Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych pirolidyny *o ogólnym wzorze 1, w którym Rj i R2 sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru albo rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, n oznacza liczbe 1, 2 albo 3 i gwiazdka wskazuje srodek asymetrii w czastecz¬ ce.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, zarówno w postaci racematów jak i izomerów optycznie czynnych, maja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne jako srodki oddzialywujace na srod¬ kowy uklad nerwowy. Zwiazki te naleza do gru¬ py zwiazków omówionych w opisie patentowym polskim nr 101 471. Sposób wytwarzania tychzwiaz- ków znany z tego opisu patentowego jest jednak dosc skomplikowany i obejmuje szereg kolejnych etapów. Sposób wedlug wynalazku nie ma tyci wad i umozliwia dogodne wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 z latwo dostepnych produktów wyj¬ sciowych.Zgodnie z wynalazkiem zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze na kwas y-amino-p-hydroksymaslowy o wzorze 4 w postaci oddzielonych enancjomerów lub ich mie¬ szaniny dziala sie w bezwodnym srodowisku srod¬ kiem sililujacym i otrzymany produkt poddaje w obecnosci srodka wiazacego kwas reakcji cyklizacji z chlorowcopochodna estru alifatycznego kwasu o ogólnym wzorze Hal/CH2/nCOOR, w którym Hal 15 39 oznacza atom bromu, chloru lub jodu, R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo rodnik trójchlorofenylowy, nitrofenylowy lub trójchloro- etylowy, a n ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R' oznacza rodnik metylowy lub etylowy, a n i R maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R i n maja wyzej podane znaczenie.Zwiazek ten poddaje sie nastepnie aminolizie przez reakcje z amoniakiem lub amina o ogólnym wzo¬ rze RjNHRg, w którym Rx i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, ale oba nie oznaczaja równoczes¬ nie atomów wodoru.Przebieg procesu przedstawia schemat podany na rysunku. Stadia a/ i b/ procesu mozna prowadzic bez wyosobniania produktów posrednich i nie wplywa to ujemnie na wydajnosc procesu.Jako srodek wiazacy kwas chlorowcowodorowy wytwarzajacy sie w stadium a/ procesu stosuje sie zasadowy zywiczny wymieniacz jonowy, np. ¦ preparat IRA 68, albo tlenki olefin, np. tlenek pro¬ pylenu, albo tlenek magnezu lub tlenek wapnia.Jako substancje sililujaca stosuje sie korzystnie szesciometylodwusilazan, bis/trójmetylosililo/-mocz- nik lub bis/trójmetylosililo/-acetamid. W praktyce korzystnie jest stosowac substancje sililujaca w obecnosci malej ilosci trójmetylochlorosilanu.Reakcje sililowania prowadzi sie w srodowisku bezwodnym, w obojetnym rozpuszczalniku niepro- 108 0243 108 024 4 tonowym o niskiej temperaturze wrzenia, korzyst¬ nie w mieszaninie acetonitrylu z chlorkiem mety¬ lenu lub chloroformem, stosujac nadmiar substan¬ cji sililujacej i utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia. Wytworzona pochodna sililowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Hal/CH2/nCOOR w obecnosci srodka wiazacego kwas, po czym mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 30—80°C, powodujac hydrolize zwiazku o wzorze 3u i wytworzenie zwiazku o wzorze 2. Zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze stezonym amonia¬ kiem albo amina o wzorze RjNHRg, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, ale rów¬ noczesnie nie oznaczaja atomów wodoru. Zwiazek o wzorze 3 mozna poddawac bezposrednio reakcji z amoniakiem, ale wówczas otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym oba podstawniki R± i R2 oznaczaja atomy wodoru.Zwiazki o wzorach 1 lub 2 moga byc acylowa- ne w zwykly sposób, przy czym otrzymuje sie od¬ powiadajace im pochodne O-acylowe. Szczególnie korzystne wlasciwosci maja pochodne acylowe kwasów takich jak octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, pentanokarboksylowy, malonowy, bursztynowy, benzoesowy itp.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa znanymi srodkami "polepszajacymi pamiec.Wiekszosc badan nad nimi prowadzono stosujac jako srodek porównawczy piracetam, zwiazek o najbardziej zblizonej do nich budowie chemicznej i podobnym dzialaniu farmakologicznym. Zwiazki badano metoda opisana w J. Pharmacol. /Paryz/ 3, str. 17—30, 1972, zgodnie z którym zwierzeta pod¬ dawane próbom zanurzano u wejscia do labiryntu wypelnionego zimna woda o temperaturze 15°C do poziomu 24 cm, po czym musialy one odnalezc wyjscie. Znalezienie wlasciwego kierunku ulatwia¬ la zwierzetom lampa" umieszczona u wejscia do la¬ biryntu. Wewnatrz labiryntu znajdowala sie pewna liczba przedzialów, których zwierzeta powinny uni¬ kac. Wyjscie stanowila prostokatna metalowa kra¬ ta umieszczona pod katem 45° do dna.Do badan stosowano samce szczurów Wistar o wadze 160—170 g. Zwierzeta zanurzano u wejscia Tablica Liczba I zwie¬ rzat li 1 40 15 15 15 Podawany zwiazek 1 2 Roztwór chlorku sodowego 2-/4-hydroksypi- rolidynon-2-ylo- -l/-acetamid 2-/4-hydroksypi- rolidynon-2-ylo- -l/-acetamid piracetam Dawka w mg/kg i sposób podawania 3 10 sródot- rzewnowo 10 doustnie •3fn sródot- rzewnowo 1 Liczba pomylek + S. E.Próba 1 4 18,8±1,2 16,5±3,0 17,0+2,0 18,2+1,7 Próba 2 5 11,6+1,1 8,7±1,5 8,7±1,6 9,2±2,0 Próba 3 6 7,4+0,9 3,3±1,0 * 4,6±1,0 * 6,S±1,1 Próba 4 7 5,6±0,9 2,7±1,1 * 2,2±1,0 * 2,1±0,4 * Próba 5 3,4±0,4 1,8+0,3 * 2,0±0,4 2,9+0,9 | *] róznica znaczaca p<0,05 i gdy osiagaly one wyjscie, wydostawaly sie z wo- , dy po nachylonej kracie. Po opuszczeniu labiryn¬ tu szczury osuszano w ciagu 1 godziny pod lampa wydzielajaca promieniowanie podczerwone, a na¬ stepnie utrzymywano w klatkach przed kolejnym wpuszczeniem do labiryntu. Szczurom podawano badane zwiazki, roztwór soli i zwiazek wzorcowy pól godziny przed i w godzine po kazdej z dwóch dziennych prób, to jest o godzinie 10.00 i 16.00.Oceniano ilosc pomylek i czas, który uplynal do chwili znalezienia wyjscia. Stwierdzono, ze szczu¬ ry, którym podano zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku uczyly sie o wiele szybciej niz szczury, którym podano roztwór soli lub zwiazek wzorcowy. W tablicy podano srednie wartosci + 4 S. E. [blad standardowy], otrzymywane w po¬ szczególnych próbach dla najbardziej typowych przedstawicieli klasy zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku. Z danych zamieszczo¬ nych w tej tablicy wynika, ze aktywnosc 2-/4-hy- droksypirolidynon-2-ylo-l/-acetamidu stosowanego doustnie w dawce 10 mg/kg jest taka sama jak piracetamu stosowanego sródotrzewnowo w dawce 30 mg/kg, natomiast przy stosowaniu sródotrzew- nowym aktywnosc tego zwiazku jest nawet wyz¬ sza od aktywnosci piracetamu stosowanego sród¬ otrzewnowo w dawce 30 mg/kg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku nie wykazuja dzialania obnizajacego cisnienie, uspokajajacego, obnizajacego napiecie miesni i przeciwdrgawkowego. 2-/4-hydroksypirolidynon-2- -ylo-l/-acetamid podawany w dawce 200 mg/kg uspionemu kotu nie ma wplywu na cisnienie krwi tetniczej i nie wplywa na odruchy mono i poli- synaptyczne, podczas gdy podany sródotrzewnoWo myszy w dawce 500 mg/kg nie wplywa na napie¬ cie miesni i spontaniczna czynnosc ruchowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja korzystny wplyw na latwosc zapamiety¬ wania, a takze dzialaja zabezpieczajaco przeciw zmianom w EEG wywolanym przedawkowaniem barbituratów oraz przeciw zmniejszonej spraw¬ nosci wywolanej uszkodzeniem mózgu /to jest ob¬ rzekiem mózgu/.108 024 5 Przyklad I. Octan 2-/4-hydroksypirolidynon- -2-ylo-l/-etylu. Do 10 g kwasu y-amino-(3-hydro- ksymaslowego w 100 ml bezwodnego acetonitrylu dodaje sie 28 ml szesciometylodwusilazanu i 3 krople trójmetylochlorosilanu i mieszanine utrzy¬ muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu az do otrzymania klarownego roztworu. Otrzymany roztwór chlodzi sie do tem¬ peratury pokojowej, dodaje 50 ml tlenku propy¬ lenu, a nastepnie wkrapla sie 9,4 ml bromoocta- nu etylu i mieszanine utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, po czym chlodzi do temperatury pokojowej i odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc zawierajaca surowy octan 2-/4-trójmety- losililoksypirolidynon-2-ylo-l/-etylu chromatografu - je sie na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu. Otrzymuje sie 8 g octanu 2-/4-hydroksypi- rolidynon-2-ylo-l/-etylu w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 180°C/0,8 mm lig.Przyklad II. 2-4-hydroksypirolidynon-2-ylo- -l/-acetamid. Roztwór 7,1 g octanu 2-/4-hy- droksypirolidynon-2-ylo-l/-etylu/otrzymanego w sposób opisany w przykladzie 1/ w 7,1 ml wo¬ dorotlenku amonowego o gestosci d25=0,90 miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 15 godzin, po czym rozciencza 40 ml acetonu i miesza w po¬ kojowej temperaturze az do chwili, gdy osad o konsystencji gumy przeksztalci sie w krystaliczny produkt o barwie bialej. Produkt ten odsacza sie i suszy, otrzymujac 5,1 g 2-/4-hydroksypirolidynon- -2-ylo-l/-acetamidu o temperaturze topnienia 160— 162°C; Rf 0,32 na zelu krzemionkowym /eluent acetonitryl z woda 4:1 w stosunku objetosciowym/.Przyklad III. R/+/-2-/4-hydroksypirolidynon- -2-ylo-l/-acetamid. Postepujac w sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladach I i II, ale stosu¬ jac jako produkt wyjsciowy kwas R/-/-v-amino- -p-hydroksymaslowy, wytwarza sie kolejno octan R/+/-2-/4-hydroksypirolidynon-2-ylo-l/-etylu o temperaturze wrzenia 179°C/0,8 mm Hg i nastep¬ nie R/+/-2-/4-hydroksypirolidynon-2-ylo-l/-aceta- mid o temperaturze wrzenia 135—136°C; '[a]D25 = = +36,2° /woda, c=l/.Przyklad IV. 3-/4-hydroksypirolidynon-2-ylo- -l/-propionamid. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladach I i II, ale stosujac zamiast bromooctanu etylu 3-bromopropionian ety¬ lu, otrzymuje sie najpierw propionian 3-/4-hydro- ksypirolidynon 2-ylo-l/-etylu, który wrze z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 190°C/0,8 mm Hg, a nastepnie 3-/4-hydroksypirolidynon-2-ylo-l/-pro- pionamid o temperaturze topnienia 99—100°C.Przyklad V. Octan 2-/4-acetoksypirolidynon- -2-ylo-l/-etylu. 2 g octanu 2-/4-hydroksypirolidy- non-2-ylo-l/-etylu wytworzonego w sposób opisa¬ ny w przykladzie I rozpuszcza sie w 20 ml bez¬ wodnej pirydyny, dodaje 0,9 ml chlorku acetylu i miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, po czym wlewa do 50 ml wody zawierajacej 14 ml stezonego kwasu siarkowego i mieszanine ekstra¬ huje octanem etylu. Organiczny wyciag plucze sie nasyconym roztworem wodnym siarczanu amono¬ wego, suszy i odparowuje do sucha. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, elu- 6 ujac eterem dwuetylowym. Otrzymuje sie 2 g oc¬ tanu 2-/4-acetoksypirolidynon-2-ylo-l/etylu o tem¬ peraturze wrzenia 158°C/0,1 mm Hg; Rf=0,36.Przyklad VI. N-etylo-2-4-hydroksypirolidy- 5 non-2-ylo-l/-acetamid. Postepujac w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie I, ale stosu¬ jac zamiast bromooctanu etylu bromooctan trój- chlorofenylu, wytwarza sie octan 2-/4-hydroksy- pirolidynon-2-ylo-l/-trójchlorofenylu i 5 g otrzy- io manego produktu rozpuszcza sie w 100 ml meta¬ nolu, chlodzi roztwór do temperatury 0°C i doda¬ je 10 ml etyloaminy. Mieszanine pozostawia sie na okres 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje do sucha i pozostalosc chroma- 15 tografuje r.a zelu krzemionkowym, eluujac octa¬ nem etylu. Otrzymuje sie 0,4 g N-etylo-2-/4-hydro- ksypirolidynon-2-ylo-l/-acetamidu o temperaturze topnienia 84—86°C; Rf= 0,23. 2U Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych pirólidyny o ogólnym wzorze 1, w Którym R: i R2 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo 25 rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, n ozna¬ cza liczbe 1, 2 albo 3 i gwiazdka wskazuje sro¬ dek asymetrii w czasteczce, w postaci oddzielo¬ nych enancjomerów albo ich mieszanin, znamien¬ ny tym, ze na kwas Y-amino-|3-hydroksyrnaslowy 30 o wzorze 4 w postaci oddzielonych enancjomerów lub ich mieszaniny dziala sie w bezwodnym sro¬ dowisku srodkiem sililujacym i otrzymany produkt poddaje w obecnosci srodka wiazacego kwas re¬ akcji cyklizacji z chlorowcopochodna estru alifa- 35 tycznego kwasu o ogólnym wzorze Hal/CH2/n COOR, w którym Hal oznacza atom bromu, chlo¬ ru lub jodu, R oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo rodnik trójchlorofenylowy, nitrofenylowy lub trójchloroetylowy, a n ma wy- 40 zej podane znaczenie, po czym otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 3, w którym R' oznacza rodnik metylowy .lub etylowy, a n i R maja wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ- 45 rym R i n maja wyzej podane znaczenie poddaje aminolizie przez reakcje z amoniakiem albo z ami¬ na o ogólnym wzorze RjNHRg, w którym B.± i R2 maja wyzej podane znaczenie, ale oba nie ozna¬ czaja równoczesnie atomów wodoru. 50 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie zasadowy, zywiczny wymieniacz jonów, tlenek olefiny albo tlenek magnezu lub tlenku wapnia. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 jako srodek sililujacy stosuje sie szesciometylo- dwusilazan, bis/trójmetylosililo/-mocznik albo bis/ /trójmetylosililo/-acetamid. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze srodek sililujacy stosuje sie w obecnosci malej 60 ilosci trójmetylochlorosilanu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces sililowania prowadzi sie w srodowisku obo¬ jetnego, nieprotonowego rozpuszczalnika o niskiej temperaturze wrzenia, albo w mieszaninie takich es rozpuszczalników.108 024 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze proces sililowania prowadzi sie w mieszaninie a- cetonitrylu z chlorkiem metylenu albo chlorofor¬ mem. 8 7. Sposób wedlug zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, ze proces sililowania prowadzi sie za pomo¬ ca nadmiaru srodka sililujacego, w temperaturze wTrzenia mieszaniny reakcyjnej.H2N-CH^-CH-CH2-C00H sililowanie OH Wzór 4 R1 i ngrodek wiazgaj kwas p!_5|Q Hai(CH2)nC00R ^ ^"^ b)N« rolira HO I CH2)nC00R Wzór 3 0 (CH2)rr COOR Wior 2 r) crriinoliza Ha l CH^rt-CON: Wzor 1 Ri R2 Bltk 893/80 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL