JPH0331265A - テトラヒドロピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は医薬、農薬あるいは液晶などの有機エレクトロ
ニクス材料等の合成中間体として有用な１．４．５．６
−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン
酸あるいは３，４．５．６−テトラヒドロ−２−メチル
−４−ピリミジンカルボン酸およびその光学活性体の製
造方法に関する。

〈従来の技術〉 エクトイン（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチ
ル−４−ピリミジンカルボン酸または３．４゜５．６−
チトラヒドロー２−メチルー４−ピリミジンカルボン酸
）が浸透圧調節作用を有することはトレーパー（ＴＲＵ
ＰＥＲ）［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケ
ミストリー（Ｅ　ｕｒ、　ＪＢｉｏｃｈｅｍ、）、　ｌ
　４９　、　ｌ　３５（１９８５）？あるいは高野［日
本発酵上学会大会プログラム、ｐ１９３（１９８Ｂ）］
によって報告されているが、合成法に関しては、未だ報
告されていない。一方近縁化合物である１、４．５．６
−テトラヒドロ−４−ビリミノンカルホン酸はホルムア
ミノン酢酸塩とＤＬ−２，４−ノアミノ酪酸とを希エタ
ノール中で反応させることにより合成する方法がブラウ
ン（ＢＲＯＷＮ）［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イエテ４−（Ｊ、Ｃｈｅ＋ｓ、Ｓｏｃ、）、１９６２．
４０３９コにより報告されている。しかしながら、この
文献には本願発明で特定された化合物は包含されていな
い。更に、いずれの文献にも、光学活性体の合成につい
ての知見は未だ報告されていない。

〈発明が解決しようとする課題〉 このように、１．４，５．６−テトラヒドロ−２−メチ
ル−４−ピリミジンカルボン酸あるいは３゜４．５．６
−チトラヒドａ−２−メチルー４−ピリミジンカルボン
酸の工業的な製造法はまだ確立されておらず、本発明は
、この化合物およびその塩、エステルを合成により収率
よく簡便に製造する方法を提供することを目的とするも
のである。

〈課題を解決するための手段〉 本発明者らは、工業的に存利な製造方法を確立ｔへく鋭
意検討した結果、一般式１ ［］ （式中、ＸはＣ＝　Ｎ　％Ｃ（ＯＲつ５、６ ／ （式中、Ｒｇは水素まｌ贋よ低級アルキル基を表わす）
で示されろ化合物まｆ超よその塩とを直接まｆ二は溶媒
中で反応させるか、あるいは塩基の存在下に溶媒中で反
応さ仕、必要ならば加水分解することにより一般式■ ［１ｒｘａ）　　　　　　　　　［１ｘｚｂｌ（式中、
Ｒ”は水素または低級アルキル基を表わす）、あるいは
弐■゛ を表わし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ′″はそれぞれ低級アル
キル基を表わし、Ｒ３、ＲＳ、　Ｒ＠、Ｒ７およびＲ８
はそれぞれ水素または低級アルキル基を表わす）で示さ
れる化合物またはこれらの塩を一般式■ Ｈｔ　Ｎ　ＣＨｔ　ＣＨｔ　ＣＨＣＯＯＲ”　Ｈｔ ［１１］ で示されるテトラヒドロピリミジン誘導体を高収率で得
る簡便な方法を見い出し、本発明を完成するに至った。

一般弐■および式ｍ′の化合物は共鳴構造を有しており
Ｉ［ＩａあるいはｍｂおよびＩＩｌ’ａあるいは■°ｂ
の構造式で表わすことができる。本明細書では以後、便
宜上ｍａおよび■゛ａの構造式を用いるが、当然ｍｂお
よび■°ｂの構造をも包含するものである。

また、一般式ｍｓないしｍ′ａで示される化合物はピリ
ミジン環の４位に不斉中心を有し、光学活性体として存
在しうる。本発明は、分割された、光学活性体、それら
の混合物を含め、いずれの光学活性体も包含する。

以下、本発明についてより具体的に説明する。

本明細書において、「低級アルキル基」とは、炭素数１
〜６の直鎖または分岐状アルキル基を表わし、例えば：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。

一般式ｌで示される化合物またはその塩としては、アセ
トニトリル、オルト酢酸メチル、オルト酢酸エチル、メ
チル　アセトイミデート、エチルアセトイミデート、ア
セトアミジンまたはその塩があげられる。

一般式ＩＩで示される化合物としては、２．４−ジアミ
ノ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸メチル、２．４−ジアミ
ノ酪酸エチル、２．４−ジアミノ酪酸プロピルおよびこ
れらの塩などがあげられろ。またこれらはＤＬ一体ある
いは光学活性体のいずれかを用いてもよい。

一般式１および■の塩としては通常用いられる塩酸、硫
酸などの無機酸あるいは酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などの有機酸が用いられる。

本反応の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、
プロパツールのようなアルコール類、アセトン、メチル
エチルケトンのようなケトン類、酢酸、プロピオン酸の
ような有機酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これら
は単独あるいは混合して用いることができる。本反応に
用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、
酢酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリノンな
との有機塩基があげられる。

こし１ろの塩基の使用量としては一般式１およびＨの塩
に対して１〜２０当量が用いられるが、使用した塩を中
和できる量を用いれば十分である。

一般式Ｉて示される化合物またはその塩は、−般式ｎで
示される化合物またはその塩に対して通常１−１ｏｏ当
量を用いて反応を行うが、大過剰を用いてもさしつかえ
はない。

反応温度は一５０〜２５０℃、好ましくはθ〜＋５０’
Ｃで行われる。

反応は通常０．５〜４８時間で終了し、反応終了後、通
常用いられる分離法を用いてもよいが、イオン交換樹脂
を用いることにより容易に目的物を単離することかでき
る。

一般式■で示される化合物としてエステル誘導体を用い
た場合には、中間に生成する■のエステル誘導体を精製
することなく加水分解することによってカルボン酸誘導
体に導くことができる。加水分解の条件としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなどのアルカリ性水溶液、塩酸、硫酸などの酸
性水溶液あるいはアンバーライトＩＲ−１２０Ｂのよう
なイオン交換樹脂を用いて行うことができる。

一般式ＩＩで示される化合物またはその塩として、光学
活性体を用いる場合には必要量の塩基の存在下に反応さ
せ、必要ならば酸性水溶液あるいはイオン交換樹脂など
を用いて加水分解することによって、弐ＩＩＩ′で示さ
れる化合物の光学活性体を容易に得ることができる。

一般式ｍまたはＩＩＩ′で示される化合物は、そのピリ
ミジン環に塩基性の窒素原子を有し、塩酸、硫酸、臭化
水素酸などの無機酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸と塩を形成する。また、
一般弐ＩＩＩ′で示される化合物のカルボキシル基は、
ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩、カルシ
ウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属との塩や
、アンモニウム塩等を形成する。これらの塩は、公知の
方法により他の塩や、遊離の化合物に変えることができ
る。

〈実施例〉 以下本発明を実施例により、さらに詳しく説明する。

実施例１ 塩酸アセトアミジン（５７ｍｇ）、２．４−ジアミノ酪
酸二塩酸塩（９６０）、酢酸ナトリウム（１６４ｊ！９
）および酢酸（５ｍ１２）を混合し、加熱還流下２４時
間かきまぜた。１，４，５．６−テトラヒドロ−２−メ
チル−４−ピリミジンカルボン酸（■°）の生成率：２
０．１％（高速液体クロマトグラフィーより決定）。

高速液体クロマトグラフィー条件 カラム　：イナートジル０ＤＳ（４，６ｍｎ＋φ×２５
０１） 溶離液　：　０　、０５　Ｍ　Ａ　ｃｏＮ　Ｈ４：　Ｃ
Ｈｓ　ＣＮ　＝９＝１ 流速　　：１ｍＱ／ｌｌ１ｉｎ 検出　　：ＵＶ２２０ｎｍ （標品には実施例５に示した条件で反応させて得られた
粗結晶を分取高速液体クロマトグラフィーで精製したサ
ンプルを用いた）実進例２ 塩酸アセトアミジン（１８９ｍ９）、Ｌ−２４−ジアミ
ノ酪酸二塩酸塩（１９１ｕ）、ＩＮナトリウムメトキシ
ド−メタノール（４ｍ１２）およびメタノール（２＋ｍ
１２）を混合し、５０℃で１６時間反応させた。

化合物■°の生成率：９８．９％。

高速液体クロマトグラフィーより（Ｓ）一体と決定。

高速液体クロマトグラフィー条件 カラム　：ＣＨＩＲＡＬ　　ＰＡＫ　ＷＨ（ダイセル製
） カラム温度＝５０°Ｃ 溶離液　：０，２５ｍｍｏｌ　ＣｕＳＯ４流速　　＋　
Ｉ　ｒａ（１／　＋ｎｉｎ検出　　：ＵＶ２２０ｎｍ 実施例３ アセトニトリル（２０５＊ｙ）、２．４−ジアミノ酪酸
二塩酸塩（９６ｘ９）、酢酸ナトリウム（８２ｉｙ）お
よび酢酸（５ｍｉ２）を混合し、加熱還流下４８時間か
きまぜｆ二。化合物ｍ′の生成率：Ｉ　５．８％。

実施例４ オルト酢酸メチル（２４０ＪＩＩＦ）、Ｌ−２，４１ア
ミノ酪酸二塩酸塩（＋９ｔｏ）、ＩＮナトリウムメトキ
ンドーメタノール（２ｌｌ１１２）およびメタノール（
４ｍｌりを混合し、５０℃で１６時間かきまぜた。

化合物■°の生成率＋８９．４％［（Ｓ）一体］。

実施例５ メチル　アセトイミダート塩酸塩（６６ｘｆ）、２．４
−ノアミノ酪酸二塩酸塩（９６１９）、酢酸ナトリウム
（＋６４＊９）および酢酸（５＋＋＋Ｃ）を混合し、加
熱還流下２４時間かきまぜた。化合物■°の生成率ニア
４．６％。

実施例６ 実施例５と同様にして表１の結果を得た。

表１ １）メチル　アセトイミダート塩酸塩（２２＋９）を２
４時間後追加 ２）Ｌ−２，４〜ジアミノ酪酸（５９朽）を用い、塩基
無添加 実施例７ メチル　アセトイミダート塩酸塩（２２０３１１？）、
Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸二塩酸塩（１９１所）、ＩＮ
水酸化ナトリウム（４−）および水（２ｍ（りを混合し
、５０℃で１６時間かきまぜた。化合物■。

の生成率：８７．２％［（Ｓ）一体］。

実施例８ メチル　アセトイミダート塩酸塩（３，９５ｇ）、２．
４−ジアミノ酪酸（５，７３ｇ）、酢酸ナトリークム（
７，８８ｇ）および酢酸（１５０ｍｉ２）を混合し、加
熱コ流下８時間かきまぜた。メチル　アセトイミダート
塩酸塩（１，３２ｇ）を追加し、更に加熱還流下１５時
間かきまぜた。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し
に。残留物を水（１００ｍ□に溶解し、アンバーライト
ｌ　Ｒ−１２０Ｂ（Ｈ”　０１５０ｍＱ）のカラムに吸
着させた。水（＋、Ｊりで洗浄し、ｌＮアンモニア水（
７００ｍ１２）で溶出した。溶出液を減圧下に濃縮し、
残留物を水で希釈したのち凍結乾燥した。得られ１こ粉
末をメタノールに溶解後活性次処理し、メタノール−エ
ーテルから再沈殿して１．４．５．６−テトラヒドロ−
２−メチル４−ピリミジンカルボン酸の微黄色粉末（３
，２２ｇ、７５．５％）を得た。

融点：２８０℃以上。

元素分析値：　Ｃｓ　Ｈ＋　ｏ　Ｎ　ｔ　Ｏｔとして計
算値：Ｃ７５０，６９、Ｈ，７，０９、Ｎ、１９．７１
実測値：Ｃ，５０，３１；Ｈ，７，１９；Ｎ、１９．４
２１１−Ｓ’ＭＲ（Ｄ２０．内部基準３−（トリメデル
ノリル）プロピオン酸−２，２，３，３−ｄ、　　すｌ
・リウム塩）δ：２．１２（２Ｈ１ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｃ
Ｈｔ）。

２．２４（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）、３．１６　３．５７（
２Ｂｍ、ｃＨｔ）、４　、ｏ　７　（Ｉ　Ｈ，ｔ、Ｊ　
＝　５　Ｈｚ、ＣＨ）実施例９ メタノール（３０ｍ１２）に、メチル　アセトイミダー
ト塩酸塩（２，１９ｇ）およびＬ−２，４−ジアミノ酪
酸二塩酸塩（１，９１ｇ）を加え、水冷で激しくかきま
ぜながらＩＮ−ナトリウムメトキッド−メタノール（４
０ｍｉりを滴下した。水冷で１０分間、室温で４８時間
かきまぜた。反応液を濃縮した後、少量の水に溶解し、
シリカゲルクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル
Ｎｒ、７７３５　１２０ｇ、９５％含水アセトン）に付
した後、９５％、８０％及び７５％含水アセトン（各５
００ｍ１２）および７０％含水アセトン（１０００ｍＣ
）を用いて溶出した。該当分画を減圧下で濃縮した後、
アセトン（１００ｍ１２）を加え粉末化、上層を捨て再
びアセトン（１００ｍｊ）を加えてろ取して、（Ｓ）−
１，４，５６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミ
ジンカルホン酸の無色結晶（１，２４ｇ、８７．２％）
を得た。

［α］６３・５＝＋６５．８（Ｃ＝１．０．メタノール
）実施例１Ｏ メチル　アセトイミダート塩酸塩（２，１９ｇ）、メチ
ル　Ｌ−２，４−ノアミノブチラートニ塩酸塩（２，０
５ｇ）、酢酸ナトリウム（３，２８ｇ）および酢酸（５
０ｍ□を混合し、室温で８時間かきまぜた。

メチル　アセトイミダート塩酸塩（１，１０ｇ）を追加
し、同温度で１５時間かきまぜた。不溶物をろ過し、ろ
液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をクロロホルム（１
００ｉｏ）に溶解し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧下
に濃縮乾固し、残留物を水（１００ｍ（りに溶解した。

アンバーライトＩＲ−１２０Ｂ（Ｈｋ）（５０ｎ＋２）
を加えて１時間かきまぜた。樹脂を分離し、水（５ｘ　
Ｉ　５０ｍｌりで洗浄した。

ｌＮアンモニア水（２Ｘ１０（１＋ぐ）で溶出し、溶出
液を減圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、凍結乾燥
した。得られた粉末をメタノール−エーテルから再沈殿
して（Ｓ）−１，４，５，６−チトラヒトロー２−メチ
ルー４−ビリミンン力ルポノ酸の無色結晶（０，６９ｇ
、４８．５％）を得た。

’、ａ］’、、’・”＝　１６１．４　（Ｃ＝　０　、
５　、メタノール）実施例１１ 実施例ＩＯと同様に反応させ、不溶物をろ過した。ろ液
を減圧下に濃縮乾固し、残留物をクロロホルム（１００
ｍＣ）に溶解した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下に濃
縮乾固した。残留物をＩＮ塩酸（１００ｍｉ２）に溶解
し、室温で２４時間かきまぜた。

アンバーライトＩ　Ｒ−１２０Ｂ（Ｈ”　）（５０ｍＱ
）ツカラムに吸着させ、水（５００ｍ１２）で洗浄した
。

ｌＮアンモニア水（３００ｄ）で溶出し、溶出液を減圧
下に濃縮した。残留物を水で希釈し、凍結乾燥した。得
られた粉末をメタノール−エーテルから再沈殿して（Ｓ
）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−
ピリミジンカルボン酸の無色結晶（０，５８ｇ、４０．
８％）を得た。

［αコ？、”−’＝　１６６．４（Ｃ＝０．５．メタノ
ール）〈発明の効果〉 本発明によれば、一般弐■およびＩＩＩ′で示される化
合物およびその塩ならびにそメ−らの光学活性体が収率
よく簡便に製造できる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 I ＣＨ＿３Ｘ ［ I ］ （式中、ＸはＣ≡Ｎ、Ｃ（ＯＲ＾１）＿３、▲数式、化
   学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼または▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４はそれぞれ低級
   アルキル基を表わし、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７
   およびＲ＾８はそれぞれ水素または低級アルキル基を表
   わす）で示される化合物またはこれらの塩を 一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼ ［II］ （式中、Ｒ＾９は水素または低級アルキル基を表わす）
   で示される化合物またはその塩とを反応させることを特
   徴とする 一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ ［IIIａ］［IIIｂ］ （式中、Ｒ＾１＾０は水素または低級アルキル基を表わ
   す）で示されるテトラヒドロピリミジン誘導体またはそ
   の塩の製造方法。
2. （２）一般式 I で示される化合物またはその塩を一般
   式IIで示される化合物またはその塩と反応させ、必要な
   らば加水分解することを特徴とする式III′ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ ［III′ａ］［III′ｂ］ で示されるテトラヒドロピリミジンカルボン酸またはそ
   の塩の製造方法。
3. （３）一般式 I で示される化合物またはその塩を一般
   式IIで示される化合物の光学活性体またはその塩と反応
   させ、必要ならば加水分解することを特徴とする式III
   ′で示されるテトラヒドロピリミジンカルボン酸の光学
   活性体またはその塩の製造方法。