CN1310713A - 取代的喹唑啉的衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备分子式(1)化合物的方法,其中X是可任选地由一个或多个取代基取代的苯基,取代基选自卤素、1－6个碳原子的烷基、1－6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2－7个碳原子的羰基烷氧基、2－7个碳原子的羰基烷基、氨基和1－6个碳原子的烷酰基氨基;R和R1分别是氢、卤素、1－6个碳原子的烷基、1－6个碳原子的烷氧基、羟基或三氟甲基;R2是氢、1－6个碳原子的烷基、1－6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基;Y是(2)或(3);R3是独立的氢、1－6个碳原子的烷基、羧基、1－6个碳原子的羰基烷氧基、苯基或2－7个碳原子的羰基烷基;n=2－4;或其药学上可接受的盐,条件为Y中的R3可以是相同的也可以是不同的。

Description

取代的喹唑啉的衍生物
发明背景
本发明涉及制备一些喹唑啉化合物以及它们的中间体。用本发明的方法制备的喹唑啉抑制一些生长因子受体蛋白酪氨酸激酶(PTK)的作用，从而抑制一些细胞类型的非正常生长。这些喹唑啉是抗癌剂，用于治疗哺乳动物的癌症。
蛋白酪氨酸激酶是一类酶，催化磷酸基团从ATP转移到蛋白底物上的酪氨酸残基。蛋白酪氨酸激酶在正常的细胞生长中起明显的作用。许多生长因子受体蛋白具有酪氨酸激酶的功能，它们就是通过这种作用进行信号发送。生长因子和这些受体之间的相互作用是细胞生长正常调节中必需的事件。然而，在一些条件下，由于突变或过量表达的结果，这些受体变得不受节制；其结果是细胞增殖的失控，导致肿瘤细胞生长并最终导致称为癌症的疾病[Wilks A.F.,Cancer Res.,60,43(1993)和Parsons,J.T.,；Parsons,S.J.,Important Advances in Oncology,De Vita V.T.Ed.,J.B.Lippincott Co.,Phila.,3(1993)]。在生长因子受体激酶和它们的原癌基因中，已鉴定出的并且是本发明化合物标靶的是表皮生长因子受体激酶(EGF-R激酶，erbB癌基因的蛋白产物)，和erbB-2(也可表达为neu或HER2)癌基因的产物。由于磷酸化事件是发生细胞分裂的必需信号，而且因为过量表达的或突变的激酶与癌症相关，因而该事件的抑制剂，即蛋白酪氨酸激酶抑制剂就具有治疗价值，用于治疗癌症和其它以失控的或异常的细胞生长为特征的疾病。例如，erbB-2癌基因的受体激酶产物的过量表达与人乳房和卵巢癌相关[Slamon,D.J等人，Science,244,707(1989)和Science,235,1146(1987)]。EGF-R激酶的失调相关于表皮肿瘤[Reiss,M等人，Cancer Res.,51,6254(1991)]、乳房肿瘤[Macias,A等人，Anticancer Res.,7,459(1987)]和涉及其它重要器官的肿瘤[Gullick,W.J.,Brit.Med.Bull.,47,87(1991)]。由于失调的受体激酶在癌症病理中所起的重要作用，许多近期的研究都进行特异性PTK抑制剂作为潜在抗癌症治疗剂的开发[一些新近的评论：Burke.T.R.,Drugs Future,17,119(1992)和Chang,C.J.,；Geahlen,R.L.,J.Nat.Prod.,55,1529(1992)]。
发明描述
本发明提供一种方法以制备式1的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9980894900061
其中：
X是可任选地由一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、氨基和1-6个碳原子的烷酰基氨基；
R和R1分别是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基或三氟甲基；
R2是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基；
Y是    
Figure A9980894900062
    或    
Figure A9980894900063
R3是独立的氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7个碳原子的羰基烷基；
n=2-4；
所述方法包括：
a)将下式化合物：
用下式的酰卤或混合酸酐进行酰化：
Figure A9980894900071
其中：
Z是-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、卤素、-NHR5、或-NR5R5；
R4是1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基或苯基；
R5是1-6个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
L是Cl、Br或-OC(O)R6；
R6是1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基或苯基；
R3和n的定义如上；
b)将步骤a)的酰化产物与H2N-X反应，
其中
X的定义如上；和
c)用弱碱或Lewis酸处理步骤b〕的化合物，得到式1的化合物，和任选地
d)形成它们药学上可接受的盐。
美国专利5,760,041公开了式1化合物的制备和其作为抗肿瘤剂的用途，本文引用该专利作为参考。本文所述的方法提供了一种制备这些化合物的新方法，本方法不会产生乙烯基(式1化合物中的)的聚合，而用美国专利5,760,041的方法是会发生的。
本文所述的烷基包括直链和分枝的碳链。羧基的定义是-CO2H基。2-7个碳原子的羰基烷氧基的定义是-CO2R”基，其中R”是1-6个碳原子的烷基。羰基烷基的定义是-COR”基，其中R”是1-6个碳原子的烷基。卤素可是任何适合的卤素，优选的卤素是氟、氯和溴。当X是取代的时，优选的是单-、二-或三取代，其中单取代是最优选的。当X是由卤素取代时，优选的取代基是溴。当用本发明方法产生的化合物含有不对称中心时，本发明包括了该化合物独立的R和S对映体和消旋物。式1化合物的药学上可接受的盐是从以下有机或无机酸衍生的：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的已知可接受的酸。可用标准化学方法从相应的游离碱化合物制备药学上可接受的盐。
本发明化合物优选的基团包括R、R1和R2是氢；R、R1和R2是氢且X是没有取代的或由卤素或1-6个碳原子的烷基单取代的。优选的Z包括-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、卤素，其中R4是1-6个碳原子的烷基。同样优选的是下式的酰化剂：
Figure A9980894900081
以下流程说明了式1化合物的制备；该流程中列出了优选的酰化剂。在本合成中所用的起始物是可购得的或可用标准化学方法制备的。例如，起始亚氨基苯胺可从硝基苯亚胺制备，公开于美国专利5,760,041。
流程1
Figure A9980894900082
第一步中的酰化剂可以是酰基卤或混合的酸酐。当酰化剂是混合的酸酐时，混合的酸酐可在单独的步骤中制备，或更佳的是同位制备。典型地，酰化反应在存在弱碱时进行，如N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、嘧啶和三乙铵。
在第二步中，用适合的溶剂，如乙酸、水、一元醇如乙醇或异丙醇、或DMF，在室温至回流的范围进行Dimroth类型的重排[Synthesis,851(1988)；Heterocyclic Chem.,16,33(1974)；Tetrahedron,28,535(1972)；Z.Chem.,9,241(1969)]。较佳的是反应在温度高于78℃进行。发现在回流中乙酸是进行重排的优选条件。
用以溶剂(如乙醇、DMF、DMSO、THF、二噁烷、甲基叔丁基醚或二异丙醚)配制的碱(如乙醇钾或乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠、伯、仲或叔烷氧基碱、碳酸钾或碳酸钠)，在温和条件下实现HZ的消去得到式1的化合物，而防止了终产物的聚合。可接受的反应温度范围从室温到回流。较佳的是，消去反应用以DMF配制的叔丁醇钾在室温进行。同样优选的是在该反应中用至少3摩尔当量的碱。另外，可用以溶剂(硝基苯、硝基甲烷、二硫化碳或氯化烃(如二氯甲烷或氯仿))配制的Lewis酸(如ZnCl2、nBu4NF、CuSO4、BF3·Et2O或Yb(OTf)3)进行消去反应。
流程2显示的是，用上述方法制备4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)-喹唑啉，一种典型的式1化合物。美国专利5,760,041中公开了4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)-喹唑啉的制备和抗肿瘤活性。
流程2
Figure A9980894900091
流程2的前两个步骤可作单罐合成法进行，其中X是O或S，从而无需分离化合物(6)。
另外，4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)-喹唑啉的制备，可通过转化甲基硫化物(7)为相应的亚砜(12)或砜(13)，然后弱碱消去较好的离去基团实现。在-50℃至室温用1摩尔以THF/DMF配制的间-氯过苯甲酸可转化成亚砜。其它氧化剂如过氧化氢和卡罗酸(Caro)也能得到令人满意的结果。用以THF/甲醇/水配制的OXONE(过一硫酸钾)，可以从甲基硫化物制备相应的砜。也可用至少2摩尔当量的其它氧化剂(如过氧化氢、氯气、臭氧或间-氯过苯酸)制备砜。如4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)-喹唑啉可用作抗肿瘤剂一样，实施例1、2、4、5、7、8和9的化合物可作为其制备中的中间体。
以下描述了用本发明方法包括了制备这些化合物的典型例子。
实施例1
1-(3-甲氧基丙酰基)-3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(6,X=O)
在THF(20ml)中搅拌3-甲氧基丙酸(1.30g,12mmol)和氯甲酸异丁酯(1.56g,12mmol)，并冷却到0℃。在该溶液中逐滴加入用THF(5ml)配制的N-甲基吗啉(1.21g,12mmol)溶液(为时30分钟)，并将温度维持在0-5℃。0-5℃搅拌反应混合液15分钟，然后向其加入(为时30分钟)到预先配制好的溶液，该溶液如下配制：用THF(20ml)配制3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(5)(2.26g,12mmol)和N-甲基吗啉(1.21g,12mmol)。其呈浆状，在使用前要加热到35℃以增溶。冷却到20-25℃之后、添加之前和之间，该溶液保持澄清。在添加中，反应温度维持在0-5℃。
完成添加后，0-5℃搅拌反应混合液30分钟；移去冷却装置，20-25℃搅拌得到的浆液2.5小时。加入氯化钠水溶液(20ml,20％)，分层，浓缩有机层得到油体。将甲苯(50ml)加入到该油体中，混合液在真空中共沸蒸馏二次。再加入甲苯(50ml)，搅拌混合液同时冷却至0-5℃，维持温度于0-5℃直到出现结晶。过滤白色固体，用甲苯(3×5ml)和己烷(1×10ml)洗涤。60℃在真空炉中干燥产物。得到作为第一收集物的标题化合物3.10g(94.2％)；m.p.143-145℃。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)显示在Rf0.36单点；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.52(t,J=6Hz,2H,CH2-C=O),2.97(s,3H,CH3-N),3.05(s,3H,CH3-N),3,24(s,3H,CH3O-),3.61(t,J=6Hz,2H,-CH2-O),7.90(s,1H,N=CH-N脒)，7.1-8.0(m,3H,Ar-H),10.05(s,1H,NH酰胺)。
实施例2
4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲氧基丙酰胺)-喹唑啉(7；X=O){从(5)直接制备的方法，无需分离(6；X=O)}
在THF(20ml)中搅拌3-甲氧基丙酸(1.30g,12mmol)和氯甲酸异丁酯(1.56g,12mmol)，并冷却到0℃。在该溶液中逐滴加入用THF(5ml)配制的N-甲基吗啉(1.21g,12mmol)溶液(为时30分钟)，并将温度维持在0-5℃。0-5℃搅拌混合液15分钟，然后向其加入(为时30分钟)到预先配制好的溶液，该溶液如下配制：用THF(20ml)配制3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(5)(2.26g,12mmol)和N-甲基吗啉(1.21g,12mmol)。其呈浆状，在使用前要加热到35℃以增溶。冷却到20-25℃之后、添加之前和之间，该溶液保持澄清。在添加中，反应温度维持在0-5℃。
完成添加后，0-5℃搅拌反应混合液30分钟；移去冷却装置，20-25℃搅拌得到的浆液2.5小时。加入氯化钠水溶液(20％)，分层，浓缩有机层得到油体。将冰醋酸(15ml)和3-溴苯胺(2.29g,13.3mmol)加入到该油体中，将该混合液回流(114-116℃)1.25小时。
真空浓缩该反应混合液至小体积(约10ml)，加入乙腈(30ml)。加热混合液使油体变成溶液(约60℃)，然后缓慢冷却并缓慢搅拌以诱导结晶(约在45℃开始结晶)。20-25℃搅拌混合液1小时，冷却到0-5℃，并至少维持1小时。过滤固体，用乙腈(4×2ml)洗涤，60℃在真空炉中干燥，得到作为第一收集物的标题化合物3.03g(63.0％)；m.p.216-218℃；TLC和1H NMR显示如下。
通过用碳酸钠水溶液(20ml,20％)碱化滤液、用二氯甲烷(2×20ml)提取、用水(2×20ml)洗涤至中性得到第二收集物。真空下，浓缩混合的有机层，用甲苯(2×20ml)共沸得到终体积(约为10ml)。通过20-25℃搅拌至少1小时诱导结晶。过滤收集晶体，用甲苯(2×2ml、己烷(2×2ml)洗涤，在60℃真空炉干燥，得到为白色固体的标题化合物(1.25g,26.1％)，鉴定为与第一收集物相同；m.p.216-218℃；TLC和1H NMR显示如下。总收率为4.28g(89.1％)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)显示在Rf0.24单点；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.65(t,J=6Hz,2H,CH2-C=O),3.28(s,3H,CH3O-),3.68(t,J=6Hz,2H,-CH2O-),7.20-8.80(m,8H,Ar-H),9.95(s,1H,NH酰胺)，10.35(s,1H,NH,胺)。
实施例3
从(7,X=O)制备4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)喹唑啉(Ⅱ)
将叔丁醇钾(0.178g,1.5mmol)加入到以二甲基甲酰胺(2.5ml)配制的4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲氧基丙酰基酰胺)喹唑啉(7,X=O)(0.201g,0.5mmol)溶液中。室温搅拌混合液5小时，较佳的为搅拌过夜，直到完成反应(TLC/HPLC)。一加入碱就观察到颜色变暗和有小的放热现象(34℃)。
混合液在乙酸乙酯(10ml)和氯化钠水溶液(10ml,20％)间分配。分离层，用氯化钠水溶液(3×10ml,20％)提取有机层至中性，用无水硫酸镁(1.5g)干燥至少1小时，并在硅胶(3g)塞上过滤该浆液。用乙酸乙酯-10％甲醇(20ml-2ml)溶液洗涤该硅胶塞，真空下浓缩混合的滤液，得到黄色固体(0.200g)。加入乙醚(5ml)，搅拌混合液1小时，过滤，用乙醚(2×0.5ml)洗涤固体，真空(60℃)干燥，得到为浅黄色固体的标题化合物，0.154g(83.4％)；m.p.288-290℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)显示在Rf0.40单点，与可靠(物质)的相同；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)5.85(d,Jcis=11Hz,1H,C=CH双乙烯基)，6.35(d,Jtrans=15Hz,1H,C=CH双乙烯基)，6.54(q,Jtrans=10Hz,Jcis=7Hz,1H,C=CH-C=O-邻乙烯基)，7.20-8.90(m,8H,Ar-H),9.94(s,1H,NH酰胺)，10.55(s,1H,NH胺)。
实施例4
1-1-(3-甲硫基丙酰基)-3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(6；X=S)
搅拌在THF(25ml)中3-甲硫基丙酸(2.00g,16.5mmol)和氯甲酸异丁酯(2.20,16.5mmol)的溶液，并冷却到0℃。在该溶液中逐滴加入用THF(5ml)配制的N-甲基吗啉(1.70g,16.5mmol)溶液(为时30分钟)，并将温度维持在0-5℃。0-5℃搅拌反应混合液15分钟，然后向其加入(为时30分钟)到预先配制好的溶液中，该溶液如下配制：用THF(25ml)配制的3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(4)(3.10g,16.5mmol)和N-甲基吗啉(1.70g,16.5mmol)。其呈浆状，在使用前要加热到35℃以增溶。冷却到20-25℃之后、添加之前和之间，该溶液保持澄清。在添加中，反应温度维持在0-5℃。
完成添加后，0-5℃搅拌反应混合液30分钟；移去冷却装置，20-25℃搅拌得到的浆液2.5小时。加入氯化钠水溶液(25ml,20％)，分层，真空浓缩有机层得到油体。将甲苯(50ml)加入到该油体中，将混合液真空共沸2次。在该玻璃状半固体中加入甲苯(50ml)，将混合液升温到60℃，搅拌15分钟。冷却混合液到20-25℃，搅拌0.5小时，然后冷却到0-5℃，再搅拌0.5小时。过滤该白色固体，用甲苯(3×10ml)和己烷(2×10ml)洗涤。60℃在真空炉中干燥产物。得到作为第一收集物的标题化合物(3.80g,79.32％)；m.p.196-198℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)显示在Rf0.48单点；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.09(s,3H,CH3S-),2.60(t,J=7Hz,2H,CH2-C=O),2.74(t,J=7Hz,2H,CH2-S),2.98(s,3H,CH3-N),3.06(s,3H,CH3-N),7.93(s,1H,N=CH-N脒),7.1-8.0(m,3H,Ar-H),10.15(s,1H,NH酰胺)。
实施例5
4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲硫基丙酰胺)-喹唑啉(7；X=S)
{从(5)直接制备的方法，无需分离(6；X=S)}
在THF(25ml)中搅拌3-甲硫基丙酸(2.00g,16.5mmol)和氯甲酸异丁酯(2.20g,16.5mmol)，并冷却到0℃。在该溶液中逐滴加入用THF(5ml)配制的N-甲基吗啉(1.70g,16.5mmol)溶液(为时30分钟)，并将温度维持在0-5℃。0-5℃搅拌混合液15分钟，然后向其加入(为时30分钟)到预先配制好的溶液中，并维持反应温度为0-5℃，该溶液如下配制：用THF(25ml)配制3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(5)(3.10g,16.5mmol)和N-甲基吗啉(1.70g,16.5mmol)。其呈浆状，在使用前要加热到35℃以增溶。冷却到20-25℃之后、添加之前和之间，该溶液保持澄清。
完成添加后，0-5℃搅拌反应混合液30分钟；移去冷却装置，20-25℃搅拌得到的浆液2.5小时。加入氯化钠水溶液(25ml,20％)，分开有机层，置于一新的烧瓶中。在有机层中加入冰醋酸(20ml)，真空浓缩混合液到小体积(约10ml)。在该该浆状溶液中加入冰醋酸(10ml)和3-溴苯胺(3.10g,18.1mmol)，将该混合液回流(114-116℃)1.5小时。
将该清澈的溶液冷却到20-25℃，加入乙腈(40ml)。冷却到0-5℃后开始结晶。0-5℃将该混合液再冷却1小时。过滤白色固体，用乙腈(3×5ml)洗涤，60℃在真空炉中干燥，得到第一批收集物(4.38克，63.6％)标题化合物；m.p.236-239℃,THL和1H NMR为下。
第二批收集物的获得通过将滤液浓缩至小体积(约10ml)，加入乙腈(40ml)，在20-25℃搅拌至少1小时，在0-5℃再搅拌1小时。过滤得到的白色固体，用乙腈(3×10ml)洗涤，在真空炉(60℃)中干燥，得到2.40g(34.9％)第二收集物，经鉴定为标题化合物；m.p.236-239℃；总收率6.78g(98.5％)
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)显示在Rf0.20单点；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.12(s,3H,CH3S-),2.72(t,J=6.5Hz,2H,CH2-C=O),2.81(t,J=6.5Hz,2H,-CH2O-),7.20-8.80(m,8H,Ar-H),9.95(s,1H,NH酰胺)，10.45(s,1H,NH，胺)。
实施例6
从(7,X=S)制备4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)喹唑啉(Ⅱ)
将叔丁醇钾(0.178g,1.5mmol)加入到以二甲基甲酰胺(2.5ml)配制的4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲硫基丙酰基酰胺)喹唑啉(7,X=S)(0.178g,1.5mmol)溶液中，并室温搅拌混合液5小时。一加入碱就观察到颜色变暗和有小的放热现象(34℃)。反应在室温中缓慢进行，2天后也没有结束(TLC/HPLC)。
将反应混合液在乙酸乙酯(l0ml)和氯化钠水溶液(10ml,20％)间分配。分离层，用氯化钠水溶液(3×10ml,20％)提取有机层至中性。有机层用无水硫酸镁(1.5g)上干燥至少1小时，并在硅胶(3g)塞过滤。用乙酸乙酯-10％甲醇(20ml-2ml)溶液洗涤该硅胶塞，真空下浓缩混合的滤液，得到黄色固体(0.184g)。加入乙醚(5ml)。搅拌混合液1小时，过滤，用乙醚(2×0.5ml)洗涤固体，真空(60℃)干燥。该浅黄色固体(0.150g,81.2％)为50.5％标题化合物和38.0％起始物(7,X=S)的混合物(HPLC)。由TLC(二氯甲烷-5％甲醇)证明，有以(1)/(11)为50/40的比例的；两个点。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)显示化合物(Ⅱ)和(7)都分别具有相同的比例5/4。
实施例7
1-(3-氯丙酰基)-3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(流程Ⅰ；3,Z=Cl)
在THF(25ml)中搅拌3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺(1.70g,16.5mmol)和N-甲基吗啉(1.70g,16.5mmol)。混合液为浆状，升温至35℃以增溶。。冷却后溶液不再澄清，维持在0-5℃的浆状。
在上述溶液中极缓慢地(1.25小时)加入用THF(10ml)配制的3-氯-丙酸(2.10g,16.5mmol)。将反应维持在0-5℃，室温搅拌半小时。加入氯化钠水溶液(25ml,20％)，分层，真空浓缩有机层，得到固体。将甲苯(50ml)加入到该固体，真空共沸该混合物2次。再加入甲苯(50ml)，将混合液升温到60℃，搅拌15分钟。将混合液冷却到20-25℃，搅拌0.5小时，然后冷却到0-5℃，再搅拌0.5小时。过滤得到的白色固体，用甲苯(2×25ml)和乙醚(2×25ml)冲洗。在真空炉(60℃)中干燥产物。得到作为第一收集物的标题化合物4.40g(95.7％)；m.p.174-175℃。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)显示在Rf0.44单点；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.81(t,J=6Hz,2H,CH2-C=O),3.88(t,J=6Hz,2H,-CH2-Cl),2.98(s,3H,CH3-N),3.06(s,3H,CH3-N),7.92(s,1H,N=CH-N脒)，7.1-8.0(m,3H,Ar-H),10.20(s,1H,NH酰胺)。
实施例8
从(7,X=S)制备4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基亚砜基丙酰胺)-喹唑啉(12)
将4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲硫基丙酰胺)-喹唑啉(7；X=S,0.208g,0.5mmol)、THF(2ml)和DMSO(0.25ml)的溶液冷却到-50℃。加入用THF(1ml)配制的间-氯过苯甲酸(0.110g,0.5mmol)(为时1分钟)，保持温度为-40℃到-50℃。在-50℃搅拌反应混合液30分钟；移去冷却装置，让混合液升温至20-25℃。
反应混合液在乙酸乙酯(10ml)和氯化钠水溶液(10ml,20％)间分配。分开有机层，用氯化钠(3×10ml)水溶液和水(1×10ml)提取至中性。用无水硫酸镁(1g)干燥，过滤，用乙酸乙酯(3×2ml)冲洗，真空浓缩得到灰色固体，通过加热至70℃，以乙腈(3ml)研磨该固体，然后冷却到20-25℃。过滤该固体，用乙腈(3×0.5ml)冲洗，真空炉(60℃)干燥。该白色固体经鉴定为标题化合物(12)0.203g(93.8％)；m.p.286-288℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)显示在Rf0.10单点；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.61,(s,3H,CH3SO-),2.88(m,2H,CH2C=ON),3.16(m,2H,CH2S=O),7.20-8.90(m,8H,Ar-H),9.94(s,1H,NH酰胺)，10.49(s,1H,NH，胺)。
实施例9
从(7,X=S)制备4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基砜基丙酰胺)-喹唑啉(13)
将4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲硫基丙酰胺)-喹唑啉(11；X=S,0.208g,0.5mmol)、THF(2ml)和MeOH(1m1)的溶液冷却到0℃，加入用水(2ml)配制的OXONE(0.616g,1mmol)(为时1分钟)，保持反应温度为0℃到5℃。在0-5℃搅拌混合液4.5小时；移去冷却装置，让混合液升温至20-25℃。
反应混合液在乙酸乙酯(10ml)和Na2CO3水溶液(10ml,20％)间分配，得到乳浊液。用氯化钠水溶液(3×10ml)稀释该乳浊液并过滤。将固体匀浆化，用水(3×10ml)和乙酸乙酯(2×2ml)在过滤漏斗中冲洗。真空炉(60℃)干燥产物。白色固体为标题化合物(13)0.148g(65.9％)；m.p.248-250℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)显示在Rf0.36单点；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.92(t,J=7.5Hz,2H,CH2-C=O),3.07(s,3H,CH3SO2-),3.45(t,J=7.5Hz,2H,-CH2SO2),7.20-8.80(m,8H,Ar-H),9.95(s,1H,NH，酰胺)，10.49(s,1H,NH，胺)。
实施例10
从(12)制备4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基砜基丙酰胺)-喹唑啉(13)
0℃在4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基亚砜基丙酰胺)-喹唑啉(12；0.216g,0.5mmol)、THF(3ml)和MeOH(2ml)和DMF(2ml)的溶液中，加入用水(2ml)配制的OXONE(0.616g,1mmol)溶液(为时1分钟)，保持反应温度为0℃到5℃。在0-5℃搅拌混合液0.5小时，并在20-25℃搅拌2.5小时。
反应混合液在乙酸乙酯(10ml)和Na2CO3水溶液(10ml,20％)间分配。得到乳浊液。用氯化钠水溶液(3×10ml)稀释该乳浊液并过滤。将固体匀浆化，用水(2×2.5ml)和乙酸乙酯(2×2.5ml)在滤器中冲洗。真空炉(60℃)干燥产物。白色固体为标题化合物(13)0.50g(67.0％)；m.p.248-250℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)显示在Rf0.36单点；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)2.92(t,J=7.5Hz,2H,CH2-C=O),3.07(s,3H,CH3SO2-),3.45(t,J=7.5Hz,2H,-CH2SO2),7.20-8.80(m,8H,Ar-H),9.95(s,1H,NH，酰胺)，10.49(s,1H,NH，胺)。
实施例11
从(12)制备4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)喹唑啉(Ⅱ)
将叔丁醇钾(0.035g,0.3mmol)加入到用DMF(2ml)配制的4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基亚砜基丙酰胺)-喹唑啉(12)(0.043g,0.1mmol)溶液中。室温搅拌混合液1小时，直到完成反应(TLC/HPLC)。一加入碱就观察到颜色变暗但没有放热现象。
混合液在乙酸乙酯(10ml)和氯化钠水溶液(10ml,20％)间分配。分离层，用氯化钠水溶液(3×10ml,20％)提取有机层至中性，无水硫酸镁(1.5g)干燥至少1小时，并在硅胶(3g)塞过滤该浆液。用乙酸乙酯-10％甲醇(20ml-2ml)溶液洗涤该硅胶塞。真空下浓缩滤液，得到黄色固体(0.025g)。加入乙醚(3ml)，搅拌混合液l小时，过滤，用乙醚(3×0.5ml)冲洗，真空(60℃)干燥。得到的浅黄色固体经鉴定为标题化合物(Ⅱ),0.020g(55.0％)；m.p.288-290℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)显示在Rf0.40单点，与可靠(物质)的相同；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)5.85(d,Jcis=11Hz,1H,C=CH双乙烯基)，6.35(d,Jtrans=15Hz,1H,C=CH双乙烯基)，6.54(q,Jtrans=l0Hz,Jcis=7Hz,1H,C=CH-C=O-邻乙烯基),7.20-8.90(m,8H,Ar-H),9.94(s,1H,NH酰胺)，10.55(s,1H,NH胺)。
实施例12
从(13)制备4-(3-溴苯胺)-6-(乙烯基酰胺)喹唑啉(Ⅱ)
将叔丁醇钾(0.035g,0.3mmol)加入到用DMF(1.5ml)配制的4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基砜基丙酰胺)-喹唑啉(13)(0.090g,0.1mmol)溶液中。室温搅拌混合液2小时，直到完成反应(TLC/HPLC)。一加入碱就观察到颜色变暗和轻微的放热现象(22到24℃)。
混合液在乙酸乙酯(10ml)和氯化钠水溶液(10ml,20％)间分配。分离层，用氯化钠水溶液(3×10ml,20％)提取有机层至中性，用无水硫酸镁(1.5g)干燥至少1小时，并在硅胶(3g)塞过滤该浆液。用乙酸乙酯-10％甲醇(20ml-2ml)溶液洗涤该硅胶塞。真空下浓缩滤液，得到黄色固体(0.075g)。加入乙醚(3ml)，搅拌混合液1小时，过滤，用乙醚(3×0.5ml)冲洗，真空(60℃)干燥。得到的浅黄色固体经鉴定为标题化合物(Ⅱ),0.055g(74.3％)；m.p.288-290℃(dec.)。
TLC(二氯甲烷-5％甲醇)显示在Rf0.40单点，与可靠(物质)的相同；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)5.85(d,Jcis=11Hz,1H,C=CH双乙烯基)，6.35(d,Jtrans=15Hz,1H,C=CH双乙烯基)，6.54(q,Jtrans=10Hz,Jcis=7Hz,1H,C=CH-C=O-邻乙烯基)，7.20-8.90(m,8H,Ar-H),9.94(s,1H,NH酰胺)，10.55(s,1H,NH胺)。

Claims (8)

1．制备分子式1化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，其中：
X是可任选地由一个或多个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的羰基烷氧基、2-7个碳原子的羰基烷基、氨基和1-6个碳原子的烷酰基氨基；
R和R1分别是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基或三氟甲基；
R2是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基；
Y是         或     R3是独立的氢、1-6个碳原子的烷基、羧基、1-6个碳原子的羰基烷氧基、苯基或2-7个碳原子的羰基烷基；
n=2-4；
所述方法包括：
a)将下式化合物：用下式的酰卤或混合酐进行酰化：其中：
Z是-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、卤素、-NHR5、或-NR5R5；
R4是1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基或苯基；
R5是1-6个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
L是Cl、Br或-OC(O)R6；
R6是1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基或苯基；
R3和n的定义如上；
b)将步骤a)的酰化产物与H2N-X反应，
其中
X的定义如上；和
c)用弱碱或Lewis酸处理步骤b〕的化合物，得到式1的化合物，和任选地
d)形成它们药学上可接受的盐。
2．如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤a)中的酰化剂是
3．如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的R、R1和R2是氢。
4．如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的X是未取代的或是被卤素或1-6个碳原子的烷基单取代。
5．如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的Z是-OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、卤素，而R4是1-6个碳原子的烷基。
6．如权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，所述的步骤a)和步骤b)在单罐合成中进行。
7．一种化合物，其特征在于，其选自1-(3-甲氧基丙酰基)-3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺、1-(3-甲硫基丙酰基)-3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺、和1-(3-氯丙酰基)-3-氰基-4-(二甲基甲酰氨基)苯胺。
8．一种化合物，其特征在于，其选自4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲氧基丙酰胺)-喹唑啉、4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲硫基丙酰胺)-喹唑啉、4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基亚砜基丙酰胺)-喹唑啉和4-(3-溴苯胺)-6-(3-甲基砜基丙酰胺)-喹唑啉。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008098485A1 (fr) 2007-02-14 2008-08-21 Shanghai Allist Pharmaceuticals, Inc. Sels de dérivé de 4-aniline quinazoline
CN101348466B (zh) * 2007-07-20 2012-06-20 江苏艾力斯生物医药有限公司 N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备方法
CN102918029A (zh) * 2011-05-17 2013-02-06 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
US9090588B2 (en) 2011-03-04 2015-07-28 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
UA78039C2 (en) * 2002-05-03 2007-02-15 Du Pont Amidinyl phenyl compounds, fungicide compositions and a method for controlling plants diseases
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
EP2245026B1 (de) 2008-02-07 2012-08-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101544609A (zh) 2008-03-25 2009-09-30 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式
MX2010012442A (es) 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
CA3099737A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical salts of pyrimidine derivatives and method of treating disorders

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008098485A1 (fr) 2007-02-14 2008-08-21 Shanghai Allist Pharmaceuticals, Inc. Sels de dérivé de 4-aniline quinazoline
CN101348466B (zh) * 2007-07-20 2012-06-20 江苏艾力斯生物医药有限公司 N-{4-[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺基]-喹唑啉-6-基}-丙烯酰胺的制备方法
US9090588B2 (en) 2011-03-04 2015-07-28 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
US11524956B2 (en) 2011-03-04 2022-12-13 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
CN102918029A (zh) * 2011-05-17 2013-02-06 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN102918029B (zh) * 2011-05-17 2015-06-17 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
US9187459B2 (en) 2011-05-17 2015-11-17 Newgen Therapeutics, Inc. Quinazoline-7-ether compounds and methods of use

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JP2002521476A (ja) 2002-07-16
AR020114A1 (es) 2002-04-10
CA2336802A1 (en) 2000-02-10
WO2000006555A1 (en) 2000-02-10
TW533204B (en) 2003-05-21
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BR9912575A (pt) 2001-05-02
EP1100788A1 (en) 2001-05-23
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DE69928262D1 (de) 2005-12-15
CN1126743C (zh) 2003-11-05

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