KR19990023022A - 바이시클로헥산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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피터 지. 스트링거
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Abstract

본 발명에서는 (-)-2-스피로-5'-하이단토인바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 또는 그의 염을 가수분해시키고, 임의로 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, (+)-2-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 개시한다. 또한, 본 발명의 방법에서 유용한 신규한 중간물질을 개시한다.

Description

바이시클로헥산 유도체의 제조 방법
본 발명은 (+)-2-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
(+)-2-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산은 음적으로 결합된 cAMP-연결 대사성 글루타메이트 수용체에서의 신규한 효능제이다. 이 화합물은 흥분성 아미노산 수용체와 연관된 신경학적 및 정신학적 장애, 예를 들면, 불안증, 약물 내성, 금단 및 중단 증상, 및 금연 증상의 치료에 유용하다. 화합물, 그의 특성 및 그의 제조 방법(본원에 청구한 내용을 포함)은 모두 본 출원의 우선일 이후에 공개된 유럽 특허 출원 공개 제 696,577호 및 그의 동등 출원에 상세히 기재되어 있다. 유럽 특허 출원 공개 제 696,577호 및 그의 동등 출원은 1994. 8. 12일자 출원된 미국 특허 출원 제 08/289,957호, 1994. 11. 10일자 출원된 미국 특허 출원 제 08/337,349호 및 1995. 6. 29일자 출원된 미국 특허 출원 제 08/496,643호를 우선권으로 청구한다. 본원에 청구한 내용은 1995. 6. 29일자 출원된 미국 특허 출원 제 08/496,643호 및 또한 1995. 6. 29일자 출원된 본원의 우선 출원에 처음 기재되었다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅱ의 (-)-2-스피로-5'-하이단토인바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 또는 그의 염을 가수분해시키고, 이후 필요하고(거나) 원하는 경우 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, (+)-2-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 가수분해를 촉매로서 산 또는 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 산은 염산 및 브롬화수소산을 포함한다. 적합한 염기는 알칼리 금속 탄산염 및 수산화물, 및 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화바륨을 포함한다.
적합한 가수분해 조건은 문헌[G. Kruger, Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Vol E5, G. Thieme Verlag: Stuttgart, 1985, pp. 534-546; 및 S. Kubic 등, Tetrahedron Letters, 35, 6635 (1994)]에 더욱 설명되어 있다.
바람직하게는, 가수분해를 수용액 중에서 수행하고, 가장 바람직하게는 물 중에서 수행한다.
가수분해를 수행하는 온도는 편리하게는 0 내지 130℃, 더 바람직하게는 50 내지 110℃ 범위이다.
화학식 Ⅱ의 화합물을 수산화나트륨의 2 내지 4 몰 용액 중에서 환류하에 가열하는 것이 특히 편리한 것으로 발견되었다.
(+)-2-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산을 종래 기술을 사용하여 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 화합물이 산 부가염 및 염기와의 염을 형성할 수 있는 것이 이해될 것이다. 산 부가염은 일반적으로 산을 화합물과 반응시켜 제조된다. 염기와의 염은 일반적으로 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물과 같은 염기와 반응시켜 형성된다.
그러한 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 뿐만 아니라, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 탄소산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산, 및 관련 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서, 그러한 제약학적으로 허용가능한 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 암모늄, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타-포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 히푸레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, α-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트, 마그네슘, 테트라메틸암모늄, 칼륨, 트리메틸암모늄, 나트륨, 메틸암모늄, 칼슘 및 유사한 염을 포함한다.
화학식 Ⅱ의 화합물 및 그의 염은 신규한 것으로 믿어지고, 본 발명의 추가의 측면으로 제공된다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 염의 예는 염기를 사용하여 형성된 염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 및 유기 아민, 예를 들면, 1-페닐에틸아민을 사용하여 형성된 염을 포함한다.
화학식 Ⅱ의 화합물을 상응하는 라세미 하이단토인의 분할(resolution)에 의해, 예를 들면, (R)-1-페닐에틸아민과 같은 광학 활성 아민과의 결정성 염을 형성시킴으로써 제조할 수 있다.
하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 같은 알칼리 금속 시안화물, 및 탄산암모늄과 반응시킴으로써, 라세미 하이단토인을 제조할 수 있다. 반응을 편리하게는 수성 에탄올과 같은 수용액 중에서 25 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행한다.
별법으로, 하기 화학식 Ⅲa의 키랄 화합물을 후술한 바와 같이 알칼리 금속 시안화물 및 탄산암모늄과 반응시킴으로써, 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 Ⅲa의 화합물을 상응하는 라세미 케톤으로부터 분할에 의해, 예를 들면, (S)-1-페닐에틸아민과의 결정성 염을 형성시킴으로써 얻을 수 있다. 적합한 용매는 수성 아세톤, 및 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물을 포함한다. 사용할 수 있는 대안적인 분할제는 퀴니딘이다.
화학식 Ⅲ의 화합물, 및 화학식 Ⅲa의 분할된 화합물은 신규한 것으로 믿어지고, 본 발명의 추가의 측면으로 제공된다. 이들 화합물을 상응하는 에틸 에스테르를 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다. 즉, 이 화합물을 카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드로부터 유도된 일리드, 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기를 2-시클로펜텐-1-온과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응을 편리하게 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 수행한다. 온도는 편리하게 25 내지 50℃ 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드
아세톤 500㎖ 중 에틸 브로모아세테이트 265g 및 디메틸 술파이드 114g의 용액을 실온에서 교반하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 단리하였다. 융점: 88-90℃.
실시예 2
(1SR,5RS,6SR) 에틸 2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
톨루엔 350㎖ 중 카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드 45.5g의 현탁액을 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 30.2g으로 처리하였다. 결과 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 2-시클로펜텐-1-온 19.57g으로 처리하였다. 부가의 18 시간 후, 반응 혼합물을 1N 염산/염화나트륨 용액에 첨가하였다. 결과 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 10% 에틸 아세테이트/헥산에서 50% 에틸 아세테이트/헥산까지의 선 농도구배를 사용하여 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 22.81g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 36-38℃.
FDMS: m/z = 168 (M+).
C9H12O3에 대한 분석:
계산치: C, 64.27; H, 7.19.
실측치: C, 64.54; H, 7.11.
실시예 3
2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
에틸 2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 60g 및 1N 수산화나트륨 300㎖의 혼합물을 25 내지 30℃에서 교반하였다. 2.5 시간 후, 진한 염산을 첨가하여 pH를 0.8 내지 1.2로 조정하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 49.1g(98%)의 조 물질을 수득하였다. 100㎖의 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 123.5-128℃.
FDMS: m/z = 140 (M+).
C7H8O3에 대한 분석:
계산치: C, 60.00; H, 5.75.
실측치: C, 60.14; H, 5.79.
실시예 4
2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 (S)-1-페닐에틸아민과의 염
에틸 아세테이트 중 25% 에탄올 140㎖ 중 실시예 3에서 제조한 화합물 14g의 용액을 (S)-1-페닐에틸아민(1 당량)과 혼합하였다. 밤새 교반한 후, 침전된 염을 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 11.87g(45.4%)의 원하는 염을 수득하였다. 이 염을 실시예 3의 방법에 의해 부분적으로 분할된 2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산으로 전환시키고 분석하면, 염이 68% ee(에난티오머 과량)인 것으로 나타났다. 에난티오머 과량을 디아조메탄을 사용하여 메틸 에스테르로 전환시킨 다음, 210㎚에서 검출하며 10% 이소프로판올/90% 헥산을 사용하여 1㎖/분으로 융출시키는 40℃의 키랄팩(Chiralpak) AS 칼럼 상의 키랄 HPLC에 의해 측정하였다.
실시예 5
(+)-2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
실시예 4의 생성물 1.31g 및 1N 염산 10㎖의 혼합물을 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하엿다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하여 농축시켜 0.61g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 110-115℃. 생성물은 키랄 HPLC(실시예 4의 방법)에 의해 68% ee인 것으로 측정되었다.
FDMS: m/z = 141 (M+H).
광학 회전: αD= 49.85°.
실시예 6
(-)-2-스피로-5'-하이단토인바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
실시예 5에 설명한 바와 같이 제조된 화합물(68% ee, 1 당량), 시안화칼륨(1.25 당량) 및 탄산암모늄(2.5 당량)의 용액을 혼합하고, 에탄올/물 중에서 25℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 6N 염산으로 산성화시키고, 농축하고, 물로 희석하고, 여과하여 79% 수율로 디아스테레오머의 90:10 혼합물을 수득하였다. 융점: 286-290℃. 디아스테레오머 혼합물을 이소프로판올/물로부터 재결정화하여, 48% 수율의 표제 화합물을 100% 디아스테레오머 순도 및 100% 에난티오머 순도로 수득하였다. (에난티오머 비를 220㎚에서 검출하며 40℃에서 15% 이소프로판올/85% 헥산을 사용하여 1㎖/분으로 융출시키는 4.6×150㎜ 키랄셀(Chiralcel) OD-H 칼럼 상의 키랄 HPLC에 의해 측정하였고; 디아스테레오머 비를 220㎚에서 검출하며 90:10의 완충액/아세토니트릴을 사용하여 2㎖/분으로 융출시키는 40℃의 조르박스(Zorbax) SB-페닐 칼럼 상의 HPLC에 의해 측정하였다(완충액 = 인산을 사용하여 pH 2.1로 조정한 0.1M 이염기성 인산나트륨 일수화물)).
FDMS: m/z = 211 (M+H).
광학 회전: αD= -25.98°.
C9H10N2O4에 대한 분석:
계산치: C, 51.43; H, 4.79; N, 13.33.
실측치: C, 51.38; H, 4.80; N, 13.26.
실시예 7
에틸 2-스피로-5'-하이단토인바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
에틸 2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 5.05g, 시안화칼륨 2.15g, 탄산암모늄 5.77g, 2B-3 에탄올 30㎖ 및 물 12㎖의 혼합물을, HPLC 측정에 의해 반응이 완결될 때까지 35℃에서 교반하였다. 15 시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 혼합물에 물 33㎖을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 후, 침전물을 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 5.23g(73%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 217-220℃.
FDMS: m/z = 238.1 (M+).
C11H14N2O4에 대한 분석:
계산치: C, 55.46; H, 5.92; N, 11.76.
실측치: C, 55.74; H, 5.88; N, 11.50.
실시예 8
2-스피로-5'-하이단토인바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
실시예 7의 생성물 16.32g 및 2N NaOH 137㎖의 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 진한 염산을 첨가하여, pH를 1.0으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 13.70g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 277-279℃.
FDMS: m/z = 210.1 (M+).
C9H10N2O4에 대한 분석:
계산치: C, 51.43; H, 4.79; N, 13.33.
실측치: C, 51.70; H, 4.93; N, 13.43.
실시예 9
2-스피로-5'-하이단토인바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산, (R)-1-페닐에틸아민 염
실시예 8의 생성물 1.05g 및 아세톤:물의 1.6:1 용액 16.6㎖의 혼합물을, R-(+)-1-페닐에틸아민 1.53g를 첨가하면서 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 아세톤으로 세정하고, 건조시켜 0.74g(45%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 205-212℃.
광학 회전: αD= -31.88°(c=1, 메탄올).
실시예 10
(-)-2-스피로-5'-하이단토인바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
실시예 9의 생성물 0.74g 및 물 10㎖의 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH를 6.81에서 1.0으로 조정하면서 25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 모으고, 건조시켜 0.35g(75%)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점 310℃(분해).
FDMS: 210.1 (M+).
광학 회전: αD= -24.22°(c=1, 메탄올).
C9H10N2O4에 대한 분석:
계산치: C, 51.43; H, 4.80; N, 13.33.
실측치: C, 51.67; H, 4.87; N, 13.61.
실시예 11
(+)-2-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(-)-2-스피로-5'-하이단토인바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 184g 및 3N NaOH 1750㎖의 용액을, HPLC 측정에 의해 반응이 완결될 때까지 환류에서 가열하였다. 28시간 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 유리 종이를 통하여 여과하여, 미량의 불용성 물질을 제거하였다. 진한 HCl을 사용하여 용액의 pH를 3.0으로 조정하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 모으고, 170㎖의 냉수로 세척하고 건조시켜 152.5g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: m/z = 186.1 (M+1).
광학 회전: αD= 23.18°(c=1, 1N HCl).
실시예 12
2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 (S)-1-페닐에틸아민과의 염
실시예 4의 생성물 1.0g 및 아세톤 10㎖의 현탁액을 환류로 가열하고, 물 1㎖와 혼합하여 맑은 용액을 수득하였다. 5℃로 냉각시키고, 생성된 슬러리를 여과하고, 모은 고체를 냉 아세톤 중 10% 물 5㎖로 세척하고, 건조시켜 0.42g의 표제 화합물을 수득하였다. 염의 샘플을 실시예 5의 방법에 의해 (+)-2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산으로 전환시키고 분석하면, 키랄 순도가 90.2% ee인 것으로 나타났다. 에난티오머 과량을 실시예 4에 설명한 방법을 이용하여 측정하였다.
실시예 13
2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 (S)-1-페닐에틸아민과의 염
실시예 3에서 제조된 화합물 0.7g에 실온의 아세톤 중 10% 물의 용액 7㎖을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 (S)-1-페닐에틸아민(1 당량) 및 0.5㎖의 아세톤 중 10% 물과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 실시예 12에서 제조된 염의 결정 몇 개를 접종하고, 부가의 6 시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 모아 아세톤 중 10% 물 1.5㎖로 세척하고, 건조시켜 0.35g(26.7%)의 표제 염을 수득하였다. 염의 샘플을 실시예 5의 방법에 의해 (+)-2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산으로 전환시키고, 분석하면 키랄 순도가 92% ee였다. 에난티오머 과량을 실시예 4에 설명한 방법을 이용하여 측정하였다.
(+)-2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 (S)-1-페닐에틸아민과의 염을 제조하기 위해 다른 용매 조합을 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 아세톤 중 10% 물을 에틸 아세테이트 중 30% 에탄올로 교체하여 표제 염을 29% 수율 및 82% ee로 수득하였다.

Claims (10)

  1. (-)-2-스피로-5'-하이단토인바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 또는 그의 염을 가수분해시키고, 임의로 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, (+)-2-아미노바이시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 가수분해를 촉매로서 산 또는 염기의 존재하에 수행하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 촉매가 염산, 브롬화수소산, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물인 방법.
  4. 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해를 물 중에서 수행하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해를 0 내지 130℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 가수분해를 환류 조건하에 수행하는 방법.
  7. (-)-2-스피로-5-하이단토인바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 또는 그의 염.
  8. 제 7 항에 있어서, (-)-2-스피로-5-하이단토인바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 또는 (-)-2-스피로-5-하이단토인바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산, (R)-1-페닐에틸아민 염인 화합물.
  9. 2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 또는 그의 염.
  10. 제 9 항에 있어서, (+)-2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 또는 (+)-2-옥소바이시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산, (S)-1-페닐에틸아민 염인 화합물.
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