JP2011527998A - 環状アミジンの合成 - Google Patents
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Abstract
Description
100から115℃の温度で、三臭化リン(0.83ml)およびγ−ブチロラクトン(42g、0.49モル)の再加熱された混合物に、25mlの臭素をゆっくりと滴下により加えた。その後、この混合物をさらに30分間に亘り再加熱した。この混合物を氷浴中で冷却し、83mlのメタノールを注意深く加え、ガス状HClを導入した。このようにして得られた溶液を48時間の期間に亘り50℃で再加熱した。これらの揮発性成分を回収し、残りのオイルをジエチルエーテルで希釈し、3%の炭酸水素ナトリウムの水溶液およびNaCl溶液で2回洗浄した。この洗浄溶液をジエチルエーテルで再抽出し、一体となった有機相を真空中で濃縮した。0.2トールでの蒸留により、無色の液体の形態にある生成物メチル−2,4−ジブロモブチレート(100.4g、80)が得られた。
−40℃の温度で、150mlのアンモニアをフラスコ中に液化させ、150mlの無水ジエチルエーテルで希釈した。この溶液に、100mlの無水ジエチルエーテル中100gの2,4−ジブロモ酪酸メチル(0.385モル)をゆっくりと加えた。−40℃の温度で、2時間に亘り撹拌を続け、その後、この溶液を周囲温度まで再加熱した。一晩撹拌した後、臭化アンモニウムを濾過して除き、溶媒を回収した。43.3g(85%)の2,4−ジアミノ酪酸メチルが得られた。
50mlの乾燥メタノール中の2.4g(0.018モル)の2,4−ジアミノ酪酸メチルおよび3.77gのオルト酢酸トリメチルの溶液を24時間に亘り還流において再加熱した。この溶液を乾燥状態まで濃縮し、その生成物を、メタノール/酢酸エチルから再結晶化させた。1.12g(7.2ミリモル、40%)の1,4,5,6−テトラヒドロ−2−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルが得られた。
1) N α ,N γ −ジアセチル−D,L−ジアミノ酪酸
撹拌し、氷冷した状態で、無水酢酸(1.42ml;15ミリモル)および7.5mlの2NのNaOHを、7.5mlの2NのNaOH中のD,L−2,4−ジアミノ酪酸(955mg;5ミリモル)の溶液に、5つに分けて加えた。1.5mlの2NのNaOHを加えることによって、pH値を7.5に調節した。氷浴中で1時間後、この溶液を2mlの37%HClでpH3に酸性化し、水相をそれぞれ50mlのn−ブタノール/酢酸エチル(2:1)で2回洗浄した。真空中で有機相を蒸発させて、小さな容積にした後、メチル−tert−ブチルエーテルにより沈殿させた。無色の固体としての800mg(79%)のNα,Nγ−ジアセチル−D,L−ジアミノ酪酸が得られた。アセトニトリル/水/酢酸(30:10:5)中DC:Rf=0.6;ESI−MS:m/z=203.05[M+H]+;C8H14N2O4について計算して、Mr=202.21。
Nα,Nγ−ジアセチル−D,L−ジアミノ酪酸(404mg;2ミリモル)を、28mgのアシラーゼIアスペルギルス(Fluka社、0.72 U7mg酵素;これは10U/1ミリモルの基質に相当する)と共に、pH7.6で、20mlのSorensenリン酸緩衝液(1/15モル)中で混合し、40℃の油浴中において20時間に亘り培養した。この酵素を、薄膜フィルタAmicon Ultra−4(排除限界10kD)により分離し、この溶液を1NのHClでpH2.5に調節した。
Nγ−ジアセチル−L−ジアミノ酪酸(140mg;0.87ミリモル)を還流下で10mlの2NのHCl中で撹拌した。真空中で蒸発させた際に、結晶性残留物をできるだけ少ない水に溶解させ、4mlの高温純エタノールで沈殿させた。L−ジアミノ酪酸を無色の一塩酸塩として得た。収量:125mg(93%);アセトニトリル/水/酢酸(30:10:5)中DC:Rf=0.1;ESI−MS:m/z=119.08[M+H]+;C4H10N2O2について計算して、Mr=118.14;C4H10N2O2×HClについて計算して、Mr=154.60;[α]20 D=+24.4°(6NのHCl中c=1.2);Lit.(Beilstein、4/IV、2613):[α]21 D=+23.8°(6NのHCl中c=1);Flukaカタログ[α]20 D=24±2°(6NのHCl中c=1)。このアミノ酸の鏡像異性体の純度を確認し、Marlfeyの試薬による誘導体化(J. G. Adamson et al., Anal. Biochem., 1992, 202, 210 - 214)およびその後のHPLCにより検証した。条件:Column ET 125/4 Nucleosil 100-5 C8(macherey and Nagel, Duren);溶離液A(水中1%のトリフルオロ酢酸(TFA))から溶離液B(アセトニトリル中0.8%のTFA)まで線形勾配;Rt=15.6分。
Claims (23)
- 一般式I:
の環状アミジンを調製する方法であって、以下の各工程:
− 一般式II
− 該ジブロモ化合物IIIの、化合物IV
− 該ジブロモ化合物IVの、ジアミノ化合物V
− 該化合物Vの、一般式R1−C(OR18)3、
(ここで、R1が先に概説した意味と重要性を有し、R18=アルキル)、または
一般式
のイミデート、または
一般式
のチオイミデート、
との反応;
を有して、一般式Iの環状アミジンを得る方法。 - 一般式VI:
の環状アミジンを調製する方法であって、以下の各工程:
− 一般式VII
− 該ジブロモ化合物VIIIの、化合物IX
− 該ジブロモ化合物IXの、ジアミノ化合X
− 該化合物Vの、一般式R1−C(OR18)3、
(ここで、R1が先に概説した意味と重要性を有し、R18=アルキル)、または
一般式
のイミデート、または
一般式
のチオイミデート、
との反応;
を有して、一般式VIの環状アミジンを得る方法。 - 一般式XI:
の環状アミジンを調製する方法であって、以下の各工程:
− 一般式XII
− 該ジブロモ化合物XIIIの、化合物XIV
− 該ジブロモ化合物XIVの、ジアミノ化合物XV
− 該化合物XVの、一般式R1−C(OR18)3、
(ここで、R1が先に概説した意味と重要性を有し、R18=アルキル)、または
一般式
のイミデート、または
一般式
のチオイミデート、
との反応;
を有して、一般式XIの環状アミジンを得る方法。 - 前記化合物V、XまたはXVのエステル基が、オルトエステル、イミデートまたはチオイミデートとの反応工程の前に、加水分解されることを特徴とする請求項1から3いずれか1項記載の方法。
- 前記ジブロモ化合物IV、IXまたはXIVのアミノ化工程が、アジドとの反応およびその後の水素化により行われることを特徴とする請求項1から4いずれか1項記載の方法。
- 前記ジブロモ化合物IV、IXまたはXIVのアミノ化工程が、NH3との反応により行われることを特徴とする請求項1から4いずれか1項記載の方法。
- R1〜17がH、C1−からC6−アルキルまたはアリールであることを特徴とする請求項1から6いずれか1項記載の方法。
- 置換基の対R2−R3、R4−R5、R8−R9、R10−R11、R12−R13およびR15−R16の少なくとも一方の置換基がHであることを特徴とする請求項1から7いずれか1項記載の方法。
- 前記カルボン酸またはカルボン酸エステル基COOR7がカルボン酸アミド基CONR19R20に転化され、R19およびR20がHまたはアルキルであることを特徴とする請求項1から8いずれか1項記載の方法。
- 前記化合物V、XまたはXVの鏡像異性体を回収するために、以下の各工程:
− 前記化合物V、XまたはXVの両方のアミノ基のところでのジアシル化合物へのアシル化;
− アミノアシラーゼの適用による、前記ジアシル化合物の鏡像異性体のα−位置における立体選択的なモノ脱アシル化と脱アシル化されていないジアシル化合物の分離;および
− 前記モノアシル化合物の前記化合物V、XまたはXVの前記鏡像異性体への加水分解;
を特徴とする請求項1から9いずれか1項記載の方法。 - 前記鏡像異性体がL−鏡像異性体であることを特徴とする請求項10記載の方法。
- 前記アシル基がアセチル基であることを特徴とする請求項10または11記載の方法。
- 前記アミノアシラーゼがアスペルギルス属からのアシラーゼIであることを特徴とする請求項10から12いずれか1項記載の方法。
- 式I
− R2,R3,R4,R5,R6がHであり、R7がH、メチルまたはエチルである場合、R1がメチルではなく、
− R2,R3,R4,R5,R6,R7がHである場合、R1がフェニルではなく、
− R2,R3,R4,R5,R6,R7がHである場合、R1が2’−ピリジルではなく、
− R2,R3,R4,R5,R6,R7がHである場合、R1はn−プロピルではない、
という条件で、
R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7=H、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールチオアルキル、
である環状アミジン。 - R7が、C8−、C9−、C10−、C11−、C12−、C13−、C14−、C15−、C16−、C17−、またはC18−アルキル基であり、R1がHまたはメチルのいずれかであり、6員環アミジンの場合には、R2,R3,R4,R5およびR6が、7員環アミジンの場合には、R8,R9,R10,R11,R12,R13およびR14が、5員環アミジンの場合には、R15,R16およびR17が、Hであることを特徴とする請求項14から16いずれか1項記載の環状アミジン。
- R1がエチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチルであり、R7がHであり、6員環アミジンの場合には、R2,R3,R4,R5およびR6が、7員環アミジンの場合には、R8,R9,R10,R11,R12,R13およびR14が、5員環アミジンの場合には、R15,R16およびR17が、Hであることを特徴とする請求項14から16いずれか1項記載の環状アミジン。
- − 6員環アミジンの場合には、R2,R3,R4またはR5基の1つのみがメチル、エチルたまはフェニルであり、他の基並びにR6が水素であり、
− 7員環アミジンの場合には、R8,R9,R10,R11,R12またはR13基の1つのみがメチル、エチルまたはフェニルであり、他の基並びにR14がHであり、
− 5員環アミジンの場合には、R15またはR16基の一方のみがメチル、エチルまたはフェニルであり、他方の基並びにR17がHであり、
R1およびR7については、以下が有効である
− R1およびR17がHである、または
− R1およびR17がメチルである、または
− R1がHであり、R17がメチルである、または
− R1がメチルであり、R7がHである
ことを特徴とする請求項14から16いずれか1項記載の環状アミジン。 - 前記アミジンがL−またはD−鏡像異性体として存在することを特徴とする請求項14から19いずれか1項記載の環状アミジン。
- R19が、C8−、C9−、C10−、C11−、C12−、C13−、C14−、C15−、C16−、C17−、またはC18−アルキル基であり、R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17およびR20がHであり、R1がHまたはメチルであることを特徴とする請求項21記載の環状アミジン。
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