FI95801B - Menetelmä 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/tiatsoli-7-karboksyylihapon oikealle kiertävän muodon valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/tiatsoli-7-karboksyylihapon oikealle kiertävän muodon valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95801B FI95801B FI883167A FI883167A FI95801B FI 95801 B FI95801 B FI 95801B FI 883167 A FI883167 A FI 883167A FI 883167 A FI883167 A FI 883167A FI 95801 B FI95801 B FI 95801B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- acid
- ester
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
x - 95801
Menetelmä 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]tiatsoli-7-karboksyylihapon oikealle kiertävän muodon valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä 3-(3-5 pyridyyli )-lH, 3H-pyrrolo [ 1,2-c] tiatsoli-7-karboksyyliha- pon oikealle kiertävän muodon valmistamiseksi, jolla on kaava:
COOH
1° M (I) 04·-1 jota käytetään välituotteena lääkkeiden valmistuksessa, 15 joita voidaan käyttää PAF-aseetterin fysiologiseen tehtävään liittyvien vaivojen hoidossa, etenkin allergioiden ja tulehdusten hoidossa sekä verihiutaleiden aggregaation estämiseen. Nämä yhdisteet on esitetty EP-patentissa nro O 115 979.
20 Tähän päivään asti kaavan (I) mukainen happo on valmistettu hajottamalla vastaava raseeminen happo optisesti aktiivisen emäksen, kuten (+)a-metyylibentsyyliamii-nin [(+)a-MBA] avulla, ts. tavanomaisilla menetelmillä. Raseeminen 3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo[1,2-c]tiatsoli- . , 25 7-karboksyylihappo valmistettiin EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti 3-formyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihaposta seuraavan kaavion mukaisesti:
CN
30 /\
s'n-^cooh n —. I I
N_t | I klooriakrylonitriili ^ — N __ • ^ N-CHO etikkahapon anhyd- 1 . . ridi oikealle kiertävän ja cis- ja trans- vasemmalle kiertävän yhdisteiden seos muodon seos 35 (II) (III) · 2 - 95801
COOH
S/\J\ n—. I T I
KOH ^ -N —JJ (+) (X-MBA (I) t- Glykoli ( + ) ΰ (IV) Raseeminen yhdiste Tässä synteesissä on kolme pääasiallista hankaluutta: - Olivatpa kaavan (II) mukaisten formyloidun yhdis-10 teen cis- ja trans-muotojen suhteet mitkä tahansa, ei kaavan (III) mukaisen nitriilin saanto ole koskaan suurempi kuin 36 %, - klooriakrylonitriilin kondensaatio kaavan (II) mukaisen hapon kanssa vaatii viisi ekvivalenttia kloori- 15 akrylonitriiliä yhtä happomoolia kohden ja tämän vuoksi ajateltaessa teollisuusmittakaavan prosessia täytyy rea-genssia ottaa talteen ja kierrättää uudelleen, - olivatpa kaavan (III) mukaisen nitriilin oikealle kiertävän ja vasemmalle kiertävän muodon suhteet mitkä 20 tahansa, saadaan ankarissa saippuoitumisolosuhteissa kaavan (IV) mukainen raseeminen happo, joka edellyttää ehdottomasti myöhempää erottamista hajottamalla optisesti aktiivisen emäksen avulla, mistä seuraa useita uudelleenki-teytyksiä, jolloin saanto pienenee; näin ollen ei syntee-. 25 sin avulla kokonaisuudessaan voida kaavan (II) mukaisesta formyloidusta haposta valmistaa kaavan (I) mukaista happoa suuremmalla kuin noin 10 %:n saannolla.
Nämä hankaluudet on voitu poistaa tai niitä on voitu pienentää käyttämällä uutta menetelmää, joka on tuonut 30 edellä esitettyyn synteesiin seuraavia perustavanlaatuisia muutoksia: 3-formyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karb-oksyylihapon käyttö cis- tai pääosiltaan cis-muotoisena, - klooriakrylonitriilin korvaus 2-klooriakryyli-35 hapon esterillä johtaa ei-rasemisoivissa olosuhteissa helpommin saippuoituvaan esteriin, • · 95801 3 - etikkahapon anhydridin korvaus happokloridilla kondensaatioreaktiossa formyloidun hapon kanssa sekä käyttämällä liuotinta, jonka kiehumispiste on matala, voidaan reaktio suorittaa lievissä olosuhteissa, jolloin saannot 5 paranevat ja vältytään tervojen muodostumiselta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 2-klooriakryylihapon etyyliesteri, jolla on kaava (V)
CH0 = C - C00CoHc V
2 | 2 5 . 10 Cl saatetaan reagoimaan kaavan (VI)
s'n—1COOH
15 J4—I I VI
-N-CHO
mukaisen cis-muotoisen tai pääosiltaan cis-muotoisen 3-formyyli-2-(3-pyridyyli) tiätsolidiini-4-karboksyyli- 20 hapon trietyyliamiinisuolan kanssa siten, että läsnä on happokloridia, joka on paratolueenisulfonyylikloridi, metaanisulfonyylikloridi tai oksalyylikloridi, ja tri-etyyliamiinia esterin saamiseksi, jolla on kaava (VII) COOC,Hc
25 ^ I
s/VS VII
minkä jälkeen kaavan VII mukainen esteri hydrolysoidaan 30 ei-rasemisoivissa lievissä olosuhteissa ja saatu yhdiste eristetään.
* Käytännössä yleisesti käytetään kloorattua orgaanista liuotinta, joka pystyy liuottamaan kaavan (VI) mukaisen hapon suolan, kuten dikloorimetaania tai dikloo- 35 rietaania lämpötilan ollessa 20 °C ja reaktioseoksen re-fluksoitumislämpötilan välillä.
• 4 · 95801 4
Kaavan (VI) mukaisen hapon suolan valmistamiseksi käytetty orgaaninen emäs on keksinnön mukaisesti trietyy-liamiini.
2-klooriakryylihapon etyyliesteri, jolla on yleis-5 kaava (V), voidaan valmistaa saattamalla orgaaninen emäs reagoimaan 2,3-dikloori-propionihapon etyyliesterin kanssa, jolla on yleiskaava: C1CH_- CH - C00CoHc (VIII) 2 | Z b 10 Cl
Kondensoitaessa kaavan (V) mukainen esteri kaavan (VI) mukaisen hapon kanssa, käytetään yleensä orgaanista liuotinta, joka on edullisesti dikloorimetaani tai 1,2-15 dikloorietaani.
Kaavan (VII) mukainen esteri voidaan hydrolysoida jollakin yleisesti tunnetulla menetelmällä, joka soveltuu esterin muuttamiseen hapoksi ei-rasemisoivissa lievissä olosuhteissa. Erityisen edullisesti hydrolysointi suorite-20 taan alkalimetallihydroksidin avulla, kuten NaOH:n tai K0H:n avulla alkoholipitoisessa seoksessa lämpötilavälillä 25 - 45 °C.
Kaavan (VI) mukainen happo voidaan valmistaa EP-patentissa nro 0 115 979 esitetyn menetelmän mukaisesti, 25 minkä jälkeen se uudelleenkiteytetään cis-muotoisen hapon saamiseksi.
Kaavan (I) mukainen happo samoin kuin synteesin välituotteet voidaan puhdistaa yleisesti tunnetuilla tavoilla, esimerkiksi kromatografisesti, uudelleenkiteyt-30 tämällä tai tislaamalla.
Sykloadditioreaktiot optisesti aktiivisten pyrro- * lotiatsolien valmistamiseksi ovat jo yleisesti tunnettuja [H.T. NAGAJAWA, D.J.W. Goon ja F.N. SHIRDTA, J. Heterocyclic Chem., 18, 1047 (1981)]. Tässä julkaisussa esite- 35 tyissä reaktioissa on käytetty erilaisia substraatteja 1 .ii im imi. n i.n* . .
»· 5 95801 erilaisissa olosuhteissa (etikkahapon anhydridin käyttö ja kuumentaminen 100 - 105 °C:n lämpötilassa). Pyrrolotiatso-lien valmistuksessa ei ole koskaan käytetty 2-klooriakryy-lihapon estereitä (erityisesti 2-kloorietyyliakrylaattia).
5 Siispä ei ollut itsestään selvää, että näiden avulla saatiin stereoselektiivisesti kaavan (I) mukainen happo. Lisäksi sovellettaessa edellä mainitun NAGASAWAn et ai. esittämiä olosuhteita 2-kloori-etyyliakrylaatin ja 3-for-myyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihapon ta-10 paukseen saadut saannot olivat heikkoja (luokkaa 20 % käyttämällä kaavan (VI) mukaista happoa). Saantojen heikkous johtuu pääosiltaan tervojen merkittävästä muodostumisesta.
Niinpä tämä keksintö tarjoaa odottamattoman rat-15 kaisun ongelmaan, nimittäin kaavan (I) mukaisen hapon valmistus parantuneilla saannoilla, ilman diastereoisomeerien erotusta.
Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisemmin, miten keksintö voidaan käytännössä toteuttaa.
20 Esimerkki 1 a) Esterin valmistus metaanisulfonyylikloridin läsnäollessa_
Liuosta, jossa on 3,54 cm3 metaanisulfonyyliklo-ridia 47 cm3:ssä dikloorimetaania, sekoitetaan ja siihen 25 lisätään yhden tunnin aikana noin 20 °C:n lämpötilassa • « liuosta, missä on 10 g 3-formyyli-2-(3-pyridyyli)-4-tiat-solidiinikarboksyylihapon cis-diastereoisomeeriä, 6,45 cm3 trietyyliamiinia ja 38,5 cm3 dikloorimetaania. Liuosta sekoitetaan 15 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 30 35 minuutin aikana 20 °C:n lämpötilassa liuosta, jossa on 6,21 g 2-kloori-etyyliakrylaattia, 13 cm3 trietyyliamii- * nia ja 21 cm3 dikloorimetaania. Liuosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, minkä jälkeen sitä refluksoidaan (40 °C) 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen liuos jäähdytetään 20 °C:seen 35 ja lisätään reaktioseokseen 100 cm3 tislattua vettä. Vesi- 1 • · 6 95801 faasi uutetaan 25 cm3:llä dikloorimetaania ja orgaaninen kerros pestään natriumkloridin puoliksi kylläisellä vesi-liuoksella. Liuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan, minkä jälkeen saadaan 5 10,75 g puhdistamatonta tuotetta. Tämä puhdistetaan neste- kromatografiällä kolonnissa, jonka halkaisija on 50 mm ja joka sisältää 100 g silikaa (0,063 - 0,2 mm) eluoimalla etyyliasetaatilla. Näin saadaan 7 g puhdasta 3-(3-pyridyy-li )-lH, 3H-pyrrolo[l, 2-c]tiatsoli-7-etyylikarboksylaattia 10 keltaisena öljynä, joka kiteytyy itsestään (saanto= 60,8 % suhteessa käytettyyn happoon).
b) Kaavan (I) mukaisen hapon valmistus Liuokseen, jossa on 6,13 g edellä saatua esteriä 17 cm3:ssä etanolia, lisätään 10 minuutin aikana liuosta, 15 jossa on 4,43 g KOH 27 cm3:ssä tislattua vettä. Seosta kuumennetaan 40 °C:n lämpötilassa 18 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 0,617 g valkaisuhiiltä. Kuumentamista jatketaan vielä yksi tunti 40 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen liuos jäähdytetään 20 °C:seen ja suodatetaan. Seoksen 20 pH säädetään arvoon 4 lisäämällä väkevää suolahappoa. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen ne pestään kolme kertaa vedellä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) 20 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 4,55 g 3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]tiatsoli-7-25 karboksyylihappoa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat • ' 214 °C:ssa ja joiden rotaatiokyky on +158° (c = 2, IN NaOH), kokonaissaannon ollessa 50,3 % suhteessa käytetyn 3-formyyli-2-(3-pyridyyli ) tiatsolidiini-4-karboksyyliha-pon määrään.
30 Esimerkki 2 a) Esterin valmistus oksalyylikloridin läsnäollessa 250 cm3:n nelikaulakolviin, joka on varustettu mekaanisella sekoittajalla, erotussuppilolla, lämpömittarilla ja kaasusäiliöön yhdistetyllä jäähdyttäjällä, lisä-35 tään 10 g 3-formyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karb- 1 ·« 7 95801 oksyylihapon cis-diastereoisomeeriä ja 63,5 cm3 dikloorime-taania. Seokseen lisätään tipoittain 14 minuutin aikana vallitsevassa lämpötilassa 6,45 cm3 trietyyliamiinia. Seos homogenisoituu 10 minuutin sekoituksen jälkeen. Seokseen 5 lisätään 48 minuutin aikana 24 °C:n lämpötilassa liuosta, jossa on 5,90 g oksalyylikloridia 22 cm3:ssä dikloorimetaa-nia. Lisäyksen aikana seos muuttuu asteittain heterogeeniseksi ja väriltään keltaoranssiksi ja siitä alkaa vapautua hiilimonoksidia ja hiilidioksidia. Liuosta sekoitetaan 10 vielä 15 minuutin ajan vallitsevassa lämpötilassa, minkä jälkeen siihen lisätään 34 minuutin aikana liuosta, joka sisältää 6,20 g 2-kloori-etyyliakrylaattia, 9,44 g trietyyliamiinia ja 21 cm3 dikloorimetaania. Tämän jälkeen havaitaan taas hiilidioksidin vapautumista; reaktioseos 15 muuttuu asteittain homogeeniseksi ja väriltään kastanjanruskeaksi. Tämän jälkeen reaktioseosta kuumennetaan 40 °C:ssa 30 minuutin ajan. Liuos jäähdytetään 20 °C:seen ja siihen lisätään 100 cm3 vettä. Orgaaninen faasi dekantoi-daan ja vesifaasi uutetaan 100 cm3:llä dikloorimetaania ja 20 orgaaniset uutteet kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) 20 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen saadaan 11 g puhdistamatonta tuotetta. Tämä puhdistetaan nestekromatografiällä kolonnissa, jonka halkaisija on 50 mm ja joka sisältää 100 g silikaa 25 (0,063 - 0,2 mm) eluoimalla etyyliasetaatilla. Näin saa daan 5,78 g puhdasta 3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo-[1,2-c]tiatsoli-7-etyylikarboksylaattia keltaisena öljynä, joka kiteytyy itsestään (saanto= 50,2 % suhteessa käytettyyn happoon).
30 b) Kaavan I mukaisen hapon valmistus
Liuokseen, jossa on 5,26 g edellä saatua esteriä 14,6 cm3:ssä etanolia, lisätään 10 minuutin aikana liuosta, jossa on 3,8 g KOH 25 cm3:ssä tislattua vettä. Seosta kuumennetaan 40 °C:n lämpötilassa 18 tunnin ajan, minkä 35 jälkeen siihen lisätään 0,526 g valkaisuhiiltä. Ruumenta- 1 • · 4 B 95801 mistä jatketaan vielä yksi tunti 40 °C:n lämpötilassa, minkä jälkeen liuos jäähdytetään 20 °C:seen ja suodatetaan. Seoksen pH säädetään arvoon 4 lisäämällä väkevää suolahappoa. Muodostuvat kiteet erotetaan suodattamalla, minkä 5 jälkeen ne pestään kolme kertaa vedellä ja kuivataan alipaineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) 20 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 4,32 g 3-(3-pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]tiat-soli-7-karboksyylihappoa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 215 °C:ssa ja joiden rotaatiokyky on +159,7° (c = 10 2, IN NaOH), kokonaissaannon ollessa 45,9 % suhteessa käy- tetyn3-formyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyy-lihapon määrään.
• · > · · il : ftiitfc Iiiii urat"·
Claims (3)
- 9 95801 Patenttivaatimus Menetelmä 3-(3-pyridyyli)-1Η,3H-pyrrolo[1,2-c]-tiatsoli-7-karboksyylihapon oikealle kiertävän muodon v-5 almistamiseksi, jolla on kaava COOH s'/Yk\ /-¾. |M i 10 <C===y^(T~N — tunnettu siitä, että 2-klooriakryylihapon etyy-liesteri, jolla on kaava (V) 15 CH- = C - COOC-Hj. V 2 | 2 5 Cl saatetaan reagoimaan kaavan (VI) 20 \ S^N-^COOH N s. I ' VT // 'W N-CHO VA 25 mukaisen cis-muotoisen tai pääosiltaan cis-muotoisen 3-formyyli-2-(3-pyridyyli) tiatsolidiini-4-karboksyyli-hapon trietyyliamiinisuolan kanssa siten, että läsnä on happokloridia, joka on paratolueenisulfonyylikloridi, 30 metaanisulfonyylikloridi tai oksalyylikloridi, ja tri-etyyliamiinia esterin saamiseksi, jolla on kaava (VII) 1 · 10 95801 COOC2Hc .-sA
- 5. I I I ^ -N- minkä jälkeen kaavan VII mukainen esteri hydrolysoidaan ei-rasemisoivissa lievissä olosuhteissa ja saatu yhdiste 10 eristetään. : \ 95801 Förfarande för framställning av en högervridande form av 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo[l,2-c]tiazol-7-kar-5 boxylsyra med formeln COOH io — N — kännetecknat därav, att en etylester av 2-klorakrylsyra med formeln (V) 15 CH2 = C - COOC2H5 V Cl omsätts med ett trietylaminsalt av 3-formyl-2-(3-pyridyl)-20 tiazolidin-4-karboxylsyra, som är i cis-form eller huvud-sakligen i c±s-form och som har formeln (VI) s^N-^cooh
- 25 N-- I I „T Λ -N-CHO VA i närvaro av en syraklorid, som är paratoluensulfonylklo-30 rid, metansulfonylklorid eller oxalylklorid, och trietyl-amin för erhällande av en ester med formeln (VII), 95801 COOC2H5 S/\^\ VII N —v I I I 5 ^ _N- varefter estern med formeln VII hydrolyseras under icke-rasemiserande, milda betingelser och den erhällna före-10 ningen isoleras. > V
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8709376A FR2617484B1 (fr) | 1987-07-02 | 1987-07-02 | Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre |
| FR8709376 | 1987-07-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883167A0 FI883167A0 (fi) | 1988-07-01 |
| FI883167A FI883167A (fi) | 1989-01-03 |
| FI95801B true FI95801B (fi) | 1995-12-15 |
| FI95801C FI95801C (fi) | 1996-03-25 |
Family
ID=9352790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883167A FI95801C (fi) | 1987-07-02 | 1988-07-01 | Menetelmä 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/tiatsoli-7-karboksyylihapon oikealle kiertävän muodon valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906757A (fi) |
| EP (1) | EP0297987A1 (fi) |
| JP (1) | JP2571828B2 (fi) |
| KR (1) | KR890002193A (fi) |
| AU (1) | AU600838B2 (fi) |
| BG (1) | BG48810A3 (fi) |
| CA (1) | CA1298839C (fi) |
| CS (1) | CS272240B2 (fi) |
| DD (1) | DD271330A5 (fi) |
| DK (1) | DK367388A (fi) |
| FI (1) | FI95801C (fi) |
| FR (1) | FR2617484B1 (fi) |
| HU (1) | HU198073B (fi) |
| IE (1) | IE65279B1 (fi) |
| IL (1) | IL86919A (fi) |
| MA (1) | MA21305A1 (fi) |
| MX (1) | MX168612B (fi) |
| NO (1) | NO882959L (fi) |
| NZ (1) | NZ225261A (fi) |
| PL (1) | PL157527B1 (fi) |
| PT (1) | PT87907B (fi) |
| SU (1) | SU1579463A3 (fi) |
| TN (1) | TNSN88070A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA884746B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
| DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
| IL102494A0 (en) * | 1991-07-17 | 1993-01-14 | Abbott Lab | Platelet activating factor antagonists |
| DE10004157A1 (de) | 2000-02-01 | 2001-08-02 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie |
| CN106543204A (zh) * | 2016-11-08 | 2017-03-29 | 清华大学 | 一种合成多取代吡咯并[1,2‑c]噻唑衍生物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2541280B1 (fr) * | 1983-01-13 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2601015B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601016B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-10-07 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1987
- 1987-07-02 FR FR8709376A patent/FR2617484B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-06-22 MA MA21548A patent/MA21305A1/fr unknown
- 1988-06-29 PL PL1988273372A patent/PL157527B1/pl unknown
- 1988-06-29 IL IL86919A patent/IL86919A/xx unknown
- 1988-06-29 CA CA000570717A patent/CA1298839C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-30 US US07/213,764 patent/US4906757A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-30 MX MX012118A patent/MX168612B/es unknown
- 1988-06-30 EP EP88401685A patent/EP0297987A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-07-01 PT PT87907A patent/PT87907B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 FI FI883167A patent/FI95801C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 CS CS884762A patent/CS272240B2/cs unknown
- 1988-07-01 ZA ZA884746A patent/ZA884746B/xx unknown
- 1988-07-01 NO NO88882959A patent/NO882959L/no unknown
- 1988-07-01 SU SU884355994A patent/SU1579463A3/ru active
- 1988-07-01 DK DK367388A patent/DK367388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-01 IE IE201588A patent/IE65279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 AU AU18512/88A patent/AU600838B2/en not_active Ceased
- 1988-07-01 KR KR1019880008253A patent/KR890002193A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-01 HU HU883469A patent/HU198073B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 BG BG84731A patent/BG48810A3/xx unknown
- 1988-07-01 JP JP63162734A patent/JP2571828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 DD DD88317458A patent/DD271330A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 NZ NZ225261A patent/NZ225261A/xx unknown
- 1988-07-04 TN TNTNSN88070A patent/TNSN88070A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3641127A (en) | (3-benzoylphenyl) alkanoic acids | |
| US4775687A (en) | Thiazolidine derivatives, their production and use | |
| CA1196330A (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, their production and use | |
| US3895028A (en) | Alpha-(2-phenylbenzothiazol-5-yl)propionic acid | |
| JPS6011917B2 (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
| KR880000728B1 (ko) | 트리시클릭 디히드로피리다지논류의 제조 방법 | |
| FI95801B (fi) | Menetelmä 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/1,2-c/tiatsoli-7-karboksyylihapon oikealle kiertävän muodon valmistamiseksi | |
| FI84473B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av oktahydroindolderivat och mellanprodukter av framstaellningen. | |
| KR19990023022A (ko) | 바이시클로헥산 유도체의 제조 방법 | |
| JP2820739B2 (ja) | カルボスチリル誘導体の製造法 | |
| JPH0331265A (ja) | テトラヒドロピリミジン誘導体の製造方法 | |
| JP3207017B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| JP3310687B2 (ja) | キノン誘導体 | |
| JP2818919B2 (ja) | テトラヒドロチオフェン誘導体 | |
| JPH06234754A (ja) | 複素環式カルボン酸誘導体 | |
| JPS60178879A (ja) | フラノン誘導体 | |
| NO861241L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo (be) oksepin-eddikksyrederivater. | |
| JP2549997B2 (ja) | 新規ハロケタール化合物 | |
| US4242265A (en) | Indolylalkyl esters of mercaptoalkanoic acids | |
| JP2686879B2 (ja) | 新規なイタコン酸誘導体 | |
| SU816400A3 (ru) | Способ получени производныхТиАзОлидиНКАРбОНОВыХ КиСлОТ | |
| AU706163B2 (en) | New thiophene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3900468A (en) | Cephalosporan derivatives and their preparation | |
| JPH0641123A (ja) | アミノクマラン誘導体 | |
| CA1144172A (en) | 1-¬(2-mercaptocycloalkyl)carbonyl|-l-proline derivatives, the process for their manufacture, the intermediates for their synthesis and their use as anti-hypertensive agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC | Application refused | ||
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |