PL183742B1 - Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo [3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego oraz nowe pochodne kwasu heksanokarboksylowego - Google Patents

Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo [3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego oraz nowe pochodne kwasu heksanokarboksylowego

Info

Publication number
PL183742B1
PL183742B1 PL96324217A PL32421796A PL183742B1 PL 183742 B1 PL183742 B1 PL 183742B1 PL 96324217 A PL96324217 A PL 96324217A PL 32421796 A PL32421796 A PL 32421796A PL 183742 B1 PL183742 B1 PL 183742B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hexane
salt
acid
carboxylic acid
compound
Prior art date
Application number
PL96324217A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324217A1 (en
Inventor
Roger L. Robey
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL324217A1 publication Critical patent/PL324217A1/xx
Publication of PL183742B1 publication Critical patent/PL183742B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/24—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from hydantoins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/28—Unsaturated compounds polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/18—Saturated compounds containing keto groups
    • C07C62/24—Saturated compounds containing keto groups the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylo- weg o lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze kwas (-)-2 -spiro-5 ’-hy- dantoinobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy lub jego sól poddaje sie hydrolizie w roztworze wodnym i w obecnosci katalizatora, w temperaturze 0 - 130°C, po czym ewentualnie otrzy- many zwiazek przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz nowa pochodna kwasu heksanokarboksylowego.
Kwas (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dlkarboksylowc jest nowym agonistą ujemnie sprzężonych metabotropowych receptorów glutaminianu związanych z cAMP. Jest on użyteczny w leczeniu neurologicznych i psychiatrycznych zaburzeń związanych z pobudzeniem receptorów aminokwasowych, np. stanów lękowych, tolerancji na leki, objawów związanych z wycofywaniem i ustaniem działania leku oraz objawów związanych z zaprzestaniem palenia.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobiccklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowego i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli charakteryzuje się tym, że kwas (-)-2-spiro-5’-hydantolnobiccklo[3.1.0]heksano-6-karboksclowc o wzorze I
lub jego sól poddaje się hydrolizie w roztworze wodnym i w obecności katalizatora, w temperaturze 0 -130°C, po czym ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
183 742
Hydrolizę korzystnie prowadzi się w obecności kwasu lub zasady jako katalizatora. Odpowiednimi kwasami są kwas solny i kwas bromowodorowy. Do odpowiednich zasad należą węglany i wodorotlenki metali alkalicznych i wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak węglan sodowy, węglan potasowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek wapniowy i wodorotlenek barowy.
Odpowiednie warunki hydrolizy bliżej opisano w G. Kruger, Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie; Vol ES, G. Thieme Yerlag: Stuttgart, 1985, str. 534-546 i S. Kubie i inni; Tetrahedron Letters, 35, 6635 (1994).
Korzystnie hydrolizę prowadzi się w wodzie.
Korzystnie hydrolizę prowadzi się w temperaturze 50-110°C, a szczególnie korzystne jest ogrzewanie związku o wzorze I w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w 2-4 molowym roztworze wodorotlenku sodowego.
Kwas (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]heksano-2,6-dikarboksylowy można przeprowadzić znanym sposobem w farmaceutycznie dopuszczalną sól. Ten związek może tworzyć sole addycyjne z kwasami i sole z zasadami. Sole addycyjne z kwasami ogólnie wytwarza się drogą reakcji powstałego związku z kwasem. Sole z zasadami ogólnie tworzy się drogą reakcji z zasadą, np. wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
Do kwasów zwykle stosowanych do wytworzenia takich soli należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas bromo-wodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy jak również kwasy organiczne, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas p-bromofenylosulfonowy, kwas węglowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy i kwas octowy, oraz inne pokrewne kwasy nieorganiczne i organiczne. Do takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, sól amonowa, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, propionian, dekanian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaślan, kaprynian, heptanian, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, hipurynian, maleinian, butyno-1,4-dian, heksyno-1,6-dian, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, sulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, α-hydroksymaślan, glikolan, maleinian, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan, sól magnezowa, sól tetrametyloamoniowa, sól potasowa, sól trimetyloamoniowa, sól sodowa, sól metyloamoniowa, sól wapniowa i inne.
Związek o wzorze I i jego sole są nowymi pochodnymi kwasu heksanokarboksylowego i st^^an:owiią dalszy przedmiot wynalazku.
Przykładami soli związku o wzorze I są sole z zasadami, np. sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub potasowa, i sole amin organicznych, np. 1-fenyloetyloaminy.
Związek o wzorze I można wytwarzać drogą rozdzielania odpowiedniej racemicznej hydantoiny, np. drogą wytworzenia soli krystalicznej z optycznie czynną aminą, takąjak (R)-1 -fenyloetyloamina.
Racemiczną hydantoinę można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze II
z cyjankiem metalu alkalicznego, takim jak cyjanek sodowy lub potasowy, i węglanem amonowym. Reakcję tę zwykle prowadzi się w roztworze wodnym, takim jak wodny roztwór etanolu, w temperaturze 25-50°C.
Alternatywnie związek o wzorze I można wytworzyć drogą reakcji związku chiralnego o wzorze IIa
183 742
Η
HO2C ί
IIa
Ο z cyjankiem metalu alkalicznego i węglanem amonowym.
Związek o wzorze IIa można wytworzyć z odpowiedniego racemicznego ketonu drogąrozdzielenia, np. wytwarzając sól krystaliczną z (S)-1-fenyloetyloaminą. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są wodny roztwór acetonu i mieszaniny etanolu i octanu etylu. Alternatywnym odpowiednim środkiem rozdzielającym jest chinidyna.
Związek o wzorze II i związek o wzorze IIa sąnowe. Można je wytwarzać drogą hydrolizy odpowiedniego estru etylowego, który z kolei można wytworzyć drogą reakcji kolejno bromku karboetoksymetylodimetylosulfoniowego z zasadą, takąjak 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, a następnie z 2-cyklopenten-1-onem. Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, zwykle w temperaturze 25-50°C.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład 1. Bromek karboetoksymetylodimetylosulfoniowy
Roztwór bromooctanu etylu (265 g) i siarczku dimetylowego (114 g) w acetonie (500 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Po trzech dniach związek tytułowy odsączono z mieszaniny reakcyjnej. Temperatura topnienia; 88-90°C.
Przykład 2. (lSR,5RS,6SR.)-2-Oksobicyklo[3.1.O]heksano-6-karboksylan etylu
Na zawiesinę (45,5 g) bromku karboetoksymetylodimetylosulfoniowego w toluenie (350 ml) podziałano 1,8-diazabicyklo [5.4.0]undec-7-enem (30,2 g). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po 1 godzinie na mieszaninę reakcyjną podziałano 2-cyklopenten-l-onem (19,57 g). Po dodatkowych 18 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu 1N kwasu solnego/chlorku sodowego. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone ekstrakty w eterze wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono z zastosowaniem chromatografii na żelu krzemionkowym, z liniowym gradientem 10% octanu etylu/heksany do 50%, octanu etylu/heksany, w wyniku czego otrzymano 22,81 g związku tytułowego. Temperatura topnienia: 36-38°C.
FDMS: m//^^--163 (M+).
Analiza elementarna dla C9H12C3: obliczono C, 64,27; H, 7,19 stwierdzono C ,64,54; H, 7,11
Przykład 3. Kwas 2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy
Mieszaninę 60 g 2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylanu etylu i 300 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego mieszano w 25-30°C. Po 2,5 godzinie dodano stężonego kwasu solnego dla doprowadzenia pH do wartości 0,8-1,2. Otrzymany roztwór wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono i uzyskano 49,1 g (98%) surowego związku. W wyniku rekrystalizacji z 100 ml octanu etylu otrzymano związek tytułowy, t.t. 123,5-128°C.
FDMS; m/z=140 (M+)
Analiza elementarna dla C7H8O3: obliczono C, 60,00; H, 5,75 stwierdzono (R 00,14; H, 5,79
Przykład 4. Sól kwasu 2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego i (S)-1-fenyloetyloaminy
Roztwór 14 g wytworzonego w przykładzie 3 związku w 140 ml 25% roztworu etanolu w octanie etylu zmieszano z (S)-1 -fenyloetyloaminą( 1 równoważnik). Po mieszaniu przez całąnoc wytrąconą sól odsączono i wysuszono, w wyniku czego uzyskano 11,87 g (45,4%) żądanej soli. Po przekształceniu soli do częściowo rozdzielonego kwasu 2-oksobicyklo[3.1,0]heksano-6-kar183 742 boksytowego sposobem z przykładu 3 analiza wykazała, że nadmiar enancjomeryczny soli wynosił 68%. Nadmiar enancjomeryczny określono poprzez przeprowadzenie w ester metylowy z użyciem diazometanu, następnie drogą chiralnej HPLC na kolumnie Chiralpak AS w 40°C z wymyciem 10% isopropanolu/90% heksanu przy 1 ml/min z detekcją przy 210 nm.
Przykład 5. Kwas (+)-2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy
Mieszaninę 1,31 g produktu z przykładu 4 i 10 ml 1N roztworu kwasu solnego mieszano przez 5 minut, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono, w wyniku czego uzyskano 0,61 g związku tytułowego, t.t. 110-115°C. Otrzymano produkt o nadmiarze enancjomerycznym 68% określonym drogą chiralnej
HPLC (sposób z przykładu 4)
FDMS: m/z = 141 (M+H)
Skręcalność optyczna:aD = 49,85°.
Przykład 6. Kwas (-)-2-spiro-5’-hydantoinobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy
Roztwór związku wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 5 (nadmiar enancjomeryczny 68%, 1 równoważnik), cyjanek potasowy (1,25 równoważnika) i węglan amonowy (2,5 równoważnika) połączono i mieszano w etanolu/wodzie w 25°C przez 40 godzin. Mieszaninę zakwaszono 6N roztworem kwasu solnego, zatężono, rozcieńczono wodą i przesączono, w wyniku czego uzyskano mieszaninę diastereomerów 90:10 z wydajnością 79%, t.t. 286-290°C. Mieszaninę diastereomerów poddano rekrystalizacji z izopropanolu/wody, w wyniku czego uzyskano związek tytułowy z wydajnością 48% o nadmiarze diastereomerycznym 100% i nadmiarze enancjomerycznym 100%, (nadmiar enancjomeryczny określono drogą chiralnej HPLC na kolumnie 4,6 x 150 mm Chiralcel OD-H, z wymyciem 15% izopropanolu/85% heksanu przy ml/min w 40°C z detekcją przy 220 nm; udział diastereomeryczny określono drogą HPLC na kolumnie Zorbax SB-penyl w 40°C z wymyciem mieszanina 90:10 buforu/acetonitrylu przy ml/min z detekcja przy 220 nm (bufor=0,1 M roztwór monohydratu fosforanu disodowego doprowadzonego do wartości pH 2,1 za pomocą kwasu fosforowego).
FDMS: m/z = 211 (M + H)
Skręcalność optyczna: aD = -25, 98 °.
Analiza elementarna dla C9H10N2O4: obliczono C, 51,43; H, 4,79; N, 13,33 stwierdzono C, 51,38; H, 4,80; N, 13,26.
Przykład 7. 2-Spiro-5’-hydantoinobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylan etylu
Mieszaninę 5,05 g2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylanu etylu, 2,15 g cyjanku potasowego, 5,77 g węglanu amonowego, 30 ml etanolu 2B-3 i 12 ml wody mieszano w 35°C, aż do zakończenia reakcji, którą śledzono metodą HPLC. Po 15 godzinach mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i do mieszaniny dodano 33 ml wody. Po 2 godzinach w 0°C wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 5,23 g (73%) związku tytułowego, t.t. 217-220°C.
FDMS: m/z = 238,1 (M+)
Analiza elementarna dla CnH^^O^ obliczono C, 55,46; H, 5,92; N, 11,76 stwierdzono C”, 55,74; H, 5,88; N, 11,50.
Przykład 8. Kwas 2-spiro-5’-hydantomobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy
Mieszaninę 16,32 g związku z przykładu 7 i 137 ml 2N roztworu NaOH mieszano w 25°C. Po 1 godzinie dodano stężonego kwasu solnego dla doprowadzenia pH do wartości 1,0. Otrzymany osad odsączono i wysuszono w wyniku czego otrzymano 13,70 g (95%) związku tytułowego, t.t. 277-279°C.
FDMS: m/z = 210,1 (M+)
Analiza elementarna dla C9HlcN2O4: obliczono C,5l443 ; H, 4,79; N, 13/33 stwierdzono C,5l,70; H, 4,93; N, 13,43.
Przykład 9. Sól kwasu 2-spiro-5’-hydantoinobicyklo-[3.1,0]heksano-6-karboksylowego i (R)-1-fenyloetyloaminy
183 742
W trakcie mieszania w 25°C mieszaniny 1,05 g produktu z przykładu 8 i 16,6 ml roztworu acetonu : wody 1,6 : 1 dodano 1,53 g R-(+)-1-fenyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 2 godzmy w temperaturze pokojowej. Kryształy odsączono, przemyto acetonem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,74 g (45%) związku tytułowego, t.t. 205-212°C.
Skręcalność optyczna: α D = -31,88° (c = 1, metanol)
Przykład 10. Kwas (-)-2-spiro-5’-hydantoinobicyklo-[3.1,0]heksano-6-karboksylowy
Podczas mieszania w 25°C mieszaniny 0,74 g produktu z przykładu 9 110 ml wody doprowadzono wartość pH z 6,81 do 1,0 z użyciem IN HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, produkt odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,35 g (75%) związku tytułowego, t.t. 310°C (rozkład)
FDMS: 210,1 (M+)
Rotacja optyczna: α d = -24,22° (c = 1, metanol)
Analiza elementarna dla Cc>H10N2O4 obliczono C,5 1,43; H, 4,80; N, 13,33 stwierdzono C, 51,67; H, 4,87; N, 13,61
Przykład 11. Kwas (+)-2-ammobicyklo[3.1,0]heksano-2,6-dikarboksylowy
Roztwór 184 g kwasu (-)-2-spiro-5’-hydantoinobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego i 1750 ml 3N roztworu NaOH ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, aż do zakończenia reakcji, którą śledzono drogą HPLC. Po 28 godzinach roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez papier szklany dla usunięcia śladowych ilości nierozpuszczonego związku. pH roztworu doprowadzono do 3,0 z użyciem stężonego HCl. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i przez 2 godziny w 0°C. Wytrącony związek odsączono, przemyto 170 ml zimnej wody i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 152,5 g (86%) związku tytułowego.
FDMS: m/z = 186,1 (M+1).
Rotacja optyczna:aD = 23, 18° (c = 1, 1N HCl)
Przykład 12. Sól kwasu 2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego i (S)-1-fenyloetyloaminy
Zawiesinę 1,0 g produktu z przykładu 4 i 10 ml acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i połączono z 1 ml wody, w wyniku czego otrzymano klarowny roztwór. Po ochłodzeniu do 5°C otrzymaną zawiesinę przesączono, odsączoną substancję stałą przemyto 5 ml zimnego 10% roztworu wodnego acetonu i wysuszono, w wyniku czego uzyskano 0,42 g związku tytułowego. Po przeprowadzeniu próbki soli w kwas (+)-2-oksobicylko[3.1.0]helksano-6karboksylowy sposobem z przykładu 5 analiza wykazała czystość chiralną (nadmiar enancjomeryczny) 90,2%. Nadmiar enancjomeryczny określono z zastosowaniem sposobu opisanego w przykładzie 4.
Przykład 13. Sól kwasu 2-oksobicykło[3.1.0]heksano-6-karboksylowego i (S)-1-fenyloetyloaminy
W temperaturze pokojowej do 7 ml 10% wodnego roztworu acetonu dodano 0,7 g wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 3 związku. Otrzymany roztwór zmieszano w temperaturze pokojowej z (S)-ł-fenyloetyloąminą (1 równoważnik) i 0,5 ml 10% wodnego roztworu acetonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej, zaszczepiono kilkoma kryształami soli wytworzonej sposobem z przykładu 121 mieszano przez dodatkowe 6 godzin. Uzyskaną zawiesinę ochłodzono do 5°C, przesączono i odsączoną sól przemyto 1,5 ml 10% wodnego roztworu acetonu, po czym wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,35 g (26,7%) soli tytułowej. Po przeprowadzeniu próbki soli w kwas (+)-2-o]ksobicyldo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego sposobem z przykładu 5 analiza wykazała czystość chiralną (nadmiar enancjomeiyczny) 92%. Nadmiar enancjomeryczny określono z zastosowaniem sposobu opisanego w przykładzie 4.
Inne połączenia rozpuszczalnika można również stosować do wytworzenia soli kwasu 2-oksobicyklo[3.1,0)heksano-6-karboksylowego i (S)-1 -fenyloetyloaminy. Przykładowo w wyniku zamiany 30% roztworu etanolu w octanie etylu na 10% wodny roztwór w acetonie otrzymano z wydajnością 29% sól tytułową o czystości chiralnej (nadmiar enancjomeryczny) 82%.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo[3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że kwas (-)-2-spiro-5 ’-hydantoinobickklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy lub jego sól poddaje się hydrolizie w roztworze wodnym i w obecności katalizatora, w temperaturze 0 - 130°C, po czym ewentualnie otrzymany związek przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się kwas lub zasadę.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako katalizator stosuje się kwas solny, kwas bromowodorowy, węglan metalu alkalicznego, wodorotlenek metalu alkalicznego lub wodorotlenek metalu ziem alkalicznych.
  4. 4. Sposób według zastrz 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się w wodzie.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że hydrolizę prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
  6. 6. Kwas (-)-2-spiro-5’-hcdantoinobiccklo[3.1.0]heksano-6-karboksclowy lub jego sól.
  7. 7. Związek według zastrz. 7, sól kwasu (-)-2-spiro-5-hydantoinobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowego i (R)-1-fenyloetyloaminy.
  8. 8. Kwas 2-oksobicyklo[3.1.0]heksano-6-karboksylowy lub jego sól.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, sól kwasu (+)-2-oksobiccklo[3.1.0]heksano-6-karboksclowego i (S)-1-fenyloetyloaminy.
PL96324217A 1995-06-29 1996-06-25 Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo [3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego oraz nowe pochodne kwasu heksanokarboksylowego PL183742B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64295P 1995-06-29 1995-06-29
PCT/US1996/010847 WO1997001526A1 (en) 1995-06-29 1996-06-25 Preparation of bicyclohexane derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324217A1 PL324217A1 (en) 1998-05-11
PL183742B1 true PL183742B1 (pl) 2002-07-31

Family

ID=21692398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324217A PL183742B1 (pl) 1995-06-29 1996-06-25 Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo [3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego oraz nowe pochodne kwasu heksanokarboksylowego

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5726320A (pl)
EP (1) EP0751117B1 (pl)
JP (1) JPH11508559A (pl)
KR (1) KR19990023022A (pl)
CN (1) CN1077878C (pl)
AT (1) ATE191457T1 (pl)
AU (1) AU700608B2 (pl)
BR (1) BR9609337A (pl)
CA (1) CA2224235A1 (pl)
CZ (1) CZ407197A3 (pl)
DE (1) DE69607524T2 (pl)
DK (1) DK0751117T3 (pl)
EA (1) EA000469B1 (pl)
ES (1) ES2144698T3 (pl)
GR (1) GR3033658T3 (pl)
IL (1) IL118727A (pl)
NO (1) NO975921L (pl)
NZ (1) NZ311544A (pl)
PL (1) PL183742B1 (pl)
PT (1) PT751117E (pl)
SI (1) SI0751117T1 (pl)
WO (1) WO1997001526A1 (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
US6124361A (en) * 1997-12-31 2000-09-26 Pfizer Inc Bicyclo[3.1.0]hexanes and related compounds
US6316498B1 (en) * 1998-01-28 2001-11-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorine-containing amino acid derivatives
ATE269293T1 (de) * 1998-08-31 2004-07-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluoro(3.1.0)hexan-derivate
CH694053A5 (de) * 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
JP4192331B2 (ja) 1999-04-16 2008-12-10 住友化学株式会社 光学活性２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体の製造方法
EP1351925A1 (en) * 2001-01-11 2003-10-15 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
HUP0400620A3 (en) * 2001-01-11 2012-09-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids and pharmaceutical compositions containing them and process for preparation the compounds
US7456221B2 (en) * 2001-12-21 2008-11-25 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
US20040116489A1 (en) * 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2732380A (en) * 1956-01-24 Process for the production of
DE802158C (de) * 1948-11-21 1951-02-05 Paul Heisel Dr Verfahren zur Herstellung von 2-Aminocamphan-2-carbonsaeure
US2560584A (en) * 1949-02-02 1951-07-17 Du Pont N-carboanhydrides
BE507496A (pl) * 1950-12-01
US2762708A (en) * 1951-10-23 1956-09-11 Gen Aniline & Film Corp Fungus resistant overcoating for color silver halide emulsion layers
NL257812A (pl) * 1959-11-10
US3532744A (en) * 1967-07-28 1970-10-06 American Home Prod 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids
US3594413A (en) * 1968-11-20 1971-07-20 American Home Prod Cyclopentene derivatives
US3716553A (en) * 1970-09-04 1973-02-13 American Home Prod 1,3-diazaspiro [4,4]non-7-ene-2,4-dione
US3704312A (en) * 1970-10-30 1972-11-28 American Home Prod Bialicyclic amino acids
US3725423A (en) * 1971-01-14 1973-04-03 Upjohn Co Exo-bicycloalkane carboxamides
US3746495A (en) * 1971-06-01 1973-07-17 American Home Prod Anti-ulcer therapy
US3823177A (en) * 1971-06-25 1974-07-09 Procter & Gamble Insecticidal esters of spiro carboxylic acids
US4315031A (en) * 1977-09-01 1982-02-09 Science Union Et Cie Thiosubstituted amino acids
US4320135A (en) * 1980-05-19 1982-03-16 Sandoz, Inc. Inhibiting growth hormone secretion with 5,5-substituted hydantoin derivatives
NZ218115A (en) * 1985-11-18 1990-02-26 Shionogi & Co Bicyclic sulphonamides and pharmaceutical compositions
DK0432275T3 (da) * 1989-07-04 1995-07-31 Nippon Soda Co Substituerede bicykloheptandionderivater
GB9325368D0 (en) * 1993-12-10 1994-02-16 Univ Bristol Organic compounds
PL182285B1 (pl) * 1994-08-12 2001-12-31 Lilly Co Eli Syntetyczne aminokwasy oraz ich estry i srodki farmaceutyczne je zawierajace PL PL PL PL PL PL PL

Also Published As

Publication number Publication date
NO975921D0 (no) 1997-12-16
US5726320A (en) 1998-03-10
NO975921L (no) 1997-12-16
MX9710253A (es) 1998-03-31
IL118727A0 (en) 1996-10-16
BR9609337A (pt) 1999-05-11
PL324217A1 (en) 1998-05-11
NZ311544A (en) 1999-06-29
DE69607524D1 (de) 2000-05-11
PT751117E (pt) 2000-08-31
KR19990023022A (ko) 1999-03-25
GR3033658T3 (en) 2000-10-31
EA000469B1 (ru) 1999-08-26
JPH11508559A (ja) 1999-07-27
EA199800102A1 (ru) 1998-08-27
CN1077878C (zh) 2002-01-16
DE69607524T2 (de) 2000-08-10
CN1193312A (zh) 1998-09-16
CZ407197A3 (cs) 1998-03-18
AU700608B2 (en) 1999-01-07
WO1997001526A1 (en) 1997-01-16
IL118727A (en) 2003-01-12
ATE191457T1 (de) 2000-04-15
DK0751117T3 (da) 2000-07-10
SI0751117T1 (en) 2000-10-31
EP0751117B1 (en) 2000-04-05
AU6290296A (en) 1997-01-30
ES2144698T3 (es) 2000-06-16
CA2224235A1 (en) 1997-01-16
EP0751117A1 (en) 1997-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1052246B1 (en) Fluorine-containing amino acid derivatives
CA2156024C (en) Synthetic excitatory amino acids
PL183742B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu (+)-2-aminobicyklo [3.1.0]-heksano-2,6-dikarboksylowego oraz nowe pochodne kwasu heksanokarboksylowego
JPH05202029A (ja) α−リポ酸の純粋な鏡像体の塩、その製造およびその単離方法
AU708894B2 (en) Process for the preparation of an optically pure benzofurancarboxylic acid derivative and its use for preparing efaroxan
CZ302932B6 (cs) Zpusob výroby R(+)alfa-lipoové kyseliny
MXPA97010253A (en) Biciclohex derivative preparation
US6392086B1 (en) Intermediates and process for producing fluorine-containing amino acid compound by using the same
JP4124656B2 (ja) ビシクロカルボン酸誘導体の製造方法
EP4284778A1 (en) Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
US20220324801A1 (en) Method for preparing levetiracetam and intermediates thereof
IL133493A (en) Derivatives of 2-Spiro -'- 5 Hydentoin in Cyclo [3.1.0] Hexane - 6 - Carboxylic acid