KR20160020578A - 퀴놀론 유사체 및 이와 관련된 방법 - Google Patents

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KR20160020578A
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조니 야수오 나가사와
패브리스 피에르
무스타파 하다치
마이클 스쾌베
레반 다르자니아
제프리 피. 위텐
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Abstract

본 발명은 세포 증식을 억제하고/거나 세포 아팝토시스를 유도할 수 있는 신규한 퀴놀론 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다.

Description

퀴놀론 유사체 및 이와 관련된 방법 {QUINOLONE ANALOGS AND METHODS RELATED THERETO}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 미국 출원 일련번호 제60/978,042호 (2007년 10월 5일 출원), 동 제61/038,681호 (2008년 3월 21일 출원) 및 동 제61/045,933호 (2008년 4월 17일 출원)의 우선권 이익을 주장한다. 이들 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 신규한 퀴놀론 화합물 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 증식을 억제하고/거나 세포 아팝토시스(apoptosis)를 유도하는 상기 퀴놀론 화합물 및 조성물의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은 세포 증식을 억제하고/거나 세포 아팝토시스를 유도할 수 있는 신규한 퀴놀론 화합물 및 그의 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 퀴놀론 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 그들을 투여하여 세포 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서,
Figure pat00002
는 임의로 불포화된 결합을 나타내고;
각각의 B, X, A 또는 V는 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 N인 경우 존재하지 않고;
각각의 B, X, A 및 V는 각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 C인 경우 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
Z는 O, S, CR4 2, NR4CR4, CR4NR4, CR4, NR4 또는 N이고;
각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 임의의 3개의 N이 인접하지 않는다는 전제하에 독립적으로 C 또는 N이고;
Z5는 C이거나; 또는 Z5는 Z가 N인 경우 N일 수 있고;
Y는 임의로 치환된 5원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
U1은 -C(=T)N(R)-, -C(=T)N(R)O-, -C(=T)-, -SO2N(R)-, -SO2N(R)N(R0)-, -SO2- 또는 -SO3-이며, 여기서 T는 O, S 또는 NH이거나; 또는 U1은 Z5가 N 또는 U2가 H 또는 -CN인 경우 결합일 수 있고;
U2는 H, -CN, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐 기이거나; 또는 U2는 -W, -L-W, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R 및 R0은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이되;
단, U2, V, A, X 및 B 중 하나는 2급 아민 A2 또는 3급 아민 A3이며,
여기서 2급 아민 A2는 -NH-W0이고,
3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 완전히 포화되고 임의로 치환된 6원 또는 7원 아자시클릭 고리이거나, 또는 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 부분적으로 불포화되거나 방향족인 임의로 치환된 5원 아자시클릭 고리이며;
Z1이 N이고, Z2 및 Z4가 C이고, Z5가 C이고, U1이 -C(O)NH-이고, U2가 -L-W이고, L이 에틸렌 연결기인 경우, W가 피롤리딘-1-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일이라면, V, A 및 X 중 하나는 독립적으로, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 7원 아자시클릭 고리임을 전제로 한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 각각의 Z1, Z2, Z4 및 Z5가 C이고, Z3이 C 또는 N이고, U1이 -C(O)NH-이고, U2가 -L-W이고, L이 에틸렌 연결기인 경우, W가 피롤리딘-1-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일이라면, V, A, B 및 X 중 하나는 독립적으로, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 7원 아자시클릭 고리라는 전제하에 제공된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
<화학식 II>
Figure pat00003
상기 식에서,
Figure pat00004
는 임의로 불포화된 결합을 나타내고;
각각의 A 및 X는 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
Z는 O, S, CR4 2, NR4CR4, CR4NR4 또는 NR4이고;
Y는 임의로 치환된 5원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
U1은 -C(=T)N(R)-, -C(=T)N(R)O-, -C(=T)-, -SO2N(R)-, -SO2N(R)N(R0)-, -SO2- 또는 -SO3-이며, 여기서 T는 O, S 또는 NH이거나; 또는 U1은 U2가 H 또는 -CN인 경우 결합일 수 있고;
U2는 H, -CN, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐 기이거나; 또는 U2는 -W, -L-W, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R 및 R0은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이되;
단, U2, A 및 X 중 하나는 2급 아민 A2 또는 3급 아민 A3이며,
여기서 2급 아민 A2는 -NH-W0이고,
3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 완전히 포화되고 임의로 치환된 6원 또는 7원 아자시클릭 고리이거나, 또는 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 부분적으로 불포화되거나 방향족인 임의로 치환된 5원 아자시클릭 고리이며;
U1이 -C(O)NH-이고, U2가 -L-W이고, L이 에틸렌 연결기인 경우, W가 피롤리딘-1-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일이라면, A 및 X 중 하나는 독립적으로, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 7원 아자시클릭 고리임을 전제로 한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
<화학식 III>
Figure pat00005
상기 식에서,
Figure pat00006
는 임의로 불포화된 결합을 나타내고;
A, B, V, X, Z1, Z2, Z3, Z4, U1, U2 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
<화학식 IV>
Figure pat00007
상기 식에서,
Figure pat00008
는 임의로 불포화된 결합을 나타내고;
각각의 B, X, A 또는 V는 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 N인 경우 존재하지 않고;
각각의 B, X, A 및 V는 각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 C인 경우 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 임의의 3개의 N이 인접하지 않는다는 전제하에 독립적으로 C 또는 N이고;
Y는 임의로 치환된 5원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
<화학식 V>
Figure pat00009
상기 식에서,
Figure pat00010
는 임의로 불포화된 결합을 나타내고;
A 및 V는 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
Z는 O, S, CR4 2, NR4CR4, CR4NR4 또는 NR4이고;
Y는 임의로 치환된 5원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
U1은 -C(=T)N(R)-, -C(=T)N(R)O-, -C(=T)-, -SO2N(R)-, -SO2N(R)N(R0)-, -SO2- 또는 -SO3-이며, 여기서 T는 O, S 또는 NH이거나; 또는 U1은 U2가 H 또는 -CN인 경우 결합일 수 있고;
U2는 H, -CN, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐 기이거나; 또는 U2는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R 및 R0은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이되;
단, U2, A 및 V 중 하나는 2급 아민 A2 또는 3급 아민 A3이며,
여기서 2급 아민 A2는 -NH-W0이고,
3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 완전히 포화되고 임의로 치환된 6원 또는 7원 아자시클릭 고리이거나, 또는 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 부분적으로 불포화되거나 방향족인 임의로 치환된 5원 아자시클릭 고리이다.
특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물에서의 U2, A 및 V 중 하나는 2급 아민 A2 또는 3급 아민 A3이며, 여기서 2급 아민 A2는 -NH-W0이고, W0은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 완전히 포화되고 임의로 치환된 6원 또는 7원 아자시클릭 고리이거나, 또는 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 부분적으로 불포화되거나 방향족인 임의로 치환된 5원 아자시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은, U1이 -C(O)NH-이고, U2가 -L-W이고, L이 에틸렌 연결기인 경우, W가 피롤리딘-1-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일이라면, A 및 V 중 하나가 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선태된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 7원 아자시클릭 고리임을 전제로 한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다.
<화학식 VI>
Figure pat00011
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 독립적으로 NR4, CH2, CHQ 또는 C(Q)2이되, 단 (i) X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 0, 1 또는 2개는 NR4이고; (ii) X1이 N인 경우, X2 및 X7 둘 다는 NR4가 아니고; (iii) X1이 N인 경우, X3 및 X6은 NR4가 아니고; (iv) X1이 CH이고, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 2개가 NR4인 경우, 2개의 NR4는 인접한 고리 위치에 배치되거나 2개 이상의 다른 고리 위치에 의해 분리되고;
A 및 V는 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 Q는 독립적으로 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R7은 H이고, R8은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이거나; 또는 -NR7R8에서, R7 및 R8은 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
이들 화합물의 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 2개는 NR4이다. 일부 실시양태에서, X1은 CH이고, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 1개는 NR4이다. 또다른 실시양태에서, X1은 CH이고, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 어느 것도 NR4가 아니다. 또다른 실시양태에서, X1은 N이고, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 어느 것도 NR4가 아니다. 또다른 실시양태에서, X1은 N이고, X4 또는 X5 중 하나는 NR4이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VI'의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
<화학식 VI'>
Figure pat00012
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 독립적으로 NR4, CH2, CHQ 또는 C(Q)2이되, 단 X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 0, 1 또는 2개는 NR4이고;
A 및 V는 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 Q는 독립적으로 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R7은 H이고, R8은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이거나; 또는 -NR7R8에서, R7 및 R8은 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
<화학식 VII>
Figure pat00013
상기 식에서,
A 및 V는 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 Q는 독립적으로 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
<화학식 VIII>
Figure pat00014
상기 식에서,
A 및 V는 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 Q는 독립적으로 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R7은 H이고, R8은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이거나; 또는 -NR7R8에서, R7 및 R8은 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI', 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여에 적합하다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여에 적합하다.
추가의 측면에서, 본 발명은 세포 증식성 장애의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 본원에 추가로 기재된 바와 같은 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI', 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 세포 증식성 장애를 치료 또는 개선하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 세포 증식성 장애는 종양 또는 암이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 또는 동물 대상체이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 세포 증식의 감소 또는 억제가 필요한 계 또는 대상체를 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI', 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 제약 조성물과 접촉시킴으로써 세포 증식을 감소 또는 억제시키는 것을 포함하는, 세포 증식을 감소 또는 억제시키기 위한 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 미생물 역가(titer)의 감소 및/또는 미생물 감염의 개선이 필요한 계 또는 대상체를 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI', 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 제약 조성물 및 임의로 항미생물제와 접촉시킴으로써 미생물 역가를 감소시키고/거나 미생물 감염을 개선하는 것을 포함하는, 미생물 역가를 감소시키고/거나 미생물 감염을 개선하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 계는 세포 또는 조직이고, 대상체는 인간 또는 동물 대상체이다. 일부 실시양태에서, 미생물 역가 및/또는 미생물 감염은 바이러스, 세균 또는 진균 역가이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 세포 사멸 및/또는 아팝토시스의 유도가 필요한 계 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI', 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 제약 조성물, 및 임의로 처리제 및/또는 화학요법제를 투여함으로써 세포 사멸 및/또는 아팝토시스를 유도하는 것을 포함하는, 세포 사멸 및/또는 아팝토시스를 유도하기 위한 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 계는 세포 또는 조직이고, 상기 대상체는 인간 또는 동물 대상체이다.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 B, X, A 또는 V는 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 N인 경우 존재하지 않고; 각각의 B, X, A 및 V는 각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 C인 경우 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이다.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 임의의 3개의 N이 인접하지 않는다는 전제하에 독립적으로 C 또는 N이다. 바람직한 실시양태에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 1개 이상은 N이다. 다른 바람직한 실시양태에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 2개 이상은 N이다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, Z1은 N이고 B는 존재하지 않거나, 또는 Z1은 C이고 B는 H 또는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, Z1은 N이고, 각각의 Z2, Z3 및 Z4는 C이다. 다른 실시양태에서, Z1 및 Z2는 N이고, Z3 및 Z4는 C이다.
화학식 I의 화합물에서, Z는 O, S, CR4 2, NR4CR4, CR4NR4, CR4, NR4 또는 N이다. 다수의 실시양태에서, Z는 S 또는 NR4이다. 특정 실시양태에서, Z는 Z5가 N인 경우 N이다. 일부 실시양태에서, Z를 함유하는 고리는 5원 고리이다 (예를 들어 Z가 O, S, CR4 2, CR4, NR4 또는 N인 경우). Z5가 N인 다른 실시양태에서, Z를 함유하는 고리는 6원 고리이다 (예를 들어 Z가 NR4CR4 또는 CR4NR4인 경우). 특정 실시양태에서, Z는 S이다.
화학식 I의 다수의 실시양태에서, Z5는 C이다. 특정 실시양태에서, Z5는 Z가 N인 경우 N일 수 있다.
화학식 I의 화합물에서 Y는 임의로 치환된 5원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, Y는 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 나프틸 고리계이다.
Y 상에 제공되는 임의의 치환기의 예에는 하나 이상의 C1-6 알킬, C1-6 헤테로알킬, C6-12 아릴알킬, C6-12 헤테로아릴알킬, 할로, -CN, -NO2, 아지도, -CF3, -OCF3, 또는 -OR', -SR', -NR'2, -COOR' 또는 -CONR'2 (여기서 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 임의의 NR'2 상의 2개의 R'기가 환화되어 5원 내지 6원 아자시클릭 고리를 형성할 수 있음)가 포함된다. Y는 또한 포화, 부분적 불포화 또는 방향족일 수 있는, 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, U1은 -C(=X)N(R)-, -C(=X)N(R)O-, -C(=X)-, -SO2N(R)-, -SO2N(R)N(R)-, -SO2- 또는 -SO3-이며, 여기서 X는 O, S 또는 NH이고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
다수의 실시양태에서, U1은 -C(O)N(R)-이다. 일부 상기 실시양태에서, R은 H 또는 C1-4 알킬이다. 특정 실시양태에서, R은 H 또는 메틸이다. 특정 실시양태에서, U1은 -C(O)- 또는 -SO2N(R)-이며, 여기서 R은 H 또는 메틸이다. 다른 실시양태에서, U1은 Z5가 N인 경우 결합일 수 있거나, 또는 U1은 U2가 H 또는 -CN인 경우 결합일 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, U2는 H, -CN, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐 기이거나; 또는 U2는 -W, -L-W, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이다.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 -NR1R2에서 R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 종종, R1은 H 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물에서의 R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이다.
화학식 I의 화합물에서, R3은 하나 이상의 할로겐 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이며, 여기서 알킬 및 알케닐 잔기, 및 이들의 상응하는 헤테로형태는 =O로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 R4 (존재하는 경우)는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있다.
화학식 I의 화합물에서의 L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이다.
화학식 I의 화합물에서, W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 아자시클릭 고리이며, 여기서 고리 W는 결합 표지된 R4를 통해, 또는 아자시클릭 고리 상의 임의의 위치를 통한 연결기 -L- 또는 -L-N(R)-을 통해 연결될 수 있다. 화학식 I의 화합물에서, W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
특정 실시양태에서, W는 1개 이상의 이중 결합을 함유한다. 예를 들어, W는 임의로 치환된 이미다졸, 이미다졸린, 피롤, 피롤린, 피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진 고리일 수 있다.
다른 실시양태에서, W는 임의로 치환된 포화 아자시클릭 고리이다. 예를 들어, W는 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페라진, 호모모르폴린 또는 호모티오모르폴린 고리일 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, U2는 -W 또는 -L-W이며, 여기서 W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이다.
일부 상기 실시양태에서, W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 완전히 포화되고 임의로 치환된 6원 또는 7원 아자시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, W는 임의로 치환된 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 또는 호모피페라진 고리이다.
다른 실시양태에서, W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 부분적 불포화 또는 방향족 5원 아자시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, W는 임의로 치환된 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 티아졸, 티아졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸 또는 이속사졸린 고리이다.
추가의 실시양태에서, W는 고리원으로서 1개 또는 2개의 추가의 N 원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 방향족 6원 아자시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, W는 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 고리 또는 트리아진이다.
화학식 I의 다른 실시양태에서, U2는 시클로프로필 고리 또는 -L-N(R)-W0이며, 여기서 L, R 및 W0은 상기 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, L은 C1-C6 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결기이고, R은 H 또는 메틸이다. 특정 실시양태에서, W0은 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C4 알킬기이다.
화학식 I의 화합물에서, Z1이 N이고, Z2 및 Z4가 C이고, Z5가 C이고, U1이 -C(O)NH-이고, U2가 -L-W이고, L이 에틸렌 연결기인 경우, W가 피롤리딘-1-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일이라면, V, A 및 X 중 하나는 독립적으로, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 임의로 치환된 7원 아자시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, V, A 또는 X에서의 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 임의로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 인돌릴 고리이다. 특정 실시양태에서, V, A 또는 X에서의 7원 아자시클릭 고리는 임의로 치환된 호모피페라진 고리이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 각각의 Z1, Z2, Z4 및 Z5가 C이고, Z3이 C 또는 N이고, U1이 -C(O)NH-이고, U2가 -L-W이고, L이 에틸렌 연결기인 경우, W가 피롤리딘-1-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일이라면, V, A, B 및 X 중 하나는 독립적으로, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 7원 아자시클릭 고리라는 전제하에 제공된다.
화학식 I의 화합물에서, U2, V, A, X 및 B 중 하나 이상은 2급 아민 A2 또는 3급 아민 A3이다. 2급 아민 A2는 -NH-W0이며, 여기서 W0은 상기 정의된 바와 같다. 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 완전히 포화되고 임의로 치환된 6원 또는 7원 아자시클릭 고리이거나, 또는 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며 임의로 치환될 수 있는, 부분적으로 불포화되거나 방향족인 5원 아자시클릭 고리이다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, A3은 임의로 치환된 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모모르폴린 또는 호모티오모르폴린 고리일 수 있다. 다른 실시양태에서, A3은 임의로 치환된 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 티아졸, 티아졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸 또는 이속사졸린 고리일 수 있다.
화학식 I의 바람직한 실시양태에서, Z1은 N이고, B는 존재하지 않고, 각각의 Z2 내지 Z5는 C이다.
화학식 I의 또다른 바람직한 실시양태에서, U2는 임의로 치환된 3-피롤린 고리를 포함한다.
화학식 I의 또다른 바람직한 실시양태에서, U2는 임의로 치환된 이미다졸 고리를 포함한다.
화학식 I의 추가의 바람직한 실시양태에서, U2는 시클로프로필 고리를 포함한다.
화학식 I의 또다른 바람직한 실시양태에서, U2는 임의로 치환된 피라진 고리를 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 3급 아민 A3이다.
화학식 I의 추가의 바람직한 실시양태에서, A는 H 또는 플루오로이다.
바람직한 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 바람직한 특징부, 때로는 3개 이상의 바람직한 특징부를 포함한다.
화학식 I의 화합물에서의 A, B, X, V, Z, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, U1, U2 및 Y에 대해 본원에 기재된 동일한 기는 또한 화학식 II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII의 화합물에 대해서도 적합하다.
화학식 II의 화합물에서, 각각의 A, X, U1, U2 및 Y는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, A 또는 X 중 하나는 본원에 정의된 바와 같은 2급 아민 A2 또는 3급 아민 A3으로 치환된다. 바람직한 실시양태에서, A 또는 X 중 하나는 3급 아민 A3이다. 특히 바람직한 실시양태에서, A 또는 X 중 하나는 임의로 치환된 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피페라진, 호모피페라진, 호모모르폴린 또는 호모티오모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 3급 아민 A3이다.
화학식 II의 다른 실시양태에서, A 또는 X 중 하나는 할로겐이다. 일부 상기 실시양태에서, A 또는 X 중 하나는 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
화학식 II의 화합물에서, Z는 O, S, CR4 2 또는 NR4일 수 있으며, 여기서 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Z는 S 또는 NR4이며, 여기서 R4는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)W0일 수 있으며, 여기서 W, L, R 및 W0은 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 다수의 실시양태에서, Z는 S이다.
화학식 II의 특정 실시양태에서, U1은 -C(O)N(R)- 또는 -SO2N(R)-이며, 여기서 R은 H 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 일부 상기 실시양태에서, U2는 시클로프로필이거나, 또는 -W, -L-W, -L-N(R)W0이다.
다수의 실시양태에서, U1은 -C(O)N(R)-이고, U2는 -L-W 또는 -L-N(R)W0이며, 여기서 L은 C1-C4 알킬렌기이고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 메틸이고, W 및 W0은 본원에 추가로 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, U2는 A2 또는 A3이다.
화학식 II의 바람직한 실시양태에서, Z는 S이다.
화학식 II의 바람직한 실시양태에서, Y는 임의로 치환된 페닐 고리이다.
화학식 II의 또다른 바람직한 실시양태에서, U2는 임의로 치환된 3-피롤린 고리를 포함한다.
화학식 II의 또다른 바람직한 실시양태에서, U2는 임의로 치환된 이미다졸 고리를 포함한다.
화학식 II의 추가의 바람직한 실시양태에서, U2는 시클로프로필 고리를 포함한다.
화학식 II의 또다른 바람직한 실시양태에서, U2는 임의로 치환된 피라진 고리를 포함한다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시양태에서, U2는 -L-W 또는 -L-N(R)W0이며, 여기서 L은 C1-C4 알킬렌기이고, 각각의 R은 독립적으로 H 또는 메틸이고, W 및 W0은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 정의된다. 특히 바람직한 실시양태에서, W는 임의로 치환된 5원 또는 6원 부분적 불포화 또는 방향족 아자시클릭 고리이고, W0은 시클로프로필기이다. 특정 실시양태에서, W는 3-피롤린, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진 및 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 5원 또는 6원 부분적 불포화 또는 방향족 아자시클릭 고리이다.
화학식 II의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 3급 아민 A3이다. 특히 바람직한 실시양태에서, X는 임의로 치환된 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 호모모르폴린 및 호모티오모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 3급 아민 A3이다. 때로는, A3은 임의로 치환된 이미다졸, 이미다졸린 및 피롤린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 추가의 바람직한 실시양태에서, A는 H 또는 플루오로이다.
특히 바람직한 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 2개 이상의 바람직한 특징부, 때로는 3개 이상의 바람직한 특징부를 포함한다.
화학식 III의 화합물에서, 각각의 A, B, V, X, Z1, Z2, Z3, Z4, U1, U2 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, U1은 결합이고, U2는 -L-W이며, 여기서 L 및 W는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 바람직한 실시양태에서, L은 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결기이고, W는 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하며 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 포화, 불포화 또는 방향족 아자시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, W는 임의로 치환된 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피페리딘, 피리딘, 피페라진, 피리미딘, 피리다진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리이다.
화학식 III의 다른 실시양태에서, U1은 결합이고, U2는 -L-N(R)-W0이며, 여기서 L, R 및 W0은 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 바람직한 실시양태에서, L은 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결기이고, R은 H 또는 메틸이다. 일부 상기 실시양태에서, W0은 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리이다. 추가의 실시양태에서, W0은 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C4 알킬기이다.
화학식 III의 특정 실시양태에서, Z1은 N이고, 각각의 Z2, Z3 및 Z4는 C이다. 일부 상기 실시양태에서, A 및 X 중 적어도 하나는 2급 아민 A2 또는 3급 아민 A3이고, V는 H이다.
화학식 III의 바람직한 실시양태에서, Z1은 N이고, B는 존재하지 않고, 각각의 Z2 내지 Z4는 C이다.
화학식 III의 또다른 바람직한 실시양태에서, U1은 결합이고, U2는 -L-W이며, 여기서 W는 임의로 치환된 피롤리딘 또는 피롤린 고리이다.
화학식 III의 또다른 바람직한 실시양태에서, U1은 결합이고, U2는 -LN(R)W0이며, 여기서 W0은 시클로프로필 고리이다.
화학식 III의 또다른 바람직한 실시양태에서, U1은 결합이고, U2는 -LN(R)W0이며, 여기서 W0은 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 III의 또다른 바람직한 실시양태에서, X는 3급 아민 A3이다.
화학식 III의 추가의 바람직한 실시양태에서, A는 H 또는 플루오로이다.
특히 바람직한 특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 2개 이상의 바람직한 특징부, 때로는 3개 이상의 바람직한 특징부를 포함한다.
화학식 IV의 화합물에서, R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0이고, 각각의 A, B, V, X, Z1, Z2, Z3, Z4, Y, L, W, R 및 W0은 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 일부 실시양태에서, Z1은 N이고, 각각의 Z2, Z3 및 Z4는 C이다. 일부 상기 실시양태에서, A 및 X 중 적어도 하나는 A2 또는 A3이고, V는 H 또는 할로이다. 일부 실시양태에서, X는 A3이고, 각각의 A 및 V는 독립적으로 H 또는 할로이다.
화학식 IV의 특정 실시양태에서, L은 임의로 치환된 C1-C6 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결기이다. 특정 실시양태에서, R4는 -L-W이며, 여기서 W는 임의로 치환된 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피페리딘, 피리딘, 피페라진, 피리미딘, 피리다진, 모르폴린 또는 티오모르폴린 고리이다.
다른 실시양태에서, R4는 -L-N(R)-W0이고, W0은 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C4 알킬기이다.
화학식 IV의 바람직한 실시양태에서, Z1은 N이고, B는 존재하지 않고, 각각의 Z2 내지 Z4는 C이다.
화학식 IV의 또다른 바람직한 실시양태에서, R4는 -L-W이며, 여기서 W는 임의로 치환된 피롤리딘 또는 피롤린 고리이다.
화학식 IV의 또다른 바람직한 실시양태에서, R4는 -LN(R)W0이며, 여기서 W0은 시클로프로필 고리이다.
화학식 IV의 또다른 바람직한 실시양태에서, R4는 -LN(R)W0이며, 여기서 W0은 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬이다.
화학식 IV의 다른 바람직한 실시양태에서, Y는 임의로 치환된 페닐 고리이다.
화학식 IV의 다른 바람직한 실시양태에서, X는 3급 아민 A3이다.
화학식 IV의 추가의 바람직한 실시양태에서, A는 H 또는 플루오로이다.
특히 바람직한 특정 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 2개 이상의 바람직한 특징부, 때로는 3개 이상의 바람직한 특징부를 포함한다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, A는 2급 아민 A2 또는 3급 아민 A3이며, 여기서 2급 아민 A2는 -NH-W0 (여기서 W0은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)이고, 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 완전히 포화되고 임의로 치환된 6원 또는 7원 아자시클릭 고리이거나, 또는 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 부분적으로 불포화되거나 방향족인 임의로 치환된 5원 아자시클릭 고리이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, U1은 -CON(R)-이고, U2는 시클로알킬, -W, -L-W 또는 LN(R)W0이며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, W, L 및 W0은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 V의 바람직한 실시양태에서, U1은 -CON(R)-이고, R은 H 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸이고, U2는 -L-W이며, 여기서 L은 C1-C4 알킬렌 연결기이고, W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이다. 일부 상기 실시양태에서, W는 임의로 치환된 피롤리딘, 피롤린 또는 이미다졸 고리이다.
다른 바람직한 실시양태에서, U1은 -CON(R)-이고, R은 H 또는 C1-4 알킬, 바람직하게는 메틸이고, U2는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환된 C1-C6 헤테로알킬기의 C1-C6 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 임의로 치환된 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피페리딘, 피롤리딘 또는 이미다졸 고리이다.
화학식 V의 다른 바람직한 실시양태에서, U1은 -C(O)-이고, U2는 W이며, 여기서 W는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 V의 바람직한 특정 실시양태에서, A는 3급 아민 A3이다. 일부 상기 실시양태에서, A는 임의로 치환된 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 또는 호모피페라진 고리이다.
화학식 V의 바람직한 실시양태에서, V는 H 또는 할로이다.
화학식 V의 또다른 바람직한 실시양태에서, Z는 S 또는 N(Me)이다.
화학식 V의 또다른 바람직한 실시양태에서, Y는 임의로 치환된 페닐 고리이다.
화학식 V의 특정 실시양태에서, U1이 -C(O)NH-이고, U2가 -L-W이고, L이 에틸렌 연결기인 경우, W가 피롤리딘-1-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일이라면, A 및 V 중 하나는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 7원 아자시클릭 고리이다.
특히 바람직한 특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 2개 이상의 바람직한 특징부, 때로는 3개 이상의 바람직한 특징부를 포함한다.
화학식 VI의 일부 실시양태에서, X1은 CH 또는 N이고, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 독립적으로 NR4, CH2, CHQ 또는 C(Q)2이되, 단 X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 0, 1 또는 2개는 NR4이다.
화학식 VI의 일부 실시양태에서, A 및 V 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이다. 다수의 실시양태에서, A 및 V는 독립적으로 H 또는 할로이다.
화학식 VI의 일부 실시양태에서, 각각의 Q는 독립적으로 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이다. Q기에 의해 임의로 치환된 각각의 위치는 m 또는 n이 0인 경우 수소에 의해 치환된다고 이해될 것이다. 바람직한 실시양태에서, 각각의 m 또는 n은 0 또는 1이다.
화학식 VI의 바람직한 특정 실시양태에서, X1은 N이고, X3, X4, X5 및 X6 중 1개 또는 2개는 독립적으로 NR4이고, 나머지 X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 독립적으로 CH2이다.
화학식 VI의 바람직한 특정 실시양태에서, X1은 N이고, X3, X4, X5 및 X6 중 1개는 NR4이고, 나머지 X3, X4, X5, X6 및 X2 및 X7은 독립적으로 CH2이다.
바람직한 특정 실시양태에서, X1은 N이고, X4 또는 X5 중 하나는 NR4이고, 다른 하나는 CH2이고, X2, X3 및 X6은 CH2이다.
화학식 VI의 일부 실시양태에서, R7은 H이고, R8은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이다. 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있다.
화학식 VI의 바람직한 특정 실시양태에서, R7은 H이고, R8은 -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-(피리딘), -CH2-(메틸 피리딘), -CH2-(메틸 피리미딘), -CH2-(메틸 피리미딘), -CH2-(피라진), -CH2-(메틸 피라진), -CH2-(이미다졸), -CH2-(N-메틸 이미다졸), -CH2-(피롤리딘), -CH2-(N-메틸 피롤리딘), -CH2-(티아졸) 및 CH2-(N-메틸 티아졸)로부터 선택된다.
화학식 VI의 일부 바람직한 실시양태에서, -NR7R8에서 R7 및 R8은 N과 함께 임의로 치환된 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리를 형성한다.
특히 바람직한 특정 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 2개 이상의 바람직한 특징부, 때로는 3개 이상의 특징부를 포함한다.
화학식 VI에 대해 본원에 기재된 실시양태는 화학식 VI'에도 적용가능하다.
화학식 VII의 일부 실시양태에서, A 및 V는 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이며, 여기서 R1, R2, -R3, -W, -L, -W0 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 VII의 특정 실시양태에서, A 및 V는 독립적으로 H 및 할로, 바람직하게는 플루오로이다. 일부 바람직한 실시양태에서, A 및 V는 각각 H이다. 다른 바람직한 실시양태에서, A는 플루오로이고, V는 H이다.
화학식 VII의 일부 실시양태에서, 각각의 Q는 독립적으로 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이다. Q기에 의해 임의로 치환된 각각의 위치는 m, n 또는 p가 0인 경우 수소에 의해 치환된다고 이해될 것이다.
바람직한 실시양태에서, 각각의 m 및 n은 0 또는 1이다.
화학식 VII의 또다른 바람직한 실시양태에서, m 및 n은 각각 0이다.
화학식 VII의 다른 바람직한 실시양태에서, p는 0 또는 1이다.
특히 바람직한 실시양태에서, m 및 n은 0이고, p는 1이고, Q는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 VII의 바람직한 실시양태에서, R4는 H 또는 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이다. 특히 바람직한 실시양태에서, R4는 메틸이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R4는 H이다.
특히 바람직한 특정 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 2개 이상의 바람직한 특징부, 때로는 3개 이상의 바람직한 특징부를 포함한다.
화학식 VIII의 일부 실시양태에서, A 및 V 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이며, 여기서 R1, R2, -R3, -W, -L, -W0 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, A 및 V는 독립적으로 H 및 할로, 바람직하게는 플루오로이다. 일부 바람직한 실시양태에서, A 및 V는 각각 H이다. 다른 바람직한 실시양태에서, A는 플루오로이고, V는 H이다.
화학식 VIII의 일부 실시양태에서, 각각의 Q는 독립적으로 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이다. Q기에 의해 임의로 치환된 각각의 위치는 m, n 또는 p가 0인 경우 수소에 의해 치환된다고 이해될 것이다.
바람직한 실시양태에서, 각각의 m 및 n은 0 또는 1이다.
화학식 VIII의 또다른 바람직한 실시양태에서, m 및 n은 각각 0이다.
바람직한 실시양태에서, m 및 n은 0이다.
화학식 VIII의 바람직한 실시양태에서, R4는 C1-C4 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이다. 특히 바람직한 실시양태에서, R4는 메틸이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, R4는 H이다.
화학식 VIII의 일부 실시양태에서, R7은 H이고, R8은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이다. 일부 상기 실시양태에서, R8은 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-4 알킬이다. 특정 바람직한 실시양태에서, R8은 임의로 치환된 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진 또는 피라진 고리로 치환된 C1-4 알킬이다. 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, R7은 H이고, R8은 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 상기 실시양태에서, 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 피롤리딘 및 티아졸로부터 선택된다.
화학식 VIII의 바람직한 특정 실시양태에서, R7은 H이고, R8은 -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2-(피리딘), -CH2-(메틸 피리딘), -CH2-(메틸 피리미딘), -CH2-(메틸 피리미딘), -CH2-(피라진), -CH2-(메틸 피라진), -CH2-(이미다졸), -CH2-(N-메틸 이미다졸), -CH2-(피롤리딘), -CH2-(N-메틸 피롤리딘), -CH2-(티아졸) 및 CH2-(N-메틸 티아졸)로부터 선택된다.
화학식 VIII의 일부 바람직한 실시양태에서, -NR7R8에서 R7 및 R8은 N과 함께 임의로 치환된 모르폴린 또는 피페라진 고리를 형성한다.
특히 바람직한 특정 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 2개 이상의 바람직한 특징부, 때로는 3개 이상의 바람직한 특징부를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기 표 1 내지 8 및 실시예 전반에 걸쳐 나타나는 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 구조 중 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 갖는다:
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
본 발명은 상기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII 중 어느 하나를 갖는 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 예에서, 조성물은 완충 용액 중에 상기 화학식들 중 어느 하나를 갖는 화합물, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 분석에서 생물학적 활성을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 RNA 생물발생을 억제할 수 있으며 종양 성장을 저해할 수 있다. 본 발명을 임의의 작동 이론에 의해 제한하는 것은 아니지만, 화합물은 부분적으로 핵산의 4중나선(quadruplex)-형성 영역과 상호작용하고 리보솜 RNA 전사를 조절하는 역할을 할 수 있는 것으로 판단된다. 또한, 본 발명의 화합물은 4중나선-형성 핵산과, 아팝토시스와 연관된 단백질인 뉴클레올린 사이의 상호작용을 조절할 수 있고, 따라서 뉴클레올린의 활성, 국소화 또는 안정성의 조절은 또한, 이들 화합물이 아팝토시스를 유도할 수 있는 능력에 기여할 수 있다. 본 발명은 또한, 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 부분적으로, 계를 유효량의 상기 화학식들 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 그의 제약 조성물과, 임의로 화학요법제와 함께 접촉시킴으로써 상기 계에서 세포 증식을 감소시키고/거나 세포 사멸, 예컨대 아팝토시스 또는 아팝토시스성 세포 사멸을 유도하는 것을 포함하는, 세포 증식의 감소 및/또는 세포 사멸의 유도를 위한 방법에 관한 것이다. 상기 계는 세포 또는 조직일 수 있다. 한 실시양태에서, 계는 췌장 세포, 예컨대 대상체로부터의 세포 또는 배양된 세포 (예를 들어, 시험관내 또는 생체외)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 계는 췌장암 세포를 포함한다. 한 실시양태에서, 계는 PC3, HCT116, HT29, MIA Paca-2, HPAC, Hs700T, Panc10.05, Panc 02.13, PL45, SW 190, Hs 766T, CFPAC-1, PANC-1, MV-4-11, THP-1 및 K-562와 같은 세포주이다.
본 발명은 또한, 세포 증식성 장애의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI', 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약 조성물을, 임의로 화학요법제와 함께 투여함으로써 상기 세포 증식성 장애를 치료 또는 개선하는 것을 포함하는, 세포 증식성 장애를 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 세포 증식이 감소될 수 있고/거나 세포 사멸, 예컨대 아팝토시스 또는 아팝토시스성 세포 사멸이 유도될 수 있다. 세포 증식성 장애는 인간 또는 동물 대상체에서의 종양 또는 암일 수 있다. 특정 실시양태에서, 암은 비-내분비계 및 내분비계 종양을 비롯한 췌장암이다. 비-내분비계 종양의 예시적인 예로는 선암종, 선방 세포 암종, 선편평세포 암종, 거대 세포 종양, 관내 유두상 점액성 신생물, 점액성 낭선암종, 췌장모세포종, 장액성 낭선종, 고체 및 유사유두상 종양이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 내분비계 종양은 섬 세포 종양일 수 있다.
세포 증식의 감소 및/또는 세포 사멸의 유도를 위한 상기 방법은 또한, 시술 및/또는 화학요법제와 함께 실시될 수 있다. 본 발명의 방법과 함께 이용될 수 있는 시술의 예로는 방사선요법 및 수술이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제와 함께 투여되며, 세포 증식을 감소시키고/거나 세포 사멸을 유도하고/거나 세포 증식성 장애를 개선시키기 위해 사용된다.
또한, 본 발명은 세포 증식의 감소 또는 억제가 필요한 계 또는 대상체를 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI', 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시킴으로써 세포 증식을 감소 또는 억제하는 것을 포함하는, 세포 증식을 감소 또는 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 계를 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII의 화합물 또는 그의 제약 조성물과, 임의로 항미생물제와 함께 접촉시킴으로써 미생물 역가를 감소시키는 것을 포함하는, 미생물 역가의 감소 방법을 제공한다. 상기 계는 세포 또는 조직일 수 있다. 본 발명은 또한, 미생물 감염의 개선이 필요한 대상체에게 유효량의 상기 화학식들 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 그의 제약 조성물을, 임의로 항미생물제와 함께 투여함으로써 상기 미생물 감염을 개선하는 것을 포함하는, 미생물 감염의 개선 방법을 제공한다. 대상체는 인간 또는 동물일 수 있다. 미생물 역가는 바이러스, 박테리아 또는 진균 역가일 수 있다.
또한, 본 발명은 a) 화합물을 경쟁자 분자의 부재 하에, 4중나선 구조를 형성할 수 있는 3종 이상의 핵산과 접촉시키고 (여기서, 각각의 핵산은 텔로미어 핵산이 아님); b) 화합물과 상기 3종 이상의 핵산 사이의 직접적인 상호작용을 측정하고; c) 상호작용 측정값의 비교를 통해 상호작용 선택성을 결정하는 것을 포함하는, 상기 화학식들 중 어느 하나를 갖는 화합물과, 4중나선 구조를 형성할 수 있는 핵산 사이의 상호작용 선택성을 결정하는 방법에 관한 것이다. 한 예에서, 3종 이상의 핵산은 종양유전자 뉴클레오티드 서열의 5'에 위치한 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 종양유전자는 MYC, HIF, VEGF, ABL, TGF, PDGFα, MYB, SPARC, HER, VAV, RET, H-RAS, EGF, SRC, BCL-1, BCL-2, DHFR 또는 HMGA일 수 있다. 상호작용 선택성의 측정시, 화합물을 상이한 용기에서 상기 3종 이상의 핵산과 각각 개별적으로 접촉시킬 수 있다. 또한, 상호작용 선택성은 IC50 값의 비교를 통해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 4중나선을 형성할 수 있는 DNA 영역과 상호작용하거나 상호작용하지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 프로펠러 4중나선과 결합하고/거나 프로펠러 4중나선을 안정화시킬 수 있다. 프로펠러 4중나선의 예로는 H-RAS, RET, BCL-1, DHFR, TGF-β, HIF-1α, VEGF, c-Myc 또는 PDGFα가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 또다른 실시양태에서, 화합물은 체어-엘러 (chair-eller) 또는 배스킷 (basket) 4중나선과 결합하고/거나 체어-엘러 또는 배스킷 4중나선을 안정화시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물은 BCL-2와 결합하고/거나 BCL-2를 안정화시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 세포 사멸, 예컨대 아팝토시스성 세포 사멸 (아팝토시스)의 유도가 필요한 계 또는 대상체에 유효량의 상기 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 그의 제약 조성물을, 임의로 화학요법제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 세포 사멸, 예컨대 아팝토시스성 세포 사멸 (아팝토시스)의 유도 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 종양유전자 과발현, 예컨대 c-Myc 과발현에 의해 매개된 장애의 치료 또는 개선이 필요한 계 또는 대상체에 유효량의 상기 화학식들 중 어느 하나를 갖는 화합물 또는 그의 제약 조성물을, 임의로 화학요법제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 종양유전자 과발현, 예컨대 c-Myc 과발현에 의해 매개된 장애를 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다. 상기 대상체는 인간 또는 동물일 수 있고, 계는 세포 또는 조직일 수 있다.
또한, 상기 화학식의 화합물들은 단백질 키나제에 결합하는 것으로 알려져 있는 구조적 특징을 함유하므로, 각종 단백질 키나제의 활성을 조절할 수 있고, 따라서 이들 화합물은 당업계에 공지된 스크리닝 방법을 이용한 단백질 키나제 조절제의 식별에 유용하다. 단백질 키나제 조절제에 대한 대표적인 스크리닝 방법은 본원에 제공되어 있다. 따라서, 본 발명은 단백질 키나제의 조절제를 식별하는 방법을 제공하며, 상기 조절제는 때때로 1종 이상의 특정 단백질 키나제의 효능있는 조절제이다. 이 방법은 본원에 기재된 화합물들의 라이브러리를, 이들이 단백질 키나제의 활성을 조절하는 능력에 대해 스크리닝하는 것을 포함하며, 상기 라이브러리는 10종 이상의 상이한 화합물 (이들은 각각, 화학식 I, II, III, IV , V, VI, VI', VII 또는 VIII의 화합물임) 및 종종 100종 이상의 화합물을 함유한다.
별법으로, 상기 방법은 일련의 단백질 키나제, 예컨대 3종 이상 또는 10종 이상의 단백질 키나제를 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII의 화합물에 의해 스크리닝하여 차등적인 활성 프로파일을 결정하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 사용자가 단백질 키나제 활성 조절제로서 목적하는 수준의 활성 및/또는 선택성을 갖는 화합물을 식별할 수 있게 하며, 이러한 화합물은 약물 개발 프로그램의 착수를 위해 이용될 수 있다. 따라서, 또다른 실시양태에서 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII의 화합물과 복합체화된 단리 단백질 키나제를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 복합체는, 조절제 화합물이 특정 키나제에 결합하는 부위에 대해 정보를 제공한다는 점에서 유용하고, 키나제의 구조를 분석하기 위한 연구 도구로서 유용하다. 이러한 복합체는 또한, 이들이 비-복합체화 키나제보다 용이하게 결정화될 수 있으며 조절제 화합물과의 결합 없이 가능하지 않을 결정화 및 결정 구조 측정을 가능하게 하기 때문에 유용하다.
또한, (a) 인간 리보솜 뉴클레오티드 서열을 함유하는 핵산 및 핵산과 상호작용하는 단백질을 앞서 개시된 임의의 구조를 갖는 시험 분자와 접촉시키고 (여기서, 핵산은 단백질에 결합될 수 있음), (b) 단백질에 결합되거나 결합되지 않은 핵산의 양을 검출하는 것을 포함하는, 리보솜 핵산과, 핵산과 상호작용하는 단백질 사이의 상호작용을 조절하는 분자의 식별 방법이 본원에 제공되고, 이 방법에 의해, 시험 분자의 존재 하에서 단백질에 결합된 핵산의 양이 시험 분자의 부재 하에서 단백질에 결합된 핵산의 양과 상이한 경우에 시험 분자가 상호작용을 조절하는 분자로서 식별된다. 몇몇 실시양태에서, 단백질은 뉴클레올린, 피브릴라린, RecQ, QPN1 및 이들의 기능성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시양태에서, (a) 인간 리보솜 뉴클레오티드 서열을 함유하는 핵산 및 뉴클레올린 단백질을 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII의 시험 분자와 접촉시키고 (여기서, 핵산은 뉴클레올린 단백질에 결합될 수 있음), (b) 뉴클레올린 단백질에 결합되거나 결합되지 않은 핵산의 양을 검출하는 것을 포함하는, 뉴클레올린 변위를 일으키는 분자의 식별 방법이 제공되고, 이 방법에 의해, 시험 분자의 존재 하에서 뉴클레올린 단백질에 결합된 핵산의 양이 시험 분자의 부재 하에서 뉴클레올린 단백질에 결합된 핵산의 양보다 적은 경우에 시험 분자가 뉴클레올린 변위를 일으키는 분자로서 식별된다. 몇몇 실시양태에서, 뉴클레올린 단백질은 검출가능한 표지와 결합된 상태이고, 뉴클레올린 단백질은 때때로, 고체 상과 결합된 상태이다. 특정 실시양태에서, 핵산은 때때로, 검출가능한 표지와 결합된 상태이고, 핵산은 고체 상과 결합된 상태일 수 있다. 특정 실시양태에서, 핵산은 DNA, RNA 또는 이들의 유사체일 수 있고, 앞서 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 또한, 본원에 제공된 리보솜 뉴클레오티드 서열 또는 그와 실질적으로 동일한 서열을 갖는 핵산, 및/또는 뉴클레오티드 서열에 결합하는 단백질 (예를 들어, 뉴클레올린, 피브릴라린, RecQ, QPN1 및 이들의 기능성 단편), 및 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
또한, (a) 본원에 기재된 인간 리보솜 뉴클레오티드 서열을 함유하는 핵산, 핵산에 결합하는 화합물, 및 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII의 시험 분자를 접촉시키고, (b) 핵산에 결합되거나 결합되지 않은 화합물의 양을 검출하는 것을 포함하는, 인간 리보솜 뉴클레오티드 서열을 함유하는 핵산에 결합하는 분자의 식별 방법이 제공되고, 이 방법에 의해, 시험 분자의 존재 하에서 핵산에 결합된 화합물의 양이 시험 분자의 부재 하에서 핵산에 결합된 화합물의 양보다 적은 경우에 시험 분자가 핵산에 결합하는 분자로서 식별된다. 화합물은 때때로, 검출가능한 표지와 결합된 상태, 때때로 방사성-표지된 상태이다. 특정 실시양태에서, 핵산은 고체 상과 결합된 상태일 수 있다. 특정 실시양태에서, 핵산은 DNA, RNA 또는 이들의 유사체일 수 있고, 앞서 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 핵산은 4중나선, 예컨대 분자내 4중나선을 형성할 수 있다.
또한, 주형 핵산, 주형 핵산 뉴클레오티드 서열에 대해 상보적인 뉴클레오티드 서열을 갖는 프라이머 올리고뉴클레오티드, 확장 뉴클레오티드, 폴리머라제, 및 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII의 시험 분자를, 프라이머 올리고뉴클레오티드가 주형 핵산과 혼성화될 수 있는 조건 하에 접촉시키고 (여기서, 주형 핵산은 인간 리보솜 뉴클레오티드 서열을 포함함), 프라이머 핵산의 확장에 의해 합성된 연장 프라이머 생성물의 존재, 부재 또는 양을 검출하는 것을 포함하는, 핵산 합성 조절제의 식별 방법이 본원에 제공되고, 이 방법에 의해, 시험 분자의 존재 하에서 합성된 연장 프라이머 생성물의 양이 시험 분자의 부재 하에서 합성된 연장 프라이머 생성물의 양보다 적은 경우에 시험 분자가 핵산 합성 조절제로서 식별된다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 RNA 합성 조절제의 식별, 특정 실시양태에서는 핵소체 RNA 합성 조절제의 식별을 위한 것이다. 주형 핵산은 때때로 DNA, 때때로 RNA이고, 주형은 예를 들어, 본원에 기재된 리보솜 뉴클레오티드 서열들 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다. 폴리머라제는 때때로 DNA 폴리머라제, 때때로 RNA 폴리머라제이다. 특정 실시양태에서, 세포를 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII의 시험 화합물과 접촉시키고, 세포에서 RNA 수준을 검출하는데, 이로써 시험 화합물로 처리되지 않은 세포에 비해 RNA의 양을 감소시키는 시험 화합물이 RNA 합성을 조절하는 분자로서 식별된다. 후자의 실시양태에서는 총 RNA 수준이 평가될 수 있고, 몇몇 실시양태에서는, 예컨대 검출가능한 뉴클레오티드 (예를 들어, 방사성 표지된 뉴클레오티드 (예를 들어, 삼중수소화 뉴클레오티드))의 RNA내 도입 및 검출에 의해, 새로 합성된 RNA의 총량이 평가될 수 있다.
특정 분석 실시양태에서, 세포를 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII의 시험 분자와 접촉시키고, 리보솜 뉴클레오티드 서열을, 그의 일부를 증폭시키는 1종 이상의 프라이머, 및 증폭 생성물과 혼성화되는 표지된 프로브와 접촉시키고, 표지된 프로브의 혼성화에 의해 증폭 생성물의 양을 검출하는 것을 포함하는, 리보솜 RNA (rRNA) 합성을 조절하는 분자의 식별 방법이 본원에 제공되고, 이 방법에 의해, 증폭 생성물의 양을 감소 또는 증가시키는 시험 분자가 rRNA 합성을 조절하는 분자로서 식별된다. 몇몇 실시양태에서, 표지된 프로브는 프라이머가 첨가되고 rRNA가 증폭된 후에 첨가되고, 특정 실시양태에서, 표지된 프로브 및 프라이머는 동시에 첨가된다. 증폭된 리보솜 뉴클레오티드 서열의 일부는 때때로, rDNA의 5' 말단에 위치한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 10종 이상의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리를 제공한다. 라이브러리는 바람직하게는 100종 이상의 화합물을 함유한다. 이러한 라이브러리를 이용하여, 본원에 기재된 활성들 중 하나 이상 또는 이러한 활성들의 특정 조합을 갖는 화합물을 당업계에 공지된 방법에 의해 식별할 수 있다. 이 방법은 역치 수준의 생물학적 활성, 예를 들어 (a) 4중나선 핵산과의 결합 또는 4중나선 핵산 (rDNA 또는 rRNA) 형성의 억제, (b) 특정 단백질 키나제 또는 일련의 단백질 키나제에 대한 활성 및 (c) 핵산과 단백질, 예컨대 뉴클레올린의 결합의 조절제로서의 활성 (이들로 한정되지는 않음)을 갖는 분자의 식별을 위해 특히 유용하다.
도 1은 RBI 화합물의 경구 투여에 대한 카세트 및 단일 AUC 값들의 비교를 나타낸다.
정의
본 발명은 하기 본 발명의 바람직한 실시양태의 상세한 설명 및 본원에 포함된 실시예를 통해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본원에서 사용된 용어는 특정 실시양태의 기술을 목적으로 할 뿐이며 본 발명을 제한하지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 부정관사 ("a" 또는 "an")는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다. 본원에서 사용된 "약"은, 그 수치가 대략의 값이며 작은 변동이 본 발명의 실시에 유의하게 영향을 미치지 않음을 의미한다. 수치 한정이 사용된 경우, 문맥상 달리 명시되어 있지 않다면, "약"은 그 수치가 ±10％까지 변하면서 본 발명의 범주 내에서 유지될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 탄소-함유 화합물을 나타내고, 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 화합물을 포함한다. 또한, 용어 "알킬"은 1개 이상의 치환기로 치환된 알킬 잔기를 포함한다. "알킬" 기는 선형, 분지형 또는 시클릭일 수 있다. 본원의 일부 경우에서, 시클릭 알킬 기는 "시클로알킬"로 지칭된다. "헤테로알킬"은, 알킬 골격의 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 전형적으로는 N, O, 또는 S로 치환된 화합물을 나타낸다. "알케닐" 및 "알키닐" 잔기는 각각, 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 알킬 잔기를 나타낸다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐 잔기, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태 상에 임의의 치환기가 존재하는 경우, 이러한 치환기로는 OH, C1-6 알콕시, 임의로 치환된 아미노, 아미도, CN, 카르복시, 할로, =O, 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 고리, 또는 무기 치환기가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "카르보사이클"은 고리 내에 탄소 원자만을 함유하는 시클릭 화합물을 나타내고, "헤테로사이클"은 헤테로원자를 고리원으로서 포함하는 시클릭 화합물을 나타낸다. 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 구조는 모노시클릭, 비시클릭 또는 다중 고리계를 갖는 화합물을 포함하고, 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족일 수 있다. 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 그 구조에 적합한 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아자시클릭" 또는 "아자시클릭 고리"는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 또는 방향족의 3 내지 7-원 모노시클릭 고리 또는 8 내지 12-원 융합 비시클릭 고리계를 나타낸다. 이러한 아자시클릭 고리는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 고리원으로서 임의로 함유할 수 있고, 그 치환이 화학적으로 적합한 정도까지 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 다불포화, 전형적으로는 방향족의 탄화수소 치환기를 나타내고, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 헤테로원자를 고리원으로서 함유하는 방향족 고리를 나타낸다. 아릴 및 헤테로아릴 구조는 모노시클릭, 비시클릭 또는 다중 고리계를 갖는 화합물을 포함하며, 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 나타낸다.
본원에서 사용된 "헤테로형태"란, 히드로카르빌 잔기의 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 전형적으로는 N, O 또는 S로 치환된 기를 나타낸다. 예를 들어, 헤테로아릴은 아릴의 헤테로형태이고, 헤테로알킬은 알킬의 헤테로형태이다.
헤테로사이클의 예시적인 예로는 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 2,3-디히드로푸란, 피란, 테트라히드로피란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 1,3-디히드로-이소벤조푸란, 이속사졸, 4,5-디히드로이속사졸, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 옥타히드로-피롤로[3,4-b]피리딘, 피페라진, 피라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸, 이미다졸리딘-2,4-디온, 1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온, 인돌, 티아졸, 벤조티아졸, 티아디아졸, 티오펜, 테트라히드로-티오펜 1,1-디옥사이드, 디아제핀, 트리아졸, 구아니딘, 디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-β-카르볼린, 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로피란, 디옥산, 락톤, 아지리딘, 아제티딘, 피페리딘, 락탐 (이들로 한정되지는 않음)이 포함되고, 헤테로아릴도 포함될 수 있다. 헤테로아릴의 다른 예시적인 예로는 푸란, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸 및 트리아졸이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
아자시클릭 고리의 예시적인 예로는 임의로 치환된 아지리딘, 아제티딘, 이미다졸, 이미다졸린, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 피리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페라진, 호모모르폴린, 호모티오모르폴린, 벤즈이미다졸 및 인돌 고리가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
아자시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 상에 치환기가 존재하는 경우, 바람직한 치환기로는 할로, =O, 아실, 아로일, 카르바모일, 또는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리; 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 또는 이들의 헤테로형태; 또는 -OR5, -NR5R6, -COOR5 또는 -C(O)NR5R6 (여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고, 각 -NR5R6에서 R5 및 R6은 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 고리원으로서 임의로 함유하며 임의로 치환된 5 또는 6-원 고리를 형성할 수 있음)이 포함된다.
방향족 아자시클릭 고리 상에 치환기가 존재하는 경우, 특히 바람직한 치환기로는 1개 이상의 할로 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬 기가 포함되고, 상기 임의의 치환기는 할로, 히드록시 및 옥소 (=O)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 치환기가 존재하는 경우, 바람직한 치환기로는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐; 할로, -CN, -CF3, -OCF3, NO2; 또는 -OR5, -NR5R6, -COOR5, -C(O)NR5R6, -SO2NR5R6, -NC(O)R5 또는 -NSO2R5 (여기서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고, 각 -NR5R6에서 R5 및 R6은 N과 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가 헤테로원자를 고리원으로서 임의로 함유하며 임의로 치환된 5 내지 7-원 고리를 형성할 수 있음)가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "무기 치환기"는, 탄소를 함유하지 않거나 수소가 아닌 원소에 결합된 탄소를 함유하는 치환기 (예를 들어, 탄소 원소, 일산화탄소, 이산화탄소 및 카르보네이트)를 나타낸다. 무기 치환기의 예로는 니트로, 할로겐, 술포닐, 술피닐, 포스페이트 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료적 효과"는 세포 증식 속도의 감소 또는 정지 (예를 들어, 종양 성장의 감속 또는 중단), 또는 증식중인 암 세포 수의 감소 (예를 들어, 종양의 일부 또는 전부의 적출)를 나타낸다. 이들 용어는 미생물 감염된 계 (즉, 세포, 조직 또는 대상체)에서의 미생물 역가의 감소 및/또는 미생물 전파 속도의 감소 및/또는 미생물 감염과 연관된 증상의 개수 또는 증상의 영향의 감소 및/또는 계로부터 검출가능한 양의 미생물의 제거에도 적용될 수 있다. 미생물의 예로는 바이러스, 박테리아 및 진균이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "화학요법제"는 종양 또는 암과 같은 세포 증식성 장애의 치료 또는 개선을 위해 사용될 수 있는 치료제를 나타낸다. 화학요법제의 예로는 항신생물제, 알킬화제, 식물성 알칼로이드, 항미생물제, 술폰아미드, 항바이러스제, 백금제 및 당업계에 공지된 여타 항암제가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 화학요법제의 특정 예로는 시스플라틴, 카르보플라틴, 부술판, 메토트렉세이트, 다우노루비신, 독소루비신, 시클로포스파미드, 메팔란, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 클로람부실, 파클리탁셀, 젬시타빈 및 당업계에 공지된 여타 화학요법제가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다 (예를 들어, 문헌 [Goodman ＆ Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9th Ed) (Goodman, et al., eds.) (McGraw-Hill) (1996)] 및 [1999 Physician's Desk Reference (1998)] 참조).
본원에서 사용된 용어 "아팝토시스"는 내인성 세포 자기-파괴 또는 자살 프로그램을 나타낸다. 세포는 촉발성 자극에 반응하여 세포 수축, 세포막 수포화, 및 염색체 응축 및 절편화를 비롯한 일련의 사건을 겪는다. 이러한 사건에 의해, 막-결합된 입자의 클러스터 (아팝토시스체)로의 세포 전환이 이루어진 후에 대식세포에 의해 삼켜진다.
본원에서 사용된 "대상체"는 인간 또는 동물 대상체를 나타낸다. 특정 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII을 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물에 관한 것이다. 본 발명은 세포 증식을 억제하고/거나 세포 아팝토시스를 유도할 수 있는 경구 활성 퀴놀론 유사체를 제공한다. 본 발명은 또한, 상기 경구 활성 퀴놀론 유사체의 제조 방법, 및 상기 경구 활성 퀴놀론 유사체의 투여에 의해 세포 증식성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 4중나선을 형성할 수 있는 DNA 영역과 상호작용하거나 상호작용하지 않을 수 있다.
화학식 I, II, III 및 IV를 갖는 본 발명의 화합물은 다음과 같이 재현된다.
<화학식 I>
Figure pat00018
<화학식 II>
Figure pat00019
<화학식 III>
Figure pat00020
<화학식 IV>
Figure pat00021
상기 식에서, A, B, V, X, Z, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, U1, U2, Y 및 R4는 본원에 보다 상세하게 기재된 바와 같이 정의된다.
화학식 V, VI, VI', VII 및 VIII을 갖는 본 발명의 화합물은 다음과 같이 재현된다.
<화학식 V>
Figure pat00022
<화학식 VI/VI'>
Figure pat00023
<화학식 VII>
Figure pat00024
<화학식 VIII>
Figure pat00025
상기 식에서, A, V, Y, Z, U1, U2, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R4, R7, R8, Q, m, n 및 p는 본원에 보다 상세하게 기재된 바와 같이 정의된다.
본 발명의 화합물은 키랄 화합물일 수 있다. 본원에서 사용된 키랄 화합물은 그의 거울 상과 상이한 화합물이며, 거울상이성질체를 갖는다. 또한, 화합물은 라세미체, 또는 단리된 거울상이성질체 또는 입체이성질체일 수 있다. 키랄 화합물을 합성하고 거울상이성질체들의 라세미 혼합물을 분리하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [March, "Advanced Organic Chemistry," John Wiley and Sons, Inc., New York, (1985)] (본원에 포함됨)를 참조한다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 스크리닝 분석법을 이용하여 시험할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 4중나선을 형성할 수 있는 핵산 영역과 상호작용할 수 있다. 4중나선을 형성할 수 있는 DNA 영역은 종양유전자 전사와 같은 생물학적 과정의 조절자이기 때문에, 4중나선 생물학적 활성의 조절제는 암 치료제로서 이용될 수 있다. 4중나선을 형성할 수 있는 DNA 영역과 상호작용하는 분자는 특정 세포 증식성 장애 및 관련 병태에 대해 치료적 효과를 나타낼 수 있다. 특히, 비정상적으로 증가된 종양유전자 발현은 세포 증식성 장애를 일으킬 수 있고, 4중나선 구조는 전형적으로, 종양유전자 발현을 하향조절한다. 종양유전자의 예로는 MYC, HIF, VEGF, ABL, TGF, PDGFA, MYB, SPARC, HUMTEL, HER, VAV, RET, H-RAS, EGF, SRC, BCL1, BCL2, DHFR, HMGA 및 당업자에게 공지된 여타 종양유전자가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 세포 사멸 (예를 들어, 아팝토시스)을 유도하되, 4중나선을 형성할 수 있는 DNA 영역과 상호작용하지 않을 수 있다.
4중나선을 형성할 수 있는 DNA 영역에 결합하는 분자는, 예를 들어 천연 4중나선 구조의 안정화, 가닥 절단의 차단에 의한 천연 4중나선-2중나선 DNA 전환의 억제, 및 4중나선-탈안정화성 뉴클레오티드 치환을 갖는 천연 4중나선 구조의 안정화, 및 여타 서열 특이적 상호작용을 비롯한 다양한 메카니즘에 따른 생물학적 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 4중나선을 형성할 수 있는 DNA 영역에 결합하는 화합물은 종양유전자 전사를 하향조절함으로써 세포 증식성 장애를 치료하기 위한 목적으로, 세포, 조직 또는 유기체에 투여될 수 있다.
4중나선을 형성할 수 있는 천연 DNA의 생물학적 활성이 세포, 조직 또는 유기체에서 조절되는지 여부에 대한 결정은 4중나선 생물학적 활성을 모니터링함으로써 달성될 수 있다. DNA 생물학적 활성의 4중나선 형성 영역은 세포, 조직 또는 유기체에서, 예를 들어 4중나선 형성 DNA와 분자의 접촉에 반응하여 유전자 전사의 감소 또는 증가를 검출함으로써 모니터링될 수 있다. 전사는, RNA 전사물을 직접적으로 관측하거나 전사물에 의해 번역된 폴리펩티드를 관측함으로써 검출될 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려져 있는 방법이다.
4중나선 형성 DNA 및 4중나선 형성 핵산과 상호작용하는 분자는 수많은 세포 증식성 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다. 세포 증식성 장애로는, 예를 들어 결장직장암 및 조혈성 신생물성 장애 (즉, 조혈성 기원의 과형성/신생물성 세포)와 관련된 질환, 예컨대 골수, 림프 또는 적혈구 계, 또는 이들의 전구체 세포로부터 발생한 것들)가 포함된다. 이러한 질환은 저분화형 급성 백혈병, 예를 들어 적혈모구성 백혈병 및 급성 거핵아구성 백혈병으로부터 초래될 수 있다. 추가의 골수성 장애로는 급성 전골수성 백혈병 (APML), 급성 골수성 백혈병 (AML) 및 만성 골수성 백혈병 (CML) (문헌 [Vaickus, Crit. Rev. in Oncol./Hemotol. 11:267-297 (1991)])이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 림프성 악성종양으로는 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 예를 들어 B-세포계 ALL 및 T-세포계 ALL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 전림프구성 백혈병 (PLL), 모발상 세포 백혈병 (HLL) 및 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's macroglobulinemia, WM)이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 추가적인 악성 림프종 형태로는 비-호지킨 림프종 및 그의 변종, 말초 T 세포 림프종, 성인 T 세포 백혈병/림프종 (ATL), 피부 T-세포 림프종 (CTCL), 거대 과립 림프구성 백혈병 (LGF), 호지킨 질환 (Hodgkin's disease) 및 리드-스턴버그 질환 (Reed-Sternberg disease)이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 세포 증식성 장애로는 결장직장, 유방, 폐, 간, 췌장, 림프절, 대장, 전립선, 뇌, 두경부, 피부, 간, 신장 및 심장의 암이 포함된다. 또한, 암 관련 과정 및 병태, 예컨대 증가된 혈관신생 (angiogenesis)을 표적으로 하여 대상체에서 혈관신생을 억제하기 위해, 4중나선을 형성할 수 있는 DNA 영역과 상호작용하는 화합물이 사용될 수 있다.
본 발명은 4중나선 영역을 형성할 수 있는 천연 DNA를 갖는 계를 상기 화학식들 중 어느 하나를 갖는 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 증식의 감소 또는 세포 증식성 장애의 치료 또는 개선을 위한 방법을 제공한다. 상기 계는 일군의 세포 또는 하나 이상의 조직일 수 있다. 한 실시양태에서, 계는 세포 증식성 장애의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 원숭이 또는 인간)이다. 본 발명은 또한, 결장직장암의 치료가 필요한 대상체에게 c-MYC 4중나선 형성 영역과 상호작용하는 화합물을 투여하여 결장직장암 세포 증식을 감소시킴으로써 결장직장암을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 혈관신생의 억제 및 임의로, 혈관신생과 연관된 암의 치료가 필요한 대상체에게 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 4중나선 형성 영역과 상호작용하는 화합물을 투여함으로써 혈관신생을 감소시키고, 임의로 혈관신생과 연관된 암을 치료하는 것을 포함하는, 혈관신생의 억제 및 임의로, 혈관신생과 연관된 암의 치료를 위한 방법을 제공한다.
DNA의 4중나선 형성 영역과 상호작용하는 화합물은 또한, 미생물 감염, 예컨대 바이러스 감염을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 레트로바이러스는 G-4중나선을 표적으로 하는 치료제를 위한 풍부한 잠재적 표적을 제공한다. G-4중나선 구조는 HIV의 바이러스 RNA 또는 DNA에 의해 형성된 적어도 2종의 2차 구조 (이량체 링커 구조 (DLS) 및 센트럴 DNA 플랩 (CDF))에 기능적 요소로서 관여한다. 또한, 분자간 또는 분자내 4중나선 구조를 차용할 수 있는 DNA 압타머는 바이러스 복제를 억제할 수 있다. 한 예에서, DNA 압타머는 외피 당단백질을 표적으로 함으로써 바이러스 복제를 억제할 수 있다 (추정). 또다른 예에서, DNA 압타머는 HIV-인테그라제를 각각 표적으로 함으로써 바이러스 복제를 억제하고, 이는 천연 4중나선 구조가 인테그라제 효소와의 상호작용에 관여함을 시사한다.
모든 레트로바이러스에서 통상적인 이량체 링커 구조는 두 바이러스 RNA 서열의 두 5' 말단 사이의 비-공유적 상호작용에 의해 2 카피의 바이러스 게놈에 함께 결합하는 역할을 한다. 게놈 이량체는 성숙 바이러스 입자의 gag 단백질과 안정적으로 결합된 상태이다. HIV의 경우, 상기 비-공유적 결합의 기원은 2개 이상의 연속적인 구아닌을 여러번 함유하는 98 염기쌍 서열까지 거슬러 오를 수 있다 (예를 들어, 시험관내 RNA 이량체의 형성을 위한 3'). 안티센스 서열이 효과적으로 이량체화할 수 없다는 점 이외에도, 시험관내 이량체의 형성 및 안정성에 있어서 관측된 양이온 (칼륨) 의존성은, 가장 가능성 있는 결합 구조가 분자간 G-4중나선임을 제시하였다.
역전사된 바이러스 DNA는 숙주 게놈으로의 통합에 앞서, 적어도 2종의 주요 바이러스 단백질 (인테그라제 및 역전사효소)과의 통합전 복합체 (PIC)를 형성하고, 이어서 이는 핵으로 수송된다. 센트럴 DNA 플랩 (CDF)은, 바이러스 2중나선 DNA의 중앙 부근에서 나타나는 + 가닥의 99-염기 길이 단일-가닥 꼬리를 나타내며, 이는 PIC의 핵 도입에 있어서 소정의 역할을 하는 것으로 알려져 있다. CDF의 올리고뉴클레오티드 모방체는 무-세포 계에서 분자간 G-4중나선 구조를 형성하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 4중나선 형성 영역을 인식하는 화합물은 이량체 링커 구조를 안정화시켜 두 RNA 가닥의 탈커플링을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 또한, CDF에 의해 형성된 4중나선 구조와의 결합에 의해, PIC의 핵 수송을 위한 단백질 인식 및/또는 결합 사건이 중단될 수 있다. 각 경우에서, 다른 항바이러스 치료제에 비해 실질적인 장점이 존재할 수 있다. 현재의 고활성 항레트로바이러스 치료제 (HAART) 요법은 HIV 프로테아제 및 HIV 인테그라제를 표적으로 하는 약물들의 조합을 사용하는 것에 의존한다. 다중-약물 요법의 요건은 내성의 발생을 최소화하는 것이며, 내성은 통상적으로, 작용제들이 별개로 사용될 때 신속하게 발생할 것이다. 이러한 신속한 내성의 근원은 대략 10,000 염기쌍 당 하나에서 돌연변이를 생성하는 역전사효소 효소의 불충이다. 단백질 표적에 비해 바이러스 4중나선 구조 표적의 장점은 내성의 발생이 느리거나 불가능하다는 점이다. 표적 4중나선의 지점 돌연변이는 4중나선 구조의 온전성을 악화시켜 비-기능성 카피의 바이러스를 유발할 수 있다. 이러한 개념에 기초한 단일 치료제는 비용 감소 및 유해한 약물/약물 상호작용 제거의 이점과 함께, 현재 이용되는 다중 약물 요법을 대체할 수 있다.
본 발명은 천연 DNA 4중나선 형성 영역을 갖는 계를 상기 화학식들 중 어느 하나를 갖는 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 계에서의 미생물 역가를 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 계는 하나 이상의 세포 또는 조직일 수 있다. 미생물 역가의 예로는 바이러스, 박테리아 또는 진균 역가가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 이 실시양태에서, 계는 바이러스 감염의 치료가 필요한 대상체 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 원숭이 또는 인간)이다. 바이러스 감염의 예로는 간염 바이러스 (예를 들어, B형 또는 C형 간염), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 리노바이러스, 대상 포진 바이러스 (VZV), 단순 포진 바이러스 (예를 들어, HSV-1 또는 HSV-2), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 우두 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 뇌염 바이러스, 한타바이러스, 아르보바이러스, 웨스트 나일 (West Nile) 바이러스, 인간 유두종 바이러스 (HPV), 엡스테인-바 (Epstein-Barr) 바이러스 및 호흡기 세포융합 바이러스에 의한 감염이 포함된다. 본 발명은 또한, HIV 감염의 치료가 필요한 대상체에게 상기 화학식들 중 어느 하나를 갖는 화합물을 투여하여 HIV 감염을 감소시킴으로써 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
DNA의 4중나선 형성 영역에 결합할 수 있는 화합물의 식별
본원에 기재된 화합물은 DNA의 4중나선 형성 영역에 결합할 수 있으며, 화합물을 함유하는 계에서 생성되는 이 영역의 생물학적 활성 (종종 "신호"로 표현됨)은 화합물을 함유하지 않는 계에서 생성된 신호와 다르다. 배경 신호는 새로운 분자가 분석에 의해 조사될 때마다 평가될 수 있으나, 새로운 분자가 분석될 때마다 배경 신호의 검출이 요구되지는 않는다.
시험 분자 또는 시험 핵산이 상이한 신호를 생성하는지 여부를 결정하는 것 이외에도, 핵산과 화합물 사이의 상호작용의 친화성을 정량할 수 있다. IC50, Kd 또는 Ki 역치 값을 각 상호작용에 대해 측정된 IC50 또는 Kd 값과 비교함으로써, 시험 분자를 4중나선 상호작용 분자로서, 또는 시험 핵산을 4중나선 형성 핵산으로서 식별할 수 있다. 예를 들어, 10 μM 이하, 1 μM 이하 및 100 nM 이하의 IC50 또는 Kd 역치 값이 종종 이용된다. 또다른 예에서, 10 nM 이하, 1 nM 이하, 100 pM 이하 및 10 pM 이하의 역치 값을 이용하여 4중나선 상호작용 분자 및 4중나선 형성 핵산을 식별할 수 있다.
DNA의 4중나선 형성 영역에 대한 친화성을 갖는 화합물을 식별하기 위해 수많은 분석법이 이용될 수 있다. 이러한 분석법들 중 일부에서, 생물학적 활성은 4중나선 핵산이 화합물에 결합하는 것이고, 결합은 신호로서 측정된다. 다른 분석법에서, 생물학적 활성은 4중나선의 폴리머라제 억제 기능이고, 억제 수준은 신호의 감소량으로서 측정된다. 특정 분석법에서, 생물학적 활성은 전사이고, 전사 수준은 신호로서 정량될 수 있다. 또다른 분석법에서, 생물학적 활성은 세포 사멸이고, 세포 사멸을 겪는 세포의 개수가 정량된다. 또다른 분석법에서는 암 세포의 증식 속도가 모니터링된다. 분석법의 예로는 형광 결합 분석법, 겔 이동성 분석법 (예를 들어, 문헌 [Jin ＆ Pike, Mol. Endocrinol. (1996) 10:196-205] 참조), 폴리머라제 억제 분석법, 전사 리포터 분석법, 암 세포 증식 분석법 및 아팝토시스 분석법 (예를 들어, 아머샴 바이오사이언시스 (Amersham Biosciences, 미국 뉴 저지주 피스카타웨이)의 분석법 참조)이 있고, 하기 실시예 8에는 이러한 분석법의 실시양태가 기재되어 있다. 또한, 4중나선 상호작용 분자가 토모이소머라제 경로 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 토모이소머라제 분석법을 이용할 수 있다 (예를 들어, 토포젠, 인크. (TopoGEN, Inc., 미국 오하이오주 콜럼버스)의 분석법 참조).
화합물의 제제화
본원에서 사용된 용어 "그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르"에는 인간 및 동물에서 사용하기에 적합한 것으로 당업자에게 알려져 있는, 화합물의 카르복실레이트 염, 아미노산 부가염 및 에스테르, 및 쯔비터 이온 형태가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다 (예를 들어, 본원에 포함되는 문헌 [Gerge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19] 참조).
본원에 기재된 화합물의 임의의 적합한 제제가 제조될 수 있다. 화합물이 안정한 무독성 산 또는 염기 염을 형성하도록 충분히 염기성 또는 산성인 경우, 화합물을 염으로서 투여하는 것이 적절할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 생리학상 허용되는 음이온을 형성하는 산과 함께 형성된 유기 산 부가염, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로에이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트이다. 또한, 적합한 무기 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 비카르보네이트 및 카르보네이트 염이 형성될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 절차를 이용하여 얻어진다. 예를 들어, 제약상 허용되는 염은 충분히 염기성인 화합물, 예컨대 아민을, 생리학상 허용되는 음이온을 생성하는 적합한 산과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 염 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘) 염도 생성된다.
화합물은 제약 조성물로 제제화되어 치료가 필요한 포유동물 숙주에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 포유동물 숙주는 인간이다. 임의의 적합한 투여 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 국소 및 피하 경로 (이들로 한정되지는 않음)가 이용될 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물은 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 비활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 전신 (예를 들어, 경구) 투여된다. 이들은 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 환자의 음식물과 함께 직접 도입될 수 있다. 경구 치료제 투여의 경우, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 조합되어 복용가능한 정제, 구강 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1％ 이상의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 달라질 수 있으며, 편리하게는 주어진 단위 투여 형태의 중량의 약 2 내지 약 60％일 수 있다. 치료적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효 투여 수준이 얻어지는 양이다.
또한, 정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등은 다음을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐 또는 착향제, 예컨대 박하, 윈터그린 오일 또는 체리 향료가 첨가될 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에도, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 각종 여타 물질이 코팅으로서 존재하거나, 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향료, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 임의의 단위 투여 형태의 제조시에 사용되는 임의의 물질의 사용량은 제약상 허용되며 실질적으로 무독성이다. 또한, 활성 화합물은 지속-방출 제제 및 장치에 도입될 수 있다.
활성 화합물은 또한, 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복막내 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액제는 무독성 계면활성제와 임의로 혼합된 완충 용액, 종종 포스페이트 완충 염수 중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산제는 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이들의 혼합물, 및 오일 중에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에서, 상기 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다. 화합물은 때때로, 상기 투여를 위한 폴리매트릭스-함유 제제 (예를 들어, 리포솜 또는 마이크로솜)로서 제조된다. 리포솜은, 예를 들어 미국 특허 제5,703,055호 (펠그너 (Felgner) 등) 및 문헌 [Gregoriadis, Liposome Technology vols. I to III (2nd ed. 1993)]에 기재되어 있다.
주사 또는 주입에 적합한 제약 투여 형태에는, 멸균된 주사용 또는 주입용 용액 또는 분산액의 즉석 제제 (임의로, 리포솜으로 캡슐화됨)에 적합한, 활성 성분을 포함하는 멸균 수성 용액 또는 분산액 또는 멸균 분말이 포함될 수 있다. 모든 경우에서, 최종 투여 형태는 제조 및 저장 조건 하에서 멸균, 유체 및 안정 상태여야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스테르 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 리포솜의 형성, 또는 분산액의 경우에 입도의 유지, 또는 계면활성제의 사용에 의해 적합한 유체 상태가 유지될 수 있다. 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 미생물 활동이 방지될 수 있다. 수많은 경우에서, 등장성화제, 예를 들어 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물을 사용함으로써 달성될 수 있다.
멸균 주사용 용액제는, 필요한 양의 활성 화합물을 각종 상기 열거된 여타 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입시키고, 필요에 따라 여과기 멸균을 후속적으로 수행함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액제의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 및 임의의 추가적인 필요 성분 (사전 멸균-여과된 용액 중에 존재함)의 분말을 생성하는 냉동 건조 기술 및 진공 건조 기술이다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 액체 형태로 적용될 수 있다. 화합물은 종종, 고체 또는 액체일 수 있는 피부과적으로 허용되는 담체와 함께 조성물 또는 제제로서 투여된다. 화합물을 피부에 전달하는 데 사용되는 유용한 피부과 조성물의 예는 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,608,392호 (자케 (Jacquet) 등), 미국 특허 제4,992,478호 (제리아 (Geria)), 미국 특허 제4,559,157호 (스미스 (Smith) 등) 및 미국 특허 제4,820,508호 (워츠먼 (Wortzman)) 참조).
화합물은 고체 담체, 예를 들어 미세하게 분할된 고체, 예컨대 활석, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 함께 제제화될 수 있다. 유용한 액체 담체로는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드가 포함되고, 이때 본 발명의 화합물은, 임의로 무독성 계면활성제의 도움 하에 유효한 수준으로 용해 또는 분산될 수 있다. 주어진 용도를 위한 특성을 최적화시키기 위해 보조제, 예컨대 향료 및 추가의 항미생물제를 첨가할 수 있다. 생성된 액체 조성물은 흡수 패드로부터 도포되거나, 밴디지 및 여타 드레싱에 스며들도록 사용되거나, 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 이용하여 질환 상태의 부위에 분무될 수 있다. 또한, 증점제, 예컨대 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질 셀룰로스 또는 개질 미네랄 물질이 액체 담체와 함께 사용되어, 사용자의 피부로의 직접 도포를 위한 바르는 형태의 (spreadable) 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
일반적으로, 액체 조성물 중의 화합물 농도는 종종, 약 0.1 중량％ 내지 약 25 중량％, 때때로 약 0.5 중량％ 내지 약 10 중량％이다. 반-고체 또는 고체 조성물 (예컨대, 겔 또는 분말) 중의 농도는 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％, 때때로 약 0.5 중량％ 내지 약 2.5 중량％이다. 화합물 조성물은 단위 투여 형태로서 제조될 수 있고, 이는 제약 산업에서 공지된 통상의 기술에 따라 제조된다. 일반적으로, 이러한 기술은 화합물을 제약 담체(들) 및/또는 부형제(들)와 함께 액체 형태 또는 미세하게 분할된 고체 형태, 또는 둘 다로 만든 후, 필요한 경우 생성물을 성형하는 것을 포함한다.
특정 예에서, 제약 조성물은 약 2％ w/w의 화학식 I을 갖는 화합물, 약 4％ 만니톨 및 약 0.5％ 수크로스를 포함한다. 특정 예에서, 제제는 약 3.5의 pH를 갖는다. 주사용 제제의 경우, 물이 최종 중량에 첨가될 수 있다.
화합물 조성물은 임의의 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐제, 겔 캡슐제, 액체 시럽제, 연질 겔제, 좌약제 및 관장제로 제제화될 수 있다. 또한, 조성물은 수성, 비-수성 또는 혼합 매질 중의 현탁제로 제제화될 수 있다. 수성 현탁액은 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 추가로 함유할 수 있다. 현탁제는 또한, 1종 이상의 안정화제를 포함할 수 있다.
치료의 사용을 위해 필요한 화합물, 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료할 병태의 특성, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 것이며, 최종적으로 담당 내과의 또는 임상의의 판단에 따를 것이다.
유용한 화합물 투여량은 종종, 세포 또는 조직 계에서의 시험관내 활성 및/또는 동물 계에서의 생체내 활성을 평가함으로써 결정된다. 예를 들어, 마우스 및 다른 동물에서의 유효 투여량을 인간에 대해 외삽하는 방법은 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호 참조). 이러한 시스템은 화합물의 LD50 (집단의 50％에 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50％에 치료적으로 유효한 용량)을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 독성 및 치료적 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, 이는 ED50/LD50 비율로서 표현될 수 있다. 화합물 투여량은 종종, ED50이 독성을 거의 동반하지 않거나 전혀 동반하지 않는 소정 범위의 순환 농도 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라질 것이다. 본원에 기재된 방법에서 사용되는 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효 용량은 세포 배양 분석으로부터 최초로 추정될 수 있다. 용량은 때때로, 시험관내 분석시에 결정되는 IC50 (즉, 증상을 최대 수준의 절반으로 (half-maximal) 억제하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 제제화되며, 이러한 정보는 종종, 인간에서의 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하기 위해 이용된다. 혈장중 수준은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
대상체를 위한 유효 용량 결정의 또다른 예는 시험 대상체의 혈청 중 "비-결합된" 화합물 및 "결합된" 화합물의 수준을 직접적으로 분석할 수 있는 것이다. 이러한 분석에서는 항체 모방체 및/또는 "바이오센서" (분자 각인 기술에 의해 생성됨)가 사용될 수 있다. 화합물은 촉매 시약과의 중합에 앞서, 중합성 단량체를 공간적으로 조직화하는 주형 (또는 "각인 분자")으로서 사용된다. 이어서, 각인된 분자의 분리에 의해, 화합물의 반복된 "네가티브 상"을 함유하며 생물학적 분석 조건 하에 분자와 선택적으로 재결합할 수 있는 중합체 매트릭스가 생성된다 (예를 들어, 문헌 [Ansell, et al., Current Opinion in Biotechnology (1996) 7:89-94] 및 [Shea, Trends in Polymer Science (1994) 2:166-173] 참조). 이러한 "각인된" 친화성 매트릭스는, 고정된 모노클로날 항체 성분이 적절히 각인된 매트릭스로 대체되는 리간드-결합 분석에 적합하다 (예를 들어, 문헌 [Vlatakis, et al., Nature (1993) 361:645-647] 참조). 동위원소-표지의 이용을 통해, 화합물의 "자유" 농도가 용이하게 모니터링되어 IC50의 계산시에 이용될 수 있다. 상기 "각인된" 친화성 매트릭스는 또한, 화합물과의 국소적이고 선택적인 결합시 그 광자-방출 특성이 측정가능하게 변하는 형광 기를 포함하도록 설계될 수 있다. 상기 변화는 적절한 광섬유 장치를 이용하여 실시간으로 용이하게 분석할 수 있으며, 이로써 시험 대상체에서의 용량을 그의 개별적인 IC50에 기초하여 신속하게 최적화시킬 수 있다. 문헌 [Kriz, et al., Analytical Chemistry (1995) 67:2142-2144]에는 이러한 "바이오센서"의 예가 논의되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 제공된 화합물 및 조성물은 마우스 또는 인간 대상체에서의 경구 생체이용률을 입증한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 마우스 또는 인간 대상체에서 적어도 15％의 경구 생체이용률을 갖는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VI', VII 또는 VIII의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 조성물은 마우스 또는 인간 대상체에서 적어도 20％, 30％, 40％ 또는 50％의 경구 생체이용률을 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 이론에 제한되기를 바라는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물이 나타내는 경구 생체이용률은, 적어도 부분적으로는 A2, A3, -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0으로 표시되는 기에 존재하는 염기성 잔기의 양성자화 상태에서 비롯될 수 있는 것으로 판단된다.
예시적인 본 발명의 화합물은, A2, A3, -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0으로 표시되는 기에 존재하는 염기성 잔기의 컨쥬게이트 산이 약 7 내지 9의 pKa를 가져서 상기 기가 약 7.0 내지 약 9.0의 pH 범위에서 약 50％ 양성자화되도록 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 VI 또는 VI'에서의 7-원 X1-X7 고리, 또는 화학식 VII 및 VIII에서의 호모피페라진 고리는 앞서 기재된 바와 같이 염기성 잔기로서 기능할 수 있다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI', 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물을 포함하는, 단위 투여 형태의 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VI', 화학식 VII 또는 화학식 VIII의 화합물을 포함하며, 그 투여 형태가 대상체에게 단일 경구 투여되면 1000 ng/mL*hr 이상, 바람직하게는 2000 ng/mL*hr 초과, 보다 바람직하게는 10,000 ng/mL*hr 초과의 AUC (8 hr)가 제공되는 것인, 단위 투여 형태의 제약 조성물을 제공한다.
생체이용률 (F)은 약물의 투여 용량이 전신적 순환 또는 의도된 작용 부위에 도달하는 정도의 척도이다. 생체이용률은 흡수 속도, 및 전신적 순환에 도달하기 전에 약물이 제거 또는 대사되는 정도에 따라 달라진다. 예를 들어, 경구 투여된 약물은 전신적 순환에 도달하기에 앞서 간을 통과하며, 간 초회 통과 대사 또는 담즙 배출을 겪을 수 있다.
특정 치료제 처방의 경우, 경구 투여는 그의 안정성, 편리성 및 경제적인 장점으로 인해 바람직한 투여 경로이다. 경구 생체이용률이 높은 화합물은 종종, 치료제로서의 생체활성 분자의 개발에 있어서 중요한 고려사항이다.
불량한 경구 생체이용률은 활성 약물로의 다양한 노출을 일으킬 수 있으며, 효능의 부족 또는 특정 작용물질로의 과다-노출을 유발할 수 있다. 예를 들어, 약물-대사성 효소, 예컨대 시토크롬 P450류 또는 메틸트랜스퍼라제류의 다형적 변이, 또는 이러한 효소를 억제하는 약물과의 공동 투여는 초회 통과 제거율을 감소시키며 약물 노출을 바람직하지 않은 수준 또는 독성 수준으로 증가시킬 수 있다.
흡수는 약물이 그의 투여 부위를 벗어나는 속도 및 정도를 기술하며, 막을 통과하는 수송에 영향을 미치는 약물의 물리화학적 특성 및 선택되는 투여 형태를 비롯한 수많은 변수로부터 영향을 받는다. 경구 투여된 화합물의 경우, 흡수는 위장 (GI) 관에서 우세하게 발생하며, 흡수를 위한 가용 표면적, 혈류의 정도, 약물의 물리적 상태, 및 흡수 부위에서의 국소 약물 농도를 비롯한 인자들로부터 영향을 받는다. 특히, 수용해도는 흡수의 속도 및 부위 둘 다에 영향을 미칠 것이다. 저용해도 약물은 종종, 불량한 생체이용률 또는 불규칙적인 흡수를 나타내며, 그 흡수 정도는 용량 수준, 환자의 공급 상태 및 투여 형태와 같은 인자들로부터 영향을 받는다. 고체 투여 형태에서, 용해 속도는 흡수의 측정에 있어서 제한적인 인자일 수 있다.
약물 용해도는 GI 관에서의 pH 구배로부터 영향을 받는다. 예를 들어, 위의 낮은 pH 환경 (pH 약 1.2)에서 용해될 수 있는 염기성 약물은, 약물이 소장의 높은 pH 환경 (pH 5 내지 7, 전형적으로는 약 6.5)에 도달했을 때 그 가용성이 낮아질 수 있으며, 이는 약물 pKa에 따라 달라진다. 약물의 비-이온화 형태가 GI 관의 특정 위치에서 이온화 형태보다 신속하게 흡수될 것이나, 장으로부터의 종합적인 흡수 속도는 이온화 상태와 무관하게 보다 넓은 가용 표면적으로 인해, 위의 경우에 비해 빠르다 (예를 들어, 문헌 [Goodman ＆ Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics (9th Ed.) (Goodman, et al., eds.) (McGraw-Hill) (1996)] 참조).
수많은 약물은 약산 또는 약염기로 이루어지며, 이들은 이온화 (즉, 하전) 형태 및 비-이온화 형태 사이의 평형물로서 용액 상태로 존재한다. 이온화 정도는 약물의 pKa 및 용액의 pH에 의해 결정된다. pH는 약산 및 약염기의 해리 속도에 영향을 미친다. 약산은 알칼리 환경에서 해리되어 이온화되고, 약염기는 산성 환경에서 이온화된다.
이온화율은 HA 산에 대한 하기 수학식 1 및 BH+ 산에 대한 수학식 2를 이용하여 계산할 수 있다
<수학식 1>
이온화율 (％) = 100/(1 + 10(pKa-pH))
<수학식 2>
이온화율 (％) = 100/(1 + 10(pH-pKa))
pH가 pKa와 동일한 경우, 화합물은 50％ 이온화 상태일 것이다 (즉, 이온화 약물 대 비-이온화 약물의 비율은 50:50일 것임). 헨데르손-하셀발히 (Henderson-Hasselbalch) 공식에서, log [컨쥬게이트 염기]/[산] = 1의 경우에 pKa = pH이다. pKa로부터 한 pH 단위가 증가되면 (즉, 용액의 알칼리성의 증가) BH+ 산의 이온화율이 9.1％로 감소되고, HA 산이 이온화 컨쥬게이트 염기 형태로 90.9％가 된다. 두 pH 단위가 증가되면, BH+ 산이 비-이온성 컨쥬게이트 염기 형태 (0.99％)로 본질적으로 이동되고, 이때 HA 산은 거의 완전히 이온화된다 (99％). 용액이 약물의 pKa 값을 기준으로 보다 산성인 경우에는 반대의 현상이 나타난다 (예를 들어, 문헌 [Block, Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry (10th Ed.) (Delgado ＆ Remers, eds.) (Lippincott-Raven) (1998)] 참조).
한 측면에서, 본 발명의 조성물의 경구 활성 화합물은, 화합물이 약 7 내지 약 9 범위의 pH에서 약 50％ 이온화되도록 선택된다. 이러한 화합물은 최적의 경구 생체이용률 및 효능을 나타낼 수 있다.
특정 실시양태에서, 바람직한 A2, A3, -W, -L-W 및 -L-N(R)W0 기는, 생리학적 pH 값, 예를 들어 약 4 내지 약 9의 pH 값에서 아민의 적어도 일부가 이온화되는 정도로 수용액에서의 해리 상수 (pKa)를 나타내는 것들이다. 약 6 내지 약 10, 바람직하게는 약 7 내지 약 9의 pKa를 나타내는 아민이 특히 잘 적합할 수 있다.
약역학
다양한 시점에서 취해진 샘플 중의 화합물의 양에 기초하여 약역학적 파라미터가 측정될 수 있다. 약역학적 파라미터의 유형 및 파라미터의 측정 방법은 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 평가될 수 있는 약역학적 파라미터의 예로는 최대 (피크) 혈장 약물 농도 (Cmax) (전형적으로, ng/ml 단위로 표시됨); 최대 혈장 약물 농도가 나타나는 시간 (피크 시간; Tmax); 및 유체 (예를 들어, 혈장) 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC)이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 당업자는 이러한 파라미터를 계산할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Mei et al., AAPS Journal (2006) 8(3) article 58 (http address www.aapsj.org)]).
경구 생체이용률은 당업계에 잘 알려져 있는 파라미터인 "곡선 아래의 면적" (AUC) 또는 Cmax를 측정함으로써 평가될 수 있다. AUC는 횡좌표 (X축)를 따르는 시간에 대해, 종좌표 (Y축)를 따르는 약물의 혈청 또는 혈장 농도를 플로팅함으로써 결정된다. 일반적으로, AUC 값은 시험 집단의 모든 대상체에서 취해진 수많은 값에 해당하며, 따라서 이는 전체 시험 집단에 걸친 평균 값이다.
AUC0 -8 (ng.hr/ml)은 0시간부터 8시간까지 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적이며, 문헌 [Gibaldi, M. and Perrier, D. Pharmacokinetics, Second Edition, Marcel Dekker, Inc., New York (1982)]에 따른 선형 사다리꼴 규칙을 이용하여 계산할 수 있다. AUC0 - inf는 0시간부터 무한대 시간까지 외삽된 혈장 농도 대 시간 곡선 아래의 면적 (ng.hr/ml 단위로 표시됨)이다.
여타 약역학적 파라미터가 측정될 수 있다. 예를 들어, T1/2는 말단 반감기 (hr 단위로 표시됨)이고, Vdss는 안정 상태에서의 분포 부피 (L/kg 단위로 표시됨)이고, ClS는 전신적 제거율 (L/hr/kg 단위로 표시됨)이다.
투여량
유용한 화합물 투여량은 종종, 세포 또는 조직 계에서의 시험관내 활성 및/또는 동물 계에서의 생체내 활성을 평가함으로써 결정된다. 예를 들어, 마우스 및 다른 동물에서의 유효 투여량을 인간에 대해 외삽하는 방법은 당업계에 알려져 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호 참조). 이러한 시스템은 화합물의 LD50 (집단의 50％에 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50％에 치료적으로 유효한 용량)을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 독성 및 치료적 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, 이는 ED50/LD50 비율로서 표현될 수 있다. 화합물 투여량은 종종, ED50이 독성을 거의 동반하지 않거나 전혀 동반하지 않는 소정 범위의 순환 농도 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 달라질 것이다. 본원에 기재된 방법에서 사용되는 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효 용량은 세포 배양 분석으로부터 최초로 추정될 수 있다. 용량은 때때로, 시험관내 분석시에 결정되는 IC50 (즉, 증상을 최대 수준의 절반으로 억제하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 제제화되며, 이러한 정보는 종종, 인간에서의 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하기 위해 이용된다. 혈장중 수준은, 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
대상체를 위한 유효 용량 결정의 또다른 예는 시험 대상체의 혈청 중 "비-결합된" 화합물 및 "결합된" 화합물의 수준을 직접적으로 분석할 수 있는 것이다. 이러한 분석에서는 항체 모방체 및/또는 "바이오센서" (분자 각인 기술에 의해 생성됨)가 사용될 수 있다. 화합물은 촉매 시약과의 중합에 앞서, 중합성 단량체를 공간적으로 조직화하는 주형 (또는 "각인 분자")으로서 사용된다. 이어서, 각인된 분자의 분리에 의해, 화합물의 반복된 "네가티브 상"을 함유하며 생물학적 분석 조건 하에 분자와 선택적으로 재결합할 수 있는 중합체 매트릭스가 생성된다 (예를 들어, 문헌 [Ansell, et al., Current Opinion in Biotechnology (1996) 7:89-94] 및 [Shea, Trends in Polymer Science (1994) 2:166-173] 참조).
상기 "각인된" 친화성 매트릭스는, 고정된 모노클로날 항체 성분이 적절히 각인된 매트릭스로 대체되는 리간드-결합 분석에 적합하다 (예를 들어, 문헌 [Vlatakis, et al., Nature (1993) 361:645-647] 참조). 동위원소-표지의 이용을 통해, 화합물의 "자유" 농도가 용이하게 모니터링되어 IC50의 계산시에 이용될 수 있다. 이러한 "각인된" 친화성 매트릭스는 또한, 화합물과의 국소적이고 선택적인 결합시 그 광자-방출 특성이 측정가능하게 변하는 형광 기를 포함하도록 설계될 수 있다. 상기 변화는 적절한 광섬유 장치를 이용하여 실시간으로 용이하게 분석할 수 있으며, 이로써 시험 대상체에서의 용량을 그의 개별적인 IC50에 기초하여 신속하게 최적화시킬 수 있다. 문헌 [Kriz, et al., Analytical Chemistry (1995) 67:2142-2144]에는 이러한 "바이오센서"의 예가 논의되어 있다.
예시적인 용량으로는 대상체 또는 샘플 중량 1 kg 당 화합물의 mg 또는 ㎍ 양, 예를 들어 약 1 ㎍/kg 내지 약 500 mg/kg, 또는 약 100 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 1 ㎍/kg 내지 약 50 ㎍/kg이 포함된다. 작은 분자의 적절한 용량은 조절될 발현 또는 활성에 대한 상기 작은 분자의 효력에 따라 달라지는 것으로 이해된다. 본원에 기재된 폴리펩티드 또는 핵산의 발현 또는 활성의 조절을 위해 상기 작은 분자들 중 하나 이상이 동물 (예를 들어, 인간)에게 투여되는 경우, 내과의, 수의사 또는 연구자는, 예를 들어 처음에는 상대적으로 적은 용량을 처방하고, 이어서 적절한 반응이 달성될 때까지 용량을 증가시킬 수 있다. 또한, 임의의 특정 동물 대상체를 위한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 대상체의 연령, 체중, 생활 건강, 성별 및 식생활, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 임의의 약물 조합, 조절될 발현 또는 활성의 정도를 비롯한 각종 인자에 따라 달라질 것으로 이해된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되었으나, 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예 1
Figure pat00026
ACN (50 mL) 중의 클로로에스테르 (5.00 g, 13.94 mmol) 슬러리에 N-메틸피페라진 (3.10 mL, 27.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 목적으로 하는 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (4.7 g, 80％).
Figure pat00027
실시예 2
Figure pat00028
DCM (10 mL) 중의 에스테르 (150 mg, 0.34 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (0.50 mL, 5.80 mmol) 용액에 AlCl3 (150 mg, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM (100 mL) 및 6 N NaOH (25 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 ACN 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 470 [M+1]+.
실시예 3
Figure pat00029
DCM (40 mL) 중의 에스테르 (1.45 g, 3.44 mmol), 피리딘-2-일메탄아민 (1.00 mL, 9.78 mmol), 및 DBU (1.50 mL, 10.03 mmol) 용액에 AlCl3 (475 mg, 7.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM (400 mL) 및 1 N NaOH (200 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 ACN 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.07 g, 64％).
Figure pat00030
실시예 4
Figure pat00031
DCM (10 mL) 중의 에스테르 (150 mg, 0.34 mmol), (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄아민 (0.15 mL, 1.35 mmol) 및 DBU (2.00 mL, 1.33 mmol) 용액에 AlCl3 (130 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM (100 mL) 및 6 N NaOH (25 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 반응 조 생성물을 실리카 정제용 TLC 상에서 정제하여 (10％ MeOH/DCM), 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. LCMS (ES): m/z 506 [M+1]+.
실시예 5
Figure pat00032
DCM (10 mL) 중의 에스테르 (72 mg, 0.17 mmol), (5-메틸피라진-2-일)메탄아민 (0.10 mL, 0.81 mmol), 및 DBU (0.20 mL, 1.34 mmol) 용액에 AlCl3 (80 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (100 mL) 및 3 N NaOH (25 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 ACN 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 71％). LCMS (ES): m/z 500 [M+1]+.
실시예 6
Figure pat00033
DCM (10 mL) 중의 에스테르 (100 mg, 0.238 mmol) 및 시클로프로필아민 (37.7 mg, 0.66 mmol) 용액에 DBU (0.35 mL) 및 AlCl3 (130 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (30 mL) 및 6 N NaOH (10 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×10 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 431 [M+1]+
실시예 7
Figure pat00034
염화메틸렌 (20 mL) 중의 모르폴리노 에스테르 (1.0 g, 2.44 mmol) 슬러리에 1-메틸-피페라진 (370 mg, 3.66 mmol) 및 알루미늄 클로라이드 (487 mg, 3.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 1 N HCl (10 mL)에 이어 타르타르산의 포화 용액 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 균일해질 때까지 30 분 동안 교반하고, 물 50 mL로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 3×20 mL 에틸 아세테이트로 추출한 다음 (따라냄), 1 N NaOH로 염기성화하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 아세토니트릴 (20 mL)로 연화처리하였다. 여과하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.184 g, 아세토니트릴로 인해 약간 축축함). LCMS (ES): m/z 464[M+1]+.
실시예 8
Figure pat00035
염화메틸렌 (20 mL) 중의 모르폴리노 에스테르 (1.0 g, 2.44 mmol) 슬러리에 1,2-아미노에틸피롤리딘 (418 mg, 3.66 mmol) 및 알루미늄 클로라이드 (487 mg, 3.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 1 N HCl (10 mL)에 이어 타르타르산의 포화 용액 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 균일해질 때까지 30 분 동안 교반하고, 물 50 mL로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 3×20 mL 에틸 아세테이트로 추출한 다음 (따라냄), 1 N NaOH로 염기성화하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 아세토니트릴 (20 mL)로 연화처리하였다. 여과하여 최종 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (900 mg, 77％). LCMS (ES): m/z 478[M+1]+.
실시예 9
Figure pat00036
ACN (150 mL) 중의 클로로에스테르 (15.00 g, 41.81 mmol) 슬러리에 모르폴린 (7.5 mL, 85.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 고체를 CHCl3 (600 mL)에 용해시키고, 셀라이트 (CELITE)TM 패드를 통과시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 ACN 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (14.00 g, 82％).
Figure pat00037
실시예 10
Figure pat00038
DCM (1 mL) 중의 t-부틸 2-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)에틸카르바메이트 (160 mg, 0.75 mmol) 용액에 HCl (2.0 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, DCM (10 mL) 및 DBU (0.56 mL, 3.74 mmol)에 재용해시켰다. 에스테르 (150 mg, 0.37 mmol)에 이어 AlCl3 (150 mg, 1.12 mmol)을 반응물에 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 DCM (100 mL) 및 3 N NaOH (50 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 반응 조 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 (0-10％ MeOH/DCM), 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (130 mg, 75％).
Figure pat00039
실시예 11
Figure pat00040
DCM (10 mL) 중의 에스테르 (150 mg, 0.37 mmol), (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민 (0.15 mL, 1.35 mmol) 및 DBU (0.20 mL, 1.34 mmol) 용액에 AlCl3 (150 mg, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, DBU를 더 첨가하고 (0.30 mL, 2.01 mmol), 추가로 30 분 더 교반하였다. 반응물을 DCM (150 mL) 및 6 N NaOH (25 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 반응 조 생성물을 실리카 정제용 TLC 상에서 정제하여 (10％ MeOH/DCM), 목적으로 하는 생성물을 수득하였다 (100 mg, 58％). LCMS (ES): m/z 475 [M+1]+.
실시예 12
Figure pat00041
DCM (10 mL) 중의 에스테르 (100 mg, 0.24 mmol), 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (0.10 mL, 0.61 mmol) 및 DBU (0.10 mL, 0.67 mmol) 용액에 AlCl3 (100 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (150 mL) 및 6 N NaOH (25 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 반응 조 생성물을 실리카 컬럼 상에서 정제하여 (0-5％ MeOH/DCM), 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 63％). LCMS (ES): m/z 528 [M+1]+.
실시예 13
Figure pat00042
DCM (50 mL) 중의 에스테르 (750 mg, 1.83 mmol), (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄아민 (0.50 mL, 4.50 mmol) 및 DBU (0.80 mL, 5.35 mmol) 용액에 AlCl3 (750 mg, 5.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (200 mL) 및 3 N NaOH (100 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 반응 조 생성물을 실리카 컬럼 상에서 정제하여 (0-5％ MeOH/DCM), 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (275 mg, 32％).
Figure pat00043
실시예 14
Figure pat00044
DCM (18 mL) 중의 에스테르 (500 mg, 1.22 mmol), 2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에탄아민 (325 mg, 2.60 mmol) 및 DBU (1.00 mL, 6.69 mmol) 용액에 AlCl3 (350 mg, 2.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM (200 mL) 및 3 N NaOH (50 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 ACN 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (360 mg, 60％).
Figure pat00045
실시예 15
Figure pat00046
DCM (10 mL) 중의 에스테르 (105 mg, 0.26 mmol), (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄아민 (0.10 mL, 0.90 mmol) 및 DBU (0.10 mL, 0.71 mmol) 용액에 AlCl3 (75 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM (100 mL), 6 N NaOH (50 mL) 및 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트 (50 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 반응 조 생성물을 실리카 정제용 TLC 상에서 정제하여 (5％ MeOH/DCM), 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 33％). LCMS (ES): m/z 475 [M+1]+.
실시예 16
Figure pat00047
ACN (100 mL) 중의 클로로에스테르 (6.08 g, 16.14 mmol) 슬러리에 모르폴린 (2.8 mL, 32.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 고체를 CHCl3 (200 mL)에 용해시키고, 셀라이트TM 패드를 통과시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 ACN 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (5.00 g, 73％).
Figure pat00048
실시예 17
Figure pat00049
DCM (25 mL) 중의 에스테르 (700 mg, 1.64 mmol) 및 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄아민 (0.70 mL, 4.83 mmol) 용액에 AlCl3 (645 mg, 4.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (150 mL), 6 N NaOH (50 mL), 및 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트 (50 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 Et2O/EtOAc (1:1) 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (690 mg, 83％).
Figure pat00050
실시예 18
Figure pat00051
DCM (40 mL) 중의 에스테르 (515 mg, 1.20 mmol) 및 C-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-메틸아민 (199.5, 1.79 mmol) 용액에 DBU (0.98 mL) 및 AlCl3 (352.3 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM (100 mL) 및 6 N NaOH (25 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 493 [M+1]+
실시예 19
Figure pat00052
DCM (15 mL) 중의 에스테르 (300 mg, 0.70 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.25 mL, 2.25 mmol) 용액에 AlCl3 (305 mg, 2.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (100 mL), 6 N NaOH (50 mL), 및 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트 (50 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 Et2O/EtOAc (1:1) 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (280 mg, 83％).
Figure pat00053
실시예 20
Figure pat00054
DMF (5.0 mL) 중의 클로로에스테르 (800 mg, 2.25 mmol), 및 피롤리딘 (0.40 mL, 4.79 mmol) 슬러리를 65℃에서 15 분 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. LCMS (ES): m/z 391 [M+1]+
실시예 21
Figure pat00055
DCM (30 mL) 중의 에스테르 (675 mg, 1.73 mmol), 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 (0.65 mL, 5.13 mmol), 및 DBU (0.75 mL, 5.02 mmol) 용액에 AlCl3 (680 mg, 5.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (100 mL), 6 N NaOH (50 mL), 및 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트 (50 mL)로 희석시키고, 15 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 반응 조 생성물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 (5％ MeOH/ 2％ TEA/ DCM), 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (538 mg, 68％).
Figure pat00056
실시예 22
Figure pat00057
클로로에스테르 (1.0 eq, 250 mg, 2.67 mmol)를 NMP (1 ml) 중에서 마이크로파 하에 100℃에서 5 분 동안 가열하면서 모르폴린 (0.29 ml)과 반응시켰다. 냉각시 형성된 고체를 여과하고, NMP로 세척하였다. 물질을 고온의 AcOEt 중에서 초음파처리하고, 냉각시킨 후 여과하였다. 생성물 2를 백색 고체로서 단리하였다 (173 mg, 수율 62％). LCMS (ES): 95％ 순도, m/z 425 [M+1]+.
실시예 23
Figure pat00058
에스테르 (1.0 eq, 312 mg, 0.73 mmol) 및 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에탄아민 (2.0 eq, 0.21 ml, 1.45 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml) 중에서 DBU (4.0 eq, 0.44 ml, 2.94 mmol)와 혼합하였다. 알루미늄 클로라이드 (2.0 eq, 196 mg, 1.47 mmol)를 첨가하고, 반응물을 45℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 고체를 타르타르산 포화 수용액으로 1 시간 동안 처리하였다. 물을 첨가한 후, NaOH를 첨가하여 pH를 12-14로 조정하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다 (4×). 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 AcOEt 및 헥산의 혼합물 중에서 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜, 목적으로 하는 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다 (318 mg, 수율 85％). LCMS (ES): 95％ 순도, m/z 507 [M+1]+.
이하의 표 1의 화합물은 적절한 아민 및 퀴놀론 에틸 에스테르를 이용하여 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pat00059
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실시예 24
Figure pat00101
에탄올아민 (30 mL) 중의 에스테르 (6.53 g, 15.97 mmol) 용액을 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O (100 mL)로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 H2O (2×) 및 ACN (2×)으로 세척하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (5.75 g, 85％).
Figure pat00102
실시예 25
Figure pat00103
DCM (30 mL) 중의 알코올 (500 mg, 1.18 mmol) 및 TEA (0.50 mL, 3.58 mmol) 용액에 MsCl (0.20 mL, 2.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, DCM (100 mL) 및 포화 NH4Cl (50 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 반응 조 생성물을 ACN 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 미황색 고체로서 수득하였다 (400 mg, 68％). 물질을 추가의 정제없이 그대로 사용하였다. LCMS (ES): m/z 503 [M+1]+.
실시예 26
Figure pat00104
NMP (1.5 mL) 중의 메실레이트 (90 mg, 0.18 mmol), 2-플루오로에탄아민 (40 mg, 0.40 mmol), 및 TEA (0.05 mL) 용액을 130℃에서 20 분 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 반응물을 ACN (5 mL)으로 희석시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 반응 조 생성물을 실리카겔 TLC 상에서 정제하여 (10％ MeOH/DCM), 목적으로 하는 생성물을 수득하였다. LCMS (ES): m/z 470 [M+1]+.
실시예 27
Figure pat00105
NMP (1.5 mL) 중의 메실레이트 (50 mg, 0.10 mmol), 시클로프로필아민 (0.10 mL, 1.75 mmol), HCl (1 N, 0.05 mL) 및 TEA (0.05 mL) 용액을 130℃에서 20 분 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 반응 조 생성물을 역상 HPLC 상에서 정제하여, 목적으로 하는 생성물을 수득하였다.
Figure pat00106
실시예 28
Figure pat00107
ACN (2.0 mL) 중의 메실레이트 (100 mg, 0.20 mmol), 시클로부틸아민 (0.10 mL, 1.41 mmol), HCl (1 N, 0.05 mL) 및 TEA (0.05 mL) 용액을 120℃에서 15 분 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 실리카겔 TLC 상에서 정제하여 (15％ MeOH/DCM), 목적으로 하는 생성물을 수득하였다 (65 mg, 98％). LCMS (ES): m/z 478 [M+1]+.
실시예 29
Figure pat00108
3 mL NMP 중의 에스테르 (0.5 g, 1.16 mmole) 및 에탄올 아민 (0.7 mL, 11.63 mmole)을 160℃에서 20 분 동안 가열하였다 (마이크로파). 형성된 고체를 여과하고, MeOH로 수 회 세척하고, 진공하에 공기 건조시켰다. 알코올을 회백색 고체로서 수득하고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. DCM (10 mL) 중의 알코올 (0.204 g, 0.46 mmole) 및 트리에틸 아민에 MsCl을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하고, 생성된 용액을 중탄산나트륨 포화 용액 (2×100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 메실레이트 황색 고체로서 농축시켰다.
실시예 30
Figure pat00109
ACN (1 mL)　중의 메실레이트 (50 mg) 및 시클로프로필아민 (0.2 mL) 용액을 100℃에서 20 분 동안 가열하였다 (마이크로파). 용매를 진공하에 제거하고, 화합물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여, 백색 고체를 수득하였다. LCMS (ES): m/z 482 [M+1]+
실시예 31
Figure pat00110
ACN (1 mL) 중의 메실레이트 (54 mg), 시클로부틸아민 히드로클로라이드 (0.2 g) 및 TEA (0.2 mL) 용액을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다 (마이크로파). 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 TLC로 정제하여 (10％ MEOH/DCM), 백색 고체를 수득하였다. LCMS (ES): m/z 482 [M+1]+
이하의 표 2의 유사체는 적절한 아민 및 메실레이트를 이용하여 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pat00111
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Figure pat00125
　
실시예 32
Figure pat00126
DCM (40 mL) 중의 에스테르 (1.00 g, 2.34 mmol), (1-메틸피롤리딘-2-일)메탄아민 (1.20 g, 5.99 mmol) 및 DBU (1.80 mL, 12.06 mmol) 용액에 AlCl3 (650 mg, 4.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM (150 mL) 및 1 N NaOH (50 mL)로 희석시키고, 15 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 ACN 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 582 [M+1]+.
실시예 33
Figure pat00127
DCM (3.0 mL) 중의 Boc-아민 (321 mg, 0.55 mmol) 용액에 HCl (3.0 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (150 mL) 및 6 N NaOH (50 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (250 mg, 94％).
Figure pat00128
실시예 34
Figure pat00129
DCM (5.0 mL) 및 TEA (0.05 mL) 중의 아민 (40 mg, 0.08 mmol) 용액에 요오도메탄 (0.05 mL)을 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 ACN 중에서 연화처리하였다. 반응 조 생성물을 실리카겔 TLC 상에서 정제하여 (10％ MeOH/DCM), 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 496 [M+1]+.
이하의 표 3의 유사체는 적절한 아미노퀴놀론 및 알킬 할로겐화물, 아실 할로겐화물 또는 무수물을 이용하여 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pat00130
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실시예 35
Figure pat00141
클로로에스테르 및 아민을 이용하고, 알루미늄 클로라이드 조건을 이용한 과정을 이용하여, 목적으로 하는 클로로아미드를 72％ 수율로 합성하였다. LCMS (ES): 95％ 순도, m/z 427 [M+1]+.
실시예 36
Figure pat00142
클로로아미드 (1.0 eq, 100 mg, 0.23 mmol) 및 벤젠보론산 (2.0 eq, 57 mg, 0.47 mmol)을 DMF (1 ml) 중에서 나트륨 아세테이트 (3.0 eq, 58 mg, 0.70 mmol)와 혼합하였다. PdCl2(dppf) (0.1 eq, 19 mg, 0.02 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 마이크로파 하에 100℃에서 5 분 동안 가열하였다. 용액을 셀라이트TM를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 헥산을 첨가하여 물질을 침전시켰다. 정제용 HPLC로 정제한 후, 목적으로 하는 생성물을 갈색 고체로서 단리하였다 (51 mg, 수율 47％). LCMS (ES): 95％ 순도, m/z 469 [M+1]+.
이하의 표 4의 유사체는 적절한 클로로아미드 및 보론산을 이용하여 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pat00143
Figure pat00144
Figure pat00145
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Figure pat00148
Figure pat00149
실시예 37
Figure pat00150
ACN (1.0 mL) 중의 클로라이드 (40 mg, 0.13 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.10 mL) 용액을 120℃에서 10 분 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, ACN에 이어 EtOAc로 세척하여, 목적으로 하는 생성물을 고체로서 수득하였다. LCMS (ES): m/z 376 [M+1]+.
이하의 표 5의 유사체는 적절한 클로로퀴놀론 및 아민을 이용하여 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pat00151
Figure pat00152
Figure pat00153
Figure pat00154
실시예 38
화합물 A1의 합성
Figure pat00155
　　　
CH3CN (50 mL) 중의 클로로에스테르 (5.00 g, 13.94 mmol) 슬러리에 N-메틸피페라진 (3.10 mL, 27.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 수집하여, 목적으로 하는 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (4.7 g, 80％).
Figure pat00156
Figure pat00157
DCM (10 mL) 중의 에스테르 (72 mg, 0.17 mmol), (5-메틸피라진-2-일)메탄아민 (0.10 mL, 0.81 mmol), 및 DBU (0.20 mL, 1.34 mmol) 용액에 AlCl3 (80 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (100 mL) 및 3 N NaOH (25 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 ACN 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 71％). LCMS (ES): m/z 500 [M+1]+.
실시예 39
화합물 A2의 합성
Figure pat00158
CH3CN (50 mL) 중의 클로로에스테르 (3.51 g, 9.7 mmol) 슬러리에 N-메틸호모피페라진 (1.34 mL, 10 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.49 ml, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 수집하여, 목적으로 하는 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (2.85 g). LCMS (ES): m/z 437 [M+1]+.
Figure pat00159
DCM (100 mL) 중의 에스테르 (2.85 mg, 6.53 mmol), (5-메틸피라진-2-일)메탄아민 (2.45 mL), 및 DBU (2.93 mL) 용액에 AlCl3 (2.67 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (100 mL) 및 4 N NaOH (100 mL)로 희석시키고, 15 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 ACN 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.98 g). LCMS (ES): m/z 514 [M+1]+.
실시예 40
화합물 A2의 대량 합성
Figure pat00160
ACN (300 mL) 중의 클로로에스테르 (20.0 g, 55.90 mmol) 슬러리에 N-메틸호모피페라진 (13.9 mL, 111.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, ppt를 여과에 의해 수집하였다. 생성된 고체를 CHCl3 (500 mL)에 용해시키고. 셀라이트TM를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 목적으로 하는 생성물을 고체로서 수득하였다 (16.07 g, 66％). LCMS (ES): m/z 437 [M+1]+.
Figure pat00161
DCM (50 mL) 중의 에스테르 (2.24 g, 5.15 mmol), 2-(아미노메틸)-5-메틸피라진 (1.27 g, 10.32 mmol) 및 DBU (2.3 mL, 15.38 mmol) 용액에 AlCl3 (2.05 g, 15.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (200 mL) 및 3 N NaOH (50 mL)로 희석시키고, 10 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 H2O (2×100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 고체를 ACN 중에서 연화처리하여, 목적으로 하는 생성물 (1.80 g)을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00162
실시예 41
화합물 A3의 합성
Figure pat00163
에탄올아민 (30 mL) 중의 에스테르 (6.53 g, 15.97 mmol) 용액을 150℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 H2O (100 mL)로 희석시키고, 생성된 ppt를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 H2O (2×) 및 ACN (2×)로 세척하여, 목적으로 하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (5.75 g, 85％).
Figure pat00164
Figure pat00165
DCM (125 mL) 중의 알코올 (4.810 g, 11.343 mmol) 및 TEA (4.75 mL, 34.076 mmol) 용액에 MsCl (1.70 mL, 21.964 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, DCM (200 mL) 및 포화 NH4Cl (50 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 반응 조 생성물을 ACN 중에서 연화처리하여, 메실레이트를 수득하였다. ACN (100 mL) 중의 상기 메실레이트, 시클로프로필아민 (2.20 mL, 33.570 mmol), HCl (1 N, 1.0 mL) 및 TEA (4.75 mL, 34.076 mmol) 용액을 환류하에 밤새 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여, 목적으로 하는 아민을 백색 고체로서 수득하였다 (1.2 g).
Figure pat00166
실시예 42
Figure pat00167
실시예 42의 화합물은 적절한 아민 및 퀴놀론 에틸 에스테르를 이용하여 화합물 A1에서와 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pat00168
실시예 43
Figure pat00169
실시예 43의 화합물은 적절한 아민 및 퀴놀론 에틸 에스테르를 이용하여 화합물 A2에서와 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pat00170
이하의 표 6의 유사체는 적절한 아민 및 퀴놀론 에틸 에스테르를 이용하여 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pat00171
Figure pat00172
Figure pat00173
Figure pat00174
실시예 44
Figure pat00175
염화메틸렌 (25 mL) 중의 3,6-디클로로피리다진-4-카르복실산 (2.5 g, 12.9 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (14.2 mmol, 1.1 eq.)에 이어 2 방울의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물인 산 클로라이드를 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다 (정량적).
Figure pat00176
아세토니트릴 (25 mL) 중의 벤조티아졸 에스테르 (2.53 g, 11.45 mmol) 용액에 0℃에서 마그네슘 클로라이드 (1.63 g, 1.5 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF (5.0 mL)에 용해된 피리다진-4-카르보닐 클로라이드 (2.36 g, 11.45 mmol)를 적하 깔때기를 통해 첨가하고, 혼합물을 추가로 5 분 더 교반하였다. 트리에틸아민 (3.75 mL, 2.5 eq.)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온이 되게 하였다. 용매를 진공하에 제거하고, DMF (75 mL)로 대체하고, 탄산칼륨 (3.16 g, 22.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 물 (20 mL) 중에서 교반한 다음 여과하고, 물 (20 mL), 메탄올 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하고 건조시켜, 피리다진벤조티아졸 에스테르를 황갈색 고체로서 수득하였다 (2.9 g, 8.08 mmol, 70％).
Figure pat00177
무수 NMP (5 mL) 중의 피리다진벤조티아졸 에스테르 (500 mg) 슬러리에 모르폴린 (500 mg)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜, 모르폴리노 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (505 mg).
Figure pat00178
DCM (2 mL) 중의 모르폴리노피리다진벤조티아졸 에스테르 (100 mg) 및 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘 (100 mg) 혼합물에 알루미늄 클로라이드 (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 포화 L-타르타르산 용액 (5 mL)을 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 용액을 DCM (5 mL)으로 세척하고, 1 N NaOH로 염기성화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM (20 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 용액을 알루미나 패드로 통과시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 고체를 메탄올로 연화처리하여, 최종 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
이하의 표 7의 유사체는 적절한 아민 및 피리다진벤조티아졸 에스테르를 이용하여 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure pat00179
Figure pat00180
Figure pat00181
Figure pat00182
Figure pat00183
실시예 45
세포 증식 조절 활성
알라마 블루(Alamar Blue) 염료 (4 ℃에서 보관, 웰 당 20 ㎕ 사용)를 사용한 대표적인 세포-증식 분석 프로토콜을 하기에 기재하였다.
96-웰 플레이트 설정 및 화합물 처리
a. 세포를 분할하고, 트립신 처리하였다.
b. 혈구계산기를 이용하여 세포를 계수하였다.
c. 배지 100 ㎕에서 웰 당 4,000-5,000개의 세포를 플레이팅하고, 하기 플레이트 설계에 따라 96-웰 플레이트로 시딩하였다. B10 내지 B12 웰에는 세포 배양 배지만을 첨가하였다. B1 내지 B9 웰은 첨가된 화합물 없이 세포만 가졌다.
Figure pat00184
d. 2X 약물 희석액 100 ㎕를 상기 플레이트 설계에 나타낸 농도로 각 웰에 첨가하였다. 이와 동시에, 배지 100 ㎕를 대조군 웰 (B10 내지 B12 웰)에 첨가하였다. 총 부피는 200 ㎕/웰이었다.
e. 습윤 인큐베이터 내 37 ℃, 5％ CO2에서 4일 동안 인큐베이션하였다.
f. 20 ㎕의 알라마 블루 시약을 각 웰에 첨가하였다.
g. 습윤 인큐베이터 내 37 ℃, 5％ CO2에서 4시간 동안 인큐베이션하였다.
h. 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 544 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장에서 형광을 기록하였다.
상기 분석에서, 세포를 대략 4일 동안 시험 화합물과 함께 배양한 후, 염료를 상기 세포에 첨가하고, 대략 4시간 후 감소되지 않은 염료의 형광을 검출하였다. 다양한 유형의 세포를 상기 분석에서 사용할 수 있다 (예를 들어, HCT-116 인간 결장직장 암종 세포, PC-3 인간 전립선암 세포 및 MiaPaca 인간 췌장 암종 세포). 대표적인 화합물의 항-증식 효과는 하기에서 제공된다.
실시예 46
세포 분석에서 mRNA 값의 측정
실시간 정량적 PCR (QPCR) 방법을 이용하여 동일한 튜브 내에 있는 표적 c-myc와 내인성 표준 GAPDH 유전자 카피의 변화를 검출할 수 있었다. 일반적으로, 세포 (15,000개 세포/웰)를 96웰 편평 바닥 플레이트 (코닝(Corning, 미국 뉴욕주 소재)) 상에 시딩하고, 밤새 정상적인 성장 조건하에서 인큐베이션하였다. 다음날, 배양 배지를 다양한 농도의 항암 약물을 함유한 배지로 교체하고, 37 ℃에서 5％ CO2의 습윤 분위기 중에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 전체 RNA (tRNA)를 RNeasy 96 키트 (퀴아젠(QIAGEN, 미국 캘리포니아주 소재))를 사용하여 추출하였다. tRNA의 농도는 리보그린(RiboGreen) RNA 정량화 시약 (몰레큘라 프로브즈(Molecular Probes, 미국 오레건주 소재))에 의해 측정되었다.
1x TaqMan RT 완충제, 2.5 μM 랜덤 헥사머, 5.5 mM MgCl2, 0.5 mM 각각의 데옥시뉴클레오시드 트리포스페이트 (dNTP), 30 U 멀티스크라이브(MultiScribe) 역전사효소 및 10 U RNase 억제제를 함유하는 25 ㎕의 반응물에서 각각의 웰로부터의 tRNA 50 ng을 사용하여 역전사 (RT) 반응을 수행할 수 있었다. RT 반응물을 25 ℃에서 10분 동안 인큐베이션하고, 48 ℃에서 30분 동안 역전사시키고, 95 ℃에서 5분 동안 불활성화시키고, 4 ℃에 두었다. 모든 RT 시약은 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems, 미국 캘리포니아주 소재)로부터 구입할 수 있었다.
실시간 QPCR 반응은 5 ㎕의 cDNA, 1x 유니버셜(Universal) PCR 마스터 믹스, 1x c-myc 개발-전(Pre-Developed) 프라이머 및 프로브 세트, 및 0.8x GAPDH 개발-전 프라이머 및 프로브 세트를 함유하는 50 ㎕ 반응물에서 수행될 수 있었다. 헬라(Hela) 내 GAPDH 유전자의 상대적 풍부함으로 인해, GAPDH 프라이머 및 프로브 농도를 조정하여 동일한 튜브 내에 있는 두 유전자의 정확한 역치 싸이클 (CT)을 얻을 수 있었다. 역치 싸이클 (CT)은 고정된 역치에 이르는 증폭된 표적물의 양에서의 분획 사이클 수를 나타낸다. 그렇게 하여, GAPDH 증폭은 c-myc의 증폭에 이용가능한 일반적인 반응물을 제한할 수 있기 전에 중지되었다. △Rn 값은 정상화 리포터 신호에서 기준 신호를 뺀 것을 나타낸다. 반응이 평형상태에 이를 때까지 앰플리콘 카피 수가 증가하기 때문에, △Rn은 PCR 동안 증가한다.
c-myc 프로브를 6FAM™ 염료-MGB로 표지하고, GAPDH 프로브를 VIC™ 염료-MGB로 표지하였다. 50 ℃에서 2분 동안 예비인큐베이션을 수행하여 AmpErase UNG 효소를 활성화시키고, 이어서 95 ℃에서 10분 동안 예비인큐베이션을 수행하여 AmpliTaq DNA 폴리머라제를 활성화시켰다. DNA를 95 ℃에서 15초 및 60 ℃에서 1분의 40 싸이클로 증폭시켰다. 인간 c-myc 및 GAPDH cDNA를 ABI 프리즘 7000 서열 검출 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈)을 사용하여 실시간으로 증폭시키고, 검출하고, 정량화하였으며, 이는 두 개의 6-FAM 및 VIC 리포터 염료를 동시에 검출하도록 설정되었다.
ABI 프리즘 서열 검출 시스템 및 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 이용하여 데이터를 분석할 수 있었다. 상대적 정량화는 표준 곡선 및 비교 CT 방법을 동시에 이용하여 수행되었고, 두 방법은 동일한 결과를 제공하였다. 증폭 플롯이 CT를 교차하는 싸이클은 상대적인 mRNA 값을 정확하게 반영하는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Heid, et al., Genome Res. (1996) 6:986-994; Gibson, et al., Genome Res. (1996) 6:995-1001] 참조). QPCR 반응을 각각의 cDNA 샘플에서 3벌로 설정하고, 3벌의 CT 값을 평균화하였다. 개발-전 프라이머 및 프로브 세트를 포함한 모든 시약은 어플라이드 바이오시스템즈로부터 구입할 수 있었다.
실시예 47
시험관내 특성화
본 발명의 화합물의 시험관내 특성화를 위해, 이들로 한정되지는 않지만, i) 중지 분석(stop assay); ii) 사중 나선/이중 나선 경쟁 분석; iii) 콰드롬 풋프린트(quadrome footprint); 및 iv) 경쟁자 분자의 부재하 직접 분석을 비롯한 다양한 방법이 이용될 수 있었다.
중지 분석.
중지 분석은, 표적 G-사중 나선과 결합하여 이를 안정화시키는 약물을 검출하기 위한 높은 처리량의 제1-통과 스크린이다. 일반적으로, 약물 스크리닝이 목적하는 "표적" 사중 나선의 뉴클레오티드 서열을 함유하는 DNA 주형 올리고뉴클레오티드를 생성하였다. 이어서, 형광 표지된 프라이머 DNA를 주형 DNA의 3' 말달에 어닐링하였다. 이어서, DNA 폴리머라제, 예컨대 Taq 폴리머라제를 투입하여 형광 표지된 프라이머로부터의 연장에 의해 상보적인 DNA 가닥을 합성하였다. Taq 폴리머라제의 진행이 방해를 받지 않는 경우, 상기 주형의 전장 카피가 합성되었다. 이중 나선 DNA와 결합하지만 사중 나선 영역과는 선택적으로 결합하지 않는 시험 약물의 첨가는 전장 생성물의 합성을 감소시키고, 이와 동시에 가변-길이 DNA 카피를 증가시켰다. 그러나, 시험 약물이 사중 나선과 선택적으로 결합하여 이를 안정화시키는 경우, 폴리머라제의 진행은 오직 사중 나선에서만 중지되고, 특징적인 "중지 생성물"이 합성되었다.
화합물을 먼저 단일 농도로 스크리닝하고, "히트"를 투여량 범위에 대해 재-분석하여 IC50 값 (즉, 1:1의 중지 생성물/전장 생성물 비를 만드는 데 요구되는 약물 농도)을 측정하였다. 이들 생성물을 모세관 전기영동으로 시각화하였다.
사중 나선/이중 나선 경쟁자 분석.
이중 나선 DNA에 비해 표적 사중 나선 서열에 대한 화합물의 선택성을 경쟁 분석 (즉, "선택성 스크린")을 이용하여 측정할 수 있었다. 이러한 선택성 스크린은 리포터 시스템으로서 상기 중지 분석을 이용하여, 약물의 결합을 위해 DNA 주형에 형성된 표적 사중 나선 구조와 경쟁하는 외부 첨가된 DNA 서열의 상대적 능력을 측정하였다. 예를 들어, 경쟁자는 주형 DNA에 존재하는 사중 나선 서열과 동일한 c-myc 사중 나선 서열; 또는 복합체 게놈 이중 나선 DNA를 모방한 플라스미드 DNA이다. 각각의 경쟁자가 성공적으로 용해 상태의 약물을 "흡수하는(soak up)" 정도는 중지 생성물의 합성의 정량적 감소에 의해 반영된다. 이러한 방식으로 표적 사중 나선 및 이중 나선 DNA 모두에 대한 약물의 상대적 결합 친화력을 측정하였다.
콰드롬 풋프린트.
화합물을 또한, 다양한 종양유전자의 범위를 조절하는 사중 나선 제어 요소를 비롯한 생물학적으로 관련된 다른 천연 사중 나선 구조와 결합하는 그의 능력에 대해 평가할 수 있었다. 얻어진 데이터를 이용하여 콰드롬 풋프린트를 생성하였다.
직접적인 상호작용 분석.
화합물을, 사중 나선 구조를 형성할 수 있는 핵산과 직접 상호작용하는 그의 능력에 대해 평가할 수 있고, 여기서 상기 핵산은 텔로미어 핵산이 아니다. 동일하거나 상이한 용기에서 상기 분석을 수행할 수 있었다. 예를 들어, 화합물을 동일한 용기에서 각각의 핵산과 접촉시킬 수 있었다. 별법으로, 화합물을 상이한 용기에서 시험되는 각각의 핵산과 따로 접촉시킬 수 있었다. 본원에서 사용된 텔로미어 핵산은 염색체 말단에 고도로 반복적인 핵산 영역을 나타낸다. 본원에서 이용된 바와 같이, 직접적인 상호작용은 경쟁자 핵산의 부재하에 측정되었다.
화합물과 핵산 사이의 상호작용은, 예를 들어 결합 및/또는 사중 나선 안정화를 나타내는 IC50 값을 측정하여 결정될 수 있었다. 상호작용의 선택성은, 예를 들어 측정된 IC50 값을 비교하여 결정될 수 있었다. 예를 들어, 가장 낮은 IC50 값은 화합물과 핵산 사이의 강한 상호작용을 나타내는 데 이용될 수 있는 반면, 가장 높은 IC50 값은 불량한 상호작용을 나타낸다; 따라서, 이는 상호작용의 선택성을 나타낸다. 반응 생성물은 모세관 전기영동으로 특성화될 수 있었다.
실시예 48
RBI 화합물의 제약 특성
카세트 투여 절차를 이용하여 본원에 개시된 화합물의 제약 특성을 측정하였다. 상기 절차에서, 각 화합물에 대한 질량 분석 신호가 질량 분석 후 서로 간섭하지 않을 것 (예를 들어, 중첩되지 않을 것)이라는 점에 기초하여 각각의 카세트 (즉, 칵테일)에 대해 화합물을 선택하였다. 투여 카세트 내 각 화합물의 농도는 흔히 약 20 mg/mL로 이는 ICR 마우스에서 25 mg/kg의 경구 투여량 수준을 달성한다. 카세트 투여 절차의 양상은 하기에 기재되어 있다.
MS/MS 방법 전개
12개의 시험 화합물의 (PBS 또는 제형화 비히클 중) 20 mg/mL 투여 용액 0.5 mL를 준비하였다. 상기 스톡 용액 10 ㎕를 0.1％ 포름산-함유 아세토니트릴 190 ㎕로 옮겨 투여 용액을 20배 희석하여 1 mg/mL의 최종 농도를 얻었다. 상기 스톡 용액 1 ㎕를 0.1％ 포름산-함유 아세토니트릴 999 ㎕로 옮겨 1 mg/mL 용액을 1,000배 추가 희석하여 1 μg/mL의 최종 농도를 얻었다. 직접 주입에 기초한 질량 분석 방법 전개를 위해 상기 1 μg/mL 용액을 사용하였다. 다중 반응 모니터링 (MRM)을 이용하여 각 화합물의 모/자(parent/daughter) 질량 스펙트럼을 측정하였다. 각 화합물의 모/자 질량 스펙트럼을 비교하여 LC-MS/MS 측정 중 교차-반응 간섭이 없었음을 확인하였다. MRM 질량 스펙트럼에 기초하여 모든 카세트의 조성물을 측정하였다.
투여 카세트 제조
4개의 준비된 투여 용액 250 ㎕와 카세트 고안에 따른 경구 PK 내부 표준물 (각각 20 mg/mL)을 혼합하여 4 mg/mL의 최종 농도를 얻었다. 카세트를 격렬히 볼텍식하고, 초음파 처리하여 투명한 용액 또는 균일한 현탁액을 수득하였다. 상기 카세트 용액을 사용하여 경구 투여 경로로 동물에게 25 mg/kg을 투여하였다.
동물 및 투여
모든 생체내 실험은 동물실험윤리위원회(Animal Use and Care Committee)에서 승인한 하기 프로토콜에 따른다. 8-10주령의 암컷 ICR 마우스 (IcrTac:ICR)를 타코닉(Taconic, 미국 뉴욕주 허드슨 소재)으로부터 얻었다. 상기 마우스를 물 및 사료에 자유롭게 접근하게 하면서 12시간/12시간 명/암 주기로 사육하였다. 최소 2주의 순응 기간 후에, 상기 마우스를 4마리의 최소 그룹 크기로 무작위로 그룹화하였다. 악역학적 연구에 이용된 동물은 체중 범위가 25-35 g이었다. 실시예 1에 기재된 카세트의 25 mg/kg (4 mg/mL) 용량을 밤새 금식시킨 마우스에 투여하였다.
혈액 샘플 제조
화합물의 투여 후, 일련의 혈액 샘플을 다양한 시점 (15, 30분, 및 1, 2, 4, 6 및 8시간)에 모세관을 사용하여 안와후 천자를 통해 수집하였다. 상기 샘플을 헤파린-첨가된 0.5 mL 미량 원심분리 튜브로 옮기고, 얼음 상에 두었다. 원심분리하여 혈장을 분리하고, 샘플을 분석할 때까지 -80 ℃에서 보관하였다.
작업 표준 용액의 제조
스톡 용액 25 ㎕를 0.1％ 포름산-함유 50％ 아세토니트릴 75 ㎕로 옮겨 카세트 투여 용액 (4 mg/mL)을 4배 희석하여 1 mg/mL의 농도를 얻었다. 상기 스톡 용액을 연속 희석으로 추가 희석하여 0.01, 0.1, 1 및 5 μg/mL의 작업 표준 용액을 제조하였다.
켄칭 용액의 제조
0.1％ 포름산을 갖는 100％ 아세토니트릴을 사용하여 0.5 μg/mL의 생체분석 내부 표준 용액 500 mL를 제조하였다. 상기 켄칭 용액을 4 ℃에서 단단히 밀봉된 병에 보관하였다.
분석을 위한 보정 표준물 제조
빈(blank) 마우스 혈장 15 ㎕를 96웰 플레이트로 옮기고, 모든 혈장 분취액에 켄칭 용액 120 ㎕를 피펫팅하여 혈장 단백질을 침전시켰다. 플레이트를 매칭 플레이트 매트로 차폐시키고, 수직 다중-튜브 진탕기를 사용하여 30-60초 동안 잘 혼합하였다.
상응하는 카세트의 작업 표준 용액 15 ㎕를 켄칭된 혈장에 첨가하고, 상기 플레이트를 추가 30-60초 동안 볼텍싱하였다. 이어서, 상기 플레이트를 4,000 rpm에서 10분 동안 4 ℃에서 원심분리하였다. 혈장 단백질 펠렛을 휘젓지 않으면서, 상등액 120 ㎕를 새로운 96웰 플레이트로 옮기고, 샘플을 터보배프(TurboVap)® 플레이트 증발기 (캘리퍼 라이프 사이언시즈(Caliper Life Sciences, 미국 메사추세츠주 홉킨튼 소재))를 사용하여 질소하에 건조시켰다. 건조된 잔류물을 0.1％ 포름산-함유 20％ 아세토니트릴 120 ㎕로 재구성하였다. 상기 플레이트를 30-60초 동안 볼텍싱하고, LC-MS/MS 분석하였다 (하기 기재됨).
분석을 위한 연구 샘플 제조
빈 마우스 혈장 15 ㎕를 96웰 플레이트로 옮기고, 모든 혈장 분취액에 켄칭 용액 120 ㎕를 피펫팅하여 혈장 단백질을 침전시켰다. 플레이트를 매칭 플레이트 매트로 차폐시키고, 수직 다중-튜브 진탕기를 사용하여 30-60초 동안 잘 혼합하였다.
상응하는 카세트의 작업 표준 용액 15 ㎕를 켄칭된 혈장에 첨가하고, 상기 플레이트를 추가 30-60초 동안 볼텍싱하였다. 0.1％ 포름산-함유 50％ 아세토니트릴 15 ㎕를 켄칭된 혈장에 첨가하여 매트릭스를 매칭하고, 상기 플레이트를 추가 30-60초 동안 볼텍싱하였다. 이어서, 상기 플레이트를 4,000 rpm에서 10분 동안 4 ℃에서 원심분리하였다. 혈장 단백질 펠렛을 휘젓지 않으면서, 상등액 120 ㎕를 새로운 96웰 플레이트로 옮기고, 샘플을 터보배프® 플레이트 증발기 (캘리퍼 라이프 사이언시즈)를 사용하여 질소하에 건조시켰다. 건조된 잔류물을 0.1％ 포름산-함유 20％ 아세토니트릴 120 ㎕로 재구성하였다. 상기 플레이트를 30-60초 동안 볼텍싱하고, LC-MS/MS 분석하였다 (하기 기재됨).
LC-MS/MS 분석
하기 HPLC 조건에 따라 모 형태에 대한 카세트 내 각각의 화학 물질의 양에 대해 반응 혼합물을 분석하였다:
컬럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 시너지(Synergi)TM 극성 RP, 20.0 x 2.0 mm, 3 μM
가드 컬럼: 페노메넥스® C18, 4.0 x 2.0 mm
유속: 0.25 mL/분
컬럼 온도: 40 ℃
샘플 온도: 10 ℃
주입 부피: 10 ㎕
수행 시간: 3.5분
구배 용매계:
용매 A: 물 중 0.1％ 포름산
용매 B: 아세토니트릴 중 0.1％ 포름산
용매 구배 프로파일:
Figure pat00185
질량 분석법 파라미터:
MS 모드: ESI (+)
모세관: 3.5 kV
원추체: 40 V
추출기: 3 V
RF 렌즈: 0.2 V
공급원 온도: 120 ℃
용매 제거 온도: 300 ℃
기체_용매 제거: 450 L/h
기체_원추체: 72 L/h
LM 해상도: 15.0
HM 해상도: 15.0
이온 에너지: 0.5
배율: 650
약역학적 분석
경구 투여에 대한 구분되지 않은 약역학적 분석을 적용하였다. 관찰된 Cmax 및 Tmax를 기록하였다. 문헌 [Gibaldi, M. and Perrier, D. Pharmacokinetics, Second Edition, Marcel Dekker, Inc., New York, 1982]에 따라 선형 사다리꼴 규칙을 이용하여 AUC (0-8)를 컴퓨터로 계산하였다.
대표적인 카세트 투여 및 생체이용률 데이터를 (알라마 블루 (AB) 분석 (예를 들어, 본원 실시예 45)으로부터의) 세포 증식 억제 및 (정량적 PCR (QPCR) 분석 (예를 들어, 본원 실시예 46)으로부터의) rRNA 억제와 함께 하기 표 8에 제공하였다.
Figure pat00186
Figure pat00187
Figure pat00188
Figure pat00189
Figure pat00190
Figure pat00191
Figure pat00192
Figure pat00193
실시예 49
약역학 특성의 평가
약물의 약역학 특성을 각각 5 mg/kg 및 25 mg/kg에서의 약물의 정맥내 (IV) 볼루스 및 경구 (PO) 투여에 따라 ICR 마우스에서 조사하였다. 혈액 샘플을 미리 결정된 시간에서 수집하고, 혈장을 분리하였다. 투여 후 5분, 15분 및 30분, 및 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 24시간에서 수집된 혈액 샘플로부터 혈장을 분리하였다.
하기 기재되는 LC/MS/MS 방법에 의해 약물 수준을 정량하였다. 비구획 약역학 분석을 정맥내 투여에 적용하였다. 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 AUC(0-24) 또는 AUC(0-8)을 계산하였다. 각각 마지막 3개 및 최초 3개 데이타 지점을 사용하여 말단 t1/2 및 C0을 계산하였다.
내부 표준(IS)과 함께, 콰트로 마이크로(Quattro Micro) LC/MS/MS 기기를 MRM 검출 모드에서 사용하여 생물분석을 수행하였다. 요약하면, 아세토니트릴 120 μL로의 단백질 침전을 사용하여 분석을 위한 혈장 샘플 15 μL를 제조하였다. 상층액을 96 웰 플레이트로 옮기고, 페노메넥스® 극성-RP HPLC 컬럼을 사용하여 LC-MS/MS 분석하였다. 이동상은 물 중 10 mM NH4HCO3 (용액-A) 및 메탄올 중 10 mM NH4HCO3 (용액-B)였다. 컬럼을 5분에 걸쳐 먼저 25％ 용액-B로, 이어서 100％ 용액-B로 평형화시켰다. 상기 방법은 1 내지 10,000 ng/mL의 동적 범위를 가졌다. 생물분석 샘플 목록에 따라 2개 브래킷(bracketing) 보정 곡선으로 배치 모드에서 분석물의 정량을 수행하였다.
실시예 50
사이토크롬 P450 (CYP450) 억제 분석
본 발명의 화합물을 사이토크롬 P450 동종효소에 대한 잠재적 억제 활성에 대해 평가할 수 있다. 일반적으로, 50 mM 인산칼륨, pH 7.4, 2.6 mM NADP+, 6.6 mM 글루코스 6-포스페이트, 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제 0.8 U/mL, 및 시험 화합물의 1:6 연속 희석액을 함유하는 용액 100 μL를 갖는 6개 반응 튜브를 적합한 양성 대조 억제제의 1:6 연속 희석액의 6개 튜브와 함께 제조하였다. 미리-가열된 효소/기질 용액 100 μL를 반응 튜브에 첨가하여 반응을 개시하였다. 아세토니트릴 50 μL를 공동인자(cofactor) 용액 100 μL에 첨가하여 효소를 불활성화시키고, 이후 효소/기질 용액 100 μL를 첨가하여 0시간-지점 대조 반응물을 제조하였다. 억제제 없는 대조 반응물 또한 제조할 수 있다. 37℃에서의 적합한 인큐베이션 이후, 아세토니트릴 50 μL를 첨가하여 반응을 종결시켰다. LC/MS/MS를 사용하여 프로브 기질(probe substrate)의 대사물질 형태에 대해 반응물을 분석하였다.
실시예 51
종양 억제에서의 화합물 효능의 평가
인간 암종의 무흉선 누드 마우스 모델에서의 본 발명의 화합물의 효능을 평가하기 위한 대표적인 실험은 다음과 같이 설계할 수 있다. 5주 내지 6주 연령이고 체중이 20 그램 초과인 수컷 또는 암컷 동물 (마우스, 심(Sim)) (NCR, nu/nu)을 사용하였다. 동물을 의도적으로 번식시키며, 연구의 시작 시에 실험적으로 무감작이었다. 종양은 주입된 세포 또는 종양 단편의 계대배양 중 하나로부터 증식되었다. 사용되는 세포주에는 알리아 파카(alia Paca)-2, HPAC, Hs700T, Panc10.05, Panc 02.13, PL45, SW 190, Hs 766T, CFPAC-1 및 PANC-1이 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다.
세포 이식. 매트리겔(Matrigel)(콜라보래티브 바이오메디칼 프로덕츠, 인크(Collaborative Biomedical Products, Inc; 메사추세츠주 베드포드 소재)을 갖거나 또는 갖지 않는 0.1 ml 배양 배지에 현탁된 1백만개 내지 1천만개 세포를 60마리 동물의 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 동물 당 1회 주사만 있었다. 주사 7일 내지 14일 내에 종양이 대략 1.0 cm3의 연구 용도 크기로 발생하였다. 적은 소집단(small subset) (< 10/60) 동물이 고려되었다. 연속 이식에 사용하기 위해 공여자 및 종양을 1.5 cm3의 크기로 10일 내지 28일 성장시켰다.
단편 이식. 공여자 동물을 안락사시키고, 종양을 외과적으로 절제하고, 무균 기법을 사용하여 2 mm3 크기 단편으로 절단하였다. 이식되는 동물은 이소플루란으로 재빨리 안락사시켰다. 이식되는 영역은 70％ 알코올 및 베타딘으로 클렌징하였다. 이후, 트로카(trocar)를 사용하여 단일 단편을 피하 이식하였다.
효능 연구. 50마리 내지 60마리의 종양을 갖는 동물의 군을 무작위로 나누었다. 예를 들어, 대표적인 연구에서, 하기 표 9에서 기재된 것과 같이 각각 7마리 동물을 포함하는 3개 내지 8개 군으로 동물을 무작위로 나눌 수 있다.
군 번호 수컷/암컷의 수 용량 수준 용량 부피
(μL)		 용량 용액 농도
(mg/mL)		 28일 내지 48일에서 안락사된 수
1 N = 7 음성 대조군
*		 250 모두
2 N = 7 양성 대조군
**		 10 - 400 IP
10 - 250 IV
125 - 500 PO		 2 내지 5 IP
2.5 내지 5 IV
≤ 10 PO		 모두
군 3 내지 8 N = 7/군
총 56 미만		 시험 화합물
1 내지 25 IP
1 내지 50 IV
50 내지 200 PO		 10 - 400 IP
10 - 250 IV
125 - 500 PO		 2.5 내지 5 IP
2.5 내지 5 IV
10 PO
 모두
* 비히클/희석제
** 탁솔(Taxol), CPT11 및 젬시타빈(Gemcitabine) (이들로 한정되지는 않음)을 비롯한 상업적으로 이용가능한 항암 화합물을 양성 대조군으로서 사용하였다.
투여 과정. QD (매일), QOD (격일), Q3D (3일 1회) 또는 Q7D (1주 1회)로 IP, IV (측면 꼬리 정맥) 또는 PO를 통해 화합물을 투여하였다. 모든 군에 걸쳐 투여 시간을 같게 분배하는 체계적인 순서(systematic order)로 동물에 투여되었다. 볼루스 IP 및 PO 투여에 대하여, 동물을 수동으로 구속시켰다. IV 볼루스 투여 또는 짧은 기간 IV 주사 (1분)에 대하여, 동물을 기계적으로 구속시키되, 진정시키지는 않았다. 1회용 멸균 주사기를 각각의 동물/용량에 사용하였다. 또한, 시험 화합물을 약 10 내지 100 mg/kg (예를 들어, 약 40 mg/kg)의 화학요법제, 예컨대 젬시타빈과 함께 보통 1주 당 1회 IP 투여에 의해 시험하였다.
실시예 52
최대 허용 용량의 평가
본 발명의 화합물의 최대 허용 용량 (MTD)을 평가하기 위한 대표적인 실험은 하기와 같이 설계할 수 있다.
급성 독성 연구. 단일 투여 이후의 MTD를 측정하기 위한 대표적인 연구에서, 예를 들어 60마리 무감작 동물을 10마리 동물 (5마리 수컷 및 5마리 암컷)을 포함하는 군으로 무작위로 나누고, 2가지 투여 경로를 통해 한 화합물을 투여하거나 또는 단일 투여 경로를 통해 2개 화합물을 상기 동물에 투여하였다. 단일 50 mg/kg IV 용량은 허용되는 것으로 나타났으며, 낮은 예비 용량 수준 (preliminary low dose level)으로서 사용된다. 경구 연구에 대한 낮은 용량은 계획된 허용성을 기준으로 하며, 필요한 경우 하향 조절된다. 용량 수준의 대표적인 설계, 용량 부피 및 용량 용액 농도를 하기 표 10에 기재한다.
군 번호 수컷 및 암컷의 수 용량 수준
(mg/kg)		 용량 부피
(μL)		 용량 용액 농도 (mg/mL) 7일에서 안락사된 수
1 N = 5 M
N = 5 F		 시험 화합물 #1
50 IV
100 PO		 250 IV
500 PO		 5 IV
5 PO		 모두
2 N = 5 M
N = 5 F		 시험 화합물 #1
75 IV
200 PO		 250 IV
500 PO		 8.25 IV
10 PO		 모두
3 N = 5 M
N = 5 F		 시험 화합물 #1
100 IV
300 PO		 250 IV
500 PO		 10 IV
15 PO		 모두
4 N = 5 M
N = 5 F		 시험 화합물 #2
50 IV
100 PO		 250 IV
500 PO		 5 IV
5 PO		 모두
5 N = 5 M
N = 5 F		 시험 화합물 #2
75 IV
200 PO		 250 IV
500 PO		 8.25 IV
10 PO		 모두
6 N = 5 M
N = 5 F		 시험 화합물 #2
100 IV
300 PO		 250 IV
500 PO		 10 IV
15 PO		 모두
준장기적(sub-chronic) 연구. 반복 투여에 따른 용량-반응 관계를 특성화하기 위한 대표적인 연구에서, 예를 들어 25마리 무감작 동물을 하기 표 11에 기재된 것과 같이 각각 5마리 동물을 포함하는 군으로 무작위로 나누었다. 각각의 2주 연구를 급성 독성 연구 전에 수집된 데이타로부터 유도된 최적 용량에서 단일 투여 경로를 통해 한 화합물만을 시험하였다.
군 번호 수컷 또는 암컷의 수 용량 수준
(mg/kg)		 용량 부피
(μL)		 용량 용액 농도
(mg/mL)		 14일에서 안락사된 수
1 N = 5 음성 대조군 250 IV
500 PO		 용량 수준에 의존함 모두
2
QD
 N = 5 시험 화합물
(MTD 연구에서 측정된 것과 같음)		 250 IV
500 PO		 용량 수준에 의존함 모두
3
QOD		 N = 5 시험 화합물
(MTD 연구에서 측정된 것과 같음)		 250 IV
500 PO		 용량 수준에 의존함 모두
4
Q3D		 N = 5 시험 화합물
(MTD 연구에서 측정된 것과 같음)		 250 IV
500 PO		 용량 수준에 의존함 모두
5
Q7D		 N = 5 시험 화합물
(MTD 연구에서 측정된 것과 같음)		 250 IV
500 PO		 용량 수준에 의존함 모두
투여 과정. 화합물을 IV (측면 꼬리 정맥) 또는 PO를 통해 QD, QOD, Q3D 또는 Q7D 투여하였다. 모든 군에 걸쳐 투여 시간을 같게 분배하는 체계적인 순서로 동물에 투여되었다. PO 투여에 대하여, 동물을 수동으로 구속시켰다. IV 볼루스 투여 또는 짧은 기간 IV 주사 (1분)에 대하여, 동물을 기계적으로 구속시키되, 진정시키지는 않았다. 1회용 멸균 주사기를 각각의 동물/용량에 사용하였다.
실시예 53
화합물 A1, A2 및 A3의 제약 활성
다양한 암을 대표하는 여러 세포 유형을 사용하여 알라마 블루 세포 생존률 분석 (예를 들어, 본원에서의 실시예 39)을 사용하여 화합물 A1, A2 및 A3의 세포 증식에 대한 억제 활성을 측정하였다. 하기 표 (표 12)에서 억제 값 (IC50)을 마이크로몰 농도로 제시한다.
Figure pat00194
또한, 화합물 A1, A2 및 A3을 이종이식편 설치류에서의 종양 억제에 대해 시험하였다. 각각 100 mg/kg, 75 mg/kg 및 100 mg/kg 용량의 화합물 A1, A2 및 A3을 1일 2회 경구 전달에 의해 A375 세포 이종이식편 종양을 갖는 설치류에 투여하였다. 각각의 이들 화합물은 비처리된 대조군에 대하여 7일의 기간에 걸쳐 A375 종양 성장을 유의하게 억제하였다. 또한, 100 mg/kg 용량의 화합물 A1 및 A3을 1일 당 2회 경구 전달에 의해 MiaPaCa 이종이식편 종양을 갖는 설치류에 투여하였다. 각각의 이들 화합물은 비처리된 대조군에 비해 22일의 기간에 걸쳐 MiaPaCa 종양 성장을 유의하게 억제하였다.
실시예 54
대표적인 세포 기반 IC 50 데이타
다양한 암을 대표하는 여러 세포 유형을 사용하여 알라마 블루 세포 생존률 분석 (예를 들어, 본원에서의 실시예 39)을 사용하여 대표적인 본 발명의 화합물의 세포 증식에 대한 억제 활성을 측정하였다. 억제 값 (IC50)을 하기 표 13 및 14에서 마이크로몰 농도로 제시한다.
Figure pat00195
Figure pat00196
실시예 55. 대표적인 실시양태
하기 실시양태는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 예시하기 위해 제공된다.
1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
<화학식 I>
Figure pat00197
상기 식에서,
Figure pat00198
는 임의로 불포화된 결합을 나타내고;
각각의 B, X, A 또는 V는 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 N인 경우 존재하지 않고;
각각의 B, X, A 및 V는 각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 C인 경우 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
Z는 O, S, CR4 2, NR4CR4, CR4NR4, CR4, NR4 또는 N이고;
각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 임의의 3개의 N이 인접하지 않는다는 전제하에 독립적으로 C 또는 N이고;
Z5는 C이거나; 또는 Z5는 Z가 N인 경우 N일 수 있고;
Y는 임의로 치환된 5원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
U1은 -C(=T)N(R)-, -C(=T)N(R)O-, -C(=T)-, -SO2N(R)-, -SO2N(R)N(R0)-, -SO2- 또는 -SO3-이며, 여기서 T는 O, S 또는 NH이거나; 또는 U1은 Z5가 N 또는 U2가 H인 경우 결합일 수 있고;
U2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐 기이거나; 또는 U2는 -W, -L-W, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R 및 R0은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이되;
단, U2, V, A, X 및 B는 중 하나는 2급 아민 A2 또는 3급 아민 A3이며,
여기서 2급 아민 A2는 -NH-W0이고,
3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 완전히 포화되고 임의로 치환된 6원 또는 7원 아자시클릭 고리이거나, 또는 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 부분적으로 불포화되거나 방향족인 임의로 치환된 5원 아자시클릭 고리이며,
Z1이 N이고, Z2 및 Z4가 C이고, Z5가 C이고, U1이 -C(O)NH-이고, U2가 -L-W이고, L이 에틸렌 연결기인 경우, W가 피롤리딘-1-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일이라면, V, A 및 X 중 하나는 독립적으로, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 7원 아자시클릭 고리임을 전제로 한다.
2. 실시양태 1에 있어서, Z1이 N이고, 각각의 Z2, Z3 및 Z4가 C인 화합물.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, U2가 -W 또는 -L-W이며, 여기서 W는 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 5원 내지 6원 불포화 또는 방향족 아자시클릭 고리이거나; 또는 W는 N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 7원 포화 아자시클릭 고리인 화합물.
4. 실시양태 1 또는 2에 있어서, U2가 -L-N(R)-W0인 화합물.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, Y가 임의로 치환된 페닐 고리인 화합물.
6. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
<화학식 II>
Figure pat00199
상기 식에서,
Figure pat00200
는 임의로 불포화된 결합을 나타내고;
각각의 A 및 X는 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
Z는 O, S, CR4 2, NR4CR4, CR4NR4 또는 NR4이고;
Y는 임의로 치환된 5원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
U1은 -C(=T)N(R)-, -C(=T)N(R)O-, -C(=T)-, -SO2N(R)-, -SO2N(R)N(R0)-, -SO2- 또는 -SO3-이며, 여기서 T는 O, S 또는 NH이거나; 또는 U1은 U2가 H인 경우 결합일 수 있고;
U2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐 기이거나; 또는 U2는 -W, -L-W, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R 및 R0은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이되;
단, U2, A 및 X 중 하나는 2급 아민 A2 또는 3급 아민 A3이며,
여기서 2급 아민 A2는 -NH-W0이고,
3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 완전히 포화되고 임의로 치환된 6원 또는 7원 아자시클릭 고리이거나, 또는 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 부분적으로 불포화되거나 방향족인 임의로 치환된 5원 아자시클릭 고리이며;
U1이 -C(O)NH-이고, U2가 -L-W이고, L이 에틸렌 연결기인 경우, W가 피롤리딘-1-일, N-메틸-피롤리딘-2-일, 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-1-일이라면, A 및 X 중 하나는 독립적으로, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 7원 아자시클릭 고리임을 전제로 한다.
7. 실시양태 6에 있어서, A 및 X 중 적어도 하나가 3급 아민 A3인 화합물.
8. 실시양태 6 또는 7에 있어서, A3이 이미다졸, 이미다졸린, 피롤린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 호모피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
9. 실시양태 6, 7 또는 8에 있어서, U1이 -C(=T)N(R)-이고, T가 O이고, U2가 -L-W 또는 -L-N(R)-W0인 화합물.
10. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
<화학식 III>
Figure pat00201
상기 식에서,
Figure pat00202
는 임의로 불포화된 결합을 나타내고;
각각의 B, X, A 또는 V는 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 N인 경우 존재하지 않고;
각각의 B, X, A 및 V는 각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 C인 경우 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 임의의 3개의 N이 인접하지 않는다는 전제하에 독립적으로 C 또는 N이고;
Y는 임의로 치환된 5원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
U1은 -C(=T)N(R)-, -C(=T)N(R)O-, -C(=T)-, -SO2N(R)-, -SO2N(R)N(R0)-, -SO2- 또는 -SO3-이며, 여기서 T는 O, S 또는 NH이거나; 또는 U1은 Z5가 N 또는 U2가 H인 경우 결합일 수 있고;
U2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐 기이거나; 또는 U2는 -W, -L-W, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R 및 R0은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이되;
단, U2, V, A, X 및 B는 중 하나는 2급 아민 A2 또는 3급 아민 A3이며,
여기서 2급 아민 A2는 -NH-W0이고,
3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 완전히 포화되고 임의로 치환된 6원 또는 7원 아자시클릭 고리이거나, 또는 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 부분적으로 불포화되거나 방향족인 임의로 치환된 5원 아자시클릭 고리이다.
11. 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
<화학식 IV>
Figure pat00203
상기 식에서,
Figure pat00204
는 임의로 불포화된 결합을 나타내고;
각각의 B, X, A 또는 V는 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 N인 경우 존재하지 않고;
각각의 B, X, A 및 V는 각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 C인 경우 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
각각의 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 임의의 3개의 N이 인접하지 않는다는 전제하에 독립적으로 C 또는 N이고;
Y는 임의로 치환된 5원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
12. 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
<화학식 V>
Figure pat00205
상기 식에서,
Figure pat00206
는 임의로 불포화된 결합을 나타내고;
A 및 V는 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
Z는 O, S, CR4 2, NR4CR4, CR4NR4 또는 NR4이고;
Y는 임의로 치환된 5원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고;
U1은 -C(=T)N(R)-, -C(=T)N(R)O-, -C(=T)-, -SO2N(R)-, -SO2N(R)N(R0)-, -SO2- 또는 -SO3-이며, 여기서 T는 O, S 또는 NH이거나; 또는 U1은 U2가 H인 경우 결합일 수 있고;
U2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬, C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐 기이거나; 또는 U2는 -W, -L-W, -L-N(R)-W0, A2 또는 A3이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R 및 R0은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이되;
단, U2, A 및 V 중 하나는 2급 아민 A2 또는 3급 아민 A3이며,
여기서 2급 아민 A2는 -NH-W0이고,
3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 완전히 포화되고 임의로 치환된 6원 또는 7원 아자시클릭 고리이거나, 또는 3급 아민 A3은 고리원으로서 N, O 또는 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 부분적으로 불포화되거나 방향족인 임의로 치환된 5원 아자시클릭 고리이다.
13. 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
<화학식 VI>
Figure pat00207
상기 식에서,
X1은 CH 또는 N이고;
X2, X3, X4, X5, X6 및 X7은 독립적으로 NR4, CH2, CHQ 또는 C(Q)2이되, 단 (i) X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 0, 1 또는 2개는 NR4이고; (ii) X1이 N인 경우, X2 및 X7 둘 다는 NR4가 아니고; (iii) X1이 N인 경우, X3 및 X6은 NR4가 아니고; (iv) X1이 CH이고, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 2개가 NR4인 경우, 2개의 NR4는 인접한 고리 위치에 배치되거나 2개 이상의 다른 고리 위치에 의해 분리되고;
A 및 V는 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 Q는 독립적으로 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R7은 H이고, R8은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이거나; 또는 -NR7R8에서, R7 및 R8은 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
14. 실시양태 13에 있어서, X1이 CH이고, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 2개가 NR4인 화합물.
15. 실시양태 13에 있어서, X1이 CH이고, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 1개가 NR4인 화합물.
16. 실시양태 13에 있어서, X1이 CH이고, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 어느 것도 NR4가 아닌 화합물.
17. 실시양태 13에 있어서, X1이 N이고, X2, X3, X4, X5, X6 및 X7 중 어느 것도 NR4가 아닌 화합물.
18. 실시양태 13에 있어서, X1이 N이고, X4 또는 X5 중 하나가 NR4인 화합물.
19. 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
<화학식 VIII>
Figure pat00208
상기 식에서,
A 및 V는 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 Q는 독립적으로 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R7은 H이고, R8은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이거나; 또는 -NR7R8에서, R7 및 R8은 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
20. 실시양태 19에 있어서, R7이 H이고, R8이 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-4 알킬인 화합물.
21. 실시양태 20에 있어서, 임의로 치환된 방향족 헤테로시클릭 고리가 피리딘, 피리미딘, 피라진, 이미다졸, 피롤리딘 및 티아졸로부터 선택되는 것인 화합물.
22. 실시양태 19에 있어서, -NR7R8에서 R7 및 R8이 N과 함께, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
23. 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
<화학식 VII>
Figure pat00209
상기 식에서,
A 및 V는 독립적으로 H, 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 Q는 독립적으로 할로, 아지도, -CN, -CF3, -CONR1R2, -NR1R2, -SR2, -OR2, -R3, -W, -L-W, -W0 또는 -L-N(R)-W0이고;
각각의 -NR1R2에서, R1 및 R2는 N과 함께, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R1은 H, 또는 하나 이상의 할로겐 또는 =O로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬, C1-C10 헤테로알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 헤테로알케닐이고;
R3은 하나 이상의 할로겐, =O 또는 임의로 치환된 3원 내지 6원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리로 각각 임의로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C5-C10 아릴 또는 C6-C12 아릴알킬, 또는 이들 중 하나의 헤테로형태이고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는 R4는 -W, -L-W 또는 -L-N(R)-W0일 수 있고;
각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
L은 할로겐, 옥소 (=O) 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의로 치환될 수 있는 C1-C10 알킬렌, C1-C10 헤테로알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 헤테로알케닐렌 연결기이고;
W는 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의로 치환된 4원 내지 7원 아자시클릭 고리이고;
W0은 임의로 치환된 3원 내지 4원 카르보시클릭 고리, 또는 1개 내지 4개의 불소 원자로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
24. 실시양태 23에 있어서, A 및 V가 독립적으로 H 또는 할로인 화합물.
25 실시양태 23 또는 24에 있어서, R4가 H 또는 C1-4 알킬인 화합물.
26. 실시양태 23, 24 또는 25에 있어서, m 및 n이 각각 0인 화합물.
27. 실시양태 23 내지 26 중 어느 하나에 있어서, p가 0 또는 1인 화합물.
28. 실시양태 23 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
Figure pat00210
29. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
Figure pat00211
Figure pat00212
Figure pat00213
30. 표 1 내지 4 및 6 내지 8, 및 실시예에서의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르.
31. 상기 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
32. 실시양태 19의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
33. 세포 증식성 장애의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여함으로써 상기 세포 증식성 장애를 치료 또는 개선하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 세포 증식성 장애를 치료 또는 개선하기 위한 방법.
<화학식 I>
Figure pat00214
상기 식에서,
Figure pat00215
는 임의로 불포화된 결합을 나타내고;
A, B, V, X, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, U1, U2, Y 및 Z는 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.
34. 세포 증식성 장애의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나의 화합물을 투여함으로써 상기 세포 증식성 장애를 치료 또는 개선하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 세포 증식성 장애를 치료 또는 개선하기 위한 방법.
35. 세포 증식성 장애의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 투여함으로써 상기 세포 증식성 장애를 치료 또는 개선하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 세포 증식성 장애를 치료 또는 개선하기 위한 방법.
<화학식 VIII>
Figure pat00216
상기 식에서,
A, V, X, Q, m, n, p, R4, R7 및 R8은 실시양태 19에서 정의된 바와 같다.
36. 세포 증식성 장애의 치료 또는 개선이 필요한 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나의 화합물을 투여함으로써 상기 세포 증식성 장애를 치료 또는 개선하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 세포 증식성 장애를 치료 또는 개선하기 위한 방법.
37. 실시양태 33 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
38. 미생물 역가의 감소 및/또는 미생물 감염의 개선이 필요한 계 또는 대상체를 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르와 접촉시킴으로써 미생물 역가를 감소시키는 것을 포함하는, 미생물 역가를 감소시키고/거나 미생물 감염을 개선하기 위한 방법.
<화학식 I>
Figure pat00217
상기 식에서,
Figure pat00218
는 임의로 불포화된 결합을 나타내고;
A, B, V, X, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, U1, U2, Y 및 Z는 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.
38. 미생물 역가의 감소 및/또는 미생물 감염의 개선이 필요한 계 또는 대상체를 유효량의 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나의 화합물과 접촉시킴으로써 미생물 역가를 감소시키는 것을 포함하는, 미생물 역가를 감소시키고/거나 미생물 감염을 개선하기 위한 방법.
40. 실시양태 38 또는 39에 있어서, 계가 세포 또는 조직인 방법.
41. 실시양태 38, 39 또는 40에 있어서, 미생물 역가 및/또는 미생물 감염이 바이러스, 세균 또는 진균 역가인 방법.
* * *
본원에 참조된 각각의 특허, 특허 출원, 공보 및 문헌의 전문은 참조로 포함된다. 상기 특허, 특허 출원, 공보 및 문헌의 인용은 이들 중 어느 것이 종래 기술에 관한 것임을 시인하는 것이 아니며, 또한 이들 공보 또는 문헌의 내용 또는 날짜에 관하여 어떠한 시인을 구성하는 것도 아니다.
본 발명의 기본적인 양태에서 벗어남 없이 상기에 변형을 가할 수 있다. 본 발명은 하나 이상의 특정 실시양태를 참조로 사실상 상세히 기재되었지만, 당업자는 본원에 구체적으로 개시된 실시양태에 변형을 가할 수 있으며 이러한 변형 및 개선이 본 발명의 범위 및 취지 내에 있다는 것을 인식할 것이다. 본원에 예시적으로 기재된 본 발명은 적합하게는, 본원에 구체적으로 개시되어 있지 않은 임의의 요소(들)의 부재하에 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 각각의 경우에서 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진" 중 어느 하나는 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 따라서, 사용된 용어 및 표현은 제한 없이 기재 용어로서 사용되고, 도시 및 기재된 특징의 동등물 또는 그의 일부분이 배제되지 않으며, 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다고 인식된다. 본 발명의 실시양태는 하기 양태에서 설명된다.

Claims (1)

  1. 세포 증식성 장애 치료에 대한 퀴놀론 화합물의 용도.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110065687A1 (en) * 2007-04-17 2011-03-17 Michael Schwaebe Hydrazide compounds and uses thereof
KR101601332B1 (ko) * 2007-10-05 2016-03-08 센화 바이오사이언시즈 인코포레이티드 퀴놀론 유사체 및 이와 관련된 방법
PT2470546E (pt) 2009-08-28 2013-10-14 Takeda Pharmaceutical Compostos de hexa-hidrooxazinopteridina para serem utilizados como inibidores de mtor
WO2011035332A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 Chemocentryx, Inc. Pyrrolidinone carboxamide derivatives as chemerin-r ( chemr23 ) modulators
ES2533042T3 (es) 2011-02-25 2015-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Oxazinopteridinas y oxazinopteridinonas N-sustituidas
CN103533934B (zh) 2011-03-17 2016-03-30 特尔汗什莫尔医学基础设施研究和服务公司 用于治疗自身免疫性疾病的喹诺酮类似物
GB201206384D0 (en) * 2012-04-11 2012-05-23 Redx Pharma Ltd Antibacterial drug derivatives
CN104177379B (zh) * 2013-05-22 2016-12-28 中国科学院上海药物研究所 一种喹诺酮类化合物或其立体化学异构体、包含该化合物的药物组合物及其用途
EP3074391B1 (en) 2013-11-28 2019-07-31 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Rna polymerase i inhibitors and uses thereof
US9758518B2 (en) 2015-03-04 2017-09-12 Pimera, Inc. Compositions, uses and methods for making them
SG11201609171XA (en) * 2014-05-09 2016-12-29 Pimera Inc Novel compositions, uses and methods for making them
AU2016355268B2 (en) 2015-11-20 2021-08-19 Senhwa Biosciences, Inc. Combination therapy of tetracyclic quinolone analogs for treating cancer
TWI765848B (zh) * 2015-12-14 2022-06-01 生華生物科技股份有限公司 喹諾酮類似物及其鹽的結晶形式
US9957282B2 (en) 2015-12-14 2018-05-01 Senhwa Biosciences, Inc. Crystalline forms of quinolone analogs and their salts
EP3394070B1 (en) * 2015-12-14 2023-08-02 Senhwa Biosciences, Inc. Crystalline forms of quinolone analogs and their salts
WO2018183540A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Pimera, Inc. Novel crystal forms of a pol1 inhibitor
US11071727B2 (en) 2018-01-26 2021-07-27 Northwestern University Therapeutic targeting of proteolytic cleavage of the mixed lineage leukemia gene product (MLL1) by taspase1 using kinase inhibitors
JP7445597B2 (ja) * 2018-02-15 2024-03-07 センワ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド キノロン類似体及びそれらの塩、組成物、ならびにそれらの使用方法
WO2020051342A1 (en) * 2018-09-06 2020-03-12 Cornell University Methods for treating metastatic disease using ribosome biogenesis inhibitor cx 5461
AU2020328593A1 (en) * 2019-08-14 2022-03-10 Senhwa Biosciences, Inc. Crystalline forms of quinoline analogs and salts thereof, compositions, and their methods for use
CA3151112A1 (en) * 2019-08-14 2021-02-18 Senhwa Biosciences, Inc. Tetracyclic compounds and their salts, compositions, and methods for their use
JP2020189888A (ja) * 2020-08-28 2020-11-26 センワ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド キノロン類似体及びその塩の結晶形
CN114573604A (zh) * 2020-12-01 2022-06-03 中国科学院上海药物研究所 一类基于喹诺酮的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途
CN117355298A (zh) 2021-03-19 2024-01-05 生物治疗探索股份有限公司 用于调节训练免疫的化合物及其使用方法
CN114409681A (zh) * 2022-03-18 2022-04-29 信义核新(北京)生物科技有限公司 用于治疗dna损伤修复缺陷肿瘤的喹诺酮类似物及其应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034113A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Quinolone analogs as cell proliferation inhibitors
WO2007022474A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Cylene Pharmaceuticals, Inc. HUMAN RIBOSOMAL DNA(rDNA) AND RIBOSOMAL RNA (rRNA) NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2007056113A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Methods for targeting quadruplex sequences

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) * 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) * 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4992478A (en) * 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
EG20543A (en) * 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
JP4932994B2 (ja) 1999-04-07 2012-05-16 ユニバーシテイ・オブ・バージニア・パテント・フアウンデーシヨン 抗癌性カルシウムチャンネル遮断薬
AU2002361493A1 (en) 2001-12-13 2003-06-23 Wockhardt Limited New generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6900224B2 (en) 2002-07-31 2005-05-31 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
DK1675852T3 (da) * 2003-09-22 2009-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocykliske 7-amino-alkylidenyl-quinoloner og -naphthyridoner
PT1928887E (pt) * 2005-08-05 2015-02-12 Senhwa Biosciences Inc Métodos de preparação de análogos de quinolona
AR057555A1 (es) * 2005-10-27 2007-12-05 Merck Frosst Canada Ltd Un inhibidor de fosfodiesterasa-4 4-oxo-1-(3-sustituido fenil-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxamida y un procedimiento de preparacion del mismo
US20100063046A1 (en) * 2006-05-17 2010-03-11 Whitten Jeffrey P Tetracyclic imidazole analogs
WO2007146813A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone analogs as cell proliferation inhibitors
US20100305136A1 (en) * 2006-06-08 2010-12-02 Johnny Yasuo Nagasawa Quinolone analogs derivatized with sulfonic acid, sulfonate or sulfonamide
GB0701992D0 (en) 2007-02-02 2007-03-14 7Tm Pharma As Grehlin Receptor Modulators
US20110065687A1 (en) * 2007-04-17 2011-03-17 Michael Schwaebe Hydrazide compounds and uses thereof
KR101601332B1 (ko) * 2007-10-05 2016-03-08 센화 바이오사이언시즈 인코포레이티드 퀴놀론 유사체 및 이와 관련된 방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034113A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Quinolone analogs as cell proliferation inhibitors
WO2007022474A2 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Cylene Pharmaceuticals, Inc. HUMAN RIBOSOMAL DNA(rDNA) AND RIBOSOMAL RNA (rRNA) NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2007056113A2 (en) * 2005-11-02 2007-05-18 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Methods for targeting quadruplex sequences

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