CZ281461B6 - Propylaminové deriváty - Google Patents
Propylaminové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281461B6 CZ281461B6 CZ9394A CZ9493A CZ281461B6 CZ 281461 B6 CZ281461 B6 CZ 281461B6 CZ 9394 A CZ9394 A CZ 9394A CZ 9493 A CZ9493 A CZ 9493A CZ 281461 B6 CZ281461 B6 CZ 281461B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- propylamine
- propylamine derivative
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- LSJBZUMLJSLQMF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl(3-phenylpropyl)amino]propyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CCCN(CC)CCCC1=CC=CC=C1 LSJBZUMLJSLQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- DOAYJPJLHNHQSU-UHFFFAOYSA-N aluminum;lithium;hydrate Chemical compound [Li].O.[Al] DOAYJPJLHNHQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 abstract description 6
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- LKGGWEZXOKZNML-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CCNCCCC1=CC=CC=C1 LKGGWEZXOKZNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2r)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1.C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-KQAYXBCTSA-N 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Circuits Of Receivers In General (AREA)
Abstract
Je popsán propylaminový derivát vzorce I a jeho kvartérní báze, způsob jeho výroby reakcí sloučeniny vzorce III se sloučeninou vzorce IV a redukcí vzniklé sloučeniny vzorce V. Dále je popsáno použití derivátu jako protikřečového prostředku.ŕ
Description
Propylaminový derivát, způsob jeho výroby a jeho použití
Oblast techniky
Vynález se týká propylaminového derivátu, vykazujícího pozoruhodné protikřečové vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
Některé látky, obsahující dusík, někdy ve formě aminů nebo kvarterní báze, jsou známé pro své známé pro své protikřečové účinky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát propylaminu obecného vzorce I
nebo kvartérní báze.
Sloučeninu obecného vzorce I je pravděpodobně nej lepší použít ve formě její soli, například jejího hydrochloridu, protože to- zvyšuje rozpustnost ve vodě a může zlepšovat její bioúčinky.
Obzvláště užitečná sloučenina v rozsahu tohoto obecného vzorce j e N-ethyl-N-3-fenylpropyl)-3-(4-hydroxyfenyl)-propylamin vzorce II, tj. sloučenina s hydroxylovou skupinou v poloze para
Derivát propylaminu obecného vzorce I nebo vzorce II může být ve formě farmaceuticky přijatelné anorganické soli, například jeho hydrochloridu nebo organické soli, např. citrátu.
Další podstatou vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její kvartérní báze, nebo její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě antispasmického (protikřečového) prostředku.
Podstatou vynálezu je také farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a její farmaceuticky přijatelný nosič. Takový farmaceutický prostředek může být ve formě pro dávkování jako tablety, kapsle, mikrokuličky, tekutiny, polotuhé látky nebo supisotoru a může být podáván orálně, intravenózně, intramuskulárné, zevně, nebo rektálně.
-1CZ 281461 B6
Podstatou vynálezu je dále způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I kondenzací a redukcí, používající kondenzační činidlo, při kterém sloučenina obecného vzorce III
CHj-CHrCHrNHCHjCHg (III) reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV
O
(IV) na sloučeninu obecného vzorce V
HO
OCjHjí
III
CHfCHj-G-N-CHfCHj-CHj-f/^^i (V) která se redukuje redukčním činidlem na amin obecného vzorce I, jak bylo výše definováno.
Kondenzačním činidlem je s výhodou dicyklohexylkarbodiimid, přednostně reakce probíhá v methylenchloridu a redukce se s výhodou dosáhne pomocí lithium aluminium hydridu jako redukčního činidla, přednostně redukce probíhá v diethyleteru.
Příprava N-ethyl-N-(3-fenyl propyl)-3-(4-hydroxyfenyl)propylaminu obecného vzorce II:
Syntéza vychází z kyseliny 3-(fenyl)propionové (dihydroskořicová kyselina) (a) obecného vzorce VI
CH2-CH2COOH (VI) ta se konvertuje na odpovídající chlorid kyseliny obecného vzorce VII
(VII)
-2CZ 281461 B6 thionylchloridem (b) .
Reakce chloridu kyseliny vzorce VII s velkým přebytkem bezvodého ethylaminu dá bílý krystalický amid, vzorce VIII
CH2CH2CONH-CH2-CH3 (VIII) ve vysokém vytezku. Redukce tohoto amidu s lithiumaluminiumhydridem probíhá dobře v diethyleteru (c) (ale ne tetrahydrofuranu). Tím se dostane hustý žlutohnědý olej, který na TLC byl pomalejší (tenkovrstvá chromatografie). Byla pozorována rozlišitelná dvojice protonů H2 při 1.8 ppm v jaderném magnetickém protonovém spektru (XH NMR). Produkt se může kyseliny a dává pozitiviní p-nitrofenylmravenčanem, což p-nitrofenolu (žlutá barva). Oba aminovou skupinu.
Výsledný amin vzorce IX extrahovat do vodného roztoku barevný test s benzyl je způsobeno uvolněním tyto testy jsou pozitivní na
CH2-CH2-CH2~ nh-ch2-ch3 (IX) lze úspěšně navázat na kyselinu 3-(p-hydroxyfenyl)propionovou vzorec X j^^j-CH2-CH2-COOH za použití dicyklohexyl karbodiimidu (DCC) v methylenchloridu. Největší část vedlejšího produktu, dicyklohexyl močovina (DCU), se odstraní filtrací surové reakční směsi a zbytek se vysráží z koncentrovaného roztoku pro promývání vodou. Terciární amid vzorce XI
O C2Hg II Γ
CHr ch2-c-n-ch2-ch2-ch
(XI)
-3CZ 281461 B6 dává typický AB štěpený vzor p-hydroxy-alkylové skupiny v aromatické oblasti NMR spektra.
Amid vzorce XI se redukuje za použití lithiumaluminiumhydridu v diethyletheru, kde poměr etheru k amidu je v rozsahu 20:1 až 30:1, což dá žádaný produkt N-ethyl-N-(3-fenylpropyl)-3-(4-hydroxyfenyl)-propyl-amin vzorce II.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-ethyl 3-fenyl-propylamid VIII
Připraveno podle postupu z literatury, (b) 1H NMR 7,6 (5H, s, aromáty); 3,2 (2H, m, 2H2); 2,9 (2H, m, 2H4); 2,4 (2H, m,
2H1); 1.0 (3H, t, 7hz, 3H5).
N-ethyl 3-fenylpropylamin IX
Lithiumaluminiumhydrid (5,78 g, 152 mmol) byl rozpuštěn v suchém diethyletheru (250 ml) v trojhrdlé baňce 11, opatřené kapací nálevkou, zpětným chladičem, zátkou a magnetickým míchacím tělískem. Všechny výstupy byly uzavřeny věžovými sušárnami. Roztok byl přiveden do varu pod refluxem a topení bylo vypnuto. Amid VIII (16 g, 90 mmol), rozpuštěný v suchém diethyletheru, byl přidáván přes 30 minut po kapkách za energického míchání. Roztok pak byl refluxován 36 hodin. Opatrně byla přidána voda (700 ml); gumovitý gel byl filtrován a filtrát extrahován s etherem (5 x 350 ml). Kombinovaný organický extrakt byl vysušen nad síranem hořečnatým, zfiltrován a odpařen, aby se získal žlutý olej (14,5 g, 100 %. )
TLC: počáteční materiály Rf 0,46, produkt R^ 0,2. Silikagel, elunet 98% chloroform, 2% methanol.
ΣΗ NMR (CDC13) 7,2 ppm (5H, m, aromáty); 2,65 (6H, m, 2H1,
2H3, 2H4); 1,8 (2H, m, 2H2); 1,1 (3H, t, 7hz, 3H5).
Příklad 2
N-ethyl-N-(3-fenylpropyl)-3-(4-hydroxyfenyl)-propylamid XI
Kyselina X (50 g, 0,3 mol a DCC (32 g, 0,16 mol) byly suspendovány v methylenchloridu (200 ml). Amin (IX (16 g, 0,1 mol) byl po kapkách přidán z kapací nálevky s vyrovnávačem tlaku. Reakce byla mírně exotermní. Po dvou hodinách míchání reakční směs byla filtrována a filtrát nalit do nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného (300 ml), z kterého byl extrahován s methylenchloridem (5 x 200 ml). Shromážděné extrakty byly sušeny pomocí síranu sodného a odpařeny, aby byl získán oranžový olej (51,68 g). Podle 1H NMR se ukázalo, že sraženina, která byla odfiltrována, obsahovala pouze DCU. Olej byl rozptýlen v horkém
-4CZ 281461 B6 benzenu a další DCU se vysrážel a odfiltroval (výtěžek 30 g, 93%) .
XH NMR (CDClg) 7,5-6,9 ppm (10H, m, aromáty, OH); 3,5-2,2 (10H, m, 2H1, 2H2 2H4, 2H6, 2H7); 2-1,5 (2H, m, 2H5); 1,1 (3H, t, 7hz, 3H6) .
Příklad 3
N-ethyl-N-(3-fenylpropyl)-3-(4-hydroxyfenyl)-propylamin II
Tetrahydrohlinitan lithný (20 g, 52 mmol) byl rozpuštěn v suchém diethyletheru (1 1, CaH2 suchý) v 10 1 trojhrdlé baňce, opatřené zpětným chladičem, kapací nálevkou, zátkou a magnetickým míchacím tělískem. Všechny výstupy byly uzavřeny sušicími trubicemi. Amid XI 40 g, 12,8 mmol v suchém diethyletheru 1 1 byl přes 1 hodinu po kapkách přidáván k roztoku za mírného refluxu. Nad kapací nálevkou byl umístěn chladič a nálevka se vymyla refluxem. Chladič pak byl vrácen do své původní polohy a reflux byl udržován po dobu 4 hodin. Přidání vody (5 ml) a heptahydrát magnesiumsulfátu (100 g) dalo pevnou látku, která byla filtrována a promývána vodou (21) a diethyletherem střídavě v malých dávkách. Oddělení fází a extrakce vodní fáze etherem (8 x 300 ml), po které následovalo sušení síranem hořečnatým; filtrace a odpaření dalo žlutý olej, který byl dále sušen azeotropně destilací s benzenem. Vodní fáze měly pH 11, což je poněkud vysoké pro extrakci fenolu.
Proto byla přidána kyseliny chlorovodíková, aby se dosáhlo hodnoty pH 5 a to bylo neutralizováno uhličitanem sodným na pH
8. Další extrakce daly jen stopy kyseliny 3-(4-hydroxyfenyl) propioonové (potvrzené ^H NMR).
TLC produkt Rf 0,2, eluent 95% chloroform, 5% methanol ^H NME (CDC13) 7,4 ppm (5H, m, fenyl); 7,2 (2H, 8hz, aromáty, část AB dvojice); 6,2 (1H, brs, OH); 2,5 (10H, 2H1, 2H3, 2H4, 2H6, 2H7; 1,8 (4H, m, 2H2, 2H5); 1,0 (3H, t, 7hz, 3H8).
Antispasmickv účinek
Antispasmický účinek byl určen použitím standardní metodologie.
Svalové ileum morčete bylo suspendováno ve střevní lázni v okysličeném Tyrodově roztoku při 37 ’C. Dávky acetylcholinu byly přidány do tekutiny střevní lázně, kontrakce zaznamenávány a lázeň vymyta čerstvým Tyrodovým roztokem. Toto bylo provedeno opakovaně, aby se stanovila dávka acetylcholinu, působící submaximální responzi. Tato dávka acetylcholinu byla použita opakovaně, ve dvouminutových cyklech pro ustanovení stálých responzi. Dávky antispasmického prostředku pak byly přidávány 30 s před dávkou acetylcholinu pro ustanovení magnitudy redukce (velikosti snížení) acetylcholinové kontrakce.
-5CZ 281461 B6
Při použití síranu atropinu jako standardu, N-ethyl-N-(3-fenylpropyl)-3-(4-hydroxyfenyl)-propylamin (vzorce II ve formě hydrochloridu) vykázal protikřečový účinek průměrně 25krát menší než standard (1,5 ng zmíněného hydrochloridu aminu bylo ekvivalentní 0,06 ng síranu atropinu).
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Propylaminový derivát obecného vzorce IHO (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelná kvartérní báze.
- 2. Propylaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-ethyl-N-(3-fenylpropyl)-3-(4-hydroxyfenyl)-propylamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná kvartérní báze.
- 3. Propylaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, který je ve formě farmaceuticky přijatelné anorganické so- li.
- 4. Propylaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 3, který je ve formě svého hydrochloridu.
- 5. Propylaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, který je ve formě farmaceuticky přijatelné organické soli.
- 6. Propylaminový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, který je ve formě svého citrátu.
- 7. Použití propylaminového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 k přípravě protikřečového prostředku.
- 8. Farmaceutický prostředek, obsahující propylaminový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
- 9. Způsob výroby propylaminového derivátu obecného vzorce I kondenzací a redukcí, vyznačený tím, že se sloučenina vzorce III (III)-6CZ 281461 B6 (IV) kondenzuje se sloučeninou vzorce IV v přítomnosti kondenzačního činidla na sloučeninu vzorce V (V) která se redukuje redukčním činidlem na propylaminový derivát obecného vzorce I.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačený tím, že se jako kondenzačního činidla použije dicyklohexylkarbodiimidu.
- 11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačený tím, že se redukce provede s použitím lithiumaluminiumhydrátu jako redukčního činidla.
- 12. Propylaminový derivát obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití k přípravě protikřečového prostředku .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909017390A GB9017390D0 (en) | 1990-08-08 | 1990-08-08 | Improvements in or relating to propylamine derivatives |
| PCT/GB1991/001348 WO1992002488A1 (en) | 1990-08-08 | 1991-08-07 | Propylamine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9493A3 CZ9493A3 (en) | 1993-05-12 |
| CZ281461B6 true CZ281461B6 (cs) | 1996-10-16 |
Family
ID=10680351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9394A CZ281461B6 (cs) | 1990-08-08 | 1991-08-07 | Propylaminové deriváty |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0542837B1 (cs) |
| JP (1) | JP2766728B2 (cs) |
| KR (1) | KR0174525B1 (cs) |
| AT (1) | ATE122333T1 (cs) |
| AU (1) | AU641799B2 (cs) |
| BR (1) | BR9106733A (cs) |
| CA (1) | CA2088985A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281461B6 (cs) |
| DE (1) | DE69109682T2 (cs) |
| DK (1) | DK0542837T3 (cs) |
| ES (1) | ES2072616T3 (cs) |
| GB (2) | GB9017390D0 (cs) |
| GR (1) | GR1001327B (cs) |
| HU (1) | HUT66944A (cs) |
| IE (1) | IE71040B1 (cs) |
| MX (1) | MX9100593A (cs) |
| PL (1) | PL167155B1 (cs) |
| PT (1) | PT98599B (cs) |
| SK (1) | SK279235B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992002488A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA916242B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5984919A (en) * | 1991-02-13 | 1999-11-16 | Applied Medical Resources Corporation | Surgical trocar |
| DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| DE19601745C1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-10-09 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol |
| KR20030076593A (ko) * | 2000-12-29 | 2003-09-26 | 오뜨끄리또에 악찌오네르노에 오브셰스뜨보 나우취노-쁘로이즈보드스뜨벤나야 피르마 "뻬르프또란" | 가스 전달 에멀젼용 기재로서 사용되는 퍼플루오르화된사이클을 포함하는 3차 아민 및 이의 제조방법 |
| RU2196765C2 (ru) * | 2001-04-09 | 2003-01-20 | Федеральное государственное унитарное предприятие Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт | Способ выделения и очистки (rr,ss)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола (трамадола) гидрохлорида |
| FR2869538B1 (fr) * | 2004-04-30 | 2006-08-04 | Cerep Sa | Utilisation de l'alverine, seul ou en combinaison avec un antidepresseur tricyclique ou un antidepresseur inhibiteur specifique de la recapture de la serotonine pour le traitement de la depression |
| EP1641445A1 (fr) * | 2003-06-13 | 2006-04-05 | Cerep | Utilisation de l'alverine, seul ou en combinaison avec un antidepresseur tricyclique ou un antidepresseur inhibiteur specifique de la recapture de la serotonine pour le traitement de la depression |
| FR2855970A1 (fr) * | 2003-06-13 | 2004-12-17 | Cerep | Utilisation de l'alverine et de ses metabolites pour le traitement de la depression |
| FR2900337A1 (fr) * | 2006-04-28 | 2007-11-02 | Cerep Sa | Utilisation de l'alverine pour le traitement des dysfonctions sexuelles |
| US8092778B2 (en) | 2007-01-24 | 2012-01-10 | Eden Energy Ltd. | Method for producing a hydrogen enriched fuel and carbon nanotubes using microwave assisted methane decomposition on catalyst |
| CN108658786B (zh) * | 2018-05-28 | 2019-12-03 | 吉林大学 | 一种降低阿尔维林中n-乙基-3-苯基丙胺残留的方法 |
| AU2021251638A1 (en) * | 2020-04-09 | 2022-11-10 | Aventi Inc. | Pharmaceutical composition for preventing or treating muscular weakness-related diseases comprising alverine, 4-hydroxy alverine, derivative thereof, or pharmaceutically acceptable salt thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD11922A (cs) * | ||||
| US3929887A (en) | 1970-05-18 | 1975-12-30 | Endo Lab | Alkylenepoly(aralkylamines) and the salts thereof |
| US3932493A (en) | 1975-01-09 | 1976-01-13 | Eli Lilly And Company | 3,3-(Alkylimino)bis(2-methylenepropiophenone)microbiocides |
| FR2356417A1 (fr) * | 1976-07-01 | 1978-01-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de monohydroxyphenethylamines et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
| FR2436773A1 (fr) * | 1978-09-22 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du 3-(aminoethyl) phenol et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
-
1990
- 1990-08-08 GB GB909017390A patent/GB9017390D0/en active Pending
-
1991
- 1991-08-07 DK DK91914457.6T patent/DK0542837T3/da active
- 1991-08-07 AU AU83272/91A patent/AU641799B2/en not_active Ceased
- 1991-08-07 WO PCT/GB1991/001348 patent/WO1992002488A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-07 ES ES91914457T patent/ES2072616T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-07 PT PT98599A patent/PT98599B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 ZA ZA916242A patent/ZA916242B/xx unknown
- 1991-08-07 BR BR919106733A patent/BR9106733A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-07 JP JP3513955A patent/JP2766728B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-07 GB GB9117024A patent/GB2246778B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-07 CA CA002088985A patent/CA2088985A1/en not_active Abandoned
- 1991-08-07 DE DE69109682T patent/DE69109682T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-07 IE IE279591A patent/IE71040B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 CZ CZ9394A patent/CZ281461B6/cs unknown
- 1991-08-07 HU HU9300299A patent/HUT66944A/hu unknown
- 1991-08-07 AT AT91914457T patent/ATE122333T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-07 PL PL91297846A patent/PL167155B1/pl unknown
- 1991-08-07 SK SK66-93A patent/SK279235B6/sk unknown
- 1991-08-07 EP EP91914457A patent/EP0542837B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-07 KR KR1019930700363A patent/KR0174525B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 GR GR910100343A patent/GR1001327B/el unknown
- 1991-08-08 MX MX919100593A patent/MX9100593A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2072616T3 (es) | 1995-07-16 |
| DK0542837T3 (da) | 1995-09-11 |
| GR910100343A (en) | 1992-08-31 |
| PT98599A (pt) | 1992-06-30 |
| SK6693A3 (en) | 1993-07-07 |
| BR9106733A (pt) | 1993-08-31 |
| JP2766728B2 (ja) | 1998-06-18 |
| PL167155B1 (pl) | 1995-08-31 |
| IE912795A1 (en) | 1992-02-12 |
| WO1992002488A1 (en) | 1992-02-20 |
| DE69109682D1 (en) | 1995-06-14 |
| HUT66944A (en) | 1995-01-30 |
| ZA916242B (en) | 1992-05-27 |
| MX9100593A (es) | 1992-04-01 |
| AU8327291A (en) | 1992-03-02 |
| GB2246778B (en) | 1993-09-29 |
| DE69109682T2 (de) | 1995-09-14 |
| GR1001327B (el) | 1993-08-31 |
| IE71040B1 (en) | 1997-01-15 |
| SK279235B6 (sk) | 1998-08-05 |
| PT98599B (pt) | 1999-01-29 |
| GB9017390D0 (en) | 1990-09-19 |
| KR0174525B1 (ko) | 1999-04-01 |
| EP0542837B1 (en) | 1995-05-10 |
| AU641799B2 (en) | 1993-09-30 |
| GB2246778A (en) | 1992-02-12 |
| CZ9493A3 (en) | 1993-05-12 |
| GB9117024D0 (en) | 1991-09-18 |
| EP0542837A1 (en) | 1993-05-26 |
| CA2088985A1 (en) | 1992-02-09 |
| ATE122333T1 (de) | 1995-05-15 |
| JPH06500094A (ja) | 1994-01-06 |
| HU9300299D0 (en) | 1993-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1181540A3 (ru) | Способ получени сульфамоилзамещенного производного фенэтиламина и его кислотной соли | |
| CZ281461B6 (cs) | Propylaminové deriváty | |
| IE65157B1 (en) | New divalent metal salts of 2-[N,N-di(carboxymethyl)amino]-3-4-carboxymethylthiphene-5-carboxylic acid a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT87216B (pt) | Processo para a preparacao de novos ligandos ciclicos azotados, de complexos metalicos formados por estes ligandos, e de composicoes de diagnostico contendo estes complexos | |
| AU2021225966A1 (en) | GPR40 agonists | |
| DE60127951T2 (de) | Kleine technetium-99m und rhenium markierte mittel und verfahren zum tumor-imaging | |
| SU1223843A3 (ru) | Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей | |
| DE60013818T2 (de) | Quaternäre ammoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren pharmazeutische verwendung | |
| CA1171421A (en) | Lysine salts having analgesic activity | |
| EP0546233B1 (en) | Method for synthesis and 99mTc labelling of 2-alkoxyisobutylisonitrile | |
| RU2032663C1 (ru) | 4-(3-этил-(3-(пропилсульфинил) -пропил)-амино)-2-гидроксипропокси) -бензонитрил в виде стереоизомеров или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| Ray et al. | COMPOUNDS FOR CANCER RESEARCH. V. RADIOACTIVE SULFONAMIDES1 | |
| JPS624382B2 (cs) | ||
| JPS60132937A (ja) | Ｎ―（メトキシフェナシル）アミン誘導体およびこれを含む血管拡張剤ならびにこの誘導体の製造法 | |
| CA2134772A1 (en) | Substituted 1 , 1, 2 - triphenylbutenes and their use in the treatment and diagnosis of cancer | |
| DE68922686T2 (de) | Zyklische, Stickstoff enthaltende Liganden, ihre Metallkomplexe, diese enthaltende Diagnostik-Mittel und Verfahren zur Herstellung der Liganden. | |
| RU2074171C1 (ru) | Способ получения трис-(2-оксиэтил)аммоний-о-крезоксиацетата | |
| JP7461092B2 (ja) | 新規な化合物、及びそれを含有するｍｒｉ造影剤 | |
| JP3968417B2 (ja) | アミン抽出剤 | |
| SU584761A3 (ru) | Способ получени аминов или их солей | |
| DK175127B1 (da) | Gabapentin monohydrat og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| Mistry et al. | Synthesis of 1‐ethyl‐1‐(2‐hydroxyethyl) aziridinium‐1, 2‐14C2 chloride (1)([14C] AF64A) | |
| Paquette et al. | Dihydroazepinone Chemistry. IV. 1-Aminoalkyl-1, 3-dihydro-3, 5, 7-trimethyl-2H-azepin-2-ones1a | |
| PL52047B1 (cs) | ||
| KR20020093404A (ko) | 심근 및 암 영상용 방사성 동위원소 착화합물과 리간드 |