CN102952082A - 一种四氢嘧啶盐酸盐的人工合成方法 - Google Patents

一种四氢嘧啶盐酸盐的人工合成方法 Download PDF

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厉保秋
袁强
陈明鲁
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Abstract

本发明公开了一种1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的人工合成方法，以小分子醇类物质为溶剂，以L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐和原乙酸三甲酯为原料，合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸。本发明的合成工艺步骤简单，反应时间短，易于控制，环境污染小，收率高，适于工业化生产。

Description

一种四氢嘧啶盐酸盐的人工合成方法
技术领域
本发明涉及一种具有生理活性的环状氨基酸的合成方法，具体地说是1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的人工合成方法。
背景技术
1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸 (L-ectoine，CAS号：96702-03-3)是在极端嗜盐外硫红螺菌属的光合紫细菌Halochloris中发现的一种新的氨基酸，结构为环状，具有一个手性碳原子。
该氨基酸是耐盐微生物为维持渗透压平衡而在细胞内产生的一种相容性溶质。体内外研究表明1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸能通过体内合成和体外转运两种途径在细胞内累积，调节细胞内外渗透压平衡。在苜蓿中华根瘤菌等菌株中还可以诱导菌株与渗透压有关基因的产生表达，使其合成自身的相容性溶质，如海藻糖、谷氨酸盐等。
1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸对酶、DNA、细胞膜等生物大分子具有保护作用，对一些不稳定的酶，如乳酸脱氢酶等保护作用显著，与常见的相容性溶质脯氨酸、甜菜碱相比具有显著的优越性。1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸可以发挥与分子伴侣相似的作用，能够识别错误折叠的蛋白质，并且抑制蛋白质聚合体的形成。
1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的渗透压调节作用及稳定蛋白质水合层, 保护酶、DNA 等生物大分子和细胞膜结构的作用,可以帮助细胞及动植物抵抗冷冻、干旱、高温、高盐、辐射等各种不利环境。在农业、食品、医药、化妆品等领域具有广泛的应用前景。专利文献WO0219978公开了1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸在口腔护理中的应用，专利文献DE102004016129公开了其在皮肤护理及疾病预防中的应用。专利文献WO2006097263公开了其在治疗及预防胃肠道疾病中的应用。最新研究表明，1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸对慢性阻塞性肺病、肾炎、糖尿病肾病等均具有一定的治疗作用。
1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸广泛的用途及潜在的商业价值受到了广泛关注，其合成方法也得到了不断的改进。其最初的批量生产技术被称为“细菌挤奶”技术，在盐浓度高的环境下诱导细菌合成并蓄积1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，再在低渗透压环境下使其释放1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，通过循环性的升高和降低盐浓度，获得目标产物，产率为3.3g/L/h。该方法工艺复杂，生产不具备连续性，较高的盐浓度会对反应容器具有腐蚀性，并且合成的产物受到1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸浓度阈值的限制，浓度达到一定值，合成会受到显著抑制，因此该合成方法工艺复杂，产率较低。
日本专利文献JP-A-03031265公开了一种以甲醇钠做为碱人工化学合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的方法，该方法很容易引起1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸手性中心的消旋，其分离纯化需要采用制备液相的方式，成本较高，不易工业化生产。美国专利文献US20110178292公开了一种以2,4-二氨基丁酸，原甲酸三甲酯为原料合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的方法，其工艺最后几步过程需要经过制备液相分离制备，涉及成本高，工业化困难的缺点。目前采用的1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸人工合成方法多数存在分离纯化的难题，在分离纯化过程中造成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的损失。
因此，急需一种工艺简单、易于控制质量且适于大工业生产的1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的人工化学合成工艺。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的人工合成方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐和原乙酸三甲酯加入醇类溶剂中，加热使溶液温度升至 50～120℃，回流1～6小时, 回流结束后将反应液降温至0～40℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以甲醇和乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
所述原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐和原乙酸三甲酯的摩尔比为1:1～10。
所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任一种，用量为每1摩尔原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐用5～40 ml。
所述重结晶过程中甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：4～10，所述重结晶过程中甲醇的用量为每1摩尔原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐用10～80 ml。
本发明的合成工艺，方法简单，产率高，制备时间短，适于大规模生产；本制备方法所此采用的1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐纯化方法可显著减少纯化过程中1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的损失。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明：
实施例1  人工合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法
步骤如下：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐1mmol和原乙酸三甲酯3mmol加入10ml甲醇中，加热使溶液温度升至70℃，回流5.5小时, 回流结束后将反应液降温至30℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以15ml甲醇和90ml乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，方法合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为90.6%。
采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下：
1H-NMR (D2O, 600MHz)：δ 4.21(1H,t); 3.17~3.19(1H,m); 3.37~3.39(1H,m); 2.04~2.06(2H, m)
ESI-MS（M/Z）：142.8[M+H+]。
实施例2  人工合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法
步骤如下：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐1mmol和原乙酸三甲酯6mmol加入7ml乙醇中，加热使溶液温度升至80℃，回流4小时, 回流结束后将反应液降温至15℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以32ml甲醇和288ml乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，本方法合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为95.2%。
采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下：
1H-NMR (D2O, 600MHz)：δ 4.21(1H,t); 3.17~3.19(1H,m); 3.37~3.39(1H,m); 2.04~2.06(2H, m)
ESI-MS（M/Z）：142.8[M+H+]。
实施例3  人工合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法
步骤如下：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐1mmol和原乙酸三甲酯8mmol加入35ml正丁醇中，加热使溶液温度升至115℃，回流3小时, 回流结束后将反应液降温至34℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以50ml甲醇和350ml乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，本方法合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为91.7%。
采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下：
1H-NMR (D2O, 600MHz)：δ 4.21(1H,t); 3.17~3.19(1H,m); 3.37~3.39(1H,m); 2.04~2.06(2H, m)
ESI-MS（M/Z）：142.8[M+H+]。
实施例4  人工合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法
步骤如下：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐1mmol和原乙酸三甲酯2mmol加入18ml叔丁醇中，加热使溶液温度升至85℃，回流1.5小时, 回流结束后将反应液降温至10℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以76ml甲醇和380ml乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，本方法合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为89.3%。
采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下：
1H-NMR (D2O, 600MHz)：δ 4.21(1H,t); 3.17~3.19(1H,m); 3.37~3.39(1H,m); 2.04~2.06(2H, m)
ESI-MS（M/Z）：142.8[M+H+]。
实施例5  人工合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法
步骤如下：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐1mmol和原乙酸三甲酯9mmol加入15ml异丙醇中，加热使溶液温度升至82℃，回流2小时, 回流结束后将反应液降温至4℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以20ml甲醇和160ml乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，本方法合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为89.7%。
采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下：
1H-NMR (D2O, 600MHz)：δ 4.21(1H,t); 3.17~3.19(1H,m); 3.37~3.39(1H,m); 2.04~2.06(2H, m)
ESI-MS（M/Z）：142.8[M+H+]
实施例6  人工合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法
步骤如下：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐1mmol和原乙酸三甲酯5mmol加入20ml甲醇中，加热使溶液温度升至65℃，回流4.5小时, 回流结束后将反应液降温至20℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以40ml甲醇和320ml乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，本方法合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为83.4%。
采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下：
1H-NMR (D2O, 600MHz)：δ 4.21(1H,t); 3.17~3.19(1H,m); 3.37~3.39(1H,m); 2.04~2.06(2H, m)
ESI-MS（M/Z）：142.8[M+H+]。
实施例7  人工合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法
步骤如下：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐10mmol和原乙酸三甲酯29mmol加入360ml叔丁醇中，加热使溶液温度升至85℃，回流5小时, 回流结束后将反应液降温至25℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以120ml甲醇和600ml乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，本方法合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为90.2%。
采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下：
1H-NMR (D2O, 600MHz)：δ 4.21(1H,t); 3.17~3.19(1H,m); 3.37~3.39(1H,m); 2.04~2.06(2H, m)
ESI-MS（M/Z）：142.8[M+H+]。
实施例8  人工合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法
步骤如下：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐4mmol和原乙酸三甲酯6mmol加入128ml乙醇中，加热使溶液温度升至75℃，回流2小时, 回流结束后将反应液降温至20℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以320ml甲醇和640ml乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，本方法合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为77.9%。
采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下：
1H-NMR (D2O, 600MHz)：δ 4.21(1H,t); 3.17~3.19(1H,m); 3.37~3.39(1H,m); 2.04~2.06(2H, m)
ESI-MS（M/Z）：142.8[M+H+]。
实施例9  人工合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法
步骤如下：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐10mmol和原乙酸三甲酯50mmol加入60ml丙三醇中，加热使溶液温度升至290℃，回流5小时, 回流结束后将反应液降温至5℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以120ml甲醇和500ml乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，本方法合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为82.5%。
采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下：
1H-NMR (D2O, 600MHz)：δ 4.21(1H,t); 3.17~3.19(1H,m); 3.37~3.39(1H,m); 2.04~2.06(2H, m)
ESI-MS（M/Z）：142.8[M+H+]。
实施例10  人工合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法
步骤如下：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐4mmol和原乙酸三甲酯1mmol加入100ml甲醇中，加热使溶液温度升至65℃，回流2小时, 回流结束后将反应液降温至5℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以60ml甲醇和300ml乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，本方法合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为63.8%。
采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下：
1H-NMR (D2O, 600MHz)：δ 4.21(1H,t); 3.17~3.19(1H,m); 3.37~3.39(1H,m); 2.04~2.06(2H, m)
ESI-MS（M/Z）：142.8[M+H+]。
实施例11  人工合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法
步骤如下：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐1mmol和原乙酸三甲酯8mmol加入20ml乙二醇中，加热使溶液温度升至260℃，回流2小时, 回流结束后将反应液降温至20℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以50ml甲醇和200ml乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
用标准品作为对照，采用高效液相色谱对1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐合成量进行测定，结果表明，按照1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸的含量计算，本方法合成1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的产率为41.6%。
采用核磁共振和质谱对产物进行定性鉴别，确定为1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸，数据如下：
1H-NMR (D2O, 600MHz)：δ 4.21(1H,t); 3.17~3.19(1H,m); 3.37~3.39(1H,m); 2.04~2.06(2H, m)
ESI-MS（M/Z）：142.8[M+H+]。 

Claims (4)

1.一种1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：将原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐和原乙酸三甲酯加入醇类溶剂中，加热使溶液温度升至 50～120℃，回流1～6小时, 回流结束后将反应液降温至0～40℃，蒸干溶剂，得粗产物；将粗产物以甲醇和乙酸乙酯重结晶纯化得1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸盐酸盐精品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐和原乙酸三甲酯的摩尔比为1:1～10。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任一种，用量为每1摩尔原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐用5～40 ml。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶过程中甲醇和乙酸乙酯的体积比为1：4～10，所述重结晶过程中甲醇的用量为每1摩尔原料L-2,4-二氨基丁酸二盐酸盐用10～80 ml。
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