CS214767B2

CS214767B2 - Method of preparation of pyrrolidine derivatives

Info

Publication number: CS214767B2
Application number: CS78815A
Authority: CS
Inventors: Riccardo Monguzzi; Giorgio Pifferi
Original assignee: Isf Spa
Priority date: 1977-02-11
Filing date: 1978-02-08
Publication date: 1982-05-28
Also published as: ATA88778A; MX4988E; NO780463L; GB1588074A; NO147751C; PT67641A; NL187207B; DE2759033C2; YU30378A; IT1075564B; CA1083585A; JPS6338349B2; JPS53101368A; NL7801501A; FI66847C; SE7801537L; PT67641B; DK155279C; IN147764B; NL187207C

Description

Vynález se týká: způsobu; přípravy- pyrrolidinových derivátů, které aťtjiž v racemické formě nebo ve· formě opticky aktivních látek, projevují pozoruhodný účinek na centrální nervovou soustavu.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno zařadit do širší skupiny látek, které jsou rovněž předmětem našeho československého patentu č. 214 766.

Způsob přípravy těchto uvedených látek, který je obsahem výše uvedeného, československého patentu, zahrnuje několik kroků, přičemž se vychází ze sloučenin, jejichž příprava je. poměrně složitá!

Pyrrolidinové deriváty, připravované po- . stupem podle uvedeného vynálezu mají následující obecný vzorec I

2>

R_lv á> Rs; j§otu. stejné nebo? různéš sudtato tuenty^ přičemž každý těchto substituem t<L je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík? a< alkyiavét: skupiny,, obsahující ! afe^;3i atomy uhlíku, v nadekula» a: křížek; znamenáš asy? metriokásmísio: v molekule/

Podstata způsobu přípravy těchto uvedených pyrrolidinových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I, buďto ve formě oddělc-ných enantiomerů nebo ve formě směsi těchto enantiomerů, spočívá v tom, že se do reakce uvádí kyselina y-amino-/3-hydroxymáselná, buďto ve formě oddělených enantiomerů nebo jako směs těchto enantiomerů, za bezvodých podmínek se silylačním činidlem, takto získaný produkt reaguje v přítomnosti kyselinového akceptoru vhodného druhu s halogenovým derivátem esteru alifatické kyseliny obecného vzorce

Hal(CH₂)_nC00R ve kterém, znamená

Hal atom bromu, chloru nebo jodu,

R je alkylóvá skupina obsahující maximálně 4 atomy uhlíku nebo trichlorfonylová skupina, nitrofenylová skupina nebo trichlorethylová skupina, a n: má stejný význam, jako uvedeno shove kterém znamená n celé číslo 1, 2 nebo 3, ra, a cyklizací vznikne silylderivát obecného vzorce III

(CHikCOOR <ll) ve kterém znamená

R’ methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, ' a n, R _ ... a křížek mají stejný význam jako je uvedeno shora, který se podrobí hydrolýze za · ' vzniku odpovídajícího 4-hydroxy derivátu, a tento derivát se potom uvádí do reakce s amoniakem nebo s monosubstituovaným nebo disubstituovaným aminem obecného vzorce

Rx. NH . R2 ve kterém R_;l a R₂ mají stejný význam jako je uvedeno shora s tou podmínkou, že oba dva substituenty nemohou být současně vodík.

Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se jako kyselinového akceptoru ' používá bazická iontoměnná pryskyřice, olefinoxid, nebo kysličník horečnatý ' nebo kysličník vápenatý. Rovněž je výhodné - .' ' jestliže se jako silylačního činidla použije hexamethyldisilazanu, bis-(trimethylsilyl) močoviny nebo bis-(trimethylsilyljlacetamidu. Dále je výhodné jestliže se uvedené .. silylační činidlo použije současně s malým'’ '' množstvím trimethylchlorsilanu.

Dále je rovněž výhodné, jestliže se uvedená silylace provádí v nízkovroucím, inertním, aprotickém rozpouštědle nebo ve směsi takovýchto rozpouštědel. Konkrétně je možno v tomto bodě uvést acetonitril a methylenchlorid nebo chloroform.

Rovněž je výhodné, jestliže se uvedená silylace provádí v přítomnosti přebytku silylačního činidla při teplotě varu použitého rozpouštědla nebo použité směsi rozpouštědel.

Výhodou postupu podle uvedeného vynálezu je to, že je ve srovnání s dosavadním stavem techniky jednodušší a umožňuje získání požadovaných sloučenin - s použitím menšího počtu kroků, přičemž se při ' tomto postupu podle uvedeného vynálezu používá jednodušších a dostupnějších výchozích sloučenin.

Jak již bylo uvedeno, probíhá postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce I tak, že se vychází z kyseliny y-arnino-flhydiOxymáselné, která po reakci se silylačním činidlem v dalším postupu reaguje v přítomnosti vhodného kyselinového akceptoru ' s halogenovým derivátem vhodného esteru vhodné alifatické kyseliny, a potom se cyklizuje za vzniku odpovídajícího N-alkoxykarbonylalkyl derivátu, který se převede na odpovídající amidovou sloučeninu zpracováním s amoniakem nebo' s vhodným monosubstituovaným nebo disubstituovaným aminem. Postup podle uvedeného vynálezu je možno schematicky znázornit následujícím způsobem:

+ silylace

H₂N—CH2—CH—CH₂—COOH I

OH (IV)

3.) kyselinový akceptor /Δ

-——--------------->

Hal(CHž)nCOÓR

R'

R-Sio

I (CHjcCOOR (II )

c)

b) aminolýza --------->

hydrolýza.

(CH^CON

(CHjcCOOR (ll)

(I)

Ve výše uvedeném schématu znamená R’ methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,

Hal je brom, chlor nebo jod,

R představuje alkylovou skupinu obsahující maximálně 4 atomy uhlíku nebo trichlorfenylovou skupinu, nitrofenylovou skupinu nebo trichlorethylovou skupinu, křížek znamená asymetrické místo v molekule, a n je 1, 2 nebo 3.

Stupně označené jako a) a b] ve výše uvedeném postupu mohou být provedeny bez separace přechodného produktu, to· znamená sloučeniny obecného vzorce III, přičemž se dosáhne dobrých výtěžků.

Jako akceptoru halogenvodíkové kyseliny, která vzniká při stupni a] ve výše uvedeném schématu, může být použito- iontovýměnných pryskyřic, například pryskyřice IRA 68, nebo olefinoxidů, například propylenoxidu, nebo kysličníku hořečnatého a kysličníku vápenatého.

Výše uvedeným silylačním činidlem může být například hexamothyldisilazan, bis-(trimethylsilyl)močovina nebo bis-(trimethylsilyljacetamid. Prakticky se ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu používá malého množství trimethylchlorsilanu současně s použitím vybraného silylačního činidla.

Při provádění postupu podle uvedeného vynálezu může být po-užita kyselina χ-amino-(-hydroxymáselná obecného vzorce IV ve formě enantiomeru nebo ve formě směsi. Tato kyselina reaguje za bezvodých podmínek v nízkovroucím, inertním, - aprotickém rozpouštědle, jako jé například směs acetonitrilu s methylenchloridem nebo chloroformem, s přebytkem silylačního činidla při teplotě varu použitého rozpouštědla a takto vzniklý silyl derivát reaguje v dalším postupu v přítomnosti vhodného kyselinového akceptoru s halogenderivátem esteru alifatické kyseliny obecného vzorce:

НаЦСЖ^-СООИ ve kterém Hal, n a R mají již shora uvedený význam.

Potom se reakční směs zahřeje na teplotu pohybující se v rozmezí od 30 do- 80 stupňů Celsia. Uvedený silyl derivát obecného vzorce III je možno hydrolyzovat - za vzniku odpovídajícího O-hydroxyderivátu obecného vzorce II, ze kterého se získá požadovaná výsledná - sloučenina obecného vzorce I reakcí s koncentrovaným amoniakem nebo s monosubstituovaným nebo disubstituovaným aminem obecného vzorce

NHRíR2 ve kterém R_:l a R2 mají již shora uvedený význam, s tou výjimkou, že oba substituenty nemohou být současně vodík.

V případě, kdy je nutné získat nesubsti tuované amidy, potom může uvedený silyl derivát obecného vzorce III přímo -reagovat s amoniakem v roztoku bez předchozí hydrolýzy.

Sloučeniny obecného vzorce I a II mohou být acylovány odpovídajícím běžně používaným způsobem, přičemž se získají příslušné O-acyl deriváty. Zvláště výhodné jsou deriváty š kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou - máselnou, kyselinou valerovu, kyselinou kapronovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou benzoovou a s podobnými jinými kyselinami.

Následující příklady provedení, blíže ilustrují postup podle uvedeného vynálezu aniž by jej jakýmkoliv způsobem omezovaly.

Příklad 1

2- (4-Hydr oxypyr roMm^-on-Tyl ] ethylacetát

Podle tohoto příkladu se přidá 28 ml hexamethyldisilazanu a 3 kapky trimcthylcУlorsilanu k 10 g kyseliny y-amino-J-hydroxymáselné ve 100 ml bezvodého acetonitrilu. Tato reakční směs se potom zahřívá za použití zpětného chladiče v proudu dusíku, dokud se nezíská čistý roztok. Takto získaná směs se potom ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní 50 mililitrů propylenoxidu, přičemž potom se po kapkách přidává 9,4 ml ethylesteru kyseliny bromoctové. Tato reakční směs se potom zahřívá za použití zpětného chladiče po dobu 15 hodin, a potom se- ochladí na - teplotu okolí a nakonec se odpaří do sucha za použití vakua. Takto- získaný zbytek, který obsahuje- surový 2-(4ttrimetУylsilyloxypyrrolirm-2-ontlt -yllethylacetát se separuje chromatografickou metodou na koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla se použije ethylesteru kyseliny octové. Výše uvedeným postupem se - získá 8 g 2-(4-hydroxypyrrolidmt2tontl-yl) ethylacetátu ve formě bezbarvého oleje. Teplota varu činí 180 stupňů Celsia při tlaku 104 Pa.

Příklad 2

2-(4tHydгoxypyггolidin-2-on-ltyl jacetamid

Podlo tohoto provedení se - roztok 7,1 g 2- (4-hydroxypyrr o li d in-2-оп---у 1) ethylacetátu, který byl připraven postupem podle příkladu 1, v 7,1 ml roztoku hydroxidu amonného [d25 = 0,90'J, míchá při teplotě okolí po dobu 15 hodin. Získaná reakční směs se potom zředí 40 ml acetonu a v míchání se pokračuje při teplotě okolí dokud se vzniklá gumovitá hmota nepřevede na bílé krystalky. Po odsátí a sušení se získá 5,1 g výsledného- 2- (4-hy drox у p у rro li din-2-оп--~у1 ) acetamidu. Teplota tání se pohybuje v rozmezí od 160 do 162 °C, hodnota Rf na šili

2^U4í7aa^7?

kagelu. činí : 0,32.. (elučním· činidlem . jer směs acetonitrilu.. a. vody< v · objemovém poměru + :1).

Ps-řrí k>l a d: 3.

R-( :-μ) -2- [ 4-hydroxyp.yrr оИШи-гго-тиу! j - aoetamid':

Podle : tohoto : provedení : se; postupuje· stejným: : způsobem; jako bylto uvedeno.: v· předchozích příkladech,. . přičemž : jako.·· výchozí sloučeniny: se; použije · · kyseliny · R (—) -χ-amia postupně se získá R : ( + )-2,- [ 4-hydr.oxypyrrolidin-2»on-1-yl '] ethylacetát : o· · teplotě varu : 179 °G . při : tlaku 104- Pa, a . potom: R-('+)-2-:[ •4-hydroxyyyrrolidin-2-on-l-yljacetamid. Teplota tání takto získaného výsledného produktu se pohybuje v rozmezí od 135 do 136 °C, [wjó²⁵ = = + 36,2 ° (voda, c = l).

Příklad 4

3- 14-H-y dr oxy-py ггоНсИп-^-оп-·! г у 1) propion- amid:

V· : tomto - pfíkladij: se: . postupuje: ' stejným způsobem: jako: je· to uvedeno: v. yředchn'zích: příkladech, přičemž: se . v. ' tomto:. provedení použije : 3*brompropionanu: eihylnatého- místo' ethylesteru : kyseliny, bromootové; POdlé-tohoto postupu se . nejdříve . . získá . 3,4.· -hydroxypyrroHdin-2-on-l-yl/ethylpropionát ’ o· teplotě: varu: 190 °6. při^f tlaku. 104 . Ra za rozkladu,; a? potom . 3-(4lhydroxypyi^olidin-2-on-l-yljpropionaniid, přičemž teplotaitání= tohoto: : produktu: se . pohybuje:· v rozmezí od:99 : do : 100 : °C.

P říklad: 5

2- (4-AcetooypyyIΌИdin---on-l;·yУl etthyaac- tát·

Pddle tohoto . provedení s.e.: postupuje·'· tak; že- se k roztoku : 2.· g 2i (4-hydroxyyyrrolldin-2-on^l-yl)tthylacetάtu, . který: se· získá:· postupem podle. : příkladu· 1, ve : 20·: ml bezvodého pyridinu, přidá 0,9 ml acetylchloridu. Takto získaná reakční směs se- míchá» přes noc při teplotě okolí a potom se nalije do 50 : mi :: vody, která·· obsahuje ' ' 14; ml· končen” trované kyseliny sírové. Výsledná směs se podrobí : extrakcí ethyltstertm· kyseliny octové» : a» potom se ' organická: fáze - oddělí,. yromy-jé: : se . nasyceným· vodným', roztokem . síranu : amonného, usuší : se a odpaří. se : dosuchai : Získaný se podrobí· chromatografickému rozdělení v. koloně- naplněné- sl? likagelem, přičemž’ se jako: elučhíiio člnldi lat* : použije dlethyléteru. Výše . uvedeným: . postupem: s-e získají 2 gramy 2-(4-acetoxypyrrolidlrnž-on-l-yl) ethylacetát o . teplotě varu 158· °C při 13 : Pa> Hodnota· Rf na silik-agedu činí: 0,36 : (elučním činidlem . . je ethylester kyseliny : octové).

Příkrla-d : 6

N-Ethyl-2- (4-hydr oxypyrr^lidin-2-oml^t^y^i^i)f acetamid

V : provede-ní. podle:.· tohoto: příkladu se: postupuje: stejným: způsobem: jakor- v; příkladů. 1,. : &: tím; rozdílem;, že:· msto othylestern kyseliny bromootovéjse^j.zdepoužjje'jtrichic№fenylbromacetátu, přičemž se získá 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-.yl)trichlorfeиyiacetát:

V dalším, postupu; .se rozpustí 5- : g:2-(-4-hydro хуруугоПИт2-τo5.n-yl Jt^l^ichiorfeByl·^· acetátu. ve- 1Q0 ml. methanům. získaný: rozřtok se ochladí . na . teplotu 0: °G. . aipoiomise přidá· 1Q : ml. ethylaminu. Takto získaná? reakční s-měs-: se - potom: prmeeHáí- stát: yřií tep? lotě: okolí, yo: dobu 48:. hodin;, odpaří: se'-do sucha : a: nakonec: se podrobí : chro^m^^a-t^a'· fickému. rozdělení, .. přičemž: se získá? 0j4í g. N-tihyl-2:{4-hydrrxχpyyrrllld.Io2-отr-.l-yl]acetamidu. Teplota tánútaktorzískaného: produktu- se· pohybuje· v.· rozmezí: aat 84t do:'86 stupňů.· Celsia; a-i hodnota - R). naa. sililegea.íi činí .: 0,233 (elučníni: činidiem· je» ethylester kyseliny: octové).

Sloučeniny. . podle..: uvedeného: vynálezu .jssMr známé : tím; . žer projevují zajímavý yaméta- výr účinek-,, který; byl.. sledováni hioněž: ve, srovnání se sloučeninou! a· označením: Rtucetarn; což . sd^inS^ína; kteráá jecne jbiižší sloučeninám: podle:- uvedeného: vynálezu, yuxkud' : se týče .chemické struktury- a·: fastm^akmlogick-ého-chování.

Vlastnosti· sloučením podle: uvedEnéřiavynálezu· byly: studovány.. za; použití, metody popsané . v. J.. Pharmanol. (Paříž). 1972;, 3, sto 17—30, ... při. které- hylte ošetřovaná? zvíš fata· ponořena; na: vstupu,: do: bludiště·. . které .· bylo-· naplněno: studenou. vodou·' a teplí» tě:. 15-: °G din výšky· ' 24; cm; . a? měláa najít* východ) Na vstupu· do: bludiště'; byla umístěna:.· lampa·, která, měla . pomoci· zvířatům: nae jít správný. směr: . Uvnitř bludišť? byly: provedeny četné chodby, kterým se zvířata musela vyhnout, přičemž výstup: ^: bylí vytvořen jako kovová obdélníková mříž, skloněná? vi úhlu. 45?; která spočívala: na; dnu;

Pro uvedený test bylo použito . kryssojvás ze. pohybující : se v. rozmezí: od 160,- do' 170 gramů,: druhu, Wistar. Uvedená·. zvířata : byla:. ponořována: na vstupu, . přičemž v ' případě,’ kdy, se : . objevila: na . výstupu,, zvedla skloněnou .: mříž' a. dostala seítak: zž vody.. Bortě : co: seřzvířata” dostala z...bludiště bylan—? šena? v-. teplém . .prostředí i účinkem 1. . Ri. 3svěí? lení;, přičemž': v/ tomto.. teplíkní: prostřed: setio vala;. po; dobu: 1 : hodiny;, a? potom byla-umístěna-- ve svých: klecíoh· aa potom· : nimi, byl uvedený test, při kterém byla nucena projít bludištěm, opakován. Sloučeniny.·: podle uvedeného vynálezu, které byly testovány výše· uvedeným způsobem; stejně . jako. sol· ný roztok» 'a . standardní '·. sloučenina» byiyvpo» dány yůl hodiny,· před' provoděním·,, každá? ho; pokusu· a«. jednu: hodinu ..yo provádění yo214767 kusu, přičemž test byl prováděn dvakrát denně, t.zn. v 10 hod. dopoledne a v 16 hodin odpoledne. Při uvedeném testu byl zjišťován počet chyb a čas spotřebovaný na dosažení výstupu, přičemž bylo dokázáno, že krysy ošetřené sloučeninami podle uvedeného vynálezu, byly schopné se naučit cestu к výstupu podstatně rychleji než Zvířata, kterým byl podán solný roztok a standardní sloučenina.

V následující tabulce jsou uvedeny výsledné průměrné hodnoty + S. E. (což je doba potřebná к nalezení východu)', získané při každém tréninkovém pokusu pro nejrepresentativnější sloučeniny ze skupiny sloučenin podle uvedeného vynálezu.

Z výše uved&ných výsledků je patrné, že 2- (4-hydroxypyrr olidin-2-on-l-y 1) acetamid v dávce 10 mg/kg, podávaný per os, je stejně účinný jako sloučenina Piracetam v dávce 30 mg/kg, podávaný endoperitoneálně, přičemž stejná dávka podávaná endoperitoneálně projevuje mnohem větší účinek než Piracetam v dávce 30 mg/kg, podávaný endoperitoneálně.

Kromě toho je nutno uvést, že sloučeniny podle uvedeného vynálezu nijak nesnižují tlak, nepůsobí zklidňujícím účinkem, nezpůsobují oslabení svalstva ani antlkonvulační účinek. Při dávce 200 mg/kg (v případě anestetizovaných koček) nemá 2-(4-hydroxypyrrolidiri-2-on-l-yl) acetamid žádný vliv, na arteriální tlak krve a při stejné dávce nemá žádný vliv na mono- a polysynpptické reflexy, přičemž ani při dávce 500 mg/kg, podávané endoperitoneálně (v případě myší), nemá uvedená sloučenina žádný vliv na tělesný stav a spontánní pohybovost zvířat.

Sloučeniny podle uvedeného vynálezu mají zlepšený účinek pokud se týče paměfové-učící schopnosti, přičemž projevují ochranný účinek vzhledem к E.E.G. následkům z předávkování barbituráty a vzhledem ke sníženému výkonu jako následek poškození mozku (t.zn. cerebrální oedema).

Počet Podávaná Dávka Počet chyb + S.E. (doba potřebná к naleze zvířat sloučenina (mg/kg) ní východu)

	a způsob podání	Pokus 1	Pokus 2	Pokus 3	Pokus 4	Pokus 5
40	solný roztok		18,8 ±1.2	11,6 ±1,1	7,4 ±0,9	5,6 ±0,9	3,4 ±0,4
15	2-(4-hydroxypyrrO'lidin-2-on-l-yl)acetamid	10 ip	16,5 ±3.0	8,7 ±1.5	⁺ 3,3 ±1,0	+2,7 ±1,1	+1,8 ±0,3
15	2-(4-hydroxypyrrolidin-2<-n-l-yl)•acetamid	10 os	17,0 ±2,0	8,7 ±1,6	+4,6 ±1,0	+2,2 ±0,5	2,0 ±0,4
15	piracetam	30 ip	18,2 ±1.7	9,2 ±2,0	6.8 ±1,1	2,1 ±0,4	2,9 ±0,9

⁺ podstatný rozdíl p<0,05

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I ^H°Yi ⁰ ^,Cř%'^C0\ ω ve kterém znamená n celé číslo 1, 2 nebo 3,

Ri a R₂ jsou stejné nebo různé substituenty, které jsou vybrány ze skupiny zahrnující vodík a alkylové skupiny obsahující nejvýše? 3 atomy uhlíku a křížek označuje asymetrické místo v molekule, buďto ve formě oddělených enantiomerů nebo ve formě směsi těchto enantiomerů, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí kyselina χ-amiηο-β-hydroxymáselná, buďto ve formě oddělených enantiomerů nebo jako směs těchto enantiomerů, za bezvodých podmínek, se silylačním činidlem, takto získaný produkt reaguje v přítomnosti kyselinového akceptoru vhodného druhu s halogenovým derivátem osteru alifatické kyseliny obecného vzorce

Hal(CH₂)_nCOOR ve kterém znamená

Hal atom bromu, chloru nebo jodu,

R je alkylová skupina obsahující nejvýše 4 atomy uhlíku nebo trichlorfenylová skupina nitrofenylová skupina nebo trichlorethylová skupina, a n má stejný význam jako je uvedeno výše a cyklizací vznikne silyl derivát obecného vzorce III

214797

R’ methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a n, R a křížek mají stejný význam jako je uvedeno výše, který se podrobí hydrolýze za vzniku odpovídajícího 4-hydroxy derivátu, a tento derivát se potom uvádí do reakce s amoniakem nebo s monosubstituovaným nebo disubstituovaným aminem obecného vzorce

Ri. NH . R₂ ve kterém

Ri a R₂. mají stejný význam jako je uvedeno shora s tou podmínkou, že oba dva substituenty nemohou být současně vodík.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že uvedeným kyselinovým akceptarem je bazická iontoměnná pryskyřice, olefinoxid nebo kysličník horečnatý nebo kysličník vápenatý.
3. Způsob padle bodu 1, vyznačující se tím, že uvedeným silylačním činidlem je hexamethy ldisilazan, bis- (trimethylsily 1) močovina nebo bis-(trimethylsilyl)acetamid.
4.. Způsob podle? některého z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že uvedené sily lační činwdto se. použije současně- s malým množstvím trimethylchlorsil-anu.
5. Způsob podle některého z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že uvedená silylace se provádí v nízkovroucím, inertním., aprotickém rozpouštědle nebo? ve směsi takovýchto rozpouštědel.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že uvedená silylace se provádí ve směsí ácetonitrilu a methylenchloridu nebo chloroformu.
7. Způsob podle bodu 5 nebo 6, vyznačující se tím, že uvedená silylace se provádí v přítomnosti přebytku silylačního činidla při teplotě varu použitého rozpouštědla nebo použité směsi rozpouštědel.