FI71937B - Foerfarande foer framstaellning av nya analgetiskt och antiinflammatoriskt verkande 1,6eg/eller 1,7eg eller 1,8eg/-dialkyl-4-oxo-1,6,7,8,9,9a-hexahydro-4h-pyrido/1,2a/pyrimidin-3-karboxamidderivat - Google Patents

Description

1 71937

Menetelmä uusien analgeettisesti ja anti-inflammatorises- ti vaikuttavien 1,6 /tai 1,7 tai 1,8 7-dialkyyli-4- eq- eq _eq'_ okso-1,6,7,8,9,9a-heksahydro-4H-pyrido/l, 2a/-pyrimidiini-3-karboksamidijohdannaisten valmistamiseksi 5

Jakamalla erotettu hakemuksesta 77 1940.

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien kaavan I

mukaisten analgeettisesti ja anti-inflammatorisesti vai- 10 kuttavien 1,6 /tai 1,7 tai 1,8 /-dialkyyli-4-okso- eq eq eq 12 1,6,7,8,9,9a-heksahydro-4H-pyrido/l,2a/-pyrimidiini-3-karboksamidijohdannaisten sekä niiden optisesti aktiivisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 15 N o CH I I<

3 J I

C0N

1 2 20 jossa kaavassa R on C^_^-alkyyli ja R on vety, ^-alkyyli tai fenyyli.

Symboli "eq" ilmaisee sen, että 1,6-, 1,7- tai 1,8-alkyyliryhmät ovat samassa tasossa rengassysteemin kanssa. Julkaisusta J. Chem. Soc. Perkin Transactions I 25 (1974), s. 1753-6 tunnetaan (-)-1,6 -dimetyyli-4-okso-

cLX

1,6,7,8,9,9a-heksahydro-4H-pyrido/lr2-a/pyrimidiini-3-karboksamidi, jossa 1,6-metyyliryhmät ja rengassysteemi ovat eri tasossa. Mainitulla tunnetulla yhdisteellä ei ole ilmoitettu olevan terapeuttisia ominaisuuksia.

30 Kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden optisesti aktiivisia isomeerejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että 1,6/tai 1,7 tai 1,8/-dialkyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyri-midiini-3-karboksamidijohdannainen, jonka kaava on 2 71937 E1 i r ^ /' N - .

ch3 ί II

v !—CONHR2 X!

O

5 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai optisesti aktiivinen isomeeri pelkistetään katalyyttisesti, minkä jälkeen haluttaessa saatu yhdiste muutetaan optisesti 10 aktiiviseksi isomeeriksi ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Katalyyttinen hydraus voidaan suorittaa ilmakehän paineessa tai pienessä ylipaineessa, edullisesti 1-15 atm:ssa, 0-150°C:n lämpötilassa ja sopivassa orgaanisessa liuotti-15 messa tai happamassa vesipitoisessa väliaineessa. Katalysaattorina voidaan käyttää palladiumia, edullisesti pal-ladium/hiiltä tai Raney-nikkeliä.

Saadut yhdisteet erotetaan reaktioseoksesta suodattamalla katalyytti ja haihduttamalla reaktioseos.

2 0 Menetelmässä reaktion lähtöaineena käytetään kciavan II mukaista yhdistettä tai sen optisesti aktiivista isomeeriä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, edullisesti kloridia, bromidia, metyylisulfaattia, jne.

Kaavan II mukaisia lähtöaineita on kuvattu HU-pa-25 tenttijulkaisuissa 156 119, 158 085, 162 384, 162 373 ja 166 577 sekä NL-patenttijulkaisussa 7 212 286 tai ne ovat sinänsä tunnettuja aineita (Arz. Forsch. 22, 815 /19727)> tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttiset 30 ominaisuudet ilmenevät taulukoista 1 ja 2.

Taulukosta 1 ilmenee l,6-dimetyyli-4-okso- 1,6,7,8,9,9a-heksahydro-4H-pyrido/l,2a7pyrimidiini-3- karboksamidin ((-)-, (+)- ja (-)-muodot) farmakologinen aktiivisuus. Toksisuuskokeet suoritettiin käyttäen 35 Wistar-rottia (paino 120-150 g) 10 rotan ryhmissä,joissa oli sekä koiras- että naaraspuolisia edustajia. LD,.»-arvot

bU

3 71937 (48 tuntia) määritettiin Litchfield-Wilcoxonin menetelmällä. Yhdisteiden antiflogistinen vaikutus määritettiin Winterin menetelmällä (Proc. Soc. Exp. Biol. 1962, 111, 544) käyttäen karrageniini-käpäläpöhötestiä rotalla, jolloin 5 tutkittava yhdiste annettiin koe-eläimille suun kautta.

Taulukko 1

Rotan karrageniini-käpäläpöhö-testillä määritetty akuutti toksisuus ja antiflogistinen aktiivisuus 10 Yhdiste ^^50 Tulehduksen p.o. inhibointi _mg/kg_annos_vaikutus (-)1,6e^-dimetyyli-4-okso- 1,6,7,8,9,9a-heksahydro-4H- 580 100 mg 55 % 15 pyrido/1,2a/pyrimidiini-3- karboksiamidi_ ( + )-1,6e^-dimetyyli-4-okso- 1,6,7,8,9,9a-hekshaydro-4H 480 100 mg 54 % pyrido/T, 2a/pyrimidiini-3- 2 0 karboksamidi_ (-)-1,6eq-dimetyyli-4-okso 1,6,7,8,9,9a-heksahydro-4H- 590 100 mg 50 % pyrido/1,2a7pyrimidiini-3- karboksamidi_ 25 Fenyylibutatsoni_470_100 mg_45 %

Taulukossa 2 kaavan I mukaisten yhdisteiden ominaisuuksia on verrattu DE-kuulutusjulkaisusta 1795769 tunnetun 1,6-dimetyyli-3-karbetoksi-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-py- — CR1 30 rido/_l, 2-a7pyrimidiinimetyylisulfaatin (Probon- ) vastaaviin.

4 71937

Taulukko 2

Rotan karrageniini-käpäläpöhö-testi j Kaavan I mukainen LD P-o. i ED_. jTerapeuttinen 5 ! yhdiste (esim.) 30 i LD5Q , mg/kg ; mmoolia/kg irg/kg;mmoo- ! ____lia/kcj__30 1 2 580 ; 2,59 j 70 ; 0,31 8,36 j 4 480 ; 2,15 j85 ; 0,30 5,67 j j 3__590 ; 2,64_| 75 ; 0,34 _ 7,77_ 10 j Probor^(vertailu- 1240-1600,-3,42-4,44j 290,-0,80 4,28-5,55 i yhdiste)__!_(___:

Taulukosta ilmenee, että kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttinen indeksi on huomattavasti parempi kuin 15 DE-kuulutusjulkaisusta 1795769 tunnetun yhdisteen.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää koostumuksissa, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä, sen optisesti aktiivista isomeeriä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyt-20 tävän kantaja-aineen kanssa. Kantaja-aine voi olla joko kiinteä tai neste ja koostumus voi olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, kapseleina, rakeina jne.; nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina, emulsioina, jne. Koostumuksissa voidaan käyttää ta-25 vanomaisia kantaja-aineita, kuten esimerkiksi talkkia, kalsiumkarbonaattia, magnesiumstearaattia, vettä, poly-etyleeniglykolia jne.

Koostumukset voivat haluttaessa sisältää tavanomaisia täyteaineita, kuten esim. emulgointiaineita, ha-30 joittamisaineita, jne.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan yhdistää myös muiden aktiivisten aineiden kanssa, kuten esim. muiden analgeettisten, antiflogististen jne. yhdisteiden kanssa. Tällä tavoin saadut koostumukset ovat synergistisesti vai-35 kuttavia. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on esim. morfiinin, 1,4-hydroksiatsidomorfiinin, fentaniilin, indome-tasiinin, atsidomorfiinin, atsidokodeiinin jne. kanssa sy-nergistinen vaikutus.

5 71 937

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Esimerkki 1

Liuosta, jossa on 23,5 g 1,6-dimetyyli-3-(N-metyy-likarbamoyyli) -4-okso-l ,6,7 ,-8-tetrahydro-4H-pyrido (1,2a)-5 pyrimidiiniä 300 ml:ssa etanolia, hydrataan eläinhiili-katalyytin läsnäollessa, jossa on 15 g (10 paino-%) palladiumia, huoneen lämpötilassa ilmakehän paineessa.

Yhden vetymoolin kulutuksen jälkeen katalyytti suodatetaan ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jään-10 nös kiteytetään etanolista uudelleen kahdesti, jolloin saadaan 1,6 -dimetyyli-3-(N-metyyli-karbamoyyli)-4-okso-eg 1,6,7,8,9,9a -heksahydro-4H-pyrido ( l,2a)pyrimidiini, o ax sp. 203 C-204°C.

Analyysi: 15 Laskettu: C 60,74 % H 8,07 % N 17,71 % Löydetty: C 60,95 % H 8,03 % N 17,83 %.

Esimerkki 2 6,6 g 1,6 -dimetyyli-4-okso-l,6,7.8-tetrahydro-

dX

4H-pyrido(1,2a)pyramidiini-3-karboksiamidia 300 ml:ssa 20 metanolia 4,5 g:n palladiumia ollessa läsnä 10 paino-%:isena eläinhiili-katalyytissä, hydrataan ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa. Yhden vetymoolin kulutuksen jälkeen katalyytti suodatetaan ja suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään etanolista kolme kertaa 25 uudelleen. Tällöin saadaan 2,6 g l,6-dimetyyli-4-okso-1,6,7,8,9,9a -heksahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidiini-3- dX ^ q karboksiamidia, jonka sp. on 205°-206°C .

Analyysi:

Laskettu: C 59,18 % H 7,67 % N 18,82 % 30 Löydetty: C 59,07 % H 7,68 % N 18,85 %.

Esimerkki 3

Seuraten esimerkin 2 mukaista menetelmää, mutta käyttäen (-)-1,6 -dimetyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro- ax - 20 o 4H-pyrido (1,2a)-pyrimidiini-3-karboksiamidia /<c7D = -70 ; 35 c = 2,metanoli) lähtöaineena, saadaan (-)-1,6 -dimetyyli- 4-okso-l,6,7,8,9,9a -heksahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidii-

clX

ni-3-karboksiamidi. Sp. on 221°C-222°C, saanto: 40 %.

71937

Analyysi :

Laskettu: C 58,18 % H 7,67 % N 18,82 % Löydetty: C 59,31 % H 7,71 % N 18,80 %.

Esimerkki 4 5 Seuraten esimerkin 2 mukaista menetelmää, mutta käyttäen lähtöaineena (+)-1,6 -dimetyyli-4-okso-l,6,7,8-

3.X

tetrahydro-4H-pyrido(1,2a)pyrimidiini-3-karboksiamidia +70°; c = 2, metanoli) , saadaan (+ )-1,6^-dimetyy-li-4-okso-l,6,7,8,9,9a -heksahydro-4H-pyrido(1,2a)pyri-10 midiini-3-karboksiamidia, sp. on 220 -222UC. Saanto: 41 %; + 228°; c =1, etanoli.

Analyysi:

Laskettu: C 59,18 % H 7,67 % N 18,82 % Löydetty: C 59,19 % H 7,80 % N 18,75 %.

15 Esimerkit 5-7

Menettelemällä muuten samalla tavalla kuin esi merkissä 2 kuvatussa menetelmässä, mutta käyttäen lähtöaineena 1,7-dimetyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-py-rido/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksamidia saadaan 1,7 - 20 dimetyyli-4-okso-l ,6,7,8,9, 9a-heksahydro-4H-pyrido/_l ,2-a/-pyrimidiini-3-karboksamidi. Sp. 244°C (uudelleen kiteytetty metanolista), saanto 59 %.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu: C 59,15 H 7,68 N 18,82 25 Löydetty: C 59,02 H 7,74 N 18,95 Käyttäen lähtöaineena 1,8-dimetyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-karboksamidia saadaan 1,8 -dimetyyli-4-okso-l,6,7,8,9,9a-heksahydro- _ o 4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksaraidi. Sp. 215-216 C.

30 Käyttäen lähtöaineena N-fenyyli-1,6-dimetyyli-4- okso-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidiini-3-kar- boksamidia saadaan N-fenyyli-l,6-dimetyyli-4-okso- 1,6,7,8,9,9a-heksahydro-4H-pyrido3l,2-aypyrimidiini-3- karboksamidi. Sp. 122-125°C, saanto 5,9 g.

Il

Claims (3)

1. 7 71937 Patenttivaatimus Menetelmä uusien analgeettisesti ja anti-inflam-matorisesti vaikuttavien kaavan I mukaisten 1,6 /tai 5 1,7 tai l»®eq7“dialkyyli-4-okso-l,6,7,8,9,9a-heksahyd- ro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksamidijohdannaisten sekä niiden optisesti aktiivisten isomeerien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R1 io Ύ^Ν Ί ch
2. · ! 2 I
3. 3 N -CONHR 0 1 2 jossa kaavassa R on C^_^-alkyyli ja R on vety, 15 alkyyli tai fenyyli, tunnettu siitä, että 1,6/tai 1.7 tai 1,87“dialkyyli-4-okso-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyri- do/1,2-a/pyrimidiini-3-karboksamidijohdannainen, jonka kaava on 1 R 20 CH3 ' I M- CONHR2 ιτ N & 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen 25 farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai optisesti aktiivinen isomeeri pelkistetään katalyyttisestä, minkä jälkeen haluttaessa, saatu yhdiste muutetaan optisesti aktiiviseksi isomeeriksi ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.