CS272240B2 - Method of 3-(3-pyridyle)-1h,3h-pyrrolo (1,2-0)-thiazole-7-carboxylic dextrorotary acid production - Google Patents

Description

Způeob výroby pravotočivé kyseliny 3-(3«pyridyl)iH/SH-pyrrolo [1,‘2-cJ -thiazol-7-karboxylovó (57) Způeob výroby pravotočivé kyeeliny 3-f3-pyridyl)-lH,QH-pyrrolo £l,2-cj -thiazol -7-karboxylové vzorce X epočivá v tom, že ee nechá ester kyeeliny 2-chlorekrylovó obecného vzorce V,¹ ve kterém R znamená C, ₄ alkylovou skupinu 8 přímým nebo rozvětvenýn řetězcem nebo benzylovou či fenylovou skupinu/ reagovat ee soli triethylaminu e kyselinou 3-formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-karboxylovou ve formě cis nebo převážně cis vzorce VX v přítomnosti triethylaminu a chloridu kyeeliny p-tolueneulfonová nebo methansulfonovó nebo ěfavelové, načež ee vzniklý ester obecného vzorce VXI,> ve kterém R má výěe uvedený význam,' zmýdelní za mírných neracemizačnlch podmínek působením vodná alkoholického roztoku hydroxidu draselného při teplotě 25 až 45 °C a vzniklý produkt ee izoluje. Sloučenina vzorce X je použitelná jako meziprodukt při výrobě léků pro léčeni alergii nebo zánětů a láků k zabráněni shlukováni krevních deetiček,COOH

01CH₂ - CH - COOH Cl cvxi]

Vynález se týká nového způsobu výroby pravotočivó kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH, 3H-pyrrolo [l,2-c] thiazol-7-karboxylovó vzorce I

použitelné jako meziprodukt při výrobě léků určených k léčeni nemocí, u nichž se uplatňuje fyziologická role PAF-acetheru, zejména pro léčeni alergii, ?,óní-tr* a k zabráněni shlukováni krevních destiček. Takovéto produkty jsou známy z evropského patentového spisu č. 0 115 979.

Až dosud se kyselina vzorce I vyráběla štěpením příslušné racemické kyseliny působením opticky aktivní zásady, jako je například -methylbenzylamin [(+)X?-MBa] , tj, klasickými metodami. Racemická kyselina 3~(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo- [l,2-c] -thia_zol-7-karboxylová se připravovala postupem popsaným v evropském patentovém spisu č.

115 979 z kyseliny 3-formyl-2-(3-pyridyi)-thiazolidin-4-karboxylovó podle reakčniho schématu

chlorskrylonitril anhydrid octový směs cis a trans produktů

směs.pravotočivého a levotočivého produktu (Hl) (+)o-MBA

(IV) (I)

Tato syntéza vykazuje tři hlavni nevýhody;

- AE je poměr forem cis a trans formylovaného produktu vzorce XX jakýkoliv, nedosáhne se nikdy výtěžků nitrilu vzorce IXI vyšších než 36 %,

- nekondenzováni chlorakrylonitrilu na kyselinu vzorce II vyžaduje 5 ekvivalentů chlorakrylonitrilu na 1 mol kyseliny, což má za následek nutnost rekuperace a recyklováni této reakčni složky,' jestliže se tento postup má provádět v průmyslovém měřitku,

- aE je poměr forem pravotočivé a levotočivé nitrilu vzorce III jakýkoliv, vedou přísné podmínky při zmýdelňovací reakci k získání raeemátu kyseliny vzorce IV, což si pak vynucuje následné děleni štěpením za použiti opticky aktivní zásady, což je spojeno s řaCS 272240 B2 dou překrystalování, čímž se snižuje výtěžek; proto celý tento postup syntézy nedovoluje připravit kyselinu vzorce I z formylované kyseliny vzorce XX ve výtěžku vyššim než asi ¹⁰

Tyto nevýhody nemá, nebo jen v malé míře, nový způsob podle vynálezu, který oproti výše popsané syntéze vykazuje tyto základní změny:

- Použiti kyseliny 3-formyl-2-(3-pyridyl)“thiazolidin-4-karboxylové v podobě cis nebo převážně cis,

- nahraženi chlorakrylonitrilu esterem kyseliny 2-chlorakrylové, což vede k získáni esteru snadno zmýdelnitelného v neracemizačnich podmínkách,

- nahraženi anhydridu octového chloridem kyseliny při kondenzační reakci s formylovanou kyselinou a použiti nizkovrouciho rozpouštědla, což umožňuje provedeni reakce v mírných podmínkách se zlepšeným výtěžkem a bez tvorby dehtovitých látek.

Předmětem vynálezu je proto nový způsob výroby přavotočivé kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [l,2-c] -thiazol-7-karboxylové, který spočívá v tom, že se nechá reagovat ester kyseliny 2-chlorakrylové obecného vzorce V

CH_O = C - COOR ve kterém

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v přimém nebo rozvětveném řetězci nebo benzylový nebo fenylový zbytek, se eoli organické zásady s kyselinou 3-formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-karboxylovou (2R, 4R) vzorce VI

Z \\

COCH

H - CHO (VI) v přítomnosti chloridu kyseliny.

Aniž by způsob podle vynálezu byl timto omezen, je obzvláště výhodné použit jako chloridu kyseliny chloridu kyseliny p-toluensulfonové, chloridu kyseliny methansulfonové nebo chloridu kyseliny šfavelové k získáni pravotočivého esteru obecného vzorce VII

ve kterém

R má výše uvedený význam,' s následným zmýdelněním esteru obecného vzorce VII za mírných neracemizačnich podmínek působením vodně alkoholického roztoku hydroxidu draselného při teplotě 25 až 45 °C a vzniklý produkt se izoluje.

V praxi se obvykle používá organického chlorovaného rozpouštědla schopného rozpustit sul kyseliny vzorce VI, jakým je například dichlormethan nebo dichlorethan, při teplo

J tě v rozmezí od 20 °C do teploty zpětného toku reakění směsi.

□ako organické zásady k vytvořeni sole kyseliny vzorce VI je možno použit trialkylaminu, například triethylaminu, tributylaminu nebo pyridinu.

Výchozí ester kyseliny 2-chlorakrylové obecného vzorce V se připraví působením organické zásady, jíž je zpravidla zásada, která slouží k vytvořeni sole kyseliny vzorce Ví, jak již byla dříve uvedena, s výhodou triethylamin, na ester kyseliny 1,2-dichlorpropionové obecného vzorce VIII

CÍCH- - CH - COOR (VIII), ² J Cl ve kterém

R má' stejný význam jako v obecném vzorci V.

Vzniklý výchozí ester se pak bez izolováni z reakčni směsi nechá reagovat se soli organické zásady s kyselinou vzoroe VI.

Pracuje se zpravidla v organickém rozpouštědle, jako je to, kterého se použivá při nakondenzování esteru vzorce V na kyselinu vzorce VI, s výhodou v dichlormethanu nebo v 1,2-dichlorethanu.

Zmýdelnění esteru obecného vzorce VII se může provádět jakýmkoliv známým postupem, jímž lze přeměnit ester v kyselinu za mírných neracemizačnich podmínek. Obzvláště výhodně se zmýdelněni provádí působením hydroxidu alkalického kovu, jako například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodném alkoholu při teplotě 25 až 45 °C.

Kyselinu vzorce VI je možno připravit postupem popsaným v evropském patentovém spise č. 0 115 979 s následným překrystalováním k získání kyseliny ve formě cis.

Kyselinu vzorce I jakož i meziprodukty při syntéze je možno přečistit obvyklými prostředky známými odborníkům pro tento účel, napřiklad chromatograficky, překrystalovánim nebo destilaci.

Cyklizačně adični reakce vedpuci k opticky aktivním pyrrolothiazolům jsou již známy [H.T. Nagajawa, D.3.W. Goon a F.N. Shirdta, □« Heterocyklic Chem., 18, str. 1047 (1981)]. Reakce popsané v této publikaci byly prováděny s jinými látkami a za jiných reakčnich podmínek (použiti anhydridu octového a zahříváni na teplotu 100 až 105 °C). Estery kyseliny

2- chlorakrylové (zejména ethylester) však nebyly nikdy použity pro přípravu pyrrolothiazolů. Nebylo tudíž nikterak zřejmé, že z těchto· esterů by bylo možno stereoselektivně připravit kyselinu vzorce I. Kromě toho, přeneseni podmínek, za nichž pracuje NAGASAWA a spolupracovnici (viz výše) na příklad ethylesteru kyseliny 2-chlorakrylové a kyseliny

3- formyl-2-(3-pyridyl)~thiazolidin-4-karboxylové vede k nízkým výtěžkům (řádově 20 % při použití kyseliny vzorce VI jako výchozí sloučeniny). Nízké výtěžky jsou zaviněny hlavně tvorbou dehtovitých látek ve značném množství.

Přináší tedy tento vynález nečekaným způsobem hledané řešení uvedeného problému, jímž je příprava kyseliny vzorce,I ve zvýšených výtěžcích bez nutnosti děleni diastereoisomerů.

Dále uvedené příklady provedení způsobu podle vynálezu ukazuji podrobněji, jak jej lze v praxi uskutečnit.

Přiklad 1

a) Příprava esteru vzorce VII, ve kterém R = CgHg, v přítomnosti chloridu kyseliny p-toluensulfonové

Do reaktoru o objemu 100 litrů se vnese 8.169 g chloridu kyseliny p-toluensulfonové, 16,5 litru dichlormethanu a 7.781 g ethylesteru kyseliny, 2,3-dichlorpropionové. Směs se pak zahřeje pod zpětným chladičem na teplotu 40 až 42 °C, načež se během 1 hodiny minut přidá předem připravený roztok 9.350 g diastereoisomeru cis kyseliny 3-formylCS 272240 62

-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-kerboxylové ve 13,8 litru dichlormethanu a 4.375 g triethylaminu. Po 20 minutách dalšiho mícháni ee během 1 hodiny 15 minut přidá 13.126 g triethylamínu. Směe ee pak aichá pod zpětným chladičem při teplotě 40 až 42 °C 1 hodinu 30 ainut.

Po ochlazeni reakční aaěal na teplotu 20 °C ee tato vyjme 12 litry deetilované vody. Organická fáze ae odlije/ proayje třikrát celkem 20 litry deetilované vody, načež ee vytuší 6 kg síranu sodného. Po efiltrování a odpaření rozpouštědla ee zieká 14.030 g surové e»6si Obeahujici 8,135 g (58 %, etanoveno pomoci CLHP) ethylesteru kyeeliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [l,2-c] -thiazol«7*karboxylové (výtěžek 75,6 %, vztaženo na použitý výchozí thiazolidin).

Enantiomerická čistota získaného produktu Je vyěěi než 99,4 % (obeeh enentiomeru d), etanoveno analýzou CLHP v chirálni koloně Pirkle typu 1-A (elučni činidlot eměe hexanu e leopropanolem 90 i 10, průtok 0,3 nl.Bin’‘^, tlak 0,4 MPa).

b) Příprava kyeeliny vzorce I

Ve 134 nl ethanolu ee rozpustí 84,35 g surového esteru připraveného postupem podle odetavce a) a ke vzniklému roztoku ae během 20 minut přidá při teplotě 25 °C roztok 35,3 g hydroxidu draselného v tabletách ve 214 ml vody. Směe se pek zahřeje na teplotu 40 °C, která ee udržuje po dobu 18 hodin. Pak ee přidá 8,34 g aktivního uhlí pro odbarveni a v zahříváni se pokračuje při téže teplotě po dalěi 2 hodiny. Nato se reakční směs za horka efiltruje přee rozeivkovou zeminu. Po ochlazeni na teplotu 20 °C ee pH filtrátu upraví na hodnotu 4 přidáním 40 al koncentrovaná kyeeliny chlorovodíková. Vyloučená kryetely se odfiltrují a třikrát proayji vodou, načež ee vyeuěl za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °c, Tim ee zieká 41,9 g (výtěžek 95/3 %) kyeeliny 3-{3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [l.2-c] -thiazol-7-karboxylové (čistotě 93 %) v podobě okrově zbarvených krystalů o teplotě táni 214 °C a optické otáčivosti *151 ⁰ (c * 2,1 N NaOH). Celkový výtěžek činí tedy 72 %/ vztaženo na množství výchozí kyseliny 3-formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-karboxylová.

Podle spektrální analýzy (NMR 1H) v přítomností 1(-)-eé methylbanzylaminu obeahuje produkt jen sůl enentiomeru d uvedené kyeeliny (enentlomerni čistoto vyěěi než 95 %),

Přiklad 2

a) Příprava esteru vzorce VII, ve kterém R CgHg, v přítomnosti chloridu kyseliny p-toluensulfonové

Oo reaktoru o objemu 100 litrů se vnese 9.562 g chloridu kyeeliny p-toluensulfonové, litrů dichlormethanu a 9.108 g ethylesteru kyseliny 2,3-dichlorpropionové o čistotě 95%, Směe se zahřeje pod zpětným chladičem na teplotu zpětného toku dichlormethanu (40 °C), načež ee během 1 hodiny při uvedené teplotě přidá předem připravená eměs 10,990 g cis formy kyseliny 3-formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-karboxylové s 5.120 g triethylaminu a

16,2 litru dichlormethanu. Tato eměe ee míchá Jeětě 15 minut, načež se během 1 hodiny 30 minut přidá 21,336 litru triethylaminu při teploitě zpětného toku dichlormethanu. Reakce ee nechá jeětě hodinu probíhat při této teplotě. Po ochlazeni na teplotu místnosti ee reekčni eměe vyjme 15 litry vody, organická fáze se odlije a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 6 litry dichloraethanu. Organické extrakty ee spoji a promyjí třikrát celkem 24 litry vody. Po odpařeni rozpouštědla ββ zieká 15,028 g hnědého oleje, který stáním zkryetaluje. Podle analýzy CLHP obsahuje tento produkt 10.670 g ethylesteru kyseliny 3-(3-pyrldyl)-lH/3H-pyrrolo [l,2-c] -thiazolkarboxylové; výtěžek tedy čini 84,6 %, vztaženo na množetvi použité výchozí kyseliny,

b) Čištěni získaného esteru

Ve 470 ml ethanolu se rozpuetl 114 g surového.esteru, připraveného poetupea podle odstavce e). Vzniklý roztok ee zahřivá pod zpětným ^hladičey/ načež se přidá 10 g aktivního uhlí. Směe se za mícháni dále zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny 30 minut. Po ochlazeni na teplotu místnosti se reakční směe efiltruje přes rozeivkovou zeminu. Rozpouštědlo ee odpaří a ke zbytku se přidá 275 g oxidu křemičitého o zrněni 0,063 ež 0,2 mm v přitomnoeti 600 ml dichlormethanu» Po odpařeni rozpouštědla se zbytek míchá ve 100 ml

CS 272240 82 pentanu, čímž se produkt vyaráži. Ziská se 69,3 g ethylesteru kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [l,2-cj- thiazolkarboxylové v podobě préěku J sně žluté barvy o teplotě táni 64 °C. (Čistota podle analýzy CLHP 95,5 %).

c) Příprava kyseliny vzorce I

K roztoku 40 g esteru, přečištěného postupem popsaným v odstavci b), vs llO al ethanolu se přidá běhen 10 minut roztok 29 g hydroxidu draselného ve 175 ml destilované vody. Vzniklá směs se zahřívá 17 hodin pří teplotě 40 °C, načež es přidají 4 g aktivního uhli. Po dalších 2 hodinách zahříváni při teplotě 40 °C se směs ochladí na teplotu 20 °C a sfiltruje přes rozsivkovou zeminu. Přidáním 30 ml koncentrované (37 %) kyseliny chlorovodíkové se pH sněsi upraví na hodnotu 4. Vyloučené krystaly se odfiltruji a promyji třikrát vodou, načež ee vysuěi za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C, Tím se ziská 31,4 g kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [l/2-c] -thíazol-7-karboxylovó v podobě krystalů krémové barvy o teplotě táni 215 °C, Podle spektrální analýzy (NW? 1H) produktu v 1 (-) rfz-aethylbenzylaminu sestává produkt pouze zs sole enantioiaeru jd uvedené kyseliny (enantiomerni čistota vyěěi než 95 %). Výtěžek reakce odpovídá 88 %/ vztaženo na použitý výchozí ester/ _a celkový výtěžek-činí 63,6 %, vztaženo na kyselinu•3-formylthiazolidin-4-karboxylovou*

Příklad 3

a) Příprava esteru obecného vzorce VII, ve kteróm R - C₂H_g, ^v přitonnoeti chloridu kyseliny methanaulfonové

K roztoku 3,54 ml chloridu kyseliny mathaneulfonové ve 47 ml dichlormethanu aa za mícháni přidá běhen 1 hodiny při teplotě přibližně 20 °C roztok obaahujici 10 g diastereomeru cis kyseliny 3-formyl-2-(3-pyriďyl)-thlazolidin-4-karboxylové, 6,45 g triethylaminu a 38/5 ml dichlormethanu. Směs ss michá 15 minut, načež ee během 15 minut přidá při teplotě 20 °C roztok obsahující 5,21 g ethylesteru kyseliny 2-chlorakrylovó, 13 ml triethylaainu a 21 ml dichlormethanu* Směse se pak míchá 30 minut, načež ee zahřívá 30 minut pod zpětným chladičem (40 °c). Po ochlazeni reakčnl eměei na teplotu 20 °C ee k ni přidá 100 nl destilované vody. Vzniklá vodné fáze ee extrahuje 25 ml dichlormethanu a organická fáze ea promyje vodným roztokem/ zpola nasyceným chloridem sodným. Po vysušeni síranem sodným, sfiltrováni a odpaření rozpouštědla se zieká 10,75 g surového produktu/ který se přečisti metodou kapalinové chromatografie na koloně o průměru 50 tam obsahujíc! 100 g oxidu křemičitého o zrněni 0,Ú63 až 0,2 ma za použiti ethylacetátu jako elučního činidla. Tim ee zieká 7 g čistého ethylesteru kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo [l/2-c] -thlazol-7-karboxylové v podobě žlutého oleje, který eténia zkryataluje (výtěžek 60/8 %,· vztaženo na použitou výchozí kyselinu).

b) Příprava kyseliny vzorce I

K roztoku 6,13 g esteru, připraveného postupem podle odstavce a),· v 17 ml ethanolu se běhBn 10 minut přidá roztok obsahující 4,43 g hydroxidu draselného ve 27 ml destilované vody. Směs se zahřívá 18 hodin při teplotě 40 °C a pak ae přidá 0/617 g aktivního uhli.

Po další hodině zahříváni při teplotě 40 °Cse reakčni aměa ochladí na teplotu 20 °C, načež se sfiltruje. Přidánim koncentrované kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu

4. Vyloučené krystaly ae odfiltruji a promyji třikrát vodou, načež se vyeuši za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C. Tim ee ziská 4,55 g kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H»pyrrolo fl,2-c] -thiazol-7-karboxylovó v podobě krémově zbarvených krystalů o teplotě táni 214 °C a optické otóčívosti +158 ⁰ (c - 2/ IN NaOH)} celkový výtěžek činí 50,3 %, vztaženo na kyselinu 3-formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-karboxylovou použitou jako výchozí látka.

Přiklad 4

a) Příprava esteru vzorce vil, vs kterém R - C_H₅, v přitomnoeti chloridu kyseliny ífmvelové o

Do reaktoru ae čtyřmi hrdly o objemu 250 ml, .opatřeného mechanickým míchadlem/ plnící nálevkou,¹ teploměrem a chladičem epojeným e plynojemem* ee vnese 10 g diaetereoieoaeru cle kyseliny 3-formyl-2-(3-pyridyl)-thiazoíidin-4-karboxylové a 63,5 ml dichlormethanu* Pak se během 14 minut přikape při teplotě místnosti 6,45 ml tristhylaminu* Po deseti minutách míchání ee reakčni prostředí etane homogenním. Poté se během 46 minut přidá při teplotě 24 °C roztok 5,90 g chloridu kyseliny šřevelovó ve 22 ml dichlormethanu* Běhám přidáváni sa reakčni prostředí poatupně zbarvuje žlutooranžově, přičemž ss uvolňuje plynný oxid uhelnatý a oxid uhličitý, Směe se jeětě 15 minut míchá pří teplotě místnosti* načež se během 34 minut přidá roztok obeehujici 6/20 g ethylesteru kyseliny 2-chlorakrylové e 9,44 g triethyleminu ve 21 ml dichlormethanu* Znovu se uvolňuje oxid uhličitý a reakčni.smis se postupně zbarvuje kaštanově a stává se homogenní* Pak ee reakčni směe zahřivá 30 minut pří teplotě 40 °C* Po ochlazeni na teplotu 20 °C ee přidá 100 ml vody* Organická fáze se odlije, načež se vodná fáze extrahuje 100 ml dichlormethanu a organické extrakty se vysuší síranem sodným. Po odpařeni rozpouštšdla za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C se ziská 11 g surového produktu, který ee přečieti metodou kapalinové chromatografie na koloně o průměru 50 mm, obeehujici 100 g oxidu křemičitého o zrněni 0,063 až 0,2 mm/! přičemž ee jeko elučního činidla použije ethylacetátu* Tim ee ziská 5,78 g čistého ethylesteru kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH/3H-pyrrolo -thiazol-7-karboxyiové v podobá žlutého oleje/ který stáním zkrystaluje (výtěžek čini 50/2 %/ vztaženo na použitou výchozí kyselinu),

b) Příprava kyseliny vzorce I

K roztoku 5/26 g esteru, připraveného postupem popsaným v odstavci a)/ vs 14/6 ml ethanolu sa během 10 minut přidá roztok obeehujici 3,8 g hydroxidu draselného ve 25 ml destilované vody* Reakčni směe ee pak zahřivá 18 hodin při teplotě 40 °C, Poté se přidá 0/526 g aktivniho uhlí. Po hodině dalšího zahříváni při teplotě 40 °C se reakčni směs ochladí na teplotu 20 °C a efiltruje. Přidáním koncentrovaná kyeellny chlorovodíková ee pH upraví na hodnotu 4* Vyloučená krystaly sa odfiltruji/ promyji třikrát vodou a vysuší· za sníženého tlaku 2/7 kPa při teplotě 20 °C, Tim ée získá 4,32 g kyeellny 3-(3-pyrldyl)-lH,3H-pyrrolo [l/2-cJ -thlazol-7-karboxylová v podobě krámově zbarvených krystalů o teplotě táni 215 °C a optické otáčivoeti +159/7 ⁰ (c 2, IN NaOH), Celkový výtěžek čini 45,9 %, vztaženo na použitou výchozí kyselinu 3-formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-karboxylovou,

Claims (2)

1. vztaženo na použitou výchozí kyselinu 3-formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-karboxylovou,

   PREOMET VYN A’X É Z U

   1, Způeob výroby pravotočivé kyseliny 3-(3-pyridyl)-lH,3H-pyrrolo Γΐ,2-ο] -thiazol-7-karboxylové vzorce I , , , · (I) vyznačující ea tim/ že se ester kyseliny 2-chlorekrylové obecného vzorce V

   CH_ - C - COOR ² I

   Cl (V) ve které·

   R znamená alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, nechá reagovat ss soli triethylaminu s kyselinou 3-formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-karboxylovou ve formě cis nebo převážně cis vzorce VI v přítomností triethylaminu a sloučeniny,· vybrané ze souboru zahrnujícího chlorid kyseliny p-toluensulfonové,< methansulfonové nebo ěfavslové,' načež ss vzniklý ester obecného vzorce VII (VH), ve kterém

   R má výěe uvedený význaa,zaýdelni za mírných nsracsmizačnich podmínek působením vodně alkoholického roztoku hydroxidu draselného při teplotě 25 až 45 °C,
2. 2. Způeob podle bodu 1,’ vyznačující se tlm/že jeko ester kyseliny 2-chlorakryIové se použije ethylesteru kyseliny 2-chlorakryIové.