JP5824213B2 - キノロン類似体およびそれに関連する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2007年10月5日出願の米国特許出願第60/978,042号; 2008年3月21日出願の米国特許出願第61/038,681号; および2008年4月17日出願の米国特許出願第61/045,933号の優先権の恩典を主張する。これらの出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、新規キノロン化合物およびその薬学的組成物に関する。本発明はまた、細胞増殖を阻害しかつ/または細胞アポトーシスを誘導するためにそのようなキノロン化合物および組成物を使用および調製する方法に関する。
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4がそれぞれNである場合、B、X、AまたはVの各々は存在せず;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々がそれぞれCである場合、B、X、AおよびVの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4、CR4、NR4またはNであり;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々は独立してCまたはNであり、但し任意の3つのNは非隣接であり;
Z5はCであり; またはZがNである場合、Z5はNであってもよく;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、Z5がNであるかまたはU2がHまたは-CNである場合、U1は結合であってもよく;
U2はH、-CNであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環(azacyclic ring)であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、V、A、XおよびBのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、かつ
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
但し、Z1がNであり、Z2およびZ4がCであり、Z5がCであり、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、V、AおよびXのうちの1つは独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
AおよびXの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4またはNR4であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、U2がHまたは-CNである場合、U1は結合であってもよく;
U2はH、-CNであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、AおよびXのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、かつ
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
但し、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、AおよびXのうちの1つは独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;かつ
A、B、V、X、Z1、Z2、Z3、Z4、U1、U2およびYは式(I)について定義の通りである。
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4がそれぞれNである場合、B、X、AまたはVの各々は存在せず;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々がそれぞれCである場合、B、X、AおよびVの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々は独立してCまたはNであり、但し任意の3つのNは非隣接であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であり;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
式中、
-----は不飽和でもよい結合を示し;
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4またはNR4であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、U2がHまたは-CNである場合、U1は結合であってもよく;
U2はH、-CNであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-Wもしくは-L-N(R)-W0、A2、またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、AおよびVのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
式中、
X1はCHまたはNであり;
X2、X3、X4、X5、X6およびX7は独立してNR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、(i) X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちゼロ、1つまたは2つはNR4であり; (ii) X1がNである場合、X2およびX7はいずれもNR4ではなく; (iii) X1がNである場合、X3およびX6はNR4ではなく; (iv) X1がCHでありかつX2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちの2つがNR4である場合、その2つのNR4は隣接する環上位置に位置しているかまたは2つ以上の他の環上位置によって隔てられており;
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択される1個のさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7はHであり、かつR8はC1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいは-NR7R8において、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
式中、
X1はCHまたはNであり;
X2、X3、X4、X5、X6およびX7は独立してNR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちゼロ、1つまたは2つはNR4であり;
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択される1個のさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7はHであり、かつR8はC1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいは-NR7R8において、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
式中、
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
pは0、1、2または3であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
式中、
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7はHであり、かつR8はC1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいは-NR7R8において、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
pは0、1、2または3であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
頻出する態様では、ZはSまたはNR4である。ある種の態様では、Z5がNである場合、ZはNである。いくつかの態様では、Zを含有する環は5員環である(例えばZがO、S、CR4 2、CR4、NR4またはNである場合)。Z5がNである他の態様では、Zを含有する環は6員環である(例えばZがNR4CR4またはCR4NR4である場合)。ある種の態様では、ZはSである。
本発明の好ましい態様の以下の詳細な説明、および本明細書に含まれる実施例を参照することで、本発明をより容易に理解することができる。本明細書で使用する用語法は具体的な態様のみを記載するためのものであり、限定を意図するものではないということを理解すべきである。
本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)および(VII)を有する化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、エステルおよびプロドラッグに関する。本発明は、細胞増殖を阻害しかつ/または細胞アポトーシスを誘導することができる、経口活性キノロン類似体を提供する。本発明はまた、そのような経口活性キノロン類似体を調製する方法、ならびにそれを投与することで細胞増殖障害を処置する方法を提供する。
式中、A、B、V、X、Z、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、U1、U2、YおよびR4は本明細書にさらに記載のように定義の通りである。
式中、A、V、Y、Z、U1、U2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R4、R7、R8、Q、m、nおよびpは本明細書にさらに記載のように定義の通りである。
本明細書に記載の化合物はDNAの四重鎖形成領域に結合可能であり、ここで、化合物を含有する系において生成される「シグナル」として多くの場合表されるこの領域の生物活性は、化合物を含有しない系において生成されるシグナルとは異なる。新しい分子をアッセイで探索する各時点でバックグラウンドシグナルを評価することができるが、新しい分子をアッセイする各時点でバックグラウンドシグナルを検出する必要はない。
本明細書で使用する「薬学的に許容されるその塩もしくはエステル」という用語は、ヒトおよび動物での使用に好適であると当業者に知られている、化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、およびエステル、ならびにその双性イオン形を含むがそれに限定されない(例えば、参照により本明細書に組み入れられるGerge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19を参照)。
イオン化% = 100/(1 + 10(pKa-pH)) (式1)
イオン化% = 100/(1 + 10(pH-pKa)) (式2)
異なる時点で取得する試料中の化合物の量に基づいて、薬物動態パラメータを決定することができる。薬物動態パラメータの種類、およびパラメータを決定するための方法論を、当業者は適切に選択することができる。評価可能な薬物動態パラメータの例としては、最大(ピーク)血漿中薬物濃度(Cmax)(典型的にはng/mlで表す); 最大血漿中薬物濃度が生じる時間(ピーク時間; Tmax); および流体(例えば血漿)中濃度-時間曲線(AUC)下面積が挙げられるがそれに限定されない。当業者はそのようなパラメータを計算可能である(例えばMei et al., AAPS Journal (2006) 8(3) article 58 (httpアドレスwww.aapsj.org))。
多くの場合、有用な化合物の投与量は、その細胞系もしくは組織系におけるインビトロ活性および/または動物系におけるインビボ活性を評価することにより決定される。例えば、マウスおよび他の動物の有効投与量をヒトに外挿するための方法は当技術分野で公知である(例えば米国特許第4,938,949号を参照)。そのような系は化合物のLD50(集団の50%における致死量)およびED50(集団の50%における治療有効量)を決定するために使用することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比を治療指数とし、それをED50/LD50比で表すことができる。多くの場合、化合物の投与量は、ED50がほとんどまたは全く毒性に関連しない、ある循環濃度の範囲内にある。使用する剤形および利用する投与経路に応じて、投与量はこの範囲内で変動し得る。本明細書に記載の方法で使用する任意の化合物では、治療有効量を最初に細胞培養アッセイから推定することができる。インビトロアッセイで決定されるIC50(すなわち症状の最大半減阻害を実現する試験化合物の濃度)を包含する循環血漿中濃度範囲を実現する用量を時々調剤する。これは、多くの場合、そのような情報が、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用されるためである。例えば高速液体クロマトグラフィーによって血漿中レベルを測定することができる。
クロロエステル(5.00g、13.94mmol)のACN(50mL)中スラリーにN-メチルピペラジン(3.10mL、27.95mmol)を加え、混合物を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、析出物を濾取して所望の生成物を淡褐色固体(4.7g、80%)として得た。
エステル(150mg、0.34mmol)および2-メトキシエチルアミン(0.50mL、5.80mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(150mg、1.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(100mL)および6N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を白色固体として得た。LCMS (ES): m/z 470 [M+1]+
エステル(1.45g、3.44mmol)、ピリジン-2-イルメタンアミン(1.00mL、9.78mmol)およびDBU(1.50mL、10.03mmol)のDCM(40mL)溶液にAlCl3(475mg、7.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(400mL)および1N NaOH(200mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を白色固体(1.07g、64%)として得た。
エステル(150mg、0.34mmol)、(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタンアミン(0.15mL、1.35mmol)およびDBU(2.00mL、1.33mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(130mg、0.97mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(100mL)および6N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカ分取TLC(10%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を得た。LCMS (ES): m/z 506 [M+1]+
エステル(72mg、0.17mmol)、(5-メチルピラジン-2-イル)メタンアミン(0.10mL、0.81mmol)およびDBU(0.20mL、1.34mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(80mg、0.60mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応液をDCM(100mL)および3N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を白色固体(60 mg、71%)として得た。LCMS (ES): m/z 500 [M+1]+
エステル(100mg、0.238mmol)およびシクロプロピルアミン(37.7mg、0.66mmol)のDCM(10mL)溶液にDBU(0.35mL)およびAlCl3(130mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応液をDCM(30mL)および6N NaOH(10mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x10mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体を酢酸エチル中で粉砕して所望の生成物を白色固体として得た。LCMS (ES): m/z 431 [M+1]+
モルホリノエステル(1.0g、2.44mmol)の塩化メチレン(20mL)中スラリーに1-メチル-ピペラジン(370mg、3.66mmol)および塩化アルミニウム(487mg、3.66mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、1N HCl(10mL)を加えた後、飽和酒石酸溶液2mLを加え、混合物を均一になるまで30分間攪拌し、水50mLで希釈した。得られた混合物を酢酸エチル3X20mL(廃棄)で抽出し、1N NaOHで塩基性にした。得られた固体を濾取し、乾燥させ、アセトニトリル(20mL)で粉砕した。濾過により最終化合物を白色固体(1.184g、アセトニトリルでわずかに湿る)として得た。LCMS (ES): m/z 464[M+1]+
モルホリノエステル(1.0g、2.44mmol)の塩化メチレン(20mL)中スラリーに1-2,アミノエチルピロリジン(418mg、3.66mmol)および塩化アルミニウム(487mg、3.66mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、1N HCl(10mL)を加えた後、飽和酒石酸溶液2mLを加え、混合物を均一になるまで30分間攪拌し、水50mLで希釈した。得られた混合物を酢酸エチル3X20mL(廃棄)で抽出し、1N NaOHで塩基性にした。得られた固体を濾取し、乾燥させ、アセトニトリル(20mL)で粉砕した。濾過により最終化合物を白色固体(900mg、77%)として得た。LCMS (ES): m/z 478[M+1]+
クロロエステル(15.00g、41.81mmol)のACN(150mL)中スラリーにモルホリン(7.5mL、85.74mmol)を加え、混合物を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、析出物を濾取した。次に固体をCHCl3(600mL)に溶解させ、セライト(商標)のパッドを通過させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を帯黄白色固体(14.00g、82%)として得た。
t-ブチル2-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)エチルカルバメート(160mg、0.75mmol)のDCM(1mL)溶液にHCl(2.0mL、ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、DCM(10mL)およびDBU(0.56mL、3.74mmol)に再溶解させた。反応液にエステル(150mg、0.37mmol)を加えた後、AlCl3(150mg、1.12mmol)を加え、それを室温で1時間攪拌した。反応液をDCM(100mL)および3N NaOH(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカゲルカラム(0〜10%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を白色固体(130mg、75%)として得た。
エステル(150mg、0.37mmol)、(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミン(0.15mL、1.35mmol)およびDBU(0.20mL、1.34mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(150mg、1.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、さらにDBU(0.30mL、2.01mmol)を加え、さらに30分間攪拌した。反応液をDCM(150mL)および6N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカ分取TLC(10%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物(100mg、58%)を得た。LCMS (ES): m/z 475 [M+1]+
エステル(100mg、0.24mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(0.10mL、0.61mmol)およびDBU(0.10mL、0.67mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(100mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応液をDCM(150mL)および6N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカカラム(0〜5%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を白色固体(80mg、63%)として得た。LCMS (ES): m/z 528 [M+1]+
エステル(750mg、1.83mmol)、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン(0.50mL、4.50mmol)およびDBU(0.80mL、5.35mmol)のDCM(50mL)溶液にAlCl3(750mg、5.62mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応液をDCM(200mL)および3N NaOH(100mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカカラム(0〜5%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を白色固体(275mg、32 %)として得た。
エステル(500mg、1.22mmol)、2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エタンアミン(325mg、2.60mmol)およびDBU(1.00mL、6.69mmol)のDCM(18mL)溶液にAlCl3(350mg、2.62mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(200mL)および3N NaOH(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を帯黄白色固体(360 mg、60%)として得た。
エステル(105mg、0.26mmol)、(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メタンアミン(0.10mL、0.90mmol)およびDBU(0.10mL、0.71mmol)のDCM(10mL)溶液にAlCl3(75mg、0.56mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(100mL)、6N NaOH(50mL)および飽和酒石酸カリウムナトリウム(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカ分取TLC(5%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を白色固体(40mg、33%)として得た。LCMS (ES): m/z 475 [M+1]+
クロロエステル(6.08g、16.14mmol)のACN(100mL)中スラリーにモルホリン(2.8mL、32.01mmol)を加え、混合物を3時間加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、析出物を濾取した。次に固体をCHCl3(200mL)に溶解させ、セライト(商標)のパッドを通過させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を白色固体(5.00 g、73 %)として得た。
エステル(700mg、1.64mmol)および2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン(0.70mL、4.83mmol)のDCM(25mL)溶液にAlCl3(645mg、4.84mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応液をDCM(150mL)、6N NaOH(50mL)および飽和酒石酸カリウムナトリウム(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をEt2O/EtOAc(1:1)中で粉砕して所望の生成物を白色固体(690mg、83%)として得た。
エステル(515mg、1.20mmol)およびC-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-メチルアミン(199.5、1.79mmol)のDCM(40mL)溶液にDBU(0.98mL)およびAlCl3(352.3mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(100mL)および6N NaOH(25mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体を酢酸エチル中で粉砕して所望の生成物を白色固体として得た。LCMS (ES): m/z 493 [M+1]+
エステル(300mg、0.70mmol)および1-メチルピペラジン(0.25mL、2.25mmol)のDCM(15mL)溶液にAlCl3(305mg、2.29mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応液をDCM(100mL)、6N NaOH(50mL)および飽和酒石酸カリウムナトリウム(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をEt2O/EtOAc(1:1)中で粉砕して所望の生成物を白色固体(280 mg、83%)として得た。
クロロエステル(800mg、2.25mmol)およびピロリジン(0.40mL、4.79mmol)のDMF(5.0mL)中スラリーをマイクロ波中65℃で15分間加熱した。反応液をEtOAc(50mL)で希釈し、得られた析出物を濾取して所望の生成物を得た。LCMS (ES): m/z 391 [M+1]+
エステル(675mg、1.73mmol)、2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(0.65mL、5.13mmol)およびDBU(0.75mL、5.02mmol)のDCM(30mL)溶液にAlCl3(680mg、5.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応液をDCM(100mL)、6N NaOH(50mL)および飽和酒石酸カリウムナトリウム(50mL)で希釈し、15分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をシリカゲルカラム(5% MeOH/2% TEA/DCM)上で精製して所望の生成物を白色固体(538mg、68%)として得た。
クロロエステル(1.0当量、250mg、2.67mmol)をNMP(1ml)中でモルホリン(0.29ml)と、マイクロ波加熱下100℃で5分間反応させた。冷却時に形成された固体を濾過し、NMPで洗浄した。材料を熱AcOEt中で超音波処理し、冷却後に濾過した。生成物2を白色固体(173mg、収率62%)として単離した。LCMS (ES): 95%純粋, m/z 425 [M+1]+
エステル(1.0当量、312mg、0.73mmol)および2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタンアミン(2.0当量、0.21ml、1.45mmol)をCH2Cl2(5ml)中でDBU(4.0当量、0.44ml、2.94mmol)と混合した。塩化アルミニウム(2.0当量、196mg、1.47mmol)を加え、反応液を45℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、固体を飽和酒石酸水溶液で1時間処理した。水の添加後、NaOHを加えることでpHを12〜14に調整した。生成物をCH2Cl2(4x)で抽出した。一緒にした抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧除去した。残渣をAcOEtとヘキサンとの混合物中で粉砕し、濾過し、乾燥させて、所望の化合物を帯黄白色固体(318mg、収率85%)として得た。LCMS (ES): 95%純粋, m/z 507 [M+1]+
エステル(6.53g、15.97mmol)のエタノールアミン(30mL)溶液を150℃で終夜攪拌した。反応液をH2O(100mL)で希釈し、得られた析出物を濾取した。固体をH2O(2x)およびACN(2x)で洗浄して所望の生成物を白色固体(5.75g、85%)として得た。
アルコール(500mg、1.18mmol)およびTEA(0.50mL、3.58mmol)のDCM(30mL)溶液にMsCl(0.20mL、2.58mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、DCM(100mL)および飽和NH4Cl(50mL)で希釈した。層を分離し、有機層をH2O(100mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、反応粗生成物をACN中で粉砕して所望の生成物を淡黄色固体(400mg、68%)として得た。この材料をさらに精製せずにそのまま使用した。LCMS (ES): m/z 503 [M+1]+
メシル酸塩(90mg、0.18mmol)、2-フルオロエタンアミン(40mg、0.40mmol)およびTEA(0.05mL)のNMP(1.5mL)溶液をマイクロ波中130℃で20分間加熱した。反応液をACN(5mL)で希釈し、得られた析出物を濾取した。反応粗生成物をシリカゲルTLC(10%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を得た。LCMS (ES): m/z 470 [M+1]+
メシル酸塩(50mg、0.10mmol)、シクロプロピルアミン(0.10mL、1.75mmol)、HCl(1N、0.05mL)およびTEA(0.05mL)のNMP(1.5mL)溶液をマイクロ波中130℃で20分間加熱した。反応粗生成物を逆相HPLC上で精製して所望の生成物を得た。
メシル酸塩(100mg、0.20mmol)、シクロブチルアミン(0.10mL、1.41mmol)、HCl(1N、0.05mL)およびTEA(0.05mL)のACN(2.0mL)溶液をマイクロ波中120℃で15分間加熱した。得られた析出物を濾取し、シリカゲルTLC(15%MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物(65mg、98%)を得た。LCMS (ES): m/z 478 [M+1]+
NMP 3mL中のエステル(0.5g、1.16mmole)およびエタノールアミン(0.7mL、11.63mmole)を160℃で20分間加熱した(マイクロ波)。形成された固体を濾過し、MeOHで数回洗浄し、減圧風乾させた。アルコールを帯黄白色固体として得て、さらに精製せずに次の工程で使用した。DCM(10mL)中のアルコール(0.204g、0.46mmole)およびトリエチルアミンにMsClを室温で加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。ジクロロメタン(100mL)を加え、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してメシル酸塩を黄色固体として得た。
メシル酸塩(50mg)およびシクロプロピルアミン(0.2mL)のACN(1mL)溶液を100℃で20分間加熱した(マイクロ波)。溶媒を減圧除去し、化合物を酢酸エチルで粉砕して白色固体を得た。LCMS (ES): m/z 482 [M+1]+
メシル酸塩(54mg)、シクロブチルアミン塩酸塩(0.2g)およびTEA(0.2mL)のACN(1mL)溶液を90℃で1時間加熱した(マイクロ波)。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルTLC(10% MEOH/DCM)で精製して白色固体を得た。LCMS (ES): m/z 482 [M+1]+
エステル(1.00g、2.34mmol)、(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン(1.20g、5.99mmol)およびDBU(1.80mL、12.06mmol)のDCM(40mL)溶液にAlCl3(650mg、4.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をDCM(150mL)および1N NaOH(50mL)で希釈し、15分間攪拌した。層を分離し、有機層をH2O(2x100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた固体をACN中で粉砕して所望の生成物を白色固体として得た。LCMS (ES): m/z 582 [M+1]+
Boc-アミン(321mg、0.55mmol)のDCM(3.0mL)溶液にHCl(3.0mL、ジオキサン中4M)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をDCM(150mL)および6N NaOH(50mL)で希釈し、10分間攪拌した。層を分離し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧除去して所望の生成物を白色固体(250mg、94%)として得た。
アミン(40mg、0.08mmol)のDCM(5.0mL)およびTEA(0.05mL)溶液にヨードメタン(0.05mL)を加え、室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をACN中で粉砕した。反応粗生成物をシリカゲルTLC(10 %MeOH/DCM)上で精製して所望の生成物を白色固体として得た。LCMS (ES): m/z 496 [M+1]+
クロロアミド(1.0当量、100mg、0.23mmol)およびベンゼンボロン酸(2.0当量、57mg、0.47mmol)をDMF(1ml)中で酢酸ナトリウム(3.0当量、58mg、0.70mmol)と混合した。PdCl2(dppf)(0.1当量、19mg、0.02mmol)を加えた後、混合物をマイクロ波下100℃で5分間加熱した。溶液をセライト(商標)を通じて濾過し、酢酸エチルおよびヘキサンを加えることで材料を析出させた。分取HPLCによる精製後、所望の生成物を褐色固体(51mg、収率47%)として単離した。LCMS (ES): 95%純粋, m/z 469 [M+1]+
塩化物(40mg、0.13mmol)および1-メチルピペラジン(0.10mL)のACN(1.0mL)溶液をマイクロ波中120℃で10分間加熱した。析出物を濾取し、ACN、次にEtOAcで洗浄して所望の生成物を固体として得た。LCMS (ES): m/z 376 [M+1]+
化合物A1の合成
クロロエステル(5.00g、13.94mmol)のCH3CN(50mL)中スラリーにN-メチルピペラジン(3.10mL、27.95mmol)を加え、混合物を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、生成物を濾取して所望の生成物を淡褐色固体(4.7g、80%)として得た。
化合物A2の合成
クロロエステル(3.51g、9.7mmol)のCH3CN(50mL)中スラリーにN-メチルホモピペラジン(1.34mL、10mmol)およびトリエチルアミン(1.49ml、10mmol)を加えた。混合物を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、生成物を濾取して所望の生成物を淡褐色固体(2.85g)として得た。LCMS (ES): m/z 437 [M+1]+
化合物A2の大規模合成
クロロエステル(20.0g、55.90mmol)のACN(300mL)中スラリーにN-メチルホモピペラジン(13.9mL、111.70mmol)を加え、混合物を終夜加熱還流させた。反応液を室温に冷却し、析出物を濾取した。得られた固体をCHCl3(500mL)に溶解させ、セライト(商標)を通じて濾過した。溶媒を減圧除去して所望の生成物を固体(16.07g、66%)として得た。LCMS (ES): m/z 437 [M+1]+
化合物A3の合成
エステル(6.53g、15.97mmol)のエタノールアミン(30mL)溶液を150℃で終夜攪拌した。反応液をH2O(100mL)で希釈し、得られた析出物を濾取した。固体をH2O(2x)およびACN(2x)で洗浄して所望の生成物を白色固体(5.75g、85%)として得た。
3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボン酸(2.5g、12.9mmol)の塩化メチレン(25mL)溶液に塩化オキサリル(14.2mmol、1.1当量)を加えた後、DMF 2滴を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。次に、溶媒を減圧除去して粗製の酸塩化物を油状物(定量)として得て、これをさらに精製せずに使用した。
細胞増殖調節活性
アラマーブルー色素(4℃で貯蔵、ウェル当たり20ul使用)を使用する代表的な細胞増殖アッセイプロトコールを以後説明する。
a. 細胞を分割し、トリプシン処理する。
b. 血球計数器を使用して細胞を計数する。
c. 培地100μl中にウェル当たり4,000〜5,000個の細胞をプレーティングし、以下のプレートレイアウトに従って96ウェルプレートに播種する。ウェルB10〜B12には細胞培地のみを加える。ウェルB1〜B9は細胞を有するが、化合物が加えられていない。
d. 2X薬物希釈100μlを先のプレートレイアウトに示す濃度で各ウェルに加える。同時に対照ウェル(ウェルB10〜B12)に培地100μlを加える。全容積を200μl/ウェルとする。
e. 加湿インキュベーター内、37℃、5% CO2で4日間インキュベートする。
f. アラマーブルー試薬20μlを各ウェルに加える。
g. 加湿インキュベーター内、37℃、5% CO2で4時間インキュベートする。
h. マイクロプレートリーダーを使用して励起波長544nmおよび発光波長590nmで蛍光を記録する。
細胞アッセイにおけるmRNA値の測定
リアルタイム定量的PCR(QPCR)法を使用して、同一管内の標的c-mycおよび内在性参照GAPDH遺伝子コピーを検出することができる。一般に、細胞(15,000個/ウェル)を96ウェル平底プレート(ニューヨーク州コーニング)上に播種し、正常な成長条件下で終夜インキュベートする。翌日、培地を、様々な濃度で抗癌剤を含有する培地に交換し、5% CO2の加湿雰囲気中、37℃で4時間インキュベートする。RNeasy 96キット(QIAGEN、カリフォルニア州)を使用して全RNA(tRNA)を抽出する。tRNA濃度をRiboGreen RNA定量化試薬(Molecular Probes、オレゴン州)によって決定する。
インビトロ特徴づけ
本発明の化合物のインビトロでの特徴づけに、以下を含むがそれに限定されない各種方法を使用することができる: i) 停止アッセイ; ii) 四重鎖/二重鎖競合アッセイ; iii) クアドローム(quadrome)フットプリント; およびiv) 競合分子の非存在下での直接アッセイ。
停止アッセイは、標的G-四重鎖に結合しかつそれを安定化させる薬物を検出するための、高処理量の初回通過スクリーンである。一般に、薬物スクリーニングがそれに対して望まれる「標的」四重鎖のヌクレオチド配列を含むDNA鋳型オリゴヌクレオチドが作り出される。次に、蛍光標識プライマーDNAを鋳型DNAの3'末端にアニーリングする。次に、蛍光標識プライマーからの伸長によりTaqポリメラーゼなどのDNAポリメラーゼを導入することで、DNAの相補鎖を合成する。Taqポリメラーゼの進行が妨げられない場合、それは鋳型の完全長コピーを合成する。二重鎖DNAに単に結合するが四重鎖領域には選択的に結合しない試験薬物を加えることで、完全長産物の合成が低下し、可変長DNAコピーが同時に増加する。しかしながら、試験薬物が四重鎖に選択的に結合しかつそれを安定化させる場合、ポリメラーゼの進行は四重鎖においてのみ停止し、特徴的な「停止産物」が合成される。
二重鎖DNAに対して相対的な、標的四重鎖配列に対する化合物の選択性を、競合アッセイ(すなわち「選択性スクリーン」)を使用して測定することができる。この選択性スクリーンは、停止アッセイを、薬物の結合をめぐってDNA鋳型に形成される標的四重鎖構造と競合する、外から加えたDNA配列の相対的能力を測定するためのレポーター系として使用する。例えば、競合者は、鋳型DNAに存在する四重鎖配列と同一のc-myc四重鎖配列; または複合ゲノム二重鎖DNAを模倣するプラスミドDNAである。各競合者が溶液中に薬物を「浸す」ことに成功する程度は、停止産物の合成の定量的低下によって反映される。このようにして、標的四重鎖と二重鎖DNAとの両方に対する薬物の相対的結合親和性が決定される。
化合物を、ある範囲の異なる癌遺伝子を制御する四重鎖対照要素を含む、生物学的に関連性のある他の天然四重鎖構造に結合するその能力について評価することもできる。得られたデータはクアドロームフットプリントを作り出すために使用する。
化合物を、四重鎖構造を形成可能な核酸であって、テロメア核酸ではない核酸と相互作用するその能力について評価することができる。アッセイは同一のまたは異なる容器中で行うことができる。例えば、化合物を各核酸と同一容器中で接触させることができる。あるいは、化合物を、試験する核酸の各々と異なる容器中で別々に接触させることができる。本明細書で使用するテロメア核酸は、染色体の末端にある反復性の高い核酸の領域を表す。本明細書で使用する直接相互作用は、競合者の核酸の存在なしで測定する。
RBI化合物の薬学的特性
カセット投薬手順を利用して、本明細書に開示される化合物の薬学的特性を決定した。この手順では、各化合物の質量分析シグナルが質量分析時に互いに干渉しない(例えば重複しない)ことを前提に、各カセット(すなわちカクテル)について化合物を選択する。多くの場合、ICRマウスにおいて25mg/kgの経口用量レベルを実現する上で、投薬カセット中の各化合物の濃度は約20mg/mLである。カセット投薬手順の局面を以後説明する。
12種の試験化合物の20mg/mL投薬溶液(PBSまたは製剤媒体中)0.5mLを調製する。0.1%ギ酸を含有するアセトニトリル190μLに原液10μLを移すことで投薬溶液を20倍希釈して、1mg/mLの最終濃度を実現する。0.1%ギ酸を含有するアセトニトリル999μLに原液1μLを移すことでさらに1mg/mL溶液を1,000倍希釈して、1μg/mLの最終濃度を実現する。直接注入に基づく質量分析法の開発に1μg/mL溶液を使用する。複数反応モニタリング(MRM)を使用して各化合物の親/娘質量スペクトルを決定する。各化合物の親/娘質量スペクトルを比較して、LC-MS/MS測定中に交差反応干渉がないことを確認する。MRM質量スペクトルに基づいて全カセットの組成を決定する。
カセットの設計に従って、4種の調製した投薬溶液250μLと経口PK内部標準(各20mg/mL)とを混合して、4mg/mLの最終濃度を得る。カセットを激しくボルテックスし、超音波処理して透明溶液または均一懸濁液を得る。カセット溶液を使用して、経口投与経路により25mg/kgで動物に投薬する。
すべてのインビボ実験は、Animal Use and Care Committeeが承認したプロトコールに従う。8〜10週齢の雌ICRマウス(IcrTac:ICR)をTaconic(ニューヨーク州ハドソン)から得る。マウスを、12時間/12時間の明/暗サイクルで、水および食物を自由に摂取可能にして収容する。最低2週間の順化期間後、群の最小の大きさを4匹とする群にマウスをランダム化する。薬物動態試験に使用する動物は25〜35gの体重範囲を有する。用量25mg/kg(4mg/ml)の実施例1に記載のカセットを、終夜絶食したマウスに経口投与する。
化合物の投与後、連続血液試料を様々な時点(15、30分ならびに1、2、4、6および8時間)で毛細管を用いる後眼窩穿刺を経由して収集する。試料を、ヘパリン処置した0.5mLマイクロ遠心管に移し、氷上に配置する。血漿を遠心分離により分離し、試料をアッセイまで-80℃で貯蔵する。
0.1%ギ酸を含有する50%アセトニトリル75μLに原液25μLを移すことでカセット投薬溶液(4mg/mL)を4倍希釈して、1mg/mLの濃度を実現する。この原液をさらに系列希釈により希釈して0.01、0.1、1および5μg/mLの実用標準液を作製する。
0.1%ギ酸を有する100%アセトニトリルを使用して0.5μg/mL生物分析内部標準溶液500mLを調製する。反応停止溶液を密封ビン中4℃で貯蔵する。
ブランクマウス血漿15μLを96ウェルプレートに移し、反応停止溶液120μLを全血漿アリコートにピペッティングすることで血漿タンパク質を沈殿させる。プレートをマッチングプレートマットで覆い、垂直複数管型振盪機を使用して30〜60秒間十分に混合する。
ブランクマウス血漿15μLを96ウェルプレートに移し、反応停止溶液120μLを全血漿アリコートにピペッティングすることで血漿タンパク質を沈殿させる。プレートをマッチングプレートマットで覆い、垂直複数管型振盪機を使用して30〜60秒間十分に混合する。
以下のHPLC条件に従って、親形態用のカセット中の各化学実体の量について反応混合物を分析する。
カラム: PHENOMENEX(登録商標)Synergi(商標)Polar RP、20.0x2.0mm、3μM
ガードカラム: PHENOMENEX(登録商標)C18、4.0x2.0mm
流量: 0.25mL/分
カラム温度: 40℃
試料温度: 10℃
注入容積: 10μL
運転時間: 3.5分
グラジエント溶媒系:
溶媒A: 水中0.1%ギ酸
溶媒B: アセトニトリル中0.1%ギ酸
MSモード: ESI (+)
キャピラリー: 3.5kV
コーン: 40V
抽出器: 3V
RFレンズ: 0.2V
ソース温度: 120℃
脱溶媒和温度: 300℃
ガス_脱溶媒和: 450L/時間
ガス_コーン: 72L/時間
LM分解能: 15.0
HM分解能: 15.0
イオンエネルギー: 0.5
増倍管: 650
非区画的な薬物動態分析を経口投与に適用する。観察したCmaxおよびTmaxを記録する。Gibaldi, M. and Perrier, D. Pharmacokinetics, Second Edition, Marcel Dekker, Inc., New York, 1982に従って、線形台形公式を使用してAUC(0〜8)を算出する。
薬物動態特性の評価
薬物の薬物動態特性を、それぞれ5mg/kgおよび25mg/kgの薬物の静脈内(IV)ボーラス用量および経口(PO)用量に従ってICRマウスにおいて調査する。血液試料を所定の時間に収集し、血漿を分離する。血漿は投与後5、15および30分ならびに1、2、4、8および24時間に収集した血液試料から分離する。
チトクロムP450(CYP450)阻害アッセイ
本発明の化合物を、チトクロムP450アイソザイムに対する潜在的阻害活性について評価することができる。一般に、50mMリン酸カリウム(pH7.4)、2.6mM NADP+、6.6mMグルコース6-リン酸、0.8Uのグルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ/mL、および試験化合物の1:6段階希釈液を含有する溶液100μLを有する6つの反応管を、好適な陽性対照の阻害剤の1:6段階希釈液の6つの管と共に調製する。予め暖めた酵素/基質溶液100μLを反応管に加えることで反応を開始する。アセトニトリル50μLを補因子溶液100μLに加えて酵素を不活性化した後、酵素/基質溶液100μLを加えることで、ゼロ時点対照反応液を調製する。阻害剤を有さない対照反応液も調製することができる。37℃での好適なインキュベーション後、アセトニトリル50μLを加えることで反応を終了させる。LC/MS/MSを使用してプローブ基質の代謝物形態について反応液を分析する。
腫瘍抑制における化合物の有効性の評価
ヒト癌の無胸腺ヌードマウスモデルにおける本発明の化合物の有効性を評価するための代表的実験を以下のように設計することができる。5〜6週齢で20グラムを超える体重の雄または雌の動物(マウス、Sim)(NCR、nu/nu)を使用する。動物を故意に繁殖させ、試験の最初において実験上未処置とする。注入細胞または腫瘍断片の通過のいずれかより腫瘍を伝播させる。使用する細胞系としてはalia Paca-2、HPAC、Hs700T、Panc10.05、Panc 02.13、PL45、SW 190、Hs 766T、CFPAC-1およびPANC-1が挙げられるがそれに限定されない。
Matrigel(Collaborative Biomedical Products, Inc、マサチューセッツ州ベッドフォード)有りまたは無しの培地0.1mlに懸濁させた100万〜1000万個の細胞を60匹の動物の右側腹部に皮下接種する。動物当たり1回の注射のみとする。注射7〜14日以内に腫瘍は約1.0cm3の試験用サイズに発達する。小さいサブセット(<10/60)の動物を考慮する。連続移植に使用するために、供与体および腫瘍を10〜28日間、1.5cm3のサイズに成長させる。
供与体動物を安楽死させ、腫瘍を外科的に切除し、無菌的技術を使用して2mm3の大きさの断片に切断する。移入される動物をイソフルランで軽く麻酔する。移入される区域を70%アルコールおよびベタジン(betadine)で洗浄する。次に、単一の断片を外套針によって皮下移入する。
50〜60匹の腫瘍保持動物の群をランダムに分ける。例えば、代表的試験では、表9に記載のように各7匹の動物を含む3つ〜8つの群に動物をランダムに分けることができる。
化合物を毎日、隔日、3日に1回または週1回、腹腔内、静脈内(外側尾静脈)または経口投与する。全群を通じて同様に投薬時間を分布させる体系的な順序で動物に投薬する。ボーラス腹腔内および経口投薬では、動物を手動で拘束する。静脈内ボーラス投薬または短期静脈内点滴(1分)では、動物を機械的に拘束するが鎮静はさせない。使い捨て滅菌シリンジを各動物/用量に使用する。試験化合物と約10〜100mg/kg(例えば約40mg/kg)のゲムシタビンなどの化学療法薬との組み合わせも通常は週1回の腹腔内投与によって試験する。
最大耐用量の評価
本発明の化合物の最大耐用量(MTD)を評価するための代表的実験を以下のように設計することができる。
単一用量後のMTDを決定するための代表的試験では、例えば60匹の未処置の動物を、10匹の動物(5匹の雄および5匹の雌)を含む群にランダムに分け、その動物は2つの投与経路を経由して1種の化合物を受け取るか、または単一の投与経路を経由して2種の化合物を受け取るかのいずれかである。単一50mg/kg静脈内用量が耐用性を示すことがわかっており、予備的な低用量レベルとして使用される。経口試験用のこの低用量は、予測される耐用性に基づいており、必要であれば下方調節される。用量レベル、用量容積および用量溶液濃度の代表的設計を表10に記載する。
反復投薬後の用量-応答関係を特徴づける代表的試験では、表11に記載のように各5匹の動物を含む群に例えば25匹の未処置の動物をランダムに分ける。各2週間試験では、先行する急性毒性試験で収集したデータから導かれる最適用量で単一投与経路を経由して1種の化合物のみを試験する。
化合物を毎日、隔日、3日に1回または7日に1回、静脈内(外側尾静脈)または経口投与する。全群を通じて同様に投薬時間を分布させる体系的な順序で動物に投薬する。経口投薬では、動物を手作業で拘束する。静脈内ボーラス投薬または短期静脈内点滴(1分)では、動物を機械的に拘束するが鎮静はさせない。使い捨て滅菌シリンジを各動物/用量に使用する。
化合物A1、A2およびA3の薬学的活性
化合物A1、A2およびA3の細胞増殖に対する阻害活性を、異なる癌を代表する種々の細胞型を用いるアラマーブルー細胞生存率アッセイ(例えば本明細書の実施例39)を使用して決定した。阻害値(IC50)を以下の表(表12)にマイクロモル濃度で提示する。
細胞に基づく代表的IC 50 データ
本発明の代表的化合物の細胞増殖に対する阻害活性を、異なる癌を代表する種々の細胞型を用いるアラマーブルー細胞生存率アッセイ(例えば本明細書の実施例39)を使用して決定した。阻害値(IC50)を表13および表14にマイクロモル濃度で提示する。
代表的な態様
以下の態様は、本発明を限定するのではなく例示するために提供される。
1. 式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4がそれぞれNである場合、B、X、AまたはVの各々は存在せず;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々がそれぞれCである場合、B、X、AおよびVの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4、CR4、NR4またはNであり;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々は独立してCまたはNであり、但し任意の3つのNは非隣接であり;
Z5はCであり; またはZがNである場合、Z5はNであってもよく;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、Z5がNであるかまたはU2がHである場合、U1は結合であってもよく;
U2はHであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、V、A、XおよびBのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
但し、Z1がNであり、Z2およびZ4がCであり、Z5がCであり、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、V、AおよびXのうちの1つは独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
2. Z1がNであり、Z2、Z3およびZ4の各々がCである、態様1記載の化合物。
3. U2が-Wまたは-L-Wであり、ここでWが、置換されていてもよい5〜6員の不飽和または芳香族アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよい環であり; あるいはWが、置換されていてもよい5〜7員飽和アザ環であって、NおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を含有している環である、態様1または2記載の化合物。
4. U2が-L-N(R)-W0である、態様1または2記載の化合物。
5. Yが置換されていてもよいフェニル環である、態様1〜4のいずれか一項記載の化合物。
6. 式(II)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
AおよびXの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4またはNR4であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、U2がHである場合、U1は結合であってもよく;
U2はHであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、AおよびXのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
但し、U1が-C(O)NH-であり、U2が-L-Wであり、かつLがエチレンリンカーである場合、Wがピロリジン-1-イル、N-メチル-ピロリジン-2-イル、ピペリジン-1-イルまたはモルホリン-1-イルであれば、AおよびXのうちの1つは独立して、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
7. AおよびXのうち少なくとも1つが三級アミンA3である、態様6記載の化合物。
8. A3がイミダゾール、イミダゾリン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンおよびホモピペラジンからなる群より選択される、態様6または7記載の化合物。
9. U1が-C(=T)N(R)-であり、TがOであり、U2が-L-Wまたは-L-N(R)-W0である、態様6、7または8記載の化合物。
10. 式(III)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4がそれぞれNである場合、B、X、AまたはVの各々は存在せず;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々がそれぞれCである場合、B、X、AおよびVの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々は独立してCまたはNであり、但し任意の3つのNは非隣接であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、Z5がNであるかまたはU2がHである場合、U1は結合であってもよく;
U2はHであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-W、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、V、A、XおよびBのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
11. 式(IV)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
Z1、Z2、Z3およびZ4がそれぞれNである場合、B、X、AまたはVの各々は存在せず;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々がそれぞれCである場合、B、X、AおよびVの各々は独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
Z1、Z2、Z3およびZ4の各々は独立してCまたはNであり、但し任意の3つのNは非隣接であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であり;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
12. 式(V)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
-----は不飽和でもよい結合を示し;
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0、-L-N(R)-W0、A2またはA3であり;
ZはO、S、CR4 2、NR4CR4、CR4NR4またはNR4であり;
Yは置換されていてもよい5〜6員の炭素環または複素環であり;
U1は-C(=T)N(R)-、-C(=T)N(R)O-、-C(=T)-、-SO2N(R)-、-SO2N(R)N(R0)-、-SO2-または-SO3-であり、ここでTはO、SまたはNHであり; あるいは、U2がHである場合、U1は結合であってもよく;
U2はHであるか、または、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニル基であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいはU2は-W、-L-Wもしくは-L-N(R)-W0、A2、またはA3であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各RおよびR0は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基であり;
但し、U2、AおよびVのうちの1つは二級アミンA2または三級アミンA3であり、ここで
二級アミンA2は-NH-W0であり、
三級アミンA3は完全飽和のかつ置換されていてもよい6員または7員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり、あるいは、三級アミンA3は部分不飽和または芳香族の置換されていてもよい5員アザ環であって、N、OまたはSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環である。
13. 式(VI)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
式中、
X1はCHまたはNであり;
X2、X3、X4、X5、X6およびX7は独立してNR4、CH2、CHQまたはC(Q)2であり、但し、(i) X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちゼロ、1つまたは2つはNR4であり; (ii) X1がNである場合、X2およびX7はいずれもNR4ではなく; (iii) X1がNである場合、X3およびX6はNR4ではなく; (iv) X1がCHでありかつX2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちの2つがNR4である場合、その2つのNR4は隣接する環上位置に位置しているかまたは2つ以上の他の環上位置によって隔てられており;
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択される1個のさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7はHであり、かつR8はC1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいは-NR7R8において、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
14. X1がCHであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちの2つがNR4である、態様13記載の化合物。
15. X1がCHであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちの1つがNR4である、態様13記載の化合物。
16. X1がCHであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちのいずれもNR4ではない、態様13記載の化合物。
17. X1がNであり、X2、X3、X4、X5、X6およびX7のうちのいずれもNR4ではない、態様13記載の化合物。
18. X1がNであり、X4またはX5のうちの1つがNR4である、態様13記載の化合物。
19. 式(VIII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
式中、
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R7はHであり、かつR8はC1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく; あるいは-NR7R8において、R7およびR8はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
pは0、1、2または3であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
20. R7がHであり、かつR8が、置換されていてもよい芳香族複素環で置換されているC1〜4アルキルである、態様19記載の化合物。
21. 置換されていてもよい芳香族複素環がピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ピロリジンおよびチアゾールより選択される、態様20記載の化合物。
22. -NR7R8において、R7およびR8がNと一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピペラジン環からなる群より選択される置換されていてもよいアザ環を形成する、態様19記載の化合物。
23. 式(VII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
AおよびVは独立してH、ハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各Qは独立してハロ、アジド、-CN、-CF3、-CONR1R2、-NR1R2、-SR2、-OR2、-R3、-W、-L-W、-W0または-L-N(R)-W0であり;
各-NR1R2において、R1およびR2はNと一緒になって、置換されていてもよいアザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環を形成してもよく;
R1はH、あるいは、1つもしくは複数のハロゲンまたは=Oで置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり;
R2はHであるか、または、C1〜C10アルキル、C1〜C10ヘテロアルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10ヘテロアルケニルであり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜7員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
R3は置換されていてもよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C5〜C10アリールもしくはC6〜C12アリールアルキル、またはこれらのうちの1つのヘテロ形であり、各々が、1個もしくは複数のハロゲン、=O、または置換されていてもよい3〜6員の炭素環もしくは複素環で置換されていてもよく;
各R4は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; あるいはR4は-W、-L-Wまたは-L-N(R)-W0であってもよく;
各Rは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0、1、2、3、4または5であり;
pは0、1、2または3であり;
LはC1〜C10アルキレン、C1〜C10ヘテロアルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10ヘテロアルケニレンリンカーであり、各々が、ハロゲン、オキソ(=O)またはC1〜C6アルキルからなる群より選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Wは置換されていてもよい4〜7員アザ環であって、N、OおよびSより選択されるさらなるヘテロ原子を環員として含有していてもよい環であり;かつ
W0は置換されていてもよい3〜4員炭素環、または1〜4個のフッ素原子で置換されているC1〜C6アルキル基である。
24. AおよびVが独立してHまたはハロである、態様23記載の化合物。
25. R4がHまたはC1〜4アルキルである、態様23または24記載の化合物。
26. mおよびnが各々0である、態様23、24または25記載の化合物。
27. pが0または1である、態様23〜26のいずれか一項記載の化合物。
28. 以下の構造を有する態様23〜27のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
。
29. 以下からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
。
30. 表1〜4および6〜8ならびに実施例の化合物からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル。
31. 前記態様のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
32. 態様19記載の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
33. 対象における細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与し、それにより、該細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させる段階を含む、方法:
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;かつ
A、B、V、X、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、U1、U2、YおよびZは態様1に定義の通りである。
34. 対象における細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の態様1〜32のいずれか一項記載の化合物を投与し、それにより、細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させる段階を含む、方法。
35. 対象における細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式(VIII)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを投与し、それにより、該細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させる段階を含む、方法:
式中、A、V、X、Q、m、n、p、R4、R7およびR8は態様19に定義の通りである。
36. 対象における細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させるための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の態様1〜32のいずれか一項記載の化合物を投与し、それにより、該細胞増殖障害を処置するかまたは寛解させる段階を含む、方法。
37. 対象がヒトである、態様33〜36のいずれか一項記載の方法。
38. 微生物力価を減少させかつ/または微生物感染症を寛解させるための方法であって、それを必要とする系または対象と有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルとを接触させることにより微生物力価を減少させる段階を含む、方法:
式中、-----は不飽和でもよい結合を示し;
A、B、V、X、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、U1、U2、YおよびZは態様1に定義の通りである。
38. 微生物力価を減少させかつ/または微生物感染症を寛解させるための方法であって、それを必要とする系または対象と有効量の態様1〜31のいずれか一項記載の化合物とを接触させることにより微生物力価を減少させる段階を含む、方法。
40. 系が細胞または組織である、態様38または39記載の方法。
41. 微生物力価および/または微生物感染症がウイルス力価、細菌力価または真菌力価である、態様38、39または40記載の方法。
Claims (11)
- 請求項1記載の少なくとも1つの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 対象がヒトである、請求項6記載の薬学的組成物。
- 細胞増殖障害が、腫瘍または癌である、請求項6記載の薬学的組成物。
- 細胞増殖障害が、造血器新生物障害である、請求項9記載の薬学的組成物。
- 細胞増殖障害が、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、膵癌、リンパ節癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、肝癌、腎癌、または心臓癌である、請求項9記載の薬学的組成物。
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