え、混合物を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、析出物を濾取した。次に固体をCHCl3(600mL)に溶解させ、セライト(商標)のパッドを通過させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を帯黄白色固体(14.00g、82%)として得た。
Figure 0005824213
実施例10
Figure 0005824213
t-ブチル2-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチルカルバメート(160mg、0.75mmol)のDCM(1mL)溶液にHCl(2.0mL、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、DCM(10mL)およびDBU(0.56mL、3.74mmol)に再溶解させた。反応液にエステル(150mg、0.37mmol)を加えた後、AlCl3(150mg、1.12mmol)を加え、それを室温で1時間攪拌した。反応液をDCM(100mL)および3N NaOH(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカゲルカラム(0〜10%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を白色固体(130mg、75%)として得た。
Figure 0005824213
実施例11
Figure 0005824213
エステル(150mg、0.37mmol)、(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミン(0.15mL、1.35mmol)およびDBU(0.20mL、1.34mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(150mg、1.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、さらにDBU(0.30mL、2.01mmol)を加え、さらに30分間攪拌した。反応液をDCM(150mL)および6N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカ分取TLC(10%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物(100mg、58%)を得た。LCMS (ES): m/z 475 [M+1]+
実施例12
Figure 0005824213
エステル(100mg、0.24mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(0.10mL、0.61mmol)およびDBU(0.10mL、0.67mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(100mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応液をDCM(150mL)および6N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカカラム(0〜5%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を白色固体(80mg、63%)として得た。LCMS (ES): m/z 528 [M+1]+
実施例13
Figure 0005824213
エステル(750mg、1.83mmol)、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン(0.50mL、4.50mmol)およびDBU(0.80mL、5.35mmol)のDCM(50mL)溶液にAlCl3(750mg、5.62mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応液をDCM(200mL)および3N NaOH(100mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカカラム(0〜5%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を白色固体(275mg、32 %)として得た。
Figure 0005824213
実施例14
Figure 0005824213
エステル(500mg、1.22mmol)、2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エタンアミン(325mg、2.60mmol)およびDBU(1.00mL、6.69mmol)のDCM(18mL)溶液にAlCl3(350mg、2.62mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(200mL)および3N NaOH(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を帯黄白色固体(360 mg、60%)として得た。
Figure 0005824213
実施例15
Figure 0005824213
エステル(105mg、0.26mmol)、(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタンアミン(0.10mL、0.90mmol)およびDBU(0.10mL、0.71mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(75mg、0.56mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(100mL)、6N NaOH(50mL)および飽和酒石酸カリウムナトリウム(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカ分取TLC(5%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を白色固体(40mg、33%)として得た。LCMS (ES): m/z 475 [M+1]+
実施例16
Figure 0005824213
クロロエステル(6.08g、16.14mmol)のACN(100mL)中スラリーにモルホリン(2.8mL、32.01mmol)を加え、混合物を3時間加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、析出物を濾取した。次に固体をCHCl3(200mL)に溶解させ、セライト(商標)のパッドを通過させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を白色固体(5.00 g、73 %)として得た。
Figure 0005824213
実施例17
Figure 0005824213
エステル(700mg、1.64mmol)および2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン(0.70mL、4.83mmol)のDCM(25mL)溶液にAlCl3(645mg、4.84mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応液をDCM(150mL)、6N NaOH(50mL)および飽和酒石酸カリウムナトリウム(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をEt2O/EtOAc(1:1)中で粉砕して所望の生成物を白色固体(690mg、83%)として得た。
Figure 0005824213
実施例18
Figure 0005824213
エステル(515mg、1.20mmol)およびC-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-メチルアミン(199.5、1.79mmol)のDCM(40mL)溶液にDBU(0.98mL)およびAlCl3(352.3mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(100mL)および6N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体を酢酸エチル中で粉砕して所望の生成物を白色固体として得た。LCMS (ES): m/z 493 [M+1]+
実施例19
Figure 0005824213
エステル(300mg、0.70mmol)および1-メチルピペラジン(0.25mL、2.25mmol)のDCM(15mL)溶液にAlCl3(305mg、2.29mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応液をDCM(100mL)、6N NaOH(50mL)および飽和酒石酸カリウムナトリウム(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をEt2O/EtOAc(1:1)中で粉砕して所望の生成物を白色固体(280 mg、83%)として得た。
Figure 0005824213
実施例20
Figure 0005824213
クロロエステル(800mg、2.25mmol)およびピロリジン(0.40mL、4.79mmol)のDMF(5.0mL)中スラリーをマイクロ波中65℃で15分間加熱した。反応液をEtOAc(50mL)で希釈し、得られた析出物を濾取して所望の生成物を得た。LCMS (ES): m/z 391 [M+1]+
実施例21
Figure 0005824213
エステル(675mg、1.73mmol)、2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(0.65mL、5.13mmol)およびDBU(0.75mL、5.02mmol)のDCM(30mL)溶液にAlCl3(680mg、5.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応液をDCM(100mL)、6N NaOH(50mL)および飽和酒石酸カリウムナトリウム(50mL)で希釈し、15分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカゲルカラム(5% MeOH/2% TEA/DCM)上で精製して所望の生成物を白色固体(538mg、68%)として得た。
Figure 0005824213
実施例22
Figure 0005824213
クロロエステル(1.0当量、250mg、2.67mmol)をNMP(1ml)中でモルホリン(0.29ml)と、マイクロ波加熱下100℃で5分間反応させた。冷却時に形成された固体を濾過し、NMPで洗浄した。材料を熱AcOEt中で超音波処理し、冷却後に濾過した。生成物2を白色固体(173mg、収率62%)として単離した。LCMS (ES): 95%純粋, m/z 425 [M+1]+
実施例23
Figure 0005824213
エステル(1.0当量、312mg、0.73mmol)および2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン(2.0当量、0.21ml、1.45mmol)をCH2Cl2(5ml)中でDBU(4.0当量、0.44ml、2.94mmol)と混合した。塩化アルミニウム(2.0当量、196mg、1.47mmol)を加え、反応液を45℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、固体を飽和酒石酸水溶液で1時間処理した。水の添加後、NaOHを加えることでpHを12〜14に調整した。生成物をCH2Cl2(4x)で抽出した。一緒にした抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をAcOEtとヘキサンとの混合物中で粉砕し、濾過し、乾燥させて、所望の化合物を帯黄白色固体(318mg、収率85%)として得た。LCMS (ES): 95%純粋, m/z 507 [M+1]+
以下の表1の化合物を、適切なアミンおよびキノロンエチルエステルを使用して同一の方法により調製した。
(表1)
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
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Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
実施例24
Figure 0005824213
エステル(6.53g、15.97mmol)のエタノールアミン(30mL)溶液を150℃で終夜攪拌した。反応液をH2O(100mL)で希釈し、得られた析出物を濾取した。固体をH2O(2x)およびACN(2x)で洗浄して所望の生成物を白色固体(5.75g、85%)として得た。
Figure 0005824213
実施例25
Figure 0005824213
アルコール(500mg、1.18mmol)およびTEA(0.50mL、3.58mmol)のDCM(30mL)溶液にMsCl(0.20mL、2.58mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、DCM(100mL)および飽和NH4Cl(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層をH2O(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をACN中で粉砕して所望の生成物を淡黄色固体(400mg、68%)として得た。この材料をさらに精製せずにそのまま使用した。LCMS (ES): m/z 503 [M+1]+
実施例26
Figure 0005824213
メシル酸塩(90mg、0.18mmol)、2-フルオロエタンアミン(40mg、0.40mmol)およびTEA(0.05mL)のNMP(1.5mL)溶液をマイクロ波中130℃で20分間加熱した。反応液をACN(5mL)で希釈し、得られた析出物を濾取した。反応粗生成物をシリカゲルTLC(10%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を得た。LCMS (ES): m/z 470 [M+1]+
実施例27
Figure 0005824213
メシル酸塩(50mg、0.10mmol)、シクロプロピルアミン(0.10mL、1.75mmol)、HCl(1N、0.05mL)およびTEA(0.05mL)のNMP(1.5mL)溶液をマイクロ波中130℃で20分間加熱した。反応粗生成物を逆相HPLC上で精製して所望の生成物を得た。
Figure 0005824213
実施例28
Figure 0005824213
メシル酸塩(100mg、0.20mmol)、シクロブチルアミン(0.10mL、1.41mmol)、HCl(1N、0.05mL)およびTEA(0.05mL)のACN(2.0mL)溶液をマイクロ波中120℃で15分間加熱した。得られた析出物を濾取し、シリカゲルTLC(15%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物(65mg、98%)を得た。LCMS (ES): m/z 478 [M+1]+
実施例29
Figure 0005824213
NMP 3mL中のエステル(0.5g、1.16mmole)およびエタノールアミン(0.7mL、11.63mmole)を160℃で20分間加熱した(マイクロ波)。形成された固体を濾過し、MeOHで数回洗浄し、減圧風乾させた。アルコールを帯黄白色固体として得て、さらに精製せずに次の工程で使用した。DCM(10mL)中のアルコール(0.204g、0.46mmole)およびトリエチルアミンにMsClを室温で加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。ジクロロメタン(100mL)を加え、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してメシル酸塩を黄色固体として得た。
実施例30
Figure 0005824213
メシル酸塩(50mg)およびシクロプロピルアミン(0.2mL)のACN(1mL)溶液を100℃で20分間加熱した(マイクロ波)。溶媒を減圧除去し、化合物を酢酸エチルで粉砕して白色固体を得た。LCMS (ES): m/z 482 [M+1]+
実施例31
Figure 0005824213
メシル酸塩(54mg)、シクロブチルアミン塩酸塩(0.2g)およびTEA(0.2mL)のACN(1mL)溶液を90℃で1時間加熱した(マイクロ波)。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルTLC(10% MEOH/DCM)で精製して白色固体を得た。LCMS (ES): m/z 482 [M+1]+
以下の表2の類似体を、適切なアミンおよびメシル酸塩を使用して同一の方法により調製した。
(表2)
Figure 0005824213
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実施例32
Figure 0005824213
エステル(1.00g、2.34mmol)、(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン(1.20g、5.99mmol)およびDBU(1.80mL、12.06mmol)のDCM(40mL)溶液にAlCl3(650mg、4.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(150mL)および1N NaOH(50mL)で希釈し、15分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を白色固体として得た。LCMS (ES): m/z 582 [M+1]+
実施例33
Figure 0005824213
Boc-アミン(321mg、0.55mmol)のDCM(3.0mL)溶液にHCl(3.0mL、ジオキサン中4M)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をDCM(150mL)および6N NaOH(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して所望の生成物を白色固体(250mg、94%)として得た。
Figure 0005824213
実施例34
Figure 0005824213
アミン(40mg、0.08mmol)のDCM(5.0mL)およびTEA(0.05mL)溶液にヨードメタン(0.05mL)を加え、室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をACN中で粉砕した。反応粗生成物をシリカゲルTLC(10 %MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を白色固体として得た。LCMS (ES): m/z 496 [M+1]+
以下の表3の類似体を、適切なアミノキノロンおよびハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシルまたは無水物を使用して同一の方法により調製した。
(表3)
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
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Figure 0005824213
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実施例35
Figure 0005824213
クロロエステルおよびアミンを用い、塩化アルミニウム条件を用いる手順を使用して、所望のクロロアミドを収率72%で合成した。LCMS (ES): 95%純粋, m/z 427 [M+1]+
実施例36
Figure 0005824213
クロロアミド(1.0当量、100mg、0.23mmol)およびベンゼンボロン酸(2.0当量、57mg、0.47mmol)をDMF(1ml)中で酢酸ナトリウム(3.0当量、58mg、0.70mmol)と混合した。PdCl2(dppf)(0.1当量、19mg、0.02mmol)を加えた後、混合物をマイクロ波下100℃で5分間加熱した。溶液をセライト(商標)を通じて濾過し、酢酸エチルおよびヘキサンを加えることで材料を析出させた。分取HPLCによる精製後、所望の生成物を褐色固体(51mg、収率47%)として単離した。LCMS (ES): 95%純粋, m/z 469 [M+1]+
以下の表4の類似体を、適切なクロロアミドおよびボロン酸を使用して同一の方法により調製した。
(表4)
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
実施例37
Figure 0005824213
塩化物(40mg、0.13mmol)および1-メチルピペラジン(0.10mL)のACN(1.0mL)溶液をマイクロ波中120℃で10分間加熱した。析出物を濾取し、ACN、次にEtOAcで洗浄して所望の生成物を固体として得た。LCMS (ES): m/z 376 [M+1]+
以下の表5の類似体を、適切なクロロキノロンおよびアミンを使用して同一の方法により調製した。
(表5)
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
実施例38
化合物A1の合成
Figure 0005824213
クロロエステル(5.00g、13.94mmol)のCH3CN(50mL)中スラリーにN-メチルピペラジン(3.10mL、27.95mmol)を加え、混合物を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、生成物を濾取して所望の生成物を淡褐色固体(4.7g、80%)として得た。
Figure 0005824213
Figure 0005824213
エステル(72mg、0.17mmol)、(5-メチルピラジン-2-イル)メタンアミン(0.10mL、0.81mmol)およびDBU(0.20mL、1.34mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(80mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応液をDCM(100mL)および3N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を白色固体(60 mg、71%)として得た。LCMS (ES): m/z 500 [M+1]+
実施例39
化合物A2の合成
Figure 0005824213
クロロエステル(3.51g、9.7mmol)のCH3CN(50mL)中スラリーにN-メチルホモピペラジン(1.34mL、10mmol)およびトリエチルアミン(1.49ml、10mmol)を加えた。混合物を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、生成物を濾取して所望の生成物を淡褐色固体(2.85g)として得た。LCMS (ES): m/z 437 [M+1]+
Figure 0005824213
エステル(2.85mg、6.53mmol)、(5-メチルピラジン-2-イル)メタンアミン(2.45mL)およびDBU(2.93mL)のDCM(100mL)溶液にAlCl3(2.67g)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応液をDCM(100mL)および4N NaOH(100mL)で希釈し、15分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を白色固体(1.98g)として得た。LCMS (ES): m/z 514 [M+1]+
実施例40
化合物A2の大規模合成
Figure 0005824213
クロロエステル(20.0g、55.90mmol)のACN(300mL)中スラリーにN-メチルホモピペラジン(13.9mL、111.70mmol)を加え、混合物を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、析出物を濾取した。得られた固体をCHCl3(500mL)に溶解させ、セライト(商標)を通じて濾過した。溶媒を減圧除去して所望の生成物を固体(16.07g、66%)として得た。LCMS (ES): m/z 437 [M+1]+
Figure 0005824213
エステル(2.24g、5.15mmol)、2-(アミノメチル)-5-メチルピラジン(1.27g、10.32mmol)およびDBU(2.3mL、15.38mmol)のDCM(50mL)溶液にAlCl3(2.05g、15.39mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応液をDCM(200mL)および3N NaOH(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物(1.80g)を淡黄色固体として得た。
Figure 0005824213
実施例41
化合物A3の合成
Figure 0005824213
エステル(6.53g、15.97mmol)のエタノールアミン(30mL)溶液を150℃で終夜攪拌した。反応液をH2O(100mL)で希釈し、得られた析出物を濾取した。固体をH2O(2x)およびACN(2x)で洗浄して所望の生成物を白色固体(5.75g、85%)として得た。
Figure 0005824213
Figure 0005824213
アルコール(4.810g、11.343mmol)およびTEA(4.75mL、34.076mmol)のDCM(125mL)溶液にMsCl(1.70mL、21.964mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、DCM(200mL)および飽和NH4Cl(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、反応粗生成物をACN中で粉砕してメシル酸塩を得た。上記メシル酸塩、シクロプロピルアミン(2.20mL、33.570mmol)、HCl(1N、1.0mL)およびTEA(4.75mL、34.076mmol)のACN(100mL)溶液を終夜加熱還流させた。得られた析出物を濾取し、シリカゲルカラム上で精製して所望のアミンを白色固体(1.2g)として得た。
Figure 0005824213
実施例42
Figure 0005824213
実施例42の化合物を、適切なアミンおよびキノロンエチルエステルを使用して、化合物A1と同一の方法により調製した。
分子量499.6; LCMS (ES): m/z 500 [M+1]+
実施例43
Figure 0005824213
実施例43の化合物を、適切なアミンおよびキノロンエチルエステルを使用して、化合物A2と同一の方法により調製した。
分子量501.61; LCMS (ES): m/z 502 [M+1]+
以下の表6の類似体を、適切なアミンおよびキノロンエチルエステルを使用して同一の方法により調製した。
(表6)
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
実施例44
Figure 0005824213
3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボン酸(2.5g、12.9mmol)の塩化メチレン(25mL)溶液に塩化オキサリル(14.2mmol、1.1当量)を加えた後、DMF 2滴を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、溶媒を減圧除去して粗製の酸塩化物を油状物(定量)として得て、これをさらに精製せずに使用した。
Figure 0005824213
ベンゾチアゾールエステル(2.53g、11.45mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液に塩化マグネシウム(1.63g、1.5当量)を0℃で加え、混合物を5分間攪拌した。この混合物にピリダジン-4-カルボニルクロリド(2.36g、11.45mmol)を加え、添加漏斗を経由してTHF(5.0mL)に溶解させ、混合物をさらに5分間攪拌した。トリエチルアミン(3.75mL、2.5当量)をゆっくりと加え、混合物を1時間かけて室温にした。溶媒を減圧除去し、DMF(75mL)で置き換え、炭酸カリウム(3.16g、22.9mmol)を加え、混合物を100℃に2時間加熱した。冷却時点で混合物を濾過し、得られた固体を水(20mL)中で攪拌した後、濾過し、水(20 mL)、メタノール(20mL)および酢酸エチル(20mL)で洗浄し、乾燥させてピリダジンベンゾチアゾールエステルを淡褐色固体(2.9g、8.08mmol、70%)として得た。
Figure 0005824213
ピリダジンベンゾチアゾールエステル(500mg)の乾燥NMP(5mL)中スラリーにモルホリン(500mg)を加え、混合物を4時間加熱還流させた。次に、混合物を室温に冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させてモルホリノ化合物を淡褐色固体(505mg)として得た。
Figure 0005824213
モルホリノピリダジンベンゾチアゾールエステル(100mg)および1-(2-アミノエチル)-ピロリジン(100mg)のDCM(2mL)中混合物に塩化アルミニウム(100mg)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、飽和L-酒石酸溶液(5mL)を加え、30分間攪拌した。溶液をDCM(5mL)で洗浄し、1N NaOHで塩基性にした。固体を濾取し、DCM(20mL)およびメタノール(2mL)に溶解させ、溶液をアルミナパッドに通した。溶媒を減圧除去し、得られた固体をメタノールで粉砕して最終化合物を黄色固体として得た。
以下の表7の類似体を、適切なアミンおよびピリダジンベンゾチアゾールエステルを使用して同一の方法により調製した。
(表7)
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
実施例45
細胞増殖調節活性
アラマーブルー色素(4℃で貯蔵、ウェル当たり20ul使用)を使用する代表的な細胞増殖アッセイプロトコールを以後説明する。
96ウェルプレートの設定および化合物の処理
a. 細胞を分割し、トリプシン処理する。
b. 血球計数器を使用して細胞を計数する。
c. 培地100μl中にウェル当たり4,000〜5,000個の細胞をプレーティングし、以下のプレートレイアウトに従って96ウェルプレートに播種する。ウェルB10〜B12には細胞培地のみを加える。ウェルB1〜B9は細胞を有するが、化合物が加えられていない。
Figure 0005824213
d. 2X薬物希釈100μlを先のプレートレイアウトに示す濃度で各ウェルに加える。同時に対照ウェル(ウェルB10〜B12)に培地100μlを加える。全容積を200μl/ウェルとする。
e. 加湿インキュベーター内、37℃、5% CO2で4日間インキュベートする。
f. アラマーブルー試薬20μlを各ウェルに加える。
g. 加湿インキュベーター内、37℃、5% CO2で4時間インキュベートする。
h. マイクロプレートリーダーを使用して励起波長544nmおよび発光波長590nmで蛍光を記録する。
アッセイでは、細胞を試験化合物と共に約4日間培養し、次に色素を細胞に加え、非還元色素の蛍光を約4時間後に検出する。異なる種類の細胞をアッセイにおいて利用することができる(例えばHCT-116ヒト結腸直腸癌細胞、PC-3ヒト前立腺癌細胞およびMiaPacaヒト膵癌細胞)。代表的化合物の抗増殖効果を以後に示す。
実施例46
細胞アッセイにおけるmRNA値の測定
リアルタイム定量的PCR(QPCR)法を使用して、同一管内の標的c-mycおよび内在性参照GAPDH遺伝子コピーを検出することができる。一般に、細胞(15,000個/ウェル)を96ウェル平底プレート(ニューヨーク州コーニング)上に播種し、正常な成長条件下で終夜インキュベートする。翌日、培地を、様々な濃度で抗癌剤を含有する培地に交換し、5% CO2の加湿雰囲気中、37℃で4時間インキュベートする。RNeasy 96キット(QIAGEN、カリフォルニア州)を使用して全RNA(tRNA)を抽出する。tRNA濃度をRiboGreen RNA定量化試薬(Molecular Probes、オレゴン州)によって決定する。
1x TaqMan RT緩衝液、2.5uMランダム六量体、5.5mM MgCl2、各0.5mMのデオキシヌクレオシド三リン酸(dNTP)、30U MultiScribe逆転写酵素および10U RNase阻害剤を含有する反応液25μl中で、各ウェルから50ngのtRNAを使用して、逆転写(RT)反応を行うことができる。RT反応液を25℃で10分間インキュベートし、48℃で30分間逆転写し、95℃で5分間インキュベートし、4℃で配置する。すべてのRT試薬をカリフォルニア州のApplied Biosystemsから購入することができる。
cDNA 5μl、1x Universal PCRマスターミックス、1x c-myc予備発現プライマーおよびプローブセット、ならびに0.8 x GAPDH予備発現プライマーおよびプローブセットを含有する反応液50μl中で、リアルタイムQPCR反応を行うことができる。HelaにおいてGAPDH遺伝子が比較的豊富であることから、同一管内の両遺伝子の正確な閾値サイクル(CT)を得るためにGAPDHプライマーおよびプローブの濃度を調整することができる。閾値サイクル(CT)は、増幅した標的の量が所定の閾値に達する分画サイクル数を示す。そうすることで、GAPDHの増幅が停止した後、それはc-mycの増幅に利用可能な共通の反応物を制限することができる。ΔRn値は、正規化したレポーターシグナルからベースラインシグナルを引いた値を表す。ΔRnは、PCR中、アンプリコンコピー数が増加するに従って、反応がプラトーに近づくまで増加する。
c-mycプローブを6FAM(商標)dye-MGBで標識し、GAPDHプローブをVIC(商標)dye-MGBで標識する。プレインキュベーションを50℃で2分間行ってAmpErase UNG酵素を活性化し、次に95℃で10分間行ってAmpliTaq DNAポリメラーゼを活性化する。DNAを95℃で15秒間の40サイクルで、また60℃で1分間増幅する。6-FAMとVICとの両方のレポーター染料を同時に検出するよう設定されているABI Prism 7000配列検出システム(Applied Biosystems、カリフォルニア州)を使用して、ヒトc-mycおよびGAPDH cDNAをリアルタイムで増幅、検出および定量化する。
ABI PRISM配列検出システムおよびMicrosoft Excelを使用してデータを分析することができる。標準曲線および比較CT法を同時に使用して相対的定量化を行い、いずれの方法も同等の結果を与える。増幅プロットがCTを横切るサイクルは相対的mRNA値を正確に反映するということが知られている(例えばHeid, et al., Genome Res. (1996) 6:986-994; Gibson, et al., Genome Res. (1996) 6:995-1001を参照)。QPCR反応を各cDNA試料において三つ組に設定し、三つ組のCT値を平均する。予備発現プライマーおよびプローブセットを含むすべての試薬をカリフォルニア州のApplied Biosystemsから購入することができる。
実施例47
インビトロ特徴づけ
本発明の化合物のインビトロでの特徴づけに、以下を含むがそれに限定されない各種方法を使用することができる: i) 停止アッセイ; ii) 四重鎖/二重鎖競合アッセイ; iii) クアドローム(quadrome)フットプリント; およびiv) 競合分子の非存在下での直接アッセイ。
停止アッセイ
停止アッセイは、標的G-四重鎖に結合しかつそれを安定化させる薬物を検出するための、高処理量の初回通過スクリーンである。一般に、薬物スクリーニングがそれに対して望まれる「標的」四重鎖のヌクレオチド配列を含むDNA鋳型オリゴヌクレオチドが作り出される。次に、蛍光標識プライマーDNAを鋳型DNAの3'末端にアニーリングする。次に、蛍光標識プライマーからの伸長によりTaqポリメラーゼなどのDNAポリメラーゼを導入することで、DNAの相補鎖を合成する。Taqポリメラーゼの進行が妨げられない場合、それは鋳型の完全長コピーを合成する。二重鎖DNAに単に結合するが四重鎖領域には選択的に結合しない試験薬物を加えることで、完全長産物の合成が低下し、可変長DNAコピーが同時に増加する。しかしながら、試験薬物が四重鎖に選択的に結合しかつそれを安定化させる場合、ポリメラーゼの進行は四重鎖においてのみ停止し、特徴的な「停止産物」が合成される。
化合物を単一濃度で最初にスクリーニングし、ある範囲の用量にわたって「ヒット」を再アッセイすることでIC50値(すなわち、1:1の停止産物/完全長生成物比を生じさせるために必要な薬物濃度)を決定する。これらの産物をキャピラリー電気泳動で可視化する。
四重鎖/二重鎖競合アッセイ
二重鎖DNAに対して相対的な、標的四重鎖配列に対する化合物の選択性を、競合アッセイ(すなわち「選択性スクリーン」)を使用して測定することができる。この選択性スクリーンは、停止アッセイを、薬物の結合をめぐってDNA鋳型に形成される標的四重鎖構造と競合する、外から加えたDNA配列の相対的能力を測定するためのレポーター系として使用する。例えば、競合者は、鋳型DNAに存在する四重鎖配列と同一のc-myc四重鎖配列; または複合ゲノム二重鎖DNAを模倣するプラスミドDNAである。各競合者が溶液中に薬物を「浸す」ことに成功する程度は、停止産物の合成の定量的低下によって反映される。このようにして、標的四重鎖と二重鎖DNAとの両方に対する薬物の相対的結合親和性が決定される。
クアドロームフットプリント
化合物を、ある範囲の異なる癌遺伝子を制御する四重鎖対照要素を含む、生物学的に関連性のある他の天然四重鎖構造に結合するその能力について評価することもできる。得られたデータはクアドロームフットプリントを作り出すために使用する。
直接相互作用アッセイ
化合物を、四重鎖構造を形成可能な核酸であって、テロメア核酸ではない核酸と相互作用するその能力について評価することができる。アッセイは同一のまたは異なる容器中で行うことができる。例えば、化合物を各核酸と同一容器中で接触させることができる。あるいは、化合物を、試験する核酸の各々と異なる容器中で別々に接触させることができる。本明細書で使用するテロメア核酸は、染色体の末端にある反復性の高い核酸の領域を表す。本明細書で使用する直接相互作用は、競合者の核酸の存在なしで測定する。
化合物と核酸との相互作用は、結合および/または四重鎖の安定化を示すIC50値を測定することで例えば決定することができる。相互作用の選択性は、例えばIC50測定値の比較により決定することができる。例えば、IC50最低値を使用して化合物と核酸との強い相互作用を示すことができ、一方、IC50最高値は低い相互作用を示し、したがって相互作用の選択性が示される。反応産物をキャピラリー電気泳動で特徴づけることができる。
実施例48
RBI化合物の薬学的特性
カセット投薬手順を利用して、本明細書に開示される化合物の薬学的特性を決定した。この手順では、各化合物の質量分析シグナルが質量分析時に互いに干渉しない(例えば重複しない)ことを前提に、各カセット(すなわちカクテル)について化合物を選択する。多くの場合、ICRマウスにおいて25mg/kgの経口用量レベルを実現する上で、投薬カセット中の各化合物の濃度は約20mg/mLである。カセット投薬手順の局面を以後説明する。
MS/MS法の開発
12種の試験化合物の20mg/mL投薬溶液(PBSまたは製剤媒体中)0.5mLを調製する。0.1%ギ酸を含有するアセトニトリル190μLに原液10μLを移すことで投薬溶液を20倍希釈して、1mg/mLの最終濃度を実現する。0.1%ギ酸を含有するアセトニトリル999μLに原液1μLを移すことでさらに1mg/mL溶液を1,000倍希釈して、1μg/mLの最終濃度を実現する。直接注入に基づく質量分析法の開発に1μg/mL溶液を使用する。複数反応モニタリング(MRM)を使用して各化合物の親/娘質量スペクトルを決定する。各化合物の親/娘質量スペクトルを比較して、LC-MS/MS測定中に交差反応干渉がないことを確認する。MRM質量スペクトルに基づいて全カセットの組成を決定する。
投薬カセットの調製
カセットの設計に従って、4種の調製した投薬溶液250μLと経口PK内部標準(各20mg/mL)とを混合して、4mg/mLの最終濃度を得る。カセットを激しくボルテックスし、超音波処理して透明溶液または均一懸濁液を得る。カセット溶液を使用して、経口投与経路により25mg/kgで動物に投薬する。
動物および投薬
すべてのインビボ実験は、Animal Use and Care Committeeが承認したプロトコールに従う。8〜10週齢の雌ICRマウス(IcrTac:ICR)をTaconic(ニューヨーク州ハドソン)から得る。マウスを、12時間/12時間の明/暗サイクルで、水および食物を自由に摂取可能にして収容する。最低2週間の順化期間後、群の最小の大きさを4匹とする群にマウスをランダム化する。薬物動態試験に使用する動物は25〜35gの体重範囲を有する。用量25mg/kg(4mg/ml)の実施例1に記載のカセットを、終夜絶食したマウスに経口投与する。
血液試料の調製
化合物の投与後、連続血液試料を様々な時点(15、30分ならびに1、2、4、6および8時間)で毛細管を用いる後眼窩穿刺を経由して収集する。試料を、ヘパリン処置した0.5mLマイクロ遠心管に移し、氷上に配置する。血漿を遠心分離により分離し、試料をアッセイまで-80℃で貯蔵する。
実用標準液の調製
0.1%ギ酸を含有する50%アセトニトリル75μLに原液25μLを移すことでカセット投薬溶液(4mg/mL)を4倍希釈して、1mg/mLの濃度を実現する。この原液をさらに系列希釈により希釈して0.01、0.1、1および5μg/mLの実用標準液を作製する。
反応停止溶液の調製
0.1%ギ酸を有する100%アセトニトリルを使用して0.5μg/mL生物分析内部標準溶液500mLを調製する。反応停止溶液を密封ビン中4℃で貯蔵する。
分析用の較正標準の調製
ブランクマウス血漿15μLを96ウェルプレートに移し、反応停止溶液120μLを全血漿アリコートにピペッティングすることで血漿タンパク質を沈殿させる。プレートをマッチングプレートマットで覆い、垂直複数管型振盪機を使用して30〜60秒間十分に混合する。
対応するカセットの実用標準液15μLを反応停止した血漿に加え、プレートをさらに30〜60秒間ボルテックスする。次に、プレートを4,000rpm、4℃で10分間遠心分離する。血漿タンパク質ペレットを妨害することなく、上澄み液120μLを新しい96ウェルプレートに移し、TurboVap(登録商標)プレート蒸発器(Caliper Life Sciences; マサチューセッツ州ホプキントン)を使用して窒素下で試料を乾燥させる。乾燥した残渣を、0.1%ギ酸を含む20%アセトニトリル120μLで再構成する。プレートを30〜60秒間ボルテックスし、LC-MS/MS分析(以後記載する)に供する。
分析用の試験試料の調製
ブランクマウス血漿15μLを96ウェルプレートに移し、反応停止溶液120μLを全血漿アリコートにピペッティングすることで血漿タンパク質を沈殿させる。プレートをマッチングプレートマットで覆い、垂直複数管型振盪機を使用して30〜60秒間十分に混合する。
対応するカセットの実用標準液15μLを反応停止した血漿に加え、プレートをさらに30〜60秒間ボルテックスする。0.1%ギ酸を含有する50%アセトニトリル15μLを反応停止した血漿に加えてマトリックスに一致させ、プレートをさらに30〜60秒間ボルテックスする。次に、プレートを4,000rpm、4℃で10分間遠心分離する。血漿タンパク質ペレットを妨害することなく、上澄み液120μlを新しい96ウェルプレートに移し、TurboVap(登録商標)プレート蒸発器(Caliper Life Sciences; マサチューセッツ州ホプキントン)を使用して窒素下で試料を乾燥させる。乾燥した残渣を、0.1%ギ酸を含む20%アセトニトリル120μLで再構成する。プレートを30〜60秒間ボルテックスし、LC-MS/MS分析(以後記載する)に供する。
LC-MS/MS分析
以下のHPLC条件に従って、親形態用のカセット中の各化学実体の量について反応混合物を分析する。
カラム: PHENOMENEX(登録商標)Synergi(商標)Polar RP、20.0x2.0mm、3μM
ガードカラム: PHENOMENEX(登録商標)C18、4.0x2.0mm
流量: 0.25mL/分
カラム温度: 40℃
試料温度: 10℃
注入容積: 10μL
運転時間: 3.5分
グラジエント溶媒系:
溶媒A: 水中0.1%ギ酸
溶媒B: アセトニトリル中0.1%ギ酸
溶媒グラジエントプロファイル:
Figure 0005824213
質量分析パラメータ:
MSモード: ESI (+)
キャピラリー: 3.5kV
コーン: 40V
抽出器: 3V
RFレンズ: 0.2V
ソース温度: 120℃
脱溶媒和温度: 300℃
ガス_脱溶媒和: 450L/時間
ガス_コーン: 72L/時間
LM分解能: 15.0
HM分解能: 15.0
イオンエネルギー: 0.5
増倍管: 650
薬学動態分析
非区画的な薬物動態分析を経口投与に適用する。観察したCmaxおよびTmaxを記録する。Gibaldi, M. and Perrier, D. Pharmacokinetics, Second Edition, Marcel Dekker, Inc., New York, 1982に従って、線形台形公式を使用してAUC(0〜8)を算出する。
代表的なカセット投薬およびバイオアベイラビリティデータを、細胞増殖阻害(アラマーブルー(AB)アッセイ(例えば本明細書の実施例45)による)およびrRNA阻害(定量的PCR(QPCR)アッセイ(例えば本明細書の実施例46)による)と共に表8に示す。
(表8)代表的なカセット投薬、バイオアベイラビリティデータおよび薬学的活性データ
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
Figure 0005824213
実施例49
薬物動態特性の評価
薬物の薬物動態特性を、それぞれ5mg/kgおよび25mg/kgの薬物の静脈内(IV)ボーラス用量および経口(PO)用量に従ってICRマウスにおいて調査する。血液試料を所定の時間に収集し、血漿を分離する。血漿は投与後5、15および30分ならびに1、2、4、8および24時間に収集した血液試料から分離する。
薬物レベルを以下に記載のLC/MS/MS法によって定量化する。非区画的薬物動態分析を静脈内投与に適用する。線形台形公式を使用してAUC(0〜24)またはAUC(0〜8)を算出する。最後の3つおよび最初の3つのデータ点をそれぞれ使用して終末t1/2およびC0を計算する。
Quattro Micro LC/MS/MS機器をMRM検出モードで内部標準(IS)と共に使用して生物分析を行う。手短に言えば、アセトニトリル120μLによるタンパク質沈殿を使用して血漿試料15μLを分析用に調製する。上澄み液を96ウェルプレートに移し、PHENOMENEX(登録商標)Polar-RP HPLCカラムを使用するLC-MS/MS分析に供する。移動相は水中10mM NH4HCO3(溶液A)およびメタノール中10mM NH4HCO3(溶液B)とする。カラムを最初に25%溶液Bで、次に100%溶液Bで5分間かけて平衡化する。この方法は1〜10,000ng/mLの動的範囲を有する。分析物の定量化をバッチモードで、生物分析試料リストに従って2つのブラケット検量線を用いて行う。
実施例50
チトクロムP450(CYP450)阻害アッセイ
本発明の化合物を、チトクロムP450アイソザイムに対する潜在的阻害活性について評価することができる。一般に、50mMリン酸カリウム(pH7.4)、2.6mM NADP+、6.6mMグルコース6-リン酸、0.8Uのグルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ/mL、および試験化合物の1:6段階希釈液を含有する溶液100μLを有する6つの反応管を、好適な陽性対照の阻害剤の1:6段階希釈液の6つの管と共に調製する。予め暖めた酵素/基質溶液100μLを反応管に加えることで反応を開始する。アセトニトリル50μLを補因子溶液100μLに加えて酵素を不活性化した後、酵素/基質溶液100μLを加えることで、ゼロ時点対照反応液を調製する。阻害剤を有さない対照反応液も調製することができる。37℃での好適なインキュベーション後、アセトニトリル50μLを加えることで反応を終了させる。LC/MS/MSを使用してプローブ基質の代謝物形態について反応液を分析する。
実施例51
腫瘍抑制における化合物の有効性の評価
ヒト癌の無胸腺ヌードマウスモデルにおける本発明の化合物の有効性を評価するための代表的実験を以下のように設計することができる。5〜6週齢で20グラムを超える体重の雄または雌の動物(マウス、Sim)(NCR、nu/nu)を使用する。動物を故意に繁殖させ、試験の最初において実験上未処置とする。注入細胞または腫瘍断片の通過のいずれかより腫瘍を伝播させる。使用する細胞系としてはalia Paca-2、HPAC、Hs700T、Panc10.05、Panc 02.13、PL45、SW 190、Hs 766T、CFPAC-1およびPANC-1が挙げられるがそれに限定されない。
細胞移入
Matrigel(Collaborative Biomedical Products, Inc、マサチューセッツ州ベッドフォード)有りまたは無しの培地0.1mlに懸濁させた100万〜1000万個の細胞を60匹の動物の右側腹部に皮下接種する。動物当たり1回の注射のみとする。注射7〜14日以内に腫瘍は約1.0cm3の試験用サイズに発達する。小さいサブセット(<10/60)の動物を考慮する。連続移植に使用するために、供与体および腫瘍を10〜28日間、1.5cm3のサイズに成長させる。
断片移植
供与体動物を安楽死させ、腫瘍を外科的に切除し、無菌的技術を使用して2mm3の大きさの断片に切断する。移入される動物をイソフルランで軽く麻酔する。移入される区域を70%アルコールおよびベタジン(betadine)で洗浄する。次に、単一の断片を外套針によって皮下移入する。
有効性試験
50〜60匹の腫瘍保持動物の群をランダムに分ける。例えば、代表的試験では、表9に記載のように各7匹の動物を含む3つ〜8つの群に動物をランダムに分けることができる。
(表9)
Figure 0005824213
*媒体/希釈剤
**タキソール、CPT11およびゲムシタビンを含むがそれに限定されない市販の抗癌化合物を陽性対照として使用する。
投薬手順
化合物を毎日、隔日、3日に1回または週1回、腹腔内、静脈内(外側尾静脈)または経口投与する。全群を通じて同様に投薬時間を分布させる体系的な順序で動物に投薬する。ボーラス腹腔内および経口投薬では、動物を手動で拘束する。静脈内ボーラス投薬または短期静脈内点滴(1分)では、動物を機械的に拘束するが鎮静はさせない。使い捨て滅菌シリンジを各動物/用量に使用する。試験化合物と約10〜100mg/kg(例えば約40mg/kg)のゲムシタビンなどの化学療法薬との組み合わせも通常は週1回の腹腔内投与によって試験する。
実施例52
最大耐用量の評価
本発明の化合物の最大耐用量(MTD)を評価するための代表的実験を以下のように設計することができる。
急性毒性試験
単一用量後のMTDを決定するための代表的試験では、例えば60匹の未処置の動物を、10匹の動物(5匹の雄および5匹の雌)を含む群にランダムに分け、その動物は2つの投与経路を経由して1種の化合物を受け取るか、または単一の投与経路を経由して2種の化合物を受け取るかのいずれかである。単一50mg/kg静脈内用量が耐用性を示すことがわかっており、予備的な低用量レベルとして使用される。経口試験用のこの低用量は、予測される耐用性に基づいており、必要であれば下方調節される。用量レベル、用量容積および用量溶液濃度の代表的設計を表10に記載する。
(表10)
Figure 0005824213
亜慢性試験
反復投薬後の用量-応答関係を特徴づける代表的試験では、表11に記載のように各5匹の動物を含む群に例えば25匹の未処置の動物をランダムに分ける。各2週間試験では、先行する急性毒性試験で収集したデータから導かれる最適用量で単一投与経路を経由して1種の化合物のみを試験する。
(表11)
Figure 0005824213
投薬手順
化合物を毎日、隔日、3日に1回または7日に1回、静脈内(外側尾静脈)または経口投与する。全群を通じて同様に投薬時間を分布させる体系的な順序で動物に投薬する。経口投薬では、動物を手作業で拘束する。静脈内ボーラス投薬または短期静脈内点滴(1分)では、動物を機械的に拘束するが鎮静はさせない。使い捨て滅菌シリンジを各動物/用量に使用する。
実施例53
化合物A1、A2およびA3の薬学的活性
化合物A1、A2およびA3の細胞増殖に対する阻害活性を、異なる癌を代表する種々の細胞型を用いるアラマーブルー細胞生存率アッセイ(例えば本明細書の実施例39)を使用して決定した。阻害値(IC50)を以下の表(表12)にマイクロモル濃度で提示する。
(表12)
Figure 0005824213
化合物A1、A2およびA3を異種移植げっ歯類における腫瘍阻害についても試験した。A375細胞異種移植腫瘍を有するげっ歯類に100mg/kg、75mg/kgおよび100mg/kgの用量の化合物A1、A2およびA3をそれぞれ1日2回経口送達により投与した。これらの化合物の各々は、7日間にわたって未処置の対照群に比べて著しくA375腫瘍の成長を阻害した。また、MiaPaCa異種移植腫瘍を有するげっ歯類に100mg/kgの用量の化合物A1およびA3を1日2回経口送達により投与した。これらの化合物の各々は、22日間にわたって未処置の対照群に比べて著しくMiaPaCa腫瘍の成長を阻害した。
実施例54
細胞に基づく代表的IC 50 データ
本発明の代表的化合物の細胞増殖に対する阻害活性を、異なる癌を代表する種々の細胞型を用いるアラマーブルー細胞生存率アッセイ(例えば本明細書の実施例39)を使用して決定した。阻害値(IC50)を表13および表14にマイクロモル濃度で提示する。
(表13)
Figure 0005824213
(表14)
Figure 0005824213
実施例55
代表的な態様
以下の態様は、本発明を限定するのではなく例示するために提供される。
1. 式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
Figure 0005824213
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4がそれぞれNである場合、B、X、AまたはVの各々は存在せず;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々がそれぞれCである場合、B、X、AおよびVの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4、CR4、NR4またはNであり;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々は独立してCまたはNであり、但し任意の3つのNは非隣接であり;
Z5はCであり; またはZがNである場合、Z5はNであってもよく;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、Z5がNであるかまたはU2がHである場合、U1は結合であってもよく;
U2はHであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、V、A、XおよびBのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
但し、Z1がNであり、Z2およびZ4がCであり、Z5がCであり、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、V、AおよびXのうちの1つは独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
2. Z1がNであり、Z2、Z3およびZ4の各々がCである、態様1記載の化合物。
3. U2が-Wまたは-L-Wであり、ここでWが、置換されていてもよい5〜6員の不飽和または芳香族アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい環であり; あるいはWが、置換されていてもよい5〜7員飽和アザ環であって、NおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を含有している環である、態様1または2記載の化合物。
4. U2が-L-N(R)-W0である、態様1または2記載の化合物。
5. Yが置換されていてもよいフェニル環である、態様1〜4のいずれか一項記載の化合物。
6. 式(II)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
Figure 0005824213
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
AおよびXの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4またはNR4であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、U2がHである場合、U1は結合であってもよく;
U2はHであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、AおよびXのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
但し、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、AおよびXのうちの1つは独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
7. AおよびXのうち少なくとも1つが三級アミンA3である、態様6記載の化合物。
8. A3がイミダゾール、イミダゾリン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンおよびホモピペラジンからなる群より選択される、態様6または7記載の化合物。
9. U1が-C(=T)N(R)-であり、TがOであり、U2が-L-Wまたは-L-N(R)-W0である、態様6、7または8記載の化合物。
10. 式(III)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
Figure 0005824213
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4がそれぞれNである場合、B、X、AまたはVの各々は存在せず;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々がそれぞれCである場合、B、X、AおよびVの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々は独立してCまたはNであり、但し任意の3つのNは非隣接であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、Z5がNであるかまたはU2がHである場合、U1は結合であってもよく;
U2はHであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、V、A、XおよびBのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
11. 式(IV)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
Figure 0005824213
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4がそれぞれNである場合、B、X、AまたはVの各々は存在せず;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々がそれぞれCである場合、B、X、AおよびVの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々は独立してCまたはNであり、但し任意の3つのNは非隣接であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であり;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
12. 式(V)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
Figure 0005824213
-----は不飽和でもよい結合を示し;
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4またはNR4であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、U2がHである場合、U1は結合であってもよく;
U2はHであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-Wもしくは-L-N(R)-W0、A2、またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、AおよびVのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
13. 式(VI)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
Figure 0005824213
式中、
X1はCHまたはNであり;
X2、X3、X4、X5、X6およびX7は独立してNR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、(i) X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちゼロ、1つまたは2つはNR4であり; (ii) X1がNである場合、X2およびX7はいずれもNR4ではなく; (iii) X1がNである場合、X3およびX6はNR4ではなく; (iv) X1がCHでありかつX2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちの2つがNR4である場合、その2つのNR4は隣接する環上位置に位置しているかまたは2つ以上の他の環上位置によって隔てられており;
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択される1個のさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7はHであり、かつR8はC1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいは-NR7R8において、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
14. X1がCHであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちの2つがNR4である、態様13記載の化合物。
15. X1がCHであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちの1つがNR4である、態様13記載の化合物。
16. X1がCHであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちのいずれもNR4ではない、態様13記載の化合物。
17. X1がNであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちのいずれもNR4ではない、態様13記載の化合物。
18. X1がNであり、X4またはX5のうちの1つがNR4である、態様13記載の化合物。
19. 式(VIII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
Figure 0005824213
式中、
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7はHであり、かつR8はC1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいは-NR7R8において、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
pは0、1、2または3であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
20. R7がHであり、かつR8が、置換されていてもよい芳香族複素環で置換されているC1〜4アルキルである、態様19記載の化合物。
21. 置換されていてもよい芳香族複素環がピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピロリジンおよびチアゾールより選択される、態様20記載の化合物。
22. -NR7R8において、R7およびR8がNと一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン環からなる群より選択される置換されていてもよいアザ環を形成する、態様19記載の化合物。
23. 式(VII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
Figure 0005824213
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
pは0、1、2または3であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
24. AおよびVが独立してHまたはハロである、態様23記載の化合物。
25. R4がHまたはC1〜4アルキルである、態様23または24記載の化合物。
26. mおよびnが各々0である、態様23、24または25記載の化合物。
27. pが0または1である、態様23〜26のいずれか一項記載の化合物。
28. 以下の構造を有する態様23〜27のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
Figure 0005824213

29. 以下からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
Figure 0005824213
Figure 0005824213

30. 表1〜4および6〜8ならびに実施例の化合物からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
31. 前記態様のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
32. 態様19記載の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
33. 対象における細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与し、それにより、該細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させる段階を含む、方法:
Figure 0005824213
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;かつ
A、B、V、X、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、U1、U2、YおよびZは態様1に定義の通りである。
34. 対象における細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の態様1〜32のいずれか一項記載の化合物を投与し、それにより、細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させる段階を含む、方法。
35. 対象における細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式(VIII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与し、それにより、該細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させる段階を含む、方法:
Figure 0005824213
式中、A、V、X、Q、m、n、p、R4、R7およびR8は態様19に定義の通りである。
36. 対象における細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の態様1〜32のいずれか一項記載の化合物を投与し、それにより、該細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させる段階を含む、方法。
37. 対象がヒトである、態様33〜36のいずれか一項記載の方法。
38. 微生物力価を減少させかつ/または微生物感染症を寛解させるための方法であって、それを必要とする系または対象と有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルとを接触させることにより微生物力価を減少させる段階を含む、方法:
Figure 0005824213
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
A、B、V、X、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、U1、U2、YおよびZは態様1に定義の通りである。
38. 微生物力価を減少させかつ/または微生物感染症を寛解させるための方法であって、それを必要とする系または対象と有効量の態様1〜31のいずれか一項記載の化合物とを接触させることにより微生物力価を減少させる段階を含む、方法。
40. 系が細胞または組織である、態様38または39記載の方法。
41. 微生物力価および/または微生物感染症がウイルス力価、細菌力価または真菌力価である、態様38、39または40記載の方法。
本明細書で参照される各特許、特許出願、刊行物および文献の全体は参照により本明細書に組み入れられる。上記特許、特許出願、刊行物および文献の引用は、前述した事項のいずれかが関連性のある先行技術であることを承認するものではなく、これらの刊行物または文献の内容または日付に関していかなる承認を構成するものでもない。
本発明の基本的局面から逸脱することなく前述した事項に修正を加えることができる。1つまたは複数の具体的な態様を参照して本発明をかなり詳細に説明してきたが、本出願に具体的に開示されている態様に変更を加えることができること、ならびにこれらの修正および改良が本発明の範囲および精神内にあることを、当業者は認識するであろう。本明細書に例示的に記載されている本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素の非存在下で好適に実施することができる。したがって、例えば、本明細書の各場合において、「含む」、「から本質的になる」および「からなる」という用語のいずれかを他の2つの用語のうちのいずれかで置き換えることができる。したがって、使用してきた用語および表現は限定ではなく記述の用語として使用され、示されかつ記載される特徴の均等物またはその一部は排除されず、また、本発明の範囲内で各種の修正が可能であると認識される。本発明の態様は以下の局面において開示される。

Claims (11)

  1. 式(VIII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
    Figure 0005824213
    式中、
    AおよびVは独立してH、またはハロであり;
    はHまたはC1〜Cアルキルであり;;
    はHであり、かつRピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピロリジンおよびチアゾールより選択される芳香族複素環で置換されているC1〜4アルキルであり;
    mは0あり;
    nは0
  2. 式(VII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
    Figure 0005824213
    AおよびVは独立してH、またはハロであり;
    QはC1〜C10アルキルであり;
    はHまたはC1〜Cアルキルであり;
    mは0あり;
    nは0あり;
    pは0、または1であ
  3. 以下の構造を有する請求項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
    Figure 0005824213
  4. 以下からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩:
    Figure 0005824213
    Figure 0005824213
  5. 請求項1記載の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
  6. 対象における細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させるための薬学的組成物であって、治療有効量の式(VIII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的組成物:
    Figure 0005824213
    式中、A、V、、n、R、RおよびRは請求項1に定義の通りである。
  7. 対象がヒトである、請求項記載の薬学的組成物。
  8. 微生物力価を減少させかつ/または微生物感染症を寛解させるための薬学的組成物であって、有効量の式(VIII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的組成物:
    Figure 0005824213
    式中、A、V、、n、R、RおよびRは請求項1に定義の通りである。
  9. 細胞増殖障害が、腫瘍または癌である、請求項記載の薬学的組成物。
  10. 細胞増殖障害が、造血器新生物障害である、請求項記載の薬学的組成物。
  11. 細胞増殖障害が、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、膵癌、リンパ節癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、肝癌、腎癌、または心臓癌である、請求項記載の薬学的組成物。
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